Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Busilvex (busulfan) – Produktresumé - L01AB01

Updated on site: 05-Oct-2017

Namn på medicineringBusilvex
ATC-kodL01AB01
Ämnebusulfan
TillverkarePierre Fabre Médicament

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Busilvex 6 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning.

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En ml koncentrat innehåller 6 mg busulfan (60 mg i 10 ml)

Efter spädning: 1 ml lösning innehåller 0,5 mg busulfan

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1

3 LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat).

Klar, färglös lösning.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Busilvex följt av cyklofosfamid (BuCy2) är indicerat som konditioneringsbehandling före konventionell hematopoetisk stamcellstransplantation (HPCT) till vuxna patienter när kombinationen anses vara det bästa tillgängliga alternativet.

Busilvex givet efter fludarabin (FB) är indicerat som konditioneringsbehandling före hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) till vuxna patienter som är lämpliga för konditioneringsbehandling med minskad intensitet (RIC, reduced-intensity conditioning).

Busilvex följt av cyklofosfamid (BuCy4) eller melfalan (BuMel) är indicerat som konditionerings- behandling före konventionell hematopoetisk stamcellstransplantation till barnpatienter.

4.2Dosering och administreringssätt

Busilvex skall ges under övervakning av en läkare som har erfarenhet av konditioneringsbehandling före hematopoetisk stamcellstransplantation.

Busilvex administreras före hematopoetisk stamcellstransplantation (HPCT).

Dosering

Busilvex i kombination med cyklofosfamid eller melfalan

Vuxna

Det rekommenderade dos- och administreringsschemat är:

-0,8 mg/kg kroppsvikt (BW) av busulfan givet som en 2-timmars infusion var 6:e timme under 4 på varandra följande dagar, totalt 16 doser

-följt av cyklofosfamid 60 mg/kg/dag under 2dagar påbörjat inte tidigare än 24 timmar efter den 16:e dosen av Busilvex (se avsnitt 4.5)

Pediatrisk population (0–17 år)

 

 

Följande dos av Busilvex rekommenderas:

 

 

Kroppsvikt (kg)

 

Busilvexdos (mg/kg)

< 9

 

1,0

9 till < 16

 

1,2

16 till 23

 

1,1

 

> 23 till 34

0,95

> 34

0.8

följt av:

-4 cykler med 50 mg/kg kroppsvikt (BW) av cyklofosfamid (BuCy4) eller

-en administrering av 140 mg/m2 av melfalan (BuMel)

påbörjad inte tidigare än 24 timmar efter den 16:e dosen av Busilvex (se avsnitt 4.5).

Busilvex ges som en 2-timmars infusion var 6:e timme under 4 på varandra följande dagar, totalt 16 doser, före cyklofosfamid eller melfalan och hematopoetisk stamcellstransplantation (HPCT).

Äldre patienter:

Patienter äldre än 50 år (n=23) har behandlats framgångsrikt med Busilvex utan dosjustering. För säker användning av Busilvex till patienter äldre än 60 år finns dock endast begränsad information tillgänglig. Samma dos (se avsnitt 5.2) till äldre som för vuxna (<50 år) bör användas.

Busilvex i kombination med fludarabin (FB)

Vuxna

Den rekommenderade dosen och administreringsschemat är:

-fludarabin administrerat som en daglig 1-timmes infusion av 30 mg/m² under 5 dagar i följd eller 40 mg/m² under 4 dagar i följd.

-Busilvex kommer att administreras som en daglig tre timmars infusion på 3,2 mg/kg omedelbart efter fludarabin, under 2 eller 3 dagar i följd.

Pediatrisk population (0–17 år)

Säkerhet och effekt för FB i den pediatriska populationen har inte fastställts.

Äldre patienter

Administrering av FB-regim har inte undersökts specifikt hos äldre patienter. Emellertid har fler än 500 patienter ≥ 55 år rapporterats i publikationer med FB-förbehandlingsregim med minskad intensitet, vilket genererade liknande effektutfall som hos yngre patienter. Ingen dosjustering ansågs nödvändig.

Obesa patienter Vuxna

För obesa patienter bör dosering grundad på justerad ideal kroppsvikt (AIBW) övervägas.

Ideal kroppsvikt (IBW) beräknas som följer:

IBW män (kg) = 50 + 0,91 x(längd i cm – 152);

IBW kvinnor (kg) = 45 + 0,91 x(längd i cm – 152).

Justerad ideal kroppsvikt (AIBW) beräknas som följer:

AIBW= IBW + 0,25 x (verklig kroppsvikt – IBW).

Pediatrisk population

Läkemedlet rekommenderas inte för obesa barn eller ungdomar med ett BMI, vikt (kg) / längd (m2) > 30 kg/m2 förrän ytterligare data blir tillgängliga.

Patienter med nedsatt njurfunktion:

Studier på patienter med nedsatt njurfunktion har inte utförts, men eftersom busulfan utsöndras i liten grad i urinen rekommenderas inte dosjustering till dessa patienter.

Försiktighet rekommenderas dock (se avsnitt 4.8 och 5.2).

Patienter med nedsatt leverfunktion:

Studier med Busilvex eller busulfan har inte utförts på patienter med nedsatt leverfunktion. Försiktighet rekommenderas, speciellt till patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).

Administreringssätt

Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet

Busilvex måste spädas före administrering. En slutlig koncentration av cirka 0,5 mg/ml busulfan skall uppnås. Busilvex skall administreras som intravenös infusion via en central venkateter.

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

Busilvex skall inte ges som snabb intravenös bolus eller perifer injektion.

Alla patienter skall premedicineras med antiepileptika för att förhindra kramper som har rapporterats vid behandling med höga doser busulfan.

Det rekommenderas att ge antiepileptika 12 timmar före Busilvex till 24 timmar efter den sista dosen av Busilvex.

I studier på vuxna och barn fick patienterna antingen fenytoin eller bensodiazepiner som krampprofylax (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Antiemetika skall ges före den första dosen av Busilvex och fortsätta enligt bestämt schema under administreringen enligt lokala rutiner.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Graviditet (se avsnitt 4.6).

4.4 Varningar och försiktighet

Konsekvensen av behandling med Busilvex vid rekommenderad dos och tidsintervall är en uttalad myelosuppression som ses hos alla patienter. Allvarlig granulocytopeni, trombocytopeni, anemi eller någon kombination av dessa kan förekomma. Frekvent blodstatus, inkluderande leukocytdifferential- räkning och trombocytantal skall monitoreras under behandlingen och till dess en återhämtning är uppnådd.

Profylaktiskt eller empiriskt användande av medel mot infektioner (bakterie, svamp, virus) skall övervägas för prevention och behandling av infektioner under perioden med neutropeni. Transfusion av trombocyter och erytrocyter, såväl som behandling med tillväxtfaktorer såsom granulocytkoloni- stimulerande faktor (G-CSF), skall användas vid medicinskt behov.

Vuxna: absolut neutrofilantal <0,5x109/l vid i mediantal 4 dagar efter transplantationen observerades hos 100% av patienterna och återhämtning vid i mediantal dag 10 och 13 efter autolog respektive allogen transplantation (median period med neutropeni var 6 respektive 9 dagar). Trombocytopeni (<25x109/l eller behov av trombocyttransfusion) uppträdde vid i mediantal 5-6 dagar hos 98% av patienterna. Anemi (hemoglobin <8,0 g/dl) rapporterades hos 69% av patienterna.

Pediatrisk population: absolut neutrofilantal < 0,5x109/l vid i mediantal 3 dagar efter transplantationen observerades hos 100% av patienterna och varade i 5 och 18,5 dagar efter autolog respektive allogen transplanation. Hos barn uppträdde trombocytopeni (< 25x109/l eller behov av trombocyttransfusion) hos 100% av patienterna. Anemi (hemoglobin < 8,0 g/dl) rapporterades hos 100% av patienterna.

Till barn <9 kg kan en terapeutisk monitorering av läkemedlets plasmakoncentration vara befogad, särskilt till mycket små barn och nyfödda (se avsnitt 5.2). Behovet av detta avgörs från fall till fall.

Anemiceller av Fanconityp är överkänsliga mot kors-länkande substanser. Det föreligger begränsad klinisk erfarenhet av busulfan som en del av en konditioneringsbehandling före HPCT till barn med Fanconis anemi. Busilvex skall därför användas med försiktighet till denna typ av patienter.

Nedsatt leverfunktion

Busilvex, såväl som busulfan, har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Eftersom busulfan huvudsakligen metaboliseras via levern bör försiktighet iakttas när Busilvex ges till patienter med nedsatt leverfunktion, speciellt till dem med allvarlig nedsättning. Det rekommenderas att serumtransaminas, alkalisk fosfatas och bilirubin kontrolleras regelbundet under 28 dagar efter transplantationen för tidig upptäckt av levertoxicitet.

Venocklusiv leversjukdom är en betydande komplikation som kan uppstå under behandling med Busilvex. Patienter som tidigare har behandlats med strålningsterapi, motsvarande eller mer än tre cykler av kemoterapi, eller med en tidigare stamcellstransplantation kan löpa en ökad risk (se avsnitt 4.8).

Försiktighet bör iakttas vid användning av paracetamol före (mindre än 72 timmar) eller samtidigt med Busilvex beroende på en möjlig nedsatt metabolism av busulfan (se avsnitt 4.5).

I kliniska studier fick ingen av de behandlade patienterna hjärttamponad eller annan specifik hjärttoxicitet relaterat till Busilvex. Hjärtfunktionen skall dock kontrolleras regelbundet hos patienter som får Busilvex (se avsnitt 4.8).

Förekomsten av akut respiratoriskt distressyndrom med påföljande respirationssvikt i samband med interstitiell lungfibros har rapporterats i studier med Busilvex hos en patient som avled även om det inte var möjligt att påvisa en klar etiologi. Dessutom kan busulfan orsaka lungtoxicitet som kan vara additiv till effekten av andra cytotoxiska medel. Man bör därför vara uppmärksam på denna lungaspekt hos patienter som tidigare har fått mediastinal eller pulmonell strålterapi (se avsnitt 4.8).

Regelbunden kontroll av njurfunktionen bör övervägas under behandling med Busilvex (se avsnitt 4.8).

Kramper har rapporterats vid högdosbehandling med busulfan. Särskild försiktighet bör iakttas vid administrering av rekommenderad dos Busilvex till patienter som tidigare haft kramper. Patienterna bör få adekvat antiepileptika i förebyggande syfte. I studier på vuxna och barn har data för Busilvex inhämtats vid samtidig användning av antingen fenytoin eller bensodiazepiner som krampprofylax.

Effekten av dessa antiepileptika på farmakokinetiken för busulfan har undersökts i en fas II-studie (se avsnitt 4.5).

Den ökade risken för en påföljande tumörsjukdom bör förklaras för patienten. Mot bakgrund av humana data är busulfan klassificerat av ”International Agency for Research on Cancer” (IARC) som ett humant karcinogen. World Health Organisation har konkluderat att det finns ett orsakssamband mellan busulfanexponering och cancer. Leukemipatienter behandlade med busulfan har utvecklat många olika cellförändringar och vissa har utvecklat karcinom. Busulfan anses vara leukemogent.

Fertilitet

Busulfan kan nedsätta fertiliteten. Män som behandlas med Busilvex avråds därför från att avla barn under behandlingen och upp till 6 månader efter, samt söka råd angående kryokonservering av sperma före behandlingen på grund av risken för irreversibel infertilitet till följd av Busilvexbehandlingen. Ovariesuppression och amenorré med menopausala symtom förekommer ofta hos premenopausala patienter. Busulfanbehandling hos en ung flicka hindrade start av pubertet på grund av ovariesvikt. Impotens, sterilitet, azzospermi och testikulär atrofi har rapporterats hos manliga patienter.

Lösningsmedlet dimetylacetamid (DMA) kan också nedsätta fertiliteten. DMA nedsätter fertiliteten hos han- och hongnagare (se avsnitt 4.6 och 5.3).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Det har inte utförts specifika kliniska studier för att undersöka läkemedelsinteraktion mellan intravenöst bulsulfan och itrakonazol. Publicerade studier hos vuxna beskriver att administrering av itrakonazol till patienter som får höga doser av busulfan kan resultera i reducerad clearance av busulfan. Patienterna skall monitoreras för tecken på busulfantoxicitet när itrakonazol används som profylaktiskt svampmedel samtidigt med intravenöst bulsulfan.

Publicerade studier hos vuxna beskriver att ketobemidon (analgetikum) kan sättas i samband med höga nivåer av busulfan i plasma. Särskild försiktighet rekommenderas vid kombination av dessa två substanser.

För BuCy2 regimen till vuxna, har det rapporteras att tidsintervallet mellan den sista perorala busulfanadministreringen och den första cyklofosfamidadministreringen kan påverka utvecklingen av toxicitet. En minskad förekomst av venocklusiv leversjukdom och annan behandlingsrelaterad toxicitet har observerats hos patienter när tiden mellan sista dosen av oralt busulfan och första dosen av cyklofosfamid är >24 timmar.

Det finns ingen gemensam metabolismväg för busulfan och fludarabin.

Publicerade studier angående FB-regimen för vuxna rapporterade inte någon läkemedelsinteraktion mellan intravenöst busulfan och fludarabin.

För BuMel regimen till pediatrisk population, har det rapporterats att administrering av melfalan mindre än 24 timmar efter den sista orala busulfandosen kan påverka utvecklingen av toxiciteter.

Det finns beskrivet att paracetamol sänker glutationnivån i blod och vävnad och kan därmed reducera clearance av busulfan vid samtidig användning (se avsnitt 4.4).

Antingen fenytoin eller benzodiazepiner gavs som profylax mot krampanfall till patienter som deltog i de kliniska studierna med intravenöst busulfan (se avsnitt 4.2 och 4.4). Samtidig systemisk administrering av fenytoin till patienter som fått höga doser busulfan oralt har rapporterats öka clearance för bulsulfan på grund av induktion av glutation-S-transferas.

Däremot har inga interaktioner rapporterats när benzodiazepiner såsom diazepam, klonazepam eller lorazepam har använts för att förebygga kramper med hög-dos busulfan.

Inga tecken på en induktionseffekt av fenytoin har observerats i data för Busilvex. En klinisk prövning i fas II utfördes för att utvärdera hur behandling med krampprofylax påverkar farmakokinetiken för intravenöst busulfan. I den studien fick 24 vuxna patienter klonazepam (0,025 – 0,03 mg/kg/dag som kontinuerlig intravenös infusion) som behandling mot kramper, och farmakokinetiska data för dessa patienter jämfördes med historiska data som insamlats för patienter behandlade med fenytoin. Analys av data genom en populationsfarmakokinetisk metod visade ingen skillnad i clearance för intravenöst busulfan mellan profylax baserade på fenytoin respektive klonazepam. Likvärdig plasmaexponering av busulfan uppnåddes således oberoende av typ av krampprofylax..

Inga interaktioner har observerats vid kombination av busulfan och flukonazol (antimykotika) eller 5- HT3 antiemetika såsom ondansetron och granisetron.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Hematopoetisk stamcellstransplantation är kontraindicerat för gravida kvinnor. Busilvex är därför kontraindicerat under graviditet. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (embryonal/fosterletalitet och missbildningar) (se avsnitt 5.3).

Det finns inga eller begränsade mängd data från användning av busulfan eller DMA till gravida kvinnor. Enstaka fall av kongenitala missbildningar finns rapporterade med lågdos peroral busulfan, vilket inte nödvändigtvis tillskrivs den aktiva substansen, och exponering i tredje trimestern kan sättas i samband med hämmad intrauterin växt.

Kvinnor i fertil ålder

Kvinnor i fertil ålder skall använda effektiva preventivmedel under och upp till 6 månader efter behandling.

Amning

Det är okänt om busulfan och DMA utsöndras i modersmjölk. På grund av karcinogen potential visad för busulfan i studier på människa och djur skall amningen avbrytas under behandling med busulfan.

Fertilitet

Busulfan och DMA kan ha negativ inverkan på fertiliteten hos män och kvinnor. Det rekommenderas därför att män inte avlar barn under behandlingen och t.o.m. sex månader efter behandlingen och rådgivning angående kryobevaring av sperma bör övervägas före behandlingen på grund av risken för permanent sterilitet (se avsnitt 4.4).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Ej relevant.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Busilvex i kombination med cyklofosfamid eller melfalan Vuxna

Biverkningsdata kommer från två kliniska studier (n=103) med Busilvex.

Allvarlig toxicitet som omfattar blod, lever och andningssystemet ansågs som förväntade konsekvenser av den konditionerande regimen och transplantationsprocessen. Dessa inkluderar infektion och transplantat-kontra-värd-sjuka som, fast de inte var direkt relaterade, var huvudorsakerna till morbiditet och mortalitet, särskild vid allogen stamcellstransplantation.

Blodet och lymfsystemet:

Myelosuppression och immunsuppression var de önskade terapeutiska effekterna av den konditionerande behandlingen. Därför fick alla patienterna uttalad cytopeni: leukopeni 96%, trombocytopeni 94% och anemi 88%. Median tid till neutropeni var 4 dagar för både autolog- och allogenpatienter. Median varaktighet av neutropeni var 6 och 9 dagar för respektive autolog- och allogenpatienter.

Immunsystemet:

Data från förekomst av transplantat-kontra-värd-sjuka (GVHD) har samlats i studien OMC-BUS-4 (allogen) (n=61), och totalt 11 patienter (18%) fick tillståndet. Förekomsten av akut GVHD grad I-II var 13% (8/61), medan förekomsten av grad III-IV var 5% (3/61). Akut GVHD klassificerades som allvarlig hos 3 patienter. Kronisk GVHD rapporterades om den var allvarlig eller orsakade död och rapporterades som dödsorsak hos 3 patienter.

Infektioner och infestationer:

39% av patienterna (40/103) fick en eller flera episoder med infektioner, varav 83% (33/40) klassificerades som milda/moderata. Pneumoni var fatal hos 1% (1/103) och livshotande hos 3% av patienterna. Andra infektioner ansågs allvarliga hos 3% av patienterna. Feber rapporterades hos 87% av patienterna och graderades som mild eller moderat hos 84% och allvarlig hos 3%. 47% av patienterna fick frossa som var mild/moderat hos 46% och allvarlig hos 1%.

Lever och gallvägar:

15% av de allvarliga biverkningarna inkluderade levertoxicitet. Venocklusiv sjukdom är välkänd som en möjlig komplikation av konditionerande terapi efter transplantation. Sex av 103 patienter (6%) fick venocklusiv sjukdom därav 8,2% (5/61) allogenpatienter (fatal hos 2 patienter) och 2,5% (1/42) autologpatienter. Förhöjt bilirubin (n=3) och förhöjt AST (n=1) observerades även. Två av de ovan nämnda 4 patienterna med allvarlig serumlevertoxicitet var bland patienterna med diagnostiserad venocklusiv sjukdom.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

En patient i Busilvexstudierna fick akut respiratoriskt distressyndrom med påföljande respirationssvikt i samband med interstitiell lungfibros och avled.

Pediatrisk population

Biverkningsdata kommer från den kliniska studien på barn (n=55). Allvarlig toxicitet som omfattar levern och andningssystemet ansågs som förväntade konsekvenser av den konditionerande regimen och transplantationsprocessen.

Immunsystemet:

Data från förekomst av akut transplantat-kontra-värd-sjuka (GVHD) har hämtats från allogena patienter (n=28), och totalt 14 patienter (50%) fick tillståndet. Incidensen av akut GVDH, grad I-II var 46,4% (13/28), medan incidensen av grad III-IV var 3,6% (1/28). Kronisk GVHD rapporterades endast om den orsakat dödsfall: en patient dog 13 månader efter transplantationen.

Infektioner och infestationer:

89% av patienterna (49/55) fick infektioner (dokumenterad och icke dokumenterad febril neutropeni). Mild/moderat feber rapporterades hos 76% av patienterna.

Lever och gallvägar:

Förhöjda transaminaser, grad 3, rapporterades hos 24% av patienterna.

Veno-ocklusiv sjukdom (VOD) rapporterades hos 15% (4/27) och 7% (2/28) av de autologa respektive allogena transplantationerna. VOD var varken fatal eller allvarlig och gick tillbaka i samtliga fall.

Busilvex i kombination med fludarabin (FB) Vuxna

Säkerhetsprofilen hos Busilvex i kombination med fludarabin (FB) har undersökts genom en granskning av rapporterade biverkningar i publicerade data från kliniska prövningar med RIC- regimen. I dessa studier fick sammanlagt 1 574 patienter FB som förbehandling med minskad intensitet (RIC) före hematopoetisk stamcellstransplantation.

De önskade terapeutiska effekterna av förbehandlingen var myelosuppression och immunsuppression och därför betraktas dessa inte som biverkningar.

Infektioner och infestationer:

Förekomsten av infektiösa episoder eller reaktivering av opportunistiska smittoämnen speglar främst immunstatus hos den patient som får förbehandlingsregimen.

De vanligaste smittsamma biverkningarna var reaktivering av cytomegalovirus (CMV) [intervall: 30,7 % - 80,0 %], reaktivering av Epstein-Barr-virus EBV [intervall: 2,3 % - 61 %], bakteriella infektioner [intervall: 32,0 % - 38,9 %] och virusinfektioner [intervall: 1,3 % - 17,2 %].

Magtarmkanalen:

Den högsta frekvensen av illamående och kräkningar var 59,1 % och den högsta frekvensen av stomatit var 11 %.

Njurar och urinvägar:

Det har föreslagits att förbehandlingsregimer innehållande fludarabin var associerade med högre

incidens av opportunistiska infektioner efter transplantation på grund av fludarabins immunsuppressiva effekt. Sent uppkommen hemorragisk cystit, som uppträder 2 veckor efter transplantationen, är sannolikt relaterad till virusinfektion/reaktivering. Hemorragisk cystit inklusive hemorragisk cystit inducerad av virusinfektion rapporterades med ett intervall mellan 16 % och 18,1 %.

Lever och gallvägar:

VOD rapporterades med ett intervall mellan 3,9 % och 15,4 %.

Den behandlingsrelaterade mortaliteten/icke-återfalls mortaliteten (TRM/NRM) rapporterade till dag +100 efter transplantationen, har också undersökts genom en genomgång av publicerade data från kliniska prövningar. Det ansågs vara dödsfall som skulle kunna orsakats av sekundära biverkningar efter HPCT och inte var relaterade till återfall/progression av den underliggande hematologiska maligniteten.

De vanligaste orsakerna till de rapporterade TRM/NRMs var infektion/sepsis, GVHD, lungsjukdomar och organsvikt.

Tabell med sammanställning av biverkningar

Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, <1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, <1/100) eller ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningar som kommer från undersökning gjord efter marknadsintroduktionen har införts i tabellerna med förekomsten ”ingen känd frekvens”.

Busilvex i kombination med cyklofosfamid eller melfalan

Biverkningar som rapporterats för både vuxna och pediatriska patienter, som mer än ett isolerat fall, anges nedan, enligt organsystem och frekvens. Inom varje frekvensgrupp är biverkningarna presenterade i fallande allvarlighetsgrad.

Organsystem

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd

 

 

 

 

frekvens

Infektioner och

Rinit

 

 

 

infestationer

Faryngit

 

 

 

Blodet och

Neutropeni

 

 

 

lymfsystemet

Trombocytopeni

 

 

 

 

Febril neutropeni

 

 

 

 

Anemi

 

 

 

 

Pancytopeni

 

 

 

Immunsystemet

Allergisk

 

 

 

 

reaktion

 

 

 

Endokrina systemet

 

 

 

Hypogonadism**

Metabolism och

Anorexi

Hyponatremi

 

 

nutrition

Hyperglykemi

 

 

 

 

Hypokalcemi

 

 

 

 

Hypokalemi

 

 

 

 

Hypomagnesemi

 

 

 

 

Hypofosfatemi

 

 

 

Psykiska störningar

Oro

Förvirring

Delirium

 

 

Depression

 

Ängslan

 

 

Sömnlöshet

 

Hallucination

 

 

 

 

Rastlöshet

 

Centrala och perifera

Huvudvärk

 

Krampanfall

 

nervsystemet

Yrsel

 

Encefalopati

 

 

 

 

Hjärnblödning

 

Ögon

 

 

 

Katarakt

 

 

 

 

Korneaförtunning

 

 

 

 

Funktionsstörning

 

 

 

 

i ögats lins***

Hjärtat

Takykardi

Arytmi

Ventrikulära

 

 

 

Förmaksflimmer

extraslag

 

 

 

Kardiomegali

Bradykardi

 

 

 

Perikardiell

 

 

 

 

effusion

 

 

 

 

Perikardit

 

 

 

 

 

 

 

Blodkärl

Hypertoni

 

Femoral

 

 

Hypotoni

 

artärtrombos

 

 

Blodpropp

 

Kapillärt

 

 

Vidgning av

 

läckagesyndrom

 

 

blodkärl

 

 

 

Andningsvägar,

Dyspné

Hyperventilation

Hypoxi

Interstitiell

bröstkorg och

Epistaxis

Andnöd

 

lungsjukdom **

mediastinum

Hosta

Alveolblödningar

 

 

 

Hicka

Astma

 

 

 

 

Atelektas

 

 

 

 

Pleuraleffusion

 

 

 

 

 

 

 

Magtarmkanalen

Stomatit

Blodkräkning

Gastrointestinal

 

 

Diarré

Ileus

blödning

 

 

Magsmärta

Esofagit

 

 

 

Illamående

 

 

 

 

Kräkningar

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

 

Ascites

 

 

 

 

Förstoppning

 

 

 

 

Analt obehag

 

 

 

Lever och gallvägar

Hepatomegali

Hepatisk

 

 

 

Gulsot

venocklusiv

 

 

 

 

sjukdom*

 

 

Hud och subkutan

Hudutslag

Huddeskvamation

 

 

vävnad

Pruritus

Erythem

 

 

 

Alopeci

Pigmentförändring

 

 

 

 

 

 

 

Muskuloskeletala

Myalgi

 

 

 

systemet och bindväv

Ryggsmärta

 

 

 

 

Artralgi

 

 

 

Njurar och urinvägar

Dysuri

Hematuri

 

 

 

Oliguri

Måttlig njursvikt

 

 

Reproduktionsorgan

 

 

 

För tidig menopaus

och bröstkörtel

 

 

 

Ovariesvikt**

Allmänna symtom

Asteni

 

 

 

och/eller symtom vid

Frossa

 

 

 

administreringsstället

Feber

 

 

 

 

Bröstsmärta

 

 

 

 

Ödem

 

 

 

 

Generellt ödem

 

 

 

 

Smärta

 

 

 

 

Smärta eller

 

 

 

 

inflammation vid

 

 

 

 

injektionsstället

 

 

 

 

Mukosit

 

 

 

Undersökningar

Förhöjda

BUN ökning

 

 

 

transaminaser

Nedsatt

 

 

 

Förhöjt bilirubin

ejektionsfraktion

 

 

 

Förhöjt GGT

 

 

 

 

Förhöjda

 

 

 

 

alkaliska

 

 

 

 

fosfataser

 

 

 

 

Viktökning

 

 

 

 

Onormala

 

 

 

 

andningsljud

 

 

 

 

Förhöjt kreatinin

 

 

 

 

 

 

 

 

*Hepatisk venocklusiv sjukdom är vanligare hos barn. **rapporterat för busulfan IV efter marknadsintroduktion

***rapporterat för busulfan oralt efter marknadsintroduktion

Busilvex i kombination med fludarabin (FB)

Incidensen av varje biverkning som presenteras i följande tabell har fastställts enligt den högsta incidensen observerad i publicerade kliniska prövningar med RIC-regimen, för vilka populationen behandlad med FB tydligt kunde identifieras, oavsett administreringsschema för busulfan och effektmått. Biverkningar som rapporterats som mer än ett isolerat fall anges nedan, enligt organsystem och frekvens

Organsystem

Mycket vanliga

Vanliga

Ingen känd frekvens*

Infektioner och

Virusinfektion

Invasiv svamp-

Hjärnabscess

infestationer

Reaktiverad CMV

infektion

Cellulit

 

Reaktiverad EBV

Pulmonell infektion

Sepsis

 

Bakterieinfektion

 

 

Blodet och

 

 

Febril neutropeni

lymfsystemet

 

 

 

Metabolism

Hypoalbuminemi

 

Anorexi

och nutrition

Elektrolytrubbningar

 

 

 

Hyperglykemi

 

 

Psykiska

 

 

Agitation

störningar

 

 

Förvirringstillstånd

 

 

 

Hallucination

Centrala och

 

Huvudvärk

Cerebral blödning

perifera

 

Sjukdomar i

Encefalopati

nervsystemet

 

nervsystemet

 

 

 

(ej klassificerade under

 

 

 

annan rubrik)

 

 

 

 

 

Hjärtat

 

 

Förmaksflimmer

 

 

 

Blodkärl

 

Hypertension

 

 

 

 

 

Andningsvägar,

 

Pulmonell blödning

Andningssvikt

bröstkorg och

 

 

 

mediastinum

 

 

 

Magtarm-

Illamående,

 

Gastro-intestinal blödning

kanalen

Kräkning,

 

 

 

Diarré,

 

 

 

Stomatit

 

 

Lever och

Hepatisk venocklusiv

 

Ikterus

gallvägar

sjukdom

 

Lever-sjukdom

Hud och

 

Hudutslag

 

subkutan

 

 

 

vävnad

 

 

 

Njurar och

Hemorragisk cystit**

Njursjukdom

Oliguri

urinvägar

 

 

 

Allmänna

Mukosit

 

Asteni

symtom

 

 

Ödem

och/eller

 

 

Smärta

symtom vid

 

 

 

administrerings

 

 

 

stället

 

 

 

 

 

 

 

Undersökningar

Förhöjda transaminaser

Förhöjt kreatinin

Förhöjt

 

Förhöjt bilirubin

 

laktasdehydrogenas i

 

Förhöjda alkaliska

 

blodet

 

fosfataser

 

Förhöjd urinsyra i blodet

 

 

 

Förhöjd urea i blodet

 

 

 

Förhöjt GGT

 

 

 

Viktökning

*rapporterat efter marknadsintroduktion

**inkluderar hemorragisk cystit inducerad av virusinfektion

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Den principiella toxiska effekten är en uttalad myeloablation och pancytopeni men det centrala nervsystemet, lever, lunga och mag-tarmkanalen kan också påverkas.

Det finns ingen känd antidot mot Busilvex annat än hematopoetisk stamcellstransplantation. Utan hematopoetisk stamcellstransplantation skulle den rekommenderade dosen av Busilvex utgöra en överdosering av busulfan. Hematologisk status bör monitoreras noggrant och omfattande stödbehandling sättas in utifrån medicinskt behov.

Det finns två rapporter om att busulfan är dialyserbart, så dialys skall övervägas vid en överdos. Eftersom busulfan metaboliseras via konjugation med glutation, kan behandling med glutation övervägas.

Det måste tas hänsyn till att överdosering med Busilvex också medför en ökad DMA-exponering. De huvudsakliga toxiska effekterna hos människa var levertoxicitet och effekter på centrala nervsystemet (CNS). CNS-förändringar föregår någon av de mer allvarliga biverkningarna. Det finns ingen specifik

antidot vid överdosering av DMA. Vid fall av överdosering bör behandlingen omfatta allmän stödbehandling.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Alkylsulfonater, ATC-kod: L01A B01

Verkningsmekanism

Busulfan är ett potent cytostatikum och en bifunktionell alkylerare. I vattenlösning frisätts metansulfonatgrupperna och då produceras koljoner som kan alkylera DNA, vilket anses vara en viktig biologisk mekanism för dess cytotoxiska effekt.

Klinisk effekt och säkerhet

Busilvex i kombination med cyklofosfamid Vuxna

Dokumentation om säkerhet och effekt för Busilvex i kombination med cyklofosfamid i BuCy2 regimen före konventionell allogen och/eller autolog hematopoetisk stamcellstransplantation kommer från två kliniska studier (OMC-BUS-4 och OMC-BUS-3).

Två prospektiva, enarmade, öppna, okontrollerade fas II-studier är utförda på patienter med hematologisk sjukdom, de flesta med sjukdom i framskriden fas.

De sjukdomar som var inkluderade var akut leukemi efter första remission, under första eller senare recidiv, under första remission (högrisk), eller vid induktionssvikt; kronisk myelogen leukemi i den kroniska eller framskridna fasen; primär refraktär eller resistent recidiverande Hodgkin’s sjukdom eller non-Hodgkin’s lymfom och myelodysplastiskt syndrom.

Patienterna fick Busilvexdoser på 0,8 mg/kg var 6:e timme som infusion, totalt 16 doser, efterföljt av cyklofosfamid 60 mg/kg en gång dagligen i två dagar (BuCy2 regimen).

Primära effektparametrar i dessa studier var myeloablation, engraft, recidiv och överlevnad.

I båda studierna fick alla patienterna en 16/16 doseringsregim av Busilvex. Inga patienter avbröt behandlingen på grund av biverkningar relaterade till Busilvex.

Alla patienter fick uttalad benmärgssuppression. Tiden till absolut neutrofiltal (ANC) större än 0,5x109/l var 13 dagar (intervall 9 – 29 dagar) hos allogen transplanterade patienter (OMC-BUS-4) och 10 dagar (intervall 8 – 19 dagar) hos autolog transplanterade patienter (OMC-BUS-3). Alla transplanterade och utvärderingsbara patienter rekonstituerades, och inga fall av primär eller sekundär avstötning noterades. Total mortalitet och mortalitet utan recidiv efter mer än 100 dagar efter transplantation var (8/61) 13% respektive (6/61) 10% hos allotransplanterade patienter. Under samma period var det inga dödsfall bland autologrecipienter.

Pediatrisk population

Dokumentation om säkerhet och effekt för Busilvex i kombination med cyklofosfamid i BuCy4- regimen eller med melfalan i BuMel-regimen före konventionell allogen och/eller autolog HPCT kommer från den kliniska studien F60002 IN 101 G0.

Patienterna fick den dos som nämnts i avsnitt 4.2.

Alla patienter fick uttalad benmärgssuppression. Tiden till absolut neutrofiltal (ANC) större än 0,5x109/l var 21 dagar (intervall 12–47 dagar) hos allogena patienter och 11 dagar (intervall 10–

15 dagar) hos autologa patienter. Alla transplanterade barn rekonstituerades. Inga fall av primär eller sekundär avstötning noterades. 93 % av de allogena patienterna uppvisade total chimärism. Inget regimrelaterat dödsfall sågs under de första 100 dagarna efter transplantation och upp till ett år efter transplantation.

Busilvex i kombination med fludarabin (FB) Vuxna

Dokumentation om säkerhet och effekt för Busilvex i kombination med fludarabin (FB) före allogen hematopoetisk stamcellstransplantation kommer från en litteraturgenomgång av 7 publicerade studier på 731 patienter med myeloiska och lymfoida maligniteter, som rapporterar användning av intravenös busulfaninfusion en gång per dag istället för fyra doser per dag.

Patienterna fick en förberedande behandling baserad på administrering av fludarabin, omedelbart följt av en daglig dos på 3,2 mg/kg busulfan i 2 eller 3 dagar i följd. Total dos av busulfan per patient var mellan 6,4 mg/kg och 9,6 mg/kg.

FB kombinationen gav tillfredsställande myeloablation som modulerades av intensiteten hos konditioneringsregimen genom att antalet dagar med busulfaninfusion varierades. Snabba och fullständiga engraftmentvärden hos 80–100 % av patienterna rapporterades i majoriteten av studierna. Majoriteten av publikationerna rapporterade en fullständig donator-chimärism för 90–100 % av patienterna vid dag +30. De långsiktiga resultaten bekräftade att effekten höll i sig utan oväntade effekter.

Data från en nyligen genomförd prospektiv multicenterstudie i fas II där 80 patienter i åldern 18–65 år deltog, finns nu tillgängliga. Patienterna hade diagnostiserats med olika hematologiska maligniteter och genomgick allogen HCT med FB-konditioneringsbehandling med minskad intensitet (3 dagar på Busilvex). I denna studie rekonstituerades samtliga patienter utom en, inom i genomsnitt 15 dagar (intervall 10–23 dagar) efter allo-HCT. Ackumulerad incidens för återställt neutrofiltal vid dag 28 var 98,8 % (95 % CI, 85,7–99,9 %). Trombocytengraftment uppnåddes i genomsnitt 9 dagar efter allogen HCT (intervall 1–16 dagar).

Total överlevnad efter 2 år var 61,9 % (95 % CI, 51,1–72,7 %). Den ackumulerade incidensen av NRM var vid 2 år 11,3 % (95 % CI, 5,5–19,3 %), medan incidensen för återfall eller progression efter allogen HCT var 43,8 % (95 % CI, 31,1–55,7 %). Kaplan-Meier-estimat för DFS (sjukdomsfri överlevnad) vid 2 år var 49,9 % (95 % CI, 32,6–72,7 %).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken för Busilvex har studerats. Informationen nedan om metabolism och eliminering är baserad på oralt busulfan.

Farmakokinetik hos vuxna

Absorption

Farmakokinetiken för intravenöst busulfan studerades hos 124 evaluerbara patienter efter en 2 timmars intravenös infusion av totalt 16 doser över 4 dagar. Omedelbar och fullständig tillgänglighet av dosen uppnås efter intravenös infusion av busulfan. Liknande blodexponering observerades vid jämförelse av plasmakoncentrationen hos vuxna patienter som fått peroral respektive intravenöst busulfan 1 mg/kg respektive 0,8 mg/kg. Låga inter- (CV=21%) och intra- (CV=12%) individuella variationer av busulfanexponering visades i en populationsfarmakokinetisk analys med 102 patienter.

Distribution

Terminal distributionsvolym, Vz varierade mellan 0,62 och 0,85 l/kg.

Busulfankoncentrationer i cerebrospinalvätskan var ungefärligen samma som i plasma även om dessa koncentrationer förmodligen är otillräckliga för antineoplastisk aktivitet. Reversibel bindning till plasmaproteiner var ca 7 % medan irreversibel bindning, primärt till albumin, var ca 32 %.

Metabolism

Busulfan metaboliseras huvudsakligen via konjugering med glutation (spontant och med hjälp av glutation-S-transferas). Glutation-konjugatet metaboliseras vidare i levern via oxidering. Ingen av metaboliterna anses bidra signifikant till effekt eller toxicitet.

Eliminering

Total clearance i plasma var 2,25 – 2,74 ml/minut/kg. Terminal halveringstid var från 2,8 till 3,9 timmar.

Cirka 30 % av den givna dosen utsöndrades via urinen under 48 timmar med cirka 1 % som oförändrad busulfan. Eliminering i faeces är försumbar. Irreversibel proteinbindning kan förklara det ofullständiga återfinnandet. Bidrag från långlivade metaboliter kan inte uteslutas.

Linjäritet/icke-linjäritet

En dosproportionell ökning av busulfanexponeringen har visats med intravenöst busulfan upp till 1 mg/kg.

Administrering en gång dagligen jämfört med fyra gånger dagligen kännetecknas av en högre peak- koncentration, ingen läkemedelsackumulering och en elimineringstid (utan cirklerande busulfan koncentration) mellan administreringarna. Granskning av litteraturen tillåter en jämförelse av PK- serier som har utförts antingen inom samma studie eller mellan studier och visade oförändrade dos- oberoende PK-parametrar oavsett dosering eller administreringsschema. Det förefaller som om den rekommenderade intravenösa dosen busulfan som antingen administrerades som enskild infusion (3,2 mg/kg) eller som 4 uppdelade infusioner (0,8 mg/kg) gav likvärdig daglig plasmaexponering med liknande inter-och intrapatientvariabilitet. Till följd av detta förändras inte kontrollen av AUC för intravenöst busulfan inom det terapeutiska fönstret och ett liknande utfall visades mellan de två schemana.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Litteratur om busulfan visar på ett terapeutiskt AUC-fönster mellan 900 och 1 500 mol/l.minut för varje administrering (likvärdigt med en daglig exponering på mellan 3 600 och 6 000 mol/l.minut). I kliniska studier med intravenöst busulfan administrerat som 80 mg/kg fyra gånger per dag, låg AUC hos 90 % av patienterna under den övre AUC gränsen (1 500 mol/l.minut) och åtminstone 80 % låg inom det angivna terapeutiska fönstret (900 – 1 500 mol/l.minut). Efter administrering av intravenöst busulfan 3,2 mg/kg en gång dagligen uppnåddes ett liknande målvärde för den dagliga exponeringen på 3 600–6 000 mol/l.minut

Särskilda populationer

Nedsatt lever- eller njurfunktion

Effekterna av njurdysfunktion på intravenös busulfanomsättning har inte undersökts. Effekterna av leverdysfunktion på intravenös busulfanomsättning har inte undersökts. Risken för levertoxicitet kan dock vara högre i denna population.

Tillgängliga data för intravenöst busulfan från patienter över 60 år har inte visat några effekter på busulfanclearance på grund av ålder.

Pediatrisk population

En kontinuerlig variation i clearance i intervallet från 2,49 till 3,92 ml/minut/kg har visats hos barn från < 6 månader upp till 17 år. Den terminala halveringstiden varierade från 2,26 till 2,52 timmar. Inter- och intraindividuell variabilitet i exponering i plasma var lägre än 20% respektive 10%.

En populationsfarmakokinetisk analys har utförts på en kohort bestående av 205 barn med adekvat variation av kroppsvikt (3,5 till 62,5 kg), biologiska egenskaper och karaktäristik avseende sjukdomen (malignt och icke-malignt), vilka därmed representerar den stora variabiliteten som föreligger mellan de barn som genomgår behandling med HPCT. Denna studie visade att kroppsvikt var den dominerande faktorn för att förklara busulfans farmakokinetiska variabiliteten hos barn, följt av kroppsyta och ålder.

Den rekommenderade doseringen till barn (såsom framgår av avsnitt 4.2) möjliggjorde för 70% upp till 90% av barnen ≥9 kg att uppnå det terapeutiska fönstret (900 – 1500 micromol/l.minut). En högre variabilitet noterades dock hos barn <9 kg vilket ledde till att 60% av barnen <9 kg nådde det terapeutiska intervallet (900 – 1500 micromol/l.minut). För de 40% av barnen <9 kg som hamnade utanför intervallet, var AUC jämnt fördelat antingen under eller över de eftersträvade gränserna, dvs

20% vardera låg på <900 eller >1500 micromol/l.minut efter 1 mg/kg. Av denna anledning kan monitorering av plasmakoncentrationerna av busulfan (terapeutisk läkemedelsmonitorering) vara befogad hos barn <9 kg inför eventuell dosjustering för att säkrare hamna inom det terapeutiska intervallet, särskilt till nyfödda barn.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Att transplantationerna lyckades hos alla patienter i fas II prövningarna bekräftar riktigheten i det eftersträvade AUC-värdet. Förekomsten av VOD var inte relaterad till överexponering. Samband mellan PK/PD observerades mellan stomatit och AUC i autologa patienter och för förhöjt bilirubin och AUC i en kombinerad analys av autologa och allogena patienter.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Busulfan är mutagent och klastogent. Busulfan var mutagent i Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster och korn. Busulfan inducerade kromosomförändringar in vitro (gnagare och humana celler) och in vivo (gnagare och människa). Olika kromosomförändringar har observerats i celler från patienter som fått peroralt busulfan.

Busulfan tillhör en klass substanser som är potentiellt karcinogena på grund av deras verkningsmekanism. Baserat på humana data är busulfan klassificerat av IARC som ett humant karcinogen. WHO har konkluderat att det finns ett orsakssamband mellan busulfanexponering och cancer. Tillgängliga djurdata ger stöd för den karcinogena potentialen av busulfan. Intravenös administrering av busulfan till mus ökade förekomsten av thymus- och ovarietumörer signifikant.

Busulfan är teratogent hos råttor, möss och kaniner. Missbildningar och anomalier inkluderade signifikanta förändringar i muskler och skelett, ökad kroppsvikt och storlek. Hos dräktiga råttor orsakade busulfan sterilitet hos både han- och hon-avkomman beroende på frånvaro av germinalceller i testiklar och ovarier. Busulfan visades orsaka sterilitet hos gnagare. Busulfan reducerade antalet oocyter hos honråttor och orsakade sterilitet hos hanråttor och hamster.

Upprepade doser av DMA resulterade i tecken på levertoxicitet, först ökning av kliniska enzymer i serum efterföljd av histopatologiska förändringar i hepatocyterna. Högre doser kan ge levernekros och leverskada kan ses efter en enkel kraftig exponering.

DMA är teratogent hos råttor. Doser på 400 mg/kg/dag av DMA givet under tiden för organogenes orsakade signifikanta utvecklingsdefekter. Missbildningarna inkluderade allvarliga förändringar i hjärta och/eller huvudådror; gemensam truncus arteriosus och ingen ductus arteriosus, koarktation av truncus pulmonalis och lungartärer, intraventrikulära defekter i hjärtat. Andra vanliga anomalier inkluderade gomklyvning, anasarka och skelettavvikelser i kotor och revben. DMA nedsätter fertiliteten hos han- och hongnagare. En enkel subkutan dos på 2,2 g/kg given på dräktighetsdag 4 gav dräktighetsavbrott hos 100 % av de testade hamstrarna. En daglig DMA dos på 450 mg/kg given till råttor i nio dagar orsakade inaktiv spermatogenes.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Dimetylacetamid

Makrogol 400

6.2 Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel, förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

Använd inte polykarbonatsprutor till Busilvex.

6.3 Hållbarhet

Injektionsflaskor: 3 år Utspädd lösning

Kemisk och fysikalisk stabilitet efter spädning i glukoslösning 5 % för injektion eller natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion har visats under:

-8 timmar (inkluderande infusionstiden) efter spädning om den förvaras vid 20 °C +5 °C

-12 timmar efter spädning om den förvaras vid 2 °C – 8 °C, följt av 3 timmars förvaring vid 20 °C +5 °C (inkluderande infusionstiden).

Ur mikrobiologisk synpunkt bör produkten användas omedelbart efter spädning. Om den inte används omedelbart är förvaringstider och förvaringsvillkor före administrering användarens ansvar och skall normalt inte vara längre än nämnt ovanför, när spädningen har ägt rum under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C – 8 °C).

Utspädd lösning får ej frysas.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

10 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning i klar injektionsflaska (glas typ I) med butylpropp täckt med en lila ”flip-off” aluminiumkapsyl.

Multipelförpackning innehållande 8 (2 x 4) injektionsflaskor.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Beredning av Busilvex

Föreskrifter för rätt handhavande och destruktion av cytostatika skall följas.

Alla överföringsprocedurer kräver strikt följande av aseptiska tekniker, företrädesvis i ett dragskåp.

Som för andra cytostatika skall försiktighet iakttas vid handhavande och beredning av Busilvexlösning:

-Användning av handskar och skyddskläder rekommenderas.

-Om Busilvex eller utspädd Busilvexlösning kommer i kontakt med hud eller slemhinnor skall dessa omedelbart sköljas noga med vatten.

Beräkning av mängd Busilvex som skall spädas samt mängd spädningsvätska

Busilvex måste spädas före användning med antingen natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion eller glukoslösning 5 % för injektion. Mängden spädningsvätska skall vara 10 gånger volymen av Busilvex för att säkerställa att den slutliga koncentrationen av busulfan förblir cirka 0,5 mg/ml. Till exempel:

Mängd Busilvex och spädningsvätska beräknas på följande sätt:

För en patient med en kroppsvikt på Y kg:

Mängd Busilvex

Y (kg) x D (mg/kg)

= A ml Busilvex som skall spädas

6 (mg/ml)

Y: Patientens kroppsvikt i kg

D: Dos av Busilvex (se avsnitt 4.2)

Mängd spädningsvätska

(A ml Busilvex) x (10) = B ml spädningsvätska

För beredning av den färdiga lösningen för infusion, tillsätt (A) ml Busilvex till (B) ml spädningsvätska (natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion eller glukoslösning 5 % för injektion).

Beredning av lösning för infusion

Busilvex måste beredas av sjukvårdspersonal med användning av steril överföringsteknik. Använd en spruta (ej polykarbonat) med kanyl.

-den beräknade volymen Busilvex måste dras upp ur injektionsflaskan.

-innehållet i sprutan måste sprutas in i en intravenös påse (eller en spruta) som redan innehåller den beräknade mängden spädningsvätska. Busilvex måste alltid tillsättas till spädningsvätskan och inte spädningsvätskan till Busilvex. Busilvex får inte sprutas in i en intravenös påse som inte innehåller natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion eller glukoslösning 5 % för injektion.

Den utspädda lösningen måste blandas noggrant genom att vändas upp och ned flera gånger

Efter spädning innehåller 1 ml lösning för infusion 0,5 mg busulfan.

Utspädd Busilvex är en klar färglös lösning.

Hanteringsanvisning

Före och efter varje infusion skall katetern spolas med cirka 5 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion eller glukoslösning (5 %) för injektion.

Resterande läkemedel får inte spolas igenom administreringsslangen eftersom snabb infusion av Busilvex inte har testats och ej rekommenderas.

Hela den förskrivna Busilvexdosen skall ges som en 2- eller 3-timmarsinfusion beroende på konditioneringsbehandling.

Små volymer kan ges under 2 timmar med hjälp av elektrisk sprutpump. I sådant fall skall ett infusionsset med minimal volym användas (dvs. 0,3–0,6 ml), som är förbehandlat med läkemedelslösning innan Busilvexinfusionen påbörjas och sen spolas med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion eller glukoslösning (5 %) för injektion.

Busilvex får inte infunderas samtidigt med annan intravenös lösning.

Sprutor av polykarbonat får inte användas tillsammans med Busilvex.

För engångsbruk. Endast klara lösningar utan partiklar får användas.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningarför cytotoxiska läkemedel.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Pierre Fabre Médicament

45, Place Abel Gance

F-92654 Boulogne Billancourt Cedex

Frankrike

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/03/254/002

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 09 juli 2003

Datum för den senaste förnyelsen: 08 juli 2008

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

MM/ÅÅÅÅ

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel