Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Välj språk

Aripiprazole Mylan Pharma (Aripiprazole Pharmathen) (aripiprazole) – Produktresumé - N05AX12

Updated on site: 05-Oct-2017

Namn på medicineringAripiprazole Mylan Pharma (Aripiprazole Pharmathen)
ATC-kodN05AX12
Ämnearipiprazole
TillverkareMylan S.A.S

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Aripiprazole Mylan Pharma 5 mg tabletter

Aripiprazole Mylan Pharma 10 mg tabletter

Aripiprazole Mylan Pharma 15 mg tabletter

Aripiprazole Mylan Pharma 30 mg tabletter

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Aripiprazole Mylan Pharma 5 mg tabletter

Varje tablett innehåller 5 mg aripiprazol. Hjälpämne med känd effekt

28 mg maltos per tablett

Aripiprazole Mylan Pharma 10 mg tabletter

Varje tablett innehåller 10 mg aripiprazol. Hjälpämne med känd effekt

56 mg maltos per tablett

Aripiprazole Mylan Pharma 15 mg tabletter

Varje tablett innehåller 15 mg aripiprazol. Hjälpämne med känd effekt

84 mg maltos per tablett

Aripiprazole Mylan Pharma 30 mg tabletter

Varje tablett innehåller 30 mg aripiprazol. Hjälpämne med känd effekt

168 mg maltos per tablett

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avs

nitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Tablett

Aripiprazole Mylan Pharma 5 mg tabletter

Blåa, runda, bikonvexa tabletter med en diameter på 6,1 mm och märkta med ”5” på ena sidan.

Aripiprazole Mylan Pharma 10 mg tabletter

Ljusröda, runda, bikonvexa tabletter med en diamete r på 8,1 mm och märkta med ”10” på ena sidan.

Aripiprazole Mylan Pharma 15 mg tabletter

Gula, runda, bikonvexa tabletter med en diameter på 10,1 mm och märkta med ”15” på ena sidan.

Aripiprazole Mylan Pharma 30 mg tabletter

Ljusröda, ovala, bikonvexa tabletter, längd 17,1 mm och bredd 8,1 mm, som är märkta med ”30” på ena sidan.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Aripiprazole Mylan Pharma är avsett för behandling av schizofreni hos vuxna och hos ungdomar från 15 år och uppåt.

Aripiprazole Mylan Pharma är avsett för behandling av måttlig till svår manisk episod vid bipolär sjukdom typ I och för profylaktisk behandling av åt erfall i nya maniska skov hos vuxna som haft huvudsakligen maniska episoder och vars maniska episoder svarat på aripiprazolbehandling (se avsnitt 5.1).

Aripiprazole Mylan Pharma är avsett för behandling episod vid bipolär sjukdom typ I hos ungdomar från

i upp till 12 veckor av måttlig till svår manisk 13 år och uppåt (se avsnitt 5.1).

4.2Dosering och administreringssätt

Dosering

Vuxna

Schizofreni: den rekommenderade startdosen för aripiprazol är 10 eller 15 mg/dag med en underhållsdos på 15 mg/dag. Dosen tas som engångsdo s utan hänsyn till måltider.

Aripiprazol är effektivt inom dosintervallet 10 til l 30 mg/dag. Ökad effektivitet vid doser över 15 mg/dag har inte visats men en högre dos kan dock vara av nytta för enskilda patienter. Den maximala dagliga dosen bör inte överskrida 30 mg.

Maniska episoder vid bipolär sjukdom typ I: den rekommenderade startdosen för aripiprazol är 15 mg givet som en daglig engångsdos, med eller utan f öda, som monoterapi eller kombinationsterapi (se avsnitt 5.1). Enskilda patienter kan ha nytta av en högre dos. Den maximala dagliga dosen bör inte överskrida 30 mg.

Profylax av återfall i maniska skov vid bipolär sju kdom typ I: för att förebygga nya maniska skov hos patienter som behandlats med aripiprazol, som monoterapi eller kombinationsterapi, fortsätts behandlingen med samma dos. Dosjustering, inklusive dosreduktion, bör övervägas mot bakgrund av kliniskt status.

Speciella patientgrupper

Pediatrisk population

Schizofreni hos ungdomar från 15 år och uppåt: den rekommenderade dosen av aripiprazol är

10 mg/dag givet som en daglig engångsdos med eller utan föda. Behandlingen bör inledas med 2 mg

(använd lämpligt preparat som innehåller aripiprazo

l) i 2 dagar, och därefter titreras upp till 5 mg i 2

dagar för att sedan nå den rekommenderade dagliga d osen på 10 mg. När det är lämpligt ska

efterföljande dosökningar göras med 5 mg åt gången

utan att överskrida den maximala dagliga

dosen på 30 mg (se avsnitt 5.1).

 

Aripiprazol är effektivt i dosintervallet 10 till 3 0 mg/dag. Ökad effekt vid högre doser än en daglig dos på 10 mg har inte visats, även om enskilda pati enter kan ha nytta av en högre dos.

Aripiprazol rekommenderas inte till patienter under 15 år med schizofreni beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt (se avsnitt 4.8 o ch 5.1).

Maniska episoder vid bipolär sjukdom typ I hos ungd omar från 13 år och uppåt: den rekommenderade dosen av aripiprazol är 10 mg/dag gi vet som en daglig engångsdos med eller utan föda. Behandlingen bör inledas med 2 mg (använd läm pligt preparat som innehåller aripiprazol) i 2 dagar, och därefter titreras upp till 5 mg i 2 daga r för att sedan nå den rekommenderade dagliga dosen på 10 mg.

Behandlingslängden bör vara kortast möjliga för att

uppnå symtomkontroll och får inte överskrida

12 veckor. Ökad effekt vid högre doser än 10 mg/dag

har inte visats och doser på 30 mg/dag är

förknippade med avsevärd högre risk för väsentliga

biverkningar såsom EPS-relaterade

 

biverkningar, somnolens, trötthet och viktökning (s därför endast användas i undantagsfall och under no 5.1).

e avsnitt 4.8). Högre doser än 10 mg/dag ska ggrann övervakning (se avsnitt 4.4, 4.8 och

Yngre patienter har en ökad risk att få biverkninga r som förknippas med aripiprazol. Därför rekommenderas inte aripiprazol till barn under 13 å r (se även avsnitt 4.8 och 5.1).

Irritabilitet förknippat med autism: säkerhet och effekt för aripiprazol för barn och un gdomar under 18 år har inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt 5.1 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Tics associerade med Tourettes syndrom: säkerhet och effekt för aripiprazol för barn och un gdomar i åldern 6 till 18 år har ännu inte fastställts. Ti llgänglig information finns i avsnitt 5.1 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Nedsatt leverfunktion

 

Ingen dosjustering behövs hos patienter med lätt ti

ll måttligt nedsatt leverfunktion. Inga

rekommendationer har fastställts för patienter med

svårt nedsatt leverfunktion eftersom adekvata

data saknas. För dessa patienter ska doseringen fas tläggas med försiktighet. Den maximala dagliga

dosen

 

30 mg bör dock användas med försiktighet hos patien

ter med svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt

5.2).

 

Nedsatt njurfunktion

 

Ingen dosjustering behövs hos patienter med nedsatt

njurfunktion.

Äldre patienter

Effektiviteten hos aripiprazol vid behandling av schizofreni och bipolär sjukdom typ I hos patienter som är 65 år eller äldre har inte fastställts. På g rund av den allmänt större känsligheten hos denna patientgrupp ska en lägre startdos övervägas när de tta är motiverat av befintlig somatisk status

(se avsnitt 4.4).

Kön

Ingen dosjustering behövs hos kvinnliga patienter j ämfört med manliga patienter (se avsnitt 5.2).

Rökare/Icke-rökare

Med tanke på metabolismen för aripiprazol behövs in gen dosjustering hos rökare (se avsnitt 4.5).

Dosjustering på grund av interaktioner

När potenta CYP3A4- eller CYP2D6-hämmare administre ras samtidigt med aripiprazol ska aripiprazoldosen minskas. När CYP3A4- eller CYP2D6- hämmaren utesluts ur kombinationsbehandlingen ska aripiprazoldosen ökas (se avsnitt 4.5).

När potenta CYP3A4-inducerare administreras samtidi gt med aripiprazol ska aripiprazoldosen ökas. När CYP3A4-induceraren utesluts ur kombinationsbeha ndlingen ska aripiprazoldosen minskas till den rekommenderade (se avsnitt 4.5).

Administreringssätt

Aripiprazole Mylan Pharma tabletter är avsedda för oral användning.

Munsönderfallande tabletter eller oral lösning kan användas som ett alternativ till Aripiprazole Mylan Pharma tabletter för patienter som har svårt att svälja Aripiprazole Mylan Pharma tabletter (se avsnitt 5.2).

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

Vid antipsykotisk behandling kan det ta flera dagar upp till några veckor innan någon förbättring av patientens kliniska tillstånd inträder. Patienter s ka följas noggrant under hela denna period.

Suicidalitet

Förekomsten av suicidalt beteende kan tillhöra sjuk domsbilden vid psykotisk sjukdom och förstämningssyndrom och har i vissa fall rapportera ts kort efter initiering eller byte av antipsykotisk behandling, inklusive behandling med aripiprazol (se avsnitt 4.8). Högriskpatienter bör övervakas noggrant vid antipsykotisk behandling. Resultat frå n en epidemiologisk studie tydde på att det inte förelåg någon ökad självmordsrisk med aripiprazol j ämfört med andra antipsykotika hos vuxna patienter med schizofreni eller bipolär sjukdom.

Det finns inte tillräckligt med pediatriska data fö r att utvärdera den risken hos yngre patienter (under 18 år), men det finns tecken på att risken f ör självmord kvarstår efter de första 4 veckorna av behandling för atypiska antipsykotiska läkemedel, i nklusive aripiprazol.

Kardiovaskulära sjukdomstillstånd

Aripiprazol bör användas med försiktighet hos patie nter med känd hjärtkärlsjukdom (anamnes på hjärtinfarkt eller ischemisk hjärtsjukdom, hjärtsvi kt eller retledningsrubbningar), cerebrovaskulär sjukdom, tillstånd som kan predisponera patienter f ör hypotoni (dehydrering, hypovolemi och behandling med läkemedel mot högt blodtryck) eller hypertoni, inklusive accelererad eller malign sådan.

Fall av venös tromboembolism (VTE) har rapporterats med antipsykotiska läkemedel. Eftersom patienter behandlade med antipsykotika ofta har för värvade riskfaktorer för VTE, ska alla möjliga riskfaktorer för VTE identifieras före och under be handlingen med aripiprazole och preventiva åtgärder ska vidtas.

QT-förlängning

I kliniska studier med aripiprazol var incidensen av QT-förlängning jämförbar med placebo. Såsom med andra antipsykotika ska aripiprazol användas me d försiktighet hos patienter med anamnes på QT-förlängning inom familjen (se avsnitt 4.8).

Tardiv dyskinesi

I kliniska studier på upp till ett år rapporterades mindre vanliga fall av dyskinesi som uppstod vid behandlingen med aripiprazol. Om tecken eller symtom på tardiv dyskinesi uppträder hos en patient som behandlas med aripiprazole ska reduktion av dosen eller utsättning av läkemedlet därför övervägas (se avsnitt 4.8). Dessa symtom kan tillfä lligt försämras eller t.o.m. uppträda efter utsättande av behandling.

Andra extrapyramidala symtom

I pediatriska kliniska studier med aripiprazol, observerades akatisi och parkinsonism. Om tecken och symtom på andra EPS uppträder hos en patient so m tar aripiprazol, ska dosreduktion och noggrann klinisk övervakning övervägas.

Neuroleptiskt malignt syndrom (NMS)

NMS är ett potentiellt livshotande symtomkomplex, s om förknippas med neuroleptiska läkemedel. I kliniska studier har sällsynta fall av NMS under be handlingen med aripiprazol rapporterats.

Kliniska manifestationer av NMS är hyperpyrexi, mus kelstelhet, förändrad mental status och tecken på autonom instabilitet (oregelbunden puls eller or egelbundet blodtryck, takykardi, diafores och hjärtrytm-störningar). Ytterligare tecken kan inklu dera förhöjt kreatinfosfokinas i serum, myoglobinuri (rabdomyolys) och akut njursvikt. Förh öjt kreatinfosfokinas och rabdomyolys, inte nödvändigtvis förknippad med NMS, har emellertid oc kså rapporterats. Om en patient utvecklar tecken eller symtom som tyder på NMS, eller får ofö rklarligt hög feber utan andra kliniska manifestationer av NMS, måste alla antipsykotiska a ktiva substanser inklusive aripiprazol sättas ut.

Cerebrala krampanfall

I kliniska studier observerades mindre vanliga fall av krampanfall under behandlingen med aripiprazol. Således bör aripiprazol användas med f örsiktighet hos patienter med krampanfallssjukdomar i anamnesen eller med andra tillstånd som kan sänka krampanfallströskeln (se avsnitt 4.8).

Äldre patienter med demensrelaterad psykos

Ökad mortalitet

I tre placebokontrollerade kliniska studier (n = 938, medelålder: 82,4 år, spridning: 56-99 år) sågs en ökad risk för död vid behandling med aripiprazol jämfört med placebo hos äldre patienter med psykos relaterad till Alzheimers sjukdom. Andelen dödsfall hos aripiprazolbehandlade patienter var 3,5 % jämfört med 1,7 % hos placebogruppen. Även om dödsorsakerna varierande, verkade de

flesta dödsfallen vara av antingen kardiovaskulär ( t.ex. hjärtsvikt, plötslig död) eller infektiös (t. ex. pneumoni) art (se avsnitt 4.8).

Cerebrovaskulära biverkningar

I samma studier rapporterades cerebrovaskulära bive rkningar (t.ex. stroke, TIA), inklusive dödsfall, hos patienterna (medelålder 84 år; spridning 78-88 år). Totalt rapporterades cerebrovaskulära biverkningar hos 1,3 % av patienterna som behandlades med aripiprazol jämfört med 0,6 % hos de som behandlades med placebo. Denna skillnad var inte statistiskt signifikant. I en av dessa studier, med fast dosering, sågs dock ett signifikant dos-ef fekt samband avseende cerebrovaskulära biverkningar hos patienter behandlade med aripiprazol (se avsnitt 4.8).

Aripiprazol är inte indicerat för behandling av dem ensrelaterad psykos.

Hyperglykemi och diabetes mellitus

Hyperglykemi, i vissa fall uttalad och relaterad till ketoacidos eller hyperosmolär koma eller död, har rapporterats hos patienter behandlade med atypiska antipsykotiska läkemedel, inklusive aripiprazol. Riskfaktorer som kan predisponera patienter för svåra komplikationer är obesitas och anamnes på diabetes inom familjen. I kliniska prövn ingar med aripiprazol sågs inga signifikanta skillnader i incidens av hyperglykemi-relaterade biverkningar (inklusive diabetes) eller i avvikande glykemiska laboratorievärden, jämfört med placebo. Exakta riskbedömningar för hyperglykemi- relaterade biverkningar hos patienter behandlade med aripiprazol och med andra atypiska antipsykotiska läkemedel är inte tillgängliga för a tt möjliggöra direkta jämförelser. Patienter som behandlas med något antipsykotiskt läkemedel, inklu sive aripiprazol, bör vara observanta på tecken och symtom på hyperglykemi (såsom polydipsi, polyur i, polyfagi och kraftlöshet). Patienter med diabetes mellitus, eller med riskfaktorer för diabe tes mellitus, bör regelbundet monitoreras med avseende på försämrad glukoskontroll (se avsnitt 4. 8).

Överkänslighet

Som med andra läkemedel kan överkänslighetsreaktion er, i form av allergiska symtom, uppträda vid behandling med aripiprazol (se avsnitt 4.8).

Viktökning

Viktökning ses ofta hos patienter med schizofreni o ch bipolär mani, vilket kan bero på komorbiditet, användning av antipsykotika kända för att kunna orsaka viktökning eller dålig livsföring, vilket kan leda till svåra komplikation er. Efter marknadsintroduktionen har viktökning rapporterats hos patienter som fått aripiprazol för skrivet. När det ses är det vanligtvis hos de patienter som har uttalade riskfaktorer, såsom anam nes på diabetes, sköldkörtelrubbningar eller hypofysadenom. I kliniska studier har aripiprazol inte visat sig framkalla kliniskt relevant viktökning hos vuxna (se avsnitt 5.1). I kliniska s tudier på ungdomar med bipolär mani har aripiprazol förknippats med viktökning efter 4 veck ors behandling. Viktökning ska övervakas hos ungdomar med bipolär mani. Om viktökningen är klini skt signifikant, ska dosreduktion övervägas (se avsnitt 4.8).

Dysfagi

Esofageal dysmotilitet och aspiration har kopplats till användning av antipsykotiska läkemedel, inklusive aripiprazol. Aripiprazol och andra antipsykotiska substanser ska användas med försiktighet hos patienter med risk för aspirations pneumoni.

Spelmani

Efter introduktion på marknaden har det rapporterat s om spelmani bland patienter som blivit förskrivna aripiprazol, oavsett om dessa patienter har en tidigare historik av spelande. Patienter med en tidigare historik av spelmani kan löpa större ri sk och bör noggrant övervakas (se avsnitt 4.8).

Patienter med ADHD komorbiditet

Trots den höga komorbiditetsfrekvensen av bipolär s jukdom typ I och ADHD, finns mycket begränsade data tillgängliga på samtidig användning av aripiprazol och centralstimulantia. Därför ska stor försiktighet vidtas när dessa läkemedel ge s samtidigt.

Maltos

Aripiprazole Mylan Pharma tabletter innehåller malt os. Patienter med glukos-galaktosmalabsorption ska inte ta detta läkemedel .

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga in teraktioner

På grund av sin α1-adrenerga receptorantagonism är det möjligt att ar ipiprazol kan förstärka effekten hos vissa blodtryckssänkande medel.

Med tanke på de primära CNS-effekterna av aripipraz ol bör försiktighet iakttas när aripiprazol tas i kombination med alkohol eller andra centralt verksamma läkemedel med överlappande biverkningar som sedation (se avsnitt 4.8).

Om aripiprazol ges samtidigt med läkemedel som är k ända att orsaka QT-förlängning eller obalans av elektrolyter ska försiktighet iakttas.

Interaktionsmöjligheter för andra läkemedel att påv erka den kliniska effekten av aripiprazol

H2-antagonisten famotidin, en magsyrablockerare, minskar absorptionen av aripiprazol men denna effekt anses inte vara kliniskt relevant.

Aripiprazol metaboliseras via flera vägar som invol verar enzymerna CYP2D6 och CYP3A4 men inte CYP1A enzymerna. Dosen behöver därför inte jus teras för rökare.

Kinidin och andra CYP2D6-hämmare

I en klinisk studie med friska försökspersoner ökad e en potent hämmare av CYP2D6 (kinidin) AUC

för aripiprazol med 107 % medan C max var oförändrat. AUC och C max för dehydro-aripiprazol, den aktiva metaboliten, minskade med 32 % respektive 47 %. Dosen aripiprazol bör reduceras till ungefär den halva förskrivna dosen när aripiprazol administreras samtidigt med kinidin. Andra potenta hämmare av CYP2D6, som fluoxetin och paroxe tin, kan förväntas ha liknande effekter och liknande dosreduceringar bör därför tillämpas.

Ketokonazol och andra CYP3A4-hämmare

I en klinisk studie med friska försökspersoner ökad e en potent hämmare av CYP3A4 (ketokonazol) AUC och Cmax för aripiprazol med 63 % respektive 37 %. AUC och C max för dehydro-aripiprazol ökade med 77 % respektive 43 %. Hos patienter med l ångsam CYP2D6 metabolisering kan samtidig användning av potenta hämmare av CYP3A4 le da till högre koncentrationer av aripiprazol i plasma jämfört med snabba CYP2D6 metaboliserare. När man överväger samtidig administrering av ketokonazol eller andra potenta CYP3A4-hämmare o ch aripiprazol, måste de potentiella fördelarna för patienten uppväga riskerna. I de fal l då ketokonazol tillförs samtidigt med aripiprazol bör dosen aripiprazol minskas till ungefär halva de n förskrivna dosen. Andra potenta hämmare av CYP3A4, som itrakonazol och HIV-proteashämmare, kan förväntas ha liknande effekter och liknande dosreduceringar bör därför tillämpas.

Vid utsättande av CYP2D6- eller CYP3A4-hämmaren ska dosen aripiprazol ökas till den nivå som tillfördes innan kombinationsbehandlingen inleddes.

När svaga hämmare av CYP3A4 (t.ex. diltiazem eller escitalopram) eller CYP2D6 används samtidigt med aripiprazol, kan måttliga ökningar av aripiprazolkoncentrationer förväntas.

Karbamazepin och andra CYP3A4-inducerare

Efter samtidig administrering av karbamazepin, en potent inducerare av CYP3A4, var det geometriska

medelvärdet av C max och AUC för aripiprazol 68 % respektive 73 % lägre än när enbart aripiprazol (30 mg) administrerades. För dehydro-aripiprazol va r likaledes det geometriska medelvärdet av C max och AUC efter samtidig behandling med karbamazepin 69 % respektive 71 % lägre än när enbart aripiprazol administrerades.

Aripiprazol doseringen ska fördubblas vid samtidig behandling med karbamazepin. Andra potenta inducerare av CYP3A4 (som rifampicin, rifabutin, fenytoin, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapin och johannesört) kan förväntas ha liknand e effekter och liknande dosökningar bör således tillämpas. Vid utsättande av potenta CYP3A4-inducer are ska dosen aripiprazol minskas till den allmänt rekommenderade.

Valproat och litium

Samtidig administrering av valproat eller litium och aripiprazol gav ingen kliniskt signifikant förändring i koncentrationen av aripiprazol.

Serotonergt syndrom

Fall av serotonergt syndrom har rapporterats hos patienter som tar aripiprazol. Möjliga tecken och symtom på detta tillstånd kan inträffa speciellt i fall vid samtidig användning av andra serotoninaktiva läkemedel som SSRI/SNRI-preparat el ler med andra läkemedel som kan öka aripiprazolkoncentrationerna (se avsnitt 4.8).

Potential för aripiprazol att påverka andra läkemed el

I kliniska studier hade doser på 10-30 mg/dag av ar ipiprazol ingen signifikant effekt på metabolismen av substrat för CYP2D6 (förhållandet d extrometorfan/3-metoximorfinan), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazol) och CYP3A4 (dextrometorfan). Dessutom visade aripiprazol och dehydro-aripiprazol ingen benägenhet att ändra CYP1 A2-medierad metabolism in vitro. Således är det osannolikt att aripiprazol orsakar kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner medierade av dessa enzymer.

Samtidig administrering av aripiprazol med valproat, litium eller lamotrigin gav ingen kliniskt

betydelsefull förändring av valproat-, litium- elle r lamotriginkoncentrationen.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Data från behandling av gravida kvinnor med aripipr azol saknas. Medfödda missbildningar har rapporterats. Orsakssamband med aripiprazol har emellertid inte kunnat fastställas. Djurstudier pekar på potentiella toxiska effekter på fosterutve cklingen. Kvinnor som planerar att bli eller blir gravida under pågående behandling bör rådgöra med b ehandlande läkare. Aripiprazole Mylan Pharma ska användas under graviditet endast om förv äntade fördelar med behandlingen uppväger

de potentiella riskerna för fostret.

 

Nyfödda som har exponerats för antipsykotika (inklu sive aripiprazol) under graviditetens tredje

trimester, löper risk att få biverkningar inklusive

extrapyramidala symtom och/eller

utsättningssymtom efter födseln vilka varierar i al

lvarlighetsgrad och varaktighet. Det finns

rapporter på agitation, hypertension, hypotension, tremor, somnolens, andnöd eller ätproblem. Därför ska nyfödda följas noggrant.

Amning

Aripiprazol utsöndras i bröstmjölk. Kvinnor som beh andlas med aripiprazol bör inte amma.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och an vända maskiner

I likhet med andra antipsykotiska läkemedel bör pat ienterna uppmanas att vara försiktiga vid användning av maskiner, inkluderande motorfordon, s om kräver skärpt uppmärksamhet till dess de är tillräckligt övertygade om att aripiprazol inte påverkar dem negativt. Enskilda pediatriska patienter med bipolär sjukdom typ I har en ökad inc idens av somnolens och trötthet (se avsnitt 4.8).

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna i placebokontrollerade studier är akatisi och illamående vilka inträffade hos fler än 3 % av patienterna beh andlade med oralt aripiprazol.

Tabell över biverkningar

Alla biverkningar är ordnade efter klassificering a v organsystem och frekvens; mycket vanliga (1/10), vanliga (1/100 till < 1/10), ovanliga (1/1 000 till < 1/100), sällsynta ( 1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presen teras biverkningar ordnade efter minskande svårighetsgrad.

Frekvensen av biverkningar som rapporteras under användning efter introduktion på marknaden kan inte fastställas eftersom de härrör från sponta na rapporter. Frekvensen hos dessa biverkningar anges därför som ”ingen känd frekvens”.

 

Vanliga

Ovanliga

Ingen känd frekvens

Blodet och

 

 

Leukopeni

lymfsystemet

 

 

Neutropeni

 

 

 

Trombocytopeni

Immunsystemet

 

 

Allergisk reaktion (t.ex.

 

 

 

anafylaktisk reaktion,

 

 

 

angioödem inklusive svullen

 

 

 

tunga, tungödem, ansiktsödem,

 

 

 

klåda eller nässelutslag)

 

 

 

Endokrina systemet

 

Hyperprolaktinemi

Diabetisk hyperosmolär koma

 

 

 

Diabetisk ketoacidos

 

 

 

Hyperglykemi

Metabolism och

Diabetes

Hyperglykemi

Hyponatremi Anorexi

nutrition

mellitus

 

Viktminskning Viktökning

Psykiska störningar

Insomnia

Depression

Självmordsförsök,

 

Ångest

Hypersexualitet

självmordstankar och fullbordat

 

Rastlöshet

 

självmord (se avsnitt 4.4)

 

 

 

Spelmani

 

 

 

Aggressivitet

 

 

 

Agitation

 

 

 

Oro

Centrala och perifera

Akatisi

Tardiv dyskinesi

Neuroleptiskt malignt syndrom

nervsystemet

Extrapyramidala

Dystoni

(NMS)

 

symtom

 

Toniska-kloniska anfall

 

Tremor

 

Serotoninsyndrom

 

Huvudvärk

 

Talrubbningar

 

Sedering

 

 

 

Somnolens

 

 

 

Yrsel

 

 

Ögon

Dimsyn

Diplopi

 

Hjärtat

 

Takykardi

Plötslig oförklarlig död

 

 

 

Torsades de pointes

 

 

 

QT-förlängning

 

 

 

Ventrikulär arytmi

 

 

 

Hjärtstillestånd

 

 

 

Bradykardi

Blodkärl

 

Ortostatisk

Venös tromboemboli (inklusive

 

 

hypotoni

lungemboli och djup

 

 

 

ventrombos)

 

 

 

Hypertoni

 

 

 

Synkope

Andningsvägar,

 

Hicka

Aspirationspneumoni

bröstkorg och

 

 

Laryngospasm

mediastinum

 

 

Orofaryngeal spasm

 

 

 

Mag-tarmkanalen

Förstoppning

 

Bukspottkörtelinflammation

 

Dyspepsi

 

Sväljningssvårigheter

 

Illamående

 

Diarré

 

Hypersalivering

 

Bukbesvär

 

Kräkningar

 

Magbesvär

Lever och gallvägar

 

 

Leversvikt

 

 

 

Hepatit

 

 

 

Gulsot

 

 

 

Ökad halt av

 

 

 

alaninaminotransferas (ALAT)

 

 

 

Ökad halt av

 

 

 

aspartataminotransferas

 

 

 

(ASAT)

 

 

 

Ökad halt av

 

 

 

gammaglutamyltransferas

 

 

 

(GGT)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ökad halt av alkaliskt fosfatas

Hud och subkutan

 

 

Hudutslag

vävnad

 

 

Ljuskänslighet

 

 

 

Håravfall

 

 

 

Överdriven svettning

Muskuloskeletala

 

 

Rabdomyolys

systemet och

 

 

Myalgi

bindvävnad

 

 

Stelhet

 

 

 

Njurar och urinvägar

 

 

Inkontinens

 

 

 

Urinretention

Graviditet, amning och

 

 

Neonatalt utsättningssyndrom

perinatala tillstånd

 

 

(se avsnitt 4.6)

Reproduktionsorgan

 

 

Priapism

och bröstkörtel

 

 

 

Allmänna symtom

Trötthet

 

Störning i

och/eller symtom vid

 

 

temperaturregleringen (t.ex.

administreringsstället

 

 

hypotermi, pyrexi)

 

 

 

 

 

 

Bröstsmärta

 

 

 

Perifert ödem

Undersökningar

 

 

Ökad blodglukos

 

 

 

Ökat glykosylerat hemoglobin

 

 

 

Blodglukosfluktuationer

 

 

 

Ökat kreatinfosfokinas

Beskrivning av utvalda biverkningar

 

 

Extrapyramidala symtom (EPS)

Schizofreni - i en 52-veckors kontrollerad långtidsstudie hade aripiprazolbehandlade patienter en totalt lägre incidens (25,8 %) EPS, inklusive parki nsonism, akatisi, dystoni och dyskinesi jämfört med patienter behandlade med haloperidol (57,3 %). I en 26-veckors placebokontrollerad långtidsstudie var incidensen EPS 19 % för aripipra zolbehandlade patienter och 13,1 % för placebobehandlade patienter. I en annan 26-veckors kontrollerad långtidsstudie var incidensen EPS 14,8 % för aripiprazolbehandlade patienter och 15,1 % för olanzapinbehandlade patienter. Maniska episoder vid bipolär sjukdom typ I - i en 12-veckors kontrollerad studie var incidensen EPS 23,5 % för aripiprazolbehandlade patienter och 53,3 % för haloperidolbehandlade patienter. I

en annan 12-veckors studie var incidensen EPS 26,6 % för patienter behandlade med aripiprazol och 17,6 % för dem som behandlades med litium. I en 26- veckors placebokontrollerad långtidsstudie var incidensen EPS 18,2 % för aripiprazolbehandlade patienter och 15,7 % för placebobehandlade patienter.

Akatisi

I placebokontrollerade studier var incidensen akatisi hos bipolära patienter 12,1 % med aripiprazol och 3,2 % med placebo. Hos patienter med schizofreni var incidensen akatisi 6,2 % med aripiprazol och 3,0 % med placebo.

Dystoni

Klasseffekt - symtom på dystoni, det vill säga förlängd onormal kontraktion av muskelgrupper, kan inträffa hos känsliga individer under de första dag arna av behandling. Symtom på dystoni inkluderar spasm av nackmusklerna vilket i vissa fall utvecklas till trånghetskänsla i halsen, svårigheter att svälja och andas och/eller utbuktni ng av tungan. Dessa symtom kan inträffa vid låga doser, men förekommer mer frekvent och i svårare fo rm med högpotenta antipsykotika, och vid högre doser med första generationens antipsykotika. En ökad risk för akut dystoni har setts hos manliga individer och i yngre åldersgrupper.

Prolaktin

I kliniska studier för de godkända indikationerna o och sänkningar av serumprolaktin relativt baseline

ch efter lansering observerades både höjningar med aripiprazol (avsnitt 5.1).

Laboratorieparametrar

Jämförelser mellan aripiprazol och placebo hos den del av patienterna som fick potentiellt kliniskt signifikanta förändringar i rutinmässiga laboratori e- och lipidparametrar visade inga medicinskt viktiga skillnader (se avsnitt 5.1). Förhöjt CPK (k reatinfosfokinas) i serum, vanligen av övergående och asymtomatisk natur, observerades hos 3,5 % av aripiprazolbehandlade patienter jämfört med 2,0 % av patienter behandlade med placebo.

Pediatrisk population

Schizofreni hos ungdomar från 15 år och uppåt

I en placebokontrollerad korttidsstudie med 302 ungdomar (13-17 år) med schizofreni, var frekvensen och typen av biverkningar liknande dem hos vuxna med undantag av följande biverkningar som rapporterades mer frekvent hos ungdomar som fick aripiprazol jämfört med vuxna som fick aripiprazol (och mer frekvent än placebo):

Somnolens/sedation och extrapyramidala symtom rapporterades som mycket vanliga (1/10) och muntorrhet, ökad aptit och ortostatisk hypotension rapporterades som vanliga (1/100, < 1/10). Säkerhetsprofilen i en 26-veckors öppen förlängning sstudie liknade den som observerades i den placebokontrollerade korttidsstudien.

Säkerhetsprofilen för en långsiktig, dubbelblind, p lacebokontrollerad prövning var också liknande med undantag för följande reaktioner, som rapporter ades oftare än för pediatriska patienter som fick placebo: viktminskning, ökat insulin i blodet, aryt mi och leukopeni rapporterades ofta (1/100,

< 1/10).

I den sammanslagna populationen ungdomar med schizofreni (13-17 år), som exponerats upp till 2 år, var incidensen av låga serumprolaktinnivåer 29, 5 % (< 3 ng/ml) hos flickor och 48,3 % (< 2 ng/ml) hos pojkar. Hos den schizofrenipopulation som bestod av ungdomar (13-17 år) med en aripiprazolexponering på 5-30 mg under upp till 72 månader var incidensen av låga serumprolaktinnivåer hos kvinnor (< 3 ng/ml) och mä n (< 2 ng/ml) 25,6 % respektive 45,0 %.

I två långsiktiga studier med ungdomar (13–17 år) m

ed schizofreni och bipolär sjukdom, som

behandlats med aripiprazol, var förekomsten av låga

prolaktinnivåer i serum hos flickor (< 3 ng/ml)

och pojkar (< 2 ng/ml) 37,0 % respektive 59,4 %.

 

Maniska episoder vid bipolär sjukdom typ I hos ungd omar från 13 år och uppåt

Frekvensen och typen av biverkningar hos ungdomar med bipolär sjukdom typ I var liknande den hos vuxna med följande undantag: mycket vanliga ( 1/10) somnolens (23,0 %), extrapyramidala

symtom (18,4 %) akatisi (16,0 %) och trötthet (11,8

%); och vanliga (1/100, < 1/10) buksmärtor i

övre regionen, ökad hjärtfrekvens, viktökning, ökad

aptit, muskelryckningar och dyskinesi.

Följande biverkningar hade ett möjligt dos-effekt s amband: extrapyramidala symtom (incidensen var 9,1 % för 10 mg, 28,8 % för 30 mg och 1,7 % för placebo); och akatisi (incidensen var 12,1 % för 10 mg, 20,3 % för 30 mg och 1,7 % för placebo).

Medelvärden för förändringen i kroppsvikt hos ungdo mar med bipolär sjukdom typ I vid 12 och 30 veckor var 2,4 kg och 5,8 kg för aripiprazol respek tive 0,2 kg och 2,3 kg för placebo.

Hos den pediatriska populationen sågs somnolens och trötthet mer frekvent hos patienter med bipolär sjukdom jämfört med patienter mer schizofre ni.

Hos den pediatriska populationen (10-17 år) med bip olär sjukdom som behandlas i upp till 30 veckor, var incidensen av låga serumprolaktinnivåer 28,0 % hos flickor (< 3 ng/ml) respektive 53,3 % hos pojkar (< 2 ng/ml).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkning ar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytt a-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Tecken och symtom

I kliniska studier och efter marknadsintroduktionen har oavsiktlig eller avsiktlig överdosering med enbart aripiprazol konstaterats hos vuxna patienter i rapporterade uppskattade doser upp till 1260 mg utan några dödsfall. De potentiellt medicinskt v iktiga symtom som observerats är letargi, ökat blodtryck, somnolens, takykardi, illamående, kräkni ngar och diarré. Därutöver har oavsiktliga överdoser med enbart aripiprazol (upp till 195 mg) hos barn rapporterats utan dödlig utgång. De potentiellt medicinskt allvarliga symtom som rapporterades var somnolens, övergående medvetslöshet och extrapyramidala symtom.

Behandling vid överdosering

Behandling vid överdosering bör koncentreras på sym tomatisk terapi, upprätthållande av fria luftvägar, syresättning och ventilering. Möjlighete n att flera läkemedel är involverade bör beaktas.

Kardiovaskulär övervakning bör därför genast inleda

s och bör omfatta oavbruten EKG-kontroll för

att eventuella arytmier ska upptäckas. Efter en bek räftad eller misstänkt överdosering med

aripiprazol bör noggrann medicinsk övervakning och

kontroll fortsätta tills patientens psykiska

tillstånd är återställt.

 

Aktivt kol (50 g), givet en timme efter aripiprazol, minskade Cmax för aripiprazol med ca 41 % och AUC med ca 51 % vilket antyder att aktivt kol kan vara effektivt vid behandling av överdosering. Hemodialys

Även om det inte finns någon information om effekte n av hemodialys vid behandling av en överdos av aripiprazol är det osannolikt att hemodialys är användbart vid behandling av överdosering då aripiprazol har hög bindning till plasmaproteiner.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: övriga neuroleptika, ATC- kod: N05AX12

Verkningsmekanism

Det har föreslagits att effekten av aripiprazol vid schizofreni och bipolär sjukdom typ I medieras genom en kombination av partiell agonism vid dopamin D2- och serotonin 5-HT1A-receptorer och antagonism vid serotonin 5-HT2A-receptorer. Aripiprazol visade egenskaper som antagonist i djurmodeller av dopaminerg hyperaktivitet och egenskaper som agonist i djurmodeller av dopaminerg hypoaktivitet. Aripiprazol visar hög bin dningsaffinitet för dopamin D2- och D3-, serotonin 5-HT1A-, och 5-HT2A -receptorer och moderat affinitet till dopamin D4-, serotonin 5-HT2C - och 5-HT7-, alpha-1 adrenerga- och histamin H1-receptorer. Aripiprazol visade också moderat affinitet till återupptagsreceptorer för serotonin samt ingen påvisbar affinitet till muskarinreceptor er. Interaktion med andra receptorer än dopaminreceptor er och subtyper av serotoninreceptorer kan förklara några av de andra kliniska effekterna av a ripiprazol.

Aripiprazol i doser från 0,5 till 30 mg administrer ade en gång dagligen till friska frivilliga under t vå veckor gav en dosberoende reduktion i bindningen av 11C-rakloprid, en D2/D3-receptorligand, till

caudatus och putamen, detekterat genom positronemissionstomografi.

Klinisk effekt och säkerhet

Schizofreni

I tre placebokontrollerade korttidsstudier (4 till 6 veckor) med 1 228 vuxna patienter med schizofreni, med positiva och negativa symtom, visade aripiprazol statistiskt signifikant större förbättringar av psykotiska symtom än placebo.

Aripiprazol är effektivt vid upprätthållande av kli nisk förbättring vid uppföljningsbehandling av vuxna patienter som har uppvisat ett initialt behandlingssvar. I en haloperidolkontrollerad studie var andelen patienter som upprätthöll behandlingssvaret efter 52 veckor ungefär densamma i båda grupperna (aripiprazol 77 % och haloperidol 73 %). Den allmänna slutförandefrekvensen var väsentligt högre för patienter på aripiprazol (43 % ) än för haloperidol (30 %). Aktuella värden på skattningsskalor inklusive PANSS och Montgomery-Åsb ergs skattningsskala för depression, vilka användes som sekundära slutpunkter, visar en signif ikant förbättring för aripiprazol jämfört med haloperidol.

I en 26-veckors placebokontrollerad studie på stabi liserade vuxna patienter med kronisk schizofreni gav aripiprazol en signifikant större reduktion av återfallsfrekvensen, 34 % i aripiprazolgruppen och 57 % i placebogruppen.

Viktökning

I kliniska studier har aripiprazol inte visat sig inducera kliniskt relevant viktökning. I en 26-vecko rs, olanzapinkontrollerad, dubbelblind, multinationell studie av schizofreni, som inkluderade 314 vuxna patienter med schizofreni och vars primära sl utpunkt var viktökning, hade signifikant färre patienter på aripiprazol en viktökning på minst 7 % över baslinjen (dvs. en ökning på minst 5,6 kg

för en medelvikt om ~80,5 kg vid baseline) (n = 18 eller 13 % av utvärderingsbara patienter) jämfört med olanzapin (n = 45 eller 33 % av utvärde ringsbara patienter).

Lipidparametrar

I en sammanslagen analys av lipidparametrar från pl acebokontrollerade kliniska prövningar hos vuxna, visade sig aripiprazol inte inducera några k liniskt relevanta nivåförändringar av totalkolesterol, triglycerider, HDL och LDL.

 

Totalkolesterol: incidensen av nivåförändringar frå

n normala (< 5,18 mmol/l) till höga

 

(6,22 mmol/l) var 2,5 % för aripiprazol och 2,8 % f ör placebo och medelförändringen från

 

baseline var -0,15 mmol/l för aripiprazol (95 % CI: -0,182, -0,115) och -0,11 mmol/l för

 

placebo (95 % CI: -0,148, -0,066)

 

 

Fastetriglycerider: incidensen av nivåförändringar

från normala (< 1,69 mmol/l) till höga

 

(2,26 mmol/l) var 7,4 % för aripiprazol och 7,0 % f ör placebo och medelförändringen från

 

baseline var -0,11 mmol/l för aripiprazol (95 % CI: -0,182, -0,046) och -0,07 mmol/l för

 

placebo (95 % CI: -0,148, 0,007).

 

 

HDL: incidensen av nivåförändringar från normala (

1,04 mmol/l) till låga (< 1,04 mmol/l)

 

var 11,4 % för aripiprazol och 12,5 % för placebo o

ch medelförändringen från baseline var -

 

0,03 mmol/l för aripiprazol (95 % CI: -0,046, -0,01 7) och -0,04 mmol/l för placebo (95 % CI:

 

-0,056, -0,022).

 

 

FasteLDL: incidensen av nivåförändringar från norma la (< 2,59 mmol/l) till höga

 

(4,14 mmol/l) var 0,6 % för aripiprazol och 0,7 % f ör placebo och medelförändringen från

 

baseline var -0,09 mmol/l för aripiprazol (95 % CI: -0,139, -0,047) och -0,06 mmol/l för

 

placebo (95 % CI: -0,116, -0,012).

 

Prolaktin

Prolaktinnivåerna utvärderades i samtliga prövninga r och vid samtliga doser av aripiprazol (n = 28 242). Incidensen av hyperprolaktinemi eller höjning av serumprolaktin hos patienter

behandlade med aripiprazol (0,3 %) var dylik den fö r placebo (0,2 %). För de patienter som fick aripiprazol, var mediantiden för uppkomst 42 dagar och mediandurationen 34 dagar.

Incidensen av hypoprolaktinemi eller sänkning av se rumprolaktin hos patienter behandlade med aripiprazol var 0,4 %, jämfört med 0,02 % för patie nter behandlade med placebo. För de patienter som fick aripiprazol, var mediantiden för uppkomst 30 dagar och mediandurationen 194 dagar.

Maniska episoder vid bipolär sjukdom typ I

I två 3-veckors, placebokontrollerade monoterapistu dier med flexibel dosering, där patienter med bipolär sjukdom typ I i manisk eller blandad episod ingick, visade aripiprazol signifikant bättre effekt jämfört med placebo vad gäller reduktion av maniska symtom över 3 veckor. Dessa studier omfattade patienter med eller utan psykotiska inslag och med eller utan snabba fassvängningar.

I en 3-veckors, placebokontrollerad monoterapistudie med fast dosering, där patienter med bipolär sjukdom typ I i manisk eller blandad episod ingick, visade aripiprazol ingen signifikant bättre effekt jämfört med placebo.

I två 12-veckors monoterapistudier med placebo och aktiv kontroll, där patienter med bipolär sjukdom typ I i manisk eller blandad episod och med eller utan psykotiska inslag ingick, visade aripiprazol signifikant bättre effekt jämfört med p lacebo vecka 3 och en bibehållen effekt jämförbar med litium eller haloperidol vecka 12. Aripiprazol visade också att andelen patienter i symtomatisk remission från mani vecka 12 var jämförbar med liti um eller haloperidol.

I en 6-veckors, placebokontrollerad studie på patie nter med bipolär sjukdom typ 1 i manisk eller blandad episod, med eller utan psykotiska inslag och som efter 2 veckor med terapeutisk serumnivå inte svarat tillfredsställande på litium eller valp roat i monoterapi, gav tilläggsbehandling med aripiprazol signifikant bättre effekt på reduktion av maniska symtom jämfört med valproat och litium i monoterapi.

I en 26-veckors placebokontrollerad studie, med en 74 veckors förlängningsfas, på maniska patienter som uppnådde remission på aripiprazol und er stabiliseringsfasen före randomisering, visade aripiprazol signifikant bättre effekt än pla cebo vad gäller prevention av bipolära återfall, huvudsakligen förebyggande av återfall i mani, men inte återfall i depression.

I en 52-veckors, placebokontrollerad studie, på pat ienter med bipolär sjukdom typ I i manisk eller blandad episod som uppnådde kvarstående remission ( totalsumman av YMRS och MADRS 12) med aripiprazol (10 mg/dag till 30 mg/dag) i tilläg g till litium eller valproat under 12 sammanhängande veckor, visade tillägg av aripiprazo l signifikant bättre effekt än placebo med en minskad risk på 46 % (riskkvot 0,54) vad gäller pre vention av återfall i bipolär sjukdom och en minskad risk på 65 % (riskkvot 0,35) vad gäller pre vention av återfall i mani, men visade inte signifikant bättre effekt än placebo vad gäller pre vention av återfall i depression. Tillägg av aripiprazol visade signifikant bättre effekt än pla cebo på det sekundära effektmåttet, CGI-BP Severity of Illness-skalan (mani).

I denna studie fick patienterna öppen monoterapi av litium eller valproat för att bestämma partiell icke-respons. Patienterna stabiliserades under minst 12 sammanhängande veckor med en kombination av aripiprazol och stämningsstabilisera re.

Stabiliserade patienter randomiserades sedan till att fortsätta med samma stämningsstabiliserare tillsammans med dubbelblindat aripiprazol eller placebo. Fyra subgrupper av stämningsstabiliserare utvärderades i den randomiserade fasen: aripiprazol + litium; aripiprazol + valproat; placebo + litium;

placebo + valproat.

 

Kaplan-Meier-frekvensen för återfall i någon stämni

ngsepisod för armen med tilläggsbehandling

var 16 % för aripiprazol + litium och 18 % för arip

iprazol + valproat jämfört med 45 % för placebo

+ litium och 19 % för placebo + valproat.

 

Pediatrisk population

Schizofreni hos ungdomar

I en 6-veckors placebokontrollerad studie med 302 ungdomar med schizofreni (13-17 år), med positiva eller negativa symtom, visade aripiprazol statistiskt signifikant större förbättringar av

psykotiska symtom än placebo.

I en subanalys av ungdomarna mellan 15 till 17 år, vilka utgjorde 74 % av det totala antalet inkluderade patienter, sågs en bibehållen effekt i den 26 veckor långa öppna förlängningsstudien.

I en 60- till 89-veckors, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av ungdomar

(n = 146; åldrarna 13–17 år) med schizofreni föreko m en statistiskt signifikant skillnad i andelen återfall av psykotiska symptom mellan aripiprazol- (19,39 %) och placebo- (37,50 %) grupperna. Punktestimatet av riskkvoten (HR) var 0,461 (95 % konfidensintervall, 0,242–0,879) i hela populationen. I subgruppsanalyserna var punktestimatet av HR 0,495 för patienter mellan 13 och 14

år, jämfört med 0,454 för patienter mellan 15 och 1

7 år. Estimatet av HR för den yngre gruppen

(13–14 år) var dock inte exakt, vilket återspeglar

det mindre antalet patienter i denna grupp

(aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), och konfidensintervallet för denna estimation (från 0,151 till 1,628) tillät inte slutsatser om förekomsten av en behandlingseffekt. Däremot var 95 % konfidensintervall för HR i den äldre subgruppen (a ripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) 0,242 till 0,879, och därför kunde man sluta sig till en behan dlingseffekt hos de äldre patienterna.

Maniska episoder hos bipolär sjukdom typ I hos barn och ungdomar

Aripiprazol studerades i en 30-veckors placebokontrollerad studie med 296 barn och ungdomar (10- 17 år), som uppfyllde DSM-IV kriterier för bipolär sjukdom typ I, med maniska eller blandade episoder med eller utan psykotiska inslag, och som hade ett YMRS på 20 vid baseline. Av patienterna som var med i den primära effektanalyse n, hade 139 patienter en nuvarande ADHD komorbiditetsdiagnos.

Aripiprazol var bättre än placebo avseende förändri ng på YMRS totalsumma mellan baseline vid vecka 4 och vid vecka 12. I en post-hoc analys, var förbättringen jämfört med placebo mer uttalad hos patienterna med förknippad ADHD komorbiditet jä mfört med gruppen utan ADHD, där det inte

var någon skillnad mot placebo. Återfallsprevention

var inte fastställd.

 

 

Tabell 1:

Medelförbättring av YMRS från baseline pe r psykiatrisk komorbiditet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psykiatrisk komorbiditet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vecka 4

Vecka 12

 

ADHD

Vecka 4

Vecka 12

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aripiprazol

 

14,9

15,1

 

Aripiprazol

15,2

15,6

 

10 mg (n = 48)

 

10 mg (n = 44)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aripiprazol

 

16,7

16,9

 

Aripiprazol

15,9

16,7

 

30 mg (n = 51)

 

30 mg (n = 48)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo (n = 52)a

7,0

8,2

 

Placebo (n = 47)b

6,3

7,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ingen psykiatrisk

 

 

 

 

 

 

 

komorbiditet

 

Vecka 4

Vecka 12

 

Ingen ADHD

Vecka 4

Vecka 12

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aripiprazol

 

12,8

15,9

 

Aripiprazol

12,7

15,7

 

10 mg (n = 27)

 

10 mg (n = 37)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aripiprazol

 

15,3

14,7

 

Aripiprazol

14,6

13,4

 

30 mg (n = 25)

 

30 mg (n = 30)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo (n = 18)

9,4

9,7

 

Placebo (n = 25)

9,9

10,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

an = 51 vid vecka 4

bn = 46 vid vecka 4

De vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna bland patienter som fick 30 mg var extrapyramidala symtom (28,3 %), somnolens (27,3 %), huvudvärk (23,2) och illamående (14,1 %). Medelviktökningen i behandlingsintervallet 30 vecko r var 2,9 kg jämfört med 0,98 kg hos patienter behandlade med placebo.

Irritabilitet förknippat med autism hos pediatriska patienter (se avsnitt 4.2)

Aripiprazol studerades hos patienter mellan 6 till 17 år i två placebokontrollerade 8-veckors studier [en flexibel dos (2-15 mg/dag) och en fast dos (5, 10 eller 15 mg/dag)] och en 52-veckors öppen studie. Doseringen i dessa studier började på 2 mg/ dag, ökade till 5 mg/dag efter en vecka och

ökade med 5 mg/dag veckovis till måldosen. Över 75

% av patienterna var yngre än 13 år.

Aripiprazol visade statistiskt bättre effekt jämför

t med placebo på "Abberant Behaviour Checklist"

subskala för irritabilitet. Den kliniska relevansen

av dessa fynd har emellertid inte fastställts.

Säkerhetsprofilen inkluderade viktökning och föränd

rade prolaktinnivåer. Långtidsstudier för att

studera säkerheten begränsades till 52 veckor. I en sammanslagning av studierna, var incidensen av låga serumprolaktinnivåer hos flickor (< 3 ng/ml) 2 7/46 (58,7 %) och hos pojkar (< 2 ng/ml) 258/298

(86,6 %). I de placebokontrollerade studierna var medelviktökningen 0,4 kg för placebo och 1,6 kg för aripiprazol.

Aripiprazol studerades också i en långsiktig placeb okontrollerad underhållsstudie. Efter 13-26 veckors stabilisering med aripiprazol (2-15 mg/dag) fick patienter med stabil respons antingen stå kvar på behandling med aripiprazol eller bli substi tuerade till placebo i ytterligare 16 veckor. Kaplan-Meier återfall vid vecka 16 var 35 % för ari piprazol och 52 % för placebo, hazard ratio för återfall inom 16 veckor (aripiprazol/placebo) var 0 ,57 % (icke-statistisk signifikant skillnad). Den genomsnittliga viktökningen under stabiliseringsfas en (upp till 26 veckor) för aripiprazol var 3,2 kg och en fortsatt genomsnittlig ökning på 2,2 kg för aripiprazol jämfört med 0,6 kg för placebo observerades i den andra fasen (16 veckor) av studien. Extrapyramidala symtom har främst rapporterats under stabiliseringsfasen hos 17 % av patienterna där tremor står för 6,5 %.

Tics associerade med Tourettes syndrom hos pediatriska patienter (se avsnitt 4.2)

Effekten av aripiprazol studerades hos pediatriska patienter med Tourettes syndrom (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad 8-veckorsstudie vars design var en behandlingsgrupp med fast dos baserad på vikt, inom doseringsintervallet 5 mg/dag till 20 mg/dag och en startdos på 2 mg. Patienterna var 7 - 17 år och hade vid baseline en genomsnittlig poäng på 30 för Total Tic Score i Yal e Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS). Aripiprazol uppvisade en förbättring av TTS-YGTSS f rån baseline till vecka 8 på 13,35 för lågdosgruppen (5 mg eller 10 mg) och 16,94 för högd osgruppen (10 mg eller 20 mg), jämfört med en förbättring på 7,09 i placebogruppen.

Effekten av aripiprazol på pediatriska patienter me d Tourettes syndrom (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) utvärderades också inom ett flexib elt dosintervall på 2 mg/dag till 20 mg/dag och en startdos på 2 mg i en 10 veckor lång, randomiser ad, dubbelblind, placebokontrollerad studie som genomfördes i Sydkorea. Patienterna var 6 - 18 år o ch hade vid baseline en genomsnittlig poäng på 29 på TTS- YGTSS. Aripiprazolgruppen uppvisade en f örbättring på 14,97 på TTS-YGTSS från

baseline till vecka 10, jämfört med en förbättring

på 9,62 i placebogruppen.

För båda dessa korttidsstudier gäller att den klini

ska relevansen av effektresultaten inte har

fastställts med hänsyn till storleksordningen för b

ehandlingseffekten jämfört med den stora

placeboeffekten och de oklara effekterna på psykoso cial funktion. Det finns inga långsiktiga data tillgängliga med avseende på effekt och säkerhet fö r aripiprazol vid denna fluktuerande sjukdom.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undan tag från kravet att skicka in studieresultat för aripiprazol, för en eller flera grupper av den pedi atriska populationen, för behandling av schizofreni och för behandling av bipolära affektiva sjukdomar (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Aripiprazol absorberas väl och maximala plasmakonce ntrationer nås inom 3-5 timmar efter dosering. Aripiprazol undergår minimal presystemisk metabolism. Den absoluta orala biotillgängligheten för tablettformuleringen är 87 %. En fettrik måltid har ingen effekt på aripiprazols farmakokinetik.

Distribution

Aripiprazol distribueras i stor utsträckning i krop pen med en skenbar distributionsvolym på 4,9 l/kg vilket tyder på omfattande extravaskulär distributi on. Vid terapeutiska koncentrationer är aripiprazol och dehydro-aripiprazol till mer än 99 % bundna til l serumproteiner, huvudsakligen till albumin.

Metabolism

Aripiprazol metaboliseras i stor utsträckning i lev ern primärt genom tre metaboliseringsvägar: dehydrogenering, hydroxylering och N-dealkylering. Baserat på in vitro-studier är enzymerna CYP3A4 och CYP2D6 ansvariga för dehydrogenering och hydroxylering av aripiprazol och N- dealkylering katalyseras av CYP3A4. Aripiprazol är den dominerande läkemedelsdelen i systemcirkulationen. Vid steady state representerar dehydro-aripiprazol, den aktiva metaboliten, ca 40 % av AUC för aripiprazol i plasma.

Eliminering

Den genomsnittliga halveringstiden för aripiprazol är cirka 75 timmar hos patienter med snabb metabolisering av CYP2D6 och cirka 146 timmar hos patienter med långsam metabolisering av CYP2D6.

Total clearance av aripiprazol i kroppen är 0,7 ml/ min/kg och den är huvudsakligen hepatisk. Efter en oral engångsdos av [ 14C]-märkt aripiprazol återfanns ungefär 27 % av admi nistrerad radioaktivitet i urin och ungefär 60 % i faeces. Mi ndre än 1 % av oförändrad aripiprazol utsöndrades i urinen och ungefär 18 % återfanns oförändrad i faec es.

Farmakokinetik hos särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Farmakokinetiken av aripiprazol och dehydro-aripiprazol hos pediatriska patienter mellan 10 och 17 år var liknande den hos vuxna efter att ha korriger at för skillnader i kroppsvikt.

Äldre

Det är inga skillnader i farmakokinetiken av aripip razol mellan friska äldre och yngre vuxna försökspersoner, inte heller har ålder någon inverk an vid populations-farmakokinetiska analyser på patienter med schizofreni kunnat påvisas.

Kön

Det är inga skillnader i farmakokinetiken av aripip razol mellan manliga och kvinnliga friska försökspersoner, inte heller har kön någon relevant inverkan vid populations-farmakokinetiska analyser på patienter med schizofreni.

Rökning

Populations-farmakokinetiska analyser har inte visat några tecken på kliniskt signifikanta effekter av rökning på farmakokinetiken av aripiprazol.

Etnisk bakgrund

Populationsfarmakokinetisk utvärdering visade inga evidens för rasrelaterade skillnader hos farmakokinetiken för aripiprazol.

Nedsatt njurfunktion

De farmakokinetiska egenskaperna hos aripiprazol och dehydro-aripiprazol befanns vara desamma

hos patienter med svår njursjukdom som hos unga fri ska försökspersoner.

Nedsatt leverfunktion

Vid en studie på patienter med olika grader av leve rcirros (Child-Pugh klass A, B och C), som behandlades med en engångsdos, uppvisades ingen sig nifikant effekt av den nedsatta leverfunktionen på farmakokinetiken av aripiprazol och dehydro-aripiprazol. Studien omfattade emellertid endast 3 patienter med levercirros i klass C och detta antal är för litet som grund för slutsatser om läkemedlens metaboliska kapacitet.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmä ntoxicitet, genotoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling vi sade inte några särskilda risker för människa.

I toxicitetsstudier sågs effekter endast vid expone ringar avsevärt högre än klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför vara av begränsad eller sakn a klinisk relevans. I toxicitetsstudier på råtta sågs dosberoende effekter på binjurebarken (ackumul ering av lipofuscinpigment och/eller förlust av parenkymala celler) vid 3-10 ggr högre systemexpone ring än vid rekommenderad maximal klinisk dosering (AUC vid steady-state) och en ökad förekom st av binjurebarkskarcinom och kombinerade adenom/karcinom i binjurebarken vid 10 ggr högre sy stemexponering. Den högsta icke tumörframkallande exponeringen på honråtta var 7 gå nger högre än den humana exponeringen vid rekommenderad dos.

I studier på apa sågs gallsten till följd av utfäll ning av sulfatkonjugat av aripiprazols hydroxylerade metaboliter efter upprepad oral dosering under 39 veckor med 25-125 mg/kg/dag aripiprazol (motsvarande 1-3 ggr högre systemexponering än vid rekommenderad maximal klinisk dosering (AUC vid steady-state) eller 16-81 ggr den maximala rekommenderade dosen till människa uttryckt som mg/m2). Koncentrationen av sulfatkonjugat av hydroxiaripiprazol i galla från människa vid den högsta rekommenderade dosen, 30 mg dagligen, var do ck endast 6 % av gallkoncentrationen i apstudien, vid vilken koncentration konjugaten är l ösliga in vitro.

I studier på juvenil råtta och hund med upprepad do sering, var toxicitetsprofilen av aripiprazol jämförbar med den som sågs hos vuxna djur, och det fanns inga tecken på neurotoxicitet eller skadliga effekter på utvecklingen.

Aripiprazol var inte genotoxiskt i gängse studier. Aripiprazol hade inga negativa effekter på fertiliteten i djurstudier. Toxiska effekter på fos terutvecklingen, såsom dosberoende försenad förbening hos avkomman och eventuellt teratogena ef fekter sågs i studier på dräktiga råttor vid doser resulterande i subterapeutisk systemexponering (AUC) och i studier på dräktiga kaniner vid doser motsvarande 3 respektive 11 ggr klinisk systemexponering vid maximal rekommenderad dosering (AUC vid steady state). Vid doseringar som orsakade toxiska effekter på fosterutvecklingen sågs också maternell toxicitet.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Kristallin maltos

Mikrokristallin cellulosa

Pregelatiniserad stärkelse

Kroskarmellosnatrium

Magnesiumstearat

Tablettöverdrag

Aripiprazole Mylan Pharma 5 mg tabletter

Indigotin (E132)

Aripiprazole Mylan Pharma 10 mg tabletter

Järnoxid, röd (E172)

Aripiprazole Mylan Pharma 15 mg tabletter

Järnoxid, gul (E172)

Aripiprazole Mylan Pharma 30 mg tabletter

Järnoxid, röd (E172)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

3 år

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Perforerade blister av PA/Alu/PVC-aluminiumfolie (Al-Al-blister) i kartonger med 14, 28, 56 och 98, 28 x 1 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar a tt marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Mylan S.A.S.

117, Allée des Parcs, 69800 Saint-Priest

Frankrike

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Aripiprazole Mylan Pharma 5 mg tabletter

EU/1/15/1005/001

EU/1/15/1005/002

EU/1/15/1005/003

EU/1/15/1005/013

EU/1/15/1005/014

Aripiprazole Mylan Pharma 10 mg tabletter

EU/1/15/1005/004

EU/1/15/1005/005

EU/1/15/1005/006

EU/1/15/1005/015

EU/1/15/1005/016

Aripiprazole Mylan Pharma 15 mg tabletter

EU/1/15/1005/007

EU/1/15/1005/008

EU/1/15/1005/009

EU/1/15/1005/017

EU/1/15/1005/018

Aripiprazole Mylan Pharma 30 mg tabletter

EU/1/15/1005/010

EU/1/15/1005/011

EU/1/15/1005/012

EU/1/15/1005/019

EU/1/15/1005/020

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 30 juni 2015

Datum för den senaste förnyelsen:

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel