Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cabometyx (cabozantinib s-malate) – Produktresumé - L01XE26

Updated on site: 05-Oct-2017

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

CABOMETYX 20 mg filmdragerade tabletter

CABOMETYX 40 mg filmdragerade tabletter

CABOMETYX 60 mg filmdragerade tabletter

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

CABOMETYX 20 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller cabozantinib (S)-malat motsvarande 20 mg cabozantinib.

Hjälpämnen med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 15,54 mg laktos.

CABOMETYX 40 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller cabozantinib (S)-malat motsvarande 40 mg cabozantinib.

Hjälpämnen med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 31,07 mg laktos.

CABOMETYX 60 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller cabozantinib (S)-malat motsvarande 60 mg cabozantinib.

Hjälpämnen med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 46,61 mg laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

CABOMETYX 20 mg filmdragerade tabletter

Tabletterna är gula och runda utan skåra och präglade med ”XL” på ena sidan och ”20” på den andra sidan av tabletten.

CABOMETYX 40 mg filmdragerade tabletter

Tabletterna är gula och triangelformade utan skåra och präglade med ”XL” på ena sidan och ”40” på den andra sidan av tabletten.

CABOMETYX 60 mg filmdragerade tabletter

Tabletterna är gula och ovala utan skåra och präglade med ”XL” på ena sidan och ”60” på den andra sidan av tabletten.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

CABOMETYX är avsett för behandling av vuxna patienter med avancerad njurcancer (Renal Cell Carcinoma, RCC) efter tidigare vaskulär endotel tillväxtfaktor (VEGF)-riktad behandling.

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling med CABOMETYX ska sättas in av en läkare med erfarenhet av administrering av läkemedel mot cancer.

Dosering

CABOMETYX (cabozantinib) tabletter och COMETRIQ (cabozantinib) kapslar är inte bioekvivalenta och får inte bytas ut mot varandra (se avsnitt 5.2). Om en patient måste byta från cabozantinib-kapslar till cabozantinib-tabletter bör patienten fortsätta med en CABOMETYX-dos som inte överskrider 60 mg eller med den nuvarande COMETRIQ-dosen (beroende på vilken som är lägst).

Den rekommenderade dosen av CABOMETYX är 60 mg en gång dagligen. Behandlingen bör fortsätta tills patienten inte längre har någon klinisk nytta av behandlingen eller tills oacceptabel toxicitet uppstår.

Tillfällig utsättning och/eller dossänkning av CABOMETYX kan krävas för att hantera misstänkta biverkningar (se tabell 1). När dossänkning är nödvändig rekommenderas en minskning till 40 mg dagligen, och därefter till 20 mg dagligen. Tillfällig utsättning rekommenderas för att hantera toxiciteter av CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) grad 3 eller högre eller intolerabel toxicitet av grad 2. Dossänkning rekommenderas för händelser som, om de kvarstår, kan bli allvarliga eller oacceptabla.

Om en patient missar en dos ska den missade dosen inte tas om det är mindre än 12 timmar kvar till nästa dos.

Tabell 1: Rekommenderade dosmodifieringar av CABOMETYX för biverkningar

Biverkning och allvarlighetsgrad

Behandlingsmodifiering

 

 

Biverkningar av grad 1 och grad 2 som

Dosjustering krävs vanligtvis inte.

är tolerabla och lätta att hantera

Överväg tillägg av stödjande behandling om det är

 

 

indicerat.

 

 

Biverkningar av grad 2 som är

Avbryt behandling tills biverkningen förbättras till grad ≤1.

intolerabla och inte kan hanteras med

Lägg till stödjande behandling om det är indicerat.

en dossänkning eller stödjande

 

behandling

Överväg återinsättning med en reducerad dos.

 

 

Biverkningar av grad 3 (utom kliniskt

Avbryt behandling tills biverkningen förbättras till grad ≤1.

icke-relevanta laboratorieavvikelser)

Lägg till stödjande behandling om det är indicerat.

 

 

Återinsättning med en reducerad dos.

 

 

Biverkningar av grad 4 (utom kliniskt

Avbryt behandling.

icke-relevanta laboratorieavvikelser)

Sätt in lämplig medicinsk behandling.

 

 

Om biverkningen förbättras till grad ≤1, återinsätt med en

 

reducerad dos.

 

Om biverkningen inte förbättras, sätt ut CABOMETYX

 

permanent.

 

 

Obs! Toxicitetsgrader anges i enlighet med NCI-CTCAE v4 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0)

Samtidig behandling med andra läkemedel

Samtidig behandling med läkemedel som är starka hämmare av CYP3A4 bör användas med försiktighet, och långvarig användning av samtidigt administrerade läkemedel som är starka inducerare av CYP3A4 bör undvikas (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Val av ett annat läkemedel för samtidig behandling som har låg eller obefintlig potential att inducera eller hämma CYP3A4 bör övervägas.

Särskilda populationer

Äldre patienter

Ingen specifik dosjustering för användning av cabozantinib till äldre (≥ 65 år) rekommenderas.

Etnicitet

Erfarenheten av cabozantinib till icke-vita patienter är begränsad

Patienter med nedsatt njurfunktion

Cabozantinib ska användas med försiktighet till patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Cabozantinib rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt njurfunktion eftersom säkerhet och effekt inte har fastställts i denna population.

Patienter med nedsatt leverfunktion

För patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion är den rekommenderade dosen 40 mg en gång dagligen. Patienterna ska övervakas med avseende på biverkningar och dosjusteringar eller behandlingsavbrott bör övervägas vid behov (se avsnitt 4.2). Cabozantinib rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt leverfunktion eftersom säkerhet och effekt inte har fastställts i denna population.

Patienter med nedsatt hjärtfunktion

Det finns begränsade data från patienter med nedsatt hjärtfunktion. Inga specifika doseringsrekommendationer kan ges.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för cabozantinib för barn och ungdomar i åldern under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

CABOMETYX är avsett för oral användning. Tabletterna ska sväljas hela och får inte krossas. Patienter ska instrueras att inte äta något under minst 2 timmar före och 1 timme efter intaget av CABOMETYX.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

Eftersom de flesta biverkningar kan inträffa tidigt under behandlingen, bör läkaren övervaka patienten noga under de första åtta veckorna av behandlingen för att avgöra om det krävs några dosändringar. Biverkningar som i allmänhet uppkommer tidigt inkluderar hypokalcemi, hypokalemi, trombocytopeni, hypertoni, palmar-plantar erytrodysestesi (PPES), proteinuri och gastrointestinala biverkningar (buksmärta, slemhinneinflammation, förstoppning, diarré, kräkning).

Dosreducering samt behandlingsavbrott, beroende på biverkningar, förekom hos 59.8 % respektive 70 % av de cabozantinib-behandlade patienterna i den pivotala kliniska studien. Två dosreduceringar krävdes för 19.3 % av patienterna. Mediantiden till första dosreduceringen var 55 dagar och till första behandlingsavbrottet 38 dagar.

Perforeringar och fistlar

Allvarliga gastrointestinala perforeringar och fistlar, ibland med dödlig utgång, har observerats med cabozantinib. Patienter som har inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit, peritonit, divertikulit eller appendicit), har gastrointestinal tumörinfiltration eller har komplikationer från tidigare gastrointestinal kirurgi (särskilt när detta är förenat med fördröjd eller ofullständig läkning) bör utvärderas noggrant före insättning av behandling med cabozantinib och därefter kontrolleras noggrant avseende symtom på perforeringar och fistlar inklusive abscesser. Ihållande eller återkommande diarré under behandlingen kan vara en riskfaktor för uppkomsten av analfistlar. Cabozantinib ska sättas ut för patienter som får en gastrointestinal perforering eller en fistel som inte kan hanteras på adekvat sätt.

Tromboemboliska händelser

Fall av venös tromboembolism, inklusive lungembolism, och fall av arteriell tromboembolism har observerats med cabozantinib. Cabozantinib bör användas med försiktighet till patienter som löper risk för eller som tidigare har haft något av detta. Cabozantinib ska sättas ut för patienter som får en akut myokardinfarkt eller någon annan kliniskt signifikant arteriell tromboembolisk komplikation.

Blödning

Svår blödning har observerats med cabozantinib. Patienter som har haft svåra blödningar innan behandlingen initieras måste utredas noggrant innan behandling med cabozantinib inleds. Cabozantinib ska inte administreras till patienter som har eller löper risk att få svåra blödningar.

Sårkomplikationer

Sårkomplikationer har observerats med cabozantinib. Om möjligt ska behandling med cabozantinib avbrytas minst 28 dagar före en planerad operation, inklusive tandkirurgiska ingrepp. Beslut om återupptagande av behandling med cabozantinib efter operation ska baseras på klinisk bedömning av adekvat sårläkning. Cabozantinib ska avbrytas för patienter med sårläkningskomplikationer som kräver medicinsk intervention.

Hypertoni

Hypertoni har observerats med cabozantinib. Blodtrycket ska vara välkontrollerat före insättning av cabozantinib. Under behandlingen med cabozantinib ska alla patienter kontrolleras med avseende på hypertoni och vid behov få vanlig blodtryckssänkande behandling. Vid bestående förhöjning av blodtrycket trots blodtryckssänkande läkemedel ska dosen av cabozantinib reduceras. Cabozantinib ska sättas ut vid allvarlig och ihållande hypertoni trots blodtryckssänkande behandling och dosreducering av cabozantinib. Vid hypertonisk kris ska cabozantinib sättas ut.

Palmar-plantar erytrodysestesi

Palmar-plantar erytrodysestesi (PPES) har observerats med cabozantinib. Vid allvarlig PPES bör man överväga att avbryta behandlingen med cabozantinib. Cabozantinib bör återupptas med en lägre dos när PPES har förbättrats till grad 1.

Proteinuri

Proteinuri har observerats med cabozantinib. Urinprotein bör kontrolleras regelbundet under behandling med cabozantinib. Cabozantinib bör sättas ut för patienter som får nefrotiskt syndrom.

Reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom

Reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom (RPLS), även benämnt posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES), har observerats med cabozantinib. Detta syndrom bör beaktas för alla patienter med multipla symtom, inklusive krampanfall, huvudvärk, synstörningar, förvirring eller förändrad mental funktion. Behandlingen med cabozantinib bör sättas ut för patienter med RPLS.

Förlängning av QT-intervall

Cabozantinib bör användas med försiktighet till patienter som tidigare har haft förlängt QT-intervall, patienter som behandlas med antiarytmika och patienter med relevant tidigare hjärtsjukdom, bradykardi eller störningar i elektrolytbalansen. Vid användning av cabozantinib ska regelbunden övervakning med on-treatment EKG och elektrolyter (serumkalcium, kalium och magnesium) övervägas.

CYP3A4-inducerare och -hämmare

Cabozantinib är ett CYP3A4-substrat. Samtidig administrering av cabozantinib och den starka CYP3A4-hämmaren ketokonazol medförde en ökning av plasmaexponeringen av cabozantinib. Försiktighet krävs vid samtidig administrering av cabozantinib och medel som är starka CYP3A4- hämmare. Samtidig administrering av cabozantinib och den starka CYP3A4-induceraren rifampicin medförde en minskning av plasmaexponeringen av cabozantinib. Därför bör långvarig administrering av medel som är starka CYP3A4-inducerare tillsammans med cabozantinib undvikas (se avsnitt 4.2 och 4.5).

P-glykoproteinsubstrat

Cabozantinib var en hämmare (IC50 = 7,0 μM), men inte ett substrat för P-glykoprotein (P-gp)- transportaktiviteter i ett dubbelriktat analyssystem med MDCK-MDR1-celler. Därför kan cabozantinib potentiellt öka plasmakoncentrationerna av samtidigt administrerade substrat av P-gp. Patienter ska varnas för att ta ett P-gp-substrat (t.ex. fexofenadin, aliskiren, ambrisentan, dabigatranetexilat, digoxin, kolkicin, maravirok, posakonazol, ranolazin, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) samtidigt med cabozantinib (se avsnitt 4.5).

MRP2-hämmare

Administrering av MRP2-hämmare kan leda till ökning av plasmakoncentrationerna av cabozantinib. Därför bör försiktighet iakttas vid samtidig användning av MRP2-hämmare (t.ex. ciklosporin, efavirenz, emtricitabin) (se avsnitt 4.5).

Hjälpämnesrelaterade varningar

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Effekt av andra läkemedel på cabozantinib

CYP3A4-hämmare och -inducerare

Administrering av den starka CYP3A4-hämmaren ketokonazol (400 mg dagligen i 27 dagar) till friska försökspersoner minskade clearance av cabozantinib (med 29 %) och ökade plasmaexponeringen vid en engångsdos av cabozantinib (AUC) med 38 %. Därför ska samtidig administrering av starka CYP3A4- hämmare (t.ex. ritonavir, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, grapefruktjuice) och cabozantinib ske med försiktighet.

Administrering av den starka CYP3A4-induceraren rifampicin (600 mg dagligen i 31 dagar) till friska försökspersoner ökade clearance av cabozantinib (4,3-faldigt) och minskade plasmaexponeringen vid en engångsdos av cabozantinib (AUC) med 77 %. Långvarig samtidig administrering av starka CYP3A4- inducerare (t.ex. fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital eller naturläkemedel som innehåller johannesört [Hypericum perforatum]) och cabozantinib ska därför undvikas.

Medel som förändrar pH i magsäcken

Samtidig administrering av protonpumpshämmaren (PPI) esomeprazol (40 mg dagligen i 6 dagar) och en engångsdos på 100 mg cabozantinib till friska försökspersoner ledde inte till någon kliniskt signifikant effekt på plasmaexponeringen av cabozantinib (AUC). Ingen dosjustering är indicerad när medel som förändrar pH i magsäcken (dvs. PPI:er, H2-receptorantagonister och antacida) ges samtidigt med cabozantinib.

MRP2-hämmare

In vitro-data visar att cabozantinib är ett substrat av MRP2. Därför kan administrering av MRP2- hämmare leda till ökningar av plasmakoncentrationerna av cabozantinib.

Sekvestreringsmedel för gallsalt

Sekvestreringsmedel för gallsalt såsom kolestyramin och kolesevelam (Cholestagel) kan interagera med cabozantinib och kan påverka absorption (eller reabsorption) vilket leder till potentiellt minskad exponering (se avsnitt 5.2). Den kliniska betydelsen av dessa potentiella interaktioner är okänd.

Effekten av cabozantinib på andra läkemedel

Effekten av cabozantinib på farmakokinetiken för kontraceptiva steroider har inte undersökts. Eftersom oförändrad kontraceptiv effekt inte kan garanteras, rekommenderas en ytterligare kontraceptiv metod, exempelvis en barriärmetod.

P-glykoproteinsubstrat

Cabozantinib var en hämmare (IC50 = 7,0 μM), men inte ett substrat, av P-gp-transportaktiviteter i ett dubbelriktat analyssystem med MDCK-MDR1-celler. Därför kan cabozantinib potentiellt öka plasmakoncentrationerna av samtidigt administrerade substrat av P-gp. Patienter ska varnas för att ta ett P-gp-substrat (t.ex. fexofenadin, aliskiren, ambrisentan, dabigatranetexilat, digoxin, kolkicin, maravirok, posakonazol, ranolazin, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) samtidigt med cabozantinib.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/Preventivmedel för män och kvinnor

Fertila kvinnor måste avrådas från att bli gravida medan de tar cabozantinib. Kvinnliga partners till manliga patienter som tar cabozantinib måste också undvika graviditet. Effektiva preventivmetoder bör användas av både manliga och kvinnliga patienter och deras partners under behandling och i minst

4 månader efter avslutad behandling. Eftersom p-piller möjligen inte anses vara ett ”effektivt preventivmedel” ska de användas tillsammans med en annan metod, exempelvis en barriärmetod (se avsnitt 4.5).

Graviditet

Det finns inga studier med gravida kvinnor som använder cabozantinib. Djurstudier har visat embryofetala och teratogena effekter (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människor är okänd. Cabozantinib ska endast användas under graviditet då tillståndet innebär att det är absolut nödvändigt att kvinnan behandlas med cabozantinib.

Amning

Det är okänt om cabozantinib och/eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. På grund av den potentiella skadan för barnet ska mödrar avstå från amning under behandling med cabozantinib och i minst 4 månader efter avslutad behandling.

Fertilitet

Det finns inga data om human fertilitet. Baserat på icke-kliniska säkerhetsdata kan manlig och kvinnlig fertilitet nedsättas av behandling med cabozantinib (se avsnitt 5.3). Både män och kvinnor bör rådas att söka rådgivning och överväga fertilitetsbevarande åtgärder före behandling.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Cabozantinib har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Biverkningar som trötthet och svaghet har förknippats med cabozantinib. Därför ska patienter rekommenderas att iaktta försiktighet vid framförande av fordon och användning av maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofil

De vanligaste allvarliga biverkningarna som associeras med cabozantinib är buksmärta (3 %), pleurautgjutning (3 %), diarré (2 %) och illamående (2 %). De vanligaste biverkningarna oavsett grad (som uppkommit hos minst 25 % av patienterna) inkluderade diarré (74 %), trötthet (56 %), illamående (50 %), minskad aptit (46 %), palmar-plantar erytrodysestesi (PPES) (42 %), hypertension (37 %), kräkning (32 %), viktnedgång (31 %) och förstoppning (25 %).

Biverkningstabell

Biverkningar listas i tabell 2 efter organsystemklass i MedDRA och efter frekvenskategorier.

Frekvenser baseras på alla grader och definieras som: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100). Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2: Biverkningar som har rapporterats med cabozantinib

MedDRA-

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

organsystemklass

 

 

 

 

 

 

 

Infektioner och

 

abscess

 

infestationer

 

 

 

 

 

 

 

Blodet och

anemi

 

 

lymfsystemet

 

 

 

 

 

 

 

Endokrina systemet

hypotyreoidism

 

 

 

 

 

 

Metabolism och

minskad aptit,

uttorkning

 

nutrition

hypofosfatemi,

 

 

 

hypoalbuminemi,

 

 

 

hypomagnesemi,

 

 

 

hyponatremi, hypokalemi,

 

 

 

hyperkalemi,

 

 

 

hypokalcemi,

 

 

 

hyperbilirubinemi

 

 

 

 

 

 

Centrala och perifera

dysgeusi, huvudvärk,

 

kramp

nervsystemet

yrsel

 

 

 

 

 

 

Öron och balansorgan

 

tinnitus

 

 

 

 

 

Blodkärl

hypertension

lungembolism

 

 

 

 

 

Andningsvägar,

dysfoni, dyspné, hosta

 

 

bröstkorg och

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

 

 

Magtarmkanalen

diarré, illamående,

smärta i övre delen av

analfistel, pankreatit

 

kräkning, stomatit,

buken, gastroesofageal

 

 

förstoppning, buksmärta,

refluxsjukdom,

 

 

dyspepsi

hemorrojder

 

 

 

 

 

Lever och gallvägar

 

 

kolestatisk hepatit

 

 

 

 

Hud och subkutan

palmar-plantar

klåda, alopeci

 

vävnad

erytrodysestesi,

 

 

 

hudutslag, torr hud

 

 

 

 

 

 

Muskuloskeletala

smärta i extremitet,

 

osteonekros i käken

systemet och bindväv

muskelspasmer, artralgi

 

 

 

 

 

 

Njurar och urinvägar

proteinuri

 

 

 

 

 

 

Allmänna symtom

trötthet, mukosal

perifera ödem

 

och/eller symtom vid

inflammation, asteni

 

 

administreringsstället

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA-

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

organsystemklass

 

 

 

 

 

 

 

Undersökningar

viktnedgång, förhöjt

 

 

 

ALAT, ASAT och ALP i

 

 

 

serum, förhöjt kreatinin,

 

 

 

förhöjda triglycerider,

 

 

 

hyperglykemi,

 

 

 

hypoglykemi, lymfopeni,

 

 

 

neutropeni,

 

 

 

trombocytopeni, förhöjt

 

 

 

GGT, förhöjt amylas,

 

 

 

förhöjt blodkolesterol,

 

 

 

förhöjt lipas

 

 

 

 

 

 

Beskrivning av utvalda biverkningar

Data för nedanstående reaktioner är baserade på patienter som fått Cabometyx 60 mg en gång dagligen peroralt i den pivotala RCC-studien (avsnitt 5.1).

Gastrointestinal perforering

Gastrointestinala perforeringar rapporterades hos 0,9 % av RCC-patienter som behandlats med cabozantinib (3/331). Händelserna var av grad 2 eller 3. Mediantiden till debut var 10,0 veckor. Dödliga perforeringar har förekommit i det kliniska cabozantinib-programmet.

Fistlar

Fistlar rapporterades hos 1,2 % (4/331) av patienterna som behandlats med cabozantinib och inkluderade analfistlar hos 0,6 % (2/331) av patienterna som behandlats med cabozantinib. En händelse var av grad 3; återstoden var av grad 2. Mediantiden till debut var 30,3 veckor.

Blödning

Incidensen av svåra blödningshändelser (grad ≥ 3) var 2,1 % för RCC-patienter som behandlats med cabozantinib (7/331). Mediantiden till debut var 20,9 veckor. Dödliga blödningar har förekommit i det kliniska cabozantinib-programmet.

Reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom (RPLS)

Inga fall av RPLS rapporterades i denna studie, men RPLS har rapporterats i andra kliniska studier.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Det finns ingen specifik behandling för överdosering av cabozantinib och möjliga överdoseringssymtom har inte fastställts.

I händelse av misstänkt överdos ska cabozantinib sättas ut och stödjande behandling sättas in. Metabola kliniska laboratorievärden bör kontrolleras minst en gång per vecka eller när det bedöms vara kliniskt lämpligt för att utvärdera eventuella trendförändringar. Biverkningar som förknippas med överdosering ska behandlas symtomatiskt.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: cytostatikum, proteinkinashämmare, ATC-kod: L01XE26.

Verkningsmekanism

Cabozantinib är en liten molekyl som hämmar flera receptortyrosinkinaser (RTK) som är inblandade i tumörtillväxt och angiogenes, patologisk benremodellering, läkemedelsresistens och metastatisk utveckling av cancer. Cabozantinib utvärderades när det gällde dess hämmande aktivitet mot flera olika kinaser och identifierades som en hämmare av receptorerna för MET (proteinet hepatocyt- tillväxtfaktorreceptor) och VEGF (vaskulär endotelial tillväxtfaktor). Dessutom hämmar cabozantinib andra tyrosinkinaser inklusive GAS6-receptorn (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, stamcellsfaktorreceptorn (KIT), TRKB, Fms-liknande tyrosinkinas-3 (FLT3) och TIE-2.

Farmakodynamisk effekt

Cabozantinib uppvisade dosrelaterad hämning av tumörtillväxt, tumörregression, och/eller hämmad metastasering i ett brett spektrum av prekliniska tumörmodeller.

Hjärtelektrofysiologi

En ökning från baslinjen av korrigerat QT-intervall enligt Fridericia (QTcF) på 10–15 ms på dag 29 (men inte på dag 1) efter insättning av behandling med cabozantinib (med en dos på 140 mg en gång dagligen) sågs i en kontrollerad klinisk studie av patienter med medullär tyreoideacancer. Denna effekt var inte förenad med någon förändring i hjärtats vågformsmorfologi eller nya rytmer. Inga patienter som behandlades med cabozantinib i denna studie hade ett bekräftat QTcF >500 ms, och samma sak gällde för patienter som behandlades med cabozantinib i RCC-studien (vid en dos på 60 mg).

Klinisk effekt och säkerhet

Kliniska data vid njurcancer

Säkerheten och effekten för CABOMETYX utvärderades i en randomiserad, öppen multicenterstudie i fas 3. Patienter (N=658) med avancerad RCC med en klarcellskomponent som tidigare hade fått minst 1 VEGF-receptor-tyrosinkinashämmare (VEGFR TKI) randomiserades (1:1) till CABOMETYX (N=330) eller everolimus (N=328). Patienter kunde ha fått andra behandlingar, inklusive cytokiner, och antikroppar riktade mot VEGF, PD-1 (programmerad död)-receptorn, eller dess ligander. Patienter med behandlade hjärnmetastaser fick delta. Progressionsfri överlevnad (PFS) bedömdes av en blindad, oberoende radiologisk granskningskommitté, och den primära analysen utfördes bland de första

375 randomiserade patienterna. Sekundära effektmått var objektiv svarsfrekvens (ORR) och total överlevnad (OS). Tumörbedömningar gjordes var åttonde vecka under de första 12 månaderna, och därefter var tolfte vecka.

Demografi och sjukdomsegenskaper vid baslinjen var likartade mellan CABOMETYX- och everolimusarmarna. Majoriteten av patienterna var män (75 %), med en medianålder på 62 år. Sjuttioen procent (71 %) fick endast en tidigare VEGFR TKI; 41 % av patienterna fick sunitinib som sin enda tidigare VEGFR TKI. Enligt kriterierna från Memorial Sloan Kettering Cancer Center för prognostisk riskkategori, var 46 % gynnsamma (0 riskfaktorer), 42 % hade en medelrisk (1 riskfaktor) och 13 % var ogynnsamma (2 eller 3 riskfaktorer). Femtiofyra procent (54 %) av patienterna hade 3 eller flera organ med metastatisk sjukdom, inklusive lunga (63 %), lymfkörtlar (62 %), lever (29 %) och skelett (22 %). Medianvärdet för behandlingslängden var 7,6 månader (intervall 0,3–20,5) för patienter som fick CABOMETYX och 4,4 månader (intervall 0,21–18,9) för patienter som fick everolimus.

En statistiskt signifikant förbättring av PFS visades för CABOMETYX jämfört med everolimus (figur 1 och tabell 3). En planerad interimsanalys av OS utfördes vid tiden för PFS-analysen och uppnådde inte interimsgränsen för statistisk signifikans (HR=0,68 [0,51; 0,90], p=0,006). I en påföljande oplanerad interimsanalys av OS, visades en statistiskt signifikant förbättring för patienter som randomiserats till CABOMETYX jämfört med everolimus (median på 21,4 månader mot 16,5 månader; HR=0,66 [0,53; 0,83], p=0,0003; figur 2).

Explorativa analyser av PFS och OS hos intention-to-treat (ITT)-gruppen har också visat enhetliga resultat till fördel för CABOMETYX jämfört med everolimus i olika subgrupper enligt ålder (<65 mot ≥65, kön, MSKCC-riskgrupp (gynnsam, medel, ogynnsam), ECOG-status (0 mot 1), tid från diagnos till randomisering (<1 år mot ≥1 år), tumörens MET-status (hög jämfört med låg jämfört med okänd), skelettmetastaser (saknas jämfört med förekomst), viscerala metastaser (saknas jämfört med förekomst), viscerala och skelettmetastaser (saknas jämfört med förekomst), antal tidigare VEGFR-TKI (1 jämfört med ≥2), varaktighet för första VEGFR-TKI (≤6 månader jämfört med >6 månader).

Objektiva svarsfrekvensfynd sammanfattas i tabell 4.

Figur 1: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad enligt oberoende radiologisk granskningskommitté (första 375 som randomiserades)

l

1,0

 

 

a

 

 

 

progressionsfriförSannolikhet överlevnadSeefr-niossrgorPfoilitybab u rv iv

0,9

 

 

0,8

 

 

 

 

 

 

0,7

 

 

 

0,6

 

 

 

0,5

 

 

 

0,4

 

 

 

0,3

 

 

 

0,2

 

 

P r o

0,1

 

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

Antal i riskzonen:

No. at Risk

 

 

 

CABOMETYX

Everolimusli

 

CABOMETYX

Everolimus

1 2

1 5

1 8

 

 

MånaderM o n th s

 

 

 

Tabell 3: Sammanfattning av PFS-fynd enligt oberoende radiologisk granskningskommitté

 

Primär PFS-analyspopulation

Intent-to-treat-population

Effektmått

CABOMETYX

Everolimus

CABOMETYX

Everolimus

 

N = 187

N = 188

N = 330

N = 328

Medianvärde PFS

7,4 (5,6; 9,1)

3,8 (3,7; 5,4)

7,4 (6,6; 9,1)

3,9 (3,7; 5,1)

(95 % KI), månader

 

 

 

 

HR (95 % KI),

0,58 (0,45; 0,74), p<0,0001

0,51 (0,41; 0,62), p<0,0001

p-värde1

 

 

 

 

1 stratifierat log-rank-test

Figur 2: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad

 

1,0

l

0,9

0,6

överlevnadSllrau r v iv a

 

0,8

 

0,7

totalO v e

0,5

SannolikhetbaborPilityföro f

0,4

0,3

 

 

0,2

 

0,1

 

0,0

 

Antal i riskzonen:

CABOMETYX

Everolimus

CABOMETYX

 

 

 

 

 

 

 

 

 

C A B O M E T Y X

 

 

 

 

 

 

 

 

E v e ro lim u s

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus

 

 

 

 

 

 

 

 

1 2

1 5

1 8

2 1

2 4

2 7

3 0

 

 

 

 

MånaderM o n th s

 

 

 

 

 

Tabell 4: Sammanfattning av ORR-resultat per granskning av oberoende radiologisk kommitté (IRC) och prövarens granskning

 

Primär analys ORR Intent-to-

ORR per prövarens granskning

 

treat-population (IRC)

av Intent-to-treat-population

Effektmått

CABOMETYX

Everolimus

CABOMETYX

Everolimus

 

N = 330

N = 328

N = 330

N = 328

ORR (endast

17 % (13 %,

3 % (2 %, 6 %)

24 % (19 %,

4 % (2 %, 7 %)

partiella svar)

22 %)

 

29 %)

 

(95 % KI)

 

 

 

 

p-värde1

p< 0,0001

p< 0,0001

Partiellt svar

17 %

3 %

24 %

4 %

Mediantid till första

1,91 (1,6; 11,0)

2,14 (1,9; 9,2)

1,91 (1,3; 9,8)

3,50 (1,8; 5,6)

svar, månader

 

 

 

 

(95 % KI)

 

 

 

 

Stabil sjukdom som

65 %

62 %

63 %

63 %

bästa svar

 

 

 

 

Progressiv sjukdom

12 %

27 %

9 %

27 %

som bästa svar

 

 

 

 

1 chi-två-test

 

 

 

 

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för CABOMETYX för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av njur- och njurbäckencancer (exklusive nefroblastom, nefroblastomatos, klarcellssarkom, mesoblastiskt nefrom, renal medullär cancer och rhabdoid tumör i njuren) (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter oral administrering av cabozantinib uppnås maximala plasmakoncentrationer av cabozantinib 2 till 3 timmar efter dosering. Plasma-koncentrationstidsprofiler visar en andra absorptionstopp cirka

24 timmar efter administrering, vilket tyder på att cabozantinib kan genomgå enterohepatisk recirkulation.

Upprepad daglig dosering av cabozantinib med 140 mg i 19 dagar resulterade i en ungefär 4- till 5-faldig genomsnittlig ackumulering av cabozantinib (baserat på AUC) jämfört med administrering av en engångsdos; steady state uppnås ungefär vid dag 15.

En fettrik måltid ökade måttligt värdena för Cmax och AUC (41 % respektive 57 %) jämfört med fastande tillstånd hos friska försökspersoner som fick en oral engångsdos på 140 mg cabozantinib. Det finns ingen information om den exakta effekten av födointag när detta sker 1 timme efter administrering av cabozantinib.

Bioekvivalens kunde inte visas mellan cabozantinib som kapsel respektive tablett efter en engångsdos på 140 mg till friska försökspersoner. En ökning på 19 % av Cmax för tablettformuleringen (CABOMETYX) jämfört med kapselformuleringen (COMETRIQ) observerades. En skillnad på mindre än 10 % i AUC observerades mellan cabozantinib formulerat som tablett (CABOMETYX) och kapsel (COMETRIQ).

Distribution

Cabozantinib är i hög grad proteinbundet in vitro i human plasma (≥ 99,7 %). Baserat på den populationsfarmakokinetiska (PK) modellen är distributionsvolymen (Vz) cirka 319 L (SE: ± 2,7 %). Proteinbindningen var oförändrad hos patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njur- eller leverfunktion.

Metabolism

Cabozantinib metaboliserades in vivo. Fyra metaboliter förekom i plasma vid exponeringar (AUC) som var större än 10 % av moderföreningen: XL184-N-oxid, XL184 amid-spjälkningsprodukt, XL184- monohydroxisulfat och 6-desmetylamid-spjälkningsprodukt-sulfat. Två icke-konjugerade metaboliter (XL184-N-oxid och XL184 amid-spjälkningsprodukt), vilka innehar <1 % av den målinriktade kinashämningsförmågan hos moderföreningen cabozantinib, står var och en för <10 % av den totala läkemedelsrelaterade plasmaexponeringen.

Cabozantinib är ett substrat för CYP3A4-metabolism in vitro, i egenskap av en neutraliserande antikropp mot CYP3A4-hämmat bildande av metabolit XL184 N-oxid med >80 % i en NADPH- katalyserad humanlevermikrosomal (HLM) inkubering. Däremot hade neutraliserande antikroppar mot CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 och CYP2E1 ingen effekt på bildandet av cabozantinibs metaboliter. En neutraliserande antikropp mot CYP2C9 visade en minimal effekt på cabozantinibs metabolitbildning (dvs. en minskning på <20 %).

Eliminering

I en farmakokinetisk populationsanalys av cabozantinib med användning av data som samlats in från 318 patienter med RCC och 63 normala friska frivilliga efter oral administrering av doser på 60 mg, 40 mg och 20 mg, är den terminala halveringstiden i plasma för cabozantinib cirka 99 timmar. Genomsnittlig clearance (CL/F) vid steady state uppskattades till 2,2 L/timme. Inom en 48-dagars insamlingsperiod efter en engångsdos av 14C-cabozantinib hos friska försökspersoner, återfanns cirka 81 % av den totala administrerade radioaktiviteten, varav 54 % i feces och 27 % i urin.

Farmakokinetik i speciella patientpopulationer

Nedsatt njurfunktion

Resultat från en studie på patienter med nedsatt njurfunktion tyder på att förhållandet mellan geometriska LS-medelvärden för plasma-cabozantinib, Cmax och AUC0-inf var 19 % och 30 % högre för

patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion (90 % KI för Cmax 91,60 % till 155,51 %; AUC0-inf 98,79 % till 171,26 %) och 2 % och 6-7 % högre (90 % KI för Cmax 78,64 % till 133,52 %; AUC0-inf 79,61 % till 140,11 %), för patienter med måttligt nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion. Patienter med gravt nedsatt njurfunktion har inte studerats.

Nedsatt leverfunktion

Resultat från en studie på patienter med nedsatt leverfunktion visar att exponeringen (AUC0-inf) ökade med 81 % och 63 % hos patienter med lindrigt respektive måttligt nedsatt leverfunktion, (90 % KI för AUC0-inf: 121,44 % till 270,34 % för lindrigt och 107,37 % till 246,67 % för måttligt). Patienter med gravt nedsatt leverfunktion har inte studerats.

Etnicitet

Vid en farmakokinetisk populationsanalys identifierades inga kliniskt relevanta skillnader i PK för cabozantinib baserat på etnicitet.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Följande biverkningar har inte observerats i kliniska studier, men har setts hos djur vid exponeringsnivåer som är likartade med kliniska exponeringsnivåer och bedöms därför ha möjlig klinisk relevans:

I upp till 6 månader långa toxicitetsstudier med upprepad dosering till råttor och hundar, var målorganen för toxicitet magtarmkanal, benmärg, lymfoida vävnader, njure, binjure och vävnader i reproduktionskanal. NOAEL (nivå utan observerad skadlig effekt) för dessa fynd var lägre än kliniska exponeringsnivåer för människa vid avsedd terapeutisk dos.

Cabozantinib har inte uppvisat någon mutagen eller klastogen potential i en standarduppsättning av genotoxicitetsanalyser. Cabozantinib var inte karcinogent i rasH2-musmodellen vid en något högre exponering än den avsedda humana terapeutiska exponeringen.

Fertilitetsstudier på råttor har visat minskad fertilitet hos hanar och honor. Dessutom observerades hypospermatogenes hos hanhundar vid exponeringsnivåer under kliniska exponeringsnivåer för människa vid avsedd terapeutisk dos.

Embryofetala utvecklingsstudier utfördes på råtta och kanin. Hos råttor orsakade cabozantinib postimplantationsförlust, fetalt ödem, gomspalt/kluven läpp, dermal aplasi och böjd eller rudimentär svans. Hos kanin orsakade cabozantinib fetala mjukdelsförändringar (minskad mjältstorlek, liten eller saknad mellanliggande lunglob) och ökad fetal incidens av totala missbildningar. NOAEL för embryofetal toxicitet och teratogena fynd understeg de kliniska exponeringsnivåerna för människa vid avsedd terapeutisk dos.

Juvenila råttor (jämförbart med en >2 år gammal pediatrisk population) som fick cabozantinib visade ökade WBC-parametrar, minskad hematopoes, pubescent/omoget reproduktionssystem hos honor (utan fördröjd vaginal öppning), tandavvikelser, minskat benmineralinnehåll och bentäthet, leverpigmentering och lymfoid hyperplasi i lymfkörtlar. Fynd i uterus/ovarier och minskad hematopoes verkade vara övergående, medan effekter på benparametrar och leverpigmentering kvarstod. Juvenila råttor (motsvarande en <2 år gammal pediatrisk population) visade likartade behandlingsrelaterade fynd, men verkade vara känsligare för cabozantinibrelaterad toxicitet vid jämförbara dosnivåer.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Tablettinnehåll

Mikrokristallin cellulosa

Laktos, vattenfri

Hydroxipropylcellulosa

Kroskarmellosnatrium

Kolloidal silikondioxid, vattenfri

Magnesiumstearat

Filmdragering

Hypromellos 2910

Titandioxid (E171)

Triacetin

Gul järnoxid (E172)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

3 år.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5Förpackningstyp och innehåll

PVC/PCTFE-blister med baksida av genomtryckbar aluminiumfolie med 7 filmdragerade tabletter. Varje kartong innehåller 4 blister med 28 filmdragerade tabletter.

HDPE-burk med en barnskyddande förslutning av polypropylen och tre behållare med torkmedel av silikongel. Varje burk innehåller 30 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt Frankrike

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

CABOMETYX 20 mg filmdragerade tabletter

EU/1/16/1136/001

EU/1/16/1136/002

CABOMETYX 40 mg filmdragerade tabletter

EU/1/16/1136/003

EU/1/16/1136/004

CABOMETYX 60 mg filmdragerade tabletter

EU/1/16/1136/005

EU/1/16/1136/006

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

ANNEX II

A.TILLVERKARE SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS

B.VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR FÖR TILLHANDAHÅLLANDE OCH ANVÄNDNING

C.ÖVRIGA VILLKOR OCH KRAV FÖR GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING

D.VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE EN SÄKER OCH EFFEKTIV ANVÄNDNING AV LÄKEMEDLET

A. TILLVERKARE SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS

Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats

Patheon France

40 Boulevard de Champaret

38300 Bourgoin-Jallieu FRANCE

I läkemedlets tryckta bipacksedel ska namn och adress till tillverkaren som ansvarar för frisläppandet av den relevanta tillverkningssatsen anges

B. VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR FÖR TILLHANDAHÅLLANDE OCH ANVÄNDNING

Receptbelagt läkemedel.

C. ÖVRIGA VILLKOR OCH KRAV FÖR GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING

Periodiska säkerhetsrapporter

Kraven för att lämna in periodiska säkerhetsrapporter för detta läkemedel anges i den förteckning över referensdatum för unionen (EURD-listan) som föreskrivs i artikel 107c.7 i direktiv 2001/83/EG och eventuella uppdateringar och som offentliggjorts på webbportalen för europeiska läkemedel.

Innehavaren av godkännandet för försäljning ska lämna in den första periodiska säkerhetsrapporten för detta läkemedel inom 6 månader efter godkännandet.

D. VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE EN SÄKER OCH EFFEKTIV ANVÄNDNING AV LÄKEMEDLET

Riskhanteringsplan

Innehavaren av godkännandet för försäljning ska genomföra de erforderliga farmakovigilansaktiviteter och -åtgärder som finns beskrivna i den överenskomna riskhanteringsplanen (Risk Management Plan, RMP) som finns i modul 1.8.2 i godkännandet för försäljning samt eventuella efterföljande överenskomna uppdateringar av riskhanteringsplanen.

En uppdaterad riskhanteringsplan ska lämnas in

på begäran av Europeiska läkemedelsmyndigheten,

när riskhanteringssystemet ändras, särskilt efter att ny information framkommit som kan leda till betydande ändringar i läkemedlets nytta-riskprofil eller efter att en viktig milstolpe (för farmakovigilans eller riskminimering) har nåtts.

Skyldighet att vidta åtgärder efter godkännande för försäljning

Innehavaren av godkännandet för försäljning ska inom den angivna tidsramen vidta nedanstående åtgärder:

Beskrivning

Förfallodatum

Effektstudie efter det att läkemedlet godkänts (PAES): För att hantera osäkerheten

September 2017

angående fördelen i överlevnad vid användning av cabozantinib jämfört med

 

everolimus hos patienter med avancerad renal cancer som har försämrats efter VEGF

 

TKI terapi, ska innahavaren av godkännandet för försäljning färdigställa en final

 

analys av OS flr XL 184-308, en fas 3, randomiserad, kontrollerad studie av

 

cabozantinib (XL 184) mot everolimus hos patienter med metastaserad renal cell

 

cancer som har förvärrats efter föregående behandling med VEGFR

 

tyrosinkinashämmare.

 

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel