Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Capecitabine SUN (capecitabine) – Produktresumé - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Namn på medicineringCapecitabine SUN
ATC-kodL01BC06
Ämnecapecitabine
TillverkareSun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Capecitabine SUN 150 mg filmdragerade tabletter.
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje filmdragerad tablett innehåller 150 mg kapecitabin.
Hjälpämne(n) med känd effekt:
Varje filmdragerad tablett innehåller 20,69 mg vattenfri laktos. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Kapecitabine SUN 150 mg filmdragerade tabletter är en lätt persikofärgad, 11.5 mm x 5.7 mm

tabletter med bikonvex, oval form, präglad med ’150’ på ena sidan och sl t på andra sidan.

4. KLINISKA UPPGIFTER

för

försäljning

 

 

 

4.1 Terapeutiska indikationer

 

 

godkänt

Kapecitabin är indicerat för adjuvant behandling efter kirurgi av patienter med stadium III (Dukes

stadium C) koloncancer (se avsnitt 5.1).

längre

 

 

 

Kapecitabin är indicerat för behandling av metastaserad kolorektalcancer (se avsnitt 5.1).

Kapecitabin är indicerat som första linjens behandling av avancerad ventrikelcancer i kombination

med en platinabaserad behandlingsregintem (se avsnitt 5.1).

Kapecitabin i kombination

är

docetaxel (se avsnitt 5.1) är indicerat för behandling av patienter med

lokalt avancerad eller m tastaserad bröstcancer som sviktat på taxan- och antracyklininnehållande kemoterapi eller då fortsatt antracyklinbehandling inte är lämplig.

lokalt avancerad ellerLäkemedletmetastaserad bröstcancer som sviktat på cytostatika. Tidigare terapi bör ha inkluderat ett antracyklinpreparat. Kapecitabin är också indicerat som monoterapi för patienter med

4.2Dosering och administreringssätt

Kapecitabin bör endast förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling med antineoplastiska läkemedel. Det rekommenderas att samtliga patienter övervakas noggrant under den första behandlingscykeln.

Behandlingen skall avbrytas vid progressiv sjukdom eller vid oacceptabla biverkningar. Beräkning av normal och reducerad kapecitabindos baserad på kroppsyta för en startdos av 1250 mg/m2 respektive 1000 mg/m2 anges i tabell 1 och 2.

Dosering

Rekommenderad dosering (se avsnitt 5.1):

Monoterapi

Koloncancer, kolorektalcancer och bröstcancer

Som monoterapi är den rekommenderade startdosen av kapecitabin vid adjuvant behandling av koloncancer, vid behandling av metastaserad kolorektalcancer eller vid lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer 1250 mg/m2 givet två gånger dagligen (morgon och kväll; motsvarande en total dygnsdos av 2500 mg/m2) i 14 dagar följt av en 7-dagars viloperiod.

Adjuvant behandling av patienter med stadium III koloncancer rekommenderas under totalt 6 månader.

Kombinationsbehandling

Koloncancer, kolorektalcancer och ventrikelcancer

Vid kombinationsbehandling bör den rekommenderade startdosen av kapecitabin minskas till

800 - 1000 mg/m2 när det administreras två gånger dagligen i 14 dagar följt av en 7-dagars viloperiod, eller till 625 mg/m2 två gånger dagligen när det administreras kontinuerligt (se avsnitt 5.1). Vid kombination med irinotekan är den rekommenderade startdosen 800 mg/m2 när det administreras två gånger dagligen i 14 dagar följt av en 7-dagars viloperiod kombinerat med irinotekan 200 mg/m2 på dag 1. Tillägg av bevacizumab i en kombinationsbehandling har ingen effekt på startdosen av

kapecitabin. För att upprätthålla en adekvat hydrering och antiemes ges premedicinering i enlighet med produktresumén för cisplatin, innan administrering av cisplatin till patienter som erhåller kapecitabin i kombination med cisplatin. Premedicinering med antiemetika i enlighet med produktresumén för oxaliplatin rekommenderas för patienter som får kapecitabin kombination med oxaliplatin. Adjuvant behandling hos patienter med stadium III koloncancer rekommenderas under en period av 6 månader.

Bröstcancer

 

 

försäljning

I kombination med docetaxel är den rekommenderade startdosen av kapecitabin vid behandling av

metastaserad bröstcancer 1250 mg/m

för

 

 

två gånger dagligen i 14 dagar följt av en 7-dagars viloperiod,

kombinerat med docetaxel i dosen 75 mg/m2 som en intravenös infusion under en timma var tredje

vecka. Premedicinering med en oral kortikosteroid såsom

exametason bör påbörjas, i enlighet med

produktresumén för docetaxel, innan administrering av

cetaxel för patienter som erhåller

kapecitabin i kombination med docetaxel.

 

längre

godkänt

 

 

 

Dosberäkningar av kapecitabin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabell 1 Beräkningar för normal och reducerad dos baserat på kroppsyta för en startdos av

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kapecitabin på 1250 mg/m inte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

är

Dosnivå 1250 mg/m2 (två gånger dagligen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Full os

 

 

Antal 150 mg tabletter

 

Reducerad dos

 

Reducerad dos

 

 

 

 

och/eller 500 mg

 

 

(75%)

 

(50%)

 

1250 mg/m2

 

 

tabletter per

 

 

 

 

 

 

 

administrering (varje

 

950 mg/m2

 

625 mg/m2

 

Läkemedlet

 

 

administrering ska ges

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

morgon och kväll)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kroppsyta

Dos per

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dos per

 

Dos per

(m2)

administrering

 

150 mg

500 mg

 

administrering

 

administrering

 

(mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mg)

 

(mg)

≤1,26

 

 

 

-

 

 

 

 

 

1,27 – 1,38

 

 

 

 

 

 

 

 

1,39 – 1,52

 

 

 

 

 

 

 

 

1,53 – 1,66

 

 

 

-

 

 

 

 

 

1,67 – 1,78

 

 

 

 

 

 

 

 

1,79 – 1,92

 

 

 

 

 

 

 

 

1,93 – 2,06

 

 

 

-

 

 

 

 

 

2,07 – 2,18

 

 

 

 

 

 

 

 

≥2,19

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dosjustering under behandling:

Tabell 2 Beräkningar för normal och reducerad dos baserat på kroppsyta för en startdos av kapecitabin på 1000 mg/m2

 

 

Dosnivå 1000 mg/m2 (två gånger dagligen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Full dos

Antal 150 mg tabletter

Reducerad dos

 

Reducerad dos

 

 

och/eller 500 mg

 

(75%)

 

(50%)

 

 

tabletter per

 

 

 

 

 

1000 mg/m2

administrering (varje

750 mg/m2

 

500 mg/m2

 

 

administrering ska ges

 

 

 

 

 

 

morgon och kväll)

 

 

 

 

Kroppsyta

Dos per

 

 

Dos per

 

Dos per

(m2)

administrering

150 mg

500 mg

administrering

 

administrering

 

(mg)

 

 

 

(mg)

 

(mg)

≤1,26

 

 

1,27 – 1,38

 

 

1,39 – 1,52

 

 

1,53 – 1,66

 

försäljning

 

 

 

1,67 – 1,78

 

 

1,79 – 1,92

 

 

1,93 – 2,06

-

 

 

2,07 – 2,18

 

 

≥2,19

för

 

 

 

Allmäntgodkänt

Biverkningar vid administrering av kapecitabin kan behandlas symptomatiskt och/eller genom ändring av dosen (behandlingsavbrott eller dosreduktion). Om dosen har reducerats skall den inte ökas vid ett

senare tillfälle. Vid biverkningar som av beha dlande läkare inte anses kunna utvecklas till allvarliga

eller livshotande biverkningar, t ex alopeci, smaklängre- eller nagelförändringar, kan behandlingen fortsätta

med samma dos utan dosreduktion eller avbrytande av behandlingen. Patienter som behandlas med

kapecitabin ska informeras om behovetinteav att omedelbart avbryta behandlingen om måttliga eller

 

är

svåra biverkningar uppträder. Kapecitabin-doser som satts ut på grund av biverkningar skall inte

Läkemedlet

 

ersättas. De rekommenderade dosändringarna vid biverkningar är följande:

Tabell 3 Dosjusteringsschema för kapecitabin (3-veckors cykel eller som kontinuerlig behandling)

 

Toxicitet

Dosjusteringar inom en

Dosjustering till nästa

 

Grad*

behandlingscykel

cykel/dos

 

 

 

(% av startdosen)

Grad 1

Bibehåll dosnivån

Bibehåll dosnivån

Grad 2

 

 

 

 

 

- Vid första episoden

Avbryt behandlingen tills

100%

 

 

 

 

 

 

- Vid andra episoden

 

75%

 

 

 

- Vid tredje episoden

 

50%

 

 

 

- Vid fjärde episoden

Avsluta behandlingen permanent

Inte tillämpbart

Grad 3

 

 

 

 

 

- Vid första episoden

Avbryt behandlingen tills

75%

 

 

 

 

 

 

Toxicitet

Dosjusteringar inom en

Dosjustering till nästa

Grad*

behandlingscykel

cykel/dos

 

 

(% av startdosen)

- Vid andra episoden

 

50%

 

 

 

- Vid tredje episoden

Avsluta behandlingen permanent

Inte tillämpbart

• Grad 4

 

 

- Vid första episoden

Avsluta behandlingen permanent

50%

 

eller

 

 

om läkaren bedömer fortsättning vara

 

 

det bästa för patienten, avbryt

 

 

behandlingen tills biverkningarna avtar

 

 

 

- Vid andra episoden

Avsluta behandlingen permanent

Inte tillämpbart

*Enligt National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (version 1) eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, version 4.0. För hand-fot syndromet och hyperbilirubinemi, se avsnitt 4.4.

Hematologiska biverkningarförsäljning

Patienter med antalet neutrofila <1,5 x 109/l och/eller trombocyter <100 x 109/l före behandling bör inte behandlas med kapecitabin. Om oplanerade provtagningar under en behandlingscykel visar att antal neutrofiler understiger 1,0 x 109/l eller att antalet trombocyter understiger 75 x 109/l, ska

behandlingen med kapecitabin avbrytas.

för

 

godkänt

Dosjusteringar på grund av biverkningar när kapecitabin används i en 3-veckors cykel i kombination

med andra läkemedel

Dosjusteringar på grund av biverkningar då kapecitabin används i en 3-veckors cykel i kombination

med andra läkemedel bör göras i enlighet medlängretab ll 3 ovan för kapecitabin och i enlighet med den produktresumé som gäller för de(t) andra läkemedlet(n).

Om en senareläggning av behandling är indikerat för kapecitabin eller för de(t) andra läkemedlet(n) i

början av en behandlingscykel, ska admi istrering av alla behandlingar senareläggas tills kraven för

 

inte

återstart är uppfyllda för alla läkemedel.

är

 

Om biverkningar, somLäkemedletav behandlande läkare inte bedöms bero på kapecitabin, förekommer under en

behandlingscykel ska behan ling med kapecitabin fortsätta och doseringen med det andra läkemedlet

bör justeras i enlighet tillämplig produktresumé.

Om de(t) andra läkemedlet(n) måste sättas ut permanent kan behandling med kapecitabin återupptas när kraven för återstart av kapecitabin uppfylls.

Detta råd gäller samtliga indikationer och för alla särskilda patientgrupper.

Dosjusteringar på grund av biverkningar då kapecitabin ges som kontinuerlig behandling i kombination med andra läkemedel

Dosjusteringar på grund av biverkningar då kapecitabin ges som kontinuerlig behandling i kombination med andra läkemedel bör göras i enlighet med tabell 3 ovan för kapecitabin och i enlighet med de produktresuméer som gäller för de(t) andra läkemedlet(n).

Dosjusteringar för särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Säkerhets- och effektdata för patienter med nedsatt leverfunktion är inte tillräckliga för att kunna ge en dosjusteringsrekommendation. Ingen information finns tillgänglig för nedsatt leverfunktion orsakad av cirros eller hepatit.

Nedsatt njurfunktion

Kapecitabin är kontraindicerat hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 30 ml/min [Cockcroft and Gault] före behandlingen). Incidensen av biverkningar av grad 3 och 4 hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-50 ml/min före behandling) är högre än i totalpopulationen. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion före behandling, rekommenderas en dosreduktion till 75% för en startdos av 1250 mg/m2. För patienter med måttligt nedsatt njurfunktion före behandling krävs ingen dosreduktion för en startdos av 1000 mg/m2. För patienter med lätt njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance 51-80 ml/min före behandling) rekommenderas ingen justering av startdosen. Noggrann övervakning samt ett omedelbart avbrytande av behandlingen rekommenderas om patienten utvecklar biverkningar av grad 2, 3 eller 4 under behandling och under efterföljande dosjusteringar enligt tabell 3 ovan. Om beräknat kreatininclearance sjunker till en nivå lägre än 30 ml/min under behandling ska kapecitabin sättas ut. Dessa rekommendationer på dosjusteringar vid nedsatt njurfunktion gäller både vid monoterapi och kombinationsbehandling (se också avsnitt "Äldre" nedan).

Äldre

Under behandling med kapecitabin i monoterapi behövs ingen justering av startdosen. Emellertid var försäljning

behandlingsrelaterade grad 3 eller 4 biverkningar vanligare hos ≥60 år gamla patienter jämfört med yngre patienter.

När kapecitabin användes i kombination med andra läkemedel upplevde äldre patienter (≥65 år) fler

biverkningar av grad 3 och grad 4, inklusive biverkningar som ledde till att behandlingen avbröts,

jämfört med yngre patienter. Noggrann övervakning av ≥60 år gamla patienter rekommenderas.

-

 

 

 

för

I kombination med docetaxel: en ökad incidens av behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3

 

eller 4 och behandlingsrelaterade allvarliga biverkningar observerades hos patienter som var

 

 

 

godkänt

 

 

60 år eller äldre (se avsnitt 5.1). För patienter som är 60 år eller äldre rekommenderas en

 

reduktion av startdosen av kapecitabin till 75% (950 mg/m2 två gånger dagligen). Om inga

 

biverkningar observeras hos ≥60 år gamla patienter, som behandlas med en reducerad startdos

 

av kapecitabin i kombination med docetaxel, kan kapecitabin dosen försiktigt ökas till

 

1250 mg/m2 två gånger dagligen.

längre

 

 

 

 

 

 

Pediatrisk populationinte

Det finns ingen relevant användning av kapecitabin i den pediatriska populationen för indikationerna koloncancer, kolorektal cancer, ventrikelcancerär och bröstcancer.

AdministreringssättLäkemedlet

Kapecitabin tabletter skall sväljas med vatten inom 30 minuter efter avslutad måltid.

4.3 Kontraindikationer

-Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 eller fluorouracil.

-Anamnes på allvarliga eller oväntade reaktioner mot fluoropyrimidinbehandling.

-Hos patienter med känd dihydropyrimidin dehydrogenas (DPD) brist (se avsnitt 4.4).

-Vid graviditet och amning.

-Hos patienter med allvarlig leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni.

-Hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion.

-Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 30 ml/min).

-Behandling med sorivudin eller kemiskt relaterade analoger, såsom brivudin (se avsnitt 4.5).

-Om det finns kontraindikationer mot något av läkemedlen i kombinationsbehandlingen ska det läkemedlet inte användas.

4.4Varningar och försiktighet

Dosbegränsande biverkningar omfattar diarré, buksmärta, illamående, stomatit och hand-fot syndromet (hudreaktion på hand-fot, palmar-plantar erytrodysestesi). De flesta biverkningarna är reversibla och kräver inte permanent behandlingsavbrott, även om doser kan behöva sättas ut eller reduceras.

Diarré. Patienter med allvarlig diarré skall övervakas noggrant och ges vätske- och elektrolytersättning om de blir dehydrerade. Standardbehandling mot diarré (t ex loperamid) kan övervägas i dessa fall. NCIC grad 2 diarré definieras som en ökning med 4 till 6 avföringar/dag eller nattliga avföringar, grad 3 diarré som en ökning med 7 till 9 avföringar/dag eller inkontinens och malabsorption. Grad 4 diarré innebär en ökning med ≥ 10 avföringar/dag eller blodig diarré eller behov av parenteral vätsketillförsel. Dosreduktion ska genomföras vid behov (se avsnitt 4.2).

Dehydrering. Dehydrering bör förhindras eller korrigeras vid uppkomst. Patienter med anorexi, asteni, illamående, kräkningar eller diarré kan snabbt bli dehydrerade. Dehydrering kan orsaka akut njursvikt, särskilt hos patienter som redan har nedsatt njurfunktion eller när kapecitabin ges samtidigt med kända nefrotoxiska läkemedel. Akut njursvikt till följd av dehydrering kan vara potentiellt fatal. Om dehydrering av grad 2 (eller högre) inträffar skall kapecitabin-behandlingen omedelbart avbrytas och dehydreringen korrigeras. Behandlingen får inte återupptas förrän patienten är rehydrerad och förekommande orsaker har korrigerats eller kontrollerats. Tillämpade dosjusteri gar bör om nödvändigt göras p g a den bakomliggande biverkningen (se avsnitt 4.2).

Grad 3 av hand-fot syndromet innebär vätskande hudfjällning, ulceration, brännande och svår smärta i

Hand-fot syndromet (också känt som hand-fot hudreaktion eller palmar-plantar erytrodysestesi eller av

kemoterapi inducerat akralt erytem). Grad 1 av hand-fot syndromet de inieras som domningar,

 

 

försäljning

dysestesi/parestesier, stickningar, smärtfri svullnad eller erytem i händer och/eller fötter och/eller

obehag som inte påverkar patientens normala aktiviteter.

för

 

 

 

Grad 2 av hand-fot syndromet innebär smärtsamt erytem och svullnad i händer och/eller fötter

och/eller obehag som påverkar patientens dagliga aktiviteter.

 

 

godkänt

 

 

händer och/eller fötter och/eller allvarligt obehag som leder till att patienten inte kan arbeta eller utföra sina dagliga aktiviteter. Om grad 2 eller 3 avlängrehand-fot syndromet uppstår skall kapecitabin-administreringen avbrytas tills de a biverkan upphör eller avklingar i intensitet till

grad 1. Vid grad 3 av hand-fot syndromet skall påföljande kapecitabin-doser minskas. När kapecitabin och cisplatin används i kombination rekommenderasinte inte användning av vitamin B6 (pyridoxin) för symtomatisk eller sekundär profylakt sk behandling av hand-fot syndromet, eftersom publicerade

rapporter anger att det kan minska äreffekten av cisplatin. Det finns vissa belägg för att dexpantenol är effektivt som profylaxLäkemedletmot hand-fot syndrom hos patienter som behandlas med kapecitabin. Hjärttoxicitet. Hjärttoxicitet, inkluderande hjärtinfarkt, angina, arytmier, kardiogen chock, plötslig död

och EKG-förändringar (inkluderande mycket sällsynta fall av QT-förlängning) har förknippats med fluoropyrimidinbehandling. Dessa biverkningar kan vara vanligare hos patienter med tidigare koronarkärlssjukdom. Hjärtarytmier (inkluderande ventrikelflimmer, torsade de pointes och bradykardi), angina pectoris, hjärtinfarkt, hjärtsvikt och kardiomyopati har rapporterats hos patienter som behandlats med kapecitabin. Försiktighet måste iakttas för patienter med en anamnes på kliniskt signifikant hjärtsjukdom, arytmier och angina pectoris (se avsnitt 4.8).

Hypo- och hyperkalcemi. Hypo- och hyperkalcemi har rapporterats under behandling med kapecitabin. Försiktighet ska iakttas hos patienter med tidigare hypo- eller hyperkalcemi (se avsnitt 4.8).

Centrala och perifera nervsystemets sjukdomar. Försiktighet måste iakttas hos patienter med sjukdomar i det centrala eller perifera nervsystemet, t ex metastaser i hjärnan eller neuropati (se avsnitt 4.8).

Diabetes mellitus eller elektrolytrubbningar. Försiktighet måste iakttas hos patienter med diabetes mellitus eller elektrolytrubbningar, eftersom dessa tillstånd kan förvärras under behandling med kapecitabin.

Antikoagulation med kumarinderivat. I en singeldos interaktionsstudie med warfarin, sågs ett signifikant ökat medelvärde av AUC (+57%) för S-warfarin. Dessa resultat tyder på en interaktion, som förmodligen beror på en inhibering av cytokrom P450 2C9 isoenzymsystemet av kapecitabin. Patienter som får kapecitabin och orala antikoagulantia av kumarintyp samtidigt bör ha sitt antikoagulationssvar (INR eller protrombintid) noggrant kontrollerat och dosen av antikoagulantia justerad därefter (se avsnitt 4.5).

Försämrad leverfunktion. Då säkerhets- och effektdata hos patienter med nedsatt leverfunktion saknas bör användning av kapecitabin noggrant övervakas hos patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion, oberoende av förekomst av levermetastaser. Om läkemedelsrelaterade bilirubinstegringar på > 3,0 x övre gränsen för normalvärdet eller behandlingsrelaterade transaminasstegringar (ALAT, ASAT) på > 2,5 x övre gränsen för normalvärdet inträffar, ska administreringen av kapecitabin avbrytas. Behandlingen med kapecitabin i monoterapi kan återupptas när bilirubin minskat till ≤ 3,0 x övre gränsen för normalvärdet eller transaminaserna minskat till

≤ 2,5 x övre gränsen för normalvärdet.

Försämrad njurfunktion. Incidensen av biverkningar av grad 3 och 4 hos patienter med måttligt

nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-50 ml/min) är högre än i totalpopulationen (se avsnitt 4.2

och 4.3).

försäljning

 

DPD-brist. I sällsynta fall har oväntad, svår toxicitet (t ex stomatit, diarré, neutropeni och neurotoxicitet) i samband med 5-FU tillskrivits en brist på DPD- aktivitet. En koppling mellan

minskade DPD-nivåer och ökade, potentiellt fatala toxiska effekter av 5-FU kan därför inte uteslutas. Patienter med känd DPD-brist ska inte behandlas med kapecitabinför(se avsnitt 4.3). Hos patienter med

okänd DPD-brist som behandlas med kapecitabin kan livshotande toxicitet som yttrar sig som akut överdosering uppkomma (se avsnitt 4.9). Vid fall av akutgodkänttoxicitet av grad 2-4 måste behandlingen

omedelbart tills den observerade toxiciteten försvinner. Permanent avslutande av behandlingen bör

övervägas baserat på klinisk bedömning av toxicitetens insättande, varaktighet och svårighetsgraden av den observerade toxiciteten.

Oftalmologiska komplikationer: Patienter ska övervakas noggrant för oftalmologiska komplikationer

såsom keratit och korneal påverkan, särskilt längreom de har ögonsjukdomar i anamnesen. Behandling av

 

inte

ögonsjukdomar bör inledas på kliniskt lämpligt sätt.

är

 

Svåra hudreaktioner: Xeloda kan inducera svåra hudreaktioner såsom Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolysLäkemedlet. Xe oda ska avslutas permanent hos patienter som får en svår hudreaktion under behandlingen.

Eftersom detta läkemed innehåller hjälpämnet vattenfri laktos ska inte patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller malabsoprion av glukos-galaktos

behandlas med detta läkemedel.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Interaktioner med andra läkemedel

Cytokrom P-450 2C9 substrat: Förutom för warfarin har inga formella läkemedelsinteraktionsstudier mellan kapecitabin och andra CYP2C9 substrat genomförts. Försiktighet bör iakttas när kapecitabin administreras samtidigt med 2C9 substrat (t ex fenytoin). Se även interaktion med antikoagulantia av kumarintyp nedan, och avsnitt 4.4.

Antikoagulantia av kumarintyp: Förändrade koagulationsparametrar och/eller blödning har rapporterats hos patienter som tar kapecitabin samtidigt med antikoagulantia som innehåller kumarinderivat såsom warfarin och fenprokumon. Dessa händelser inträffade inom flera dagar till

månader efter behandlingsstart med kapecitabin och i några få fall upp till en månad efter avslutad behandling med kapecitabin. I en klinisk farmakokinetisk interaktionsstudie ökade kapecitabin, efter en dos på 20 mg warfarin, AUC av S-warfarin med 57% med en ökning av INR-värdet på 91%. Eftersom metabolismen av R-warfarin inte påverkades, indikerar dessa resultat att kapecitabin nedreglerar isoenzym 2C9, men har ingen effekt på isoenzym 1A2 och 3A4. Patienter som samtidigt behandlas med antikoagulantia som innehåller kumarinderivat och kapecitabin skall kontrolleras kontinuerligt avseende förändringar i koagulationsparametrar (PT eller INR) och antikoagulantia- dosen justerad därefter.

Fenytoin: Ökade plasmakoncentrationer av fenytoin som i enstaka fall resulterat i symtom på fenytoinintoxikation har rapporterats vid samtidig användning av kapecitabin med fenytoin. Patienter som tar fenytoin samtidigt med kapecitabin ska kontrolleras regelbundet med avseende på ökade plasmakoncentrationer av fenytoin.

Folinsyra/folsyra: En kombinationsstudie med kapecitabin och folinsyra indikerade att folinsyra inte hade någon avgörande effekt på farmakokinetiken för kapecitabin eller dess metaboliter. Folinsyra har emellertid en effekt på farmakodynamiken för kapecitabin och kapecitabins toxicitet kan förstärkas av folinsyra: den maximalt tolererbara dosen (MTD) av kapecitabin ensamt vid intermittent dosering är 3000 mg/m2 dagligen medan den däremot bara är 2000 mg/m2 dagligen då kapecitabin kombineras med folinsyra (30 mg peroralt 2 gånger dagligen). Den ökade toxiciteten kan vara relevant vid byte

från 5-FU/leukovorin till en behandlingsregim med kapecitabin. Detta kan också vara relevant med

tillskott av folsyra vid folatbrist på grund av likheterna mellan folinsyra och folsyra.

 

försäljning

Sorivudin och analoger: En kliniskt signifikant interaktion mellan sorivudin och 5-FU har beskrivits, i

för

 

vilken sorivudin hämmar dihydropyrimidin dehydrogenas. Denna interaktion, som leder till ökad

fluoropyrimidin-toxicitet, är potentiellt dödlig. Därförgodkäntfår inte kapecitabin administreras samtidigt med sorivudin eller dess kemiskt relaterade analoger, såsom brivudin (se avsnitt 4.3). Det måste vara ett

uppehåll på minst 4 veckor mellan sista behandling med sorivudin eller dess kemiskt relaterade analoger, såsom brivudin, och behandlingsstartlängrem d kapecitabin.

Antacida: Effekten på kapecitabins farmakoki etik har undersökts för antacida som innehåller aluminiumhydroxid och magnesiumhydroxid. Det noterades en liten ökning av plasmakoncentrationen

för kapecitabin och en metabolit (5'-DFCR), men ingen effekt på de tre huvudmetaboliterna (5'-DFUR,

5-FU och FBAL).

är

inte

Allopurinol: Interaktioner

 

allopurinol har observerats för 5-FU, med en möjlig minskad effekt av

5-FU. Samtidig användningLäkemedletav allopurinol och kapecitabin bör undvikas.

Interferon alfa: MTD för kapecitabin var 2000 mg/m2 dagligen i kombination med interferon alfa-2a (3 miljoner IE/m2 dagligen) jämfört med 3000 mg/m2 dagligen när kapecitabin användes ensamt.

Strålning: MTD för kapecitabin i monoterapi med intermittent behandling är 3000 mg/m2 per dag, medan MTD för kapecitabin i kombination med strålning vid rektalcancer, antingen med ett kontinuerligt doseringsschema eller en daglig dosering måndag till fredag under 6-veckors strålningsbehandling, är 2000 mg/m2 per dag.

Oxaliplatin: Ingen kliniskt signifikant skillnad i exponeringen för kapecitabin eller dess metaboliter, fritt platina eller total-platina förekom när kapecitabin administrerades i kombination med oxaliplatin eller i kombination med oxaliplatin och bevacizumab.

Bevacizumab: Bevacizumab hade ingen klinisk signifikant effekt på de farmakokinetiska parametrarna av kapecitabin eller dess metaboliter i närvaro av oxaliplatin.

Födoämnesinteraktion

I alla kliniska studier har patienterna uppmanats att ta kapecitabin inom 30 minuter efter måltid. Eftersom nuvarande säkerhets- och effektdata är baserade på samtidigt födointag, rekommenderas att

kapecitabin tas tillsammans med föda. Samtidigt födointag minskar absorptionshastigheten för kapecitabin (se avsnitt 5.2).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/preventivmedel hos män och kvinnor

Fertila kvinnor bör avrådas att bli gravida under behandling med kapecitabin. Om patienten blir gravid under behandling med kapecitabin måste patienten upplysas om de potentiella riskerna för fostret. En effektiv preventivmetod ska användas under behandlingen.

Graviditet

Det finns inga studier på gravida kvinnor som fått kapecitabin. Emellertid kan det antas att kapecitabin kan orsaka fosterskador när det ges till gravida kvinnor. I reproduktionstoxikologiska studier på djur orsakade kapecitabin embryodöd och teratogenicitet. Dessa fynd är förväntade effekter av fluoropyrimidinderivat. Kapecitabin är kontraindicerat vid graviditet.

Amning

Det är inte känt om kapecitabin utsöndras i human bröstmjölk. Hos diande möss återfanns avsevärda

 

försäljning

mängder av kapecitabin och dess metaboliter i mjölken. Amning bör avbrytas u der behandling med

kapecitabin.

 

Fertilitet

Det finns inga uppgifter om kapecitabin och påverkan på fertiliteten. De pivotala studierna med

kapecitabin inkluderade fertila kvinnor och män endast om de gick med på att använda en acceptabel

 

för

preventivmedelsmetod för att undvika graviditet under studieperioden och under en rimlig tid därefter.

I djurstudier observerades effekter på fertiliteten (se avsnitt 5.3).

 

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

godkänt

 

Kapecitabin har mindre eller måttlig effekt på fö mågan att framföra fordon och använda maskiner.

Kapecitabin kan orsaka yrsel, trötthet och illamående.

4.8 Biverkningar

inte

längre

 

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

 

 

 

är

 

 

Den sammantagnaLäkemedletsäkerhetsprofilen för kapecitabin är baserad på data från över 3000 patienter som behandlats med kapecitabin som monoterapi, eller kapecitabin i kombination med olika

kemoterapeutiska behandlingar vid ett flertal indikationer. Säkerhetsprofilen för kapecitabin i monoterapi vid metastaserad bröstcancer, metastaserad kolorektalcancer och vid adjuvant behandling av koloncancer är jämförbar. Se avsnitt 5.1 för detaljer om större studier, inklusive studiedesign och betydelsefulla effektresultat.

De vanligaste rapporterade och/eller kliniskt relevanta behandlingsrelaterade biverkningarna var gastrointestinala störningar (framförallt diarré, illamående, kräkningar, buksmärta, stomatit), hand- fotsyndromet (palmar-plantar erytrodysestesi), trötthet, asteni, anorexi, kardiotoxicitet, ökad njurdysfunktion hos patienter med redan nedsatt njurfunktion och trombos/embolism.

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

De biverkningar som av prövaren bedömts vara möjligt, troligt eller avlägset relaterade till administrering av kapecitabin är listade i tabell 4 för kapecitabin givet som monoterapi och i tabell 5 för kapecitabin givet i kombination med olika kemoterapeutiska behandlingar vid ett flertal indikationer. Biverkningarna är indelade i följande frekvensintervall: mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100, < 1/10), mindre vanlig (≥1/1 000, < 1/100), sällsynt (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynt (<1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Kapecitabin i monoterapi

Tabell 4 listar biverkningar som förknippades med användning av kapecitabin i monoterapi baserat på en poolad analys av säkerhetsdata från tre större studier som inkluderade över 1900 patienter (studie M66001, SO14695 och SO14796). Biverkningarna har adderats till lämplig frekvensgrupp enligt den totala incidensen från den poolade analysen.

Tabell 4 Sammanfattning av relaterade biverkningar som rapporterats hos patienter behandlade med kapecitabin i monoterapi

Organsystem

Mycket vanlig

 

Vanlig

Mindre vanlig

Sällsynt/

 

 

Alla grader

 

 

Alla grader

Allvarlig och/eller

Mycket sällsynt

 

 

 

 

(Erfarenheter

 

 

 

 

 

 

 

 

livshotande (grad 3-

efter marknads-

 

 

 

 

 

 

 

 

4) eller bedömd

introduktionen)

 

 

 

 

 

 

 

 

medicinskt relevant

 

Infektioner och

 

-

 

 

Herpesvirus

Sepsis,

 

infestationer

 

 

 

 

infektion,

 

Urinvägsinfektion,

 

 

 

 

 

 

Nasofaryngit,

Cellulit,

 

 

 

 

 

 

Nedre

 

Tonsillit,

 

 

 

 

 

 

luftvägsinfektion

försäljning

 

 

 

 

 

 

Faryngit,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Oral candidiasis,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Influensa,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gastroenterit,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Svampinfektion,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

för

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektion,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tandabscess

 

Benigna och maligna

-

 

 

-

 

godkänt

Lipom

 

 

 

 

 

 

neoplasier och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ospecificerad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blodet och

 

-

 

 

Neutropeni,

Febril neutropeni,

 

lymfsystemet

 

 

 

 

 

längre

 

Leukopeni,

 

 

 

 

 

Anemi

 

Pancytopeni,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Granulocytopeni,

 

 

 

 

 

inte

 

 

Trombocytopeni,

 

 

 

 

 

 

 

Hemolytisk anemi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

är

 

 

 

 

Förhöjt INR

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

(internationellt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

normaliserat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ratio)/förlängd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

protrombintid

 

Immunsystemet

 

-

 

 

-

 

 

Hypersensitivitet

 

Metabolism och

 

Anorexi

 

 

Dehydrering,

Diabetes,

 

nutrition

 

 

 

 

Viktnedgång

Hypokalemi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Störd aptit,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Malnutrition,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypertriglyceridemi

 

Psykiska störningar

-

 

 

Sömnlöshet,

Förvirringstillstånd,

 

 

 

 

 

 

Depression

 

Panikattack,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sänkt stämningsläge,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Minskad libido

 

Centrala och perifera

-

 

 

Huvudvärk,

Afasi,

Toxisk

nervsystemet

 

 

 

 

Letargi,

 

Försämrat minne,

leukoencefalopati

 

 

 

 

 

Yrsel,

 

Ataxi,

(mycket sällsynt)

 

 

 

 

 

Paraestesi,

 

Synkopé,

 

 

 

 

 

 

Dysgeusi

 

Balansrubbning,

 

 

 

 

 

 

(smakrubbning)

Känselrubbning,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perifer neuropati

 

Ögon

 

-

 

 

Ökat tårflöde,

Försämrad synskärpa,

Lacrimalis ductus

 

 

 

 

 

Konjunktivit,

Diplopi

stenosis

 

 

 

 

 

Ögonirritation

 

(förträngning av

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organsystem

Mycket vanlig

Vanlig

Mindre vanlig

Sällsynt/

 

 

Alla grader

 

Alla grader

Allvarlig och/eller

Mycket sällsynt

 

 

 

(Erfarenheter

 

 

 

 

 

 

 

livshotande (grad 3-

efter marknads-

 

 

 

 

 

 

 

4) eller bedömd

introduktionen)

 

 

 

 

 

 

 

medicinskt relevant

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tårkanalen)

 

 

 

 

 

 

 

 

(sällsynt),

 

 

 

 

 

 

 

 

Korneal påverkan

 

 

 

 

 

 

 

 

(sällsynt), Keratit

 

 

 

 

 

 

 

 

(sällsynt),

 

 

 

 

 

 

 

 

Punktuell keratit

 

 

 

 

 

 

 

 

(sällsynt)

Öron och balansorgan

-

 

 

-

 

Vertigo,

 

 

 

 

 

 

 

 

Öronvärk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjärtat

 

-

 

 

-

 

Instabil angina,

Ventrikelflimmer

 

 

 

 

 

 

 

Angina pectoris,

(sällsynt), QT-

 

 

 

 

 

 

 

Myokardischemi,

förlängning

 

 

 

 

 

 

 

Förmaksflimmer,

(sällsynt),

 

 

 

 

 

 

 

försäljning

Torsade de

 

 

 

 

 

 

 

Arytmi,

 

 

 

 

 

 

 

Takykardi,

pointes (sällsynt),

 

 

 

 

 

 

 

Sinus-takykardi,

Bradykardi

 

 

 

 

 

 

 

Hjärtklappning

(sällsynt),

 

 

 

 

 

 

 

förDjup ventrombos,

Vasospasm

Blodkärl

 

-

 

 

Tromboflebit

(sällsynt)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

godkänt

Hypertoni,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Petekier,

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypotoni,

 

 

 

 

 

 

 

 

Blodvallning,

 

 

 

 

 

 

 

 

Perifer köldkänsla

 

Andningsvägar,

 

-

 

 

Dyspné,

 

Lungemboli,

 

bröstkorg och

 

 

 

 

Epistaxis,

 

Pneumotorax,

 

mediastinum

 

 

 

 

Hosta,längre

 

Hemoptys,

 

 

 

 

 

 

Rinorré

 

Astma,

 

 

 

 

är

inte

 

Ansträngningsutlöst

 

 

 

 

 

 

 

dyspné

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

Magtarmkanalen

 

Diarré,

 

 

Gastrointestinal

Tarmobstruktion,

 

 

 

Kräkningar,

 

blödning,

 

Ascites,

 

 

 

Illamående,

 

Förstoppning,

Enterit,

 

 

 

Stomatit,

 

 

Smärta i övre delen

Gastrit,

 

 

 

Buksmärta

 

av buken,

 

Dysfagi,

 

 

 

 

 

 

Dyspepsi,

 

Smärta i nedre delen

 

 

 

 

 

 

Flatulens,

 

av buken,

 

 

 

 

 

 

Muntorrhet

 

Esofagit,

 

 

 

 

 

 

 

 

Bukbesvär,

 

 

 

 

 

 

 

 

Gastro-esofageal

 

 

 

 

 

 

 

 

refluxsjukdom,

 

 

 

 

 

 

 

 

Kolit,

 

 

 

 

 

 

 

 

Blod i avföringen

 

Lever och gallvägar

-

 

 

Hyperbilirubinemi,

Gulsot

Leversvikt

 

 

 

 

 

Avvikande

 

 

(sällsynt),

 

 

 

 

 

leverfunktionsvärden

 

Kolestatisk

 

 

 

 

 

 

 

 

hepatit (sällsynt)

Hud och subkutam

Hand-fot-

 

 

Hudutslag,

 

Blåsor,

Kutan lupus

vävnad

 

syndromet

 

Alopeci,

 

Hudulceration,

erythematosus

 

 

(palmar-plantar

Erytem,

 

Hudutslag,

(sällsynt), Svåra

 

 

erytrodysestesi)

Torr hud,

 

Urtikaria,

hudreaktioner

 

 

 

 

 

Klåda,

 

Fotosensitivitets-

såsom Stevens-

 

 

 

 

 

Hyperpigmentering,

reaktioner,

Johnsons syndrom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organsystem

Mycket vanlig

 

 

Vanlig

Mindre vanlig

Sällsynt/

 

 

Alla grader

 

 

Alla grader

Allvarlig och/eller

Mycket sällsynt

 

 

 

 

(Erfarenheter

 

 

 

 

 

 

 

livshotande (grad 3-

efter marknads-

 

 

 

 

 

 

 

4) eller bedömd

introduktionen)

 

 

 

 

 

 

 

medicinskt relevant

 

 

 

 

Makulösa utslag,

Palmarerytem,

och toxisk

 

 

 

Hudfjällning,

Svullet ansikte,

epidermal

 

 

 

Dermatit,

 

Purpura,

nekrolys (mycket

 

 

 

Rubbning i

 

Strålningsinducerad

sällsynt) (se

 

 

 

pigmenteringen,

hudreaktion

avsnitt 4.4)

 

 

 

Nagelförändringar

(radiation recall

 

 

 

 

 

 

 

 

syndrome)

 

 

Muskuloskeletala

-

Smärta i extremiteter,

Ledsvullnad,

 

 

systemet och bindväv

 

Ryggvärk,

 

Skelettsmärta,

 

 

 

 

Artralgi

 

Ansiktssmärta,

 

 

 

 

 

 

 

 

Muskuloskeletal

 

 

 

 

 

 

 

 

stelhet,

 

 

 

 

 

 

 

 

Muskelsvaghet

 

 

Reproduktionsorgan

-

-

 

 

 

Vaginalförsäljningblödning

 

 

Njurar och urinvägar

-

-

 

 

 

Hydronefros,

 

 

 

 

 

 

 

 

Urininkontinens,

 

 

 

 

 

 

 

 

Hematuri,

 

 

 

 

 

 

 

 

Nokturi,

 

 

 

 

 

 

 

 

Förh jt blodkreatinin

 

 

och bröstkörtel

 

 

 

 

 

för

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Allmänna symtom

Trötthet,

 

 

 

godkänt

Ödem,

 

 

Feber, Perifera ödem,

 

 

och/eller symtom vid

Asteni

Sjukdomskänsla,

Frossbrytningar,

 

 

administreringsstället

 

Bröstsmärta

Influensaliknande

 

 

 

 

 

längre

 

sjukdom,

 

 

 

 

 

 

Stelhet,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Förhöjd

 

 

 

 

 

 

 

 

kroppstemperatur

 

 

 

inte

 

 

 

 

 

Kapecitabin i kombinationsbehandling

 

 

 

 

 

 

Tabell 5 listar biverkningar som förknippadesär

med användning av kapecitabin givet i kombination

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

med olika kemoterapeutiska b handlingar vid ett flertal indikationer baserat på säkerhetsdata från över 3000 patienter. Biverkningarna har adderats till lämplig frekvensgrupp (mycket vanlig eller vanlig) enligt den högsta incidensen som setts i någon av de större klinsiska prövningarna och adderades endast då de observerats i tillägg till de biverkningar som observerats för kapecitabin monoterapi eller som observerats med en högre frekvens jämfört med kapecitabin monoterapi (se tabell 4). Mindre vanliga biverkningar som rapporterats för kapecitabin med kombinationsbehandling överensstämmer med de biverkningar som rapporterats för kapecitabin i monoterapi eller som rapporterats för kombinationsläkemedlet i monoterapi (i litteratur och/eller respektive produktresumé).

Vissa av biverkningarna ses vanligen med kombinationsläkemedlet (t.ex. perifer sensorisk neuropati med docetaxel eller oxaliplatin, hypertoni med bevacizumab) men en försämring genom användning av kapecitabin kan inte uteslutas.

Tabell 5 Sammanfattning av relaterade biverkningar som rapporterats hos patienter behandlade med kapecitabin i kombinationsbehandling i tillägg till dem som observerats för kapecitabin monoterapi eller som observerats med en högre frekvens än kapecitabin monoterapi

Organsystem

 

 

Mycket vanlig

Vanlig

Sällsynt /

 

 

 

 

Alla grader

Alla grader

Mycket sällsynt

 

 

 

 

(Erfarenheter efter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

marknads-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

introduktionen)

Infektioner och

 

-

 

 

 

Herpes zoster,

 

 

infestationer

 

 

 

 

 

urinvägsinfektion, oral

 

 

 

 

 

 

 

candidiasis, övre

 

 

 

 

 

 

 

luftvägsinfektion,

 

 

 

 

 

 

 

rinit, influensa, +infektion,

 

 

 

 

 

 

 

oral herpes

 

 

 

Blodet och lymfsystemet

+Neutropeni,

 

Benmärgsdepression,

 

 

 

+leukopeni, +anemi,

+febril neutropeni

 

 

 

+neutropen feber,

 

 

 

 

 

 

trombocytopeni

 

 

 

 

Immunsystemet

 

-

 

 

 

Överkänslighet

 

 

Metabolism och nutrition

Minskad aptit

 

 

 

försäljning

 

 

Hypokalemi, hyponatremi,

 

 

 

 

 

 

 

hypomagnesemi,

 

 

 

 

 

 

 

hypokalcemi,

 

 

 

 

 

 

 

 

hyperglykemi

 

 

Psykiska störningar

-

 

 

 

Sömnrubbning, ångest

 

Centrala och perifera

Parestesi, dysestesi,

Neurotoxicitet, t emor,

 

nervsystemet

 

perifer neuropati,

neuralgi,

för

 

 

 

 

perifer känselneuropati,

godkänt

 

 

 

 

 

överkä slighetsreaktioner,

 

 

 

dysgeusi, huvudvärk

hypestesi

 

 

 

Ögon

 

Ökad mängd tårvätska

Synstörning, torra ögon,

 

 

 

 

 

 

 

smärta i ögonen, försämrad

 

 

 

 

 

 

 

syn, dimsyn

 

 

Öron och balansorgan

-

 

 

 

Tinnitus, hörselnedsättning

 

Hjärtat

 

-

 

 

längre

Förmaksflimmer,

 

 

 

 

 

 

myokardischemi/infarkt

 

Blodkärl

 

Ödem i nedre

 

Rodnad, hypotoni,

 

 

 

extremiteter,intehypertoni,

hypertensiv kris,

 

 

 

 

+

 

är

 

blodvallningar, flebit

 

 

 

 

embolism och trombos

 

 

 

 

 

Läkemedlet

 

 

Hicka, faryngolaryngeal

 

Andningsvägar, bröstkorg

Halsont, farynx-

 

och mediastinum

 

 

ysestesi

 

smärta, dysfoni

 

 

Magtarmkanalen

 

Förstoppning, dyspepsi

Övre gastrointestinal

 

 

 

 

 

 

 

blödning, munsår, gastrit,

 

 

 

 

 

 

 

utspänd buk,

 

 

 

 

 

 

 

 

gastroesofageal

 

 

 

 

 

 

 

 

refluxsjukdom, oral

 

 

 

 

 

 

 

smärta, dysfagi, rektal

 

 

 

 

 

 

 

blödning, smärta i nedre

 

 

 

 

 

 

 

delen av buken, oral

 

 

 

 

 

 

 

dysestesi, oral parestesi,

 

 

 

 

 

 

 

oral hypestesi, bukbesvär

 

Lever och gallvägar

-

 

 

 

Onormal leverfunktion

 

Hud och subkutan vävnad

Alopeci, nagelpåverkan

Hyperhidros, erytematösa

 

 

 

 

 

 

 

utslag, urtikaria, nattliga

 

 

 

 

 

 

 

svettningar

 

 

 

Muskuloskeletala systemet

Myalgi, artralgi, smärta

Smärta i käkarna,

 

och bindväv

 

i extremiteter

 

muskelkramper, trismus,

 

 

 

 

 

 

 

muskelsvaghet

 

 

Njurar och urinvägar

 

 

 

 

Hematuri, proteinuri, sänkt

Akut njursvikt till följd

 

 

 

 

 

 

kreatinin-clearance, dysuri

av dehydrering (sällsynt)

Allmänna symtom och/eller

Pyrexi, svaghet,

Slemhinneinflammation,

 

symtom vid

 

+letargi,

 

smärta i extremiteter, värk,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organsystem

Mycket vanlig

Vanlig

Sällsynt /

 

 

Alla grader

Alla grader

Mycket sällsynt

 

 

(Erfarenheter efter

 

 

 

 

marknads-

 

 

 

 

introduktionen)

 

administreringsstället

temperaturintolerans

frossbrytningar,

 

 

 

 

bröstsmärta,

 

 

 

 

influensaliknande

 

 

 

 

sjukdom, +feber,

 

 

 

 

infusionsrelaterad reaktion,

 

 

 

 

reaktion vid

 

 

 

 

injektionsstället, smärta

 

 

 

 

vid infusionsstället, smärta

 

 

 

 

vid injektionsstället

 

 

Skador och förgiftningar

-

Kontusion

 

 

och

 

 

 

+

behandlingskomplikationer

 

 

 

För varje term har frekvensen

baserats på biverkningar

av alla grader. För termer

markerade med ett

”+” är frekvensen baserad på biverkningar av grad 3-4. Biverkningar har adderats enligt den högsta incidensen som setts i någon av de större kliniska prövningarna med kombinationsbehandling.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hand-fot syndromet (se avsnitt 4.4)

försäljning

 

Vid en kapecitabindos på 1250 mg/m2 två gånger dagligen dag 1 till 14 var tredje vecka sågs en

frekvens på 53% till 60% av HFS av alla grader i studier med kapecitabinför

i monoterapi (inkluderande

studier vid adjuvant terapi vid koloncancer, behandlinggodkäntav metasterad kolorektalcancer och behandling dag 1 till 14 var tredje vecka sågs en frekvens på 22% till 30% av HFS av alla grader med kapecitabin

av bröstcancer) och en frekvens på 63% sågs för gruppen behandlad med kapecitabin/docetaxel vid behandling av metasterad bröstcancer. Vid en kapecitabindos på 1000 mg/m2 två gånger dagligen

i kombinationsterapi.

 

längre

 

 

En metaanalys av 14 kliniska prövningar med data från över 4700 patienter som behandlats med

 

inte

 

kapecitabin som monoterapi eller kapeci abin i kombination med olika kemoterapier vid flera

indikationer (kolon-, kolorektal-, ventr kel- och bröstcancer) visade att HFS (alla grader) förekom hos

 

är

2066 (43%) patienter efter en mediantid på 239 [95% KI 201, 288] dagar efter att behandling med

Läkemedlet

 

kapecitabin inletts. Vid sammanslagning av alla studier var följande kovariater statistiskt signifikant förknippade med en ökad risk att utveckla HFS: ökande startdos av kapecitabin (gram), minskande kumulativ kapecitabindos (0,1*kg), ökande relativ dosstyrka de första sex veckorna, ökande behandlingstid i studien (veckor), ökande ålder (med 10 års intervall), kvinnligt kön och bra ECOG funktionsstatus vid behandlingsstart (0 jämfört med ≥1).

Diarré (se avsnitt 4.4)

Kapecitabin kan inducera förekomsten av diarré, vilket har observerats hos upp till 50% av patienterna.

Resultaten från en metaanalys av 14 kliniska prövningar med data från över 4700 patienter som behandlats med kapecitabin visade att följande kovariater var statistiskt signifikant förknippade med en ökad risk att utveckla diarré: ökande startdos av kapecitabin (gram), ökande behandlingstid i studien (veckor), ökande ålder (med 10 års intervall) och kvinnligt kön. Följande kovariater var statistiskt signifikant förknippade med en minskad risk att utveckla diarré: ökande kumulativ kapecitabindos (0,1*kg) och ökande relativ dosstyrka de första sex veckorna.

Kardiotoxicitet (se avsnitt 4.4)

I tillägg till biverkningarna beskrivna i tabell 4 och 5 har följande biverkningar med en incidens lägre än 0,1% varit förknippade med användningen av kapecitabin som monoterapi, baserat på en poolad analys från kliniska säkerhetsdata från 7 kliniska studier inkluderande 949 patienter (2 fas III och 5 fas

II kliniska studier vid metasterad kolorektalcancer och metasterad bröstcancer): kardiomyopati, hjärtsvikt, plötslig död och ventrikulär extrasystole.

Encefalopati

I tillägg till biverkningarna beskrivna i tabell 4 och 5 och baserat på ovan poolade analys från kliniska säkerhetsdata från 7 kliniska studier var encefalopati också förknippat med användningen av kapecitabin som monoterapi med en incidens lägre än 0,1%.

Särskilda patientgrupper

Äldre (se avsnitt 4.2)

En analys av säkerhetsdata hos patienter ≥ 60 år som behandlats med kapecitabin i monoterapi och en analys på patienter som behandlats med kombinationen kapecitabin och docetaxel visade en högre incidens av behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3 och 4 och behandlingsrelaterade allvarliga biverkningar jämfört med patienter < 60 års ålder. Patienter ≥ 60 år gamla som behandlades med kapecitabin plus docetaxel hade även fler tidiga avbrott från behandlingen på grund av biverkningar jämfört med < 60 år gamla patienter.

Kön

för

försäljning

 

 

 

Resultaten från en metaanalys av 14 kliniska prövningar med da a från över 4700 patienter som

 

godkänt

 

Resultaten från en metaanalys av 14 kliniska prövningar med data från över 4700 patienter som behandlats med kapecitabin visade att ökande ålder (med 10 års intervall) var statistiskt signifikant förknippat med en ökad risk att utveckla HFS och diarré och med en minskad risk att utveckla neutropeni.

behandlats med kapecitabin visade att kvinnligt kön var statistiskt signifikant förknippat med en ökad risk att utveckla HFS och diarré och med en minskad risk att utveckla neutropeni.

Patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2)

En analys av säkerhetsdata på patienter behandlade med kapecitabin i monoterapi (kolorektalcancer)

med nedsatt njurfunktion före behandling visade en ökad incidens av behandlingsrelaterade

biverkningar av grad 3 eller 4 jämfört med patienterlängremed normal njurfunktion (36% för patienter utan

nedsatt njurfunktion n=268, mot 41% med lätt n=257 respektive 54% med måttligt n=59, nedsatt

njurfunktion) (se avsnitt 5.2). Patienterintemed måttligt försämrad njurfunktion uppvisar en högre

 

är

frekvens av dosreduktion (44%) j mfört med 33% och 32% av patienter med normal eller lätt nedsatt

att kontinuerligt övervakaLäkemedletläkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

njurfunktion och en ökning av tidiga behandlingsutsättningar (21% utsättningar under de två första

cyklerna) jämfört

5% och 8% hos patienter med ingen respektive lätt njurfunktionsnedsättning.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V*.

4.9Överdosering

Manifestationerna av akut överdosering inkluderar illamående, kräkningar, diarré, mukosit, gastrointestinal irritation och blödning samt benmärgsdepression. Behandling av överdosering bör omfatta sedvanlig terapeutisk och understödjande medicinsk behandling med syfte att korrigera de kliniska manifestationerna och att förhindra möjliga komplikationer som följd av dessa.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska läkemedel, antimetabolits, pyrimidinanaloger, ATC-kod: L01BC06

Kapecitabin är ett icke-cytotoxiskt fluoropyrimidinkarbamat, som är en oralt given prekursor till den cytotoxiska substansen 5-fluorouracil (5-FU). Kapecitabin aktiveras genom flera enzymatiska steg (se avsnitt 5.2). Det enzym som är involverat i den slutliga omvandlingen till 5-FU, tymidinfosforylas (ThyPase), finns i tumörvävnad, men också, vanligtvis i lägre nivåer, i frisk vävnad. I humana cancer xenograft-modeller har visats en synergistisk effekt av kapecitabin i kombination med docetaxel, vilket kan relateras till uppregleringen av tymidinfosforylas av docetaxel.

Det har visats att metabolismen av 5-FU via den anabola vägen blockerar metyleringsreaktionen av deoxyuridinsyra till tymidinsyra och därigenom stör syntesen av deoxyribonukleinsyra (DNA). Införlivandet av 5-FU leder också till hämning av RNA- och proteinsyntes. Då DNA och RNA är essentiella för celldelning och tillväxt kan effekten av 5-FU vara tymidinbrist vilken framkallar obalanserad celltillväxt och celldöd. Effekterna av DNA- och RNA-underskott är mest uttalad för snabbt prolifererande celler, som metaboliserar 5-FU med en högre hastighet.

Koloncancer och kolorektalcancer

 

försäljning

Adjuvant monoterapi med kapecitabin vid koloncancer

för

 

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas III-prövning på patienter med stadium III (Dukes C) koloncancer stödjer användningen av kapecitabingodkäntvid adjuvant behandling av patienter med

koloncancer (XACT-studien; M66001). I denna studie ran omiserades 1987 patienter till behandling med kapecitabin (1250 mg/m2 två gånger dagligen under 2 veckor följt av en veckas viloperiod, i

3-veckorscykler under 24 veckor) eller till 5-FU och leukovorin (Mayo Clinic-regim: 20 mg/m2 leukovorin intravenöst följt av 425 mg/m2 5-längreFU som intravenös bolusdos, dagarna 1 till 5, i perioder om 28 dagar och under 24 veckor). Kapecitabin var åtminstone lika effektivt som intravenöst

5-FU/LV avseende sjukdomsfri överlevnad i per protokoll-populationen (hazard ratio 0,92; 95% konfidensintervall 0,80-1,06). I populationeninte som omfattade alla randomiserade patienter visade en analys av kapecitabin jämfört med 5-FU/LV avseende skillnad i sjukdomsfri och total överlevnad

hazard ratios på 0,88 (95% konfidensintervallär 0,77 - 1,01; p = 0,068) respektive 0,86 (95% konfidensintervall Läkemedlet0,74 - 1,01; p = 0,060). Mediantiden för uppföljning vid tidpunkt för analys var 6,9 år. I en förplanerad multivariat Cox analys visades överlägsenhet för kapecitabin jämfört med

bolus 5-FU/LV. Följande faktorer var förspecificerade i den statistiska analysplanen för inklusion i modellen: ålder, tid från kirurgi till randomisering, kön, nivåer av carcinoembryonalt antigen (CEA) före behandling, lymfkörtlar före behandling och land. I populationen som omfattade alla randomiserade patienter visades att kapecitabin var överlägsen 5-FU/LV avseende sjukdomsfri överlevnad (hazard ratio 0,849; 95% konfidensintervall 0,739 - 0,976; p = 0,0212), så väl som för överlevnad (hazard ratio 0,828; 95% konfidensintervall 0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Adjuvant kombinationsbehandling vid koloncancer

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas 3 klinisk prövning hos patienter med stadium III (Dukes C) koloncancer stödjer användningen av kapecitabin i kombination med oxaliplatin (XELOX) vid adjuvant behandling av patienter med koloncancer (studie NO16968). I denna studie randomiserades 944 patienter till 3-veckors cykler under 24 veckor med kapecitabin (1000 mg/m2 två gånger dagligen under 2 veckor följt av en veckas viloperiod) i kombination med oxaliplatin

(130 mg/m2 intravenös infusion under 2 timmar på dag 1 var tredje vecka); 942 patienter randomiserades till bolus 5-FU och leukovorin. Den primära analysen avseende sjukdomsfri överlevnad hos ”intent-to-treat” populationen visade att XELOX var signifikant överlägset 5-FU/LV (HR=0,80, 95% KI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Sjukdomsfri överlevnad efter 3 år var 71% för XELOX jämfört med 67% för 5-FU/LV. Analysen av den sekundära effektvariabeln återfallsfri överlevnad stödjer dessa resultat med ett HR på 0,78 (95% KI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) för XELOX jämfört med

5-FU/LV. XELOX visade en trend mot överlägsen överlevnad med ett HR på 0,87 (95% KI=[0,72; 1,05]; p=0,1486) vilket innebär en 13% reduktion av risken för död. Den 5-åriga överlevnadsfrekvensen var 78% för XELOX jämfört med 74% för 5-FU/LV. Effektdata är baserat på en observationstid om 59 månader i median för överlevnad och 57 månader för sjukdomsfri överlevnad. Andelen som avbröt studien på grund av biverkningar var högre i gruppen som erhöll XELOX kombinationsbehandling (21%) jämfört med gruppen som fick 5-FU/LV monoterapi (9%) hos ”intent-to-treat”-populationen.

Monoterapi med kapecitabin vid metastaserad kolorektalcancer

Data från två identiskt designade, multicenter, randomiserade, kontrollerade fas III kliniska prövningar (SO14695; SO14796) stödjer användningen av kapecitabin som första linjens behandling av avancerad kolorektalcancer. I dessa studier randomiserades 603 patienter till behandling med kapecitabin

(1250 mg/m2 2 gånger dagligen i två veckor följt av en veckas viloperiod vilket gavs i 3-veckors cykler). 604 patienter randomiserades till behandling med 5-FU och leukovorin (Mayo regim:

20 mg/m2 leukovorin i.v. följt av 425 mg/m2 i.v. bolus 5-FU, dagarna 1 till 5, i perioder om 28 dagar). De totala objektiva responsfrekvenserna i den totala randomiserade populationen (bedömning av prövare) var 25,7% (kapecitabin) jämfört med 16,7% (Mayo regim); p<0,0002. Mediantiden till

progression var 140 dagar (kapecitabin) jämfört med 144 dagar (Mayo regim). Medianöverlevnaden

 

 

försäljning

var 392 dagar (kapecitabin) jämfört med 391 dagar (Mayo regim). För närvarande finns inga

jämförande data tillgängliga på kapecitabin i monoterapi vid kolorektalcancer ämfört med

kombinationsregimer givet som första linjens behandling.

 

 

Kombinationsbehandling vid första linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer

 

för

 

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas III-prövning (NO16966) stödjer

användningen av kapecitabin i kombination med oxaliplatin eller i kombination med oxaliplatin och

behandlingsgrupper, inkluderande XELOX eller FOLFOXgodkänt-4, samt en efterföljande 2x2 faktoriell del i vilken 1401 patienter randomiserades till fyra olika behandlingsgrupper, inkluderande XELOX plus

bevacizumab som första linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer. Studien bestod av två delar: en initial del med 2 grupper i vilka 634 patienter randomiserades till två olika

 

 

 

 

 

längre

 

 

 

Tabell 6 Behandlingsregimer i studie NO16966 (mCRC)

 

 

 

 

Behandling

 

inte

Startdos

 

Schema

 

 

 

 

 

FOLFOX-4

Oxaliplatin

är

 

85 mg/m2 IV 2 tim

 

Oxaliplatin på dag 1, varannan

 

eller

 

 

 

 

 

 

vecka

 

FOLFOX-4 +

Leukovorin

 

 

200 mg/m2 IV 2 tim

 

 

 

Bevacizumab

 

 

 

 

 

 

Leukovorin på dag 1 och 2,

 

 

5-Fluorouracil

 

400 mg/m2 IV bolus,

 

varannan vecka

 

 

Läkemedlet

 

 

följt av 600 mg/m2 IV

 

5-fluorouracil IV bolus/infusion,

 

 

 

 

22 tim

 

vardera på dag 1 och 2, varannan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vecka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo eller

 

 

5 mg/kg IV 30-90 min

 

Dag 1, före FOLFOX-4, varannan

 

 

Bevacizumab

 

 

 

 

 

vecka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

XELOX

Oxaliplatin

 

 

130 mg/m2 IV 2 tim

 

Oxaliplatin på dag 1, var tredje

 

eller

Kapecitabin

 

 

1000 mg/m2 oralt två

 

vecka

 

XELOX+

 

 

 

gånger dagligen

 

Kapecitabin oralt två gånger

 

Bevacizumab

 

 

 

 

 

 

dagligen i 2 veckor (följt av 1 vecka

 

 

 

 

 

 

 

 

utan behandling)

 

 

Placebo eller

 

 

7,5 mg/kg IV 30-90 min

 

Dag 1, före XELOX, var tredje

 

 

Bevacizumab

 

 

 

 

 

vecka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab och FOLFOX-4 plus bevacizumab. Se tabell 6 för behandlingsregimer.

5-Fluorouracil: IV bolusinjektion direkt efter leukovorin

I den övergripande jämförelsen visades likvärdighet (non-inferiority) mellan XELOX-grupperna jämfört med FOLFOX-4-grupperna avseende progressionsfri överlevnad i den utvärderingsbara patientpopulationen och i ”intent-to-treat”-populationen (se tabell 7). Resultaten indikerar att XELOX är likvärdigt med FOLFOX-4 avseende överlevnad (se tabell 7). En jämförelse mellan XELOX plus bevacizumab jämfört med FOLFOX-4 plus bevacizumab var en förspecificerad exploratorisk analys. I denna jämförelse av behandlingssubgrupper var XELOX plus bevacizumab likvärdigt jämfört med FOLFOX-4 plus bevacizumab avseende progressionsfri överlevnad (hazard ratio 1,01; 97,5% KI 0,84-1,22). Medianuppföljningen vid tiden för den primära analysen i ”intent-to-treat” populationen var 1,5 år; data från analyser efter ytterligare 1 års uppföljning är också inkluderade i tabell 7. Analysen av PFS under pågående behandling bekräftade emellertid inte resultaten från den generella PFS- och OS-analysen: hazard ratio för XELOX jämfört med FOLFOX-4 var 1,24 med 97,5% KI 1,07 - 1,44. Även om känslighetsanalyser visar att skillnader i behandlingsschema och tidpunkten för utvärdering av tumören påverkar PFS-analysen under pågående behandling, har en fullständig förklaring till detta resultat inte hittats.

Tabell 7 Viktiga effektresultat för “non-inferiority” analysen av studie NO16966

PRIMÄR ANALYS

 

 

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV

 

 

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV

 

 

ITT

 

 

 

 

försäljning1,04 (0,93; 1,16)

 

 

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

 

 

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

 

 

Population

 

 

Mediantid till händelse (dagar)

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(97,5% KI)

 

 

Parameter: Progressionsfri överlevnad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

 

 

 

 

1,05 (0,94; 1,18)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parameter: Överlevnad

 

 

 

 

 

549för

 

 

 

 

 

EPP

 

 

 

 

 

 

0,97 (0,84; 1,14)

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

godkänt

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

YTTERLIGARE 1 ÅRS UPPFÖLJNING

 

 

 

 

 

Population

 

 

Mediantid till händelse ( agar)

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(97,5% KI)

 

 

Parameter: Progressionsfri överlevnad

 

längre

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

 

 

 

 

1,02 (0,92; 1,14)

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

 

1,01 (0,91; 1,12)

 

 

 

Parameter: Överlevnad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

inte

 

 

 

1,00 (0,88; 1,13)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

 

0,99 (0,88; 1,12)

 

 

 

 

 

 

är

 

 

 

 

 

 

 

*EPP=eligible patient population; **ITT=intent-to-treat population

 

 

 

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

I en randomiserad, kontrollerad fas-III studie (CAIRO) studerades effekten av användningen av kapecitabin vid en startdos av 1000 mg/m2 i 2 veckor var tredje vecka i kombination med irinotekan vid första linjens behandling av patienter med metastaserad kolorektalcancer. 820 patienter randomiserades till att få antingen sekventiell behandling (n=410) eller kombinationsbehandling (n=410). Sekventiell behandling bestod av första linjens behandling med kapecitabin (1250 mg/m2 två gånger dagligen i 14 dagar), i andra linjen irinotekan (350 mg/m på dag 1) och i tredje linjen kombination med kapecitabin (1000 mg/m2 två gånger dagligen i 14 dagar) med oxaliplatin

(130 mg/m2 på dag 1). Kombinationsbehandling bestod av första linjens behandling med kapecitabin (1000 mg/m2 två gånger dagligen i 14 dagar) kombinerat med irinotekan (250 mg/m2 på dag 1) (XELIRI) och i andra linjen med kapecitabin (1000 mg/m2 två gånger dagligen i 14 dagar) plus oxaliplatin (130 mg/m2 på dag 1). Samtliga behandlingscykler administrerades i intervall om 3 veckor. I första linjens behandling var mediantid för progressionsfri överlevnad i ”intent-to-treat”- populationen 5,8 månader (95% KI 5,1 - 6,2 månader) för kapecitabin monoterapi och 7,8 månader (95% KI 7,0 - 8,3 månader; p=0,0002) för XELIRI. Detta var kopplat till en ökad förekomst av gastrointestinal toxicitet och neutropeni under första linjens behandling med XELIRI (26% för XELIRI och 11% för första linjens behandling med kapecitabin).

XELIRI har jämförts med 5-FU + irinotekan (FOLFIRI) i tre randomiserade studier på patienter med metastaserad kolorektalcancer. XELIRI-regimerna inkluderade kapecitabin 1000 mg/m2 två gånger dagligen i 14 dagar av en 3 veckors cykel kombinerad med irinotekan 250 mg/m2 på dag 1. I den största studien (BICC-C studien) randomiserades patienterna till att i en öppen del av studien antingen

få FOLFIRI (n=144), bolus 5-FU (mIFL) (n=145) eller XELIRI (n=141) och därefter randomiserades de till dubbelblind behandling med celecoxib eller placebo. Mediantiden för progressionsfri överlevnad var 7,6 månader för FOLFIRI, 5,9 månader för mIFL (p=0,004 för jämförelsen med FOLFIRI) och 5,8 månader för XELIRI (p=0,015). Medianöverlevnaden var 23,1 månader för FOLFIRI, 17,6 månader för mIFL (p=0,09) och 18,9 månader för XELIRI (p=0,27). Patienter som behandlades med XELIRI upplevde betydligt mer gastrointestinal toxicitet jämfört med FOLFIRI (diarré 48% för XELIRI och 14% för FOLFIRI).

I EORTC-studien randomiserades patienter att antingen få FOLFIRI (n=41) eller XELIRI (n=44) i en öppen del och därefter randomiserades de till antingen dubbelblind behandling med celecoxib eller placebo. Mediantiden för progressionsfri överlevnad och överlevnad var kortare för XELIRI jämfört med FOLFIRI (progressionsfri överlevnad 5,9 månader jämfört med 9,6 månader och överlevnad 14,8 månader jämfört med 19,9 månader), dessutom rapporterades en betydligt högre förekomst av diarré hos patienterna som fick XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

I studien som publicerades av Skof et al randomiserades patienterna till att antingen få FOLFIRI eller XELIRI. Responsfrekvensen var 49% i XELIRI-gruppen och 48% i FOLFIRI-gruppen (p=0,76). Vid

slutet av behandlingen var 37% av patienterna i XELIRI-gruppen och 26% av patienterna i FOLFIRI- gruppen utan tecken på sjukdomen (p=0,56). Toxicitet var jämförbar mellanförsäljningbeha dlingarna med undantag för neutropeni som rapporterades mer frekvent hos patienter behandlade med FOLFIRI.

Monatgnani et al använde resultaten från ovanstående tre studier för att göra en övergripande analys av randomiserade studier som jämfört behandlingsregimer med FOLFIRI och XELIRI vid behandling

av metastaserad kolorektalcancer. En signifikant minskning av riskenför för progression förknippades med FOLFIRI (HR, 0,76; 95% KI, 0,62-0,95; p <0,01),godkäntett resul at som delvis berodde på låg tolerans för den behandlingsregim av XELIRI som användes.

Data från en randomiserad klinisk studie (Souglakos et al, 2012) som jämförde FOLFIRI + bevacizumab med XELIRI + bevacizumab visade inga signifikanta skillnader mellan behandlingarna vad gäller progressionsfri överlevnad eller överlevnad.längre Patienterna randomiserades att antingen få FOLFIRI plus bevacizumab (Arm-A, n=167) eller XELIRI plus bevacizumab (Arm-B, n=166). För Arm-B, använde XELIRI-regimen kapecitabin 1000 mg/m2 två gånger dagligen i 14 dagar + irinotekan 250 mg/m2 på dag 1. Medianinteiden för progressionsfri överlevnad var för FOLFIRI- bevacizumab respektive XELIRI-bevac zumab 10,0 månader respektive 8,9 månader; p=0,64,

syndrom än patienter som behandlades med FOLFIRI + bevacizumab med en signifikant ökning av uppskjuten behandling, dosreduktioner och behandlingsutsättning.

överlevnad var 25,7 månader respektiveär 27,5 månader; p=0,55 och responsfrekvens var 45,5% för FOLFIRI-Bev respektiveLäkemedlet39,8% för XELIRI-Bev; p=0,32. Patienter som behandlades med XELIRI + bevacizumab rapporterade en signifikant högre incidens av diarré, febril neutropeni och hand-fot-

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas-II studie (AIO KRK 0604) stödjer användningen av kapecitabin vid en startdos av 800 mg/m2 i 2 veckor var tredje vecka i kombination med irinotekan och bevacizumab vid första linjens behandling av patienter med metastaserad kolorektalcancer. 120 patienter randomiserades till behandling med en modifierad XELIRI-regim med kapecitabin (800 mg/m2 två gånger dagligen i två veckor följt av en 7-dagars viloperiod), irinotekan (200 mg/m2 som en 30 minuters infusion dag 1 var tredje vecka) och bevacizumab (7,5 mg/kg som en 30-90 minuters infusion på dag 1 var tredje vecka); totalt var 127 patienter randomiserade till behandling med kapecitabin kapecitabin (1000 mg/m2 två gånger dagligen i två veckor följt av en 7- dagars viloperiod), oxaliplatin (130 mg/m2 som en 2 timmars infusion på dag 1 var tredje vecka) och bevacizumab (7,5 mg/kg som en 30-90 minuters infusion på dag 1 var tredje vecka). Behandlingssvaren efter en genomsnittlig uppföljningstid av studiepopulationen på 26,2 månader visas nedan.

Tabell 8

Viktiga effektresultat för AIO KRK studien

 

 

 

 

 

 

 

 

XELOX + bevacizumab

Modifierad XELIRI +

Hazard ratio

 

 

 

bevacizumab

95% KI

 

 

(ITT: n=127)

(ITT: n=120)

p-värde

Progressionsfri överlevnad efter 6 månader

 

 

ITT

 

76%

84%

-

95% KI

 

69 – 84%

77 – 90%

 

Median progressionsfri överlevnad

 

 

ITT

 

10,4 månader

12,1 månader

0,93

95% KI

 

9 – 12,0

10,8 – 13,2

0,82 – 1,07

 

 

 

 

p=0,30

Medianöverlevnad

 

 

ITT

 

24,4 månader

25,5 månader

0,90

95% KI

 

19,3 – 30,7

21,0 – 31,0

0,68 1,19

 

 

 

 

p=0,45

Kombinationsbehandling vid andra linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas-III prövning (NO16967) stödjer

metastaserad kolorektalcancer. I denna studie randomiserades 627 patienterförsäljningmed metastaserad kolorektalcancer, som tidigare fått behandling med irinotekan i kombination med en

användningen av kapecitabin i kombination med oxaliplatin vid andra linjens behandling av

fluoropyrimidinbehandling som första linjens terapi, till behandling med XELOX eller FOLFOX-4.

För doseringsschema för XELOX och FOLFOX-4 (utan tillägg avförplacebo eller bevacizumab), se tabell 6. XELOX visade sig vara likvärdigt (non-inferior) till FOLFOX-4 avseende progressionsfri

överlevnad i per-protokoll populationen och ”intent-to-treat”-populationen (se tabell 9). Resultaten indikerar att XELOX motsvarar FOLFOX-4 avseende överlevnad (se tabell 9). Mediantiden för

uppföljning vid tiden för den primära analysen i ”intent-to-treat”-populationen var 2,1 år; data från

 

 

 

 

 

 

godkänt

 

 

analyser efter ytterligare 6 månaders uppföljning är också inkluderade i tabell 9.

Tabell 9 Viktiga effektresultat för “non-inferior” analys av studie NO16967

 

 

 

 

längre

 

 

 

 

 

 

PRIMÄR ANALYS

 

 

 

 

XELOX

 

 

 

 

FOLFOX-4

 

(PPP*: N=251; ITT**: N=313) inte

 

 

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

 

Population

 

Mediantid till händelse (dagar)

 

HR

 

 

 

är

 

 

 

 

(95% KI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parameter: Progressionsfri överlevnad

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

1,03 (0,87; 1,24)

 

ITT

 

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

Parameter: Överlevnad

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

ITT

Läkemedlet363

 

 

 

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

YTTERLIGARE 6 MÅNADERS UPPFÖLJNING

 

Population

 

Mediantid till händelse (dagar)

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

 

(95% KI)

 

Parameter: Progressionsfri överlevnad

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

ITT

 

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

Parameter: Överlevnad

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

1,05 (0,88; 1,27)

 

ITT

 

 

 

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=per-protocol population; **ITT=intent-to-treat population

Avancerad ventrikelcancer

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas III-studie på patienter med avancerad ventrikelcancer stödjer användningen av kapecitabin som första linjens behandling av avancerad ventrikelcancer (ML17032). I denna studie randomiserades 160 patienter till behandling med kapecitabin (1000 mg/m2 två gånger dagligen i 2 veckor följt av en 7-dagars viloperiod) och cisplatin

(80 mg/m2 som en 2-timmars infusion var tredje vecka). Totalt 156 patienter randomiserades till behandling med 5-FU (800 mg/m2 per dag, kontinuerlig infusion dag 1 och 5 var tredje vecka) och cisplatin (80 mg/m2 som en 2-timmars infusion dag 1 var tredje vecka). I per-protokollanalysen var kapecitabin i kombination med cisplatin likvärdig (non-inferior) med 5-FU i kombination med cisplatin med avseende på progressionsfri överlevnad (hazard ratio 0,81; 95% KI 0,63-1,04). Medianvärdet för progressionsfri överlevnad var 5,6 månader (kapecitabin + cisplatin) jämfört med 5,0 månader (5-FU + cisplatin). Hazard ratio för överlevnad var likvärdigt med hazard ratio för progressionsfri överlevnad (hazard ratio 0,85; 95% KI 0,64-1,13). Medianöverlevnaden var

10,5 månader (kapecitabin + cisplatin) jämfört med 9,3 månader (5-FU + cisplatin).

Data från en randomiserad multicenter fas III-studie, som jämförde kapecitabin med 5-FU och oxaliplatin med cisplatin hos patienter med avancerad ventrikelcancer, stödjer användningen av kapecitabin som första linjens behandling av avancerad ventrikelcancer (REAL-2). I denna studie randomiserades 1002 patienter i en 2x2 faktoriell design till en av följande 4 behandlingsgrupper:

-

ECF: epirubicin (50 mg/m2 som en bolusdos på dag 1 var 3:e vecka), cisplatin (60 mg/m2 som

 

en 2-timmars infusion på dag 1 var 3:e vecka) och 5-FU (200 mg/m2 dagligen som kontinuerlig

-

infusion via en central venkateter).

 

försäljning

som

ECX: epirubicin (50 mg/m2 som en bolusdos på dag 1 var 3:e vecka), cisplatin (60 mg/m2

 

en 2-timmars infusion på dag 1 var 3:e vecka), och kapecitabin (625 mg/m2 två gånger dagligen

 

som kontinuerlig behandling).

 

 

 

-

EOF: epirubicin (50 mg/m2 som en bolusdos på dag 1 var 3:e vecka), oxaliplatin (130 mg/m2

 

som en 2-timmars infusion på dag 1 var 3:e vecka), och 5-FU (200 mg/m2 dagligen som

 

-

kontinuerlig infusion via en central venkateter).

för

 

 

 

 

 

EOX: epirubicin (50 mg/m som en bolusdos på ag 1 var 3:e vecka), oxaliplatin (130 mg/m

 

 

 

som en 2-timmars infusion på dag 1 var 3:e vecka),godkäntoch kapecitabin (625 mg/m2 två gånger dagligen som kontinuerlig behandling).

De primära effektanalyserna i per-protokoll populationen avseende överlevnad visade att kapecitabin

var likvärdig (non-inferiority) med 5-FU-baserade behandlingsregimer (hazard ratio 0,86; 95% KI

0,8 - 0,99) och att oxaliplatin baserade regimer var likvärdiga med cisplatinbaserade regimer (hazard

ratio 0,92; 95% KI 0,80 - 1,1). Medianöverlevnadenlängrevar 10,9 månader för kapecitabinbaserade regimer

och 9,6 månader för 5-FU-baserade regimer. Medianöverlevnaden var 10,0 månader för

cisplatinbaserade regimer och 10,4 månaderinte för oxaliplatinbaserade regimer.

 

är

En metaanalys av sexLäkemedletkliniska prövningar (studierna SO14695, SO14796, M66001, NO16966,

Kapecitabin har även använts i kombination med oxaliplatin vid behandling av avancerad

ventrikelcancer. Studier

kapecitabin som monoterapi tyder på att kapecitabin har aktivitet vid

avancerad ventrikelcancer.

 

Koloncancer, kolorektalcancer och avancerad ventrikelcancer: metaanalys

NO16967, M17032) stödjer att kapecitabin ersätter 5-FU vid mono- och kombinationsbehandling av gastrointestinal cancer. Den poolade analysen inkluderar 3097 patienter som behandlats med behandlingsregimer innehållande kapecitabin och 3074 patienter behandlade med behandlingsregimer innehållande 5-FU. Tiden för medianöverlevnad var 703 dagar (95% KI: 671; 745) hos patienter behandlade med regimer innehållande kapecitabin och 683 dagar (95% KI: 646; 715) hos patienter behandlade med regimer innehållande 5-FU. Hazard ratio för överlevnad var 0,94 (95% KI: 0,89; 1,00, p=0,0489) vilket indikerar att behandlingsregimer innehållande kapecitabin är likvärdig (non- inferior) med behandlingsregimer som innehåller 5-FU.

Bröstcancer

Kombinationsterapi med kapecitabin och docetaxel vid lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas III-prövning stödjer användningen av kapecitabin i kombination med docetaxel för behandling av patienter med lokalt avancerad eller

metastaserad bröstcancer som sviktat på cytotoxisk kemoterapi, inklusive ett antracyklinpreparat. I denna kliniska studie randomiserades 255 patienter till behandling med kapecitabin (1250 mg/m2 2 gånger dagligen i två veckor följt av en veckas viloperiod) och docetaxel (75 mg/m2 som en intravenös infusion under en timma var tredje vecka). 256 patienter randomiserades till behandling enbart med docetaxel (100 mg/m2 som en intravenös infusion under en timma var tredje vecka). Överlevnaden var överlägsen i den grupp som erhållit kombinationen kapecitabin + docetaxel (p=0,0126). Medianöverlevnaden var 442 dagar (kapecitabin + docetaxel) jämfört med 352 dagar

(docetaxel enbart). De totala objektiva responsfrekvenserna i den totala randomiserade populationen (bedömning av prövare) var 41,6% (kapecitabin + docetaxel) jämfört med 29,7% (enbart docetaxel); p=0,0058. Tiden till progression var överlägsen i den grupp som erhållit kombinationen kapecitabin + docetaxel (p< 0,0001). Mediantiden till progression var 186 dagar (kapecitabin + docetaxel) jämfört med 128 dagar (docetaxel enbart).

Monoterapi med kapecitabin efter terapisvikt med taxaner, och/eller antracyklininnehållande kemoterapi, och i fall där antracyklinbehandling inte är lämplig

Data från två multicenter, fas II kliniska prövningar stödjer användningen av kapecitabin i monoterapi för behandling av patienter som sviktat på taxan- och antracyklininnehållande kemoterapi eller för vilka ytterligare antracyklinterapi ej är indicerad. I dessa studier har totalt 236 patienter behandlats med kapecitabin (1250 mg/m2 2 ggr dagligen i två veckor följt av en veckas viloperiod). De totala objektiva responsfrekvenserna (bedömt av prövare) var 20% (den första studie ) och 25% (den andra). Mediantiden till progression var 93 och 98 dagar. Medianöverlevnaden var 384 och 373 dagar.

Samtliga indikationer

 

försäljning

En metaanalys av 14 kliniska prövningar med data från över 4700 patienter som behandlats med

 

för

 

kapecitabin som monoterapi eller kapecitabin i kombination med olika kemoterapier vid flera

indikationer (kolon-, kolorektal-, ventrikel- och bröstcancer)godkäntvisade att patienter som behandlades med

kapecitabin och som utvecklade hand-fotsyndrom (HFS) hade en längre total överlevnad jämfört med

patienter som inte utvecklade HFS: medianöverlevnad 1100 dagar (95% KI 1007;1200) jämfört med 691 dagar (95% KI 638;754) med ett hazard ratio på 0,61 (95% KI 0,56; 0,66).

Pediatrisk population

 

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljatlängreundantag från kravet att skicka in studieresultat för

referensläkemedlet som innehåller kapeci abin, för alla grupper av den pediatriska populationen för

adenokarcinom av kolon och rektum, ventrikeladenokarcinominte

och bröstkarcinom (information om

är

 

pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

 

5.2 FarmakokinetiskaLäkemedletegenskaper

Farmakokinetiken för kapecitabin har bestämts i ett dosintervall av 502-3514 mg/m2/dag. Parametrarna för kapecitabins metaboliter, 5’-DFCR (5' deoxy 5-fluorocytidin) och 5’-DFUR (5'

deoxy 5-fluorouridin), undersökta på dag 1 och 14 var desamma. AUC för 5-FU var 30 - 35% högre dag 14. Vid dosreduktion av kapecitabin minskar den systemiska tillgängligheten av 5-FU mer än proportionellt till dosen, på grund av en icke-linjär farmakokinetik av den aktiva metaboliten.

Absorption

Vid oral administrering absorberas kapecitabin snabbt och fullständigt varefter en omfattande omvandling sker till de två metaboliterna, 5’-DFCR och 5’-DFUR. Administrering tillsammans med föda minskar absorptionshastigheten av kapecitabin men ger bara liten effekt på AUC för 5’-DFUR och på AUC för den följande metaboliten 5-FU. Vid dosen 1250 mg/m2 intagen efter måltid på behandlingens 14:e dag var den högsta plasmakoncentrationen (Cmax i μg/ml) följande; kapecitabin = 4,67; 5’-DFCR= 3,05; 5’-DFUR = 12,1; 5-FU = 0,95 och för FBAL = 5,46. Tiden till den högsta plasma koncentration (Tmax i timmar) var för kapecitabin 1,50; 5’-DFCR 2,00; 5’-DFUR 2,00; 5-FU 2,00 och för FBAL 3,34. AUC0-∞ värdena (i μg•h/ml) var för kapecitabin 7,75; 5’-DFCR 7,24; 5’-DFUR 24,6; 5-FU 2,03 och för FBAL 36,3.

Distribution

Studier med human plasma in vitro har fastställt att 54% av kapecitabin, 10% av 5’-DFCR, 62% av 5’-DFUR och 10% av 5-FU är proteinbundet, framförallt till albumin.

Metabolism

Kapecitabin metaboliseras först av karboxylesteras i levern till 5’-deoxy-5-fluorocytidin (5’-DFCR), vilken sedan omvandlas till 5’-deoxy-5-fluorouridin (5’-DFUR) av cytidindeaminas som finns i framförallt lever och tumörvävnad. Ytterligare katalytisk aktivering av 5’-DFUR sker sedan genom tymidinfosforylas. De enzymer som är involverade i den katalytiska aktiveringen finns i tumörvävnad men också i vanligtvis lägre nivåer i frisk vävnad. Den sekventiella enzymatiska biotransformationen av kapecitabin till 5-FU leder till högre koncentrationer av 5-FU i tumörceller. För kolorektaltumörer verkar bildandet av 5-FU till stor del ske i stromaceller i tumören. Efter oral administrering av kapecitabin till patienter med kolorektalcancer var förhållandet mellan koncentrationen av 5-FU i kolorektal tumör och i närliggande vävnad 3,2 (spridning från 0,9 till 8,0). Förhållandet mellan koncentrationen av 5-FU i tumör och i plasma var 21,4 (spridning från 3,9 till 59,9, n=8) medan förhållandet mellan förekomst i frisk vävnad och i plasma var 8,9 (spridning från 3,0 till 25,8, n=8). Aktiviteten hos tymidinfosforylas har uppmätts och var 4 gånger större i primär kolorektal tumör än i

angränsande normal vävnad. Enligt immunhistokemiska studier tycks tymidinfosforylas till stor del

vara lokaliserad till stromaceller i tumören.

försäljning

 

Via enzymet dihydropyrimidin dehydrogenas (DPD) kataboliseras 5-FU vidare till det avsevärt mindre toxiska dihydro-5-fluorouracil (FUH2). Dihydropyrimidinas klyver pyrimidinringen så att 5-fluoro-

ureidopropionsyra (FUPA) bildas. Slutligen klyvs FUPA av β-ureidopropionas till α-fluoro-β-alanin

 

för

(FBAL), vilken utsöndras i urinen. Det hastighetsbegränsande steget är aktiviteten av

 

godkänt

dihydropyrimidin dehydrogenas (DPD). Brist på DPD kan leda ill ökad toxicitet för kapecitabin (se

avsnitt 4.3 och 4.4).

 

Eliminering

längre

Eliminationshalveringstiden (t1/2 i timmar) för kap citabin var 0,85 timmar, 5’-DFCR 1,11 timmar, 5’-DFUR 0,66 timmar, 5-FU 0,76 timmar och för FBAL 3,23 timmar. Kapecitabin och dess metaboliter utsöndras främst i urinen. 95,5% av en given kapecitabindos återfinns i urinen. Fekal

utsöndring är minimal (2,6%). Huvudmetaboliten som utsöndras i urin är FBAL vilken utgör 57% av

 

 

inte

en given dos. Ungefär 3% av en given dos utsöndras i urin som oförändrat kapecitabin.

Kombinationsbehandling

är

 

Läkemedlet

 

 

Fas I studier för utvärdering av ffekten av kapecitabin på antingen docetaxels eller paklitaxels farmakokinetik eller omvänt visade ingen effekt av kapecitabin på docetaxels eller paklitaxels farmakokinetik (Cmax och AUC) och ingen effekt av docetaxel eller paklitaxel på 5’-DFURs farmakokinetik.

Farmakokinetik i särskilda patientgrupper

En populationsfarmakokinetisk analys genomfördes efter behandling av 505 patienter med kolorektal cancer med kapecitabin doserat 1250 mg/m2 2 gånger dagligen. Kön, förekomst av levermetastaser före behandling, skattning enligt Karnofsky, totalbilirubin, serum albumin, ASAT och ALAT hade ingen statistiskt signifikant påverkan på farmakokinetiken av 5-'DFUR, 5-FU och FBAL.

Patienter med nedsatt leverfunktion pga levermetastaser: Enligt en farmakokinetisk studie på cancerpatienter med lätt till måttlig nedsättning av leverfunktionen p g a levermetastaser kan biotillgängligheten av kapecitabin och exponeringen av 5-FU öka jämfört med hos patienter utan leverfunktionsnedsättning. Det finns inga farmakokinetiska data på patienter med gravt nedsatt leverfunktion.

Patienter med nedsatt njurfunktion: Baserat på en farmakokinetisk studie på cancerpatienter med lätt till gravt nedsatt njurfunktion, finns inga tecken på att kreatininclearance påverkar farmakokinetiken av intakt läkemedel och 5-FU. Kreatininclearance visade sig påverka den systemiska biotillgängligheten av 5'-DFUR (ökning av AUC med 35% när kreatininclearance minskar med 50%)

och av FBAL (ökning av AUC med 114% när kreatininclearance minskar med 50%). FBAL är en metabolit utan antiproliferativ aktivitet.

Äldre: En populationsfarmakokinetisk analys som inkluderade patienter med en stor åldersspridning (27-86 år) av vilka 234 (46%) var 65 år eller äldre visade att åldern inte hade någon påverkan på farmakokinetiken av 5-'DFUR och 5-FU. AUC för FBAL ökade med åldern (en 20%-ig ökning av åldern resulterar i en 15%-ig ökning av AUC för FBAL). Denna ökning är troligen beroende på en förändring av njurfunktionen.

Etniska faktorer: Efter en oral administrering av 825 mg/m2 kapecitabin 2 gånger dagligen under 14 dagar erhöll patienter av japanskt ursprung (n=18) Cmax och AUC för kapecitabin som var 36%

respektive 24% lägre jämfört med kaukasiska patienter (n=22). Japanska patienter hade också ca 25% lägre Cmax respektive 34% lägre AUC för FBAL än kaukasiska patienter. Den kliniska betydelsen av dessa skillnader är okänd. Inga signifikanta skillnader förekom efter exponering av andra metaboliter (5-'DFCR, 5-'DFUR och 5-FU).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxicitetsstudier på Cynomolgusapor och möss med daglig oral dosering av kapecitabin visade toxiska effekter på de gastrointestinala, lymfoida och hematopoetiska systeme , typiska för fluoropyrimidiner. Denna toxicitet var reversibel. Hudtoxicitet, karaktäriserad av

degenerativa/regressiva förändringar, observerades med kapecitabin. Kapecitabin saknade lever- eller

CNS-toxicitet. Kardiovaskulär toxicitet (t ex PR-och QT-intervall förlängning) kunde påvisas hos

 

 

 

försäljning

Cynomolgusapor efter intravenös administrering (100 mg/kg) men ej vid upprepad oral dosering

 

för

 

(1379 mg/m dagligen).

 

 

 

 

 

En 2-årig karcinogenicitetsstudie på möss uppvisade inga tecken på karcinogena egenskaper hos

kapecitabin.

godkänt

 

 

 

 

 

Standardstudier avseende fertilitet visade nedsättning av fertiliteten hos honmöss som fick kapecitabin.

Denna effekt var emellertid reversibel efter en läkemedelsfri period. Dessutom förekom i en

13 veckors studie atrofiska och degenerativalängreförändringar i reproduktiva organ hos hanmöss. Dessa

 

 

inte

effekter var reversibla efter en läkemedelsfri period (se avsnitt 4.6).

 

är

 

I studier avseende embryotoxicitet och teratogenicitet på möss noterades dosrelaterade ökningar i

Läkemedlet

 

 

fosterresorption och teratogenicit t. Hos apor noterades missfall och embryodöd vid höga doser men det fanns inga tecken på teratogenicitet.

Kapecitabin visade ing n mutagenicitet in vitro i bakterier (Ames test) eller i djurceller (kinesiska hamster V79/HPRT genmutationstest). I likhet med andra nukleosidanaloger (dvs 5-FU) var kapecitabin clastogent på humana lymfocyter (in vitro) och en positiv trend sågs vid mikrokärntest på benmärg hos möss (in vivo).

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna: talk (E553b) vattenfri laktos

kroskarmellosnatrium (E468) hypromellos (E464) mikrokristallin cellulosa (E460) magnesiumstearat (E572)

Tablettdragering: hypromellos (E464) titandioxid (E 171) laktos monohydrat makrogol
gul järnoxid (E172) och röd järnoxid (E172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25°C.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

tabletter (6 blisterkartor á 10 tabletter).

 

 

försäljning

Alu/Alu blister innehållande 10 filmdragerade tabletter. Varje kartong innehåller 60 filmdragerade

 

 

 

godkänt

för

 

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig han ering

 

Inga särskilda anvisningar.

 

 

 

 

 

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. längre

 

 

 

Polarisavenue 87

 

inte

 

 

 

2132 JH Hoofddorp

är

 

 

 

Nederländerna

 

 

 

 

8. NUMMER

LäkemedletPÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNINGEU/1/13/831/001

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 21 juni 2013

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Varje filmdragerad tablett innehåller 500 mg kapecitabin.
Hjälpämne(n) med känd effekt:
Varje filmdragerad tablett innehåller 68,96 mg vattenfri laktos. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Capecitabine SUN 500 mg filmdragerade tabletter.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Kapecitabine SUN 500 mg filmdragerade tabletter är en lätt persikofärgad, 17.5 mm x 8.7 mm

tabletter med bikonvex, oval form, präglad med ’500’ på ena sidan och sl t på den andra sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

 

för

försäljning

 

 

 

 

 

 

4.1

Terapeutiska indikationer

 

godkänt

 

 

 

 

 

Kapecitabin är indicerat för adjuvant behandling efter kirurgi av patienter med stadium III (Dukes

stadium C) koloncancer (se avsnitt 5.1).

längre

 

 

 

 

 

 

Kapecitabin är indicerat för behandling av metastaserad kolorektalcancer (se avsnitt 5.1).

Kapecitabin är indicerat som första linje s behandling av avancerad ventrikelcancer i kombination

 

är

med en platinabaserad behandlings egiminte(se avsnitt 5.1).

Läkemedlet

Kapecitabin i kombination

docetaxel (se avsnitt 5.1) är indicerat för behandling av patienter med

lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer som sviktat på cytostatika. Tidigare terapi bör ha inkluderat ett antracyklinpreparat. Kapecitabin är också indicerat som monoterapi för patienter med lokalt avancerad eller m tastaserad bröstcancer som sviktat på taxan- och antracyklininnehållande kemoterapi eller då fortsatt antracyklinbehandling inte är lämplig.

4.2Dosering och administreringssätt

Kapecitabin bör endast förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling med antineoplastiska läkemedel. Det rekommenderas att samtliga patienter övervakas noggrant under den första behandlingscykeln.

Behandlingen skall avbrytas vid progressiv sjukdom eller vid oacceptabla biverkningar. Beräkning av normal och reducerad kapecitabindos baserad på kroppsyta för en startdos av 1250 mg/m2 respektive 1000 mg/m2 anges i tabell 1 och 2.

Dosering

Rekommenderad dosering (se avsnitt 5.1):

Monoterapi

Koloncancer, kolorektalcancer och bröstcancer

Som monoterapi är den rekommenderade startdosen av kapecitabin vid adjuvant behandling av koloncancer, vid behandling av metastaserad kolorektalcancer eller vid lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer 1250 mg/m2 givet två gånger dagligen (morgon och kväll; motsvarande en total dygnsdos av 2500 mg/m2) i 14 dagar följt av en 7-dagars viloperiod. Adjuvant behandling av patienter med stadium III koloncancer rekommenderas under totalt 6 månader.

Kombinationsbehandling

Koloncancer, kolorektalcancer och ventrikelcancer

Vid kombinationsbehandling bör den rekommenderade startdosen av kapecitabin minskas till

800 - 1000 mg/m2 när det administreras två gånger dagligen i 14 dagar följt av en 7-dagars viloperiod, eller till 625 mg/m2 två gånger dagligen när det administreras kontinuerligt (se avsnitt 5.1). Vid kombination med irinotekan är den rekommenderade startdosen 800 mg/m2 när det administreras två gånger dagligen i 14 dagar följt av en 7-dagars viloperiod kombinerat med irinotekan 200 mg/m2 på dag 1. Tillägg av bevacizumab i en kombinationsbehandling har ingen effekt på startdosen av kapecitabin. För att upprätthålla en adekvat hydrering och antiemes ges premedicinering i enlighet

med produktresumén för cisplatin, innan administrering av cisplatin till patienter som erhåller kapecitabin i kombination med cisplatin. Premedicinering med antiemetika i enlighet med produktresumén för oxaliplatin rekommenderas för patienter som får kapecitabin i kombination med oxaliplatin. Adjuvant behandling hos patienter med stadium III koloncancer rekommenderas under en period av 6 månader.

Bröstcancer

försäljning

 

I kombination med docetaxel är den rekommenderade startdosen av kapecitabin vid behandling av metastaserad bröstcancer 1250 mg/m2 två gånger dagligen i 14 dagar följt av en 7-dagars viloperiod,

för

kombinerat med docetaxel i dosen 75 mg/m som en intravenös infusion under en timma var tredje

vecka. Premedicinering med en oral kortikosteroid såsom dexametason bör påbörjas, i enlighet med produktresumén för docetaxel, innan administrering av ocetaxel för patienter som erhåller

kapecitabin i kombination med docetaxel.

godkänt

 

Dosberäkningar av kapecitabin

 

 

 

 

Tabell 1 Beräkningar för normal och reduceradlängredos baserat på kroppsyta för en startdos av

kapecitabin på 1250 mg/m2

 

 

 

 

 

 

 

 

inte

(två gånger dagligen)

 

 

 

är

Dosnivå 1250 mg/m2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Full dos

 

 

Antal 150 mg tabletter

Reducerad dos

 

Reducerad dos

 

 

 

 

och/eller 500 mg

(75%)

 

(50%)

 

1250 mg/m2

 

tabletter per

 

 

 

 

 

administrering (varje

950 mg/m2

 

625 mg/m2

 

Läkemedlet

 

 

administrering ska ges

 

 

 

 

 

 

morgon och kväll)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kroppsyta

Dos per

 

 

 

 

Dos per

 

Dos per

(m2)

administrering

 

150 mg

500 mg

administrering

 

administrering

 

(mg)

 

 

 

 

(mg)

 

(mg)

≤1,26

 

 

-

 

1,27 – 1,38

 

 

 

1,39 – 1,52

 

 

 

1,53 – 1,66

 

 

-

 

1,67 – 1,78

 

 

 

1,79 – 1,92

 

 

 

1,93 – 2,06

 

 

-

 

2,07 – 2,18

 

 

 

≥2,19

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabell 2 Beräkningar för normal och reducerad dos baserat på kroppsyta för en startdos av kapecitabin på 1000 mg/m2

 

 

Dosnivå 1000 mg/m2 (två gånger dagligen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Full dos

Antal 150 mg tabletter

Reducerad dos

 

Reducerad dos

 

 

och/eller 500 mg

 

(75%)

 

(50%)

 

 

tabletter per

 

 

 

 

 

1000 mg/m2

administrering (varje

750 mg/m2

 

500 mg/m2

 

 

administrering ska ges

 

 

 

 

 

 

morgon och kväll)

 

 

 

 

Kroppsyta

Dos per

 

 

Dos per

 

Dos per

(m2)

administrering

150 mg

500 mg

administrering

 

administrering

 

(mg)

 

 

 

(mg)

 

(mg)

≤1,26

 

 

1,27 – 1,38

 

 

1,39 – 1,52

 

 

1,53 – 1,66

 

 

1,67 – 1,78

 

 

1,79 – 1,92

 

 

1,93 – 2,06

-

 

 

2,07 – 2,18

 

 

≥2,19

 

 

 

 

 

 

 

försäljning

 

 

Dosjustering under behandling

 

 

för

 

 

 

Allmäntgodkänt

Biverkningar vid administrering av kapecitabin kan behandlas symptomatiskt och/eller genom ändring av dosen (behandlingsavbrott eller dosreduktion). Om dosen har reducerats skall den inte ökas vid ett

eller livshotande biverkningar, t ex alopeci, smaklängre- eller nagelförändringar, kan behandlingen fortsätta med samma dos utan dosreduktion eller avbrytande av behandlingen. Patienter som behandlas med kapecitabin ska informeras om behovetinteav att omedelbart avbryta behandlingen om måttliga eller svåra biverkningar uppträder. Kapecitabin-doser som satts ut på grund av biverkningar skall inte ersättas. De rekommenderade dos ärndringarna vid biverkningar är följande:

senare tillfälle. Vid biverkningar som av behandlande läkare inte anses kunna utvecklas till allvarliga

Tabell 3 Dosjusteringsschema för kapecitabin (3-veckors cykel eller som kontinuerlig behandling)

 

Toxicitet

 

Dosjusteringar inom en

Dosjustering till nästa

 

Grad*

Läkemedlet

behandlingscykel

cykel/dos

 

 

 

(% av startdosen)

Grad 1

 

 

Bibehåll dosnivån

Bibehåll dosnivån

Grad 2

 

 

 

 

 

 

 

- Vid första episoden

Avbryt behandlingen tills

100%

 

 

 

 

 

 

 

 

- Vid andra episoden

 

 

75%

 

 

 

 

- Vid tredje episoden

 

 

50%

 

 

 

- Vid fjärde episoden

Avsluta behandlingen permanent

Inte tillämpbart

Grad 3

 

 

 

 

 

 

 

- Vid första episoden

Avbryt behandlingen tills

75%

 

 

 

 

- Vid andra episoden

 

 

50%

 

 

 

 

 

Toxicitet

Dosjusteringar inom en

Dosjustering till nästa

Grad*

behandlingscykel

cykel/dos

 

 

(% av startdosen)

 

 

 

- Vid tredje episoden

Avsluta behandlingen permanent

Inte tillämpbart

• Grad 4

 

 

- Vid första episoden

Avsluta behandlingen permanent

50%

 

eller

 

 

om läkaren bedömer fortsättning vara

 

 

det bästa för patienten, avbryt

 

 

behandlingen tills biverkningarna avtar

 

 

 

- Vid andra episoden

Avsluta behandlingen permanent

Inte tillämpbart

*Enligt National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (version 1) eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, version 4.0. För hand-fot syndromet och hyperbilirubinemi, se avsnitt 4.4.

Hematologiska biverkningar

försäljning

Patienter med antalet neutrofila <1,5 x 109/l och/eller trombocyter <100 x 109/l före behandling bör inte behandlas med kapecitabin. Om oplanerade provtagningar under en behandlingscykel visar att antal neutrofiler understiger 1,0 x 109/l eller att antalet trombocyter understiger 75 x 109/l, ska behandlingen med kapecitabin avbrytas.

 

 

för

Dosjusteringar på grund av biverkningar när kapecitabin anvä ds i en 3-veckors cykel i kombination

med andra läkemedel

godkänt

 

Dosjusteringar på grund av biverkningar då kapecitabin används i en 3-veckors cykel i kombination

med andra läkemedel bör göras i enlighet med tabell 3 ovan för kapecitabin och i enlighet med den produktresumé som gäller för de(t) andra läkemedl t(n).

Om en senareläggning av behandling är indikerat för kapecitabin eller för de(t) andra läkemedlet(n) i

 

 

längre

början av en behandlingscykel, ska administrering av alla behandlingar senareläggas tills kraven för

återstart är uppfyllda för alla läkemedel.

 

inte

 

Om biverkningar, som av behandlandeär

läkare inte bedöms bero på kapecitabin, förekommer under en

bör justeras i enlighetLäkemedlettillämplig produktresumé.

behandlingscykel ska behand ing med kapecitabin fortsätta och doseringen med det andra läkemedlet

Om de(t) andra läkemedlet(n) måste sättas ut permanent kan behandling med kapecitabin återupptas när kraven för återstart av kapecitabin uppfylls.

Detta råd gäller samtliga indikationer och för alla särskilda patientgrupper.

Dosjusteringar på grund av biverkningar då kapecitabin ges som kontinuerlig behandling i kombination med andra läkemedel

Dosjusteringar på grund av biverkningar då kapecitabin ges som kontinuerlig behandling i kombination med andra läkemedel bör göras i enlighet med tabell 3 ovan för kapecitabin och i enlighet med de produktresuméer som gäller för de(t) andra läkemedlet(n).

Dosjusteringar för särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Säkerhets- och effektdata för patienter med nedsatt leverfunktion är inte tillräckliga för att kunna ge en dosjusteringsrekommendation. Ingen information finns tillgänglig för nedsatt leverfunktion orsakad av cirros eller hepatit.

Nedsatt njurfunktion

Kapecitabin är kontraindicerat hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 30 ml/min [Cockcroft and Gault] före behandlingen). Incidensen av biverkningar av grad 3 och 4 hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-50 ml/min före behandling) är högre än i totalpopulationen. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion före behandling, rekommenderas en dosreduktion till 75% för en startdos av 1250 mg/m2. För patienter med måttligt nedsatt njurfunktion före behandling krävs ingen dosreduktion för en startdos av 1000 mg/m2. För patienter med lätt njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance 51-80 ml/min före behandling) rekommenderas ingen justering av startdosen. Noggrann övervakning samt ett omedelbart avbrytande av behandlingen rekommenderas om patienten utvecklar biverkningar av grad 2, 3 eller 4 under behandling och under efterföljande dosjusteringar enligt tabell 3 ovan. Om beräknat kreatininclearance sjunker till en nivå lägre än 30 ml/min under behandling ska kapecitabin sättas ut. Dessa rekommendationer på dosjusteringar vid nedsatt njurfunktion gäller både vid monoterapi och kombinationsbehandling (se också avsnitt "Äldre" nedan).

Äldre

Under behandling med kapecitabin i monoterapi behövs ingen justering av startdosen. Emellertid var

behandlingsrelaterade grad 3 eller 4 biverkningar vanligare hos ≥60 år gamla patienter jämfört med

yngre patienter.

försäljning

 

När kapecitabin användes i kombination med andra läkemedel upplevde äldre patienter (≥65 år) fler biverkningar av grad 3 och grad 4, inklusive biverkningar som ledde till att behandlingen avbröts, jämfört med yngre patienter. Noggrann övervakning av ≥60 år gamla patienter rekommenderas.

-

I kombination med docetaxel: en ökad incidens av behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3

 

 

 

för

 

eller 4 och behandlingsrelaterade allvarliga biverkningar observerades hos patienter som var

 

60 år eller äldre (se avsnitt 5.1). För patienter som är 60 år eller äldre rekommenderas en

 

 

godkänt

 

 

reduktion av startdosen av kapecitabin till 75% (950 mg/m2 två gånger dagligen). Om inga

 

biverkningar observeras hos ≥60 år gamla patienter, som behandlas med en reducerad startdos

 

av kapecitabin i kombination med docetaxel, kan kapecitabin dosen försiktigt ökas till

 

1250 mg/m två gånger dagligen.

 

 

 

 

 

Pediatrisk population

 

 

Det finns ingen relevant användning av kapecitabinlängrei den pediatriska populationen för indikationerna

koloncancer, kolorektal cancer, ventrikelcancer och bröstcancer.

Administreringssätt

är

inte

 

 

 

Kapecitabin tabletter skall sväljas med vatten inom 30 minuter efter avslutad måltid.

4.3 Kontraindikationer

 

 

Läkemedlet

 

 

-Överkänslighet mot den aktiva suvstansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 eller fluorouracil.

-Anamnes på allvarliga eller oväntade reaktioner mot fluoropyrimidinbehandling.

-Hos patienter med känd dihydropyrimidin dehydrogenas (DPD) brist (se avsnitt 4.4).

-Vid graviditet och amning.

-Hos patienter med allvarlig leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni.

-Hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion.

-Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 30 ml/min).

-Behandling med sorivudin eller kemiskt relaterade analoger, såsom brivudin (se avsnitt 4.5).

-Om det finns kontraindikationer mot något av läkemedlen i kombinationsbehandlingen ska det läkemedlet inte användas.

4.4Varningar och försiktighet

Dosbegränsande biverkningar omfattar diarré, buksmärta, illamående, stomatit och hand-fot syndromet (hudreaktion på hand-fot, palmar-plantar erytrodysestesi). De flesta biverkningarna är

reversibla och kräver inte permanent behandlingsavbrott, även om doser kan behöva sättas ut eller reduceras.

Diarré. Patienter med allvarlig diarré skall övervakas noggrant och ges vätske- och elektrolytersättning om de blir dehydrerade. Standardbehandling mot diarré (t ex loperamid) kan övervägas i dessa fall. NCIC grad 2 diarré definieras som en ökning med 4 till 6 avföringar/dag eller nattliga avföringar, grad 3 diarré som en ökning med 7 till 9 avföringar/dag eller inkontinens och malabsorption. Grad 4 diarré innebär en ökning med ≥ 10 avföringar/dag eller blodig diarré eller behov av parenteral vätsketillförsel. Dosreduktion ska genomföras vid behov (se avsnitt 4.2).

Dehydrering. Dehydrering bör förhindras eller korrigeras vid uppkomst. Patienter med anorexi, asteni, illamående, kräkningar eller diarré kan snabbt bli dehydrerade. Dehydrering kan orsaka akut njursvikt, särskilt hos patienter som redan har nedsatt njurfunktion eller när kapecitabin ges samtidigt med kända nefrotoxiska läkemedel. Akut njursvikt till följd av dehydrering kan vara potentiellt fatal. Om dehydrering av grad 2 (eller högre) inträffar skall kapecitabin-behandlingen omedelbart avbrytas och dehydreringen korrigeras. Behandlingen får inte återupptas förrän patienten är rehydrerad och förekommande orsaker har korrigerats eller kontrollerats. Tillämpade dosjusteringar bör om nödvändigt göras p g a den bakomliggande biverkningen (se avsnitt 4.2).

Hand-fot syndromet (också känt som hand-fot hudreaktion eller palmar-plantar erytrodysestesi eller av kemoterapi inducerat akralt erytem). Grad 1 av hand-fot syndromet definieras som domningar, dysestesi/parestesier, stickningar, smärtfri svullnad eller erytem i händer och/eller fötter och/eller

obehag som inte påverkar patientens normala aktiviteter.

 

försäljning

Grad 2 av hand-fot syndromet innebär smärtsamt erytem och svullnad i händer och/eller fötter

och/eller obehag som påverkar patientens dagliga aktiviteter.

för

 

Grad 3 av hand-fot syndromet innebär vätskande hudfjällning,godkäntulceration, brännande och svår smärta i

händer och/eller fötter och/eller allvarligt obehag som le er till att patienten inte kan arbeta eller utföra

sina dagliga aktiviteter. Om grad 2 eller 3 av hand-fot syndromet uppstår skall

kapecitabin-administreringen avbrytas tills denna biverkan upphör eller avklingar i intensitet till

grad 1. Vid grad 3 av hand-fot syndromet skall påföljande kapecitabin-doser minskas. När kapecitabin

och cisplatin används i kombination rekomme deras inte användning av vitamin B6 (pyridoxin) för

symtomatisk eller sekundär profylaktisk behandlinglängreav hand-fot syndromet, eftersom publicerade

rapporter anger att det kan minska effek en av cisplatin. Det finns vissa belägg för att dexpantenol är

effektivt som profylax mot hand-fot syndrominte

hos patienter som behandlas med kapecitabin.

är

 

Hjärttoxicitet. Hjärttoxicitet,Läkemedletinkluderande hjärtinfarkt, angina, arytmier, kardiogen chock, plötslig död som behandlats med kapecitabin. Försiktighet måste iakttas för patienter med en anamnes på kliniskt

och EKG-förändringar (inklu erande mycket sällsynta fall av QT-förlängning) har förknippats med fluoropyrimidinbehandling. Dessa biverkningar kan vara vanligare hos patienter med tidigare koronarkärlssjukdom. Hjärtarytmier (inkluderande ventrikelflimmer, torsade de pointes och bradykardi), angina pectoris, hjärtinfarkt, hjärtsvikt och kardiomyopati har rapporterats hos patienter

signifikant hjärtsjukdom, arytmier och angina pectoris (se avsnitt 4.8).

Hypo- och hyperkalcemi. Hypo- och hyperkalcemi har rapporterats under behandling med kapecitabin. Försiktighet ska iakttas hos patienter med tidigare hypo- eller hyperkalcemi (se avsnitt 4.8).

Centrala och perifera nervsystemets sjukdomar. Försiktighet måste iakttas hos patienter med sjukdomar i det centrala eller perifera nervsystemet, t ex metastaser i hjärnan eller neuropati (se avsnitt 4.8).

Diabetes mellitus eller elektrolytrubbningar. Försiktighet måste iakttas hos patienter med diabetes mellitus eller elektrolytrubbningar, eftersom dessa tillstånd kan förvärras under behandling med kapecitabin.

Antikoagulation med kumarinderivat. I en singeldos interaktionsstudie med warfarin, sågs ett signifikant ökat medelvärde av AUC (+57%) för S-warfarin. Dessa resultat tyder på en interaktion,

som förmodligen beror på en inhibering av cytokrom P450 2C9 isoenzymsystemet av kapecitabin. Patienter som får kapecitabin och orala antikoagulantia av kumarintyp samtidigt bör ha sitt antikoagulationssvar (INR eller protrombintid) noggrant kontrollerat och dosen av antikoagulantia justerad därefter (se avsnitt 4.5).

Försämrad leverfunktion. Då säkerhets- och effektdata hos patienter med nedsatt leverfunktion saknas bör användning av kapecitabin noggrant övervakas hos patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion, oberoende av förekomst av levermetastaser. Om läkemedelsrelaterade bilirubinstegringar på > 3,0 x övre gränsen för normalvärdet eller behandlingsrelaterade transaminasstegringar (ALAT, ASAT) på > 2,5 x övre gränsen för normalvärdet inträffar, ska administreringen av kapecitabin avbrytas. Behandlingen med kapecitabin i monoterapi kan återupptas när bilirubin minskat till < 3,0 x övre gränsen för normalvärdet eller transaminaserna minskat till

≤ 2,5 x övre gränsen för normalvärdet.

Försämrad njurfunktion. Incidensen av biverkningar av grad 3 och 4 hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-50 ml/min) är högre än i totalpopulationen (se avsnitt 4.2 och 4.3).

DPD-brist. I sällsynta fall har oväntad, svår toxicitet (t ex stomatit, diarré, neutropeni och neurotoxicitet) i samband med 5-FU tillskrivits en brist på DPD-aktivitet. En koppling mellan minskade DPD-nivåer och ökade, potentiellt fatala toxiska effekter av 5-FU kan därför inte uteslutas. Patienter med känd DPD-brist ska inte behandlas med kapecitabin (se avsnitt 4.3). Hos patienter med

okänd DPD-brist som behandlas med kapecitabin kan livshotande de toxicitet som yttrar sig som akut

 

försäljning

överdosering uppkomma (se avsnitt 4.9). Vid fall av akut toxicitet av grad 2 4 måste behandlingen

för

 

avbrytas omedelbart tills den observerade toxiciteten försvinner. Permanent avslutande av

behandlingen bör övervägas baserat på klinisk bedömning av toxicitetens insättande, varaktighet och svårighetsgraden av den observerade toxiciteten.

godkänt

Oftalmologiska komplikationer: Patienter ska övervakas noggrant för oftalmologiska komplikationer såsom keratit och korneal påverkan, särskilt längreom de har ögonsjukdomar i anamnesen. Behandling av ögonsjukdomar bör inledas på kliniskt lämpligt sätt.

Svåra hudreaktioner: Xeloda kan inducera svåra hudreaktioner såsom Stevens-Johnsons syndrom och

toxisk epidermal nekrolys. Xeloda skainteavslutas permanent hos patienter som får en svår hudreaktion

under behandlingen.

är

Läkemedlet

 

Eftersom detta läkemedel innehåller hjälpämnet vattenfri laktos ska inte patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller malabsoprion av glukos-galaktos behandlas med detta läk medel.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Interaktioner med andra läkemedel:

Cytokrom P-450 2C9 substrat: Förutom för warfarin har inga formella läkemedelsinteraktionsstudier mellan kapecitabin och andra CYP2C9 substrat genomförts. Försiktighet bör iakttas när kapecitabin administreras samtidigt med 2C9 substrat (t ex fenytoin). Se även interaktion med antikoagulantia av kumarintyp nedan, och avsnitt 4.4.

Antikoagulantia av kumarintyp: Förändrade koagulationsparametrar och/eller blödning har rapporterats hos patienter som tar kapecitabin samtidigt med antikoagulantia som innehåller kumarinderivat såsom warfarin och fenprokumon. Dessa händelser inträffade inom flera dagar till månader efter behandlingsstart med kapecitabin och i några få fall upp till en månad efter avslutad

behandling med kapecitabin. I en klinisk farmakokinetisk interaktionsstudie ökade kapecitabin, efter en dos på 20 mg warfarin, AUC av S-warfarin med 57% med en ökning av INR-värdet på 91%. Eftersom metabolismen av R-warfarin inte påverkades, indikerar dessa resultat att kapecitabin nedreglerar isoenzym 2C9, men har ingen effekt på isoenzym 1A2 och 3A4. Patienter som samtidigt behandlas med antikoagulantia som innehåller kumarinderivat och kapecitabin skall kontrolleras kontinuerligt avseende förändringar i koagulationsparametrar (PT eller INR) och antikoagulantia- dosen justerad därefter.

Fenytoin: Ökade plasmakoncentrationer av fenytoin som i enstaka fall resulterat i symtom på fenytoinintoxikation har rapporterats vid samtidig användning av kapecitabin med fenytoin. Patienter som tar fenytoin samtidigt med kapecitabin ska kontrolleras regelbundet med avseende på ökade plasmakoncentrationer av fenytoin.

Folinsyra/folsyra: En kombinationsstudie med kapecitabin och folinsyra indikerade att folinsyra inte hade någon avgörande effekt på farmakokinetiken för kapecitabin eller dess metaboliter. Folinsyra har emellertid en effekt på farmakodynamiken för kapecitabin och kapecitabins toxicitet kan förstärkas av folinsyra: den maximalt tolererbara dosen (MTD) av kapecitabin ensamt vid intermittent dosering är

3000 mg/m2 dagligen medan den däremot bara är 2000 mg/m2 dagligen då kapecitabin kombineras med folinsyra (30 mg peroralt 2 gånger dagligen). Den ökade toxicitetenförsäljningkan vara relevant vid byte

från 5-FU/leukovorin till en behandlingsregim med kapecitabin. Detta kan också vara relevant med tillskott av folsyra vid folatbrist på grund av likheterna mellan folinsyra och folsyra.

Sorivudin och analoger: En kliniskt signifikant interaktion mellan sorivudin och 5-FU har beskrivits, i vilken sorivudin hämmar dihydropyrimidin dehydrogenas. Dennaförinteraktion, som leder till ökad

analoger, såsom brivudin, och behandlingsstart med kapecitabin.

fluoropyrimidin-toxicitet, är potentiellt dödlig. Därför får inte kapecitabin administreras samtidigt med sorivudin eller dess kemiskt relaterade analoger, såsomgodkäntbrivudin (se avsnitt 4.3). Det måste vara ett uppehåll på minst 4 veckor mellan sista behandling med sorivudin eller dess kemiskt relaterade

Antacida: Effekten på kapecitabins farmakokinetik har undersökts för antacida som innehåller

aluminiumhydroxid och magnesiumhydroxid. Det noterades en liten ökning av plasmakoncentrationen

för kapecitabin och en metabolit (5'-DFCR),längremen ingen effekt på de tre huvudmetaboliterna (5'-DFUR,

5-FU och FBAL).

är

inte

 

 

 

Allopurinol: Interaktioner med allopurinol har observerats för 5-FU, med en möjlig minskad effekt av

Strålning: MTD förLäkemedletkapecitabin i monoterapi med intermittent behandling är 3000 mg/m2

per dag,

5-FU. Samtidig användning av allopurinol och kapecitabin bör undvikas.

 

Interferon alfa: MTD för kapecitabin var 2000 mg/m2 dagligen i kombination med interferon alfa-2a (3 miljoner IE/m2 daglig n) jämfört med 3000 mg/m2 dagligen när kapecitabin användes ensamt.

medan MTD för kapecitabin i kombination med strålning vid rektalcancer, antingen med ett kontinuerligt doseringsschema eller en daglig dosering måndag till fredag under 6-veckors strålningsbehandling, är 2000 mg/m2 per dag.

Oxaliplatin: Ingen kliniskt signifikant skillnad i exponeringen för kapecitabin eller dess metaboliter, fritt platina eller total-platina förekom när kapecitabin administrerades i kombination med oxaliplatin eller i kombination med oxaliplatin och bevacizumab.

Bevacizumab: Bevacizumab hade ingen klinisk signifikant effekt på de farmakokinetiska parametrarna av kapecitabin eller dess metaboliter i närvaro av oxaliplatin.

Födoämnesinteraktion

I alla kliniska studier har patienterna uppmanats att ta kapecitabin inom 30 minuter efter måltid. Eftersom nuvarande säkerhets- och effektdata är baserade på samtidigt födointag, rekommenderas att

kapecitabin tas tillsammans med föda. Samtidigt födointag minskar absorptionshastigheten för kapecitabin (se avsnitt 5.2).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/preventivmedel hos män och kvinnor

Fertila kvinnor bör avrådas att bli gravida under behandling med kapecitabin. Om patienten blir gravid under behandling med kapecitabin måste patienten upplysas om de potentiella riskerna för fostret. En effektiv preventivmetod ska användas under behandlingen.

Graviditet

Det finns inga studier på gravida kvinnor som fått kapecitabin. Emellertid kan det antas att kapecitabin kan orsaka fosterskador när det ges till gravida kvinnor. I reproduktionstoxikologiska studier på djur orsakade kapecitabin embryodöd och teratogenicitet. Dessa fynd är förväntade effekter av fluoropyrimidinderivat. Kapecitabin är kontraindicerat vid graviditet.

Amning

Det är inte känt om kapecitabin utsöndras i human bröstmjölk. Hos diande möss återfanns avsevärda

 

försäljning

mängder av kapecitabin och dess metaboliter i mjölken. Amning bör avbrytas u der behandling med

kapecitabin.

 

Fertilitet

Det finns inga uppgifter om kapecitabin och påverkan på fertiliteten. De pivotala studierna med

kapecitabin inkluderade fertila kvinnor och män endast om de gick med på att använda en acceptabel

 

för

preventivmedelsmetod för att undvika graviditet under studieperioden och under en rimlig tid därefter.

I djurstudier observerades effekter på fertiliteten (se avsnitt 5.3).

 

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

godkänt

 

Kapecitabin har mindre eller måttlig effekt på fö mågan att framföra fordon och använda maskiner.

Kapecitabin kan orsaka yrsel, trötthet och illamående.

4.8 Biverkningar

inte

längre

 

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

 

 

 

är

 

 

Den sammantagnaLäkemedletsäkerhetsprofilen för kapecitabin är baserad på data från över 3000 patienter som behandlats med kapecitabin som monoterapi, eller kapecitabin i kombination med olika

kemoterapeutiska behandlingar vid ett flertal indikationer. Säkerhetsprofilen för kapecitabin i monoterapi vid metastaserad bröstcancer, metastaserad kolorektalcancer och vid adjuvant behandling av koloncancer är jämförbar. Se avsnitt 5.1 för detaljer om större studier, inklusive studiedesign och betydelsefulla effektresultat.

De vanligaste rapporterade och/eller kliniskt relevanta behandlingsrelaterade biverkningarna var gastointestinala störningar (framförallt diarré, illamående, kräkningar, buksmärta, stomatit), hand- fotsyndromet (palmar-plantar erytrodysestesi), trötthet, asteni, anorexi, kardiotoxicitet, ökad njurdysfunktion hos patienter med redan nedsatt njurfunktion och trombos/embolism.

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

De biverkningar som av prövaren bedömts vara möjligt, troligt eller avlägset relaterade till administrering av kapecitabin är listade i tabell 4 för kapecitabin givet som monoterapi och i tabell 5 för kapecitabin givet i kombination med olika kemoterapeutiska behandlingar vid ett flertal indikationer. Biverkningarna är indelade i följande frekvensintervall: mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100, < 1/10), mindre vanlig (≥1/1 000, < 1/100), sällsynt (≥1/10 000, 1<1 000), mycket sällsynt (<1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Kapecitabin i monoterapi

Tabell 4 listar biverkningar som förknippades med användning av kapecitabin i monoterapi baserat på en poolad analys av säkerhetsdata från tre större studier som inkluderade över 1900 patienter (studie M66001, SO14695 och SO14796). Biverkningarna har adderats till lämplig frekvensgrupp enligt den totala incidensen från den poolade analysen.

Tabell 4 Sammanfattning av relaterade biverkningar som rapporterats hos patienter behandlade med kapecitabin i monoterapi

Organsystem

Mycket vanlig

 

Vanlig

 

Mindre vanlig

Sällsynt/

 

 

Alla grader

 

 

Alla grader

 

Allvarlig och/eller

Mycket sällsynt

 

 

 

 

 

(Erfarenheter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

livshotande (grad 3-4)

efter marknads-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

eller bedömd

introduktionen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medicinskt relevant

 

Infektioner och

 

-

 

 

Herpesvirus

Sepsis,

 

infestationer

 

 

 

 

infektion,

 

Urinvägsinfektion,

 

 

 

 

 

 

Nasofaryngit,

Cellulit,

 

 

 

 

 

 

Nedre

 

Tonsillit,

 

 

 

 

 

 

luftvägsinfektion

 

 

försäljning

 

 

 

 

 

 

Faryngit,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Oral candidiasis,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Influensa,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gastroente it,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Svampinfektion,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

för

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektion,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tandabscess

 

Benigna och maligna

-

 

 

-

 

godkänt

Lipom

 

 

 

 

 

 

neoplasier och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ospecificerad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blodet och

 

-

 

 

Neutropeni,

Febril neutropeni,

 

lymfsystemet

 

 

 

 

 

längre

 

Leukopeni,

 

 

 

 

 

Anemi

 

Pancytopeni,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Granulocytopeni,

 

 

 

 

 

inte

 

 

Trombocytopeni,

 

 

 

 

 

 

 

Hemolytisk anemi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

är

 

 

 

 

Förhöjt INR

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

(internationellt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

normaliserat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ratio)/förlängd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

protrombintid

 

Immunsystemet

 

-

 

 

-

 

 

Hypersensitivitet

 

Metabolism och

 

Anorexi

 

 

Dehydrering,

Diabetes,

 

nutrition

 

 

 

 

Viktnedgång

Hypokalemi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Störd aptit,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Malnutrition,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypertriglyceridemi

 

Psykiska störningar

-

 

 

Sömnlöshet,

Förvirringstillstånd,

 

 

 

 

 

 

Depression

 

Panikattack,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sänkt stämningsläge,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Minskad libido

 

Centrala och perifera

-

 

 

Huvudvärk,

Afasi,

 

Toxisk

nervsystemet

 

 

 

 

Letargi,

 

Försämrat minne,

leukoencefalopati

 

 

 

 

 

Yrsel,

 

Ataxi,

(mycket sällsynt)

 

 

 

 

 

Paraestesi,

 

Synkopé,

 

 

 

 

 

 

Dysgeusi

 

Balansrubbning,

 

 

 

 

 

 

(smakrubbning)

Känselrubbning,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perifer neuropati

 

Ögon

 

-

 

 

Ökat tårflöde,

Försämrad synskärpa,

Lacrimalis ductus

 

 

 

 

 

Konjunktivit,

Diplopi

stenosis

 

 

 

 

 

Ögonirritation

 

 

 

(förträngning av

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organsystem

Mycket vanlig

Vanlig

Mindre vanlig

Sällsynt/

 

 

Alla grader

 

Alla grader

Allvarlig och/eller

Mycket sällsynt

 

 

 

(Erfarenheter

 

 

 

 

 

 

 

livshotande (grad 3-4)

efter marknads-

 

 

 

 

 

 

 

eller bedömd

introduktionen)

 

 

 

 

 

 

 

medicinskt relevant

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tårkanalen)

 

 

 

 

 

 

 

 

(sällsynt),

 

 

 

 

 

 

 

 

Korneal påverkan

 

 

 

 

 

 

 

 

(sällsynt), Keratit

 

 

 

 

 

 

 

 

(sällsynt),

 

 

 

 

 

 

 

 

Punktuell keratit

 

 

 

 

 

 

 

 

(sällsynt)

Öron och balansorgan

-

 

 

-

 

Vertigo,

 

 

 

 

 

 

 

 

Öronvärk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjärtat

 

-

 

 

-

 

Instabil angina,

Ventrikelflimmer

 

 

 

 

 

 

 

Angina pectoris,

(sällsynt), QT-

 

 

 

 

 

 

 

Myokardischemi,

förlängning

 

 

 

 

 

 

 

Förmaksflimmer,

(sällsynt),

 

 

 

 

 

 

 

försäljning

Torsade de

 

 

 

 

 

 

 

Arytmi,

 

 

 

 

 

 

 

Takykardi,

pointes (sällsynt),

 

 

 

 

 

 

 

Sinus-takykardi,

Bradykardi

 

 

 

 

 

 

 

Hjärtklappning

(sällsynt),

 

 

 

 

 

 

 

Djupför ventrombos,

Vasospasm

Blodkärl

 

-

 

 

Tromboflebit

(sällsynt)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

godkänt

Hypertoni,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Petekier,

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypotoni,

 

 

 

 

 

 

 

 

Blodvallning,

 

 

 

 

 

 

 

 

Perifer köldkänsla

 

Andningsvägar,

 

-

 

 

Dyspné,

 

Lungemboli,

 

bröstkorg och

 

 

 

 

Epistaxis,

 

Pneumotorax,

 

mediastinum

 

 

 

 

Hosta,längre

 

Hemoptys,

 

 

 

 

 

 

Rinorré

 

Astma,

 

 

 

 

är

inte

 

Ansträngningsutlöst

 

 

 

 

 

 

 

dyspné

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

Magtarmkanalen

 

Diarré,

 

 

Gastrointestinal

Tarmobstruktion,

 

 

 

Kräkningar,

 

blödning,

 

Ascites,

 

 

 

Illamående,

 

Förstoppning,

Enterit,

 

 

 

Stomatit,

 

 

Smärta i övre delen

Gastrit,

 

 

 

Buksmärta

 

av buken,

 

Dysfagi,

 

 

 

 

 

 

Dyspepsi,

 

Smärta i nedre delen av

 

 

 

 

 

 

Flatulens,

 

buken,

 

 

 

 

 

 

Muntorrhet

 

Esofagit,

 

 

 

 

 

 

 

 

Bukbesvär,

 

 

 

 

 

 

 

 

Gastro-esofageal

 

 

 

 

 

 

 

 

refluxsjukdom,

 

 

 

 

 

 

 

 

Kolit,

 

 

 

 

 

 

 

 

Blod i avföringen

 

Lever och gallvägar

-

 

 

Hyperbilirubinemi,

Gulsot

Leversvikt

 

 

 

 

 

Avvikande

 

 

(sällsynt),

 

 

 

 

 

leverfunktionsvärde

 

Kolestatisk

 

 

 

 

 

n

 

 

hepatit (sällsynt)

Hud och subkutam

Hand-fot-

 

 

Hudutslag,

 

Blåsor, Hudulceration,

Kutan lupus

vävnad

 

syndromet

 

Alopeci,

 

Hudutslag,

erythematosus

 

 

(palmar-plantar

Erytem,

 

Urtikaria,

(sällsynt), Svåra

 

 

erytrodysestesi)

Torr hud,

 

Fotosensitivitets-

hudreaktioner

 

 

 

 

 

Klåda,

 

reaktioner,

såsom Stevens-

 

 

 

 

 

Hyperpigmentering,

Palmarerytem,

Johnsons syndrom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organsystem

Mycket vanlig

 

Vanlig

Mindre vanlig

Sällsynt/

 

 

Alla grader

 

 

Alla grader

Allvarlig och/eller

Mycket sällsynt

 

 

 

 

(Erfarenheter

 

 

 

 

 

 

 

livshotande (grad 3-4)

efter marknads-

 

 

 

 

 

 

 

eller bedömd

introduktionen)

 

 

 

 

 

 

 

medicinskt relevant

 

 

 

 

 

Makulösa utslag,

Svullet ansikte,

och toxisk

 

 

 

 

Hudfjällning,

Purpura

epidermal

 

 

 

 

Dermatit,

 

Strålningsinducerad

nekrolys (mycket

 

 

 

 

Rubbning i

 

hudreaktion (radiation

sällsynt) (se

 

 

 

 

pigmenteringen,

recall syndrome)

avsnitt 4.4)

 

 

 

 

Nagelförändringar

 

 

 

Muskuloskeletala

-

 

Smärta i

 

Ledsvullnad,

 

 

systemet och bindväv

 

 

extremiteter,

Skelettsmärta,

 

 

 

 

 

Ryggvärk,

 

Ansiktssmärta,

 

 

 

 

 

Artralgi

 

Muskuloskeletal

 

 

 

 

 

 

 

 

stelhet,

 

 

 

 

 

 

 

 

Muskelsvaghet

 

 

Njurar och urinvägar

-

 

-

 

 

Hydronefros,

 

 

och bröstkörtel

 

 

 

 

 

försäljning

 

 

 

 

 

 

 

 

Urininkontinens,

 

 

 

 

 

 

 

 

Hematuri,

 

 

 

 

 

 

 

 

Nokturi,

 

 

 

 

 

 

 

 

Förhöjt blodkreatinin

 

 

Reproduktionsorgan

-

 

-

 

 

Vaginal blödning

 

 

Allmänna symtom

Trötthet,

 

Feber,

godkänt

Ödem,för

 

 

och/eller symtom vid

Asteni

 

Perifera ödem,

Frossbrytningar,

 

 

administreringsstället

 

 

Sjukdomskänsla,

Influensaliknande

 

 

 

 

 

Bröstsmärta

sjukdom,

 

 

 

 

 

 

längre

 

Stelhet,

 

 

 

 

 

 

 

Förhöjd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kroppstemperatur

 

 

 

 

inte

 

 

 

 

Kapecitabin i kombinationsbehandling

 

 

 

 

 

 

 

är

 

 

 

 

 

 

Tabell 5 listar biverkningar som fö knippades med användning av kapecitabin givet i kombination

med olika kemoterapeutiska behandlingar vid ett flertal indikationer baserat på säkerhetsdata från över 3000 patienter. BiverkningarnaLäkemedlethar adderats till lämplig frekvensgrupp (mycket vanlig eller vanlig) enligt den högsta incidens n som setts i någon av de större klinsiska prövningarna och adderades

endast då de observerats i tillägg till de biverkningar som observerats för kapecitabin monoterapi eller som observerats med en högre frekvens jämfört med kapecitabin monoterapi (se tabell 4). Mindre vanliga biverkningar som rapporterats för kapecitabin med kombinationsbehandling överensstämmer med de biverkningar som rapporterats för kapecitabin i monoterapi eller som rapporterats för kombinationsläkemedlet i monoterapi (i litteratur och/eller respektive produktresumé). Vissa av biverkningarna ses vanligen med kombinationsläkemedlet (t.ex. perifer sensorisk neuropati med docetaxel eller oxaliplatin, hypertoni med bevacizumab) men en försämring genom användning av kapecitabin kan inte uteslutas.

Tabell 5 Sammanfattning av relaterade biverkningar som rapporterats hos patienter behandlade med kapecitabin i kombinationsbehandling i tillägg till dem som observerats för kapecitabin monoterapi eller som observerats med en högre frekvens än kapecitabin monoterapi

Organsystem

 

Mycket vanlig

 

Vanlig

 

Sällsynt/

 

 

 

 

Alla grader

 

Alla grader

Mycket sällsynt

 

 

 

 

 

(Erfarenheter efter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

marknads-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

introduktionen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sällsynt/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mycket sällsynt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(Erfarenheter efter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

marknads-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

introduktionen)

Infektioner och

 

-

 

 

 

 

Herpes zoster,

 

 

infestationer

 

 

 

 

 

 

urinvägsinfektion, oral

 

 

 

 

 

 

 

 

candidiasis, övre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

luftvägsinfektion,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rinit, influensa, +infektion,

 

 

 

 

 

 

 

 

oral herpes

 

 

 

Blodet och lymfsystemet

+Neutropeni,

 

 

 

försäljning

 

Benmärgsdepression,

 

 

 

+leukopeni, +anemi,

 

+febril neutropeni

 

 

 

 

+neutropen feber,

 

 

 

 

 

 

 

trombocytopeni

 

 

 

 

 

Immunsystemet

 

-

 

 

 

 

Överkänslighet

 

 

Metabolism och nutrition

Minskad aptit

 

 

för

 

 

 

Hypokalemi, hyponatremi,

 

 

 

 

 

 

 

 

hypomagnesemi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

godkänt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypokalcemi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hyperglykemi

 

 

Psykiska störningar

-

 

 

 

 

Sömnrubbning, ångest

 

Centrala och perifera

Parestesi, dysestesi,

 

Neurotoxicitet, tremor,

 

nervsystemet

 

perifer neuropati,

 

neuralgi,

 

 

 

 

 

perifer

 

 

överkänslighetsreaktioner,

 

 

 

känselneuropati,

 

hypestesi

 

 

 

 

 

dysgeusi, huvudvärklängre

 

 

 

 

 

Ögon

 

 

 

 

inte

 

Synstörning, torra ögon,

 

 

Ökad mängd

 

 

 

 

tårvätska

 

 

smärta i ögonen, försämrad

 

 

 

 

 

är

 

 

syn, dimsyn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

Tinnitus, hörselnedsättning

 

Öron och balansorgan

-

 

 

 

 

 

Hjärtat

 

-

 

 

 

 

Förmaksflimmer,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

myokardischemi/infarkt

 

Blodkärl

 

Ödem i nedre

 

Rodnad, hypotoni,

 

 

 

extremiteter,

 

hypertensiv kris,

 

 

 

 

 

 

 

+

 

blodvallningar, flebit

 

 

 

hypertoni, embolism

 

 

 

 

 

 

 

och trombos

 

 

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg

Halsont, farynx-

 

Hicka, faryngolaryngeal

 

och mediastinum

 

dysestesi

 

 

smärta, dysfoni

 

 

Magtarmkanalen

 

Förstoppning,

 

Övre gastrointestinal

 

 

 

dyspepsi

 

 

blödning, munsår, gastrit,

 

 

 

 

 

 

 

 

utspänd buk,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gastroesofageal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

refluxsjukdom, oral

 

 

 

 

 

 

 

 

smärta, dysfagi, rektal

 

 

 

 

 

 

 

 

blödning, smärta i nedre

 

 

 

 

 

 

 

 

delen av buken, oral

 

 

 

 

 

 

 

 

dysestesi, oral parestesi,

 

 

 

 

 

 

 

 

oral hypestesi, bukbesvär

 

Lever och gallvägar

-

 

 

 

 

Onormal leverfunktion

 

Hud och subkutan vävnad

Alopeci,

 

 

Hyperhidros, erytematösa

 

 

 

nagelpåverkan

 

utslag, urtikaria, nattliga

 

 

 

 

 

 

 

 

svettningar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organsystem

Mycket vanlig

 

Vanlig

Sällsynt/

 

 

Alla grader

 

Alla grader

Mycket sällsynt

 

 

 

(Erfarenheter efter

 

 

 

 

 

 

 

marknads-

 

 

 

 

 

 

 

introduktionen)

 

 

 

 

 

 

 

Sällsynt/

 

 

 

 

 

 

 

Mycket sällsynt

 

 

 

 

 

 

 

(Erfarenheter efter

 

 

 

 

 

 

 

marknads-

 

 

 

 

 

 

 

introduktionen)

 

Muskuloskeletala systemet

Myalgi, artralgi,

 

Smärta i käkarna,

 

 

och bindväv

smärta i extremiteter

 

muskelkramper, trismus,

 

 

 

 

 

 

 

muskelsvaghet

 

 

Njurar och urinvägar

-

 

 

 

Hematuri, proteinuri, sänkt

Akut njursvikt till följd

 

 

 

 

 

 

kreatinin-clearance, dysuri

av dehydrering

 

 

 

 

 

 

 

(sällsynt)

 

Allmänna symtom och/eller

Pyrexi, svaghet,

 

Slemhinneinflammation,

 

 

symtom vid

+letargi,

 

 

 

smärta i extremiteter, värk,

 

 

administreringsstället

temperaturintolerans

 

frossbrytningar,

 

 

 

 

 

 

 

injektionsstället, smärtaförsäljning

 

 

 

 

 

 

bröstsmärta,

 

 

 

 

 

 

 

influensaliknande

 

 

 

 

 

 

 

sjukdom, +feber,

 

 

 

 

 

 

 

infusionsrelaterad reaktion,

 

 

 

 

 

 

 

reaktion vid

 

 

 

 

 

 

 

för

 

 

 

 

 

 

 

vid infusionsstället, smärta

 

 

 

 

 

 

 

vid injektionsstället

 

+

För varje term har frekvensen

baserats på biverkningargodkäntav alla grader. För termer markerade med ett

 

Skador och förgiftningar

-

 

 

 

Kontusion

 

 

och

 

 

 

 

 

 

 

behandlingskomplikationer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

längre

 

 

“+” är frekvensen baserad på biverkningar av grad 3-4. Biverkningar har adderats enligt den högsta

incidensen som setts i någon av de större kliniska prövningarna med kombinationsbehandling.

Beskrivning av utvalda biverkningar

inte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

är

 

 

 

 

 

Hand-fot syndromet (se avsnitt 4.4)

 

 

 

 

 

1 till 14 var tredje veckaLäkemedletsågs en frekvens på 22% till 30% av HFS av alla grader med kapecitabin i

Vid en kapecitabindos på 1250 mg/m2

två gånger dagligen dag 1 till 14 var tredje vecka sågs en

frekvens på 53% till 60% av HFS av alla grader i studier med kapecitabin i monoterapi (inkluderande studier vid adjuvant terapi vid koloncancer, behandling av metasterad kolorektalcancer och behandling av bröstcancer) och en fr kvens på 63% sågs för gruppen behandlad med kapecitabin/docetaxel vid behandling av metasterad bröstcancer. Vid en kapecitabindos på 1000 mg/m2 två gånger dagligen dag

kombinationsterapi.

En metaanalys av 14 kliniska prövningar med data från över 4700 patienter som behandlats med kapecitabin som monoterapi eller kapecitabin i kombination med olika kemoterapier vid flera indikationer (kolon-, kolorektal-, ventrikel- och bröstcancer) visade att HFS (alla grader) förekom hos 2066 (43%) patienter efter en mediantid på 239 [95% KI 201, 288] dagar efter att behandling med kapecitabin inletts. Vid sammanslagning av alla studier var följande kovariater statistiskt signifikant förknippade med en ökad risk att utveckla HFS: ökande startdos av kapecitabin (gram), minskande kumulativ kapecitabindos (0,1*kg), ökande relativ dosstyrka de första sex veckorna, ökande behandlingstid i studien (veckor), ökande ålder (med 10 års intervall), kvinnligt kön och bra ECOG funktionsstatus vid behandlingsstart (0 jämfört med ≥1).

Diarré (se avsnitt 4.4)

Kapecitabin kan inducera förekomsten av diarré, vilket har observerats hos upp till 50% av patienterna.

Resultaten från en metaanalys av 14 kliniska prövningar med data från över 4700 patienter som behandlats med kapecitabin visade att följande kovariater var statistiskt signifikant förknippade med en ökad risk att utveckla diarré: ökande startdos av kapecitabin (gram), ökande behandlingstid i studien (veckor), ökande ålder (med 10 års intervall) och kvinnligt kön. Följande kovariater var statistiskt signifikant förknippade med en minskad risk att utveckla diarré: ökande kumulativ kapecitabindos (0,1*kg) och ökande relativ dosstyrka de första sex veckorna.

Kardiotoxicitet (se avsnitt 4.4)

I tillägg till biverkningarna beskrivna i tabell 4 och 5 har följande biverkningar med en incidens lägre än 0,1% varit förknippade med användningen av kapecitabin som monoterapi, baserat på en poolad analys från kliniska säkerhetsdata från 7 kliniska studier inkluderande 949 patienter (2 fas III och 5 fas II kliniska studier vid metasterad kolorektalcancer och metasterad bröstcancer): kardiomyopati, hjärtsvikt, plötslig död och ventrikulär extrasystole.

Encefalopati

I tillägg till biverkningarna beskrivna i tabell 4 och 5 och baserat på ovan poolade analys från kliniska säkerhetsdata från 7 kliniska studier var encefalopati också förknippat med användningen av kapecitabin som monoterapi med en incidens lägre än 0,1%.

incidens av behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3 och 4 och behandlingsrelaterade allvarliga

Särskilda patientgrupper

 

försäljning

Äldre (se avsnitt 4.2)

 

En analys av säkerhetsdata hos patienter ≥ 60 år som behandlats med kapecitabin i monoterapi och en

 

för

 

analys på patienter som behandlats med kombinationen kapeci abin och docetaxel visade en högre

 

godkänt

 

biverkningar jämfört med patienter < 60 års ålder. Patienter ≥ 60 år gamla som behandlades med

kapecitabin plus docetaxel hade även fler tidiga avbrott från behandlingen på grund av biverkningar jämfört med < 60 år gamla patienter.

Resultaten från en metaanalys av 14 kliniska prövningar med data från över 4700 patienter som

behandlats med kapecitabin visade att ökandelängreålder (med 10 års intervall) var statistiskt signifikant

förknippat med en ökad risk att utveckla HFS och diarré och med en minskad risk att utveckla

neutropeni.

är

inte

 

 

Patienter med nedsattLäkemedletnjurfunktion (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2)

Kön

 

 

Resultaten från en metaanalys av 14 kliniska prövningar med data från över 4700 patienter som behandlats med kapecitabin visade att kvinnligt kön var statistiskt signifikant förknippat med en ökad risk att utveckla HFS och diarré och med en minskad risk att utveckla neutropeni.

En analys av säkerhetsdata på patienter behandlade med kapecitabin i monoterapi (kolorektalcancer) med nedsatt njurfunktion före behandling visade en ökad incidens av behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3 eller 4 jämfört med patienter med normal njurfunktion (36% för patienter utan nedsatt njurfunktion n=268, mot 41% med lätt n=257 respektive 54% med måttligt n=59, nedsatt njurfunktion) (se avsnitt 5.2). Patienter med måttligt försämrad njurfunktion uppvisar en högre frekvens av dosreduktion (44%) jämfört med 33% och 32% av patienter med normal eller lätt nedsatt njurfunktion och en ökning av tidiga behandlingsutsättningar (21% utsättningar under de två första cyklerna) jämfört med 5% och 8% hos patienter med ingen respektive lätt njurfunktionsnedsättning.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V*.

Koloncancer och kolorektalcancer

4.9 Överdosering

Manifestationerna av akut överdosering inkluderar illamående, kräkningar, diarré, mukosit, gastrointestinal irritation och blödning samt benmärgsdepression. Behandling av överdosering bör omfatta sedvanlig terapeutisk och understödjande medicinsk behandling med syfte att korrigera de kliniska manifestationerna och att förhindra möjliga komplikationer som följd av dessa.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska läkemedel, antimetabolits, pyrimidinanaloger, ATC-kod: L01BC06

Kapecitabin är ett icke-cytotoxiskt fluoropyrimidinkarbamat, som är en oralt given prekursor till den cytotoxiska substansen 5-fluorouracil (5-FU). Kapecitabin aktiveras genom flera enzymatiska steg (se

vilket kan relateras till uppregleringen av tymidinfosforylas av docetaxel.

avsnitt 5.2). Det enzym som är involverat i den slutliga omvandlingen till 5-FU, tymidinfosforylas (ThyPase), finns i tumörvävnad, men också, vanligtvis i lägre nivåer, försäljningfrisk väv ad. I humana cancer xenograft-modeller har visats en synergistisk effekt av kapecitabin i kombination med docetaxel,

Det har visats att metabolismen av 5-FU via den anabola vägen blockerar metyleringsreaktionen av

deoxyuridinsyra till tymidinsyra och därigenom stör syntesen av deoxyribonukleinsyraför(DNA). Införlivandet av 5-FU leder också till hämning av RNAgodkänt- och pro einsyntes. Då DNA och RNA är essentiella för celldelning och tillväxt kan effekten av 5-FU vara tymidinbrist vilken framkallar

obalanserad celltillväxt och celldöd. Effekterna av DNA- och RNA-underskott är mest uttalad för snabbt prolifererande celler, som metaboliserar 5-FU med en högre hastighet.

Adjuvant monoterapi med kapecitabin vid koloncancerlängre

Data från en multicenter, randomiserad,intekontrollerad fas III-prövning på patienter med stadium III (Dukes C) koloncancer stödjer användn ngen av kapecitabin vid adjuvant behandling av patienter med

koloncancer (XACT-studien; M66001)är . I denna studie randomiserades 1987 patienter till behandling med kapecitabin (1250Läkemedletmg/m2 två gånger dagligen under 2 veckor följt av en veckas viloperiod, i 3-veckorscykler under 24 veckor) eller till 5-FU och leukovorin (Mayo Clinic-regim: 20 mg/m2

leukovorin intravenöst följt av 425 mg/m2 5-FU som intravenös bolusdos, dagarna 1 till 5, i perioder om 28 dagar och under 24 veckor). Kapecitabin var åtminstone lika effektivt som intravenöst 5-FU/LV avseende sjukdomsfri överlevnad i per protokoll-populationen (hazard ratio 0,92; 95% konfidensintervall 0,80-1,06). I populationen som omfattade alla randomiserade patienter visade en analys av kapecitabin jämfört med 5-FU/LV avseende skillnad i sjukdomsfri och total överlevnad hazard ratios på 0,88 (95% konfidensintervall 0,77 - 1,01; p = 0,068) respektive 0,86 (95% konfidensintervall 0,74 - 1,01; p = 0,060). Mediantiden för uppföljning vid tidpunkt för analys var 6,9 år. I en förplanerad multivariat Cox analys visades överlägsenhet för kapecitabin jämfört med bolus 5-FU/LV. Följande faktorer var förspecificerade i den statistiska analysplanen för inklusion i modellen: ålder, tid från kirurgi till randomisering, kön, nivåer av carcinoembryonalt antigen (CEA) före behandling, lymfkörtlar före behandling och land. I populationen som omfattade alla randomiserade patienter visades att kapecitabin var överlägsen 5-FU/LV avseende sjukdomsfri överlevnad (hazard ratio 0,849; 95% konfidensintervall 0,739 - 0,976; p = 0,0212), så väl som för överlevnad (hazard ratio 0,828; 95% konfidensintervall 0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Adjuvant kombinationsbehandling vid koloncancer

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas 3 klinisk prövning hos patienter med stadium III (Dukes C) koloncancer stödjer användningen av kapecitabin i kombination med oxaliplatin (XELOX) vid adjuvant behandling av patienter med koloncancer (studie NO16968). I denna studie

randomiserades 944 patienter till 3-veckors cykler under 24 veckor med kapecitabin (1000 mg/m2 två gånger dagligen under 2 veckor följt av en veckas viloperiod) i kombination med oxaliplatin

(130 mg/m2 intravenös infusion under 2 timmar på dag 1 var tredje vecka); 942 patienter randomiserades till bolus 5-FU och leukovorin. Den primära analysen avseende sjukdomsfri överlevnad hos ”intent-to-treat” populationen visade att XELOX var signifikant överlägset 5-FU/LV (HR=0,80, 95% KI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Sjukdomsfri överlevnad efter 3 år var 71% för XELOX jämfört med 67% för 5-FU/LV. Analysen av den sekundära effektvariabeln återfallsfri överlevnad stödjer dessa resultat med ett HR på 0,78 (95% KI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) för XELOX jämfört med 5-FU/LV. XELOX visade en trend mot överlägsen överlevnad med ett HR på 0,87 (95% KI=[0,72; 1,05]; p=0,1486) vilket innebär en 13% reduktion av risken för död. Den 5-åriga överlevnadsfrekvensen var 78% för XELOX jämfört med 74% för 5-FU/LV. Effektdata är baserat på en observationstid om 59 månader i median för överlevnad och 57 månader för sjukdomsfri överlevnad. Andelen som avbröt studien på grund av biverkningar var högre i gruppen som erhöll XELOX kombinationsbehandling (21%) jämfört med gruppen som fick 5-FU/LV monoterapi (9%) hos ”intent-to-treat”-populationen.

Monoterapi med kapecitabin vid metastaserad kolorektalcancer

Data från två identiskt designade, multicenter, randomiserade, kontrollerade fas III kliniska prövningar (SO14695; SO14796) stödjer användningen av kapecitabin som första linjens behandling av avancerad kolorektalcancer. I dessa studier randomiserades 603 patienter till behandling med kapecitabin

(1250 mg/m2 2 gånger dagligen i två veckor följt av en veckas viloperiod vilket gavs i 3-veckors cykler). 604 patienter randomiserades till behandling med 5-FU och leukovorin (Mayo regim:

20 mg/m2 leukovorin i.v. följt av 425 mg/m2 i.v. bolus 5-FU, dagarna 1 till 5, perioder om 28 dagar).

 

försäljning

De totala objektiva responsfrekvenserna i den totala randomiserade populationen (bedömning av

för

 

prövare) var 25,7% (kapecitabin) jämfört med 16,7% (Mayo regim); p<0,0002. Mediantiden till

progression var 140 dagar (kapecitabin) jämfört med 144godkäntdagar (Mayo regim). Medianöverlevnaden var 392 dagar (kapecitabin) jämfört med 391 dagar (Mayo regim). För närvarande finns inga

jämförande data tillgängliga på kapecitabin i monoterapi vid kolorektalcancer jämfört med kombinationsregimer givet som första linjens behandling.

Kombinationsbehandling vid första linjens behalängredling av metastaserad kolorektalcancer

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas III-prövning (NO16966) stödjer användningen av kapecitabin i kombinainteion med oxaliplatin eller i kombination med oxaliplatin och bevacizumab som första linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer. Studien bestod av två delar: en initial del med 2 grupper iärvilka 634 patienter randomiserades till två olika behandlingsgrupper, inkluderande XELOX eller FOLFOX-4, samt en efterföljande 2x2 faktoriell del i

tabell 6 för behandlingsr gimer.

vilken 1401 patienterLäkemedletrandomiserades till fyra olika behandlingsgrupper, inkluderande XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab och FOLFOX-4 plus bevacizumab. Se

Tabell 6 Behandlingsregimer i studie NO16966 (mCRC)

 

Behandling

Startdos

Schema

FOLFOX-4

Oxaliplatin

85 mg/m2 IV 2 tim

Oxaliplatin på dag 1, varannan vecka

eller

 

 

 

FOLFOX-4 +

Leukovorin

200 mg/m2 IV 2 tim

Leukovorin på dag 1 och 2, varannan

Bevacizumab

 

 

vecka

 

5-Fluorouracil

400 mg/m2 IV bolus,

5-fluorouracil IV bolus/infusion,

 

 

följt av 600 mg/m2 IV

vardera på dag 1 och 2, varannan

 

 

22 tim

vecka

 

Placebo eller

5 mg/kg IV 30-90 min

Dag 1, före FOLFOX-4, varannan

 

Bevacizumab

 

vecka

 

 

 

 

XELOX

Oxaliplatin

130 mg/m2 IV 2 tim

Oxaliplatin på dag 1, var tredje vecka

eller

Kapecitabin

1000 mg/m2 oralt två

Kapecitabin oralt två gånger dagligen

XELOX+

 

gånger dagligen

i 2 veckor (följt av 1 vecka utan

Bevacizumab

 

 

behandling)

 

Placebo eller

7,5 mg/kg IV 30-90 min

Dag 1, före XELOX, var tredje vecka

 

Bevacizumab

 

 

5-Fluorouracil: IV

bolusinjektion direkt

efter leukovorin

 

I den övergripande jämförelsen visades likvärdighet (non-inferiority) försäljningmellan XELOX-grupperna jämfört med FOLFOX-4-grupperna avseende progressionsfri överlevnad den utvärderingsbara

patientpopulationen och i ”intent-to-treat”-populationen (se tabell 7). Resultaten indikerar att XELOX

denna jämförelse av behandlingssubgrupper var XELOX plus bevacizumab likvärdigt jämfört med

är likvärdigt med FOLFOX-4 avseende överlevnad (se tabell 7). En jämförelse mellan XELOX plus

 

för

bevacizumab jämfört med FOLFOX-4 plus bevacizumab var en förspecificerad exploratorisk analys. I

godkänt

 

FOLFOX-4 plus bevacizumab avseende progressionsfri överlevnad (hazard ratio 1,01; 97,5% KI

0,84 - 1,22). Medianuppföljningen vid tiden för den primära analysen i ”intent-to-treat” populationen var 1,5 år; data från analyser efter ytterligare 1 års uppföljning är också inkluderade i tabell 7.

Analysen av PFS under pågående behandling bekräftade emellertid inte resultaten från den generella

PFS- och OS-analysen: hazard ratio för XELOX jämfört med FOLFOX-4 var 1,24 med 97,5% KI

 

 

 

 

 

 

 

längre

 

 

 

1,07 - 1,44. Även om känslighetsanalyser visar att skillnader i behandlingsschema och tidpunkten för

utvärdering av tumören påverkar PFS-a

alysen under pågående behandling, har en fullständig

 

 

 

 

 

inte

 

 

 

 

 

förklaring till detta resultat inte hittats.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

är

 

 

 

 

 

 

 

Tabell 7 Viktiga effektresu tat för “non-inferiority” analysen av studie NO16966

 

 

 

 

 

 

PRIMÄR ANALYS

 

 

 

 

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV

 

 

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV

 

 

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

 

 

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

 

Population

Läkemedlet

Mediantid till händelse (dagar)

HR

 

 

 

 

 

 

 

 

(97,5% KI)

 

 

Parameter: Progressionsfri överlevnad

 

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

 

 

 

1,05 (0,94; 1,18)

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

1,04 (0,93; 1,16)

 

 

 

Parameter: Överlevnad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

 

 

 

0,97 (0,84; 1,14)

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

 

 

 

YTTERLIGARE 1 ÅRS UPPFÖLJNING

 

 

 

 

Population

 

 

Mediantid till händelse (dagar)

HR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(97,5% KI)

 

Parameter: Progressionsfri överlevnad

 

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

 

 

 

1,02 (0,92; 1,14)

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

1,01 (0,91; 1,12)

 

 

 

Parameter: Överlevnad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

 

 

 

1,00 (0,88; 1,13)

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

0,99 (0,88; 1,12)

 

 

*EPP=eligible patient population; **ITT=intent-to-treat population

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

I en randomiserad, kontrollerad fas-III studie (CAIRO) studerades effekten av användningen av kapecitabin vid en startdos av 1000 mg/m2 i 2 veckor var tredje vecka i kombination med irinotekan vid första linjens behandling av patienter med metastaserad kolorektalcancer. 820 patienter randomiserades till att få antingen sekventiell behandling (n=410) eller kombinationsbehandling (n=410). Sekventiell behandling bestod av första linjens behandling med kapecitabin (1250 mg/m2 två gånger dagligen i 14 dagar), i andra linjen irinotekan (350 mg/m2 på dag 1) och i tredje linjen kombination med kapecitabin (1000 mg/m2 två gånger dagligen i 14 dagar) med oxaliplatin

(130 mg/m2 på dag 1). Kombinationsbehandling bestod av första linjens behandling med kapecitabin (1000 mg/m2 två gånger dagligen i 14 dagar) kombinerat med irinotekan (250 mg/m2 på dag 1) (XELIRI) och i andra linjen med kapecitabin (1000 mg/m2 två gånger dagligen i 14 dagar) plus oxaliplatin (130 mg/m2 på dag 1). Samtliga behandlingscykler administrerades i intervall om 3 veckor. I första linjens behandling var mediantid för progressionsfri överlevnad i ”intent-to-treat”- populationen 5,8 månader (95% KI 5,1 - 6,2 månader) för kapecitabin monoterapi och 7,8 månader (95% KI 7,0 - 8,3 månader; p=0,0002) för XELIRI. Detta var kopplat till en ökad förekomst av gastrointestinal toxicitet och neutropeni under första linjens behandling med XELIRI (26% för XELIRI och 11% för första linjens behandling med kapecitabin).

XELIRI har jämförts med 5-FU + irinotekan (FOLFIRI) i tre randomiserade studier på patienter med metastaserad kolorektalcancer. XELIRI-regimerna inkluderade kapecitabin 1000 mg/m2 två gånger dagligen i 14 dagar av en 3 veckors cykel kombinerad med irinotekan 250 mg/m2 på dag 1. I den största studien (BICC-C studien) randomiserades patienterna till att i en öppen del av studien antingen få FOLFIRI (n=144), bolus 5-FU (mIFL) (n=145) eller XELIRI (n=141) och därefter randomiserades

de till dubbelblind behandling med celecoxib eller placebo. Mediantiden

progressionsfri

 

försäljning

överlevnad var 7,6 månader för FOLFIRI, 5,9 månader för mIFL (p=0,004 för jämförelsen med

för

 

 

FOLFIRI) och 5,8 månader för XELIRI (p=0,015). Medianöverlevnaden var 23,1 månader för

FOLFIRI, 17,6 månader för mIFL (p=0,09) och 18,9 månadergodkäntför XELIRI (p=0,27). Patienter som

behandlades med XELIRI upplevde betydligt mer gastrointestinal toxicitet jämfört med FOLFIRI (diarré 48% för XELIRI och 14% för FOLFIRI).

I EORTC-studien randomiserades patienter att antingen få FOLFIRI (n=41) eller XELIRI (n=44) i en

öppen del och därefter randomiserades de till a

tingen dubbelblind behandling med celecoxib eller

placebo. Mediantiden för progressionsfri överlevnadlängre och överlevnad var kortare för XELIRI jämfört

med FOLFIRI (progressionsfri överlevnad 5,9 månader jämfört med 9,6 månader och överlevnad 14,8

månader jämfört med 19,9 månader), dessutominte

rapporterades en betydligt högre förekomst av diarré

är

 

hos patienterna som fick XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

I studien som publiceradesLäkemedletav Skof et al randomiserades patienterna till att antingen få FOLFIRI eller undantag för neutropeni som rapporterades mer frekvent hos patienter behandlade med FOLFIRI.

XELIRI. Responsfrekvensen var 49% i XELIRI-gruppen och 48% i FOLFIRI-gruppen (p=0,76). Vid slutet av behandlingen var 37% av patienterna i XELIRI-gruppen och 26% av patienterna i FOLFIRI- gruppen utan tecken på sjukdomen (p=0,56). Toxicitet var jämförbar mellan behandlingarna med

Monatgnani et al använde resultaten från ovanstående tre studier för att göra en övergripande analys av randomiserade studier som jämfört behandlingsregimer med FOLFIRI och XELIRI vid behandling av metastaserad kolorektalcancer. En signifikant minskning av risken för progression förknippades med FOLFIRI (HR, 0,76; 95% KI, 0,62-0,95; p <0,01), ett resultat som delvis berodde på låg tolerans för den behandlingsregim av XELIRI som användes.

Data från en randomiserad klinisk studie (Souglakos et al, 2012) som jämförde FOLFIRI + bevacizumab med XELIRI + bevacizumab visade inga signifikanta skillnader mellan behandlingarna vad gäller progressionsfri överlevnad eller överlevnad. Patienterna randomiserades att antingen få FOLFIRI plus bevacizumab (Arm-A, n=167) eller XELIRI plus bevacizumab (Arm-B, n=166). För Arm-B, använde XELIRI-regimen kapecitabin 1000 mg/m2 två gånger dagligen i 14 dagar + irinotekan 250 mg/m2 på dag 1. Mediantiden för progressionsfri överlevnad var för FOLFIRI- bevacizumab respektive XELIRI-bevacizumab 10,0 månader respektive 8,9 månader; p=0,64, överlevnad var 25,7 månader respektive 27,5 månader; p=0,55 och responsfrekvens var 45,5% för

FOLFIRI-Bev respektive 39,8% för XELIRI-Bev; p=0,32. Patienter som behandlades med XELIRI + bevacizumab rapporterade en signifikant högre incidens av diarré, febril neutropeni och hand-fot- syndrom än patienter som behandlades med FOLFIRI + bevacizumab med en signifikant ökning av uppskjuten behandling, dosreduktioner och behandlingsutsättning.

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas-II studie (AIO KRK 0604) stödjer användningen av kapecitabin vid en startdos av 800 mg/m2 i 2 veckor var tredje vecka i kombination med irinotekan och bevacizumab vid första linjens behandling av patienter med metastaserad kolorektalcancer. 120 patienter randomiserades till behandling med en modifierad XELIRI-regim med kapecitabin (800 mg/m2 två gånger dagligen i två veckor följt av en 7-dagars viloperiod), irinotekan (200 mg/m2 som en 30 minuters infusion dag 1 var tredje vecka) och bevacizumab (7,5 mg/kg som en 30-90 minuters infusion på dag 1 var tredje vecka); totalt var 127 patienter randomiserade till behandling med kapecitabin kapecitabin (1000 mg/m2 två gånger dagligen i två veckor följt av en 7- dagars viloperiod), oxaliplatin (130 mg/m2 som en 2 timmars infusion på dag 1 var tredje vecka) och bevacizumab (7,5 mg/kg som en 30-90 minuters infusion på dag 1 var tredje vecka). Behandlingssvaren efter en genomsnittlig uppföljningstid av studiepopulationen på 26,2 månader visas nedan.

Tabell 8

Viktiga effektresultat för AIO KRK studien

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

XELOX + bevacizumab

 

Modifierad XELIRI +

Hazard ratio

 

 

 

 

 

 

bevacizuma

95% KI

 

 

(ITT: n=127)

 

 

 

b

försäljningp-värde

 

 

 

 

 

 

(ITT: n=120)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

för

 

 

Progressionsfri överlevnad efter 6 månader

 

 

 

 

ITT

 

76%

 

 

 

84%

 

 

-

95% KI

 

69 – 84%

 

 

 

77 – 90%

 

 

 

Median progressionsfri överlevnad

 

 

 

godkänt

 

 

 

ITT

 

10,4 månader

 

längre

 

12,1 månader

 

0,93

95% KI

 

9 – 12,0

 

 

10,8 – 13,2

 

 

0,82 – 1,07

 

 

 

 

 

 

 

 

p=0,30

Medianöverlevnad

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT

 

24,4 månader

inte

 

 

25,5 månader

 

0,90

95% KI

 

19,3 – 30,7

 

 

21,0 – 31,0

 

 

0,68 1,19

 

 

är

 

 

 

 

 

 

p=0,45

KombinationsbehandlingLäkemedletvid andra linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas-III prövning (NO16967) stödjer användningen av kapecitabin i kombination med oxaliplatin vid andra linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer. I denna studie randomiserades 627 patienter med metastaserad kolorektalcancer, som tidigare fått behandling med irinotekan i kombination med en fluoropyrimidinbehandling som första linjens terapi, till behandling med XELOX eller FOLFOX-4. För doseringsschema för XELOX och FOLFOX-4 (utan tillägg av placebo eller bevacizumab), se tabell 6. XELOX visade sig vara likvärdigt (non-inferior) till FOLFOX-4 avseende progressionsfri överlevnad i per-protokoll populationen och ”intent-to-treat”-populationen (se tabell 9). Resultaten indikerar att XELOX motsvarar FOLFOX-4 avseende överlevnad (se tabell 9). Mediantiden för uppföljning vid tiden för den primära analysen i ”intent-to-treat”-populationen var 2,1 år; data från analyser efter ytterligare 6 månaders uppföljning är också inkluderade i tabell 9.

Tabell 9 Viktiga effektresultat för “non-inferior” analys av studie NO16967

PRIMÄR ANALYS

 

 

XELOX

 

 

 

FOLFOX-4

 

 

 

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

 

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

 

Population

 

Mediantid till händelse (dagar)

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

 

(95% KI)

 

Parameter: Progressionsfri överlevnad

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

1,03 (0,87; 1,24)

 

 

ITT

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

Parameter: Överlevnad

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

 

ITT

 

 

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

 

 

YTTERLIGARE 6 MÅNADERS UPPFÖLJNING

 

 

 

Population

 

Mediantid till händelse (dagar)

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

 

(95% KI)

 

Parameter: Progressionsfri överlevnad

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

 

ITT

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

Parameter: Överlevnad

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

1,05 (0,88; 1,27)

 

ventrikelcancer

stödjer användningen av kapecitabin som första linjensförsäljningbehandling

av avancerad

 

ITT

 

 

 

1,02 (0,86; 1,21)

 

 

*PPP=per-protocol

population; **ITT=intent-to-treat population

 

 

 

 

Avancerad ventrikelcancer

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas III-studie på patienter med avancerad

 

för

ventrikelcancer (ML17032). I denna studie randomiserades 160 patienter till behandling med

godkänt

 

kapecitabin (1000 mg/m2 två gånger dagligen i 2 veckor följt av en 7-dagars viloperiod) och cisplatin (80 mg/m2 som en 2-timmars infusion var tredje vecka). Totalt 156 patienter randomiserades till behandling med 5-FU (800 mg/m2 per dag, kontinuerlig infusion dag 1 och 5 var tredje vecka) och cisplatin (80 mg/m2 som en 2-timmars infusion dag 1 var tredje vecka). I per-protokollanalysen var kapecitabin i kombination med cisplatin likvärdig (non-inferior) med 5-FU i kombination med cisplatin med avseende på progressionsfri överlevnad (hazard ratio 0,81; 95% KI 0,63-1,04).

Medianvärdet för progressionsfri överlevnad var 5,6 månader (kapecitabin + cisplatin) jämfört med

 

 

längre

5,0 månader (5-FU + cisplatin). Hazard ratio för överlevnad var likvärdigt med hazard ratio för

progressionsfri överlevnad (hazard rat o 0,85; 95% KI 0,64-1,13). Medianöverlevnaden var

 

inte

 

10,5 månader (kapecitabin + cisplatin) jämfört med 9,3 månader (5-FU + cisplatin).

är

 

 

Data från en randomiserad mu ticenter fas III-studie, som jämförde kapecitabin med 5-FU och

oxaliplatin med cisplatin hos patienter med avancerad ventrikelcancer, stödjer användningen av

Läkemedlet2

kapecitabin som första linjens behandling av avancerad ventrikelcancer (REAL-2). I denna studie randomiserades 1002 patienter i en 2x2 faktoriell design till en av följande 4 behandlingsgrupper:

- ECF: epirubicin (50 mg/m som en bolusdos på dag 1 var 3:e vecka), cisplatin (60 mg/m som en 2-timmars infusion på dag 1 var 3:e vecka) och 5-FU (200 mg/m2 dagligen som kontinuerlig infusion via en central venkateter).

- ECX: epirubicin (50 mg/m2 som en bolusdos på dag 1 var 3:e vecka), cisplatin (60 mg/m2 som en 2-timmars infusion på dag 1 var 3:e vecka), och kapecitabin (625 mg/m2 två gånger dagligen som kontinuerlig behandling).

- EOF: epirubicin (50 mg/m2 som en bolusdos på dag 1 var 3:e vecka), oxaliplatin (130 mg/m2 som en 2-timmars infusion på dag 1 var 3:e vecka), och 5-FU (200 mg/m2 dagligen som kontinuerlig infusion via en central venkateter).

- EOX: epirubicin (50 mg/m2 som en bolusdos på dag 1 var 3:e vecka), oxaliplatin (130 mg/m2 som en 2-timmars infusion på dag 1 var 3:e vecka), och kapecitabin (625 mg/m2 två gånger dagligen som kontinuerlig behandling).

De primära effektanalyserna i per-protokoll populationen avseende överlevnad visade att kapecitabin var likvärdig (non-inferiority) med 5-FU-baserade behandlingsregimer (hazard ratio 0,86; 95% KI 0,8 - 0,99) och att oxaliplatin baserade regimer var likvärdiga med cisplatinbaserade regimer (hazard

ratio 0,92; 95% KI 0,80 - 1,1). Medianöverlevnaden var 10,9 månader för kapecitabinbaserade regimer och 9,6 månader för 5-FU-baserade regimer. Medianöverlevnaden var 10,0 månader för cisplatinbaserade regimer och 10,4 månader för oxaliplatinbaserade regimer.

Kapecitabin har även använts i kombination med oxaliplatin vid behandling av avancerad ventrikelcancer. Studier med kapecitabin som monoterapi tyder på att kapecitabin har aktivitet vid avancerad ventrikelcancer.

Koloncancer, kolorektalcancer och avancerad ventrikelcancer: metaanalys

En metaanalys av sex kliniska prövningar (studierna SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) stödjer att kapecitabin ersätter 5-FU vid mono- och kombinationsbehandling av gastrointestinal cancer. Den poolade analysen inkluderar 3097 patienter som behandlats med behandlingsregimer innehållande kapecitabin och 3074 patienter behandlade med behandlingsregimer innehållande 5-FU. Tiden för medianöverlevnad var 703 dagar (95% KI: 671; 745) hos patienter behandlade med regimer innehållande kapecitabin och 683 dagar (95% KI: 646; 715) hos patienter behandlade med regimer innehållande 5-FU. Hazard ratio för överlevnad var 0,94 (95% KI: 0,89; 1,00, p=0,0489) vilket indikerar att behandlingsregimer innehållande kapecitabin är likvärdig (non- inferior) med behandlingsregimer som innehåller 5-FU.

Bröstcancer

försäljning

 

Kombinationsterapi med kapecitabin och docetaxel vid lokalt avancerad eller metastaserad

bröstcancer

för

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas III-prövning stödjer användningen av

 

godkänt

kapecitabin i kombination med docetaxel för behandling av pa ienter med lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer som sviktat på cytotoxisk kemoterapi, inklusive ett antracyklinpreparat. I denna kliniska studie randomiserades 255 patienter till behandling med kapecitabin (1250 mg/m2 2 gånger dagligen i två veckor följt av en veckas viloperi d) och docetaxel (75 mg/m2 som en

intravenös infusion under en timma var tredje vecka). 256 patienter randomiserades till behandling

enbart med docetaxel (100 mg/m2 som en intravenös infusion under en timma var tredje vecka).

Överlevnaden var överlägsen i den grupp som erhållit kombinationen kapecitabin + docetaxel

(p=0,0126). Medianöverlevnaden var 442 dagarlängre(kapecitabin + docetaxel) jämfört med 352 dagar

(docetaxel enbart). De totala objektiva responsfrekvenserna i den totala randomiserade populationen

(bedömning av prövare) var 41,6% (kapecitabininte

+ docetaxel) jämfört med 29,7% (enbart docetaxel);

är

 

p=0,0058. Tiden till progression var överlägsen i den grupp som erhållit kombinationen kapecitabin + docetaxel (p< 0,0001)Läkemedlet. Mediantiden till progression var 186 dagar (kapecitabin + docetaxel) jämfört med 128 dagar (docetaxel enbart).

Monoterapi med kapecitabin efter terapisvikt med taxaner, och/eller antracyklininnehållande kemoterapi, och i fall där antracyklinbehandling inte är lämplig

Data från två multicenter, fas II kliniska prövningar stödjer användningen av kapecitabin i monoterapi

för behandling av patienter som sviktat på taxan- och antracyklininnehållande kemoterapi eller för vilka ytterligare antracyklinterapi ej är indicerad. I dessa studier har totalt 236 patienter behandlats med kapecitabin (1250 mg/m2 2 ggr dagligen i två veckor följt av en veckas viloperiod). De totala objektiva responsfrekvenserna (bedömt av prövare) var 20% (den första studien) och 25% (den andra). Mediantiden till progression var 93 och 98 dagar. Medianöverlevnaden var 384 och 373 dagar.

Samtliga indikationer

En metaanalys av 14 kliniska prövningar med data från över 4700 patienter som behandlats med kapecitabin som monoterapi eller kapecitabin i kombination med olika kemoterapier vid flera indikationer (kolon-, kolorektal-, ventrikel- och bröstcancer) visade att patienter som behandlades med kapecitabin och som utvecklade hand-fotsyndrom (HFS) hade en längre total överlevnad jämfört med patienter som inte utvecklade HFS: medianöverlevnad 1100 dagar (95% KI 1007;1200) jämfört med 691 dagar (95% KI 638;754) med ett hazard ratio på 0,61 (95% KI 0,56; 0,66).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för referensläkemedlet som innehåller kapecitabin, för alla grupper av den pediatriska populationen för adenokarcinom av kolon och rektum, ventrikeladenokarcinom och bröstkarcinom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken för kapecitabin har bestämts i ett dosintervall av 502-3514 mg/m2/dag. Parametrarna för kapecitabins metaboliter, 5’-DFCR (5' deoxy 5-fluorocytidin) och 5’-DFUR (5' deoxy 5-fluorouridin), undersökta på dag 1 och 14 var desamma. AUC för 5-FU var 30 - 35% högre dag 14. Vid dosreduktion av kapecitabin minskar den systemiska tillgängligheten av 5-FU mer än proportionellt till dosen, på grund av en icke-linjär farmakokinetik av den aktiva metaboliten.

Absorption

Vid oral administrering absorberas kapecitabin snabbt och fullständigt varefter en omfattande omvandling sker till de två metaboliterna, 5’-DFCR och 5’-DFUR. Administrering tillsammans med föda minskar absorptionshastigheten av kapecitabin men ger bara liten effekt på AUC för 5’-DFUR och på AUC för den följande metaboliten 5-FU. Vid dosen 1250 mg/m2 intagen efter måltid på behandlingens 14:e dag var den högsta plasmakoncentrationen (Cmax i μg/ml) följande; kapecitabin = 4,67; 5’-DFCR= 3,05; 5’-DFUR = 12,1; 5-FU = 0,95 och för FBAL = 5,46. Tiden till den högsta

Studier med human plasma in vitro har fastställt att 54% av apecitabin, 10% av 5’-DFCR, 62% av 5’-DFUR och 10% av 5-FU är proteinbundet, framförallt till albumin.

plasma koncentration (Tmax i timmar) var för kapecitabin 1,50; 5’-DFCR 2,00; 5’-DFUR 2,00; 5-FU

2,00 och för FBAL 3,34. AUC0-∞ värdena (i μg•h/ml) var för kapecitabin 7,75; 5’-DFCR 7,24;

5’-DFUR 24,6; 5-FU 2,03 och för FBAL 36,3.

 

för

försäljning

 

 

 

godkänt

 

Distribution

 

 

 

 

 

Metabolismlängre

Kapecitabin metaboliseras först av karboxylesteras i levern till 5’-deoxy-5-fluorocytidin (5’-DFCR),

vilken sedan omvandlas till 5’-deoxy-5-fluorouridin (5’-DFUR) av cytidindeaminas som finns i

framförallt lever och tumörvävnad. Ytterligare katalytisk aktivering av 5’-DFUR sker sedan genom

tymidinfosforylas. De enzymer som ärintenvolverade i den katalytiska aktiveringen finns i tumörvävnad

 

är

men också i vanligtvis lägre nivåer i frisk vävnad. Den sekventiella enzymatiska biotransformationen

förhållandet mellanLäkemedletförekomst i frisk vävnad och i plasma var 8,9 (spridning från 3,0 till 25,8, n=8).

av kapecitabin till 5-FU leder till högre koncentrationer av 5-FU i tumörceller. För kolorektaltumörer

verkar bildandet av 5-FU till stor del ske i stromaceller i tumören. Efter oral administrering av

kapecitabin till patienter

kolorektalcancer var förhållandet mellan koncentrationen av 5-FU i

kolorektal tumör och i närliggande vävnad 3,2 (spridning från 0,9 till 8,0). Förhållandet mellan koncentrationen av 5-FU i tumör och i plasma var 21,4 (spridning från 3,9 till 59,9, n=8) medan

Aktiviteten hos tymidinfosforylas har uppmätts och var 4 gånger större i primär kolorektal tumör än i angränsande normal vävnad. Enligt immunhistokemiska studier tycks tymidinfosforylas till stor del vara lokaliserad till stromaceller i tumören.

Via enzymet dihydropyrimidin dehydrogenas (DPD) kataboliseras 5-FU vidare till det avsevärt mindre toxiska dihydro-5-fluorouracil (FUH2). Dihydropyrimidinas klyver pyrimidinringen så att 5-fluoro- ureidopropionsyra (FUPA) bildas. Slutligen klyvs FUPA av β-ureidopropionas till α-fluoro-β-alanin (FBAL), vilken utsöndras i urinen. Det hastighetsbegränsande steget är aktiviteten av dihydropyrimidin dehydrogenas (DPD). Brist på DPD kan leda till ökad toxicitet för kapecitabin (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Eliminering

Eliminationshalveringstiden (t1/2 i timmar) för kapecitabin var 0,85 timmar, 5’-DFCR 1,11 timmar, 5’-DFUR 0,66 timmar, 5-FU 0,76 timmar och för FBAL 3,23 timmar. Kapecitabin och dess metaboliter utsöndras främst i urinen. 95,5% av en given kapecitabindos återfinns i urinen. Fekal

utsöndring är minimal (2,6%). Huvudmetaboliten som utsöndras i urin är FBAL vilken utgör 57% av en given dos. Ungefär 3% av en given dos utsöndras i urin som oförändrat kapecitabin.

Kombinationsbehandling

Fas I studier för utvärdering av effekten av kapecitabin på antingen docetaxels eller paklitaxels farmakokinetik eller omvänt visade ingen effekt av kapecitabin på docetaxels eller paklitaxels farmakokinetik (Cmax och AUC) och ingen effekt av docetaxel eller paklitaxel på 5’-DFURs farmakokinetik.

Farmakokinetik i särskilda patientgrupper

En populationsfarmakokinetisk analys genomfördes efter behandling av 505 patienter med kolorektal cancer med kapecitabin doserat 1250 mg/m2 2 gånger dagligen. Kön, förekomst av levermetastaser före behandling, skattning enligt Karnofsky, totalbilirubin, serum albumin, ASAT och ALAT hade ingen statistiskt signifikant påverkan på farmakokinetiken av 5-'DFUR, 5-FU och FBAL.

Patienter med nedsatt leverfunktion pga levermetastaser: Enligt en farmakokinetisk studie på cancerpatienter med lätt till måttlig nedsättning av leverfunktionen p g a levermetastaser kan

biotillgängligheten av kapecitabin och exponeringen av 5-FU öka jämfört med hos patienter utan försäljning

leverfunktionsnedsättning. Det finns inga farmakokinetiska data på patienter med gravt nedsatt leverfunktion.

Patienter med nedsatt njurfunktion: Baserat på en farmakokinetisk studie på cancerpatienter med lätt

till gravt nedsatt njurfunktion, finns inga tecken på att kreatininclearance påverkar farmakokinetiken av intakt läkemedel och 5-FU. Kreatininclearance visade sig påverkaför den systemiska biotillgängligheten av 5'-DFUR (ökning av AUC med 35% när kreatininclearance minskar med 50%)

och av FBAL (ökning av AUC med 114% när kreatinincleara ce minskar med 50%). FBAL är en metabolit utan antiproliferativ aktivitet.

Äldre:

godkänt

En populationsfarmakokinetisk analys som inkluderade patienter med en stor åldersspridning

(27-86 år) av vilka 234 (46%) var 65 år eller äldre visade att åldern inte hade någon påverkan på

farmakokinetiken av 5-'DFUR och 5-FU. AUC för FBAL ökade med åldern (en 20%-ig ökning av

åldern resulterar i en 15%-ig ökning av AUClängreför FBAL). Denna ökning är troligen beroende på en

förändring av njurfunktionen.

 

inte

 

 

Etniska faktorer: Efter en oral administrering av 825 mg/m2 kapecitabin 2 gånger dagligen under

 

är

 

14 dagar erhöll patienter av japanskt ursprung (n=18) Cmax och AUC för kapecitabin som var 36%

respektive 24% lägre jämfört

kaukasiska patienter (n=22). Japanska patienter hade också ca 25%

(5-'DFCR, 5-'DFUR och 5-FU).

lägre Cmax respektiveLäkemedlet34% lägre AUC för FBAL än kaukasiska patienter. Den kliniska betydelsen av dessa skillnader är okänd. Inga signifikanta skillnader förekom efter exponering av andra metaboliter

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxicitetsstudier på Cynomolgusapor och möss med daglig oral dosering av kapecitabin visade toxiska effekter på de gastrointestinala, lymfoida och hematopoetiska systemen, typiska för fluoropyrimidiner. Denna toxicitet var reversibel. Hudtoxicitet, karaktäriserad av degenerativa/regressiva förändringar, observerades med kapecitabin. Kapecitabin saknade lever- eller CNS-toxicitet. Kardiovaskulär toxicitet (t ex PR-och QT-intervall förlängning) kunde påvisas hos Cynomolgusapor efter intravenös administrering (100 mg/kg) men ej vid upprepad oral dosering (1379 mg/m2 dagligen).

En 2-årig karcinogenicitetsstudie på möss uppvisade inga tecken på karcinogena egenskaper hos kapecitabin.

Standardstudier avseende fertilitet visade nedsättning av fertiliteten hos honmöss som fick kapecitabin. Denna effekt var emellertid reversibel efter en läkemedelsfri period. Dessutom förekom i en

13 veckors studie atrofiska och degenerativa förändringar i reproduktiva organ hos hanmöss. Dessa effekter var reversibla efter en läkemedelsfri period (se avsnitt 4.6).

I studier avseende embryotoxicitet och teratogenicitet på möss noterades dosrelaterade ökningar i fosterresorption och teratogenicitet. Hos apor noterades missfall och embryodöd vid höga doser men det fanns inga tecken på teratogenicitet.

Kapecitabin visade ingen mutagenicitet in vitro i bakterier (Ames test) eller i djurceller (kinesiska hamster V79/HPRT genmutationstest). I likhe t med andra nukleosidanaloger (dvs 5-FU) var kapecitabin clastogent på humana lymfocyter (in vitro) och en positiv trend sågs vid mikrokärntest på benmärg hos möss (in vivo).

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna: talk (E553b) vattenfri laktos

kroskarmellosnatrium (E468) hypromellos (E464) mikrokristallin cellulosa (E460) magnesiumstearat (E572)

Tablettdragering:

 

 

 

 

hypromellos (E464)

 

 

 

titandioxid (E 171)

 

 

 

laktos monohydrat

 

 

längre

makrogol

 

 

 

 

 

 

 

gul järnoxid (E172) och röd järnoxid (E172)

6.2

Inkompatibiliteter

 

inte

 

 

 

 

Ej relevant.

Läkemedlet

är

 

 

6.3

Hållbarhet

 

 

 

2 år.

 

 

 

 

6.4

 

 

 

 

Särskilda förvaringsanvisningar

 

 

för

försäljning

godkänt

 

 

 

Förvaras vid högst 25°C.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Alu/Alu blister innehållande 10 filmdragerade tabletter. Varje kartong innehåller 120 filmdragerade tabletter (12 blisterkartor á 10 tabletter).

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nederländerna

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/13/831/002

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 21 juni 2013

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska http://www.ema.europa.eu.

 

 

 

längre

godkänt

 

 

inte

 

 

är

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

 

försäljning

läkemedelsmyndighetens webbplats

för

 

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel