Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Betaferon (interferon beta-1b) – Produktresumé - L03AB08

Updated on site: 05-Oct-2017

Namn på medicineringBetaferon
ATC-kodL03AB08
Ämneinterferon beta-1b
TillverkareBayer AG  

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Betaferon 250 mikrogram/ml, pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Den färdigberedda lösningen innehåller 250 mikrogram (8,0 miljoner IE) rekombinant interferon beta- 1b*/ml.

Betaferon innehåller 300 mikrogram (9,6 miljoner IE) rekombinant interferon beta- 1b/injektionsflaska.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

Sterilt vitt till benvitt pulver.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Betaferon är avsett för behandling av

patienter med en enda demyeliniseringsepisod med en aktiv inflammationsprocess, om den är allvarlig nog för att motivera behandling med intravenösa kortikosteroider, om alternativa diagnoser har uteslutits, och om patienterna bedöms uppvisa hög risk för att utveckla kliniskt definitiv multipel skleros (se avsnitt 5.1).

patienter med skovvis förlöpande multipel skleros och två eller flera skov under de senaste två åren.

patienter med sekundär progressiv multipel skleros med aktiv sjukdom, som manifesterar sig genom skov.

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling med Betaferon skall initieras av läkare med erfarenhet av behandling av sjukdomen.

Dosering

Vuxna

Rekommenderad dos Betaferon är 250 mikrogram (8,0 miljoner IE), som finns i 1 ml av den färdigberedda lösningen. Den ges som subkutan injektion en gång varannan dag (se avsnitt 6.6).

Pediatrisk population

Det har inte gjorts några formella kliniska prövningar eller farmakokinetiska studier på barn eller ungdomar. Begränsade publicerade data tyder emellertid på att säkerhetsprofilen för ungdomar mellan 12 och 16 år som får Betaferon 8,0 miljoner IE subkutant varannan dag, liknar den som har observerats hos vuxna. Det finns ingen information om användningen av Betaferon hos barn som är yngre än 12 år. Betaferon bör därför inte användas i denna population.

* producerat med genteknik från stammar av Escherichia coli

Generellt rekommenderas dostitrering i början av behandlingen.

Patienterna skall börja med 62,5 mikrogram (0,25 ml) subkutant varannan dag och dosen ska därefter långsamt höjas till en dos på 250 mikrogram (1,0 ml) varannan dag (se tabell A).

Titreringsperioden kan ändras om någon signifikant biverkning uppträder. En dos på 250 mikrogram (1,0 ml) varannan dag bör uppnås för att få adekvat effekt.

Tabell A: Schema för dostitrering*

behandlingsdag

dos

volym

1, 3, 5

62,5

mikrogram

0,25

ml

7, 9, 11

mikrogram

0,5

ml

13, 15, 17

187,5

mikrogram

0,75

ml

19, 21, 23 och följande

mikrogram

1,0

ml

* Titreringsperioden kan justeras om någon signifikant biverkning uppträder.

Optimal dosering har inte fullständigt klarlagts.

Man kan för närvarande inte säga hur länge en patient skall behandlas. Det finns uppföljningsdata från kontrollerade kliniska betingelse för patienter med skovvist förlöpande MS i upp till 5 år och för patienter med sekundär progressiv MS i upp till 3 år. För patienter med skovvist förlöpande MS har behandlingseffekt påvisats för de första två åren. Tillgängliga data för de återstående tre åren är förenliga med bibehållen behandlingseffekt av Betaferon under hela tidsperioden.

Hos patienter med en enda klinisk episod som tyder på multipel skleros fördröjdes utvecklingen till kliniskt definitiv multipel skleros signifikant under en period på 5 år.

Behandling rekommenderas ej för patienter med skovvis förlöpande MS som har haft mindre än två skov under de två senaste åren, eller för patienter med sekundär progressiv multipel skleros som inte har haft aktiv sjukdom under de två senaste åren.

Om patienten inte svarar på behandlingen, t. ex. om man under en sexmånadersperiod ser en ihållande progress enligt EDSS-skalan eller om det, utöver Betaferon-behandling, krävs behandling med ACTH eller kortikosteroider i 3 kurer eller mer under en 1-årsperiod, skall behandlingen med Betaferon avbrytas.

Administreringssätt

För subkutan injektion.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

4.3

Kontraindikationer

-

Påbörjande av behandling under graviditet (se avsnitt 4.6)

-

Patienter med anamnes på överkänslighet mot naturligt eller rekombinant interferon beta,

-

humant albumin eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

Patienter med pågående svår depression och /eller självmordstankar (se avsnitt 4.4 och 4.8)

-

Patienter med icke-kompenserad leversjukdom (se avsnitt 4.4, 4.5 och 4.8)

4.4

Varningar och försiktighet

Immunsystemet

Administrering av cytokiner till patienter med tidigare konstaterad monoklonal gammopati har associerats med utveckling av systemiskt kapillärläckagesyndrom med chockliknande symtom och dödlig utgång.

Magtarmkanalen

I sällsynta fall har pankreatit konstaterats i samband med användning av Betaferon, ofta i förening med hypertriglyceridemi.

Centrala och perifera nervsystemet

Betaferon skall ges med försiktighet till patienter med tidigare eller pågående depressiva störningar, i synnerhet till de som tidigare har haft självmordstankar (se avsnitt 4.3). Det är känt att depression och självmordstankar förekommer i förhöjd frekvens i MS-populationen och i samband med användning av interferon. Patienter som behandlas med Betaferon skall rådas att omedelbart rapportera symtom på depression och/eller självmordstankar till behandlande läkare. Patienter som uppvisar depressiva störningar skall följas noga under behandling med betaferon och behandlas på lämpligt sätt. Avbrytande av behandling med Betaferon bör övervägas (se även avsnitt 4.3 och 4.8).

Betaferon skall ges med försiktighet till patienter med anamnes på krampanfall samt till de som får behandling med antiepileptika, i synnerhet om deras epilepsi inte kan kontrolleras tillräckligt med antiepileptika (se avsnitt 4.5 och 4.8).

Denna produkt innehåller humant albumin och medför därför en potentiell risk för överföring av virussjukdomar. En risk för överföring av Creutzfeld-Jakobs sjukdom (CJD) kan inte uteslutas.

Laboratorietester

Regelbundna funktionstester av sköldkörteln rekommenderas på patienter med sjukdomshistoria eller kliniska symtom på funktionsrubbningar av sköldkörteln.

Utöver de laboratorietester som normalt krävs för monitorering av patienter med multipel skleros, rekommenderas fullständig blodstatus och differentialräkning av vita blodkroppar, trombocyträkning och blodkemi, inklusive leverfunktionstester (t.ex. ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) och γ-GT) före påbörjande av och med regelbundna intervall efter insättandet av behandling med Betaferon, och därefter periodiskt i frånvaro av kliniska symtom.

Patienter med anemi, trombocytopeni, leukopeni (ensamt eller i någon kombination) kan kräva mer intensiv övervakning av fullständig blodstatus, med differential- och trombocyträkning. Patienter som utvecklar neutropeni skall övervakas noga med avseende på utveckling av feber eller infektion. Det har förekommit rapporter om trombocytopeni med kraftig minskning av antalet trombocyter.

Lever och gallvägar

Asymtomatisk stegring av serumtransaminaser (i de flesta fall mild och övergående) var mycket vanligt förekommande hos patienter som behandlades med Betaferon i kliniska studier. Liksom för andra beta-interferoner har allvarlig leverskada, däribland fall av leversvikt, rapporterats hos ett fåtal patienter som behandlats med Betaferon. Oftast inträffade de mest allvarliga händelserna hos patienter som hade exponerats för andra känt levertoxiska läkemedel eller ämnen eller hos patienter med annan sjukdom t.ex. metastaserande malign sjukdom, svår infektion och sepsis eller alkoholmissbruk.

Patienter ska följas avseende tecken på leverskada. Vid förhöjda värden av serumtransaminaser skall noggrann övervakning och undersökning genomföras och utsättande av Betaferon skall övervägas om höjningarna är betydande eller om det finns kliniska symtom på t.ex. gulsot. I frånvaro av kliniska tecken på leverskada och efter normalisering av leverenzymer kan återinsättande av Betaferon övervägas under noggrann uppföljning av leverfunktionen.

Njurar och urinvägar

Försiktighet skall iakttas och noggrann övervakning övervägas när interferon beta ges till patienter med allvarlig njursvikt.

Nefrotiskt syndrom

Fall av nefrotiskt syndrom med varierande bakomliggande nefropatier inklusive kollapsande fokal segmental glomeruloskleros (FSGS), minimal change disease (MCD), membranoproliferativ glomerulonefrit (MPGN) och membranös glomerulonefrit (MGN) har rapporterats under behandling

med interferon-beta produkter. Händelserna rapporterades vid olika tidpunkter under behandlingen och kan ha inträffat efter flera års behandling med interferon-beta. Periodvis monitorering av tidiga tecken eller symtom såsom ödem, proteinuri och nedsatt njurfunktion rekommenderas, särskilt för patienter som löper hög risk för njursjukdom. Nefrotiskt syndrom kräver omedelbar behandling och utsättning av Betaferonbehandlingen bör övervägas.

Hjärtat

Försiktighet skall iakttas när Betaferon ges till patienter med tidigare konstaterade hjärtsjukdomar. Patienter med tidigare konstaterad, signifikant hjärtsjukdom, som kongestiv hjärtsvikt, kranskärlssjukdom eller arytmi, skall övervakas med avseende på försämring av hjärtsjukdomen, särskilt i början av behandlingen med Betaferon.

Även om Betaferon inte har någon känd direktverkande hjärttoxicitet, kan de influensaliknande symtom som är associerade med beta interferon visa sig vara påfrestande för patienter med tidigare konstaterad, signifikant hjärtsjukdom. Under uppföljningen efter marknadsföring har det kommit mycket sällsynta rapporter om försämrad hjärtstatus hos patienter med tidigare konstaterad, signifikant hjärtsjukdom som var tidsmässigt associerat till insättandet av behandling med Betaferon.

Enstaka fall av kardiomyopati har rapporterats. Om kardiomyopati uppkommer och ett samband med Betaferon misstänks, skall behandlingen sättas ut.

Trombotisk mikroangiopati (TMA)

Fall av trombotisk mikroangiopati (TMA), som manifesterar sig som trombotisk trombocytopen purpura (TTP) eller hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS), inklusive dödliga fall, har rapporterats i samband med interferon beta-produkter. Händelserna rapporterades vid olika tidpunkter under behandlingen och kan uppträda flera veckor till flera år efter påbörjad behandling med interferon beta. De tidiga kliniska tecknen utgörs av trombocytopeni, nydebuterad hypertoni, feber, CNS-symtom (t.ex. förvirring och pares) samt nedsatt njurfunktion. Laboratorieresultat som tyder på TMA inkluderar sänkt trombocytantal, förhöjt serumlaktatdehydrogenas (LDH) till följd av hemolys och schistocyter (fragmenterade erytrocyter) på blodutstryk. Om kliniska tecken på TMA observeras, rekommenderas därför ytterligare testning av trombocytvärden, serum-LDH, blodutstryk och njurfunktion. Om TMA diagnostiseras krävs snabb behandling (överväg plasmabyte), och omedelbar utsättning av Betaferon rekommenderas.

Allmänna symtom och symtom vid administreringsstället

Allvarliga överkänslighetsreaktioner (sällsynta men svåra akuta reaktioner som bronkspasm, anafylaxi och urtikaria) kan uppträda. Om reaktionerna är allvarliga, skall behandlingen med Betaferon sättas ut och lämplig medicinsk intervention inledas.

Nekros på injektionsstället har rapporterats hos patienter som har använt Betaferon (se avsnitt 4.8). Nekrosen kan vara utbredd och omfatta såväl muskelfascia som fett, varför den kan resultera i ärrbildning. Ibland krävs debridering och mer sällan, hudtransplantation och läkningen kan ta upp till 6 månader.

Om det uppstår bristningar i huden, som kan vara associerade med svullnad eller dränering av vätska från injektionsstället, skall patienten rådas att konsultera sin läkare innan ytterligare injektioner med Betaferon tas.

Om patienten har flera hudlesioner, bör Betaferon-behandlingen avbrytas tills läkning skett. Patienter med enstaka lesioner kan fortsätta med Betaferon under förutsättning att nekrosen inte är för omfattande, eftersom nekrosen på injektionsstället hos vissa patienter läkt även under behandling.

För att minimera risken för nekros på injektionsstället skall patienterna rekommenderas att:

använda en aseptisk injektionsteknik

växla injektionsställe för varje dos

Förekomst av reaktioner på injektionsstället kan minska med användning av en autoinjektor.

Majoriteten av patienterna använde autoinjektor i den pivotala studien på patienter med en enda klinisk episod som tyder på multipel skleros. I denna studie observerades både färre reaktioner och nekroser på injektionsstället jämfört med de andra pivotala studierna.

Patientens egen injektionsteknik skall regelbundet följas upp, särskilt om reaktioner på injektionsstället har uppstått.

Immunogenicitet

I likhet med alla terapeutiska proteiner finns det en risk för immunogenicitet. I kontrollerade kliniska prövningar togs serumprover var tredje månad för kontroll av utveckling av antikroppar mot Betaferon.

I de olika kontrollerade kliniska prövningarna av skovvis fortlöpande multipel skleros och sekundär progressiv multipel skleros utvecklade mellan 23% och 41% av patienterna neutraliserande antikroppar mot interferon beta-1b i serum, bekräftad genom positiva titrar vid åtminstone två på varandra följande tillfällen. Av dessa patienter återgick mellan 43% och 55% till en stabil antikroppsnegativ status (baserat på negativa titrar vid två på varandra följande tillfällen) under den efterföljande observationsperioden i respektive studie.

I dessa studier är utvecklingen av neutraliserande antikroppar är förknippad med en minskad klinisk effekt, men endast med avseende på skovaktivitet. Vissa analyser tyder på att denna effekt kan vara större hos patienter med högre titernivåer av neutraliserande aktivitet.

I studien på patienter med en enda klinisk episod som tyder på multipel skleros observerades neutraliserande aktivitet, mätt var 6:e månad, vid minst ett tillfälle hos 32% (89) av de tidigt Betaferon-behandlade patienterna. Av dessa återgick 60% (53) till negativ status baserat på den sista bedömningen inom 5-årsperioden. Under denna period var utvecklingen av neutraliserande aktivitet kopplad till signifikant ökning av antalet nya aktiva lesioner och volym av T2 lesioner vid MRT. Detta föreföll emellertid inte vara kopplat till minskad klinisk aktivitet (mätt med effektmåtten tid till kliniskt definitiv MS (CDMS), tid till bekräftad EDSS progression och skovfrekvens).

Inga nya biverkningar har kopplats till utvecklingen av neutraliserande aktivitet.

In vitro har det påvisats att Betaferon korsreagerar med naturligt interferon beta. Detta förhållande har dock inte undersökts in vivo och den kliniska relevansen av fyndet är oklar.

Det föreligger begränsade och inkonklusiva data för patienter som har utvecklat neutraliserande aktivitet och därefter fullföljt Betaferon-behandling.

Beslutet att fortsätta eller avbryta behandlingen skall baseras på patientens totala sjukdomsstatus och inte enbart på status för neutraliserande antikroppar.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts.

Effekten av behandling med 250 mikrogram (8,0 miljoner IE) Betaferon varannan dag på läkemedelsmetabolismen hos MS-patienter är inte känd. Kortikosteroid- eller ACTH-behandling av skov under upp till 28 dagar tolererades väl av patienter som samtidigt erhöll Betaferon.

Då klinisk erfarenhet saknas hos MS-patienter, kan användningen av Betaferon tillsammans med andra immunomodulatorer än kortikosteroider och ACTH ej rekommenderas.

Interferoner har rapporterats orsaka en reduktion av aktiviteten hos cytokrom P450-beroende enzymer i levern hos människor och djur. Försiktighet bör därför iakttas när Betaferon administreras tillsammans med läkemedel som har ett smalt terapeutiskt index och som i hög grad är beroende av det

cytokrom P450-systemet i levern för clearance, t ex. anti-epileptika. Ytterligare försiktighet skall iakttas vid samtidig medicinering som påverkar de blodbildande organen.

Inga interaktionsstudier har utförts med antiepileptika.

4.6Graviditet och amning

Graviditet

Erfarenhet om användning av Betaferon under graviditet är begränsad. Tillgänglig data indikerar att det kan finnas en ökad risk för spontana aborter. Inledning av behandling under graviditeten är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor bör använda lämpliga preventivmedel. Blir patienten gravid eller planerar att bli gravid under behandlingen med Betaferon, skall hon upplysas om de potentiella riskerna och det bör övervägas att avbryta behandlingen (se avsnitt 5.3). I händelse av graviditet hos patienter med en hög återfallsfrekvens innan påbörjade av behandling skall risken för ett svårare återfall till följd av att Betaferon-behandlingen avbryts noga avvägas mot en möjlig förhöjd risk för spontan abort.

Amning

Det är inte känt om interferon beta-1b utsöndras i bröstmjölk. På grund av risken för allvarliga biverkningar på barn som ammas bör ett beslut fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandling med Betaferon.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts.

CNS-relaterade biverkningar som har samband med behandling med Betaferon kan hos känsliga patienter påverka förmågan att köra eller använda maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattnig av säkerhetsprofilen

Det är vanligt med biverkningar i början av behandlingen, men i allmänhet avtar de under behandlingens gång. De vanligaste biverkningarna är ett influensaliknande symtomkomplex (feber, frossa, ledvärk, sjukdomskänsla, svettningar, huvudvärk eller muskelvärk,) som huvudsakligen beror på läkemedlets farmakologiska effekter, samt reaktioner på injektionsstället. Reaktioner på injektionsstället uppträdde ofta efter administrering av Betaferon. Rodnad, svullnad, missfärgning, inflammation, smärta överkänslighet, nekros och diffusa reaktioner var signifikant associerade med behandling med Betaferon 250 mikrogram (8,0 miljoner IE).

Generellt rekommenderas dostitrering i början av behandlingen för att öka tolerabiliteten för Betaferon (se avsnitt 4.2). Influensaliknande symtom kan också lindras genom administrering av ickesteroida antiinflammatoriska medel. Förekomst av reaktioner på injektionsstället kan minskas med användning av en autoinjektor.

Biverkningar i tabellform

Nedanstående lista med biverkningar grundar sig på rapporter från kliniska prövningar med Betaferon

(Tabell 1, biverkningar och laboratorieavvikelser) och från uppföljning efter marknadsföring (Tabell 2, frekvenser baseras – om de är kända – på poolade data från kliniska prövningar (mycket vanliga ≥1/10, vanliga ≥1/100, <1/10, mindre vanliga ≥1/1 000, <1/100, sällsynta ≥1/10 000, <1/1 000, mycket sällsynta <1/10 000)). Erfarenheten av Betaferon-behandling av patienter med MS är begränsad och följaktligen har biverkningar som uppträder mycket sällan eventuellt ännu ej observerats.

Tabell 1: Biverkningar och laboratorieavvikelser med incidenser 10% och respektive incidens med placebo; signifikant associerade biverkningar < 10% baserat på rapporter från kliniska prövningar

Organsystem

 

Enstaka episod

Sekundär

Sekundär

Skovvis

 

 

som tyder på

progressiv MS

progressiv MS

förlöpande MS

Biverkning

 

multipel

(europeisk

(nordamerikan

 

 

och

 

skleros

studie)

sk studie)

 

 

laboratorieavvikelser

 

(BENEFIT) #

 

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon 250

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

mikrogram

250 mikrogram

250 mikrogram

250 mikrogram

 

 

(placebo)

(placebo)

(placebo)

(placebo)

 

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

Infektioner och infestationer

 

 

 

 

 

 

 

Infektion

 

6%

(3%)

13%

(11%)

11%

(10%)

14%

(13%)

Bölder

 

0%

(1%)

4%

(2%)

4%

(5%)

1%

(6%)

Blodet och lymfsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

Sänkt lymfocyttal

 

79%

(45%)

53%

(28%)

88%

(68%)

82%

(67%)

(<1500/mm3) Λ °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sänkt absolut

 

11% (2%)

18% (5%)

4% (10%)

18% (5%)

neutrofiltal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(<1500/mm³) Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sänkt leukocyttal

 

11% (2%)

13% (4%)

13% (4%)

16% (4)%

(<3000/mm³) Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lymfadenopati

 

1%

(1%)

3%

(1%)

11% (5%)

14%

(11%)

Metabolism och nutrition

 

 

 

 

 

 

 

Sänkt blodglukos (< 55

 

3 % (5 %)

27 %

(27 %)

5 % (3 %)

15 %

(13 %)

mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psykiska störningar

 

 

 

 

 

 

 

 

Depression

 

10% (11 %)

24%

(31%)

44%

(41%)

25%

(24%)

Ångest

 

3%

(5%)

6%

(5%)

10%

(11%)

15% (13%)

Centrala och perifera nervsystemet

 

 

 

 

 

 

Huvudvärk Λ

 

27%

(17%)

47%

(41%)

55%

(46%)

84%

(77%)

Yrsel

 

3%

(4%)

14%

(14%)

28%

(26%)

35%

(28%)

Sömnlöshet

 

8%

(4%)

12% (8%)

26%

(25%)

31%

(33%)

Migrän

 

2%

(2%)

4%

(3%)

5%

(4%)

12% (7%)

Parestesi

 

16%

(17%)

35%

(39%)

40%

(43%)

19%

(21%)

Ögon

 

 

 

 

 

 

 

 

Konjunktivit

 

1%

(1%)

2%

(3%)

6%

(6%)

12%

(10%)

Synrubbningar Λ

 

3%

(1%)

11%

(15%)

11%

(11%)

7%

(4%)

Öron och balansorgan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Öronvärk

 

0%

(1%)

<1% (1%)

6%

(8%)

16%

(15%)

Hjärtat

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjärtklappning *

 

1%

(1%)

2%

(3%)

5%

(2%)

8%

(2%)

Blodkärl

 

 

 

 

 

 

 

 

Vasodilatation

 

0%

(0%)

6%

(4%)

13% (8%)

18%

(17%)

Hypertension °

 

2%

(0%)

4%

(2%)

9%

(8%)

7%

(2%)

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

 

 

 

 

Övre luftvägsinfektion

 

18 % (19 %)

3 % (2 %)

 

 

 

 

Sinuit

 

4 % (6 %)

6%

(6%)

16%

(18%)

36%

(26%)

Ökad hosta

 

2 % (2 %)

5% (10%)

11%

(15%)

31%

(23%)

Dyspné *

 

0 % (0 %)

3%

(2%)

8%

(6%)

8%

(2%)

Magtarmkanalen

 

 

 

 

 

 

 

 

Diarré

 

4%

(2%)

7% (10%)

21%

(19%)

35%

(29%)

Förstoppning

 

1%

(1%)

12%

(12%)

22%

(24%)

24%

(18%)

Illamående

 

3%

(4%)

13%

(13%)

32%

(30%)

48%

(49%)

Organsystem

Enstaka episod

Sekundär

Sekundär

Skovvis

 

som tyder på

progressiv MS

progressiv MS

förlöpande MS

Biverkning

multipel

(europeisk

(nordamerikan

 

 

och

skleros

studie)

sk studie)

 

 

laboratorieavvikelser

(BENEFIT) #

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon 250

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

mikrogram

250 mikrogram

250 mikrogram

250 mikrogram

 

(placebo)

(placebo)

(placebo)

(placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

Kräkningar Λ

5%

(1%)

4%

(6%)

10%

(12%)

21%

(19%)

Buksmärtor °

5%

(3%)

11% (6%)

18%

(16%)

32%

(24%)

Lever och gallvägar

 

 

 

 

 

 

 

 

Förhöjt

18% (5%)

14% (5%)

4%

(2%)

19% (6%)

alaninaminotransferas

 

 

 

 

 

 

 

 

(SGPT>5ggr baslinjen)

 

 

 

 

 

 

 

 

Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

Förhöjt

6%

(1%)

4%

(1%)

2%

(1%)

4%

(0%)

aspartataminotransfera

 

 

 

 

 

 

 

 

s (SGOT >5 ggr

 

 

 

 

 

 

 

 

baslinjen) Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

 

 

 

 

Hudsjukdomar

1%

(0%)

4%

(4%)

19%

(17%)

6%

(8%)

Utslag Λ °

11% (3%)

20%

(12%)

26%

(20%)

27%

(32%)

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

 

 

 

 

 

Förhöjd muskeltonus

2%

(1%)

41%

(31%)

57%

(57%)

26%

(24%)

(Hypertoni) °

 

 

 

 

 

 

 

 

Muskelvärk * °

8%

(8%)

23% (9%)

19%

(29%)

44%

(28%)

Muskelsvaghet

2%

(2%)

39%

(40%)

57%

(60%)

13%

(10%)

Ryggvärk

10% (7%)

26%

(24%)

31%

(32%)

36%

(37%)

Värk i extremiteter

6%

(3%)

14%

(12%)

 

 

0%

(0%)

Njurar och urinvägar

 

 

 

 

 

 

 

 

Urinretention

1%

(1%)

4%

(6%)

15%

(13%)

 

-

Proteinpositiv urin

25%

(26%)

14%

(11%)

5%

(5%)

5%

(3%)

(> 1+)

 

 

 

 

 

 

 

 

Miktionsfrekvens

1%

(1%)

6%

(5%)

12%

(11%)

3%

(5%)

Inkontinens

1%

(1%)

8% (15%)

20%

(19%)

2%

(1%)

Urinträngningar

1%

(1%)

8%

(7%)

21%

(17%)

4%

(2%)

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Menstruationssmärtor

2%

(0%)

<1% (<1%)

6%

(5%)

18%

(11%)

Oregelbundna

1%

(2%)

9% (13%)

10% (8%)

17% (8%)

menstruationer*

 

 

 

 

 

 

 

 

Metrorragi

2%

(0%)

12% (6%)

10%

(10%)

15% (8%)

Impotens

1%

(0%)

7%

(4%)

10%

(11%)

2%

(1%)

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

 

 

 

 

Reaktioner på

52%

(11%)

78%

(20%)

89%

(37%)

85%

(37%)

injektionsstället (av

 

 

 

 

 

 

 

 

olika slag) Λ * ° §

 

 

 

 

 

 

 

 

Nekros på

1% ( %)

5%

(0%)

6%

(0%)

5%

(0%)

injektionsstället * °

 

 

 

 

 

 

 

 

Influensaliknande

44%

(18%)

61%

(40%)

43%

(33%)

52%

(48%)

symtomkomplex & Λ * º

 

 

 

 

 

 

 

 

Feber Λ * °

13% (5%)

40%

(13%)

29%

(24%)

59%

(41%)

Värk

4%

(4%)

31%

(25%)

59%

(59%)

52%

(48%)

Ont i bröstet °

1%

(0%)

5%

(4%)

15% (8%)

15%

(15%)

Organsystem

Enstaka episod

Sekundär

Sekundär

Skovvis

 

som tyder på

progressiv MS

progressiv MS

förlöpande MS

Biverkning

multipel

(europeisk

(nordamerikan

 

 

och

skleros

studie)

sk studie)

 

 

laboratorieavvikelser

(BENEFIT) #

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon 250

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

mikrogram

250 mikrogram

250 mikrogram

250 mikrogram

 

(placebo)

(placebo)

(placebo)

(placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

Perifert ödem

0%

(0%)

7%

(7%)

21%

(18%)

7%

(8%)

Asteni *

22%

(17%)

63%

(58%)

64%

(58%)

49%

(35%)

Frossbrytningar Λ * °

5%

(1%)

23% (7%)

22%

(12%)

46%

(19%)

Svettningar *

2%

(1%)

6%

(6%)

10%

(10%)

23%

(11%)

Allmän

0%

(1%)

8%

(5%)

6%

(2%)

15% (3%)

sjukdomskänsla*

 

 

 

 

 

 

 

 

x Laboratorieavvikelse

Λ Signifikant kopplad till Betaferon-behandling av patienter med en första episod som tyder på MS, p < 0,05

* Signifikant kopplad till Betaferon-behandling för skovvis förlöpande MS, p < 0,05 ° Signifikant kopplad till Betaferon-behandling för sekundär progressiv MS, p < 0,05

§ Reaktion på injektionsstället (av olika slag) omfattar alla biverkningar som uppträder på injektionsstället, dvs. följande termer: blödning på injektionsstället, överkänslighet på injektionsstället, inflammation på injektionsstället, knöl på injektionsstället, nekros på injektionsstället, smärta på injektionsstället, reaktion på injektionsstället, ödem på injektionsstället och atrofi på injektionsstället

& ”Influensaliknande symtomkomplex” står för influensasyndrom och/eller en kombination av minst två av biverkningarna: feber, frossbrytningar, muskelvärk, allmän sjukdomskänsla, svettningar.

# Under uppföljningsstudien BENEFIT observerades inga förändringar av den kända riskprofilen för Betaferon

Den lämpligaste MedDRA-termen har använts för att beskriva en viss reaktion och dess synonymer och relaterade tillstånd.

Tabell 2: Biverkningar identifierade under uppföljning efter lansering (frekvenserna – om de är kända

– är beräknade på basis av poolade data från kliniska prövningar N=1093)

Organsystem

Mycke

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Ingen känd

 

t

(1/100,

(1/1 000,

(1/10 000,

frekvens

 

vanlig

<1/10) 1

<1/100) 1

<1/1 000) 1

 

 

a

 

 

 

 

 

(1/10

 

 

 

 

 

) 1

 

 

 

 

Blodet och

 

Anemi

Trombocytopen

Trombotisk

 

lymfsystemet

 

 

i

mikroangiopat

 

 

 

 

 

i inklusive

 

 

 

 

 

trombotisk

 

 

 

 

 

trombocytopen

 

 

 

 

 

purpura/hemol

 

 

 

 

 

ytiskt uremiskt

 

 

 

 

 

syndrom3

 

Immunsystemet

 

 

 

Anafylaktiska

Kapillär-

 

 

 

 

reaktioner

läckage-

 

 

 

 

 

syndrom

 

 

 

 

 

vid tidigare

 

 

 

 

 

konstaterad

 

 

 

 

 

monoklonal

 

 

 

 

 

gammopati2

Endokrina systemet

 

Hypo-

 

Hyper-

 

 

 

tyroidism

 

tyroidism,

 

 

 

 

 

Sköldkörtel-

 

 

 

 

 

rubbning

 

Metabolism och

 

Viktökning,

Förhöjda

Anorexi2

 

nutrition

 

Vikt-

triglycerider i

 

 

 

 

minskning

blodet

 

 

Psykiska störningar

 

Förvirring

Självmordsförsö

 

 

 

 

 

k (se även

 

 

 

 

 

avsnitt 4.4)

 

 

 

 

 

Emotionell

 

 

 

 

 

labilitet

 

 

Centrala och perifera

 

 

Konvulsioner

 

 

nervsystemet

 

 

 

 

 

Hjärtat

 

Takykardi

 

Kardiomyopati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Andningsvägar,

 

 

 

Bronkospasm2

Pulmonell

bröstkorg och

 

 

 

 

arteriell

mediastinum

 

 

 

 

hypertoni4

Magtarmkanalen

 

 

 

Pankreatit

 

Lever och gallvägar

 

Förhöjt

Förhöjt gamma-

Leverskada

 

 

 

bilirubin

glutamyl-

(inklusive

 

 

 

 

transferas

hepatit)

 

 

 

 

Hepatit

Leversvikt2

 

Hud och subkutan

 

Urtikaria,

Missfärgning av

 

 

vävnad

 

Pruritus,

huden

 

 

 

 

Alopeci

 

 

 

Muskuloskeletala

Artral

 

 

 

Läkemedels

systemet och bindväv

gi

 

 

 

inducerad

 

 

 

 

 

lupus

 

 

 

 

 

erythematos

us

Njurar och urinvägar

Nefrotiskt

 

syndrom,

 

glomerulo-

 

skleros (se

 

avsnitt 4.4)2,3

Reproduktionsorgan

Menorragi

och bröstkörtel

 

1 frekvenser baserade på poolade data från kliniska prövningar (mycket vanliga ≥1/10, vanliga

≥1/100, <1/10, mindre vanliga ≥1/1 000, <1/100, sällsynta ≥1/10 000, <1/1 000, mycket sällsynta <1/10 000).

2 biverkningar som endast rapporterats efter lansering av läkemedlet.

3 Klassmärkning för interferon beta-produkter (se avsnitt 4.4)

4Klassmärkning för interferon-produkter, se nedan Pulmonell arteriell hypertoni.

Den lämpligaste MedDRA-termen har använts för att beskriva en viss reaktion och dess synonymer och relaterade tillstånd.

Pulmonell arteriell hypertoni

Fall av pulmonell arteriell hypertoni (PAH) har rapporterats för produkter innehållande beta- interferon. Biverkningar rapporterades vid olika tidpunkter, även upp till flera år efter att behandlingen med beta-interferon inletts.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.*

4.9Överdosering

Interferon beta-1b har getts i individuella doser upp till 5 500 mikrogram (176 miljoner IE)intravenöst, 3 ggr per vecka, till vuxna cancerpatienter utan allvarliga biverkningar avseende vitalfunktioner.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Cytokiner, interferoner,

ATC-kod: L03AB08

Verkningsmekanism

Interferoner tillhör en grupp naturligt förekommande proteiner: cytokinerna. Interferonerna har en molekylvikt på mellan 15 000 och 21 000 dalton. Tre större grupper av interferoner är identifierade – alfa, beta och gamma. Interferon alfa, interferon beta och interferon gamma har överlappande men likväl skilda biologiska funktioner. Verkningarna av interferon beta-1b är artspecifika, varför den mest relevanta farmakologiska kunskapen om interferon beta-1b härrör från studier av humanceller in vitro och från humanstudier in vivo.

Interferon beta-1b har visat sig ha både antivirala och immunreglerande egenskaper. Verkningsmekanismerna vid behandlingen av multipel skleros är inte helt klarlagda. Det är emellertid känt att de biologisk responsmodifierande egenskaperna hos interferon beta-1b förmedlas genom dess interaktioner med specifika cellreceptorer på ytan av humana celler. Bindningen av interferon beta-1b till dessa receptorer leder till uttryck av ett antal genprodukter som antas mediera den biologiska effekten av interferon beta-1b. Ett antal av dessa substanser har återfunnits i serum och cellfraktioner från blod från patienter behandlade med interferon beta-1b. Interferon beta-1b minskar

bindningsaffiniteten och ökar internaliseringen och nedbrytningen av interferon gamma-receptorerna. Interferon beta-1b ökar även suppressoraktiviteten hos mononukleära celler i perifert blod.

Inga enskilda studier har utförts avseende hur Betaferon påverkar de kardiovaskulära och respiratoriska systemen eller funktionen hos endokrina organ.

Klinisk effekt och säkerhet

Skovvis förlöpande MS

En kontrollerad klinisk prövning med Betaferon har utförts på patienter med skovvis förlöpande multipel skleros och förmåga att gå utan hjälp (utgångsläge enligt EDSS på 0 till 5,5). Patienter som fick Betaferon uppvisade en reduktion av frekvens (30%) och svårighetsgrad för de kliniska skoven, liksom även av antalet sjukhusvistelser orsakade av sjukdomen. En förlängning av den skovfria perioden noterades också. Betaferon har ej visats ha någon effekt på skovens längd eller på symptomen mellan skoven, och ingen signifikant effekt sågs på sjukdomens progress vid skovvis förlöpande multipel skleros.

Sekundär progressiv MS

Två kontrollerade kliniska prövningar har utförts med Betaferon, på totalt 1 657 patienter med sekundär progressiv multipel skleros (utgångsläge enligt EDSS på 3 till 6,5; d.v.s. patienterna kunde gå). Patienter med lindrig sjukdom och patienter som inte kunde gå har inte undersökts. De båda studierna gav motsägande resultat vad gäller den primära effektvariabeln tid till bekräftad sjukdomsprogress, som användes som ett mått på fördröjningen av handikapputveckling:

Den ena studien uppvisade en statistiskt signifikant förlängning av tiden till progress av handikapp (hazardkvot = 0,69; 95% konfidensintervall (0,55; 0,86), p=0,0010, vilket motsvarar en riskreduktion på 31% med Betaferon) samt av tidsintervallet till det att patienten blev rullstolsbunden (hazardkvot = 0,61; 95% konfidensintervall (0,44; 0,85), p=0,0036, vilket motsvarar en riskreduktion på 39% med Betaferon) hos patienter som fick Betaferon. Denna effekt kvarstod under observationsperioden på upp till 33 månader. Behandlingseffekten sågs hos patienter med alla grader av handikapp som studerades och var oberoende av skovaktiviteten.

I den andra prövningen av Betaferon vid sekundär progressiv multipel skleros sågs ingen förlängning av tiden till progress av handikapp. De patienter som deltog i denna studie hade totalt sett mindre aktiv sjukdom än de i den andra studien av sekundär progressiv multipel skleros.

I retrospektiva metaanalyser som inkluderade data från båda studierna påvisades en övergripande behandlingseffekt som var statistiskt signifikant (p=0,0076; 8,0 miljoner IE Betaferon jämfört med samtliga placebo-patienter).

Retrospektiva analyser av subgrupper visade att behandlingseffekt på progress av handikapp är mest sannolik hos patienter som har aktiv sjukdom innan behandlingen påbörjas (hazardkvot 0,72; 95% konfidensintervall (0,59; 0,88), p=0,0011, vilket motsvarar en riskreduktion på 28% med Betaferon hos patienter med skov eller uttalad EDSS-progression, 8,0 miljoner IE Betaferon gentemot alla placebo-patienter). Dessa retrospektiva analyser av subgrupper tyder på att såväl skov som uttalad progress av EDSS (EDSS >1 steg, eller >0,5 steg för EDSS-värden ≥6, under de senaste två åren) kan vara till hjälp för att identifiera patienter med aktiv sjukdom.

I båda studierna sågs hos patienter med sekundär progressiv multipel skleros som fick Betaferon en reduktion av frekvensen (30%) av kliniska skov. Betaferon har ej visats ha någon effekt på skovens längd.

En enda klinisk episod som tyder på MS

En kontrollerad klinisk prövning med Betaferon utfördes på patienter med en enda klinisk episod och MRT-fynd som tyder på multipel skleros (minst två kliniskt tysta lesioner på T2-viktad MRT-bilder). Patienter med monofokal eller multifokal sjukdomsdebut inkluderades (dvs patienter med kliniskt belägg för en enda respektive minst två lesioner i det centrala nervsystemet). Andra sjukdomar än

multipel skleros som bättre kunde förklara patientens tecken och symtom måste ha uteslutits. Denna studie bestod av två faser, en placebokontrollerad fas följt av en i förhand planerad uppföljningsfas. Den placebokontrollerade fasen varade i två år eller tills pantienten utvecklade kliniskt definitiv multipel skleros (CDMS), beroende på vilket som inträffat först. Efter den placebokontrollerade fasen gick patienten över i en i förhand planerad uppföljningsfas med Betaferon för att utvärdera effekter av tidigt insatt Betaferon-behandling kontra fördröjd Betaferon-behandling. Patienter som initialt randomiserades till Betaferon (tidig Betaferon-behandlingsgrupp) jämfördes med placebo (fördröjd Betaferon-behandlingsgrupp). Varken patienter eller prövare kände till vilken behandling patienterna initialt hade fått.

Tabell 3: Primära effektresultat från BENEFIT och BENEFIT uppföljningsstudie

 

2-års resultat

3-års resultat

 

5-års resultat

 

Placeobokontrollerad

 

 

Öppen uppföljning

 

Öppen uppföljning

 

fas

 

 

 

Betaferon

Placebo

Tidig

Fördröjd

 

Tidig

Fördröjd

 

 

 

Betaferon

 

250 mikro-

 

Betaferon

Betaferon

 

Betaferon

 

 

250 mikro-

 

gram

 

250 mikro-

250 mikro-

250 mikro-

 

 

 

gram

 

gram

 

gram

 

gram

 

n=292

 

 

 

 

 

 

n=176

n=292

 

n=176

 

n=292

 

n=176

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Antal patienter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

som fullföljde

271 (93%)

249 (85%)

143 (81%)

235 (80%)

123 (70%)

studien

 

(94%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Primära effektvariabler

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid till CDMS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier

28%

45%

37%

 

51%

 

46%

 

57%

skattning

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskreduktion

47% mot placebo

41% mot fördröjd

 

37% mot fördröjd

 

 

 

Betaferonbehandling

 

Betaferonbehandling

 

 

 

 

 

 

 

Riskkvot (HR)

HR = 0,53 [0,39, 0,73]

HR = 0,59 [0,42, 0,83]

 

HR = 0,63 [0,48, 0,83]

med 95%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

konfidensinterva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ll

 

 

 

 

 

 

 

 

 

log-rank test

p < 0,0001

 

p = 0,0011

 

 

 

p = 0,0027

 

 

Betaferon förlängde

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tiden till CDMS med

 

 

 

 

 

 

 

 

363 dagar, från 255

 

 

 

 

 

 

 

 

dagar i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

placebogruppen till

 

 

 

 

 

 

 

 

618 dagar i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Betaferongruppen

 

 

 

 

 

 

 

 

(baserat på den 25:e

 

 

 

 

 

 

 

 

percentilen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid till McDonaldMS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier

69%

85%

Ingen primär endpoint

Ingen primär endpoint

skattning

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskreduktion

43% mot placebo

 

 

 

 

 

Riskkvot (HR)

HR = 0,57 [0,46,

 

 

 

 

 

med 95%

0,71]

 

 

 

 

 

 

konfidensintervall

 

 

 

 

 

 

 

logrank test

p < 0,00001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid till fastställd EDSS progression

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier

Ingen primär

16%

 

24%

25%

29%

skattning

endpoint

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskreduktion

 

 

40% mot fördröjd

 

24% mot fördröjd

 

 

 

Betaferonbehandling

 

Betaferonbehandling

Riskkvot med

 

 

HR = 0,60 [0,39, 0,92]

HR = 0,76 [0,52, 1,11]

95%

 

 

 

 

 

 

 

konfidensinterval

 

 

p = 0,022

 

 

 

logrank test

 

 

 

p=0,177

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

I den placebokontrollerade fasen fördröjde Betaferon progressionen från den första kliniska episoden till kliniskt definitiv multipel skleros (CDMS) på ett statistiskt signifikant och kliniskt meningsfullt sätt. Att behandlingseffekten var robust visades också av fördröjningen av progression till multipel skleros enligt McDonaldkriterierna (Tabell 3).

Subgruppsanalyser enligt baslinjesfaktorer gav stöd för effekt på progression till CDMS i alla utvärderade subgrupper. Risken för progression till CDMS inom 2 år var högre hos monofokala patienter med åtminstone nio T2-lesioner eller Gd-förstärkning vid hjärn-MRT vid studiestart. Hos multifokala patienter var risken för CDMS oberoende av MRT-fynd vid studiestart vilket indikerar hög risk för att utveckla CDMS på grund av sjukdomens spridning baserat på kliniska fynd. Vidare finns det för närvarande ingen väletablerad definition av en högriskpatient, även om ett mer konservativt förhållningssätt är att acceptera minst nio hyperintensiva T2-lesioner vid en första MRT- undersökning och minst en ny T2- eller en ny Gd-förstärkt lesion vid uppföljande MRT-undersökning, tagen minst en månad efter den initiala undersökningen.Under alla omständigheter bör behandling övervägas endast för dem som klassificerats som högriskpatienter.

Behandling med Betaferon tolererades väl vilket framgår av den stora andel som slutförde prövningen (93 % i Betaferon-gruppen). För att öka tolerabiliteten för Betaferon inleddes behandlingen med dostitrering och administrering av ickesteroida antiinflammatoriska medel. Dessutom använde majoriteten av patienterna autoinjektor under hela studien.

I den öppna uppföljningsfasen, var behandlingseffekten på CDMS fortfarande uppenbar efter 3 och 5 år (Tabell 3) även om den övervägande delen av patienterna från placebo-gruppen hade behandlats med Betaferon åtminstone från år 2 och framåt. EDSS progression (fastställd ökning av EDSS om åtminstone ett steg jämfört med vid studiestart) var lägre i den tidigt behandlade gruppen (Tabell 3, signifikant effekt efter 3 år, ej signifikant effekt efter 5 år). Majoriteten av patienterna i båda behandlingsgrupperna hade ingen ökad funktionsnedsättning under 5-årsperioden. Tydlig nytta kunde inte visas för denna parameter för tidig behandling. Inga fördelar, relaterat till tidig Betaferonbehandling, med avseende på livskvalitet kunde iakttas (uppmätt med FAMS – Functional Assessment of MS: Treament Outcome Index).

Skovvis förlöpande MS, sekundär progressiv MS, en enda klinisk episod som tyder på MS

I alla multipel sklerosstudier hade Betaferon effekt när det gällde att minska sjukdomsaktiviteten (akut inflammation i centrala nervsystemet och permanenta vävnadsförändringar), mätt med magnetkameraavbildning (MRT). Sambandet mellan sjukdomsaktivitet mätt med MRT och det kliniska sjukdomsförloppet är för närvarande ej fullständigt klarlagt.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Serumkoncentrationer av Betaferon har undersökts hos patienter och friska frivilliga försökspersoner med hjälp av en icke helt specifik bioassay. Maximala serumkoncentrationer på 40 IE/ml uppnås 1-8 timmar efter subkutan injektion av 500 mikrogram (16,0 miljoner IE) interferon beta-1b. Olika studier visade på ett genomsnittligt totalclearance och en halveringstid för dispositionsfaserna på som högst 30 ml/min-1/kg-1 respektive 5 timmar. Upprepad dosering varannan dag leder inte till förhöjda serumkoncentrationer eller påverkan på farmakokinetiken.

Den absoluta biotillgängligheten efter subkutan injektion av interferon beta-1b var ca 50%.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Inga akuta toxicitetsstudier har utförts. Studier av upprepad dosering utfördes på Rhesusapa eftersom gnagare inte reagerar på humant interferon beta. Övergående hypertermi observerades liksom en markant ökning av antalet lymfocyter och en markant minskning av antalet trombocyter och segmenterade neutrofiler.

Inga långtidsstudier har utförts.

Reproduktionsstudier med Rhesusapor visade toxisk effekt på moder och ökad missfallsfrekvens vilket resulterade i prenatal mortalitet. Inga missbildningar har observerats hos de överlevande djuren. Inga fertilitetsstudier har utförts. Ingen påverkan observerades på brunstcykeln hos apa. Erfarenhet från andra interferoner tyder på en risk för sänkt fertilitet hos både hanar och honor.

Ingen mutagen effekt konstaterades i det enda utförda genotoxiska testet (Ames test). Carcinogenicitetsstudier har ej genomförts. Ett celltransformationstest in vitro gav ingen indikation på carcinogen potential.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Injektionsflaska (med pulver till injektionsvätska, lösning):

Humant albumin

Mannitol

Spädningsvätska (natriumkloridlösning 5,4 mg/ml (0,54 % vikt/volym)):

Natriumklorid

Vatten till injektionsvätska

6.2Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom den medföljande spädningsvätskan som nämns i avsnitt 6.6.

6.3Hållbarhet

2 år.

Det rekommenderas att lösningen används omedelbart efter upplösning. Emellertid har den visat sig vara stabil för användning i 3 timmar vid 2 °C–8 °C.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 ºC. Får ej frysas.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Injektionsflaska (med pulver till injektionsvätska, lösning):

3 ml injektionsflaska (typ I-glas) med propp av butylgummi (typ I) med aluminiumkapsel.

Spädningsvätska (med natriumkloridlösning 5,4 mg/ml (0,54 % vikt/volym)): 1,2 ml förfylld spruta (typ I-glas) med 1,2 ml spädningsvätska

Förpackningsstorlekar:

-5 injektionsflaskor med pulver och 5 förfyllda sprutor med spädningsvätska eller

-15 injektionsflaskor med pulver och 15 förfyllda sprutor med spädningsvätska.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Beredning

Vid beredning av frystorkat interferon beta-1b för injektion används medföljande förfyllda sprutan med spädningsvätska och kanylen för att tillsätta 1,2 ml spädningsvätska (NaCl-lösning 5,4 mg/ml (0,54 % vikt/volym)) i Betaferon-flaskan. Pulvret skall upplösas helt utan omskakning. Efter beredning dras 1,0 ml från flaskan upp i sprutan för administrering av 250 mikrogram Betaferon.

Inspektion före användning

Lösningen ska inspekteras visuellt före användning. Den färdigberedda lösningen är färglös eller svagt gul och mer eller mindre opalskimrande.

Lösningen ska kasseras om den innehåller partiklar eller är missfärgad.

Destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Bayer AG

51368 Leverkusen

Tyskland

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/95/003/003

EU/1/95/003/004

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 30 november 1995.

Datum för den senaste förnyelsen: 31 januari 2006.

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Betaferon 250 mikrogram/ml, pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Den färdigberedda lösningen innehåller 250 mikrogram (8,0 miljoner IE) rekombinant interferon beta- 1b*/ml.

Betaferon innehåller 300 mikrogram (9,6 miljoner IE) rekombinant interferon beta- 1b/injektionsflaska.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

Sterilt vitt till benvitt pulver.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Betaferon är avsett för behandling av

patienter med en enda demyeliniseringsepisod med en aktiv inflammationsprocess, om den är allvarlig nog för att motivera behandling med intravenösa kortikosteroider, om alternativa diagnoser har uteslutits, och om patienterna bedöms uppvisa hög risk för att utveckla kliniskt definitiv multipel skleros (se avsnitt 5.1).

patienter med skovvis förlöpande multipel skleros och två eller flera skov under de senaste två åren.

patienter med sekundär progressiv multipel skleros med aktiv sjukdom, som manifesterar sig genom skov.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling med Betaferon skall initieras av läkare med erfarenhet av behandling av sjukdomen.

Dosering

Vuxna

Rekommenderad dos är 250 mikrogram (8,0 miljoner IE), som och finns i 1 ml av den färdigberedda lösningen. Den ges som subkutan injektion en gång varannan dag (se avsnitt 6.6).

Pediatrisk population

Det har inte gjorts några formella kliniska prövningar eller farmakokinetiska studier på barn eller ungdomar. Begränsade publicerade data tyder emellertid på att säkerhetsprofilen för ungdomar mellan 12 och 16 år som får Betaferon 8,0 miljoner IE subkutant varannan dag, liknar den som har observerats hos vuxna. Det finns ingen information om användningen av Betaferon hos barn som är yngre än 12 år. Betaferon bör därför inte användas i denna population.

* producerat med genteknik från stammar av Escherichia coli

Generellt rekommenderas dostitrering i början av behandlingen.

Patienterna skall börja med 62,5 mikrogram (0,25 ml) subkutant varannan dag och dosen ska därefter långsamt höjas till en dos på 250 mikrogram (1,0 ml) varannan dag (se tabell A).

Titreringsperioden kan ändras om någon signifikant biverkning uppträder. En dos på 250 mikrogram (1,0 ml) varannan dag bör uppnås för att få adekvat effekt.

En titreringsförpackning bestående av fyra trippelförpackningar finns att tillgå för titreringsperioden och patientens initiala behandling med Betaferon. Denna förpackning möter patientens behov under de 12 första injektionerna. Trippelförpackningen är markerad med olika färger (se avsnitt 6.5)

Tabell A: Schema för dostitrering*

behandlingsdag

dos

volym

1, 3, 5

62,5

mikrogram

0,25

ml

7, 9, 11

mikrogram

0,5

ml

13, 15, 17

187,5

mikrogram

0,75

ml

19, 21, 23 och följande

mikrogram

1,0

ml

* Titreringsperioden kan justeras om någon signifikant biverkning uppträder.

Optimal dosering har inte fullständigt klarlagts.

Man kan för närvarande inte säga hur länge en patient skall behandlas. Det finns uppföljningsdata från kontrollerade kliniska betingelse för patienter med skovvist förlöpande MS i upp till 5 år och för patienter med sekundär progressiv MS i upp till 3 år. För patienter med skovvist förlöpande MS har behandlingseffekt påvisats för de första två åren. Tillgängliga data för de återstående tre åren är förenliga med bibehållen behandlingseffekt av Betaferon under hela tidsperioden.

Hos patienter med en enda klinisk episod som tyder på multipel skleros fördröjdes utvecklingen till kliniskt definitiv multipel skleros signifikant under en period på 5 år.

Behandling rekommenderas ej för patienter med skovvis förlöpande MS som har haft mindre än två skov under de två senaste åren, eller för patienter med sekundär progressiv multipel skleros som inte har haft aktiv sjukdom under de två senaste åren.

Om patienten inte svarar på behandlingen, t. ex. om man under en sexmånadersperiod ser en ihållande progress enligt EDSS-skalan eller om det, utöver Betaferon-behandling, krävs behandling med ACTH eller kortikosteroider i 3 kurer eller mer under en 1-årsperiod, skall behandlingen med Betaferon avbrytas.

Administreringssätt

För subkutan injektion.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

-Påbörjande av behandling under graviditet (se avsnitt 4.6)

-Patienter med anamnes på överkänslighet mot naturligt eller rekombinant interferon beta, humant albumin eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

-Patienter med pågående svår depression och /eller självmordstankar (se avsnitt 4.4 och 4.8)

-Patienter med icke-kompenserad leversjukdom (se avsnitt 4.4, 4.5 och 4.8)

4.4 Varningar och försiktighet

Immunsystemet

Administrering av cytokiner till patienter med tidigare konstaterad monoklonal gammopati har associerats med utveckling av systemiskt kapillärläckagesyndrom med chockliknande symtom och dödlig utgång.

Magtarmkanalen

I sällsynta fall har pankreatit konstaterats i samband med användning av Betaferon, ofta i förening med hypertriglyceridemi.

Centrala och perifera nervsystemet

Betaferon skall ges med försiktighet till patienter med tidigare eller pågående depressiva störningar, i synnerhet till de som tidigare har haft självmordstankar (se avsnitt 4.3). Det är känt att depression och självmordstankar förekommer i förhöjd frekvens i MS-populationen och i samband med användning av interferon. Patienter som behandlas med Betaferon skall rådas att omedelbart rapportera symtom på depression och/eller självmordstankar till behandlande läkare. Patienter som uppvisar depressiva störningar skall följas noga under behandling med betaferon och behandlas på lämpligt sätt. Avbrytande av behandling med Betaferon bör övervägas (se även avsnitt 4.3 och 4.8).

Betaferon skall ges med försiktighet till patienter med anamnes på krampanfall samt till de som får behandling med antiepileptika, i synnerhet om deras epilepsi inte kan kontrolleras tillräckligt med antiepileptika (se avsnitt 4.5 och 4.8).

Denna produkt innehåller humant albumin och medför därför en potentiell risk för överföring av virussjukdomar. En risk för överföring av Creutzfeld-Jakobs sjukdom (CJD) kan inte uteslutas.

Laboratorietester

Regelbundna funktionstester av sköldkörteln rekommenderas på patienter med sjukdomshistoria eller kliniska symtom på funktionsrubbningar av sköldkörteln.

Utöver de laboratorietester som normalt krävs för monitorering av patienter med multipel skleros, rekommenderas fullständig blodstatus och differentialräkning av vita blodkroppar, trombocyträkning och blodkemi, inklusive leverfunktionstester (t.ex. ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) och γ-GT) före påbörjande av och med regelbundna intervall efter insättandet av behandling med Betaferon, och därefter periodiskt i frånvaro av kliniska symtom.

Patienter med anemi, trombocytopeni, leukopeni (ensamt eller i någon kombination) kan kräva mer intensiv övervakning av fullständig blodstatus, med differential- och trombocyträkning. Patienter som utvecklar neutropeni skall övervakas noga med avseende på utveckling av feber eller infektion. Det har förekommit rapporter om trombocytopeni med kraftig minskning av antalet trombocyter.

Lever och gallvägar

Asymtomatisk stegring av serumtransaminaser (i de flesta fall mild och övergående) var mycket vanligt förekommande hos patienter som behandlades med Betaferon i kliniska studier. Liksom för andra beta-interferoner har allvarlig leverskada, däribland fall av leversvikt, rapporterats hos ett fåtal patienter som behandlats med Betaferon. Oftast inträffade de mest allvarliga händelserna hos patienter som hade exponerats för andra känt levertoxiska läkemedel eller ämnen eller hos patienter med annan sjukdom t.ex. metastaserande malign sjukdom, svår infektion och sepsis eller alkoholmissbruk.

Patienter ska följas avseende tecken på leverskada. Vid förhöjda värden av serumtransaminaser skall noggrann övervakning och undersökning genomföras och utsättande av Betaferon skall övervägas om höjningarna är betydande eller om det finns kliniska symtom på t.ex. gulsot. I frånvaro av kliniska tecken på leverskada och efter normalisering av leverenzymer kan återinsättande av Betaferon övervägas under noggrann uppföljning av leverfunktionen.

Njurar och urinvägar

Försiktighet skall iakttas och noggrann övervakning övervägas när interferon beta ges till patienter med allvarlig njursvikt.

Nefrotiskt syndrom

Fall av nefrotiskt syndrom med varierande bakomliggande nefropatier inklusive kollapsande fokal segmental glomeruloskleros (FSGS), minimal change disease (MCD), membranoproliferativ glomerulonefrit (MPGN) och membranös glomerulonefrit (MGN) har rapporterats under behandling med interferon-beta produkter. Händerlserna rapporterades vid olika tidpunkter under behandlingen och kan ha inträffat efter flera års behandling med interferon-beta. Periodvis monitorering av tidiga tecken eller symtom såsom ödem, proteinuri och nedsatt njurfunktion rekommenderas, särskilt för patienter som löper hög risk för njursjukdom. Nefrotiskt syndrom kräver omedelbar behandling och utsättning av Betaferonbehandlingen bör övervägas.

Hjärtat

Försiktighet skall iakttas när Betaferon ges till patienter med tidigare konstaterade hjärtsjukdomar. Patienter med tidigare konstaterad, signifikant hjärtsjukdom, som kongestiv hjärtsvikt, kranskärlssjukdom eller arytmi, skall övervakas med avseende på försämring av hjärtsjukdomen, särskilt i början av behandlingen med Betaferon.

Även om Betaferon inte har någon känd direktverkande hjärttoxicitet, kan de influensaliknande symtom som är associerade med beta interferon visa sig vara påfrestande för patienter med tidigare konstaterad, signifikant hjärtsjukdom. Under uppföljningen efter marknadsföring har det kommit mycket sällsynta rapporter om försämrad hjärtstatus hos patienter med tidigare konstaterad, signifikant hjärtsjukdom som var tidsmässigt associerat till insättandet av behandling med Betaferon.

Enstaka fall av kardiomyopati har rapporterats. Om kardiomyopati uppkommer och ett samband med Betaferon misstänks, skall behandlingen sättas ut.

Trombotisk mikroangiopati (TMA)

Fall av trombotisk mikroangiopati (TMA), som manifesterar sig som trombotisk trombocytopen purpura (TTP) eller hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS), inklusive dödliga fall, har rapporterats i samband med interferon beta-produkter. Händelserna rapporterades vid olika tidpunkter under behandlingen och kan uppträda flera veckor till flera år efter påbörjad behandling med interferon beta. De tidiga kliniska tecknen utgörs av trombocytopeni, nydebuterad hypertoni, feber, CNS-symtom (t.ex. förvirring och pares) samt nedsatt njurfunktion. Laboratorieresultat som tyder på TMA inkluderar sänkt trombocytantal, förhöjt serumlaktatdehydrogenas (LDH) till följd av hemolys och schistocyter (fragmenterade erytrocyter) på blodutstryk. Om kliniska tecken på TMA observeras, rekommenderas därför ytterligare testning av trombocytvärden, serum-LDH, blodutstryk och njurfunktion. Om TMA diagnostiseras krävs snabb behandling (överväg plasmabyte), och omedelbar utsättning av Betaferon rekommenderas.

Allmänna symtom och symtom vid administreringsstället

Allvarliga överkänslighetsreaktioner (sällsynta men svåra akuta reaktioner som bronkspasm, anafylaxi och urtikaria) kan uppträda. Om reaktionerna är allvarliga, skall behandlingen med Betaferon sättas ut och lämplig medicinsk intervention inledas.

Nekros på injektionsstället har rapporterats hos patienter som har använt Betaferon (se avsnitt 4.8). Nekrosen kan vara utbredd och omfatta såväl muskelfascia som fett, varför den kan resultera i ärrbildning. Ibland krävs debridering och mer sällan, hudtransplantation och läkningen kan ta upp till 6 månader.

Om det uppstår bristningar i huden, som kan vara associerade med svullnad eller dränering av vätska från injektionsstället, skall patienten rådas att konsultera sin läkare innan ytterligare injektioner med Betaferon tas.

Om patienten har flera hudlesioner, bör Betaferon-behandlingen avbrytas tills läkning skett. Patienter med enstaka lesioner kan fortsätta med Betaferon under förutsättning att nekrosen inte är för omfattande, eftersom nekrosen på injektionsstället hos vissa patienter läkt även under behandling.

För att minimera risken för nekros på injektionsstället skall patienterna rekommenderas att:

använda en aseptisk injektionsteknik

växla injektionsställe för varje dos

Förekomst av reaktioner på injektionsstället kan minska med användning av en autoinjektor. Majoriteten av patienterna använde autoinjektor i den pivotala studien på patienter med en enda klinisk episod som tyder på multipel skleros. I denna studie observerades både färre reaktioner och nekroser på injektionsstället jämfört med de andra pivotala studierna.

Patientens egen injektionsteknik skall regelbundet följas upp, särskilt om reaktioner på injektionsstället har uppstått.

Immunogenicitet

I likhet med alla terapeutiska proteiner finns det en risk för immunogenicitet. I kontrollerade kliniska prövningar togs serumprover var tredje månad för kontroll av utveckling av antikroppar mot Betaferon.

I de olika kontrollerade kliniska prövningarna av skovvis fortlöpande multipel skleros och sekundär progressiv multipel skleros utvecklade mellan 23% och 41% av patienterna neutraliserande antikroppar mot interferon beta-1b i serum, bekräftad genom positiva titrar vid åtminstone två på varandra följande tillfällen. Av dessa patienter återgick mellan 43% och 55% till en stabil antikroppsnegativ status (baserat på negativa titrar vid två på varandra följande tillfällen) under den efterföljande observationsperioden i respektive studie.

I dessa studier är utvecklingen av neutraliserande antikroppar är förknippad med en minskad klinisk effekt, men endast med avseende på skovaktivitet. Vissa analyser tyder på att denna effekt kan vara större hos patienter med högre titernivåer av neutraliserande aktivitet.

I studien på patienter med en enda klinisk episod som tyder på multipel skleros observerades neutraliserande aktivitet, mätt var 6:e månad, vid minst ett tillfälle hos 32% (89) av de tidigt Betaferon-behandlade patienterna. Av dessa återgick 60% (53) till negativ status baserat på den sista bedömningen inom 5-årsperioden. Under denna period var utvecklingen av neutraliserande aktivitet kopplad till signifikant ökning av antalet nya aktiva lesioner och volym av T2 lesioner vid MRT. Detta föreföll emellertid inte vara kopplat till minskad klinisk aktivitet (mätt med effektmåtten tid till kliniskt definitiv MS (CDMS), tid till bekräftad EDSS progression och skovfrekvens).

Inga nya biverkningar har kopplats till utvecklingen av neutraliserande aktivitet.

In vitro har det påvisats att Betaferon korsreagerar med naturligt interferon beta. Detta förhållande har dock inte undersökts in vivo och den kliniska relevansen av fyndet är oklar.

Det föreligger begränsade och inkonklusiva data för patienter som har utvecklat neutraliserande aktivitet och därefter fullföljt Betaferon-behandling.

Beslutet att fortsätta eller avbryta behandlingen skall baseras på den kliniska sjukdomsstatus och inte enbart på status för neutraliserande antikroppar.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts.

Effekten av behandling med 250 mikrogram (8,0 miljoner IE) Betaferon varannan dag på läkemedelsmetabolismen hos MS-patienter är inte känd. Kortikosteroid- eller ACTH-behandling av skov under upp till 28 dagar tolererades väl av patienter som samtidigt erhöll Betaferon.

Då klinisk erfarenhet saknas hos MS-patienter, kan användningen av Betaferon tillsammans med andra immunomodulatorer än kortikosteroider och ACTH ej rekommenderas.

Interferoner har rapporterats orsaka en reduktion av aktiviteten hos cytokrom P450-beroende enzymer i levern hos människor och djur. Försiktighet bör därför iakttas när Betaferon administreras tillsammans med läkemedel som har ett smalt terapeutiskt index och som i hög grad är beroende av det cytokrom P450-systemet i levern för clearance, t ex. anti-epileptika. Ytterligare försiktighet skall iakttas vid samtidig medicinering som påverkar de blodbildande organen.

Inga interaktionsstudier har utförts med antiepileptika.

4.6 Graviditet och amning

Graviditet

Erfarenhet om användning av Betaferon under graviditet är begränsad. Tillgänglig data indikerar att det kan finnas en ökad risk för spontana aborter. Inledning av behandling under graviditeten är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Fertila kvinnor

Fertika kvinnor bör använda lämpliga preventivmedel. Blir patienten gravid eller planerar att bli gravid under behandlingen med Betaferon, skall hon upplysas om de potentiella riskerna och det bör övervägas att avbryta behandlingen (se avsnitt 5.3). I händelse av graviditet hos patienter med en hög återfallsfrekvens innan påbörjade av behandling skall risken för ett svårare återfall till följd av att Betaferon-behandlingen avbryts noga avvägas mot en möjlig förhöjd risk för spontan abort.

Amning

Det är inte känt om interferon beta-1b utsöndras i bröstmjölk. På grund av risken för allvarliga biverkningar på barn som ammas bör ett beslut fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandlingen med Betaferon.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts.

CNS-relaterade biverkningar som har samband med behandling med Betaferon kan hos känsliga patienter påverka förmågan att köra eller använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattnig av säkerhetsprofilen

Det är vanligt med biverkningar i början av behandlingen, men i allmänhet avtar de under behandlingens gång. De vanligaste biverkningarna är ett influensaliknande symtomkomplex (feber, frossa, ledvärk, sjukdomskänsla, svettningar, huvudvärk eller muskelvärk), som huvudsakligen beror på läkemedlets farmakologiska effekter, samt reaktioner på injektionsstället. Reaktioner på injektionsstället uppträdde ofta efter administrering av Betaferon. Rodnad, svullnad, missfärgning, inflammation, smärta överkänslighet, nekros och diffusa reaktioner var signifikant associerade med behandling med Betaferon 250 mikrogram (8,0 miljoner IE).

Generellt rekommenderas dostitrering i början av behandlingen för att öka tolerabiliteten för Betaferon (se avsnitt 4.2). Influensaliknande symtom kan också lindras genom administrering av ickesteroida antiinflammatoriska medel. Förekomst av reaktioner på injektionsstället kan minskas med användning av en autoinjektor.

Biverkningar i tabellform

Nedanstående lista med biverkningar grundar sig på rapporter från kliniska prövningar med Betaferon

(Tabell 1, biverkningar och laboratorieavvikelser) och från uppföljning efter marknadsföring (Tabell 2, frekvenser baseras – om de är kända – på poolade data från kliniska prövningar (mycket vanliga ≥1/10, vanliga ≥1/100, <1/10, mindre vanliga ≥1/1 000, <1/100, sällsynta ≥1/10 000, <1/1 000, mycket sällsynta <1/10 000)). Erfarenheten av Betaferon-behandling av patienter med MS är begränsad och följaktligen har biverkningar som uppträder mycket sällan eventuellt ännu ej observerats.

Tabell 1: Biverkningar och laboratorieavvikelser med incidenser 10% och respektive incidens med placebo; signifikant associerade biverkningar < 10% baserat på rapporter från kliniska prövningar

Organsystem

 

Enstaka episod

Sekundär

Sekundär

Skovvis

 

 

som tyder på

progressiv MS

progressiv MS

förlöpande MS

Biverkning

 

multipel

(europeisk

(nordamerikan

 

 

och

 

skleros

studie)

sk studie)

 

 

laboratorieavvikelser

 

(BENEFIT) #

 

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon 250

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

mikrogram

250 mikrogram

250 mikrogram

250 mikrogram

 

 

(placebo)

(placebo)

(placebo)

(placebo)

 

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

Infektioner och infestationer

 

 

 

 

 

 

 

Infektion

 

6%

(3%)

13%

(11%)

11%

(10%)

14%

(13%)

Bölder

 

0%

(1%)

4%

(2%)

4%

(5%)

1%

(6%)

Blodet och lymfsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

Sänkt lymfocyttal

 

79%

(45%)

53%

(28%)

88%

(68%)

82%

(67%)

(<1500/mm3) Λ °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sänkt absolut

 

11% (2%)

18% (5%)

4% (10%)

18% (5%)

neutrofiltal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(<1500/mm³) Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sänkt leukocyttal

 

11% (2%)

13% (4%)

13% (4%)

16% (4)%

(<3000/mm³) Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lymfadenopati

 

1%

(1%)

3%

(1%)

11% (5%)

14%

(11%)

Metabolism och nutrition

 

 

 

 

 

 

 

Sänkt blodglukos (< 55

 

3 % (5 %)

27 %

(27 %)

5 % (3 %)

15 %

(13 %)

mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psykiska störningar

 

 

 

 

 

 

 

 

Depression

 

10% (11 %)

24%

(31%)

44%

(41%)

25%

(24%)

Ångest

 

3%

(5%)

6%

(5%)

10%

(11%)

15% (13%)

Centrala och perifera nervsystemet

 

 

 

 

 

 

Huvudvärk Λ

 

27%

(17%)

47%

(41%)

55%

(46%)

84%

(77%)

Yrsel

 

3%

(4%)

14%

(14%)

28%

(26%)

35%

(28%)

Sömnlöshet

 

8%

(4%)

12% (8%)

26%

(25%)

31%

(33%)

Migrän

 

2%

(2%)

4%

(3%)

5%

(4%)

12% (7%)

Parestesi

 

16%

(17%)

35%

(39%)

40%

(43%)

19%

(21%)

Ögon

 

 

 

 

 

 

 

 

Konjunktivit

 

1%

(1%)

2%

(3%)

6%

(6%)

12%

(10%)

Synrubbningar Λ

 

3%

(1%)

11%

(15%)

11%

(11%)

7%

(4%)

Öron och balansorgan

 

 

 

 

 

 

 

 

Öronvärk

 

0%

(1%)

<1% (1%)

6%

(8%)

16%

(15%)

Hjärtat

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjärtklappning *

 

1%

(1%)

2%

(3%)

5%

(2%)

8%

(2%)

Blodkärl

 

 

 

 

 

 

 

 

Vasodilatation

 

0%

(0%)

6%

(4%)

13% (8%)

18%

(17%)

Hypertension °

 

2%

(0%)

4%

(2%)

9%

(8%)

7%

(2%)

Organsystem

Enstaka episod

Sekundär

Sekundär

Skovvis

 

som tyder på

progressiv MS

progressiv MS

förlöpande MS

Biverkning

multipel

(europeisk

(nordamerikan

 

 

och

skleros

studie)

sk studie)

 

 

laboratorieavvikelser

(BENEFIT) #

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon 250

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

mikrogram

250 mikrogram

250 mikrogram

250 mikrogram

 

(placebo)

(placebo)

(placebo)

(placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

 

 

 

 

Övre luftvägsinfektion

18 % (19 %)

3 % (2 %)

 

 

 

 

Sinuit

4 % (6 %)

6%

(6%)

16%

(18%)

36%

(26%)

Ökad hosta

2 % (2 %)

5% (10%)

11%

(15%)

31%

(23%)

Dyspné *

0 % (0 %)

3%

(2%)

8%

(6%)

8%

(2%)

Magtarmkanalen

 

 

 

 

 

 

 

 

Diarré

4%

(2%)

7% (10%)

21%

(19%)

35%

(29%)

Förstoppning

1%

(1%)

12%

(12%)

22%

(24%)

24%

(18%)

Illamående

3%

(4%)

13%

(13%)

32%

(30%)

48%

(49%)

Kräkningar Λ

5%

(1%)

4%

(6%)

10%

(12%)

21%

(19%)

Buksmärtor °

5%

(3%)

11% (6%)

18%

(16%)

32%

(24%)

Lever och gallvägar

 

 

 

 

 

 

 

 

Förhöjt

18% (5%)

14% (5%)

4%

(2%)

19% (6%)

alaninaminotransferas

 

 

 

 

 

 

 

 

(SGPT>5ggr baslinjen)

 

 

 

 

 

 

 

 

Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

Förhöjt

6%

(1%)

4%

(1%)

2%

(1%)

4%

(0%)

aspartataminotransfera

 

 

 

 

 

 

 

 

s (SGOT >5 ggr

 

 

 

 

 

 

 

 

baslinjen) Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

 

 

 

 

Hudsjukdomar

1%

(0%)

4%

(4%)

19%

(17%)

6%

(8%)

Utslag Λ °

11% (3%)

20%

(12%)

26%

(20%)

27%

(32%)

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

 

 

 

 

 

Förhöjd muskeltonus

2%

(1%)

41%

(31%)

57%

(57%)

26%

(24%)

(Hypertoni) °

 

 

 

 

 

 

 

 

Muskelvärk * °

8%

(8%)

23% (9%)

19%

(29%)

44%

(28%)

Muskelsvaghet

2%

(2%)

39%

(40%)

57%

(60%)

13%

(10%)

Ryggvärk

10% (7%)

26%

(24%)

31%

(32%)

36%

(37%)

Värk i extremiteter

6%

(3%)

14%

(12%)

 

 

0%

(0%)

Njurar och urinvägar

 

 

 

 

 

 

 

 

Urinretention

1%

(1%)

4%

(6%)

15%

(13%)

 

-

Proteinpositiv urin

25%

(26%)

14%

(11%)

5%

(5%)

5%

(3%)

(> 1+)

 

 

 

 

 

 

 

 

Miktionsfrekvens

1%

(1%)

6%

(5%)

12%

(11%)

3%

(5%)

Inkontinens

1%

(1%)

8% (15%)

20%

(19%)

2%

(1%)

Urinträngningar

1%

(1%)

8%

(7%)

21%

(17%)

4%

(2%)

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Menstruationssmärtor

2%

(0%)

<1% (<1%)

6%

(5%)

18%

(11%)

Oregelbundna

1%

(2%)

9% (13%)

10% (8%)

17% (8%)

menstruationer*

 

 

 

 

 

 

 

 

Metrorragi

2%

(0%)

12% (6%)

10%

(10%)

15% (8%)

Impotens

1%

(0%)

7%

(4%)

10%

(11%)

2%

(1%)

Organsystem

Enstaka episod

Sekundär

Sekundär

Skovvis

 

som tyder på

progressiv MS

progressiv MS

förlöpande MS

Biverkning

multipel

(europeisk

(nordamerikan

 

 

och

skleros

studie)

sk studie)

 

 

laboratorieavvikelser

(BENEFIT) #

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon 250

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

mikrogram

250 mikrogram

250 mikrogram

250 mikrogram

 

(placebo)

(placebo)

(placebo)

(placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

 

 

 

Reaktioner på

52%

(11%)

78%

(20%)

89%

(37%)

85%

(37%)

injektionsstället (av

 

 

 

 

 

 

 

 

olika slag) Λ * ° §

 

 

 

 

 

 

 

 

Nekros på

1% ( %)

5%

(0%)

6%

(0%)

5%

(0%)

injektionsstället * °

 

 

 

 

 

 

 

 

Influensaliknande

44%

(18%)

61%

(40%)

43%

(33%)

52%

(48%)

symtomkomplex & Λ * º

 

 

 

 

 

 

 

 

Feber Λ * °

13% (5%)

40%

(13%)

29%

(24%)

59%

(41%)

Värk

4%

(4%)

31%

(25%)

59%

(59%)

52%

(48%)

Ont i bröstet °

1%

(0%)

5%

(4%)

15% (8%)

15%

(15%)

Perifert ödem

0%

(0%)

7%

(7%)

21%

(18%)

7%

(8%)

Asteni *

22%

(17%)

63%

(58%)

64%

(58%)

49%

(35%)

Frossbrytningar Λ * °

5%

(1%)

23% (7%)

22%

(12%)

46%

(19%)

Svettningar *

2%

(1%)

6%

(6%)

10%

(10%)

23%

(11%)

Allmän

0%

(1%)

8%

(5%)

6%

(2%)

15% (3%)

sjukdomskänsla*

 

 

 

 

 

 

 

 

x Laboratorieavvikelse

 

 

 

 

 

 

 

 

Λ Signifikant kopplad till Betaferon-behandling av patienter med en första episod som tyder på MS, p < 0,05

* Signifikant kopplad till Betaferon-behandling för skovvis förlöpande MS, p < 0,05 ° Signifikant kopplad till Betaferon-behandling för sekundär progressiv MS, p < 0,05

§ Reaktion på injektionsstället (av olika slag) omfattar alla biverkningar som uppträder på injektionsstället, dvs. följande termer: blödning på injektionsstället, överkänslighet på injektionsstället, inflammation på injektionsstället, knöl på injektionsstället, nekros på injektionsstället, smärta på injektionsstället, reaktion på injektionsstället, ödem på injektionsstället och atrofi på injektionsstället

& ”Influensaliknande symtomkomplex” står för influensasyndrom och/eller en kombination av minst två av biverkningarna: feber, frossbrytningar, muskelvärk, allmän sjukdomskänsla, svettningar.

# Under uppföljningsstudien BENEFIT observerades inga förändringar av den kända riskprofilen för Betaferon

Den lämpligaste MedDRA-termen har använts för att beskriva en viss reaktion och dess synonymer och relaterade tillstånd.

Tabell 2: Biverkningar identifierade under uppföljning efter lansering (frekvenserna – om de är kända

– är beräknade på basis av poolade data från kliniska prövningar N=1093).

Organsystem

Mycket

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Ingen känd

 

vanliga

(1/100,

(1/1 000,

(1/10 000,

frekvens

 

(1/10) 1

<1/10) 1

<1/100) 1

<1/1 000) 1

 

 

 

 

 

 

 

Blodet och

 

Anemi

Trombocytopeni

Trombotis

 

lymfsystemet

 

 

 

k

 

 

 

 

 

mikroangi

 

 

 

 

 

opati

 

 

 

 

 

inklusive

 

 

 

 

 

trombotisk

 

 

 

 

 

trombocyt

 

 

 

 

 

open

 

 

 

 

 

purpura/he

 

 

 

 

 

molytiskt

 

 

 

 

 

uremiskt

 

 

 

 

 

syndrom3

 

Immunsystemet

 

 

 

Anafylakti

Kapillärläckage-

 

 

 

 

ska

syndrom vid

 

 

 

 

reaktioner

tidigare

 

 

 

 

 

konstaterad

 

 

 

 

 

monoklonal

 

 

 

 

 

gammopati2

Endokrina systemet

 

Hypo-

 

Hyper-

 

 

 

tyroidism

 

tyroidism

 

 

 

 

 

Sköldkörte

 

 

 

 

 

l-rubbning

 

Metabolism och

 

Viktökning,

Förhöjda

Anorexi2

 

nutrition

 

Vikt-

triglycerider i

 

 

 

 

minskning

blodet

 

 

Psykiska störningar

 

Förvirring

Självmordsförsök

 

 

 

 

 

(se även

 

 

 

 

 

avsnitt 4.4)

 

 

 

 

 

Emotionell

 

 

 

 

 

labilitet

 

 

Centrala och perifera

 

 

Konvulsioner

 

 

nervsystemet

 

 

 

 

 

Hjärtat

 

Takykardi

 

Kardiomyo

 

 

 

 

 

pati2

 

 

 

 

 

 

 

Andningsvägar,

 

 

 

Bronkospa

Pulonell arteriell

bröstkorg och

 

 

 

sm2

hypertoni4

mediastinum

 

 

 

 

 

Magtarmkanalen

 

 

 

Pankreatit

 

Lever och gallvägar

 

Förhöjt

Förhöjt gamma-

Leverskad

 

 

 

bilirubin

glutamyl-

a

 

 

 

 

transferas

(inklusive

 

 

 

 

Hepatit

hepatit)

 

 

 

 

 

Leversvikt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hud och subkutan

 

Urtikaria

Missfärgning av

 

 

vävnad

 

Pruritus

huden

 

 

 

 

Alopeci

 

 

 

Organsystem

Mycket

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Ingen känd

 

vanliga

(≥1/100,

(≥1/1 000,

(≥1/10 000,

frekvens

 

(≥1/10) 1

<1/10) 1

<1/100) 1

<1/1 000) 1

 

 

 

 

 

 

 

Muskuloskeletala

Artralgi

 

 

 

Läkemedelsinduc

systemet och bindväv

 

 

 

 

erad lupus

 

 

 

 

 

erythematosus

Njurar och urinvägar

 

 

Nefrotiskt

 

 

 

 

 

syndrom,

 

 

 

 

 

glomerulo-

 

 

 

 

 

skleros (se avsnitt

 

 

 

 

 

4.4)2, 3

 

 

Reproduktionsorgan

 

Menorragi

 

 

 

och bröstkörtel

 

 

 

 

 

1 frekvenser baserade på poolade data från kliniska prövningar (mycket vanliga ≥1/10, vanliga ≥1/100,

<1/10, mindre vanliga ≥1/1 000, <1/100, sällsynta ≥1/10 000, <1/1 000, mycket sällsynta <1/10 000).

2 biverkningar som endast rapporterats efter lansering av läkemedlet

3 Klassmärkning för interferon beta-produkter (se avsnitt 4.4)

4Klassmärkning för interferon-produkter, se nedan pulmonell arteriell hypertoni

Den lämpligaste MedDRA-termen har använts för att beskriva en viss reaktion och dess synonymer och relaterade tillstånd.

Pulmonell arteriell hypertoni

Fall av pulmonell arteriell hypertoni (PAH) har rapporterats för produkter innehållande beta- interferon. Biverkningar rapporterades vid olika tidpunkter, även upp till flera år efter att behandlingen med beta-interferon inletts.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.*

4.9 Överdosering

Interferon beta-1b har getts i individuella doser upp till 5 500 mikrogram (176 miljoner IE)intravenöst, 3 ggr per vecka, till vuxna cancerpatienter utan allvarliga biverkningar avseende vitalfunktioner.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Cytokiner, interferoner,

ATC-kod: L03AB08

Verkningsmekanism

Interferoner tillhör en grupp naturligt förekommande proteiner: cytokinerna. Interferonerna har en molekylvikt på mellan 15 000 och 21 000 dalton. Tre större grupper av interferoner är identifierade – alfa, beta och gamma. Interferon alfa, interferon beta och interferon gamma har överlappande men likväl skilda biologiska funktioner. Verkningarna av interferon beta-1b är artspecifika, varför den mest relevanta farmakologiska kunskapen om interferon beta-1b härrör från studier av humanceller in vitro och från humanstudier in vivo.

Interferon beta-1b har visat sig ha både antivirala och immunreglerande egenskaper. Verkningsmekanismerna vid behandlingen av multipel skleros är inte helt klarlagda. Det är emellertid känt att de biologisk responsmodifierande egenskaperna hos interferon beta-1b förmedlas genom dess interaktioner med specifika cellreceptorer på ytan av humana celler. Bindningen av interferon beta-1b till dessa receptorer leder till uttryck av ett antal genprodukter som antas mediera den biologiska effekten av interferon beta-1b. Ett antal av dessa substanser har återfunnits i serum och cellfraktioner från blod från patienter behandlade med interferon beta-1b. Interferon beta-1b minskar bindningsaffiniteten och ökar internaliseringen och nedbrytningen av interferon gamma-receptorerna. Interferon beta-1b ökar även suppressoraktiviteten hos mononukleära celler i perifert blod.

Inga enskilda studier har utförts avseende hur Betaferon påverkar de kardiovaskulära och respiratoriska systemen eller funktionen hos endokrina organ.

Klinisk effekt och säkerhet

Skovvis förlöpande MS

En kontrollerad klinisk prövning med Betaferon har utförts på patienter med skovvis förlöpande multipel skleros och förmåga att gå utan hjälp (utgångsläge enligt EDSS på 0 till 5,5). Patienter som fick Betaferon uppvisade en reduktion av frekvens (30%) och svårighetsgrad för de kliniska skoven, liksom även av antalet sjukhusvistelser orsakade av sjukdomen. En förlängning av den skovfria perioden noterades också. Betaferon har ej visats ha någon effekt på skovens längd eller på symptomen mellan skoven, och ingen signifikant effekt sågs på sjukdomens progress vid skovvis förlöpande multipel skleros.

Sekundär progressiv MS

Två kontrollerade kliniska prövningar har utförts med Betaferon, på totalt 1 657 patienter med sekundär progressiv multipel skleros (utgångsläge enligt EDSS på 3 till 6,5; d.v.s. patienterna kunde gå). Patienter med lindrig sjukdom och patienter som inte kunde gå har inte undersökts. De båda studierna gav motsägande resultat vad gäller den primära effektvariabeln tid till bekräftad sjukdomsprogress, som ett användes som mått på fördröjningen av handikapputveckling:

Den ena studien uppvisade en statistiskt signifikant förlängning av tiden till progress av handikapp (hazardkvot = 0,69; 95% konfidensintervall (0,55; 0,86), p=0,0010, vilket motsvarar en riskreduktion på 31% med Betaferon) samt av tidsintervallet till det att patienten blev rullstolsbunden (hazardkvot = 0,61; 95% konfidensintervall (0,44; 0,85), p=0,0036, vilket motsvarar en riskreduktion på 39% med Betaferon) hos patienter som fick Betaferon. Denna effekt kvarstod under observationsperioden på upp till 33 månader. Behandlingseffekten sågs hos patienter med alla grader av handikapp som studerades och var oberoende av skovaktiviteten.

I den andra prövningen av Betaferon vid sekundär progressiv multipel skleros sågs ingen förlängning av tiden till progress av handikapp. De patienter som deltog i denna studie hade totalt sett mindre aktiv sjukdom än de i den andra studien av sekundär progressiv multipel skleros.

I retrospektiva metaanalyser som inkluderade data från båda studierna påvisades en övergripande behandlingseffekt som var statistiskt signifikant (p=0,0076; 8,0 miljoner IE Betaferon jämfört med samtliga placebo-patienter).

Retrospektiva analyser av subgrupper visade att behandlingseffekt på progress av handikapp är mest sannolik hos patienter som har aktiv sjukdom innan behandlingen påbörjas (hazardkvot 0,72; 95% konfidensintervall (0,59; 0,88), p=0,0011, vilket motsvarar en riskreduktion på 28% med Betaferon hos patienter med skov eller uttalad EDSS-progression, 8,0 miljoner IE Betaferon gentemot alla placebo-patienter). Dessa retrospektiva analyser av subgrupper tyder på att såväl skov som uttalad progress av EDSS (EDSS >1 steg, eller >0,5 steg för EDSS-värden ≥6, under de senaste två åren) kan vara till hjälp för att identifiera patienter med aktiv sjukdom.

I båda studierna sågs hos patienter med sekundär progressiv multipel skleros som fick Betaferon en reduktion av frekvensen (30%) av kliniska skov. Betaferon har ej visats ha någon effekt på skovens längd.

En enda klinisk episod som tyder på MS

En kontrollerad klinisk prövning med Betaferon utfördes på patienter med en enda klinisk episod och MRT-fynd som tyder på multipel skleros (minst två kliniskt tysta lesioner på T2-viktad MRT-bilder). Patienter med monofokal eller multifokal sjukdomsdebut inkluderades (dvs patienter med kliniskt belägg för en enda respektive minst två lesioner i det centrala nervsystemet). Andra sjukdomar än multipel skleros som bättre kunde förklara patientens tecken och symtom måste ha uteslutits. Denna studie bestod av två faser, en placebokontrollerad fas följt av en i förhand planerad uppföljningsfas. Den placebokontrollerade fasen varade i två år eller tills pantienten utvecklade kliniskt definitiv multipel skleros (CDMS), beroende på vilket som inträffat först. Efter den placebokontrollerade fasen gick patienten över i en i förhand planerad uppföljningsfas med Betaferon för att utvärdera effekter av tidigt insatt Betaferon-behandling kontra fördröjd Betaferon-behandling. Patienter som initialt randomiserades till Betaferon (tidig Betaferon-behandlingsgrupp) jämfördes med placebo (fördröjd Betaferon-behandlingsgrupp). Varken patienter eller prövare kände till vilken behandling patienterna initialt hade fått.

Tabell 3: Primära effektresultat från BENEFIT och BENEFIT uppföljningsstudie

 

2-års resultat

3-års resultat

5-års resultat

 

Placeobokontrollerad

 

Öppen uppföljning

Öppen uppföljning

 

fas

 

 

 

Betaferon

Placebo

Tidig

Fördröjd

Tidig

Fördröjd

 

Betaferon

Betaferon

 

250 mikro-

 

 

Betaferon

Betafero

 

 

 

250 mikro-

250 mikro-

 

gram

 

 

250 mikro-

n 250

 

 

 

 

gram

 

gram

gram

mikro-

 

n=292

 

n=176

n=292

 

n=176

n=292

gram

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n=176

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Antal patienter

 

 

 

 

 

 

 

 

som fullföljde

271 (93%)

249 (85%)

143 (81%)

235 (80%)

studien

 

(94%)

 

 

 

 

(70%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Primära effektvariabler

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid till CDMS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier

28%

 

45%

37%

 

51%

46%

57%

skattning

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskreduktion

47% mot placebo

 

41% mot fördröjd

 

37% mot fördröjd

 

 

 

 

Betaferonbehandling

Betaferonbehandling

 

 

 

 

 

 

Riskkvot med

HR = 0,53 [0,39, 0,73]

HR = 0,59 [0,42, 0,83]

HR = 0,63 [0,48, 0.83]

95%

 

 

 

 

 

 

 

 

konfidensintervall

 

 

 

 

 

 

 

 

log-rank test

p < 0,0001

 

p = 0,0011

 

p = 0,0027

 

 

Betaferon förlängde

 

 

 

 

 

 

tiden till CDMS med

 

 

 

 

 

 

363 dagar, från 255

 

 

 

 

 

 

dagar i

 

 

 

 

 

 

 

placebogruppen till

 

 

 

 

 

 

618 dagar i

 

 

 

 

 

 

 

Betaferongruppen

 

 

 

 

 

 

(baserat på den 25:e

 

 

 

 

 

 

percentilen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid till McDonaldMS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier

69%

 

85%

Ingen primär endpoint

Ingen primär endpoint

skattning

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskreduktion

43% mot placebo

 

 

 

 

 

 

Riskkvot (HR)

HR = 0,57 [0,46, 0,71]

 

 

 

 

 

med 95%

 

 

 

 

 

 

 

 

konfidensintervall

 

 

 

 

 

 

 

 

logrank test

p < 0,00001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid till fastställd EDSS progression

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier

Ingen primär endpoint

16%

 

24%

25%

29%

skattning

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskreduktion

 

 

 

40% mot fördröjd

 

24% mot fördröjd

 

 

 

 

Betaferonbehandling

Betaferonbehandling

Riskkvot med

 

 

 

HR = 0,60 [0,39, 0,92]

HR = 0,76 [0,52, 1,11]

95%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

konfidensinterval

 

 

 

p = 0,022

 

 

 

logrank test

 

 

 

 

p=0,177

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

I den placebokontrollerade fasen fördröjde Betaferon progressionen från den första kliniska episoden till kliniskt definitiv multipel skleros (CDMS) på ett statistiskt signifikant och kliniskt meningsfullt sätt Att behandlingseffekten var robust visades också av fördröjningen av progression till multipel skleros enligt McDonaldkriterierna (Tabell 3).

Subgruppsanalyser enligt baslinjesfaktorer gav stöd för effekt på progression till CDMS i alla utvärderade subgrupper. Risken för progression till CDMS inom 2 år var högre hos monofokala patienter med åtminstone nio T2-lesioner eller Gd-förstärkning vid hjärn-MRT vid studiestart. Hos multifokala patienter var risken för CDMS oberoende av MRT-fynd vid studiestart vilket indikerar hög risk för att utveckla CDMS på grund av sjukdomens spridning baserat på kliniska fynd. Vidare finns det för närvarande ingen väletablerad definition av en högriskpatient, även om ett mer

konservativt förhållningssätt är att acceptera minst nio hyperintensiva T2-lesioner vid en första MRT- undersökning och minst en ny T2- eller en ny Gd-förstärkt lesion vid uppföljande MRT-undersökning, tagen minst en månad efter den initiala undersökningen. Under alla omständigheter bör behandling övervägas endast för dem som klassificerats som högriskpatienter.

Behandling med Betaferon tolererades väl vilket framgår av den stora andel som slutförde prövningen (93% i Betaferon-gruppen). För att öka tolerabiliteten för Betaferon inleddes behandlingen med dostitrering och administrering av ickesteroida antiinflammatoriska medel. Dessutom använde majoriteten av patienterna autoinjektor under hela studien.

I den öppna uppföljningsfasen, var behandlingseffekten på CDMS fortfarande uppenbar efter 3 och 5 år (Tabell 3) även om den övervägande delen av patienterna från placebo-gruppen hade behandlats med Betaferon åtminstone från år 2 och framåt. EDSS progression (fastställd ökning av EDSS om åtminstone ett steg jämfört med vid studiestart) var lägre i den tidigt behandlade gruppen (Tabell 3, signifikant effekt efter 3 år, ej signifikant effekt efter 5 år). Majoriteten av patienterna i båda behandlingsgrupperna hade ingen ökad funktionsnedsättning under 5-årsperioden. Tydlig nytta kunde inte visas för denna parameter för tidig behandling. Inga fördelar, relaterat till tidig Betaferonbehandling, med avseende på livskvalitet kunde iakttas (uppmätt med FAMS – Functional Assessment of MS: Treament Outcome Index).

Skovvis förlöpande MS, sekundär progressiv MS, en enda klinisk episod som tyder på MS

I alla multipel sklerosstudier hade Betaferon effekt när det gällde att minska sjukdomsaktiviteten (akut inflammation i centrala nervsystemet och permanenta vävnadsförändringar), mätt med magnetkameraavbildning (MRT). Sambandet mellan sjukdomsaktivitet mätt med MRT och det kliniska sjukdomsförloppet är för närvarande ej fullständigt klarlagt.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Serumkoncentrationer av Betaferon har undersökts hos patienter och friska frivilliga försökspersoner med hjälp av en icke helt specifik bioassay. Maximala serumkoncentrationer på 40 IE/ml uppnås 1-8 timmar efter subkutan injektion av 500 mikrogram (16,0 miljoner IE) interferon beta-1b. Olika studier visade på ett genomsnittligt totalclearance och en halveringstid för dispositionsfaserna på som högst 30 ml/min-1/kg-1 respektive 5 timmar. Upprepad dosering varannan dag leder inte till förhöjda serumkoncentrationer eller påverkan på farmakokinetiken.

Den absoluta biotillgängligheten efter subkutan injektion av interferon beta-1b var ca 50%.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Inga akuta toxicitetsstudier har utförts. Studier av upprepad dosering utfördes på Rhesusapa eftersom gnagare inte reagerar på humant interferon beta. Övergående hypertermi observerades liksom en markant ökning av antalet lymfocyter och en markant minskning av antalet trombocyter och segmenterade neutrofiler.

Inga långtidsstudier har utförts.

Reproduktionsstudier med Rhesusapor visade toxisk effekt på moder och ökad missfallsfrekvens vilket resulterade i prenatal mortalitet. Inga missbildningar har observerats hos de överlevande djuren. Inga fertilitetsstudier har utförts. Ingen påverkan observerades på brunstcykeln hos apa. Erfarenhet från andra interferoner tyder på en risk för sänkt fertilitet hos både hanar och honor.

Ingen mutagen effekt konstaterades i det enda utförda genotoxiska testet (Ames test). Carcinogenicitetsstudier har ej genomförts. Ett celltransformationstest in vitro gav ingen indikation på carcinogen potential.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Injektionsflaska (med pulver till injektionsvätska, lösning):

Humant albumin

Mannitol

Spädningsvätska (natriumkloridlösning 5,4 mg/ml (0,54 % vikt/volym)):

Natriumklorid

Vatten till injektionsvätska

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom den medföljande spädningsvätskan som nämns i avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

2 år.

Det rekommenderas att lösningen används omedelbart efter upplösning. Emellertid har den visat sig vara stabil för användning i 3 timmar vid 2 °C–8 °C.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 ºC. Får ej frysas.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Injektionsflaska (med pulver till injektionsvätska, lösning):

3 ml injektionsflaska (typ I-glas) med propp av butylgummi (typ I) med aluminiumkapsel.

Spädningsvätska (med natriumkloridlösning 5,4 mg/ml (0,54 % vikt/volym)): 2,25 ml förfylld spruta (typ I-glas) med 1,2 ml spädningsvätska

Förpackningsstorlekar:

-Förpackning med 5 engångsförpackningar med vardera 1 injektionsflaska med pulver, 1 förfylld spruta med spädningsvätska, 1 adapter till injektionsflaskan med kanyl, 2 spritkompresser, eller

-Förpackning med 14 engångsförpackningar med vardera 1 injektionsflaska med pulver, 1 förfylld spruta med spädningsvätska, 1 adapter till injektionsflaskan med kanyl, 2 spritkompresser, eller

-Förpackning med 15 engångsförpackningar med vardera 1 injektionsflaska med pulver, 1 förfylld spruta med spädningsvätska, 1 adapter till injektionsflaskan med kanyl, 2 spritkompresser, eller

-Förpackning med 12 engångsförpackningar med vardera 1 injektionsflaska med pulver, 1 förfylld spruta med spädningsvätska, 1 adapter till injektionsflaskan med kanyl, 2 spritkompresser, eller

-2-månaders förpackning 2 x 14 engångsförpackningar med vardera 1 injektionsflaska med pulver, 1 förfylld spruta, 1 adapter till injektionsflaskan med kanyl, 2 spritkompresser, eller

-3-månaders förpackning med 3 x 15 engångsförpackningar med vardera 1 injektionsflaska med pulver, 1 förfylld spruta med spädningsvätska, 1 adapter till injektionsflaskan med kanyl, 2 spritkompresser, eller

-3-månaders förpackning med 3x14 engångsförpackningar med vardera 1 injektionsflaska med pulver, 1 förfylld spruta med spädningsvätska, 1 adapter till injektionsflaskan med kanyl, 2 spritkompresser, eller

-Titreringsförpackning för dostitrering med 4 olikfärgade och numrerade trippelförpackningar:

-gul, med siffran ”1” (behandlingsdag 1, 3 och 5; märkning på sprutan: 0,25 ml),

- röd, med siffran ”2” (behandlingsdag 7, 9 och 11; märkning på sprutan: 0,5 ml) -grön, med siffran ”3” (behandlingsdag 13, 15 och 17; märkning på sprutan 0,75 ml)

- blå, med siffran ”4” (behandlingsdag 19, 21 och 23: märkning på sprutan: 0,25, 0,5, 0,75 och 1 ml).

Varje trippelförpackning innehåller 3 injektionsflaskor med pulver, 3 förfyllda sprutor med spädningsvätska, 3 adaptrar till injektionsflaskor med kanyler och 6 spritkompresser för rengöring av hud och injektionsflaska.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Beredning

Vid beredning av frystorkat interferon beta-1b för injektion ansluts adaptern med medföljande kanyl till injektionsflaskan. Den förfyllda sprutan med spädningsvätska ansluts till adaptern och 1,2 ml spädningsvätska (NaCl-lösning 5,4 mg/ml (0,54 % vikt/volym)) tillsätts till injektionsflaskan. Pulvret skall upplösas helt utan omskakning.

Efter beredning dras 1,0 ml från flaskan upp i sprutan för administrering av 250 mikrogram Betaferon. För dostitrering vid behandlingsstart, dra upp respektive mängd som anges i avsnitt 4.2.

Adaptern ska tas bort från den förfyllda sprutan före injicering.

Betaferon kan även administreras med lämplig autoinjektor.

Inspektion före användning

Lösningen ska inspekteras visuellt före användning. Den färdigberedda lösningen är färglös eller svagt gul och mer eller mindre opalskimrande.

Lösningen ska kasseras om den innehåller partiklar eller är missfärgad.

Destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Bayer AG

51368 Leverkusen

Tyskland

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/95/003/005

EU/1/95/003/006

EU/1/95/003/007

EU/1/95/003/008

EU/1/95/003/009

EU/1/95/003/010

EU/1/95/003/011

EU/1/95/003/012

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 30 november 1995.

Datum för den senaste förnyelsen: 31 januari 2006.

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel