Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Capecitabine Accord (capecitabine) – Produktresumé - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Namn på medicineringCapecitabine Accord
ATC-kodL01BC06
Ämnecapecitabine
TillverkareAccord Healthcare Ltd

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Capecitabine Accord 150 mg filmdragerade tabletter.

Capecitabine Accord 300 mg filmdragerade tabletter.

Capecitabine Accord 500 mg filmdragerade tabletter

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Capecitabine Accord 150 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 150 mg kapecitabin.

Capecitabine Accord 300 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 300 mg kapecitabin.

Capecitabine Accord 500 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 500 mg kapecitabin.

Hjälpämne med känd effekt:

Capecitabine Accord 150 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 7 mg vattenfri laktos.

Capecitabine Accord 300 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 15 mg vattenfri laktos.

Capecitabine Accord 500 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 25 mg vattenfri laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Capecitabine Accord 150 mg filmdragerade tabletter

De filmdragerade tabletterna är ljust persikofärgade, avlånga, bikonvexa, 11,4 mm lång, 5,3 mm bred, med '150' inpräntat på ena sidan och slät på den andra.

Capecitabine Accord 300 mg filmdragerade tabletter

De filmdragerade tabletterna är vita till benvita, avlånga, bikonvexa, 14,6 mm lång, 6,7 mm bred, med '300' inpräntat på ena sidan och slät på den andra

Capecitabine Accord 500 mg filmdragerade tabletter

De filmdragerade tabletterna är persikofärgade, avlånga, bikonvexa, 15,9 mm lång, 8,4 mm bred, med '500' inpräntat på ena sidan och slät på den andra

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Capecitabine Accord har följande behandlingsindikationer:

-adjuvant behandling efter kirurgi av patienter med stadium III (Dukes stadium C) koloncancer (se avsnitt 5.1).

-metastaserad kolorektalcancer (se avsnitt 5.1).

-första linjens behandling av avancerad ventrikelcancer i kombination med en platinabaserad behandlingsregim (se avsnitt 5.1).

-i kombination med docetaxel (se avsnitt 5.1) för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer som sviktat på cytostatika. Tidigare terapi bör ha inkluderat ett antracyklinpreparat.

-som monoterapi för patienter med lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer som sviktat på taxan och antracyklininnehållande kemoterapi eller då fortsatt antracyklinbehandling inte är lämplig.

4.2Dosering och administreringssätt

Capecitabine Accordbör endast förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling med antineoplastiska läkemedel. Det rekommenderas att samtliga patienter övervakas noggrant under den första behandlingscykeln.

Behandlingen skall avbrytas vid progressiv sjukdom eller vid oacceptabla biverkningar. Beräkning av normal och reducerad Capecitabine Accord-dos baserad på kroppsyta för en startdos av 1250 mg/m2 respektive 1000 mg/m2 anges i tabell 1 och 2.

Dosering

Rekommenderad dosering (se avsnitt 5.1):

Monoterapi

Koloncancer, kolorektalcancer och bröstcancer

Som monoterapi är den rekommenderade startdosen av kapecitabin vid adjuvant behandling av koloncancer, vid behandling av metastaserad kolorektalcancer eller vid lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer 1250 mg/m2 givet tvågånger dagligen (morgon och kväll; motsvarande en total dygnsdos av 2500 mg/m2) i 14 dagar följt av en 7-dagars viloperiod.

Adjuvant behandling av patienter med stadium III koloncancer rekommenderas under totalt 6 månader.

Kombinationsbehandling

Koloncancer, kolorektalcancer och ventrikelcancer

Vid kombinationsbehandling bör den rekommenderade startdosen av kapecitabinminskas till

800–1 000 mg/m2 när det administreras två gånger dagligen i 14 dagar följt av en 7-dagars viloperiod, eller till 625 mg/m2 två gångerdagligen när det administreras kontinuerligt (se avsnitt 5.1). Vid kombination med irinotekan är den rekommenderade startdosen 800 mg/m2 när det administreras två gånger dagligen i 14 dagar följt av en 7-dagars viloperiod kombinerat med irinotekan 200 mg/m2 på dag 1. Tillägg av bevacizumab i en kombinationsbehandling har ingen effekt på startdosen av kapecitabin. För att upprätthålla en adekvat hydrering och antiemes ges premedicinering i enlighet med produktresumén för cisplatin, innan administrering av cisplatin till patienter som erhåller kapecitabini kombination med cisplatin. Premedicinering med antiemetika i enlighet med produktresumén för oxaliplatin rekommenderas för patienter som får kapecitabini kombination med oxaliplatin.

Adjuvant behandling hos patienter med stadium III koloncancer rekommenderas under en period av 6 månader.

Bröstcancer

I kombination med docetaxel är den rekommenderade startdosen av kapecitabinvid behandling av metastaserad bröstcancer 1250 mg/m2 två gånger dagligen i 14 dagar följt av en 7-dagars viloperiod, kombinerat med docetaxel i dosen 75 mg/m2 som en intravenös infusion under en timma var tredje vecka. Premedicinering med en oral kortikosteroid såsom dexametason bör påbörjas, i enlighet med produktresumén för docetaxel, innan administrering av docetaxel för patienter som erhåller kapecitabin i kombination med docetaxel.

Dosberäkningar av Capecitabine Accord

Tabell 1 Beräkningar för normal och reducerad dos baserat på kroppsyta för en startdos av kapecitabinpå 1250 mg/m2

 

 

Dosnivå 1250 mg/m2 (två gånger dagligen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Full dos

Antal 150 mg

Reducerad dos

 

Reducerad dos

 

 

tabletter, 300 mg

(75%)

 

(50%)

 

 

tabletter och/eller

 

 

 

 

 

500 mg tabletter per

 

 

 

 

 

administrering (varje

 

 

 

 

 

administrering ska

 

 

 

 

1250 mg/m2

ges morgon och

950 mg/m2

 

625 mg/m2

 

 

kväll)

 

 

 

 

Kroppsyta

Dos per

Dos per

 

Dos per

(m2)

administrering

mg

mg

mg

administrering

 

administrering

 

(mg)

 

 

 

(mg)

 

(mg)

≤1,26

-

-

 

1,27–1,38

-

 

1,39–1,52

-

 

1,53–1,66

-

-

 

1,67–1,78

-

 

1,79–1,92

-

 

1,93–2,06

-

-

 

2,07–2,18

-

 

≥2,19

-

 

Tabell 2 Beräkningar för normal och reducerad dos baserat på kroppsyta för en startdos av kapecitabinpå 1000 mg/m2

 

 

Dosnivå 1000 mg/m2 (två gånger dagligen)

 

 

Full dos

Antal 150 mg tabletter,

Reducerad dos

Reducerad dos

 

 

300 mg tabletter och/eller

(75%)

(50%)

 

 

500 mg tabletter per

 

 

 

1000 mg/m2

administrering (varje

750 mg/m2

500 mg/m2

 

 

administrering ska ges

 

 

 

 

morgon och kväll)

 

 

Kroppsyta

Dos per

150 mg

300 mg

500 mg

Dos per

Dos per

(m2)

administreri

 

 

 

administreri

administreri

 

ng (mg)

 

 

 

ng (mg)

ng (mg)

≤1,26

-

1,27–1,38

-

1,39–1,52

1,53–1,66

-

1,67–1,78

1,79–1,92

-

1,93–2,06

-

-

2,07–2,18

-

≥2,19

-

Dosjustering under behandling:

Allmänt

Biverkningar vid administrering av kapecitabinkan behandlas symptomatiskt och/eller genom ändring av Capecitabine Accord-dosen (behandlingsavbrott eller dosreduktion). Om dosen har reducerats skall den inte ökas vid ett senare tillfälle. Vid biverkningar som av behandlande läkare inte anses kunna

utvecklas till allvarliga eller livshotande biverkningar, t ex alopeci, smak- eller nagelförändringar, kan behandlingen fortsätta med samma dos utan dosreduktion eller avbrytande av behandlingen. Patienter som behandlas med kapecitabin ska informeras om behovet av att omedelbart avbryta behandlingen om måttliga eller svåra biverkningar uppträder. Kapecitabin-doser som satts ut på grund av biverkningar skall inte ersättas. De rekommenderade dosändringarna vid biverkningar är följande:

Capecitabine Accord 150 mg och 500 mg filmdragerade tabletter

Tabell 3 Dosjusteringsschema för kapecitabin (3-veckors cykel eller som kontinuerlig behandling).

Toxicitet

Dosjusteringar inom en

Dosjustering till nästa

Grad*

behandlingscykel

cykel/dos

 

 

(% av startdosen)

Grad 1

Bibehåll dosnivån

Bibehåll dosnivån

Grad 2

 

 

 

 

 

- Vid första episoden

Avbryt behandlingen tills

100%

- Vid andra episoden

75%

- Vid tredje episoden

 

50%

- Vid fjärde episoden

Avsluta behandlingen permanent

Inte tillämpbart

Grad 3

 

 

 

 

 

- Vid första episoden

Avbryt behandlingen tills

75%

- Vid andra episoden

50%

- Vid tredje episoden

Avsluta behandlingen permanent

Inte tillämpbart

Grad 4

 

 

 

 

 

- Vid första episoden

Avsluta behandlingen permanent

50%

 

eller

 

 

om läkaren bedömer fortsättning

 

 

vara det bästa för patienten, avbryt

 

 

behandlingen tills biverkningarna

 

 

 

- Vid andra episoden

Avsluta behandlingen permanent

Inte tillämpbart

Capecitabine Accord 300 mg filmdragerade tabletter

Tabell 4 Dosjusteringsschema för kapecitabin (3-veckors cykel eller som kontinuerlig behandling).

Dosnivå 1250 mg/m2 (två gånger dagligen)

Full dos

Antal 150 mg tabletter,

Reducerad dos

Reducerad dos

 

300 mg tabletter och/eller

(75%)

(50%)

 

500 mg tabletter per

 

 

1250 mg/m2

administrering (varje

950 mg/m2

625 mg/m2

 

administrering ska ges

 

 

 

morgon och kväll)

 

 

Kroppsyta

Dos per

150 mg

300 mg

500 mg

Dos per

Dos per

(m2)

administreri

 

 

 

administreri

administreri

 

ng (mg)

 

 

 

ng (mg)

ng (mg)

≤1,26

-

-

1,27–1,38

-

1,39–1,52

-

1,53–1,66

-

-

1,67–1,78

-

1,79–1,92

-

1,93–2,06

-

-

2,07–2,18

-

≥2,19

-

* Enligt National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (version 1) eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, version 4.0. För hand-fot syndromet och hyperbilirubinemi, se avsnitt 4.4.

Hematologiska biverkningar

Patienter med antalet neutrofila <1,5 x 109/l och/eller trombocyter <100 x 109/l före behandling bör inte behandlas med kapecitabin. Om oplanerade provtagningar under en behandlingscykel visar att antal neutrofiler understiger 1,0 x 109/l eller att antalet trombocyter understiger 75 x 109/l, ska behandlingen med kapecitabin avbrytas.

Dosjusteringar på grund av biverkningar när kapecitabin används i en 3-veckors cykel i kombination med andra läkemedel

Dosjusteringar på grund av biverkningar då kapecitabin används i en 3-veckors cykel i kombination med andra läkemedel bör göras i enlighet med tabell 3 ovan för kapecitabin och i enlighet med den produktresumé som gäller för de(t)andra läkemedlet(n).

Om en senareläggning av behandling är indikerat för kapecitabin eller för de(t) andra läkemedlet(n) i början av en behandlingscykel, ska administrering av alla behandlingar senareläggas tills kraven för återstart är uppfyllda för alla läkemedel.

Om biverkningar, som av behandlande läkare inte bedöms bero på kapecitabin, förekommer under en behandlingscykel ska behandling med kapecitabinfortsätta och doseringen med det andra läkemedlet bör justeras i enlighet med tillämplig produktresumé.

Om de(t) andra läkemedlet(n) måste sättas ut permanent kan behandling med kapecitabin återupptas när kraven för återstart av kapecitabin uppfylls.

Detta råd gäller samtliga indikationer och för alla särskilda patientgrupper.

Dosjusteringar på grund av biverkningar då kapecitabin ges som kontinuerlig behandling i kombination med andra läkemedel

Dosjusteringar på grund av biverkningar då kapecitabin ges som kontinuerlig behandling i kombination med andra läkemedel bör göras i enlighet med tabell 3 ovanför kapecitabinoch i enlighet med de produktresuméer som gäller för de(t) andra läkemedlet(n).

Dosjusteringar för särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Säkerhets- och effektdata för patienter med nedsatt leverfunktion är inte tillräckliga för att kunna ge en dosjusteringsrekommendation. Ingen information finns tillgänglig för nedsatt leverfunktion orsakad av cirros eller hepatit.

Nedsatt njurfunktion

Kapecitabin är kontraindicerat hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 30 ml/min [Cockcroft and Gault] före behandlingen). Incidensen av biverkningar av grad 3 och 4 hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30 - 50 ml/min före behandling) är högre än i totalpopulationen. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion före behandling, rekommenderas en dosreduktion till 75% för en startdos av 1250 mg/m2. För patienter med måttligt nedsatt njurfunktion före behandling krävs ingen dosreduktion för en startdos av 1000 mg/m2. För patienter med lätt njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance 51 - 80 ml/min före behandling) rekommenderas ingen justering av startdosen. Noggrann övervakning samt ett omedelbart avbrytande av behandlingen rekommenderas om patienten utvecklar biverkningar av grad 2, 3 eller 4 under behandling och under efterföljande dosjusteringar enligt tabell 3 ovan. Om beräknat kreatininclearance sjunker till en nivå lägre än 30 ml/min under behandling ska Capecitabine Accord sättas ut. Dessa rekommendationer på dosjusteringar vid nedsatt njurfunktion gäller både vid monoterapi och kombinationsbehandling (se också avsnitt "Äldre" nedan).

Äldre

Under behandling med kapecitabin i monoterapi behövs ingen justering av startdosen. Emellertid var behandlingsrelaterade grad 3 eller 4 biverkningar vanligare hos ≥60 år gamla patienter jämfört med yngre patienter.

När kapecitabin användes i kombination med andra läkemedel upplevde äldre patienter (≥65 år) fler biverkningar av grad 3 och grad 4, inklusive biverkningar som ledde till att behandlingen avbröts, jämfört med yngre patienter. Noggrann övervakning av ≥60 år gamla patienter rekommenderas.

-I kombination med docetaxel: en ökad incidens av behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3 eller 4 och behandlingsrelaterade allvarliga biverkningar observerades hos patienter som var

60 år eller äldre (se avsnitt 5.1). För patienter som är 60 år eller äldre rekommenderas en reduktion av startdosen av kapecitabin till 75% (950 mg/m2 två gånger dagligen) Om inga biverkningar observeras hos ≥60 år gamla patienter, som behandlas med en reducerad startdos avCapecitabine Accord i kombination med docetaxel, kan kapecitabin-dosen försiktigt ökas till

1250 mg/m² två gånger dagligen.Pediatrisk population:

Det finns ingen relevant användning av kapecitabinför en pediatrisk population vid indikationerna kolon-, kolorektal-, ventrikel- och bröstcancer.

Administrationssätt

Capecitabine Accord filmdragerade tabletter bör sväljas med vatten inom 30 minuter efter avslutad måltid.

4.3Kontraindikationer

Anamnes på allvarliga eller oväntade reaktioner mot fluoropyrimidinbehandling,

Överkänslighet mot kapecitabin, eller något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 eller florouracil,

Hos patienter med känd total avsaknad av dihydropyrimidin dehydrogenas (DPD) aktivitet (se avsnitt 4.4),

Vid graviditet och amning,

Hos patienter med allvarlig leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni,

Hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion,

Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 30 ml/min),

Behandling med sorivudin eller kemiskt relaterade analoger, såsom brivudin (se avsnitt 4.5),

Om det finns kontraindikationer mot något av läkemedlen i kombinationsbehandlingen ska det läkemedlet inte användas.

4.4Varningar och försiktighet

Dosbegränsande biverkningar

Dosbegränsande biverkningar omfattar diarré, buksmärta, illamående, stomatit och hand-fot syndromet (hudreaktion på hand-fot, palmar-plantar erytrodysestesi). De flesta biverkningarna är reversibla och kräver inte permanent behandlingsavbrott, även om doser kan behöva sättas ut eller reduceras.

Diarré

Patienter med allvarlig diarré skall övervakas noggrant och ges vätske- och elektrolytersättning om de blir dehydrerade. Standardbehandling mot diarré (t ex loperamid) kan övervägas i dessa fall- NCIC grad 2 diarré definieras som en ökning med 4 till 6 avföringar/dag eller nattliga avföringar, grad

3 diarré som en ökningmed 7 till 9 avföringar/dag eller inkontinens och malabsorption. Grad 4 diarré innebär en ökning med ≥ 10 avföringar/dag eller blodig diarré eller behov av parenteral vätsketillförsel. Dosreduktion ska genomföras vid behov (se avsnitt 4.2).

Dehydrering

Dehydrering bör förhindras eller korrigeras vid uppkomst. Patienter med anorexi, asteni, illamående, kräkningar eller diarré kan snabbt bli dehydrerade. Dehydrering kan orsaka akut njursvikt, särskilt hos patienter som redan har nedsatt njurfunktion eller när kapecitabin ges samtidigt med kända nefrotoxiska läkemedel. Akut njursvikt till följd av dehydrering kan vara potentiellt fatal. Om dehydrering av grad 2 (eller högre) inträffar skall kapecitabin-behandlingen omedelbart avbrytas och dehydreringen korrigeras. Behandlingen får inte återupptas förrän patienten är rehydrerad och förekommande orsaker har korrigerats eller kontrollerats. Tillämpade dosjusteringar bör om nödvändigt göras p g a den bakomliggande biverkningen (se avsnitt 4.2).

Hand-fot-syndromet

Hand-fot-syndromet (också känt som hand-fot hudreaktion eller palmar-plantar erytrodysestesi eller av kemoterapi inducerat akralt erytem). Grad 1 av hand-fot syndromet definieras som domningar, dysestesi/parestesier, stickningar, smärtfri svullnad eller erytemi händer och/eller fötter och/eller obehag som inte påverkar patientens normala aktiviteter.

Grad 2 av hand-fotsyndromet innebär smärtsamt erytem och svullnad i händer och/eller fötter och/eller obehag som påverkar patientens dagliga aktiviteter.

Grad 3 av hand-fotsyndromet innebär vätskande hudfjällning, ulceration, brännande och svår smärta i händer och/eller fötter och/eller allvarligt obehag som leder till att patienten inte kan arbeta eller utföra sina dagliga aktiviteter. Kvarstående eller allvarligt hand-fotsyndrom (grad 2 eller högre) kan eventuellt leda till förlust av fingeravtryck vilket kan påverka identifieringen av patienten. Om grad 2 eller 3 av hand-fotsyndromet uppstår skall kapecitabin-administreringen avbrytas tills denna biverkan upphör eller avklingar i intensitet till grad 1. Vid grad 3 av hand-fotsyndromet skall påföljande kapecitabin-doser minskas. När kapecitabinoch cisplatin används i kombination rekommenderas inte användning av vitamin B6 (pyridoxin) försymtomatisk eller sekundär profylaktisk behandling av hand- fotsyndromet, eftersom publicerade rapporter anger att det kan minska effekten av cisplatin. Det finns vissa belägg för att dexpantenol är effektivt som profylax mot hand-fotsyndrom hos patienter som behandlas med Capecitabine Accord.

Hjärttoxicitet

Hjärttoxicitet, inkluderande hjärtinfarkt, angina, arytmier, kardiogen chock, plötslig död och EKG- förändringar (inkluderande mycket sällsynta fall av QT-förlängning) har förknippats med fluoropyrimidinbehandling. Dessa biverkningar kan vara vanligare hos patienter med tidigare koronarkärlssjukdom. Hjärtarytmier (inkluderande ventrikelflimmer, torsade de pointes och bradykardi), angina pectoris, hjärtinfarkt,hjärtsvikt och kardiomyopati har rapporterats hos patienter som behandlats med kapecitabin. Försiktighet måste iakttas för patienter med en anamnes på kliniskt signifikant hjärtsjukdom, arytmier och angina pectoris (se avsnitt 4.8).

Hypo och hyperkalcemi

Hypo- och hyperkalcemi har rapporterats under behandling med kapecitabin. Försiktighet ska iakttas hos patienter med tidigare hypo- eller hyperkalcemi (se avsnitt 4.8).

Centrala och perifera nervsystemets sjukdomar

Försiktighet måste iakttas hos patienter med sjukdomar i det centrala eller perifera nervsystemet, t ex metastaser i hjärnan eller neuropati (se avsnitt 4.8).

Diabetes mellitus eller elektrolytrubbningar

Försiktighet måste iakttas hos patienter med diabetes mellitus eller elektrolytrubbningar, eftersom dessa tillstånd kan förvärras under behandling med kapecitabin.

Antikoagulation med kumarinderivat

I en singeldos interaktionsstudie med warfarin, sågs ett signifikant ökat medelvärde av AUC (+57%) för S-warfarin. Dessa resultat tyder på en interaktion, som förmodligen beror på en inhibering av cytokrom P450 2C9 isoenzymsystemet av kapecitabin. Patienter som får Capecitabine Accord och orala antikoagulantia av kumarintyp samtidigt bör ha sitt antikoagulationssvar (INR eller protrombintid) noggrantkontrollerat och dosen av antikoagulantia justerad därefter (se avsnitt 4.5).

Försämrad leverfunktion

Då säkerhets- och effektdata hos patienter med nedsatt leverfunktion saknas bör användning av kapecitabin noggrant övervakas hos patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion, oberoende av förekomst av levermetastaser. Om läkemedelsrelaterade bilirubinstegringar på > 3,0 x ULN över gränsen för normalvärdet eller behandlingsrelaterade transaminasstegringar (ALAT, ASAT)på > 2,5 x ULN över gränsen för normalvärdet inträffar, ska administreringen av kapecitabin avbrytas. Behandlingen med kapecitabin i monoterapi kan återupptas när bilirubin minskat till < 3,0 x ULN över gränsen för normalvärdet eller transaminaserna minskat till < 2,5 x ULN över gränsen för normalvärdet.

Försämrad njurfunktion

Incidensen av biverkningar av grad 3 och 4 hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-50 ml/min) är högre än i totalpopulationen (se avsnitt 4.2 och 4.3)

Dihydropyrimidindehydrogenas (DPD)-brist

I sällsynta fall har oväntad, svår toxicitet (t ex stomatit, diarré, slemhinneinflammation, neutropeni och neurotoxicitet) i samband med 5-FU tillskrivits en brist på DPD-aktivitet.

Patienter med med låg eller avsaknad aktivitet av DPD, ett enzym involverat i nedbrytning av fluorouracil, löper en ökad risk för svåra, livshotande eller fatala biverkningar orsakade av fluorouracil. Trots att DPD-brist inte kan definieras exakt är det känt att patienter med vissa homozygota eller vissa sammansättningar heterozygota mutationer i DPYD genlokus, vilka kan orsaka total eller nästan total avsaknad av DPD enzymatisk aktivitet (som bestämts genom laboratorieanalyser), har störst risk för livshotande eller fatal toxicitet och bör inte behandlas med Capecitabine Accord (se avsnitt 4.3). Ingen dos har visats vara säker för patienter med total avsaknad av DPD-aktivitet.

För patienter med partiell DPD-brist (såsom hos de med heterozygota mutationer i DPYD genen) och där fördelarna med Capecitabine Accord anses överväga riskerna (med beaktande av lämpligheten av en annan icke-fluoropyrimidin kemoterapeutisk behandlingsregim), ska dessa patienter behandlas med yttersta försiktighet och täta kontroller med dosjustering enligt toxicitet. Det finns otillräckligt med data för att rekommendera en specifik dos hos patienter med partiell DPD-aktivitet som mätts med ett specifikt test.

Hos patienter med okänd DPD-brist som behandlas med kapecitabin kan livshotande toxicitet som yttrar sig som akut överdosering uppkomma (se avsnitt 4.9). Vid fall av akut toxicitet av grad 2–4 måste behandlingen avbrytas omedelbart. Permanent avslutande av behandlingen bör övervägas baserat på klinisk bedömning av toxicitetens insättande, varaktighet och svårighetsgraden av den observerade toxiciteten.

Oftalmologiska komplikationer

Patienter ska övervakas noggrant för oftalmologiska komplikationer såsom keratit och korneal påverkan, särskilt om de har ögonsjukdomar i anamnesen. Behandling av ögonsjukdomar bör inledas på kliniskt lämpligt sätt.

Svåra hudreaktioner

Capecitabine Accord kan inducera svåra hudreaktioner såsom Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys. Capecitabine Accord ska avslutas permanent hos patienter som får en svår hudreaktion under behandlingen.

Hjälpämnen

Eftersom detta läkemedel innehåller hjälpämnet vattenfri laktos ska inte patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller malabsoprion av glukos-galaktos behandlas med detta läkemedel.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Interaktioner med andra läkemedel

Cytokrom P-450 2C9 substrat

Förutom för warfarin har inga formella läkemedelsinteraktionsstudier mellan kapecitabin och andra CYP2C9 substrat genomförts. Försiktighet bör iakttas när kapecitabin administreras samtidigt med 2C9 substrat (t ex fenytoin). Se även interaktion med antikoagulantia av kumarintyp nedan, och avsnitt 4.4.

Antikoagulantia av kumarintyp

Förändrade koagulationsparametrar och/eller blödning har rapporterats hos patienter som tar kapecitabin samtidigt medantikoagulantia som innehåller kumarinderivat såsom warfarin och fenprokumon. Dessa händelser inträffade inom flera dagar till månader efter behandlingsstart med kapecitabin och i några få fall upp till en månad efter avslutad behandling med kapecitabin.

I en klinisk farmakokinetisk interaktionsstudie ökade kapecitabin, efter en dos på 20 mg warfarin, AUC av S-warfarin med 57% med en ökning av INR-värdet på 91%. Eftersom metabolismen av R- warfarin inte påverkades, indikerar dessa resultat att kapecitabin nedreglerar isoenzym 2C9, men har ingen effekt på isoenzym 1A2 och 3A4. Patienter som samtidigt behandlas med antikoagulantia som innehåller kumarinderivat och kapecitabin skall kontrolleraskontinuerligt avseende förändringar i koagulationsparametrar (PT eller INR) och antikoagulantia-dosen justerad därefter.

Fenytoin

Ökade plasmakoncentrationer av fenytoin som i enstaka fall resulterat i symtom på fenytoinintoxikation har rapporterats vid samtidig användning av kapecitabin med fenytoin. Patienter som tar fenytoin samtidigt med kapecitabin ska kontrolleras regelbundet med avseende på ökade plasmakoncentrationer av fenytoin

Folinsyra/folsyra

En kombinationsstudie med kapecitabin och folinsyra indikerade att folinsyra inte hade någon avgörande effekt på farmakokinetiken för kapecitabin eller dess metaboliter. Folinsyra har emellertid en effekt på farmakodynamiken för kapecitabin och kapecitabines toxicitet kan förstärkas av folinsyra:den maximalt tolererbara dosen (MTD) av kapecitabin ensamt vid intermittent dosering är 3000 mg/m2dagligen medan den däremot bara är 2000 mg/m2 dagligen då kapecitabin kombineras med folinsyra (30 mg peroralt 2 gånger dagligen). Den ökade toxiciteten kan vara relevant vid byte från 5- FU/leukovorin till en behandlingsregim med kapecitabin. Detta kan också vara relevant med tillskott av folsyra vid folatbrist på grund av likheterna mellan folinsyra och folsyra.

Sorivudin och analoger

En kliniskt signifikant interaktion mellan sorivudin och 5-FU har beskrivits, i vilken sorivudin hämmar dihydropyrimidin dehydrogenas. Denna interaktion, som leder till ökad fluoropyrimidin-toxicitet, är potentiellt dödlig. Därför får inte kapecitabin administreras samtidigt med sorivudin eller dess kemiskt relaterade analoger, såsom brivudin (se avsnitt 4.3). Det måste vara ett uppehåll på minst 4 veckor mellan sista behandling med sorivudin eller dess kemisktrelaterade analoger, såsom brivudin, och behandlingsstart med kapecitabin.

Antacida

Effekten på kapecitabins farmakokinetik har undersökts för antacida som innehåller aluminiumhydroxid och magnesiumhydroxid. Det noterades en liten ökning av plasmakoncentrationen för kapecitabin och en metabolit (5'-DFCR), men ingen effekt på de tre huvudmetaboliterna5'-DFUR, 5-FU och FBAL).

Allopurinol

Interaktioner med allopurinol har observerats för 5-FU, med en möjlig minskad effekt av 5-FU. Samtidig användning av allopurinol och kapecitabin bör undvikas.

Interferon alfa

MTD för kapecitabin var 2 000 mg/m2 dagligen i kombination med interferon alfa-2a (3 miljoner IE/m2 dagligen) jämfört med 3 000 mg/m2 dagligen när kapecitabin användes ensamt.

Strålning

MTD för kapecitabin i monoterapi med intermittent behandling är 3 000 mg/m2 per dag, medan MTD för kapecitabin i kombination med strålning vid rektalcancer,antingen med ett kontinuerligt doseringsschema eller en daglig dosering måndag till fredag under 6-veckors strålningsbehandling, är 2 000 mg/m2 per dag.

Oxaliplatin

Ingen kliniskt signifikant skillnad i exponeringen för kapecitabin eller dess metaboliter, fritt platina eller total-platina förekom när kapecitabin administrerades i kombination med oxaliplatin eller i kombinationmed oxaliplatin och bevacizumab.

Bevacizumab

Bevacizumab hade ingen klinisk signifikant effekt på de farmakokinetiska parametrarna av kapecitabin eller dess metaboliter i närvaro av oxaliplatin.

Födoämnesinteraktion

I alla kliniska studier har patienterna uppmanats att ta kapecitabin inom 30 minuter efter avslutad måltid. Eftersom nuvarande säkerhets- och effektdata är baserade på samtidigt födointag, rekommenderas att kapecitabintas tillsammans med föda. Samtidigt födointag minskar absorptionshastigheten för kapecitabin (se avsnitt 5.2).

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/preventivmedel hos män och kvinnor

Fertila kvinnor bör avrådas att bli gravida under behandling med kapecitabin. Om patienten blir gravid under behandling med kapecitabin måste patienten upplysas om de potentiella riskerna för fostret. En effektiv preventivmetod ska användas under behandlingen.

Graviditet

Det finns inga studier på gravida kvinnor som fått kapecitabin. Emellertid kan det antas att kapecitabin kan orsaka fosterskador när det ges till gravida kvinnor. I reproduktionstoxikologiska studier på djur

orsakade kapecitabin embryodöd och teratogenicitet. Dessa fynd är förväntade effekter av fluoropyrimidinderivat. Kapecitabin är kontraindicerat vid graviditet.

Amning

Det är inte känt om kapecitabin utsöndras i human bröstmjölk. Hos diande möss återfanns avsevärda mängder av kapecitabin och dess metaboliter i mjölken. Amning bör avbrytas under behandling med kapecitabin.

Fertilitet

Det finns inga uppgifter om kapecitabin och påverkan på fertiliteten. De pivotala studierna med kapecitabin inkluderade fertila kvinnor och män endast om de gick med på att använda en acceptabel preventivmedelsmetod för att undvika graviditet under studieperioden och under en rimlig tid därefter. I djurstudier observerades effekter på fertiliteten (se avsnitt 5.3).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Kapecitabin har mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Kapecitabin kan orsaka yrsel, trötthet och illamående.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den sammantagna säkerhetsprofilen för kapecitabin är baserad på data från över 3000 patienter som behandlats med kapecitabin som monoterapi,eller kapecitabin i kombination med olika kemoterapeutiska behandlingar vid ett flertal indikationer. Säkerhetsprofilen för kapecitabin i monoterapi vid metastaserad bröstcancer, metastaserad kolorektalcancer och vid adjuvant behandling av koloncancer är jämförbar.Se avsnitt 5.1 för detaljer om större studier, inklusive studiedesign och betydelsefulla effektresultat.

De vanligaste rapporterade och/eller kliniskt relevanta behandlingsrelaterade biverkningarna var gastrointestinala störningar (framförallt diarré, illamående, kräkningar, buksmärta, stomatit),hand- fotsyndromet (palmar-plantar erytrodysestesi), trötthet, asteni, anorexi, kardiotoxicitet, ökad njurdysfunktion hos patienter med redan nedsatt njurfunktion och trombos/embolism.

Sammanställning av biverkningar i tabellform

De biverkningar som av prövaren bedömts vara möjligt, troligt eller avlägset relaterade till administrering av kapecitabin är listade i tabell 5 för kapecitabin givet som monoterapi och i tabell 6 för kapecitabin givet i kombination med olika kemoterapeutiska behandlingar vid ett flertal indikationer. Biverkningarna är indelade i följande frekvensintervall: mycket vanlig (≥ 1/10), vanlig (≥

1/100, <1/10) och mindre vanlig (≥1/1 000, <1/100)sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000),mycket sällsynta (<1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Kapecitabin i monoterapi

Tabell 5 listar biverkningar som förknippades med användning avi monoterapi baserat på en poolad analys av säkerhetsdata från tre större studier som inkluderade över 1900 patienter (studie M66001, SO14695 och SO14796). Biverkningarna har adderats till lämplig frekvensgrupp enligt den totala incidensen från den poolade analysen.

Tabell 5 Sammanfattning av relaterade biverkningar som rapporterats hos patienter behandlade med kapecitabin i monoterapi

Organsystem

Mycket

Vanlig

Mindre vanlig

Sällsynt/Mycket

 

vanlig

Alla grader

Allvarlig och/eller

sällsynt

 

Alla grader

 

livshotande (grad 3-

(Erfarenheter

 

 

 

4) eller bedömd

efter marknads-

 

 

 

medicinskt relevant

introduktionen)

Infektioner och

-

Herpesvirus

Sepsis,

 

infestationer

 

infektion,

Urinvägsinfektion,

 

 

 

Nasofaryngit,

Cellulit,

 

 

 

Nedre

Tonsillit,

 

 

 

luftvägsinfektion

Faryngit,

 

 

 

 

Oral candidiasis,

 

 

 

 

Influensa,

 

 

 

 

Gastroenterit,

 

 

 

 

Svampinfektion,

 

 

 

 

Infektion,

 

 

 

 

Tandabscess

 

Benigna och

-

-

Lipom

 

maligna

 

 

 

 

neoplasier och

 

 

 

 

ospecificerad

 

 

 

 

Blodet och

-

Neutropeni,

Febril neutropeni,

 

lymfsystemet

 

Anemi

Pancytopeni,

 

 

 

 

Granulocytopeni,

 

 

 

 

Trombocytopeni,

 

 

 

 

Leukopeni,

 

 

 

 

Hemolytisk anemi,

 

 

 

 

Förhöjt INR

 

 

 

 

(internationellt

 

 

 

 

normaliserat

 

 

 

 

ratio)/förlängd

 

 

 

 

protrombintid

 

Immunsystemet

-

-

Hypersensitivitet

 

Metabolism och

Anorexi

Dehydrering,

Diabetes,

 

nutrition

 

Viktnedgång

Hypokalemi,

 

 

 

 

Störd aptit,

 

 

 

 

Malnutrition,

 

 

 

 

Hypertriglyceridemi

 

Psykiska

-

Sömnlöshet,

Förvirringstillstånd,

 

störningar

 

Depression

Panikattack,

 

 

 

 

Sänkt stämningsläge,

 

 

 

 

Minskad libido

 

Centrala och

-

Huvudvärk,

Afasi,

Toxisk

perifera

 

Letargi,

Försämrat minne,

leukoencefalopati

nervsystemet

 

Yrsel,

Ataxi,

(mycket

 

 

Paraestesi,

Synkopé,

sällsynt)

 

 

Dysgeusi

Balansrubbning,

 

 

 

(smakrubbning)

Känselrubbning,

 

 

 

 

Perifer neuropati

 

Ögon

-

Ökat tårflöde,

Försämrad

Lacrimalis ductus

 

 

Konjunktivit,

synskärpa,

stenosis

 

 

Ögonirritation

Diplopi

(förträngning av

 

 

 

 

tårkanalen)

 

 

 

 

(sällsynt),korneal

 

 

 

 

påverkan (sällsynt),

 

 

 

 

keratit (sällsynt),

 

 

 

 

punktuell keratit

 

 

 

 

(sällsynt)

Öron och

-

-

Vertigo,

 

balansorgan

 

 

Öronvärk

 

Hjärtat

-

-

Instabil angina,

Ventrikelflimmer

 

 

 

Angina pectoris,

(sällsynt), QT-

 

 

 

Myokardischemi,

förlängning

 

 

 

Förmaksflimmer,

(sällsynt), torsade

 

 

 

Arytmi,

de pointes

 

 

 

Takykardi,

(sällsynt),

 

 

 

Sinus-takykardi,

bradykardi

 

 

 

Hjärtklappning

(sällsynt),

 

 

 

 

vasospasm

 

 

 

 

(sällsynt)

Blodkärl

-

Tromboflebit

Djup ventrombos,

 

 

 

 

Hypertoni,

 

 

 

 

Petekier,

 

 

 

 

Hypotoni,

 

 

 

 

Blodvallning,

 

 

 

 

Perifer köldkänsla

 

Andningsvägar,

-

Dyspné,

Lungemboli,

 

bröstkorg och

 

Epistaxis,

Pneumotorax,

 

mediastinum

 

Hosta,

Hemoptys,

 

 

 

Rinorré

Astma,

 

 

 

 

Ansträngningsutlöst

 

 

 

 

dyspné

 

Magtarmkanalen

Diarré,

Gastrointestinal

Tarmobstruktion,

 

 

Kräkningar,

blödning,

Ascites,

 

 

Illamående,

Förstoppning,

Enterit,

 

 

Stomatit,

Smärta i övre delen

Gastrit,

 

 

Buksmärta

av buken,

Dysfagi,

 

 

 

Dyspepsi,

Smärta i nedre delen

 

 

 

Flatulens,

av buken,

 

 

 

Muntorrhet

Esofagit,

 

 

 

 

Bukbesvär,

 

 

 

 

Gastro-esofageal

 

 

 

 

refluxsjukdom,

 

 

 

 

Kolit,

 

 

 

 

Blod i avföringen

 

Lever och gallvägar

-

Hyperbilirubinemi,

Gulsot

Leversvikt

 

 

Avvikande

 

(sällsynt),

 

 

leverfunktionsvärde

 

kolestatisk hepatit

 

 

n

 

(sällsynt)

Hud och

Hand-fot-

Hudutslag,

Blåsor,

Kutan lupus

subkutan vävnad

syndromet

Alopeci,

Hudulceration,

erythematosus

 

(palmar-

Erytem,

Hudutslag,

(sällsynt), svåra

 

plantar

Torr hud,

Urtikaria,

hudreaktioner

 

erytrodysest

Klåda,

Fotosensitivitets-

såsom Stevens-

 

esi)**

Hyperpigmentering,

reaktioner,

Johnsons syndrom

 

 

Makulösa utslag,

Palmarerytem,

och toxisk

 

 

Hudfjällning,

Svullet ansikte,

epidermal nekrolys

 

 

Dermatit,

Purpura,

(mycket sällsynt)

 

 

Rubbning i

Strålningsinducerad

(se avsnitt 4.4)

 

 

pigmenteringen,

hudreaktion

 

 

 

Nagelförändringar

(radiation recall

 

 

 

 

syndrome)

 

Muskuloskeletala

-

Smärta i

Ledsvullnad,

 

systemet och

 

extremiteter,

Skelettsmärta,

 

bindväv

 

Ryggvärk,

Ansiktssmärta,

 

 

 

Artralgi

Muskuloskeletal

 

 

 

 

stelhet,

 

 

 

 

Muskelsvaghet

 

Njurar och

-

-

Hydronefros,

urinvägar

 

 

Urininkontinens,

 

 

 

Hematuri,

 

 

 

Nokturi,

 

 

 

Förhöjt blodkreatinin

Reproduktionsorgan

-

-

Vaginal blödning

och

 

 

 

bröstkörtel

 

 

 

Allmänna

Trötthet,

Feber,

Ödem,

symtom och/eller

Asteni

Perifera ödem,

Frossbrytningar,

symtom vid

 

Sjukdomskänsla,

Influensaliknande

administrerings-

 

Bröstsmärta

sjukdom,

stället

 

 

Stelhet,

 

 

 

Förhöjd

 

 

 

kroppstemperatur

** Baserat på erfarenheter efter marknadsintroduktionen kan kvarstående eller allvarligt hand-fot syndrom (palmar- plantar erytrodysestesi) eventuellt leda till förlust av fingeravtryck (se avsnitt 4.4).

Kapecitabin i kombinationsbehandling

Tabell 6 listar biverkningar som förknippades med användning av kapecitabin givet i kombination med olika kemoterapeutiska behandlingar vid ett flertal indikationerbaserat på säkerhetsdata från över 3000 patienter. Biverkningarna har adderats till lämplig frekvensgrupp (mycket vanlig eller vanlig) enligt den högsta incidensen som setts i någon av de större klinsiska prövningarnaoch adderades endast då de observerats i tillägg till de biverkningar som observerats för kapecitabin monoterapieller som observerats med en högre frekvens jämfört med kapecitabin monoterapi (se tabell 5). Mindre vanliga biverkningar som rapporterats för kapecitabin med kombinationsbehandling överensstämmer med de biverkningar som rapporterats för kapecitabin i monoterapi eller kapecitabinför kombinationsläkemedlet i monoterapi (i litteratur och/eller respektive produktresumé).

Vissa av biverkningarna ses vanligen med kombinationsläkemedlet (t.ex perifer sensorisk neuropati med docetaxel eller oxaliplatin, hypertoni med bevacizumab) men en försämring genom användning av kapecitabin kan inte uteslutas.

Tabell 6 Sammanfattning av relaterade biverkningar som rapporterats hos patienter behandlade med kapecitabin i kombinationsbehandling i tillägg till dem som observerats för kapecitabin monoterapieller som observerats med en högre frekvens än kapecitabin monoterapi

Organsystem

Mycket vanlig

Vanlig

Sällsynt/

 

Alla grader

Alla grader

Mycket sällsynt

 

 

 

(Erfarenheter efter

 

 

 

marknads-

 

 

 

introduktionen)

Infektioner och

-

Herpes zoster,

 

infestationer

 

urinvägsinfektion, oral

 

 

 

candidiasis, övre

 

 

 

luftvägsinfektion,

 

 

 

rinit, influensa, +infektion, oral

 

 

 

herpes

 

Blodet och lymfsystemet

+Neutropeni,

Benmärgsdepression, +febril

 

 

+leukopeni,

neutropeni

 

 

+anemi,

 

 

 

+neutropen feber,

 

 

 

trombocytopeni

 

 

Immunsystemet

-

Överkänslighet

 

Metabolism och

Minskad aptit

Hypokalemi, hypomagnesemi,

 

nutrition

 

hypokalcemi, hyperglykemi

 

Psykiska

-

Sömnrubbning, ångest

 

störningar

 

 

 

Centrala och

Parestesi,dysestes

Neurotoxicitet, tremor,

 

perifera

i, perifer

neuralgi,

 

nervsystemet

neuropati, perifer

överkänslighetsreaktioner,

 

 

känselneuropati,

hypestesi

 

 

dysgeusi,

 

 

 

huvudvärk

 

 

Ögon

Ökad mängd

Synstörning, torra ögon, smärta

 

 

tårvätska

i ögonen, försämrad syn,

 

 

 

dimsyn

 

Öron och

-

Tinnitus, hörselnedsättning

 

balansorgan

 

 

 

Hjärtat

-

Förmaksflimmer, hjärtinfarkt

 

Blodkärl

Ödem i nedre

Rodnad, hypotoni, hypertensiv

 

 

extremiteter,

kris, blodvallningar, flebit

 

 

hypertoni,

 

 

 

+embolism och

 

 

 

trombos

 

 

Andningsvägar,

Halsont, farynx-

Hicka, faryngolaryngeal

 

bröstkorg och

dysestesi

smärta, dysfoni

 

mediastinum

 

 

 

Magtarmkanalen

Förstoppning,

Övre gastrointestinal blödning,

 

 

dyspepsi

munsår, gastrit, utspänd buk,

 

 

 

gastroesofageal refluxsjukdom,

 

 

 

oral smärta, dysfagi, rektal

 

 

 

blödning, smärta i nedre delen

 

 

 

av buken, oral dysestesi, oral

 

 

 

parestesi, oral hypestesi,

 

 

 

bukbesvär

 

Lever och gallvägar

-

Onormal leverfunktion

 

Hud och subkutan

Alopeci,

Hyperhidros, erytematösa

 

vävnad

nagelpåverkan

utslag, urtikaria, nattliga

 

 

 

svettningar

 

Muskuloskeletala

Myalgi, artralgi,

Smärta i käkarna,

 

systemet och

smärta i

muskelkramper, trismus,

 

bindväv

extremiteter

muskelsvaghet

 

Njurar och

 

Hematuri, proteinuri, sänkt

Akut njursvikt till följd

urinvägar

 

kreatinin-clearance, dysuri

av dehydrering

 

 

 

(sällsynt)

Allmänna symtom

Pyrexi, svaghet,

Slemhinneinflammation,

 

och/eller symtom vid

+letargi,

smärta i extremiteter, värk,

 

administreringsstället

temperaturintoler

frossbrytningar, bröstsmärta,

 

 

ans

influensaliknande

 

 

 

sjukdom,+feber,

 

 

 

infusionsrelaterad reaktion,

 

 

 

reaktion vid injektionsstället,

 

 

 

smärta vid infusionsstället,

 

 

 

smärta vid injektionsstället

 

Skador och

-

Kontusion

 

förgiftningar och

 

 

 

behandlings-

 

 

 

komplikationer

 

 

 

+ För varje term har frekvensen baserats på biverkningar av alla grader. För termer markerade med ett "+"är frekvensen baserad på biverkningar av grad 3-4. Biverkningar har adderats enligt den högsta incidensen som setts i någon av de större kliniska prövningarna med kombinationsbehandling.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hand-fot-syndromet (HFS) (se avsnitt 4.4)

Vid en kapecitabindos på 1250 mg/m2 två gånger dagligen dag 1 till 14 var tredje vecka sågs en frekvens på 53% till 60% av HFS av alla grader i studier med kapecitabin i monoterapi (inkluderande studier vid adjuvant terapi vid koloncancer, behandling av metasterad kolorektalcancer och behandling av bröstcancer) och en frekvens på 63% sågs för gruppen behandlad med kapecitabin/docetaxel vid behandling av metasterad bröstcancer. Vid en kapecitabindos på 1000 mg/m2 två gånger dagligen dag 1 till 14 var tredje vecka sågs en frekvens på 22% till 30% av HFS av alla grader med kapecitabin i kombinationsterapi.

En metaanalys av 14 kliniska prövningar med data från över 4700 patienter som behandlats med kapecitabin som monoterapi eller kapecitabin i kombination med olika kemoterapier vid flera indikationer (kolon-, kolorektal-, ventrikel- och bröstcancer) visade att HFS (alla grader) förekom hos 2066 (43%) patienter efter en mediantid på 239 [95% KI 201, 288] dagar efter att behandling med kapecitabin inletts. Vid sammanslagning av alla studier var följande kovariater statistiskt signifikant förknippade med en ökad risk att utveckla HFS: ökande startdos av kapecitabin (gram), minskande kumulativ kapecitabindos (0,1*kg), ökande relativ dosstyrka de första sex veckorna, ökande behandlingstid i studien (veckor), ökande ålder (med 10 års intervall), kvinnligt kön och bra ECOG funktionsstatus vid behandlingsstart (0 jämfört med ≥1).

Diarré (se avsnitt 4.4)

Kapecitabin kan inducera förekomsten av diarré, vilket har observerats hos upp till 50% av patienterna.

Resultaten från en metaanalys av 14 kliniska prövningar med data från över 4700 patienter som behandlats med kapecitabin visade att följande kovariater var statistiskt signifikant förknippade med en ökad risk att utveckla diarré: ökande startdos av kapecitabin (gram), ökande behandlingstid i studien (veckor), ökande ålder (med 10 års intervall) och kvinnligt kön. Följande kovariater var statistiskt signifikant förknippade med en minskad risk att utveckla diarré: ökande kumulativ kapecitabindos (0,1*kg) och ökande relativ dosstyrka de första sex veckorna.

Kardiotoxicitet (se avsnitt 4.4)

I tillägg till biverkningarna beskrivna i tabell 4 och 5 har följande biverkningar med en incidens lägre än 0,1% varit förknippade med användningen av kapecitabin som monoterapi, baserat på en poolad analys från kliniska säkerhetsdata från 7 kliniska studier inkluderande 949 patienter (2 fas III och 5 fas II kliniska studier vid metasterad kolorektalcancer och metasterad bröstcancer): kardiomyopati, hjärtsvikt, plötslig död och ventrikulär extrasystole.

Encefalopati

I tillägg till biverkningarna beskrivna i tabell 4 och 5 och baserat på ovan poolade analys från kliniska säkerhetsdata från 7 kliniiska studier var encefalopati också förknippat med användningen av kapecitabin som monoterapi med en incidens lägre än 0,1%.

Särskilda patientgrupper

Äldre (se avsnitt 4.2)

En analys av säkerhetsdata hos patienter ≥60 år som behandlats med kapecitabin i monoterapi och en analys på patienter som behandlats med kombinationen kapecitabin och docetaxel visade en högre incidens av behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3 och 4 och behandlingsrelaterade allvarliga biverkningar jämfört med patienter < 60 års ålder. Patienter ≥60 årgamla som behandlades med

kapecitabin plus docetaxel hade även fler tidiga avbrott från behandlingen på grund av biverkningar jämfört med < 60 år gamla patienter.

Resultaten från en metaanalys av 14 kliniska prövningar med data från över 4700 patienter som behandlats medkapecitabin visade att ökande ålder (med 10 års intervall) var statistiskt signifikant förknippat med en ökad risk att utveckla HFS och diarré och med en minskad risk att utveckla neutropeni.

Kön

Resultaten från en metaanalys av 14 kliniska prövningar med data från över 4700 patienter som behandlats med kapecitabin visade att kvinnligt kön var statistiskt signifikant förknippat med en ökad risk att utveckla HFS och diarré och med en minskad risk att utveckla neutropeni.

Patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2):

En analys av säkerhetsdata på patienter behandlade med kapecitabin i monoterapi (kolorektalcancer) med nedsatt njurfunktion före behandling visade en ökad incidens av behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3 eller 4 jämfört med patienter med normal njurfunktion (36% för patienter utan nedsatt njurfunktion n=268, mot 41% med lätt n=257 respektive 54% med måttligt n=59, nedsatt njurfunktion) (se avsnitt 5.2). Patienter med måttligt försämrad njurfunktion uppvisar en högre frekvens av dosreduktion (44%) jämfört med 33% och 32% av patienter med normal eller lätt nedsatt njurfunktion och en ökning av tidiga behandlingsutsättningar (21% utsättningar under de två första cyklerna) jämfört med 5% och 8% hos patienter med ingen respektive lätt njurfunktionsnedsättning.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts.Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Manifestationerna av akut överdosering inkluderar illamående, kräkningar, diarré, mukosit, gastrointestinal irritation och blödning samt benmärgsdepression. Behandling av överdosering bör omfatta sedvanlig terapeutisk och understödjande medicinsk behandling med syfte att korrigera de kliniska manifestationerna och att förhindra möjliga komplikationer som följd av dessa.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska medel, antimetaboliter, pyrimidinanaloger. ATC-kod: L01BC06

Kapecitabin är ett icke-cytotoxiskt fluoropyrimidinkarbamat, som är en oralt given prekursor till den cytotoxiska substansen 5-fluorouracil (5-FU). Kapecitabin aktiveras genom flera enzymatiska steg (se avsnitt 5.2). Det enzym som är involverat i den slutliga omvandlingen till 5-FU, tymidinfosforylas (ThyPase), finns i tumörvävnad, men också, vanligtvis i lägre nivåer, i frisk vävnad. I humana cancer xenograft-modeller har visats en synergistisk effekt av kapecitabin i kombination med docetaxel, vilket kan relateras till uppregleringen av tymidinfosforylas av docetaxel.

Det har visats att metabolismen av 5-FU via den anabola vägen blockerar metyleringsreaktionen av deoxyuridinsyra till tymidinsyra och därigenom stör syntesen av deoxyribonukleinsyra (DNA). Införlivandet av 5-FU leder också till hämning av RNA- och proteinsyntes. DNA och RNA är essentiella för celldelning och tillväxt kan effekten av 5-FU vara tymidinbrist vilken framkallar obalanserad celltillväxt och celldöd. Effekterna av DNA- och RNA-underskott är mest uttalad för snabbt prolifererande celler, som metaboliserar 5-FU med en högre hastighet.

Koloncancer och kolorektalcancer:

Adjuvant monoterapi med kapecitabin vid koloncancer

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas III-prövning på patienter med stadium III (Dukes C) koloncancer stödjer användningen av kapecitabin vid adjuvant behandling av patienter med koloncancer (XACT-studien; M66001). I denna studie randomiserades 1987 patienter till behandling med kapecitabin (1250 mg/m2 två gånger dagligen under 2 veckor följt av en veckas viloperiod, i 3- veckorscykler under 24 veckor) eller till 5-FU och leukovorin (Mayo Clinic-regim: 20 mg/m2 leukovorin intravenöst följt av 425 mg/m2 5-FU som intravenös bolusdos, dagarna 1 till 5, i perioder om 28 dagar och under 24 veckor). Kapecitabin var åtminstone lika effektivt som intravenöst 5-FU/LV avseende sjukdomsfri överlevnad i per protokoll-populationen (hazard ratio 0,92; 95% konfidensintervall 0,80-1,06). I populationen som omfattade alla randomiserade patienter visade en analys av kapecitabin jämfört med 5-FU/LV avseende skillnad i sjukdomsfri och total överlevnad hazard ratios på 0,88 (95% konfidensintervall 0,77 – 1,01; p = 0,068) respektive 0,86 (95% konfidensintervall 0,74 – 1,01; p = 0,060). Mediantiden för uppföljning vid tidpunkt för analys var 6,9 år. I en förplanerad multivariat Cox analys visades överlägsenhet för kapecitabin jämfört med bolus 5-FU/LV. Följande faktorer var förspecificerade i den statistiska analysplanen för inklusion i modellen: ålder, tid från kirurgi till randomisering, kön, nivåer av carcinoembryonalt antigen (CEA) före behandling, lymfkörtlar före behandling och land. I populationen som omfattade alla randomiserade patienter visades att kapecitabin var överlägsen 5-FU/LV avseende sjukdomsfri överlevnad (hazard ratio 0,849; 95% konfidensintervall 0,739 - 0,976; p = 0,0212), så väl som för överlevnad (hazard ratio 0,828; 95% konfidensintervall 0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Adjuvant kombinationsbehandling vid koloncancer

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas 3 klinisk prövning hos patienter med stadium III (Dukes C) koloncancer stödjer användningen av kapecitabin i kombination med oxaliplatin (XELOX) vid adjuvant behandling av patienter med koloncancer (studie NO16968). I denna studie randomiserades 944 patienter till 3-veckors cykler under 24 veckor med kapecitabin (1000 mg/m2 två gånger dagligen under 2 veckor följt av en veckas viloperiod) i kombination med oxaliplatin

(130 mg/m2 intravenös infusion under 2 timmar på dag 1 var tredje vecka); 942 patienter randomiserades till bolus 5-FU och leukovorin. Den primära analysen avseende sjukdomsfri överlevnad hos "intent-to-treat" populationen visade att XELOX var signifikant överlägset 5-FU/LV (HR=0,80, 95% KI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Sjukdomsfri överlevnad efter 3 år var 71% för XELOX jämfört med 67% för 5-FU/LV. Analysen av den sekundära effektvariabeln återfallsfri överlevnad stödjer dessa resultat med ett HR på 0,78 (95% KI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) för XELOX jämfört med 5-FU/LV. XELOX visade en trend mot överlägsen överlevnad med ett HR på 0,87 (95% KI=[0,72; 1,05]; p=0,1486) vilket innebär en 13% reduktion av risken för död. Den 5-åriga överlevnadsfrekvensen var 78% för XELOX jämfört med 74% för 5-FU/LV. Effektdata är baserat på en observationstid om 59 månader i median för överlevnad och 57 månader för sjukdomsfri överlevnad. Andelen som avbröt studien på grund av biverkningar var högre i gruppen som erhöll XELOX kombinationsbehandling (21%) jämfört med gruppen som fick 5-FU/LV monoterapi (9%) hos "intent-to-treat"-populationen.

Monoterapi med kapecitabin vid metastaserad kolorektalcancer

Data från två identiskt designade, multicenter, randomiserade, kontrollerade fas III kliniska prövningar (SO14695; SO14796) stödjer användningen av kapecitabin som första linjens behandling av avancerad kolorektalcancer. I dessa studier randomiserades 603 patienter till behandling med kapecitabin

(1250 mg/m2 2 gånger dagligen i två veckor följt av en veckas viloperiod vilket gavs i 3-veckors cykler). 604 patienter randomiserades till behandling med 5-FU och leukovorin (Mayo regim:

20 mg/m2 leukovorin intravenöst följt av 425 mg/m2 intravenöst bolus 5-FU, dagarna 1 till 5, i perioder om 28 dagar). De totala objektiva responsfrekvenserna i den totala randomiserade populationen (bedömning av prövare) var 25,7% (kapecitabin) jämfört med 16,7% (Mayo regim); p<0,0002. Mediantiden till progression var 140 dagar (kapecitabin) jämfört med 144 dagar (Mayo regim). Medianöverlevnaden var 392 dagar (kapecitabin) jämfört med 391 dagar (Mayo regim). För närvarande finns inga jämförande data tillgängliga på kapecitabini monoterapi vid kolorektalcancer jämfört med kombinationsregimer givet som första linjens behandling.

Kombinationsbehandling vid första linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas III-prövning (NO16966) stödjer användningen av kapecitabin i kombination med oxaliplatin eller i kombination med oxaliplatin och bevacizumab som första linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer. Studien bestod av två delar: en initial del med 2 grupper i vilka 634 patienter randomiserades till två olika behandlingsgrupper, inkluderande XELOX eller FOLFOX-4, samt en efterföljande 2x2 faktoriell del i vilken 1401 patienter randomiserades till fyra olika behandlingsgrupper, inkluderande XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab och FOLFOX-4 plus bevacizumab. Se tabell 7 för behandlingsregimer.

Tabell 7

Behandlingsregimer i studie NO16966 (mCRC)

 

 

 

Behandling

Startdos

 

Schema

 

 

 

 

 

 

FOLFOX-4

 

Oxaliplatin

85 mg/m2 intravenöst 2

 

Oxaliplatin på dag 1, varannan vecka

eller

 

 

tim

 

Leukovorin på dag 1 och 2, varannan

FOLFOX-4 +

Leukovorin

200 mg/m2 intravenöst

 

vecka

Bevacizumab

 

 

2 tim

 

5-fluorouracil intravenöst

 

 

 

 

 

bolus/infusion, vardera på dag 1 och 2,

 

 

5-Fluorouracil

400 mg/m2 intravenöst

 

 

 

 

bolus, följt av

 

varannan vecka

 

 

 

600 mg/m2 intravenöst

 

 

 

 

 

22 tim

 

 

 

 

Placebo eller

5 mg/kg intravenöst 30-

 

Dag 1, före FOLFOX-4, varannan

 

 

Bevacizumab

90 min

 

vecka

XELOX

 

Oxaliplatin

130 mg/m2 intravenöst

 

Oxaliplatin på dag 1, var tredje vecka

eller

 

 

2 tim

 

Kapecitabin oralt två gånger dagligen i

XELOX+

 

Kapecitabin

1000 mg/m2 oralt två

 

2 veckor (följt av 1 vecka utan

Bevacizumab

 

 

gånger dagligen

 

behandling)

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo eller

7,5 mg/kg intravenöst

 

Dag 1, före XELOX, var tredje vecka

 

 

Bevacizumab

30-90 min

 

 

5-Fluorouracil:

intravenös bolusinjektion direkt efter leukovorin

I den övergripande jämförelsen visades likvärdighet (non-inferiority) mellan XELOX-grupperna jämfört med FOLFOX-4-grupperna avseende progressionsfri överlevnad i den utvärderingsbara patientpopulationen och i "intent-to-treat"-populationen (se tabell 8). Resultaten indikerar att XELOX är likvärdigt med FOLFOX-4 avseende överlevnad (se tabell 8). En jämförelse mellan XELOX plus bevacizumab jämfört med FOLFOX-4 plus bevacizumab var en förspecificerad exploratorisk analys. I denna jämförelse av behandlingssubgrupper var XELOX plus bevacizumab likvärdigt jämfört med FOLFOX-4 plus bevacizumab avseende progressionsfri överlevnad (hazard ratio 1,01; 97,5% KI 0,84-1,22). Medianuppföljningen vid tiden för den primära analysen i "intent-to-treat" populationen var 1,5 år; data från analyser efter ytterligare 1 års uppföljning är också inkluderade i tabell 8.

Analysen av PFS under pågående behandling bekräftade emellertid inte resultaten från den generella PFS- och OS-analysen: hazard ratio för XELOX jämfört med FOLFOX-4 var 1,24 med 97,5% KI 1,07 - 1,44. Även om känslighetsanalyser visar att skillnader i behandlingsschema och tidpunkten för utvärdering av tumören påverkar PFS-analysen under pågående behandling, har en fullständig förklaring till detta resultat inte hittats.

Tabell 8 Viktiga effektresultat för "non-inferiority" analysen av studie NO16966

PRIMÄR ANALYS

 

 

 

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/

 

 

XELOX/XELOX+P/

FOLFOX-4+BV

 

 

XELOX+BV

(EPP*: N = 937; ITT**: N=

 

 

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

1017)

 

 

 

 

 

HR

Population

Mediantid till händelse (dagar)

(97,5% KI)

Parameter:

Progressionsfri överlevnad

 

 

EPP

 

1,05 (0,94; 1,18)

ITT

 

1,04 (0,93; 1,16)

Parameter: Överlevnad

 

 

EPP

 

0,97 (0,84; 1,14)

ITT

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

YTTERLIGARE 1 ÅRS UPPFÖLJNING

 

 

 

 

 

HR

Population

Mediantid till händelse (dagar)

(97,5% KI)

Parameter: Progressionsfri överlevnad

 

 

EPP

 

1,02 (0,92; 1,14)

ITT

 

1,01 (0,91; 1,12)

Parameter: Överlevnad

 

 

EPP

 

1,00 (0,88; 1,13)

ITT

 

0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=eligible patient population; **ITT=intent-to-treat population

I en randomiserad, kontrollerad fas-III studie (CAIRO) studerades effekten av användningen av kapecitabin vid en startdos av 1000 mg/m2 i 2 veckor var tredje vecka i kombination med irinotekan vid första linjens behandling av patienter med metastaserad kolorektalcancer. 820 patienter randomiserades till att få antingen sekventiell behandling (n=410) eller kombinationsbehandling (n=410). Sekventiell behandling bestod av första linjens behandling med kapecitabin (1250 mg/m2 två gånger dagligen i 14 dagar), i andra linjen irinotekan (350 mg/m2 på dag 1) och i tredje linjen kombination med kapecitabin (1000 mg/m2 två gånger dagligen i 14 dagar) med oxaliplatin

(130 mg/m2 på dag 1). Kombinationsbehandling bestod av första linjens behandling med kapecitabin (1000 mg/m2 två gånger dagligen i 14 dagar) kombinerat med irinotekan (250 mg/m2 på dag 1) (XELIRI) och i andra linjen med kapecitabin (1000 mg/m2 två gånger dagligen i 14 dagar) plus oxaliplatin (130 mg/m2 på dag 1). Samtliga behandlingscykler administrerades i intervall om 3 veckor. I första linjens behandling var mediantid för progressionsfri överlevnad i ”intent-to-treat”- populationen 5,8 månader (95% KI 5,1 - 6,2 månader) för kapecitabin monoterapi och 7,8 månader (95% KI 7,0 - 8,3 månader; p=0,0002) för XELIRI. Detta var kopplat till en ökad förekomst av gastrointestinal toxicitet och neutropeni under första linjens behandling med XELIRI (26% för XELIRI och 11% för första linjens behandling med kapecitabin).

XELIRI har jämförts med 5-FU + irinotekan (FOLFIRI) i tre randomiserade studier på patienter med metastaserad kolorektalcancer. XELIRI-regimerna inkluderade kapecitabin 1000 mg/m2 två gånger dagligen i 14 dagar av en 3 veckors cykel kombinerad med irinotekan 250 mg/m2 på dag 1. I den största studien (BICC-C studien) randomiserades patienterna till att i en öppen del av studien antingen få FOLFIRI (n=144), bolus 5-FU (mIFL) (n=145) eller XELIRI (n=141) och därefter randomiserades de till dubbelblind behandling med celecoxib eller placebo. Mediantiden för progressionsfri överlevnad var 7,6 månader för FOLFIRI, 5,9 månader för mIFL (p=0,004 för jämförelsen med FOLFIRI) och 5,8 månader för XELIRI (p=0,015). Medianöverlevnaden var 23,1 månader för

FOLFIRI, 17,6 månader för mIFL (p=0,09) och 18,9 månader för XELIRI (p=0,27). Patienter som behandlades med XELIRI upplevde betydligt mer gastrointestinal toxicitet jämfört med FOLFIRI (diarré 48% för XELIRI och 14% för FOLFIRI).

I EORTC-studien randomiserades patienter att antingen få FOLFIRI (n=41) eller XELIRI (n=44) i en öppen del och därefter randomiserades de till antingen dubbelblind behandling med celecoxib eller placebo. Mediantiden för progressionsfri överlevnad och överlevnad var kortare för XELIRI jämfört med FOLFIRI (progressionsfri överlevnad 5,9 månader jämfört med 9,6 månader och överlevnad 14,8 månader jämfört med 19,9 månader), dessutom rapporterades en betydligt högre förekomst av diarré hos patienterna som fick XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI). I studien som publicerades av Skof et al randomiserades patienterna till att antingen få FOLFIRI eller XELIRI.

Responsfrekvensen var 49% i XELIRI-gruppen och 48% i FOLFIRI-gruppen (p=0,76). Vid slutet av behandlingen var 37% av patienterna i XELIRI-gruppen och 26% av patienterna i FOLFIRI-gruppen utan tecken på sjukdomen (p=0,56). Toxicitet var jämförbar mellan behandlingarna med undantag för neutropeni som rapporterades mer frekvent hos patienter behandlade med FOLFIRI.

Monatgnani et al använde resultaten från ovanstående tre studier för att göra en övergripande analys av randomiserade studier som jämfört behandlingsregimer med FOLFIRI och XELIRI vid behandling av metastaserad kolorektalcancer. En signifikant minskning av risken för progression förknippades med FOLFIRI (HR, 0,76; 95% KI, 0,62-0,95; p <0,01), ett resultat som delvis berodde på låg tolerans för den behandlingsregim av XELIRI som användes.

Data från en randomiserad klinisk studie (Souglakos et al, 2012) som jämförde FOLFIRI + bevacizumab med XELIRI + bevacizumab visade inga signifikanta skillnader mellan behandlingarna vad gäller progressionsfri överlevnad eller överlevnad. Patienterna randomiserades att antingen få FOLFIRI plus bevacizumab (Arm-A, n=167) eller XELIRI plus bevacizumab (Arm-B, n=166). För Arm-B, använde XELIRI-regimen kapecitabin 1000 mg/m2 två gånger dagligen i 14 dagar + irinotekan 250 mg/m2 på dag 1. Mediantiden för progressionsfri överlevnad var för FOLFIRI- bevacizumab respektive XELIRI-bevacizumab 10,0 månader respektive 8,9 månader; p=0,64, överlevnad var 25,7 månader respektive 27,5 månader; p=0,55 och responsfrekvens var 45,5% för FOLFIRI-Bev respektive 39,8% för XELIRI-Bev; p=0,32. Patienter som behandlades med XELIRI + bevacizumab rapporterade en signifikant högre incidens av diarré, febril neutropeni och hand-fot- syndrom än patienter som behandlades med FOLFIRI + bevacizumab med en signifikant ökning av uppskjuten behandling, dosreduktioner och behandlingsutsättning.

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas-II studie (AIO KRK 0604) stödjer användningen av kapecitabin vid en startdos av 800 mg/m2 i 2 veckor var tredje vecka i kombination med irinotekan och bevacizumab vid första linjens behandling av patienter med metastaserad kolorektalcancer. 120 patienter randomiserades till behandling med en modifierad XELIRI-regim med kapecitabin (800 mg/m2 två gånger dagligen i två veckor följt av en 7-dagars viloperiod), irinotekan (200 mg/m2 som en 30 minuters infusion dag 1 var tredje vecka) och bevacizumab (7,5 mg/kg som en 30-90 minuters infusion på dag 1 var tredje vecka); totalt var 127 patienter randomiserade till behandling med kapecitabinkapecitabin (1000 mg/m2 två gånger dagligen i två veckor följt av en 7- dagars viloperiod), oxaliplatin (130 mg/m2 som en 2 timmars infusion på dag 1 var tredje vecka) och bevacizumab (7,5 mg/kg som en 30-90 minuters infusion på dag 1 var tredje vecka). Behandlingssvaren efter en genomsnittlig uppföljningstid av studiepopulationen på 26,2 månader visas nedan:

Tabell 9 Viktiga effektresultat för AIO KRK studien

 

XELOX + bevacizumab

Modifierad XELIRI +

Hazard ratio

 

 

bevacizumab

95% KI

 

(ITT: n=127)

(ITT: n=120)

p-värde

Progressionsfri överlevnad efter 6 månader

 

 

ITT

76%

84%

-

95% KI

69 – 84%

77 – 90%

 

Median progressionsfri överlevnad

 

 

ITT

10,4 månader

12,1 månader

0,93

95% KI

9 – 12,0

10,8 – 13,2

0,82 – 1,07

 

 

 

p=0,30

Medianöverlevnad

 

 

 

ITT

24,4 månader

25,5 månader

0,90

95% KI

19,3 – 30,7

21,0 – 31,0

0,68 1,19

 

 

 

p=0,45

Kombinationsbehandling vid andra linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas-III prövning (NO16967) stödjer användningen av kapecitabin i kombination med oxaliplatin vid andra linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer. I denna studie randomiserades 627 patienter med metastaserad kolorektalcancer, som tidigare fått behandling med irinotekan i kombination med en fluoropyrimidinbehandling som första linjens terapi, till behandling med XELOX eller FOLFOX-4. För doseringsschema för XELOX och FOLFOX-4 (utan tillägg av placebo eller bevacizumab), se tabell 7. XELOX visade sig vara likvärdigt (non-inferior) till FOLFOX-4 avseende progressionsfri överlevnad i per-protokoll populationen och "intent-to-treat"-populationen (se tabell 10). Resultaten indikerar att XELOX motsvarar FOLFOX-4 avseende överlevnad (se tabell 10). Mediantiden för uppföljning vid tiden för den primära analysen i "intent-to-treat"-populationen var 2,1 år; data från analyser efter ytterligare 6 månaders uppföljning är också inkluderade i tabell 10.

Tabell 10 Viktiga effektresultat för "non-inferior" analys av studie NO16967

PRIMÄR ANALYS

 

 

XELOX

FOLFOX-4

 

 

(PPP*: N=251; ITT**:

(PPP*: N = 252; ITT**: N=

 

 

 

N=313)

314)

 

 

 

 

 

 

HR

Population

 

Mediantid till händelse (dagar)

(95% KI)

Parameter: Progressionsfri överlevnad

 

 

PPP

 

 

1,03 (0,87; 1,24)

ITT

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Överlevnad

 

 

 

 

PPP

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

ITT

 

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

YTTERLIGARE 6 MÅNADERS UPPFÖLJNING

 

 

 

 

 

 

HR

Population

 

Mediantid till händelse (dagar)

(95% KI)

Parameter: Progressionsfri överlevnad

 

 

PPP

 

 

1,04 (0,87; 1,24)

ITT

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Överlevnad

 

 

 

 

PPP

 

1,05 (0,88; 1,27)

ITT

 

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=per-protocol population; **ITT=intent-to-treat population

Avancerad ventrikelcancer:

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas III-studie på patienter med avancerad ventrikelcancer stödjer användningen av Capecitabine Accord som första linjens behandling av avancerad ventrikelcancer (ML17032). I denna studie randomiserades 160 patienter till behandling med kapecitabin (1000 mg/m2 två gånger dagligen i 2 veckor följt av en 7-dagars viloperiod) och

cisplatin (80 mg/m2 som en 2-timmars infusion var tredje vecka). Totalt 156 patienter randomiserades till behandling med 5-FU (800 mg/m2 per dag, kontinuerlig infusion dag 1 och 5 var tredje vecka) och cisplatin (80 mg/m2 som en 2-timmars infusion dag 1 var tredje vecka). I per-protokollanalysen var Capecitabine Accord i kombination med cisplatin likvärdig (non-inferior) med 5-FU i kombination med cisplatin med avseende på progressionsfri överlevnad (hazard ratio 0,81; 95% KI 0,63-1,04). Medianvärdet för progressionsfri överlevnad var 5,6 månader (kapecitabin + cisplatin) jämfört med 5,0 månader (5-FU + cisplatin). Hazard ratio för överlevnad var likvärdigt med hazard ratio för progressionsfri överlevnad (hazard ratio 0,85; 95% KI 0,64-1,13). Medianöverlevnaden var

10,5 månader (kapecitabin + cisplatin) jämfört med 9,3 månader (5-FU + cisplatin).

Data från en randomiserad multicenter fas III-studie, som jämförde kapecitabin med 5-FU och oxaliplatin med cisplatin hos patienter med avancerad ventrikelcancer, stödjer användningen av CapecitabineAccord som första linjens behandling av avancerad ventrikelcancer (REAL-2). I denna studie randomiserades 1002 patienter i en 2x2 faktoriell design till en av följande 4 behandlingsgrupper:

-ECF: epirubicin (50 mg/m2 som en bolusdos på dag 1 var 3:e vecka), cisplatin (60 mg/m2 som en 2-timmars infusion på dag 1 var 3:e vecka) och 5-FU (200 mg/m2 dagligen som kontinuerlig infusion via en central venkateter).

-ECX: epirubicin (50 mg/m2 som en bolusdos på dag 1 var 3:e vecka), cisplatin (60 mg/m2 som en 2-timmars infusion på dag 1 var 3:e vecka), och Capecitabine Accord (625 mg/m2 två gånger dagligen som kontinuerlig behandling).

-EOF: epirubicin (50 mg/m2 som en bolusdos på dag 1 var 3:e vecka), oxaliplatin (130 mg/m2 som en 2-timmars infusion på dag 1 var 3:e vecka), och 5-FU (200 mg/m2 dagligen som kontinuerlig infusion via en central venkateter).

-EOX: epirubicin (50 mg/m2 som en bolusdos på dag 1 var 3:e vecka), oxaliplatin (130 mg/m2 som en 2-timmars infusion på dag 1 var 3:e vecka), och Capecitabine Accord (625 mg/m2 två gånger dagligen som kontinuerlig behandling).

De primära effektanalyserna i per-protokoll populationen avseende överlevnad visade att kapecitabin var likvärdig (non-inferiority) med 5-FU-baserade behandlingsregimer (hazard ratio 0,86; 95% KI 0,8 - 0,99) och att oxaliplatinbaserade regimer var likvärdiga med cisplatinbaserade regimer (hazard ratio 0,92; 95% KI 0,80 - 1,1). Medianöverlevnaden var 10,9 månader för kapecitabinbaserade regimer och 9,6 månader för 5-FU-baserade regimer. Medianöverlevnaden var 10,0 månader för cisplatinbaserade regimer och 10,4 månader för oxaliplatinbaserade regimer.

Kapecitabin har även använts i kombination med oxaliplatin vid behandling av avancerad ventrikelcancer. Studier med kapecitabin som monoterapi tyder på att kapecitabin har aktivitet vid avancerad ventrikelcancer.

Koloncancer, kolorektalcancer och avancerad ventrikelcancer: metaanalys

En metaanalys av sex kliniska prövningar (studierna SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) stödjer att kapecitabin ersätter 5-FU vid mono- och kombinationsbehandling av gastrointestinal cancer. Den poolade analysen inkluderar 3097 patienter som behandlats med behandlingsregimer innehållande kapecitabin och 3047 patienter behandlade med behandlingsregimer innehållande 5-FU. Tiden för medianöverlevnad var 703 dagar (95% KI: 671; 745) hos patienter behandlade med regimer innehållande kapecitabin och 683 dagar (95% KI: 646; 715) hos patienter behandlade med regimer innehållande 5-FU. Hazard ratio för överlevnad var 0,94 (95% KI: 0,89; 1,00, p=0,0489), vilket indikerar att behandlingsregimer innehållande kapecitabin är överlägsna behandlingsregimer som innehåller 5-FU.

Bröstcancer:

Kombinationsterapi med kapecitabinoch docetaxel vid lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas III-prövning stödjer användningen av kapecitabin i kombination med docetaxel för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer som sviktat på cytotoxisk kemoterapi, inklusive ett antracyklinpreparat. I denna kliniska studie randomiserades 255 patienter till behandling med kapecitabin (1250 mg/m2 2 gånger dagligen i två veckor följt av en veckas viloperiod) och docetaxel (75 mg/m2 som en intravenös infusion under en timma var tredje vecka). 256 patienter randomiserades till behandling enbart med docetaxel (100 mg/m2 som en intravenös infusion under en timma var tredje vecka). Överlevnaden var överlägsen i den grupp som erhållit kombinationen kapecitabin + docetaxel (p=0,0126). Medianöverlevnaden var 442 dagar (kapecitabin + docetaxel) jämfört med 352 dagar (docetaxel enbart). De totala objektiva responsfrekvenserna i den totala randomiserade populationen (bedömning av prövare) var 41,6% (kapecitabin + docetaxel) jämfört med 29,7% (enbart docetaxel); p=0,0058. Tiden till progression var överlägsen i den grupp som erhållit kombinationen kapecitabin + docetaxel (p< 0,0001). Mediantiden till progression var 186 dagar (kapecitabin + docetaxel) jämfört med 128 dagar (docetaxel enbart).

Monoterapi med kapecitabinefter terapisvikt med taxaner, och/eller antracyklininnehållande kemoterapi, och i fall där antracyklinbehandling inte är lämplig

Data från två multicenter, fas II kliniska prövningar stödjer användningen av CapecitabineAccord i monoterapi för behandling av patienter som sviktat på taxan- och antracyklininnehållande kemoterapi eller för vilka ytterligare antracyklinterapi ej är indicerad. I dessa studier har totalt 236 patienter behandlats med kapecitabin (1250 mg/m2 2 ggr dagligen i två veckor följt av en veckas viloperiod). De totala objektiva responsfrekvenserna (bedömt av prövare) var 20% (den första studien) och 25% (den andra). Mediantiden till progression var 93 och 98 dagar. Medianöverlevnaden var 384 och 373 dagar.

Samtliga indikationer

En metaanalys av 14 kliniska prövningar med data från över 4700 patienter som behandlats med kapecitabinsom monoterapi eller kapecitabini kombination med olika kemoterapier vid flera indikationer (kolon-, kolorektal-, ventrikel- och bröstcancer) visade att patienter som behandlades med kapecitabinoch som utvecklade hand-fotsyndrom (HFS) hade en längre total överlevnad jämfört med patienter som inte utvecklade HFS: medianöverlevnad 1100 dagar (95% KI 1007;1200) jämfört med 691 dagar (95% KI 638;754) med ett hazard ratio på 0,61 (95% KI 0,56; 0,66).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Capecitabine Accord, för alla grupper inom den pediatriska populationen med adenokarcinom av kolon och rektum, ventrikeladenokarcinom och bröstkarcinom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken för kapecitabin har bestämts i ett dosintervall av 502-3514 mg/m2/dag. Parametrarna för kapecitabins metaboliter, 5’-DFCR (5' deoxy 5-fluorocytidin) och 5’-DFUR (5' deoxy 5-fluorouridin), undersökta på dag 1 och 14 var desamma. AUC för 5-FU var 30 - 35% högre dag 14. Vid dosreduktion av kapecitabin minskar den systemiska tillgängligheten av 5-FU mer än proportionellt till dosen, på grund av en icke-linjär farmakokinetik av den aktiva metaboliten.

Absorption

Vid oral administrering absorberas kapecitabin snabbt och fullständigt varefter en omfattande omvandling sker till de två metaboliterna, 5’-DFCR och 5’-DFUR. Administrering tillsammans med föda minskar absorptionshastigheten av kapecitabin men ger bara liten effekt på AUC för 5’-DFUR och på AUC för den följande metaboliten 5-FU. Vid dosen 1250 mg/m2 intagen efter måltid på behandlingens 14:e dag var den högsta plasmakoncentrationen (Cmax i µg/ml) följande; kapecitabin = 4,67; 5’-DFCR= 3,05; 5’-DFUR = 12,1; 5-FU = 0,95 och för FBAL = 5,46. Tiden till den högsta plasma koncentration (Tmax i timmar) var för kapecitabin 1,50; 5’-DFCR 2,00; 5’-DFUR 2,00; 5-FU

2,00 och för FBAL 3,34. AUC0-∞ värdena (i µg·h/ml) var för kapecitabin 7,75; 5’-DFCR 7,24; 5’- DFUR 24,6; 5-FU 2,03 och för FBAL 36,3.

Distribution

Studier med human plasma in vitro har fastställt att 54% av kapecitabin, 10% av 5’-DFCR, 62% av 5’- DFUR och 10% av 5-FU är proteinbundet, framförallt till albumin.

Metabolism

Kapecitabin metaboliseras först av karboxylesteras i levern till 5’-deoxy-5-fluorocytidin (5’-DFCR), vilken sedan omvandlas till 5’-deoxy-5-fluorouridin (5’-DFUR) av cytidindeaminas som finns i framförallt lever och tumörvävnad. Ytterligare katalytisk aktivering av 5’-DFUR sker sedan genom tymidinfosforylas. De enzymer som är involverade i den katalytiska aktiveringen finns i tumörvävnad men också i vanligtvis lägre nivåer i frisk vävnad. Den sekventiella enzymatiska biotransformationen av kapecitabin till 5-FU leder till högre koncentrationer av 5-FU i tumörceller. För kolorektaltumörer verkar bildandet av 5-FU till stor del ske i stromaceller i tumören. Efter oral administrering av kapecitabin till patienter med kolorektalcancer var förhållandet mellan koncentrationen av 5-FU i kolorektal tumör och i närliggande vävnad 3,2 (spridning från 0,9 till 8,0). Förhållandet mellan koncentrationen av 5-FU i tumör och i plasma var 21,4 (spridning från 3,9 till 59,9, n=8) medan förhållandet mellan förekomst i frisk vävnad och i plasma var 8,9 (spridning från 3,0 till 25,8, n=8). Aktiviteten hos tymidinfosforylas har uppmätts och var 4 gånger större i primär kolorektal tumör än i angränsande normal vävnad. Enligt immunhistokemiska studier tycks tymidinfosforylas till stor del vara lokaliserad till stromaceller i tumören.

Via enzymet dihydropyrimidin dehydrogenas (DPD) kataboliseras 5-FU vidare till det avsevärt mindre toxiska dihydro-5-fluorouracil (FUH2). Dihydropyrimidinas klyver pyrimidinringen så att 5-fluoro- ureidopropionsyra (FUPA) bildas. Slutligen klyvs FUPA av -ureidopropionas till -fluoro- -alanin (FBAL), vilken utsöndras i urinen. Det hastighetsbegränsande steget är aktiviteten av dihydropyrimidin dehydrogenas (DPD). Brist på DPD kan leda till ökad toxicitet för kapecitabin (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Elimination

Eliminationshalveringstiden (t1/2 i timmar) för kapecitabin var 0,85 timmar, 5’-DFCR 1,11 timmar, 5’- DFUR 0,66 timmar, 5-FU 0,76 timmar och för FBAL 3,23 timmar. Kapecitabin och dess metaboliter utsöndras främst i urinen. 95,5% av en given kapecitabindos återfinns i urinen. Fekal utsöndring är minimal (2,6%). Huvudmetaboliten som utsöndras i urin är FBAL vilken utgör 57% av en given dos. Ungefär 3% av en given dos utsöndras oförändrad i urin.

Kombinationsbehandling

Fas I studier för utvärdering av effekten av kapecitabin på antingen docetaxels eller paklitaxels farmakokinetik eller omvänt visade ingen effekt av kapecitabin på docetaxels eller paklitaxels farmakokinetik (Cmax och AUC) och ingen effekt av docetaxel eller paklitaxel på 5’-DFURs farmakokinetik.

Farmakokinetik i särskilda patientgrupper

En populationsfarmakokinetisk analys genomfördes efter behandling av 505 patienter med kolorektal cancer med kapecitabin doserat 1250 mg/m2 2 gånger dagligen. Kön, förekomst av levermetastaser före behandling, skattning enligt Karnofsky, totalbilirubin, serum albumin, ASAT och ALAT hade ingen statistiskt signifikant påverkan på farmakokinetiken av 5-'DFUR, 5-FU och FBAL.

Patienter med nedsatt leverfunktion pga levermetastaser:Enligt en farmakokinetisk studie på cancerpatienter med lätt till måttlig nedsättning av leverfunktionen p g a levermetastaser kan biotillgängligheten av kapecitabin och exponeringen av 5-FU öka jämfört med hos patienter utan leverfunktionsnedsättning. Det finns inga farmakokinetiska data på patienter med gravt nedsatt leverfunktion.

Patienter med nedsatt njurfunktion: Baserat på en farmakokinetisk studie på cancerpatienter med lätt till gravt nedsatt njurfunktion, finns inga tecken på att kreatininclearance påverkar farmakokinetiken av intakt läkemedel och 5-FU. Kreatininclearance visade sig påverka den systemiska biotillgängligheten av 5'-DFUR (ökning av AUC med 35% när kreatininclearance minskar med 50%) och av FBAL (ökning av AUC med 114% när kreatininclearance minskar med 50%). FBAL är en metabolit utan antiproliferativ aktivitet.

Äldre: En populationsfarmakokinetisk analys som inkluderade patienter med en stor åldersspridning (27-86 år) av vilka 234 (46%) var 65 år eller äldre visade att åldern inte hade någon påverkan på farmakokinetiken av 5-'DFUR och 5-FU. AUC för FBAL ökade med åldern (en 20%-ig ökning av åldern resulterar i en 15%-ig ökning av AUC för FBAL). Denna ökning är troligen beroende på en förändring av njurfunktionen.

Etniska faktorer: Efter en oral administrering av 825 mg/m2 kapecitabin 2 gånger dagligen under 14 dagar erhöll patienter av japanskt ursprung (n=18) Cmax och AUC för kapecitabin som var 36%

respektive 34% lägre jämfört med kaukasiska patienter (n=22). Japanska patienter hade också ca 25% lägre Cmax respektive 34% lägre AUC för FBAL än kaukasiska patienter. Den kliniska betydelsen av dessa skillnader är okänd. Inga signifikanta skillnader förekom efter exponering av andra metaboliter (5-'DFCR, 5-'DFUR och 5-FU).

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxicitetsstudier på Cynomolgusapor och möss med daglig oral dosering av kapecitabin visade toxiska effekter på de gastrointestinala, lymfoida och hematopoetiska systemen, typiska för fluoropyrimidiner. Denna toxicitet var reversibel. Hudtoxicitet, karaktäriserad av degenerativa/regressiva förändringar, observerades med kapecitabin. Kapecitabin saknade lever- eller CNS-toxicitet. Kardiovaskulär toxicitet (t ex PR-och QT-intervall förlängning) kunde påvisas hos Cynomolgusapor efter intravenös administrering (100 mg/kg) men ej vid upprepad oral dosering (1379 mg/m2 dagligen).

En 2-årig karcinogenicitetsstudie på möss uppvisade inga tecken på karcinogena egenskaper hos kapecitabin.

Standardstudier avseende fertilitet visade nedsättning av fertiliteten hos honmöss som fick kapecitabin. Denna effekt var emellertid reversibel efter en läkemedelsfri period. Dessutom förekom i en 13 veckors studie atrofiska och degenerativa förändringar i reproduktiva organ hos hanmöss. Dessa effekter var reversibla efter en läkemedelsfri period (se avsnitt 4.6).

I studier avseende embryotoxicitet och teratogenicitet på möss noterades dosrelaterade ökningar i fosterresorption och teratogenicitet. Hos apor noterades missfall och embryodöd vid höga doser men det fanns inga tecken på teratogenicitet.

Kapecitabin visade ingen mutagenicitet in vitro i bakterier (Ames test) eller i djurceller (kinesiska hamster V79/HPRT genmutationstest). I likhet med andra nukleosidanaloger (dvs 5-FU) var kapecitabin clastogent på humana lymfocyter (in vitro) och en positiv trend sågs vid mikrokärntest på benmärg hos möss (in vivo).

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Capecitabine Accord 150 mg och 500 mg filmdragerade tabletter

Tablettkärna vattenfri laktos

mikrokristallin cellulosa (E460)

kroskarmellosnatrium hypromellos (E5) magnesiumstearat

Tablettdragering hypromellos (6cps) talk

titandioxid (E 171) röd järnoxid (E172) gul järnoxid (E172)

Capecitabine Accord 300 mg filmdragerade tabletter

Tablettkärna vattenfri laktos

mikrokristallin cellulosa (E460) kroskarmellosnatrium hypromellos (E5) magnesiumstearat

Tablettdragering hypromellos (6cps) talk

titandioxid (E 171)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

3 år.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Aluminium/aluminium blister

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

PVC/PVdC/Aluminium blister

Förvaras vid högst 30 C.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Aluminium/aluminium eller PVC/PVdC/Aluminiumblister som innehåller 30, 60 eller 120 filmdragerade tabletter.

Varje förpackning innehåller 30, 60 eller 120 filmdragerade tabletter.

Perforerade endosblisterförpackningar i PVC/PVdC/aluminium som innehåller 30, 60 eller 120 filmdragerade tabletter.

Varje förpackning innehåller 30 x 1, 60 x 1 eller 120 x 1 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Accord Healthcare Limited

Sage House 319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Storbritannien

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/12/762/001-003

EU/1/12/762/004-006

EU/1/12/762/019-021

EU/1/12/762/007-009

EU/1/12/762/010-012

EU/1/12/762/022-024

EU/1/12/762/013-015

EU/1/12/762/016-018

EU/1/12/762/025-027

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 20 april 2012

Datum för den senaste förnyelsen:

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel