Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Bydureon (exenatide) – Produktresumé - A10BX04

Updated on site: 05-Oct-2017

Namn på medicineringBydureon
ATC-kodA10BX04
Ämneexenatide
TillverkareAstraZeneca AB

Artikelns innehåll

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Bydureon 2 mg pulver och vätska till injektionsvätska, depotsuspension

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller 2 mg exenatid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Pulver och vätska till injektionsvätska, depotsuspension.

Pulver: vitt till benvitt pulver.

Spädningsvätska: klar, färglös till svagt gul till svagt brun vätska.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Bydureon är avsett för behandling av typ 2-diabetes mellitus i kombination med

Metformin

Sulfonureider

Tiazolidindion

Metformin och en sulfonureid

Metformin och en tiazolidindion

hos patienter som inte erhållit tillräcklig glykemisk kontroll vid behandling med högsta tolererbara dos av dessa orala läkemedel.

4.2Dosering och administreringssätt

Dosering

Den rekommenderade dosen är 2 mg exenatid en gång per vecka.

Patienter som byter från exenatid med omedelbar frisättning (Byetta) till exenatid (Bydureon) med långsam frisättning kan uppleva övergående förhöjda blodglukosvärden, vilka vanligtvis förbättras inom de första två veckorna efter att behandlingen påbörjats.

När exenatid med långsam frisättning läggs till en befintlig metformin- och/eller tiazolidindionbehandling kan den aktuella dosen metformin och/eller tiazolidindion behållas. När exenatid med långsam frisättning läggs till en sulfonureidbehandling bör en minskning av sulfonureiddosen övervägas, för att reducera risken för hypoglykemi (se avsnitt 4.4).

Exenatid med långsam frisättning injiceras en gång i veckan samma dag varje vecka. Det går bra att ändra dag förutsatt att nästa dos ges tidigast en dag (24 timmar) senare. Exenatid med långsam frisättning kan administreras när som helst under dagen, oberoende av måltid.

Om en dos glöms bort skall den administreras så snart som möjligt. Vid nästa injektion kan patienterna återgå till sin valda injektionsdag. Endast en injektion ska dock tas under en 24-timmarsperiod.

Exenatid med långsam frisättning kräver ingen extra självkontroll av blodglukos. I kombinationsbehandling med en sulfonureid kan det dock vara nödvändigt med egenmätning av blodglukos för att justera dosen av sulfonureid.

Om en annan glukossänkande behandling inleds efter att en behandling med exenatid med långsam frisättning har avbrutits, bör hänsyn tas till produktens depåegenskaper (se avsnitt 5.2).

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering är nödvändig baserat på ålder. Eftersom njurfunktionen vanligtvis försämras med åldern bör däremot hänsyn tas till patientens njurfunktion (se Nedsatt njurfunktion). Den kliniska erfarenheten av patienter äldre än 75 år är mycket begränsad (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 50-80 ml/min). Klinisk erfarenhet från patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance

30-50 ml/min) är mycket begränsad (se avsnitt 5.2). Exenatid med långsam frisättning rekommenderas inte till dessa patienter.

Exenatid med långsam frisättning rekommenderas inte till patienter med njursjukdom i slutstadiet eller med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) (se avsnitt 4.4).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av exenatid med långsam frisättning för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Tillgängliga data beskrivs i avsnitt 5.2, men ingen rekommendation gällande dosering kan ges.

Administreringssätt

Exenatid med långsam frisättning ska administreras av patienten själv. Varje förpackning ska bara användas av en person och är för engångsbruk.

Det rekommenderas starkt att patienter och anhörigvårdare får utbildning av sjukvårdspersonal innan behandling med exenatid med långsam frisättning inleds. Bruksanvisningen som finns i kartongen måste följas noggrant.

Varje dos skall administreras som en subkutan injektion i buken, låret eller på baksidan av överarmen omedelbart efter suspendering av pulvret i vätskan.

Anvisningar om suspendering av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6 och i bruksanvisningen.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

Exenatid med långsam frisättning skall inte användas till patienter med typ 1-diabetes mellitus eller vid behandling av diabetesketoacidos.

Exenatid med långsam frisättning skall inte administreras intravenöst eller intramuskulärt.

Nedsatt njurfunktion

Hos dialyspatienter med njursjukdom i slutstadiet ökade de gastrointestinala biverkningarna i frekvens och allvarlighetsgrad efter enstaka doser av exenatid med omedelbar frisättning. Därför rekommenderas inte exenatid med långsam frisättning till patienter med njursjukdom i slutstadiet eller gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min). Den kliniska erfarenheten av patienter

med måttligt nedsatt njurfunktion är mycket begränsad och användning av exenatid med långsam frisättning rekommenderas inte.

Det har förekommit mindre vanliga fall av förändrad njurfunktion med exenatid, däribland förhöjt serumkreatinin, nedsatt njurfunktion, försämrad kronisk njursvikt och akut njursvikt, som ibland krävt hemodialys. En del av dessa händelser har inträffat hos patienter med tillstånd som påverkar vätskebalansen, såsom illamående, kräkningar och/eller diarré och/eller hos patienter som fått läkemedel som man vet påverkar njurfunktionen/vätskestatusen. Läkemedel som gavs samtidigt var ACE-hämmare, angiotensin II-antagonister, NSAID-läkemedel och diuretika. Förändringarna i njurfunktionen är reversibla med understödjande behandling och utsättning av de läkemedel, inklusive exenatid, som kan ha orsakat förändringarna.

Svår gastrointestinal sjukdom

Exenatid med långsam frisättning har inte studerats hos patienter med svår gastrointestinal sjukdom, inkluderande gastropares. Gastrointestinala biverkningar, inkluderande illamående, kräkningar och diarré är vanliga i samband med användning av exenatid med långsam frisättning, som därför inte rekommenderas till patienter med svår gastrointestinal sjukdom.

Akut pankreatit

Användning av GLP-1-receptoragonister har satts i samband med en risk att utveckla akut pankreatit. Det har förekommit spontanrapporter om akut pankreatit vid användning av exenatid med långsam frisättning. Resolution av pankreatit har observerats med understödjande behandling, men mycket sällsynta fall av nekrotiserande eller hemorragisk pankreatit och/eller död har rapporterats. Patienterna bör informeras om de karakteristiska symtomen på akut pankreatit: ihållande, svår buksmärta. Om man misstänker pankreatit bör behandlingen med exenatid med långsam frisättning avbrytas. Om akut pankreatit kan bekräftas ska behandlingen med exenatid med långsam frisättning inte återupptas. Försiktighet ska iakttas för patienter med pankreatit i anamnesen.

Samtidiga läkemedel

Användning av exenatid med långsam frisättning i kombination med insulin, D-fenylalaninderivat (meglitinider), alfa-glukosidashämmare, DPP-4-hämmare eller andra GLP-1-receptoragonister har inte studerats. Användning av exenatid med långsam frisättning i kombination med exenatid med omedelbar frisättning har inte studerats och rekommenderas inte.

Interaktion med warfarin

Fall av ökat INR-värde (internationell normaliserad kvot) har rapporterats spontant, i några fall förenat med blödningar, vid samtidig administrering av warfarin och exenatid (se avsnitt 4.5).

Hypoglykemi

I kliniska studier ökade risken för hypoglykemi när exenatid med långsam frisättning användes i kombination med en sulfonureid. I kliniska studier har även patienter med lätt nedsatt njurfunktion, som fått kombinationsbehandling med en sulfonureid, haft förhöjd förekomst av hypoglykemi, jämfört med patienter med normal njurfunktion. För att minska risken för hypoglykemi i samband med användning av en sulfonureid, bör en reduktion av sulfonureiddosen övervägas.

Snabb viktminskning

Snabb viktminskning med mer än 1,5 kg per vecka har rapporterats hos patienter som behandlats med exenatid. Viktminskning i denna omfattning kan få skadliga konsekvenser. Patienter med snabb viktminskning bör övervakas för symtom på gallsten.

Utsättning av behandling

Efter utsättning kan effekten av exenatid med långsam frisättning fortsätta, då exenatidnivåerna i plasma avtar under 10 veckor. Val av andra läkemedel och deras dosering bör följaktligen övervägas, eftersom biverkningarna kan fortsätta och effekten, åtminstone delvis, kan kvarstå till dess att exenatidnivåerna sjunker.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, dvs. är nästintill ”natriumfritt”.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Sulfonureider

Sulfonureiddosen kan behöva justeras p.g.a. ökad risk för hypoglykemi i samband med sulfonureidbehandling (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Magtömning

Resultaten i en studie där paracetamol användes som markör för magtömning tyder på att förmågan hos exenatid med långsam frisättning att fördröja magtömningen är liten och förväntas inte orsaka kliniskt signifikant minskning i hastighet och grad av absorption för orala läkemedel som administreras samtidigt. Därför krävs ingen dosjustering för läkemedel som är känsliga för försenad magtömning.

När 1 000 mg paracetamol (tabletter) administrerades, antingen med eller utan mat, efter 14 veckors behandling med exenatid med långsam frisättning, observerades inga signifikanta förändringar på paracetamols AUC jämfört med kontrollperioden. Paracetamols Cmax minskade med 16 % (fastande) och 5 % (efter måltid) och tmax ökade från cirka 1 timme under kontrollperioden till 1,4 timmar (fastande) och 1,3 timmar (efter måltid).

Följande interaktionsstudier har utförts med 10 mikrogram exenatid med omedelbar frisättning, men inte med exenatid med långsam frisättning:

Warfarin

En fördröjning av tmax med cirka 2 timmar observerades när warfarin administrerades 35 min efter exenatid med omedelbar frisättning. Inga kliniskt relevanta effekter på Cmax eller AUC observerades. Ökat INR-värde har rapporterats spontant vid samtidig administrering av warfarin och exenatid med långsam frisättning. INR bör övervakas när behandling med exenatid med långsam frisättning inleds hos patienter som får warfarin och/eller kumarinderivat (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Hydroximetylglutaryl-coenzym A-reduktashämmare

Lovastatins AUC och Cmax minskade med cirka 40 % respektive 28 % och tmax fördröjdes med cirka 4 timmar när exenatid med omedelbar frisättningadministrerades samtidigt med en engångsdos av lovastatin (40 mg), jämfört med administrering av enbart lovastatin. I de kliniska, placebokontrollerade 30-veckorsstudierna observerades inga konsekvent förändrade lipidprofiler vid samtidig administrering av exenatid med omedelbar frisättning och HMG CoA-reduktashämmare (se avsnitt 5.1). Det krävs ingen förutbestämd dosjustering, men lipidprofilerna bör kontrolleras regelbundet.

Digoxin och lisinopril

I interaktionsstudier av effekten av exenatid med omedelbar frisättningpå digoxin och lisinopril observerades inga kliniskt relevanta effekter på Cmax eller AUC, men man observerade en fördröjning av tmax med cirka 2 timmar.

Etinylestradiol och levonorgestrel

Administrering av ett oralt antikonceptionsmedel av kombinationstyp (30 mikrogram etinylestradiol plus 150 mikrogram levonorgestrel) en timme före exenatid med omedelbar frisättningförändrade inte AUC, Cmax eller Cmin för varken etinylestradiol eller levonorgestrel. Administrering av det orala antikonceptionsmedlet 35 minuter efter exenatid påverkade inte AUC, men resulterade i en reduktion av Cmax med 45 % för etinylestradiol, och Cmax med 27-41 % för levonorgestrel samt en fördröjning av tmax med 2-4 timmar på grund av fördröjd magtömning. Reduktionen av Cmax har begränsad klinisk relevans, och det krävs ingen dosjustering för orala antikonceptionsmedel.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier med exenatid har endast utförts på vuxna.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

På grund av den långa elimineringsperioden för exenatid med långsam frisättning bör kvinnor i fertil ålder använda preventivmedel under behandling med exenatid med långsam frisättning. Exenatid med långsam frisättning skall sättas ut minst 3 månader före en planerad graviditet.

Graviditet

Det finns inga adekvata data från användningen av exenatid med långsam frisättning hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Den eventuella risken för människa är okänd. Exenatid med långsam frisättning skall inte användas under graviditet. Användning av insulin rekommenderas.

Amning

Det är okänt om exenatid utsöndras i modersmjölk. Exenatid med långsam frisättning skall inte användas under amning.

Fertilitet

Inga fertilitetsstudier har utförts på människa.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Exenatid med långsam frisättning har en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. När exenatid med långsam frisättning används i kombination med en sulfonureid skall patienterna rådas att vidta försiktighetsåtgärder för att undvika hypoglykemi vid bilkörning och användning av maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna var huvudsakligen kopplade till magtarmkanalen (illamående, som var den vanligaste biverkningen när behandlingen inleddes och som sedan avtog med tiden, och diarré). Det förekom även reaktioner vid injektionsstället (pruritus, subkutana knutor, erytem), hypoglykemi (i kombination med en sulfonureid) och huvudvärk. De flesta biverkningar vid behandling med exenatid med långsam frisättning var lätta till måttliga i intensitet.

Sedan exenatid med omedelbar frisättning lanserats på marknaden har akut pankreatit rapporterats med okänd frekvens och akut njursvikt har rapporterats med mindre vanlig frekvens (se avsnitt 4.4).

Tabellsammanfattning av biverkningar

Frekvensen biverkningar av exenatid med långsam frisättning som identifierats från kliniska studier och spontana rapporter (inte observerade i kliniska prövningar, ingen känd frekvens) sammanfattas i tabell 1 nedan.

Datakällan för kliniska prövningar med exenatid omfattar 18 placebokontrollerade prövningar,

21 prövningar med aktivt jämförelseläkemedel och 2 öppna prövningar. Bakgrundsbehandlingar var kost och motion, metformin, en sulfonureid, en tiazolidindion eller en kombination av orala glukossänkande medel.

Biverkningarna nedan anges enligt MedDRA-terminologin för klassificering av organsystem och absolut frekvens. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till 1/10), mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynta

(<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1: Biverkningar av exenatid med långsam frisättning identifierade från kliniska prövningar och spontanrapporter

Organsystem/

 

 

 

Frekvens

 

 

biverkningstermer

 

 

 

 

 

 

 

 

Mycket

 

Vanliga

Mindre

Sällsynta

Mycket

Ingen känd

 

vanliga

 

 

vanliga

 

sällsynta

frekvens

Immunsystemet

 

 

 

 

 

 

 

Anafylaktisk reaktion

 

 

 

 

X1

 

 

Metabolism och nutrition

 

 

 

 

 

Hypoglykemi (med en

X1

 

 

 

 

 

 

sulfonureid)

 

 

 

 

 

 

 

Minskad aptit

 

 

X1

 

 

 

 

Dehydrering

 

 

 

X1

 

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

 

 

 

 

Huvudvärk

 

 

X1

 

 

 

 

Yrsel

 

 

X1

 

 

 

 

Smakrubbning

 

 

 

X1

 

 

 

Somnolens

 

 

 

X1

 

 

 

Magtarmkanalen

 

 

 

 

 

 

 

Tarmobstruktion

 

 

 

X1

 

 

 

Akut pankreatit (se

 

 

 

 

 

 

X2

avsnitt 4.4)

 

 

 

 

 

 

 

Illamående

X1

 

 

 

 

 

 

Kräkningar

 

 

X1

 

 

 

 

Diarré

X1

 

 

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

X1

 

 

 

 

Buksmärta

 

 

X1

 

 

 

 

Gastroesofageal

 

 

X1

 

 

 

 

refluxsjukdom

 

 

 

 

 

 

 

Utspänd buk

 

 

X1

 

 

 

 

Eruktation

 

 

 

X1

 

 

 

Förstoppning

 

 

X1

 

 

 

 

Flatulens

 

 

X1

 

 

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

 

 

Makulära och papulösa

 

 

 

 

 

 

X2

utslag

 

 

 

 

 

 

 

Klåda och/eller

 

 

X1

 

 

 

 

nässelutslag

 

 

 

 

 

 

 

Angioneurotiskt ödem

 

 

 

 

 

 

X2

Abscesser och cellulit

 

 

 

 

 

 

X2

vid injektionsstället

 

 

 

 

 

 

 

Hyperhidros

 

 

 

X1

 

 

 

Alopeci

 

 

 

X1

 

 

 

Njurar och urinvägar

 

 

 

 

 

 

 

Förändrad

 

 

 

X1

 

 

 

njurfunktion,

 

 

 

 

 

 

 

omfattande akut

 

 

 

 

 

 

 

njursvikt, försämrad

 

 

 

 

 

 

 

kronisk njursvikt,

 

 

 

 

 

 

 

nedsatt njurfunktion,

 

 

 

 

 

 

 

förhöjt serumkreatinin

 

 

 

 

 

 

 

(se avsnitt 4.4).

 

 

 

 

 

 

 

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

 

 

Klåda vid

 

 

X1

 

 

 

 

injektionsstället

 

 

 

 

 

 

 

Trötthet

 

 

X1

 

 

 

 

Erytem vid

 

 

X1

 

 

 

 

injektionsstället

 

 

 

 

 

 

Utslag vid

 

 

X1

 

 

 

injektionsstället

 

 

 

 

 

 

Asteni

 

X1

 

 

 

 

Nervositet

 

 

 

X1

 

 

Undersökningar

 

 

 

 

 

 

Förhöjt INR

 

 

 

 

 

X2

(International

 

 

 

 

 

 

normalised ratio) (se

 

 

 

 

 

 

avsnitt 4.4)

 

 

 

 

 

 

1Frekvens baserad på avslutade långtidsstudier av effekt och säkerhet med exenatid med långsam frisättning n=2 868 totalt (patienter som behandlades med sulfonureid n=1 002).

2Frekvens baserad på data (okänd nämnare) för exenatid med långsam frisättning från spontanrapporter.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hypoglykemi

I kliniska studier ökade incidensen av hypoglykemi när exenatid med långsam frisättning användes i kombination med en sulfonureid (24,0 % jämfört med 5,4 %) (se avsnitt 4.4). För att minska risken för hypoglykemi i samband med användning av en sulfonureid, bör en reduktion av sulfonureiddosen övervägas (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Exenatid med långsam frisättning förknippades med en markant lägre incidens av hypoglykemi än basinsulin hos patienter som även behandlades med metformin (3 % jämfört med 19 %) och hos patienter som även behandlades med metformin och en sulfonureid (20 % jämfört med 42 %).

I 11 studier av exenatid med långsam frisättning var hypoglykemin (99,9 %, n=649) i de flesta fall lätt och kunde avhjälpas med oral administrering av kolhydrat. Svår hypoglykemi rapporterades för en patient, eftersom han hade lågt blodglukosvärde (2,2 mmol/l) och behövde assistans med oral kolhydratbehandling, vilket avhjälpte episoden.

Illamående

Illamående var den biverkning som rapporterades oftast. I allmänhet rapporterade 20 % av de patienter som fick exenatid med långsam frisättning minst en episod av illamående, jämfört med 34 % av de patienter som fick exenatid med omedelbar frisättning. I de flesta fall var illamåendet lätt till måttligt. Vid fortsatt behandling avtog förekomsten hos de flesta patienter som initialt blivit illamående.

Utsättning av behandlingen på grund av biverkningar under den kontrollerade 30-veckorsstudien förekom hos 6 % av de patienter som fick exenatid med långsam frisättning och hos 5 % av dem som fick exenatid med omedelbar frisättning. I båda behandlingsgrupperna var illamående och kräkningar de vanligaste biverkningarna som ledde till utsättning av behandlingen. Utsättning av behandlingen på grund av illamående eller kräkningar inträffade hos <1 % av de patienter som fick exenatid med långsam frisättning och hos 1 % av de patienter som fick exenatid med omedelbar frisättning.

Reaktioner vid injektionsstället

Reaktioner vid injektionsstället observerades oftare hos patienter som fick exenatid med långsam frisättning, jämfört med patienter som fick jämförbara läkemedel (16 % jämfört med 2-7 %) under den 6 månader långa kontrollerade fasen av studierna. Dessa reaktioner vid injektionsstället var vanligen lätta och resulterade i allmänhet inte i utsättning av behandlingen. Patienterna kan få behandling för att mildra symtomen, medan behandlingen med exenatid med långsam frisättning fortsätter. Vid följande injektioner bör man använda olika injektionsställen varje vecka. Efter marknadsintroduktion har fall av abscesser och cellulit på injektionsstället rapporterats.

Små subkutana knutor vid injektionsstället observerades ofta i kliniska studier. Dessa överensstämde med de kända egenskaperna hos formuleringar med poly (D,L-laktid-co-glykolid)

polymer-mikrosfärer. De flesta enskilda knutorna var asymtomatiska, hindrade inte deltagandet i studien och försvann på 4 till 8 veckor.

Immunogenicitet

Som en följd av de potentiellt immunogena egenskaperna hos protein- och peptidläkemedel kan patienterna utveckla antikroppar mot exenatid efter behandling med exenatid med långsam frisättning. Hos de flesta patienter som utvecklar antikroppar försvagas antikroppstitrarna med tiden.

Förekomsten av antikroppar (höga eller låga titrar) är inget mått på glykemisk kontroll för en enskild patient.

I kliniska studier av exenatid med långsam frisättning hade cirka 45 % av patienterna låg titer av antikroppar mot exenatid vid studiens slut. Totalt sett var andelen antikroppspositiva patienter samma i alla de kliniska studierna. Totalt sett var den glykemiska kontrollnivån (HbA1c) jämförbar med den som observerades hos patienter utan antikroppstitrar. I fas 3-studierna hade i genomsnitt 12 % av patienterna högre antikroppstitrar. Hos en del av dessa var det glykemiska svaret på exenatid med långsam frisättning obefintligt vid slutet av studiernas kontrollerade period; 2,6 % av patienterna visade ingen glukosförbättring vid hög titer av antikroppar medan 1,6 % inte visade någon glukosförbättring vid frånvaro av antikroppar.

Patienter som utvecklade antikroppar mot exenatid uppvisade oftare reaktioner vid injektionsstället (till exempel hudrodnad och klåda), men hade i övrigt liknande frekvens och typ av biverkningar som de utan antikroppar mot exenatid.

För patienter som fick exenatid med långsam frisättning var incidensen av potentiella immunogena reaktioner vid injektionsstället (oftast pruritus med eller utan erytem) 9 % under 30-veckorsstudien och de två 26-veckorsstudierna. Dessa reaktioner observerades mindre ofta hos antikroppsnegativa patienter (4 %), jämfört med antikroppspositiva patienter (13 %), och hade en högre incidens hos dem med högre antikroppstiter.

Vid undersökning av antikroppspositiva prover sågs ingen signifikant korsreaktivitet med liknande endogena peptider (glukagon eller GLP-1).

Snabb viktminskning

I en 30-veckorsstudie upplevde cirka 3 % (n=4/148) av de patienter som fick exenatid med långsam frisättning minst en period med snabb viktminskning (registrerad viktminskning mellan två på varandra följande besök med mer än 1,5 kg/vecka).

Ökad hjärtfrekvens

En genomsnittlig ökning i hjärtfrekvens (HF) på 2,6 slag per minut (bpm) från utgångsvärdet (74 bpm) observerades i poolade kliniska studier med exenatid med långsam frisättning. Femton procent av de patienter som behandlades med exenatid med långsam frisättning fick genomsnittliga ökningar i HF på ≥10 bpm; ungefär 5 % till 10 % av patienterna i de andra behandlingsgrupperna fick genomsnittliga ökningar i HF på ≥10 bpm.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Effekter av överdosering av exenatid (baserat på kliniska studier av exenatid med omedelbar frisättning) inkluderade svårt illamående, svåra kräkningar och snabbt fallande glukoskoncentrationer i blodet. Vid överdosering bör lämplig understödjande behandling insättas, baserat på patientens kliniska tecken och symtom.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: diabetesmedel, övriga blodglukossänkande medel, exkl. insuliner, ATC-kod: A10BX04.

Verkningsmekanism

Exenatid är en glukagonlik peptid-1 (GLP-1)-receptoragonist, som uppvisar flera antihyperglykemiska GLP-1 (glukagonlik peptid-1)-effekter. Aminosyrasekvensen hos exenatid överlappar delvis aminosyrasekvensen hos humant GLP-1. Exenatid har visat sig binda till och aktivera den kända, humana GLP-1-receptorn in vitro, och verkningsmekanismen medieras av cykliskt AMP och/eller andra intracellulära signalsystem.

Exenatid ökar insulinsekretionen från betacellerna i pankreas, och denna effekt är glukosberoende. När blodglukoskoncentrationen sjunker, avtar insulinsekretionen. Då exenatid gavs i kombination med metformin och/eller en tiazolidindion observerades ingen ökad incidens av hypoglykemi jämfört med placebo i kombination med metformin och/eller en tiazolidindion, vilket kan bero på den glukosberoende insulinotropa mekanismen (se avsnitt 4.4).

Exenatid hämmar glukagonsekretionen. Vid typ 2-diabetes föreligger en icke önskvärd ökad glukagonsekretion. Lägre glukagonkoncentrationer leder till minskad produktion av glukos från levern. Exenatid försämrar dock inte glukagons och andra hormoners normala svar på hypoglykemi.

Exenatid fördröjer magtömningen och reducerar därigenom hastigheten med vilken glukos från måltiden uppträder i cirkulationen.

Administrering av exenatid har visat sig reducera födointaget på grund av minskad aptit och ökad mättnadskänsla.

Farmakodynamisk effekt

Exenatid förbättrar glykemisk kontroll genom en ihållande reduktion av både det postprandiala och det fastande glukosvärdet hos patienter med typ 2-diabetes. Till skillnad från nativt GLP-1 har exenatid med långsam frisättning en farmakokinetisk och farmakodynamisk profil hos människa som lämpar sig för administrering en gång per vecka.

En farmakodynamisk studie med exenatid uppvisade en återställning av insulinsekretion i första fasen och förbättrad insulinsekretion i andra fasen efter en intravenös bolusdos av glukos hos patienter med typ 2-diabetes (n=13).

Klinisk effekt och säkerhet

Resultaten från kliniska långtidsstudier av exenatid med långsam frisättning presenteras nedan. Dessa studier omfattade 1 628 patienter (804 behandlades med exenatid med långsam frisättning), 54 % män och 46 % kvinnor; 281 patienter (141 behandlades med exenatid med långsam frisättning) var 65 år eller äldre.

Glykemisk kontroll

I två studier har exenatid med långsam frisättning 2 mg en gång per vecka jämförts med exenatid med omedelbar frisättning 5 mikrogram två gånger dagligen i 4 veckor följt av exenatid med omedelbar frisättning 10 mikrogram två gånger dagligen. En studie varade i 24 veckor (n=252) och den andra i 30 veckor (n=295) följt av en öppen förlängningsstudie där alla patienter behandlades med exenatid med långsam frisättning 2 mg en gång per vecka i ytterligare 7 år veckor (n=243). I bägge studierna påvisades reduktion av HbA1c redan vid den första mätningen av HbA1c efter avslutad behandling (vecka 4 eller 6).

exenatid med långsam frisättning gav en statistiskt signifikant sänkning av HbA1c, jämfört med patienter som fått exenatid med omedelbar frisättning (tabell 2).

En kliniskt relevant effekt på HbA1c observerades hos patienter som behandlats med exenatid med långsam frisättning och exenatid med omedelbar frisättning, oavsett vilken antidiabetisk bakgrundsbehandling som använts i de båda studierna.

Kliniskt och statistiskt signifikant fler patienter som fick exenatid med långsam frisättning, jämfört med patienter som fick exenatid med omedelbar frisättning, erhöll en reduktion av HbA1c på ≤7 % eller <7 % i de två studierna (p<0,05 respektive p≤0,0001).

Både patienter som fått exenatid med långsam frisättning och patienter som fått exenatid med omedelbar frisättning dagligen uppnådde en viktminskning jämfört med studiestart, men skillnaden mellan de två behandlingsarmarna var inte signifikant.

I den okontrollerade förlängningsstudien uppnådde de patienter som kunde utvärderas och som bytte från exenatid med omedelbar frisättning till exenatid med långsam frisättning vecka 30 (n=121) samma förbättring av HbA1c -2,0 % vecka 52, jämfört med utgångsvärdet, som de patienter som behandlades med exenatid med långsam frisättning. För alla patienter som slutförde den okontrollerade förlängningsstudien på 7 år (n=122 av 243 patienter som inkluderats i förlängningsfasen), ökade HbA1c gradvis med tiden från vecka 52 framåt, men var fortfarande reducerad i jämförelse med baslinjen efter 7 år (-1,1 %). Viktminskning bibehölls under 7 år hos dessa patienter.

Tabell 2: Resultat från två studier av exenatid med långsam frisättning jämfört med exenatid med omedelbar frisättning i kombination med enbart kost och motion, metformin och/eller en sulfonureid och metformin och/eller en tiazolidindion (intent to treat-patienter)

24-veckorsstudie

Exenatid med

Exenatid med

 

långsam

omedelbar frisättning

 

frisättning 2 mg

10 mikro-gram två

 

 

gånger dagligen

N

Medelvärde för HbA1c (%)

 

 

Vid studiestart

8,5

8,4

Förändring från studiestart (± SE)

−1,6 (± 0,1)**

−0,9 (± 0,1)

Genomsnittlig förändring från studiestart mellan

−0,67 (−0,94, −0,39) **

behandlingar (95 % KI)

 

 

Patienter (%) som uppnådde HbA1c <7 %

Förändring av fastande plasmaglukos (mmol/l)

−1,4 (± 0,2)

−0,3 (± 0,2)

( ± SE)

 

 

Genomsnittlig kroppsvikt (kg)

 

 

Vid studiestart

Förändring från studiestart (± SE)

−2,3 (± 0,4)

−1,4 (± 0,4)

Genomsnittlig förändring från studiestart mellan

−0,95 (−1,91, 0,01)

behandlingar (95 % KI)

 

 

30−veckorsstudie

 

 

 

 

 

N

Medelvärde för HbA1c (%)

 

 

Vid studiestart

8,3

8,3

Förändring från studiestart (± SE)

−1,9 (± 0,1)*

−1,5 (± 0,1)

Genomsnittlig förändring från studiestart mellan

−0,33 (−0,54, −0,12) *

behandlingar (95 % KI)

 

 

Patienter (%) som uppnådde HbA1c 7 %

Förändring av fastande plasmaglukos (mmol/l)

−2,3 (± 0,2)

−1,4 (± 0,2)

( ± SE)

 

 

 

Genomsnittlig kroppsvikt (kg)

 

 

 

Vid studiestart

 

Förändring från studiestart (± SE)

−3,7 (± 0,5)

 

−3,6 (± 0,5)

Genomsnittlig förändring från studiestart mellan

 

−0,08 (−1,29, 1,12)

behandlingar (95 % KI)

 

 

 

SE = standardfel, KI = konfidensintervall, *p<0,05, **p<0,0001

En 26-veckorsstudie har genomförts, i vilken exenatid med långsam frisättning 2 mg jämfördes med insulin glargin en gång dagligen. Exenatid med långsam frisättning uppvisade en större förändring av HbA1c jämfört med insulin glargin. Jämfört med behandling med insulin glargin sänkte behandling med exenatid med långsam frisättning signifikant den genomsnittliga kroppsvikten och var förknippad med färre fall av hypoglykemi (tabell 3).

Tabell 3. Resultat från en 26-veckorsstudie av exenatid med långsam frisättning jämfört med insulin glargin i kombination med enbart metformin eller metformin och en sulfonureid (intent to treat-patienter)

 

Exenatid med

Insulin

 

långsam

glargin1

 

frisättning

 

 

2 mg

 

N

Medelvärde för HbA1c (%)

 

 

Vid studiestart

8,3

8,3

Förändring från studiestart (± SE)

−1,5 (± 0,1)*

−1,3 (± 0,1)*

Genomsnittlig förändring från studiestart mellan

−0,16 (−0,29, −0,03)*

behandlingar (95 % KI)

 

 

Patienter (%) som uppnådde HbA1c 7 %

Förändring av fasteserumglukos (mmol/l) (± SE)

−2,1 (± 0,2)

−2,8 (± 0,2)

Genomsnittlig kroppsvikt (kg)

 

 

Vid studiestart

Förändring från studiestart (± SE)

−2,6 (± 0,2)

+1,4 (±0,2)

Genomsnittlig förändring från studiestart mellan

−4,05 (−4,57, −3,52)*

behandlingar (95 % KI)

 

 

SE = standardfel, KI = konfidensintervall, *p<0,05

1 Insulin glargin doserades för en målkoncentration av glukos på 4,0-5,5 mmol/l (72-100 mg/dl). Den genomsnittliga dosen insulin glargin var 10,1 IE/dag i början av behandlingen och ökade till

31,1 IE/dag för patienter som behandlades med insulin glargin.

Resultaten efter 156 veckor överensstämde med de som tidigare rapporterats i interimsrapporten efter 26 veckor. Den glykemiska kontrollen och viktkontrollen kvarstod signifikant förbättrad vid behandling med exenatid med långsam frisättning jämfört med behandling med insulin glargin. Säkerhetsprofilen vid 156 veckor överensstämde med dem som rapporterades vid 26 veckor.

I en 26-veckors dubbelblind studie jämfördes exenatid med långsam frisättning med dagliga maxdoser av sitagliptin och pioglitazon hos patienter som även fick metformin. Alla behandlingsgrupper hade en signifikant reduktion av HbA1c jämfört med i början av studien. Exenatid med långsam frisättning visade sig vara överlägset både sitagliptin och pioglitazon avseende förändring av HbA1c från början av studien.

Exenatid med långsam frisättning uppvisade signifikant större viktminskningar jämfört med sitagliptin. Patienter som fick pioglitazon gick upp i vikt (tabell 4).

Tabell 4. Resultat från en 26-veckorsstudie av exenatid med långsam frisättning jämfört med sitagliptin och jämfört med pioglitazon i kombination med metformin (intent to treat-patienter)

 

Exenatid med

 

Sitagliptin 100 mg

Pioglitazon

 

långsam frisättning

 

45 mg

 

2 mg

 

 

 

N

 

Medelvärde för HbA1c (%)

 

 

 

 

Vid studiestart

8,6

 

8,5

8,5

Förändring från studiestart (± SE)

−1,6 (± 0,1)*

 

−0,9 (± 0,1)*

−1,2 (± 0,1)*

Genomsnittlig förändring från

 

−0,63 (−0,89, −0,37)**

 

studiestart mellan behandlingar

 

 

 

 

(95 % KI) jämfört med sitagliptin

 

 

 

 

Genomsnittlig förändring från

 

−0,32 (−0,57, −0,06,)*

 

studiestart mellan behandlingar

 

 

 

 

(95 % KI) jämfört med pioglitazon

 

 

 

 

Patienter (%) som uppnådde

 

HbA1c ≤7 %

 

 

 

 

Förändring av fasteserumglukos

−1,8 (± 0,2)

 

−0,9 (± 0,2)

−1,5 (± 0,2)

(mmol/l) (± SE)

 

 

 

 

Genomsnittlig kroppsvikt (kg)

 

 

 

 

Vid studiestart

 

Förändring från studiestart (± SE)

−2,3 (± 0,3)

 

−0,8 (± 0,3)

+2,8 (± 0,3)

Genomsnittlig förändring från

 

−1,54 (−2,35, −0,72)*

 

studiestart mellan behandlingar

 

 

 

 

(95 % KI) jämfört med sitagliptin

 

 

 

 

Genomsnittlig förändring från

 

−5,10 (−5,91, −4,28)**

 

studiestart mellan behandlingar

 

 

 

 

(95 % KI) jämfört med pioglitazon

 

 

 

 

SE = standardfel, KI = konfidensintervall, *p<0,05, **p<0,0001

Kroppsvikt

En viktminskning jämfört med i början av studien har observerats i alla exenatid med långsam frisättning-studier. Denna viktminskning observerades hos patienter som fick exenatid med långsam frisättning oavsett om de upplevde illamående, även om viktminskningen var större i gruppen med illamående (genomsnittlig minskning −2,9 kg till −5,2 kg med illamående mot −2,2 kg till −2,9 kg utan illamående).

Den andel patienter som uppnådde både viktminskning och en reduktion av HbA1c varierade mellan 70 och 79 % (andelen patienter som uppnådde en reduktion av HbA1c varierade mellan 88 och 96 %).

Plasma-/serumglukos

Behandling med exenatid med långsam frisättning resulterade i signifikant reduktion av fasteplasma-/fasteserumglukos-koncentrationer. Dessa reduktioner observerades redan efter 4 veckor. Ytterligare reduktioner av postprandiella koncentrationer observerades också. Förbättringen av fasteplasmaglukos-koncentrationerna var bestående under 52 veckor.

Betacellsfunktion

Kliniska studier med exenatid med långsam frisättning tyder på förbättrad betacellsfunktion, mätt med homeostasmodellen för bedömning av betacellsfunktionen (HOMA-B). Effekten på betacellsfunktionen bibehölls under 52 veckor.

Blodtryck

En reduktion av systoliskt blodtryck har observerats i studier med exenatid med långsam frisättning (2,9 mmHg till 4,7 mmHg). I den jämförande 30-veckorsstudien av exenatid med omedelbar frisättning reducerades det systoliska blodtrycket signifikant från studiens början (4,7±1,1 mmHg respektive 3,4±1,1 mmHg), för både exenatid med långsam frisättning och exenatid med omedelbar

frisättning, skillnaden mellan behandlingarna var inte signifikant. Förbättringar av blodtrycket bibehölls under 52 veckor.

Fastelipider

Exenatid med långsam frisättning har inte uppvisat några biverkningar på lipidparametrar.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för exenatid med långsam frisättning för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för typ 2-diabetes mellitus (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorptionsegenskaperna hos exenatid återspeglar depåegenskaperna hos exenatid med långsam frisättnings formulering. När det absorberats i blodcirkulationen, distribueras och elimineras exenatid enligt dess kända systemiska farmakokinetiska egenskaper (som beskrivs i detta avsnitt).

Absorption

Efter administrering av 2 mg exenatid med långsam frisättning varje vecka översteg de genomsnittliga exenatidkoncentrationerna de lägsta effektiva koncentrationerna (~ 50 pg/ml) inom 2 veckor, med en gradvis ökning av den genomsnittliga exenatidkoncentrationen i plasma under 6 till 7 veckor. Därefter bibehölls exenatidkoncentrationer på cirka 300 pg/ml, vilket tydde på att steady-state hade uppnåtts. Steady-state-koncentrationer av exenatid upprätthålls under intervallet på en vecka mellan doserna, med minimal växling mellan högsta och lägsta koncentrationer från denna genomsnittliga terapeutiska koncentration.

Distribution

Medelvärdet för skenbar distributionsvolym är 28 l efter subkutan administrering av en engångsdos exenatid.

Metabolism och eliminering

Prekliniska studier har visat att exenatid huvudsakligen elimineras genom glomerulär filtration med efterföljande proteolytisk nedbrytning. Medelvärdet för skenbart clearance för exenatid är i genomsnitt 9 l/tim. Dessa farmakokinetiska egenskaper hos exenatid är oberoende av dos. Cirka 10 veckor efter utsättning av behandlingen med exenatid med långsam frisättning sjönk de genomsnittliga exenatidkoncentrationerna i plasma under lägsta detekterbara koncentrationer.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetisk populationsanalys av patienter med nedsatt njurfunktion som fick 2 mg exenatid med långsam frisättning tyder på att det kan finnas en systemisk exponeringsökning med ungefär 74 % respektive 23 % (förväntat medianvärde i varje grupp) hos patienter med måttlig (n=10) och lätt (n=56) nedsatt njurfunktion, jämfört med patienter med normal (n=84) njurfunktion.

Leverinsufficiens

Ingen farmakokinetisk studie har utförts på patienter med leverinsufficiens. Exenatid elimineras huvudsakligen genom njurarna, och därför förväntas inte nedsatt leverfunktion påverka koncentrationen av exenatid i blodet.

Kön, ras och kroppsvikt

Kön, ras och kroppsvikt har ingen kliniskt relevant påverkan på exenatids farmakokinetik.

Äldre

Data från äldre är begränsade, men de tyder inte på några markanta förändringar i exenatidexponering med stigande ålder upp till cirka 75 år.

I en farmakokinetisk studie av patienter med typ 2-diabetes som fick exenatid med omedelbar frisättning resulterade administrering av exenatid (10 mikrogram) i en genomsnittlig ökning av AUC för exenatid med 36 % hos 15 äldre patienter i åldern 75-85 år, jämfört med 15 patienter i åldern 45-65 år, troligen orsakad av nedsatt njurfunktion i den äldre åldersgruppen (se avsnitt 4.2).

Pediatrisk population

I en farmakokinetisk studie på 13 patienter i åldern 12-16 år med typ 2-diabetes som fick exenatid med omedelbar frisättning, resulterade administrering av en engångsdos exenatid (5 mikrogram) i något lägre genomsnittlig AUC (16 % lägre) och Cmax (25 % lägre) jämfört med de värden som observerats för vuxna. Ingen farmakokinetisk studie av exenatid med långsam frisättning har utförts på den pediatriska populationen.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Prekliniska data tyder inte på några speciella risker för människa, baserat på gängse studier av säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad dosering eller gentoxicitet utförda med exenatid två gånger dagligen eller exenatid med långsam frisättning.

I en 104-veckors karcinogenicitetsstudie med exenatid med långsam frisättning observerades en statistiskt signifikant ökad förekomst av tumörer i tyreoideas c-celler (adenom och/eller karcinom) hos råttor vid alla doser (1,4 till 2,6 gånger större än den kliniska exponeringen av exenatid med långsam frisättning hos människa). Relevansen av dessa resultat för människa är okänd.

Djurstudier med exenatid har inte visat på några skadliga effekter avseende fertilitet. Höga doser av exenatid påverkade skelettet och reducerade fostertillväxten och den neonatala tillväxten.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Pulver

poly (D,L-laktid-co-glykolid) sackaros

Spädningsvätska karmellosnatrium natriumklorid polysorbat 20

natriumdivätefosfatmonohydrat dinatriumfosfatheptahydrat vatten för injektionsvätskor

6.2Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3Hållbarhet

3 år

Efter beredning

Suspensionen måste injiceras omedelbart efter att pulvret blandats med vätskan.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 ºC - 8 ºC).

Får ej frysas.

Förpackningen kan förvaras i upp till 4 veckor vid högst 30 °C före användning.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter blandning finns i avsnitt 6.3.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Pulvret är förpackat i en 3 ml injektionsflaska av typ 1-glas förseglad med en gummipropp (klorbutyl) och en aluminiumförsegling med ett lock av plast.

Spädningsvätskan är förpackad i en 1,5 ml förfylld spruta av typ 1-glas förseglad med ett sprutspetslock och en kolvstång av gummi (brombutyl).

Varje endosförpackning innehåller en injektionsflaska med 2 mg exenatid, en förfylld spruta med 0,65 ml spädningsvätska, en anslutning för injektionsflaskan och två injektionsnålar (en extra).

Tillhandahålls i förpackningar om 4 engångsdoser och ett flerpack bestående av 12 (3 paket med 4) engångsdoser. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Patienten skall instrueras att kassera sprutan på säkert sätt, med injektionsnålen monterad, efter varje injektion. Patienten behöver inte spara någon del av engångsförpackningen.

Spädningsvätskan skall kontrolleras visuellt före användning. Använd endast vätskan om den är klar och fri från partiklar. Efter suspension skall blandningen endast användas om den är vit till benvit och grumlig.

Exenatid med långsam frisättning måste injiceras omedelbart efter suspendering av pulvret i vätskan.

Exenatid med långsam frisättning skall inte användas om det har varit fruset.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Sverige

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/11/696/001-002

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 17 juni 2011

Datum för den senaste förnyelsen: 18 februari 2016

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Bydureon 2 mg pulver och vätska till injektionsvätska, depotsuspension i förfylld injektionspenna

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionspenna innehåller 2 mg exenatid. Efter beredning ger varje injektionspenna en dos på 2 mg i 0,65 ml.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Pulver och vätska till injektionsvätska, depotsuspension.

Pulver: vitt till benvitt pulver.

Spädningsvätska: klar, färglös till svagt gul till svagt brun vätska.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Bydureon är avsett för behandling av typ 2-diabetes mellitus i kombination med

Metformin

Sulfonureider

Tiazolidindion

Metformin och en sulfonureid

Metformin och en tiazolidindion

hos patienter som inte erhållit tillräcklig glykemisk kontroll vid behandling med högsta tolererbara dos av dessa orala läkemedel.

4.2Dosering och administreringssätt

Dosering

Den rekommenderade dosen är 2 mg exenatid en gång per vecka.

Patienter som byter från exenatid med omedelbar frisättning (Byetta) till exenatid med långsam frisättning kan uppleva övergående förhöjda blodglukosvärden, vilka vanligtvis förbättras inom de första två veckorna efter att behandlingen påbörjats.

När exenatid med långsam frisättning läggs till en befintlig metformin- och/eller tiazolidindionbehandling kan den aktuella dosen metformin och/eller tiazolidindion behållas. När exenatid med långsam frisättning läggs till en sulfonureidbehandling bör en minskning av sulfonureiddosen övervägas, för att reducera risken för hypoglykemi (se avsnitt 4.4).

Exenatid med långsam frisättning injiceras en gång i veckan samma dag varje vecka. Det går bra att ändra dag förutsatt att nästa dos ges tidigast en dag (24 timmar) senare. Exenatid med långsam frisättning kan administreras när som helst under dagen, oberoende av måltid.

Om en dos glöms bort skall den administreras så snart som möjligt. Vid nästa injektion kan patienterna återgå till sin valda injektionsdag. Endast en injektion ska dock tas under en 24-timmarsperiod.

Exenatid med långsam frisättning kräver ingen extra självkontroll av blodglukos. I kombinationsbehandling med en sulfonureid kan det dock vara nödvändigt med egenmätning av blodglukos för att justera dosen av sulfonureid.

Om en annan glukossänkande behandling inleds efter att en behandling med exenatid med långsam frisättning avbrutits, bör hänsyn tas till produktens depåegenskaper (se avsnitt 5.2).

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering är nödvändig baserat på ålder. Eftersom njurfunktionen vanligtvis försämras med åldern bör däremot hänsyn tas till patientens njurfunktion (se Nedsatt njurfunktion). Den kliniska erfarenheten av patienter äldre än 75 år är mycket begränsad (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 50-80 ml/min). Klinisk erfarenhet från patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance

30-50 ml/min) är mycket begränsad (se avsnitt 5.2). Exenatid med långsam frisättning rekommenderas inte till dessa patienter.

Exenatid med långsam frisättning rekommenderas inte till patienter med njursjukdom i slutstadiet eller med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) (se avsnitt 4.4).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av exenatid med långsam frisättning för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Tillgängliga data beskrivs i avsnitt 5.2, men ingen rekommendation gällande dosering kan ges.

Administreringssätt

Exenatid med långsam frisättning ska administreras av patienten själv. Varje injektionspenna ska bara användas av en person och är för engångsbruk.

Innan behandling med exenatid med långsam frisättning påbörjas, rekommenderas starkt att patienten och anhörigvårdare utbildas av hälso- och sjukvårdspersonalen. Bruksanvisningen som finns i kartongen måste följas noggrant.

Varje dos skall administreras som en subkutan injektion i buken, låret eller på baksidan av överarmen omedelbart efter suspendering av pulvret i vätskan.

Anvisningar om suspendering av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6 och i bruksanvisningen.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

Exenatid med långsam frisättning skall inte användas till patienter med typ 1-diabetes mellitus eller vid behandling av diabetesketoacidos.

Exenatid med långsam frisättning skall inte administreras intravenöst eller intramuskulärt.

Nedsatt njurfunktion

Hos dialyspatienter med njursjukdom i slutstadiet ökade de gastrointestinala biverkningarna i frekvens och allvarlighetsgrad efter enstaka doser av exenatid med omedelbar frisättning. Därför rekommenderas inte exenatid med långsam frisättning till patienter med njursjukdom i slutstadiet eller gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min). Den kliniska erfarenheten av patienter med måttligt nedsatt njurfunktion är mycket begränsad och användning av exenatid med långsam frisättning rekommenderas inte.

Det har förekommit mindre vanliga fall av förändrad njurfunktion med exenatid, däribland förhöjt serumkreatinin, nedsatt njurfunktion, försämrad kronisk njursvikt och akut njursvikt, som ibland krävt hemodialys. En del av dessa händelser har inträffat hos patienter med tillstånd som påverkar vätskebalansen, såsom illamående, kräkningar och/eller diarré och/eller hos patienter som fått läkemedel som man vet påverkar njurfunktionen/vätskestatusen. Läkemedel som gavs samtidigt var ACE-hämmare, angiotensin II-antagonister, NSAID-läkemedel och diuretika. Förändringarna i njurfunktionen är reversibla med understödjande behandling och utsättning av de läkemedel, inklusive exenatid, som kan ha orsakat förändringarna.

Svår gastrointestinal sjukdom

Exenatid med långsam frisättning har inte studerats hos patienter med svår gastrointestinal sjukdom, inkluderande gastropares. Gastrointestinala biverkningar, inkluderande illamående, kräkningar och diarré är vanliga i samband med användning av exenatid med långsam frisättning, som därför inte rekommenderas till patienter med svår gastrointestinal sjukdom.

Akut pankreatit

Användning av GLP-1-receptoragonister har satts i samband med en risk att utveckla akut pankreatit. Det har förekommit spontanrapporter om akut pankreatit vid användning av exenatid med långsam frisättning. Resolution av pankreatit har observerats med understödjande behandling, men mycket sällsynta fall av nekrotiserande eller hemorragisk pankreatit och/eller död har rapporterats. Patienterna bör informeras om de karakteristiska symtomen på akut pankreatit: ihållande, svår buksmärta. Om man misstänker pankreatit bör behandlingen med exenatid med långsam frisättning avslutas. Om akut pankreatit kan bekräftas ska behandlingen med exenatid med långsam frisättning inte återupptas. Försiktighet ska iakttas för patienter med pankreatit i anamnesen.

Samtidiga läkemedel

Användning av exenatid med långsam frisättning i kombination med insulin, D-fenylalaninderivat (meglitinider), alfa-glukosidashämmare, DPP-4-hämmare eller andra GLP-1-receptoragonister har inte studerats. Användning av exenatid med långsam frisättning i kombination med exenatid med omedelbar frisättning har inte studerats och rekommenderas inte.

Interaktion med warfarin

Fall av ökat INR-värde (internationell normaliserad kvot) har rapporterats spontant, i några fall förenat med blödningar, vid samtidig administrering av warfarin och exenatid (se avsnitt 4.5).

Hypoglykemi

I kliniska studier ökade risken för hypoglykemi när exenatid med långsam frisättning användes i kombination med en sulfonureid. I kliniska studier har även patienter med lätt nedsatt njurfunktion, som fått kombinationsbehandling med en sulfonureid, haft förhöjd förekomst av hypoglykemi, jämfört med patienter med normal njurfunktion. För att minska risken för hypoglykemi i samband med användning av en sulfonureid, bör en reduktion av sulfonureiddosen övervägas.

Snabb viktminskning

Snabb viktminskning med mer än 1,5 kg per vecka har rapporterats hos patienter som behandlats med exenatid. Viktminskning i denna omfattning kan få skadliga konsekvenser. Patienter med snabb viktminskning bör övervakas för symtom på gallsten.

Utsättning av behandling

Efter utsättning kan effekten av exenatid med långsam frisättning fortsätta, då exenatidnivåerna i plasma avtar under 10 veckor. Val av andra läkemedel och deras dosering bör följaktligen övervägas,

eftersom biverkningarna kan fortsätta och effekten, åtminstone delvis, kan kvarstå till dess att exenatidnivåerna sjunker.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, dvs. är nästintill ”natriumfritt”.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Sulfonureider

Sulfonureiddosen kan behöva justeras p.g.a. ökad risk för hypoglykemi i samband med sulfonureidbehandling (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Magtömmning

Resultaten i en studie där paracetamol användes som markör för magtömning tyder på att förmågan hos exenatid med långsam frisättning att fördröja magtömningen är liten och förväntas inte orsaka kliniskt signifikant minskning i hastighet och grad av absorption för orala läkemedel som administreras samtidigt. Därför krävs ingen dosjustering för läkemedel som är känsliga för försenad magtömning.

När 1 000 mg paracetamol (tabletter) administrerades, antingen med eller utan mat, efter 14 veckors behandling med exenatid med långsam frisättning, observerades inga signifikanta förändringar på paracetamols AUC jämfört med kontrollperioden. Paracetamols Cmax minskade med 16 % (fastande) och 5 % (efter måltid) och tmax ökade från cirka 1 timme under kontrollperioden till 1,4 timmar (fastande) och 1,3 timmar (efter måltid).

Följande interaktionsstudier har utförts med 10 mikrogram exenatid med omedelbar frisättning, men inte med exenatid med långsam frisättning:

Warfarin

En fördröjning av tmax med cirka 2 timmar observerades när warfarin administrerades 35 min efter exenatid två gånger dagligen. Inga kliniskt relevanta effekter på Cmax eller AUC observerades. Ökat INR-värde har rapporterats spontant vid samtidig administrering av warfarin och exenatid med långsam frisättning. INR bör övervakas när behandling med exenatid med långsam frisättning inleds hos patienter som får warfarin och/eller kumarinderivat (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Hydroximetylglutaryl-coenzym A-reduktashämmare

Lovastatins AUC och Cmax minskade med cirka 40 % respektive 28 % och tmax fördröjdes med cirka 4 timmar när exenatid med omedelbar frisättning administrerades samtidigt med en engångsdos av lovastatin (40 mg), jämfört med administrering av enbart lovastatin. I de kliniska, placebokontrollerade 30-veckorsstudierna med exenatid med omedelbar frisättning observerades inga konsekvent förändrade lipidprofiler vid samtidig administrering av exenatid och HMG CoA-reduktashämmare (se avsnitt 5.1). Det krävs ingen förutbestämd dosjustering, men lipidprofilerna bör kontrolleras regelbundet.

Digoxin och lisinopril

I interaktionsstudier av effekten av exenatid med omedelbar frisättning på digoxin och lisinopril observerades inga kliniskt relevanta effekter på Cmax eller AUC, men man observerade en fördröjning av tmax med cirka 2 timmar.

Etinylestradiol och levonorgestrel

Administrering av ett oralt antikonceptionsmedel av kombinationstyp (30 mikrogram etinylestradiol plus 150 mikrogram levonorgestrel) en timme före exenatid med omedelbar frisättning förändrade inte AUC, Cmax eller Cmin för varken etinylestradiol eller levonorgestrel. Administrering av det orala antikonceptionsmedlet 35 minuter efter exenatid påverkade inte AUC, men resulterade i en reduktion av Cmax med 45 % för etinylestradiol, och Cmax med 27-41 % för levonorgestrel samt en fördröjning av

tmax med 2-4 timmar på grund av fördröjd magtömning. Reduktionen av Cmax har begränsad klinisk relevans, och det krävs ingen dosjustering för orala antikonceptionsmedel.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier med exenatid har endast utförts på vuxna.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

På grund av den långa elimineringsperioden för exenatid med långsam frisättning, bör kvinnor i fertil ålder använda preventivmedel under behandling med exenatid med långsam frisättning. Exenatid med långsam frisättning skall sättas ut minst 3 månader före en planerad graviditet.

Graviditet

Det finns inga adekvata data från användningen av exenatid med långsam frisättning hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Den eventuella risken för människa är okänd. Exenatid med långsam frisättning skall inte användas under graviditet. Användning av insulin rekommenderas.

Amning

Det är okänt om exenatid utsöndras i modersmjölk. Exenatid med långsam frisättning skall inte användas under amning.

Fertilitet

Inga fertilitetsstudier har utförts på människa.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Exenatid med långsam frisättning har en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. När exenatid med långsam frisättning används i kombination med en sulfonureid skall patienterna rådas att vidta försiktighetsåtgärder för att undvika hypoglykemi vid bilkörning och användning av maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna var huvudsakligen kopplade till magtarmkanalen (illamående, som var den oftast rapporterade biverkningen när behandlingen inleddes och som sedan avtog med tiden, och diarré). Det förekom även reaktioner vid injektionsstället (pruritus, subkutana knutor, erytem), hypoglykemi (i kombination med en sulfonureid) och huvudvärk. De flesta biverkningar vid behandling med exenatid med långsam frisättning var lätta till måttliga i intensitet.

Sedan exenatid med omedelbar frisättning lanserats på marknaden har akut pankreatit rapporterats utan känd frekvens och akut njursvikt har rapporterats med mindre vanlig frekvens (se avsnitt 4.4).

Tabellsammanfattning av biverkningar

Frekvensen biverkningar av exenatid med långsam frisättning som identifierats från kliniska studier och spontana rapporter (inte observerade i kliniska prövningar, ingen känd frekvens) sammanfattas i tabell 1 nedan.

Datakällan för kliniska prövningar med exenatid omfattar 18 placebokontrollerade studier, 21 prövningar med aktivt jämförelseläkemedel och 2 öppna prövningar för beräkningar av

biverkningsfrekvens. Bakgrundsbehandlingar var kost och motion, metformin, en sulfonureid, en tiazolidindion eller en kombination av orala glukossänkande medel.

Biverkningarna nedan anges enligt MedDRA-terminologin för klassificering av organsystem och absolut frekvens. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till 1/10),

mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1: Biverkningar av exenatid med långsam frisättning identifierade från kliniska prövningar och spontanrapporter

Organsystem/

 

 

 

Frekvens

 

 

biverkningstermer

 

 

 

 

 

 

 

 

Mycket

 

Vanliga

Mindre

Sällsynta

Mycket

Ingen känd

 

vanliga

 

 

vanliga

 

sällsynta

frekvens

Immunsystemet

 

 

 

 

 

 

 

Anafylaktisk reaktion

 

 

 

 

X1

 

 

Metabolism och

 

 

 

 

 

 

 

nutrition

 

 

 

 

 

 

 

Hypoglykemi (med en

X1

 

 

 

 

 

 

sulfonureid)

 

 

 

 

 

 

 

Minskad aptit

 

 

X1

 

 

 

 

Dehydrering

 

 

 

X1

 

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

 

 

 

 

Huvudvärk

 

 

X1

 

 

 

 

Yrsel

 

 

X1

 

 

 

 

Smakrubbning

 

 

 

X1

 

 

 

Somnolens

 

 

 

X1

 

 

 

Magtarmkanalen

 

 

 

 

 

 

 

Tarmobstruktion

 

 

 

X1

 

 

 

Akut pankreatit (se

 

 

 

 

 

 

X2

avsnitt 4.4)

 

 

 

 

 

 

 

Illamående

X1

 

 

 

 

 

 

Kräkningar

 

 

X1

 

 

 

 

Diarré

X1

 

 

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

X1

 

 

 

 

Buksmärta

 

 

X1

 

 

 

 

Gastroesofageal

 

 

X1

 

 

 

 

refluxsjukdom

 

 

 

 

 

 

 

Utspänd buk

 

 

X1

 

 

 

 

Eruktation

 

 

 

X1

 

 

 

Förstoppning

 

 

X1

 

 

 

 

Flatulens

 

 

X1

 

 

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

 

 

Makulära och papulösa

 

 

 

 

 

 

X2

utslag

 

 

 

 

 

 

 

Klåda och/eller

 

 

X1

 

 

 

 

nässelutslag

 

 

 

 

 

 

 

Angioneurotiskt ödem

 

 

 

 

 

 

X2

Abscesser och cellulit

 

 

 

 

 

 

X2

vid injektionsstället

 

 

 

 

 

 

 

Hyperhidros

 

 

 

X1

 

 

 

Alopeci

 

 

 

X1

 

 

 

Njurar och urinvägar

 

 

 

 

 

 

 

Förändrad

 

 

 

X1

 

 

 

njurfunktion,

 

 

 

 

 

 

 

omfattande akut

 

 

 

 

 

 

 

njursvikt, försämrad

 

 

 

 

 

 

 

kronisk njursvikt,

 

 

 

 

 

 

 

nedsatt njurfunktion,

 

 

 

 

 

 

 

förhöjt serumkreatinin

 

 

 

 

 

 

 

(se avsnitt 4.4).

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Klåda vid

 

X1

 

 

 

 

injektionsstället

 

 

 

 

 

 

Trötthet

 

X1

 

 

 

 

Erytem vid

 

X1

 

 

 

 

injektionsstället

 

 

 

 

 

 

Utslag vid

 

 

X1

 

 

 

injektionsstället

 

 

 

 

 

 

Asteni

 

X1

 

 

 

 

Nervositet

 

 

 

X1

 

 

Undersökningar

 

 

 

 

 

 

Förhöjt INR

 

 

 

 

 

X2

(International

 

 

 

 

 

 

normalised ratio) (se

 

 

 

 

 

 

avsnitt 4.4)

 

 

 

 

 

 

1Frekvens baserad på avslutade långtidsstudier av effekt och säkerhet med exenatid med långsam frisättning n=2 868 totalt (patienter som behandlades med sulfonureid n=1 002).

2Frekvens baserad på data (okänd nämnare) för exenatid med långsam frisättning från spontanrapporter.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hypoglykemi

I kliniska studier ökade incidensen av hypoglykemi när exenatid med långsam frisättning användes i kombination med en sulfonureid (24,0 % jämfört med 5,4 %) (se avsnitt 4.4). För att minska risken för hypoglykemi i samband med användning av en sulfonureid, bör en reduktion av sulfonureiddosen övervägas (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Exenatid med långsam frisättning förknippades med en markant lägre incidens av hypoglykemi än basinsulin hos patienter som även behandlades med metformin (3 % jämfört med 19 %) och hos patienter som även behandlades med metformin och en sulfonureid (20 % jämfört med 42 %).

I 11 studier av exenatid med långsam frisättning var hypoglykemin (99,9 %, n=649) i de flesta fall lätt och kunde avhjälpas med oral administrering av kolhydrat. Svår hypoglykemi rapporterades för en patient, eftersom han hade lågt blodglukosvärde (2,2 mmol/l) och behövde assistans med oral kolhydratbehandling, vilket avhjälpte episoden.

Illamående

Illamående var den biverkning som rapporterades oftast. I allmänhet rapporterade 20 % av de patienter som fick exenatid med långsam frisättning minst en episod av illamående, jämfört med 34 % av de patienter som fick exenatid med omedelbar frisättning. I de flesta fall var illamåendet lätt till måttligt. Vid fortsatt behandling avtog förekomsten hos de flesta patienter som initialt blivit illamående.

Utsättning av behandlingen på grund av biverkningar under den kontrollerade 30-veckorsstudien förekom hos 6 % av de patienter som fick exenatid med långsam frisättning och hos 5 % av dem som fick exenatid med omedelbar frisättning. I båda behandlingsgrupperna var illamående och kräkningar de vanligaste biverkningarna som ledde till utsättning av behandlingen. Utsättning av behandlingen på grund av illamående eller kräkningar inträffade hos <1 % av de patienter som fick exenatid med långsam frisättning och hos 1 % av de patienter som fick exenatid med omedelbar frisättning.

Reaktioner vid injektionsstället

Reaktioner vid injektionsstället observerades oftare hos patienter som fick exenatid med långsam frisättning, jämfört med patienter som fick jämförbara läkemedel (16 % jämfört med 2-7 %) under den 6 månader långa kontrollerade fasen av studierna. Dessa reaktioner vid injektionsstället var vanligen lätta och resulterade i allmänhet inte i utsättning av behandlingen. Patienterna kan få behandling för att mildra symtomen, medan behandlingen med exenatid med långsam frisättning fortsätter. Vid följande

injektioner bör man använda olika injektionsställen varje vecka. Efter marknadsintroduktion har fall av abscesser och cellulit på injektionsstället rapporterats.

Små subkutana knutor vid injektionsstället observerades ofta i kliniska studier. Dessa överensstämde med de kända egenskaperna hos formuleringar med poly (D,L-laktid-co-glykolid) polymer-mikrosfärer. De flesta enskilda knutorna var asymtomatiska, hindrade inte deltagandet i studien och försvann på 4 till 8 veckor.

Immunogenicitet

Som en följd av de potentiellt immunogena egenskaperna hos protein- och peptidläkemedel kan patienterna utveckla antikroppar mot exenatid efter behandling med exenatid med långsam frisättning. Hos de flesta patienter som utvecklar antikroppar försvagas antikroppstitrarna med tiden.

Förekomsten av antikroppar (höga eller låga titrar) är inget mått på glykemisk kontroll för en enskild patient.

I kliniska studier av exenatid med långsam frisättning hade cirka 45 % av patienterna låg titer av antikroppar mot exenatid vid studiens slut. Totalt sett var andelen antikroppspositiva patienter samma i alla de kliniska studierna. Totalt sett var den glykemiska kontrollnivån (HbA1c) jämförbar med den som observerades hos patienter utan antikroppstitrar. I fas 3-studierna hade i genomsnitt 12 % av patienterna högre antikroppstitrar. Hos en del av dessa var det glykemiska svaret på exenatid med långsam frisättning obefintligt vid slutet av studiernas kontrollerade period; 2,6 % av patienterna visade ingen glukosförbättring vid hög titer av antikroppar medan 1,6 % inte visade någon glukosförbättring vid frånvaro av antikroppar.

Patienter som utvecklade antikroppar mot exenatid uppvisade oftare reaktioner vid injektionsstället (till exempel hudrodnad och klåda), men hade i övrigt liknande frekvens och typ av biverkningar som de utan antikroppar mot exenatid.

För patienter som fick exenatid med långsam frisättning var incidensen av potentiella immunogena reaktioner vid injektionsstället (oftast pruritus med eller utan erytem) 9 % under 30-veckorsstudien och de två 26-veckorsstudierna. Dessa reaktioner observerades mindre ofta hos antikroppsnegativa patienter (4 %), jämfört med antikroppspositiva patienter (13 %), och hade en högre incidens hos dem med högre antikroppstiter.

Vid undersökning av antikroppspositiva prover sågs ingen signifikant korsreaktivitet med liknande endogena peptider (glukagon eller GLP-1).

Snabb viktminskning

I en 30-veckorsstudie upplevde cirka 3 % (n=4/148) av de patienter som fick exenatid med långsam frisättning minst en period med snabb viktminskning (registrerad viktminskning mellan två på varandra följande besök med mer än 1,5 kg/vecka).

Ökad hjärtfrekvens

En genomsnittlig ökning i hjärtfrekvens (HF) på 2,6 slag per minut (bpm) från utgångsvärdet (74 bpm) observerades i poolade kliniska studier med exenatid med långsam frisättning. Femton procent av de patienter som behandlades med exenatid med långsam frisättning fick genomsnittliga ökningar i HF på ≥10 bpm; ungefär 5 % till 10 % av patienterna i de andra behandlingsgrupperna fick genomsnittliga ökningar i HF på ≥10 bpm.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Effekter av överdosering av exenatid (baserat på kliniska studier av exenatid med omedelbar frisättning) inkluderade svårt illamående, svåra kräkningar och snabbt fallande glukoskoncentrationer i blodet. Vid överdosering bör lämplig understödjande behandling insättas, baserat på patientens kliniska tecken och symtom.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: diabetesmedel, övriga blodglukossänkande medel, exkl. insuliner, ATC-kod: A10BX04.

Verkningsmekanism

Exenatid är en glukagonlik peptid-1 (GLP-1)-receptoragonist, som uppvisar flera antihyperglykemiska GLP-1 (glukagonlik peptid-1)-effekter. Aminosyrasekvensen hos exenatid överlappar delvis aminosyrasekvensen hos humant GLP-1. Exenatid har visat sig binda till och aktivera den kända, humana GLP-1-receptorn in vitro, och verkningsmekanismen medieras av cykliskt AMP och/eller andra intracellulära signalsystem.

Exenatid ökar insulinsekretionen från betacellerna i pankreas, och denna effekt är glukosberoende. När blodglukoskoncentrationen sjunker, avtar insulinsekretionen. Då exenatid gavs i kombination med metformin och/eller en tiazolidindion observerades ingen ökad incidens av hypoglykemi jämfört med placebo i kombination med metformin och/eller en tiazolidindion, vilket kan bero på den glukosberoende insulinotropa mekanismen (se avsnitt 4.4).

Exenatid hämmar glukagonsekretionen. Vid typ 2-diabetes föreligger en icke önskvärd ökad glukagonsekretion. Lägre glukagonkoncentrationer leder till minskad produktion av glukos från levern. Exenatid försämrar dock inte glukagons och andra hormoners normala svar på hypoglykemi.

Exenatid fördröjer magtömningen och reducerar därigenom hastigheten med vilken glukos från måltiden uppträder i cirkulationen.

Administrering av exenatid har visat sig reducera födointaget på grund av minskad aptit och ökad mättnadskänsla.

Farmakodynamisk effekt

Exenatid förbättrar glykemisk kontroll genom en ihållande reduktion av både det postprandiala och det fastande glukosvärdet hos patienter med typ 2-diabetes. Till skillnad från nativt GLP-1 har exenatid med långsam frisättning en farmakokinetisk och farmakodynamisk profil hos människa som lämpar sig för administrering en gång per vecka.

En farmakodynamisk studie med exenatid uppvisade en återställning av insulinsekretion i första fasen och förbättrad insulinsekretion i andra fasen efter en intravenös bolusdos av glukos hos patienter med typ 2-diabetes (n=13).

Klinisk effekt och säkerhet

Resultaten från kliniska långtidsstudier av exenatid med långsam frisättning presenteras nedan. Dessa studier omfattade 1 628 patienter (804 behandlades med exenatid med långsam frisättning), 54 % män och 46 % kvinnor; 281 patienter (141 behandlades med exenatid med långsam frisättning) var 65 år eller äldre.

Glykemisk kontroll

I två studier har exenatid med långsam frisättning 2 mg en gång per vecka jämförts med exenatid med omedelbar frisättning 5 mikrogram två gånger dagligen i 4 veckor följt av exenatid med omedelbar frisättning 10 mikrogram två gånger dagligen. En studie varade i 24 veckor (n=252) och den andra i 30 veckor (n=295) följt av en öppen förlängningsstudie där alla patienter behandlades med exenatid

med långsam frisättning 2 mg en gång per vecka i ytterligare 7 år (n=243). I bägge studierna påvisades reduktion av HbA1c redan vid den första mätningen av HbA1c efter avslutad behandling (vecka 4

eller 6).

Exenatid med långsam frisättning gav en statistiskt signifikant sänkning av HbA1c, jämfört med patienter som fått exenatid med omedelbar frisättning (tabell 2).

En kliniskt relevant effekt på HbA1c observerades hos patienter som behandlats med exenatid med långsam frisättning och exenatid med omedelbar frisättning, oavsett vilken antidiabetisk bakgrundsbehandling som använts i de båda studierna.

Kliniskt och statistiskt signifikant fler patienter som fick exenatid med långsam frisättning, jämfört med patienter som fick exenatid med omedelbar frisättning, erhöll en reduktion av HbA1c på ≤7 % eller <7 % i de två studierna (p<0,05 respektive p≤0,0001).

Både patienter som fått exenatid med långsam frisättning och patienter som fått exenatid med omedelbar frisättning uppnådde en viktminskning jämfört med studiestart, men skillnaden mellan de två behandlingsarmarna var inte signifikant.

I den okontrollerade förlängningsstudien uppnådde de patienter som kunde utvärderas och som bytte från exenatid med omedelbar frisättning till exenatid med långsam frisättning vecka 30 (n=121) samma förbättring av HbA1c -2,0 % vecka 52, jämfört med utgångsvärdet, som de patienter som behandlades med exenatid med långsam frisättning. För alla patienter som slutförde den okontrollerade förlängningsstudien på 7 år (n=122 av 243 patienter som inkluderats i förlängningsfasen), ökade HbA1c gradvis med tiden från vecka 52 framåt, men var fortfarande reducerad i jämförelse med baslinjen efter 7 år (-1,1 %). Viktminskning bibehölls under 7 år hos dessa patienter.

Tabell 2: Resultat från två studier av exenatid med långsam frisättning jämfört med exenatid med omedelbar frisättning i kombination med enbart kost och motion, metformin och/eller en sulfonureid och metformin och/eller en tiazolidindion (intent to treat-patienter)

24-veckorsstudie

Exenatid med

Exenatid med

 

långsam

omedelbar

 

frisättning

frisättning

 

2 mg

10 mikrogram två

 

 

gånger dagligen

N

Medelvärde för HbA1c (%)

 

 

Vid studiestart

8,5

8,4

Förändring från studiestart (± SE)

−1,6 (± 0,1)**

−0,9 (± 0,1)

Genomsnittlig förändring från studiestart mellan

−0,67 (−0,94, −0,39) **

behandlingar (95 % KI)

 

 

Patienter (%) som uppnådde HbA1c <7 %

Förändring av fastande plasmaglukos (mmol/l)

−1,4 (± 0,2)

−0,3 (± 0,2)

( ± SE)

 

 

Genomsnittlig kroppsvikt (kg)

 

 

Vid studiestart

Förändring från studiestart (± SE)

−2,3 (± 0,4)

−1,4 (± 0,4)

Genomsnittlig förändring från studiestart mellan

−0,95 (−1,91, 0,01)

behandlingar (95 % KI)

 

 

30−veckorsstudie

 

 

 

 

 

N

Medelvärde för HbA1c (%)

 

 

Vid studiestart

8,3

8,3

Förändring från studiestart (± SE)

−1,9 (± 0,1)*

−1,5 (± 0,1)

Genomsnittlig förändring från studiestart mellan

−0,33 (−0,54, −0,12) *

behandlingar (95 % KI)

 

 

Patienter (%) som uppnådde HbA1c 7 %

Förändring av fastande plasmaglukos (mmol/l)

−2,3 (± 0,2)

−1,4 (± 0,2)

( ± SE)

 

 

Genomsnittlig kroppsvikt (kg)

 

 

Vid studiestart

Förändring från studiestart (± SE)

−3,7 (± 0,5)

−3,6 (± 0,5)

Genomsnittlig förändring från studiestart mellan

−0,08 (−1,29, 1,12)

behandlingar (95 % KI)

 

 

SE = standardfel, KI = konfidensintervall, *p<0,05, **p<0,0001

En 26-veckorsstudie har genomförts, i vilken exenatid med långsam frisättning 2 mg jämfördes med insulin glargin en gång dagligen. Exenatid med långsam frisättning uppvisade en större förändring av HbA1c jämfört med insulin glargin. Jämfört med behandling med insulin glargin sänkte behandling med exenatid med långsam frisättning signifikant den genomsnittliga kroppsvikten och var förknippad med färre fall av hypoglykemi (tabell 3).

Tabell 3. Resultat från en 26-veckorsstudie av exenatid med långsam frisättning jämfört med insulin glargin i kombination med enbart metformin eller metformin och en sulfonureid (intent to treat-patienter)

 

Exenatid med

Insulin glargin1

 

långsam

 

 

frisättning

 

 

2 mg

 

N

Medelvärde för HbA1c (%)

 

 

Vid studiestart

8,3

8,3

Förändring från studiestart (± SE)

−1,5 (± 0,1)*

−1,3 (± 0,1)*

Genomsnittlig förändring från studiestart mellan

−0,16 (−0,29, −0,03)*

behandlingar (95 % KI)

 

 

Patienter (%) som uppnådde HbA1c 7 %

Förändring av fasteserumglukos (mmol/l) (± SE)

−2,1 (± 0,2)

−2,8 (± 0,2)

Genomsnittlig kroppsvikt (kg)

 

 

Vid studiestart

Förändring från studiestart (± SE)

−2,6 (± 0,2)

+1,4 (±0,2)

Genomsnittlig förändring från studiestart mellan

−4,05 (−4,57, −3,52)*

behandlingar (95 % KI)

 

 

SE = standardfel, KI = konfidensintervall, *p<0,05

1 Insulin glargin doserades för en målkoncentration av glukos på 4,0-5,5 mmol/l (72-100 mg/dl). Den genomsnittliga dosen insulin glargin var 10,1 IE/dag i början av behandlingen och ökade till

31,1 IE/dag för patienter som behandlades med insulin glargin.

Resultaten efter 156 veckor överensstämde med de som tidigare rapporterats i interimsrapporten efter 26 veckor. Den glykemiska kontrollen och viktkontrollen kvarstod signifikant förbättrad vid behandling med exenatid med långsam frisättning jämfört med behandling med insulin glargin. Säkerhetsprofilen vid 156 veckor överensstämde med dem som rapporterades vid 26 veckor.

I en 26-veckors dubbelblind studie jämfördes exenatid med långsam frisättning med dagliga maxdoser av sitagliptin och pioglitazon hos patienter som även fick metformin. Alla behandlingsgrupper hade en signifikant reduktion av HbA1c jämfört med i början av studien. Exenatid med långsam frisättning visade sig vara överlägset både sitagliptin och pioglitazon avseende förändring av HbA1c från början av studien.

Exenatid med långsam frisättning uppvisade signifikant större viktminskningar jämfört med sitagliptin. Patienter som fick pioglitazon gick upp i vikt (tabell 4).

Tabell 4. Resultat från en 26-veckorsstudie av exenatid med långsam frisättning jämfört med sitagliptin och jämfört med pioglitazon i kombination med metformin (intent to treat-patienter)

 

Exenatid med

 

Sitagliptin 100 mg

Pioglitazon

 

långsam frisättning

 

45 mg

 

2 mg

 

 

 

N

 

Medelvärde för HbA1c (%)

 

 

 

 

Vid studiestart

8,6

 

8,5

8,5

Förändring från studiestart (± SE)

−1,6 (± 0,1)*

 

−0,9 (± 0,1)*

−1,2 (± 0,1)*

Genomsnittlig förändring från

 

−0,63 (−0,89, −0,37)**

 

studiestart mellan behandlingar

 

 

 

 

(95 % KI) jämfört med sitagliptin

 

 

 

 

Genomsnittlig förändring från

 

−0,32 (−0,57, −0,06,)*

 

studiestart mellan behandlingar

 

 

 

 

(95 % KI) jämfört med pioglitazon

 

 

 

 

Patienter (%) som uppnådde

 

HbA1c ≤7 %

 

 

 

 

Förändring av fasteserumglukos

−1,8 (± 0,2)

 

−0,9 (± 0,2)

−1,5 (± 0,2)

(mmol/l) (± SE)

 

 

 

 

Genomsnittlig kroppsvikt (kg)

 

 

 

 

Vid studiestart

 

Förändring från studiestart (± SE)

−2,3 (± 0,3)

 

−0,8 (± 0,3)

+2,8 (± 0,3)

Genomsnittlig förändring från

 

−1,54 (−2,35, −0,72)*

 

studiestart mellan behandlingar

 

 

 

 

(95 % KI) jämfört med sitagliptin

 

 

 

 

Genomsnittlig förändring från

 

−5,10 (−5,91, −4,28)**

 

studiestart mellan behandlingar

 

 

 

 

(95 % KI) jämfört med pioglitazon

 

 

 

 

SE = standardfel, KI = konfidensintervall, *p<0,05, **p<0,0001

Kroppsvikt

En viktminskning jämfört med i början av studien har observerats i alla studier med exenatid med långsam frisättning. Denna viktminskning observerades hos patienter som fick exenatid med långsam frisättning oavsett om de upplevde illamående, även om viktminskningen var större i gruppen med illamående (genomsnittlig minskning −2,9 kg till −5,2 kg med illamående mot −2,2 kg till −2,9 kg utan illamående).

Den andel patienter som uppnådde både viktminskning och en reduktion av HbA1c varierade mellan 70 och 79 % (andelen patienter som uppnådde en reduktion av HbA1c varierade mellan 88 och 96 %).

Plasma-/serumglukos

Behandling med exenatid med långsam frisättning resulterade i signifikant reduktion av fasteplasma-/fasteserumglukos-koncentrationer. Dessa reduktioner observerades redan efter 4 veckor. Ytterligare reduktioner av postprandiella koncentrationer observerades också. Förbättringen av fasteplasmaglukos-koncentrationerna var bestående under 52 veckor.

Betacellsfunktion

Kliniska studier med exenatid med långsam frisättning tyder på förbättrad betacellsfunktion, mätt med homeostasmodellen för bedömning av betacellsfunktionen (HOMA-B). Effekten på betacellsfunktionen bibehölls under 52 veckor.

Blodtryck

En reduktion av systoliskt blodtryck har observerats i studier med exenatid med långsam frisättning (2,9 mmHg till 4,7 mmHg). I den jämförande 30-veckorsstudien av exenatid med omedelbar frisättning reducerades det systoliska blodtrycket signifikant från studiens början (4,7±1,1 mmHg respektive 3,4±1,1 mmHg) för både exenatid med långsam frisättning och exenatid med omedelbar frisättning, skillnaden mellan behandlingarna var inte signifikant. Förbättringar av blodtrycket bibehölls under 52 veckor.

Fastelipider

Exenatid med långsam frisättning har inte uppvisat några biverkningar på lipidparametrar.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för exenatid med långsam frisättning för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för typ 2-diabetes mellitus (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorptionsegenskaperna hos exenatid återspeglar depåegenskaperna hos exenatid med långsam frisättnings formulering. När det absorberats i blodcirkulationen, distribueras och elimineras exenatid enligt dess kända systemiska farmakokinetiska egenskaper (som beskrivs i detta avsnitt).

Absorption

Efter administrering av 2 mg exenatid med långsam frisättning varje vecka översteg de genomsnittliga exenatidkoncentrationerna de lägsta effektiva koncentrationerna (~ 50 pg/ml) inom 2 veckor, med en gradvis ökning av den genomsnittliga exenatidkoncentrationen i plasma under 6 till 7 veckor. Därefter bibehölls exenatidkoncentrationer på cirka 300 pg/ml, vilket tydde på att steady-state hade uppnåtts. Steady-state-koncentrationer av exenatid upprätthålls under intervallet på en vecka mellan doserna, med minimal växling mellan högsta och lägsta koncentrationer från denna genomsnittliga terapeutiska koncentration.

Distribution

Medelvärdet för skenbar distributionsvolym är 28 l efter subkutan administrering av en engångsdos exenatid.

Metabolism och eliminering

Prekliniska studier har visat att exenatid huvudsakligen elimineras genom glomerulär filtration med efterföljande proteolytisk nedbrytning. Medelvärdet för skenbart clearance för exenatid är i genomsnitt 9 l/tim. Dessa farmakokinetiska egenskaper hos exenatid är oberoende av dos. Cirka 10 veckor efter utsättning av behandlingen med exenatid med långsam frisättning sjönk de genomsnittliga exenatidkoncentrationerna i plasma under lägsta detekterbara koncentrationer.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetisk populationsanalys av patienter med nedsatt njurfunktion som fick 2 mg exenatid med långsam frisättning tyder på att det kan finnas en systemisk exponeringsökning med ungefär 74 % respektive 23 % (förväntat medianvärde i varje grupp) hos patienter med måttlig (n=10) och lätt (n=56) nedsatt njurfunktion, jämfört med patienter med normal (n=84) njurfunktion.

Leverinsufficiens

Ingen farmakokinetisk studie har utförts på patienter med leverinsufficiens. Exenatid elimineras huvudsakligen genom njurarna, och därför förväntas inte nedsatt leverfunktion påverka koncentrationen av exenatid i blodet.

Kön, ras och kroppsvikt

Kön, ras och kroppsvikt har ingen kliniskt relevant påverkan på exenatids farmakokinetik.

Äldre

Data från äldre är begränsade, men de tyder inte på några markanta förändringar i exenatidexponering med stigande ålder upp till cirka 75 år.

I en farmakokinetisk studie av patienter med typ 2-diabetes som fick exenatid med omedelbar frisättning resulterade administrering av exenatid (10 mikrogram) i en genomsnittlig ökning av AUC för exenatid med 36 % hos 15 äldre patienter i åldern 75-85 år, jämfört med 15 patienter i åldern 45-65 år, troligen orsakad av nedsatt njurfunktion i den äldre åldersgruppen (se avsnitt 4.2).

Pediatrisk population

I en farmakokinetisk studie på 13 patienter i åldern 12-16 år med typ 2-diabetes som fick exenatid med omedelbar frisättning resulterade administrering av en engångsdos exenatid (5 mikrogram) i något lägre genomsnittlig AUC (16 % lägre) och Cmax (25 % lägre) jämfört med de värden som observerats för vuxna. Ingen farmakokinetisk studie av exenatid med långsam frisättning har utförts på den pediatriska populationen.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Prekliniska data tyder inte på några speciella risker för människa, baserat på gängse studier av säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad dosering eller gentoxicitet utförda med exenatid med omedelbar frisättning eller exenatid med långsam frisättning.

I en 104-veckors karcinogenicitetsstudie med exenatid med långsam frisättning observerades en statistiskt signifikant ökad förekomst av tumörer i tyreoideas c-celler (adenom och/eller karcinom) hos råttor vid alla doser (1,4 till 2,6 gånger större än den kliniska exponeringen av exenatid med långsam frisättning hos människa). Relevansen av dessa resultat för människa är okänd.

Djurstudier med exenatid har inte visat på några skadliga effekter avseende fertilitet. Höga doser av exenatid påverkade skelettet och reducerade fostertillväxten och den neonatala tillväxten.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Pulver

poly (D,L-laktid-co-glykolid) sackaros

Spädningsvätska karmellosnatrium natriumklorid polysorbat 20

natriumdivätefosfatmonohydrat dinatriumfosfatheptahydrat vatten för injektionsvätskor

natriumhydroxid (för pH-justering)

6.2Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3Hållbarhet

3 år

Efter beredning

Suspensionen måste injiceras omedelbart efter att pulvret blandats med vätskan.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 ºC - 8 ºC). Får ej frysas.

Injektionspennorna kan förvaras i upp till 4 veckor vid högst 30 °C före användning. Vid slutet av denna period måste injektionspennorna användas eller kasseras.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter blandning finns i avsnitt 6.3.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Varje tvåkammarpenna innehåller exenatidpulver och spädningsvätska i en cylinderampull av

typ 1-glas som i ena änden är försluten med en klorbutylgummipropp och en aluminiumförsegling, och i den andra änden med en klorbutylgummikolv. De två kamrarna är åtskilda med ännu en klorbutylgummikolv. Det levereras en nål per injektionspenna. Varje kartong innehåller också en extranål. Använd endast de medföljande nålarna till injektionspennan.

Tillhandahålls i förpackning om 4 förfyllda endospennor och ett flerpack innehållande 12 (3 förpackningar med 4) förfyllda endospennor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

De förfyllda injektionspennorna är endast avsedda för engångsbruk.

Pulvret i den ena kammaren måste blandas med spädningsvätskan i den andra kammaren i den förfyllda injektionspennan. Spädningsvätskan skall kontrolleras visuellt före användning. Använd endast vätskan om den är klar och fri från partiklar. Efter beredning skall blandningen endast användas om den är vit till benvit och grumlig. Se bipacksedeln och bruksanvisningen för mer information om suspendering och administrering.

Använd endast de medföljande specialnålarna till injektionspennan.

Exenatid med långsam frisättning måste injiceras subkutant omedelbart efter att pulvret blandats med vätskan.

Exenatid med långsam frisättning skall inte användas om det har varit fruset.

Patienten ska instrueras att kassera injektionspennan på ett säkert sätt, med nålen fortfarande fastsatt, efter varje injektion.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Sverige

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/11/696/003-004

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 17 juni 2011

Datum för den senaste förnyelsen: 18 februari 2016

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel