Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Välj språk

Dafiro HCT (amlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide) – Produktresumé - C09DX01

Updated on site: 06-Oct-2017

Namn på medicineringDafiro HCT
ATC-kodC09DX01
Ämneamlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide
TillverkareNovartis Europharm Limited

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmdragerade tabletter

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmdragerade tabletter

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmdragerade tabletter

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter

En filmdragerad tablett innehåller 5 mg amlodipin (som amlodipinbesilat), 160 mg valsartan, och 12,5 mg hydroklortiazid.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter

En filmdragerad tablett innehåller 10 mg amlodipin (som amlodipinbesilat), 160 mg valsartan och 12,5 mg hydroklortiazid.

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmdragerade tabletter

En filmdragerad tablett innehåller 5 mg amlodipin (som amlodipinbesilat), 160 mg valsartan och 25 mg hydroklortiazid.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmdragerade tabletter

En filmdragerad tablett innehåller 10 mg amlodipin (som amlodipinbesilat), 160 mg valsartan och 25 mg hydroklortiazid.

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmdragerade tabletter

En filmdragerad tablett innehåller 10 mg amlodipin (som amlodipinbesilat), 320 mg valsartan och 25 mg hydroklortiazid

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter

Vita, ovala, bikonvexa tabletter med fasad kant, präglade med ”NVR” på ena sidan och ”VCL” på andra sidan.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter

Blekgula, ovala, bikonvexa tabletter med fasad kant, präglade med ”NVR” på ena sidan och ”VDL” på andra sidan.

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmdragerade tabletter

Gula, ovala, bikonvexa tabletter med fasad kant, präglade med ”NVR” på ena sidan och ”VEL” på andra sidan.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmdragerade tabletter

Brungula, ovala, bikonvexa tabletter med fasad kant, präglade med ”NVR” på ena sidan och ”VHL” på andra sidan.

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmdragerade tabletter

Brungula, ovala, bikonvexa tabletter med fasad kant, präglade med ”NVR” på ena sidan och ”VFL” på andra sidan.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Behandling av essentiell hypertoni, som substitutionsbehandling, hos vuxna patienter vars blodtryck adekvat kontrolleras med en kombination av amlodipin, valsartan och hydroklortiazid (HCT), tagna antingen som enskilda komponenter eller som en enskild komponent och en fast kombination av två komponenter.

4.2Dosering och administreringssätt

Dosering

Rekommenderad dos av Dafiro HCT är en tablett dagligen, som tas helst på morgonen.

Före byte till Dafiro HCT bör patienter kontrolleras på stabila doser av delkomponenterna som tas samtidigt. Dosen av Dafiro HCT bör baseras på doserna av de enskilda beståndsdelarna i kombinationen vid tidpunkten för byte.

Den högsta rekommenderade dosen Dafiro HCT är 10 mg/320 mg/25 mg.

Särskilda patientgrupper Nedsatt njurfunktion

Beroende på innehållet av hydroklortiazid är Dafiro HCT kontraindicerat för användning hos patienter med anuri (se avsnitt 4.3) och hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtrationshastighet (GFR) <30 ml/min/1,73 m2) (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2).

Ingen justering av den initiala dosen krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Beroende på innehållet av valsartan är Dafiro HCT kontraindicerat hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3). För patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion utan gallstas skall dosen valsartan inte överstiga 80 mg och därför är inte Dafiro HCT lämpligt för denna patientgrupp (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2). Någon dosrekommendation med amlodipin för patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion har inte fastställts. När man växlar hypertonipatienter (se avsnitt 4.1) med nedsatt leverfunktion till Dafiro HCT, ska den lägsta tillgängliga dosen av fasta kombinationen användas.

Hjärtsvikt och kranskärlssjukdom

Det finns begränsad erfarenhet av användning av Dafiro HCT, särskilt vid den maximala dosen, hos patienter med hjärtsvikt och kranskärlssjukdom. Försiktighet rekommenderas hos patienter med hjärtsvikt och kranskärlssjukdom, särskilt vid den maximala dosen av Dafiro HCT,

10 mg/320 mg/25 mg.

Äldre (≥65 år)

Försiktighet, inklusive mer frekvent övervakning av blodtryck, rekommenderas hos äldre patienter, särskilt vid den maximala dosen av Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, eftersom tillgängliga data i denna patientpopulation är begränsade. När man växlar äldre hypertonipatienter (se avsnitt 4.1) till Dafiro HCT, ska den lägsta tillgängliga dosen av fasta kombinationen användas.

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Dafiro HCT i den pediatriska populationen (patienter under 18 års ålder) vid indikationen essentiell hypertoni.

Administreringssätt Oral användning.

Dafiro HCT kan tas med eller utan mat.

Tabletterna bör sväljas hela med lite vatten, vid samma tidpunkt på dagen och helst på morgonen.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna, mot andra sulfonamidderivat, mot dihydropyridinderivat eller mot något hjälpämne, som anges i avsnitt 6.1.

Andra och tredje trimestern av graviditet (se avsnitt 4.4 och 4.6).

Nedsatt leverfunktion, biliär cirros eller gallstas.

Gravt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtrationshastighet <30 ml/min/1,73 m2), anuri och patienter som genomgår dialys.

Samtidig användning av Dafiro HCT och läkemedel som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (se avsnitt 4.5 och 5.1).

Behandlingsresistent hypokalemi, hyponatremi, hyperkalcemi och symtomatisk hyperurikemi.

Svår hypotoni.

Chock (inklusive kardiogen chock).

Utflödeshinder i vänster kammare (t ex hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati och höggradig aortastenos).

Hemodynamiskt instabil hjärtsvikt efter akut hjärtinfarkt.

4.4Varningar och försiktighet

Säkerhet och effekt av amlodipin vid hypertensiv kris har inte fastställts.

Patienter med natriumförluster och/eller dehydrerade patienter

Överdriven hypotoni, inklusive ortostatisk hypotension, sågs hos 1,7 % av patienterna som behandlades med den högsta dosen av Dafiro HCT (10 mg/320 mg/25 mg) jämfört med 1,8 % för patienter med valsartan/hydroklortiazid (320 mg/25 mg), 0,4 % av patienter med amlodipin/valsartan (10 mg/320 mg) och 0,2 % av patienter med hydroklortiazid/amlodipin (25 mg/10 mg) i en kontrollerad studie på patienter med måttlig till svår okomplicerad hypertoni.

Hos patienter med natriumförluster och/eller dehydrerade patienter, t ex de som får höga doser diuretika, kan symtomatisk hypotoni uppträda efter påbörjad behandling med Dafiro HCT. Dafiro HCT bör endast användas efter korrigering för eventuell, redan befintlig natrium-och/eller vätskebrist.

Om kraftig hypotoni inträffar med Dafiro HCT skall patienten placeras i ryggläge och om nödvändigt ges intravenös infusion av vanlig saltlösning. Behandlingen kan fortsätta så snart blodtrycket stabiliserats.

Elektrolytförändringar i serum

Amlodipin/valsartan/hydroklortiazid

I den kontrollerade studien av Dafiro HCT, balanserade de motverkande effekterna av valsartan

320 mg och hydroklortiazid 25 mg varandra ungefär på serumkalium hos många patienter. Hos andra patienter kan den ena eller den andra effekten vara dominerande. Periodiska bestämningar av serumelektrolyter för att upptäcka eventuell elektrolytobalans bör utföras med lämpliga mellanrum.

Regelbunden bestämning av serumelektrolyter och särskilt kalium, bör utföras med lämpliga mellanrum för att upptäcka eventuell elektrolytobalans, särskilt hos patienter med andra riskfaktorer såsom nedsatt njurfunktion, behandling med andra läkemedel eller anamnes på tidigare elektrolytobalans.

Valsartan

Samtidig medicinering med kaliumtillägg, kaliumsparande diuretika, saltersättningar innehållande kalium eller andra medel som kan höja kaliumnivåerna (heparin etc.) rekommenderas inte. Övervakning av kaliumnivåerna bör ske vid behov.

Hydroklortiazid

Behandling med Dafiro HCT bör endast påbörjas efter korrigering för hypokalemi och eventuell samtidig hypomagnesemi. Tiaziddiuretika kan påskynda nydebuterande hypokalemi eller förvärra redan existerande hypokalemi. Tiaziddiuretika ska ges med försiktighet till patienter med tillstånd som innebär ökad kaliumförlust, till exempel saltförlorande nefropati och prerenalt (kardiogent) nedsatt njurfunktion. Om hypokalemi utvecklas under hydroklortiazidbehandling bör behandling med Dafiro HCT avbrytas tills kaliumbalansens korrigering är stabil.

Tiaziddiuretika kan påskynda nydebuterande hyponatremi och hypokloremisk alkalos eller förvärra redan existerande hyponatremi. Hyponatremi, åtföljt av neurologiska symtom (illamående, progressiv förvirring, apati) har observerats. Behandling med hydroklortiazid bör endast påbörjas efter korrigering av tidigare hyponatremi. Vid allvarlig eller snabb utveckling av hyponatremi under behandling med Dafiro HCT, bör behandlingen avbrytas tills normalisering av natremin.

Alla patienter som får tiaziddiuretika bör regelbundet övervakas med avseende på rubbningar i elektrolytbalansen, särskilt kalium, natrium och magnesium.

Nedsatt njurfunktion

Tiaziddiuretika kan framkalla azotemi hos patienter med kronisk njursjukdom. När Dafiro HCT används hos patienter med nedsatt njurfunktion rekommenderas regelbunden övervakning av serumelektrolyter (inklusive kalium), kreatinin- och urinsyranivån i serum. Dafiro HCT är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion, anuri eller som genomgår dialys (se avsnitt 4.3).

Ingen dosjustering av Dafiro HCT är nödvändig till patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtrationshastighet ≥30 ml/min/1,73 m2).

Njurartärstenos

Dafiro HCT bör användas med försiktighet för att behandla hypertoni på patienter med unilateral eller bilateral njurartärstenos eller stenos vid en kvarvarande njure eftersom urea i blodet och serumkreatinin kan öka hos dessa patienter.

Njurtransplantation

Det finns ännu ingen erfarenhet avseende säkerheten hos Dafiro HCT hos patienter som nyligen har genomgått njurtransplantation.

Nedsatt leverfunktion

Valsartan elimineras till största delen oförändrat via gallan. Amlodipins halveringstid är förlängd och AUC-värdena är högre hos patienter med nedsatt leverfunktion. Inga dosrekommendationer har fastställts. Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion utan gallstas, är den högsta rekommenderade dosen av valsartan 80 mg och därför är inte Dafiro HCT lämpligt för denna patientgrupp (se avsnitt 4.2, 4.3 och 5.2).

Angioödem

Angioödem, inklusive svullnad i struphuvudet och stämbanden, vilket orsakar luftvägsobstruktion och/eller svullnad av ansikte, läppar, svalg och/eller tunga, har rapporterats hos patienter behandlade med valsartan. Några av dessa patienter hade tidigare upplevt angioödem med andra läkemedel, inklusive ACE-hämmare. Behandling med Dafiro HCT bör avbrytas omedelbart hos patienter som utvecklar angioödem och ska inte ges på nytt.

Hjärtsvikt och kranskärlssjukdom/genomgången hjärtinfarkt

Som en följd av hämningen av renin-angiotensin-aldosteronsystemet kan förändringar i njurfunktionen förväntas hos känsliga patienter. Hos patienter med svår hjärtsvikt, vars njurfunktion kan vara beroende av aktiviteten hos renin-angiotensin-aldosteronsystemet, har behandling med ACE- hämmare och angiotensinreceptorantagonister orsakat oliguri och/eller progressiv azotemi samt (i sällsynta fall) akut njursvikt och/eller dödsfall. Liknande utfall har rapporterats med valsartan. Utvärdering av patienter med hjärtsvikt eller efter hjärtinfarkt ska alltid omfatta bedömning av njurfunktion.

I en placebokontrollerad långtidsstudie (PRAISE-2) av amlodipin på patienter med NYHA (New York Heart Association Classification) hjärtsvikt klass III och IV av icke-ischemisk etiologi rapporterades ökad förekomst av lungödem med amlodipin, trots att det inte var någon väsentlig skillnad i förekomsten av förvärrad hjärtsvikt, jämfört med placebo.

Kalciumantagonister, inklusive amlodipin, ska användas med försiktighet av patienter med kronisk hjärtinsufficiens eftersom det kan öka risken för framtida kardiovaskulära händelser och mortalitet.

Försiktighet rekommenderas hos patienter med hjärtsvikt och kranskärlssjukdom, särskilt vid den maximala dosen av Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, eftersom tillgängliga data i dessa patientgrupper är begränsad.

Aorta- och mitralisstenos

Som vid alla andra kärlvidgande medel skall särskild försiktighet iakttas hos patienter med mitralisstenos eller betydande aortastenos som inte är höggradig.

Graviditet

Behandling med angiotensin II-antagonister bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-antagonister anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II-antagonister avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).

Primär hyperaldosteronism

Patienter med primär hyperaldosteronism bör ej behandlas med angiotensin II-antagonisten valsartan, eftersom deras renin-angiotensinsystem inte är aktiverat. Därför rekommenderas inte Dafiro HCT i denna population.

Systemisk lupus erythematosus

Tiaziddiuretika, däribland hydroklortiazid, har rapporterats förvärra eller aktivera systemisk lupus erythematosus.

Andra metabola störningar

Tiaziddiuretika, däribland hydroklortiazid, kan förändra glukostoleransen och höja serumnivån av kolesterol, triglycerider och urinsyra. Hos patienter med diabetes kan dosjustering av insulin eller orala blodglukossänkande medel krävas.

På grund av innehållet av hydroklortiazid är Dafiro HCT kontraindicerat vid symtomatisk hyperurikemi. Hydroklortiazid kan höja serumnivån av urinsyra på grund av reducerad clearance av urinsyra och kan orsaka eller förvärra hyperurikemi samt orsaka urinsyregikt hos känsliga patienter.

Tiazider minskar kalciumutsöndringen i urinen och kan ge en intermittent och lätt förhöjning av kalcium i serum utan några kända störningar i kalciummetabolismen. Dafiro HCT är kontraindicerat hos patienter med hyperkalcemi och bör endast användas efter korrigering av en på förhand existerande hyperkalcemi. Dafiro HCT ska sättas ut om hyperkalcemi utvecklas under behandlingen. Serumnivåerna av kalcium bör regelbundet kontrolleras under behandling med tiazider. Påtaglig hyperkalcemi kan vara belägg för dold hyperparatyreos. Tiazider ska utsättas innan test på parathyreoideafunktionen utföres.

Fotosensitivitet

Fall av fotosensitivitetsreaktioner har rapporterats för tiaziddiuretika (se avsnitt 4.8). Om fotosensitivetsreaktioner inträffar rekommenderas att avbryta behandlingen med Dafiro HCT. Om det anses nödvändigt att återinsätta det diuretiska läkemedlet bör de exponerade ytorna skyddas för sol och artificiellt UVA.

Akut trångvinkelglaukom

Hydroklortiazid, som är en sulfonamid, har associerats med en idiosynkratisk reaktion som leder till akut övergående myopi (närsynthet) och akut trångvinkelglaukom. Symtomen innefattar akut insättande försämring av synskärpan eller okulär smärta och inträffar vanligen inom löpet av timmar till en vecka från behandlingsstart. Obehandlad akut trångvinkelglaukom kan leda till permanent synförlust.

Den primära behandlingen är att sätta ut hydroklortiazid så snabbt som möjligt. Omedelbar medicinsk eller kirurgisk behandling kan behöva övervägas om det intraokulära trycket förblir okontrollerat. Patienter med tidigare sulfonamid- eller penicillinallergi kan ha högre risk för att utveckla akut trångvinkelglaukom.

Allmänt

Försiktighet ska iakttas hos patienter som tidigare har visat överkänslighet mot andra angiotensin II- antagonister. Patienter med allergi och astma har större sannolikhet att få överkänslighetsreaktioner mot hydroklortiazid.

Äldre (≥65 år)

Försiktighet, inklusive mer frekvent övervakning av blodtryck, rekommenderas hos äldre patienter, särskilt vid den maximala dosen av Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, eftersom tillgängliga data i denna patientpopulation är begränsade.

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II- receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5 och 5.1).

Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck. ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga formella interaktionsstudier mellan läkemedel har utförts med Dafiro HCT. Det innebär att bara information om läkemedelsinteraktioner, som är kända för de enskilda aktiva substanserna finns i detta avsnitt.

Det är dock viktigt att beakta att Dafiro HCT kan öka den blodtryckssänkande effekten av andra antihypertensiva läkemedel.

Samtidig användning rekommenderas inte

Enskild

Kända interaktioner

Effekt av interaktioner med andra läkemedel

komponent i

med följande medel

 

Dafiro HCT

 

 

Valsartan och

Litium

Reversibla ökningar av litiumkoncentrationerna i serum

hydroklortiazid

 

samt toxicitet har rapporterats vid samtidig användning

 

 

av litium och ACE-hämmare, angiotensin II-

 

 

antagonister, inklusive valsartan eller tiazider. Eftersom

 

 

njurclearance av litium reduceras av tiazider kan risken

 

 

för litiumtoxicitet förmodligen ökas ytterligare med

 

 

Dafiro HCT. Därför rekommenderas noggrann kontroll

 

 

av litiumnivåerna i serum vid samtidig användning.

Valsartan

Kaliumsparande

Om ett läkemedel som påverkar kaliumnivåerna anses

 

diuretika,

nödvändigt i kombination med valsartan är frekvent

 

kaliumtillägg,

kontroll av kaliumnivåerna i plasma tillrådlig.

 

saltersättningar som

 

 

innehåller kalium och

 

 

andra substanser som

 

 

kan öka

 

 

kaliumnivåerna

 

Amlodipin

Grapefrukt eller

Administrering av amlodipin med grapefrukt eller

 

grapefruktjuice

grapefruktjuice rekommenderas inte eftersom

 

 

biotillgängligheten kan öka hos vissa patienter, vilket

 

 

resulterar i ökade blodtryckssänkande effekter.

Försiktighet krävs vid samtidig användning

 

Enskild

Kända interaktioner

Effekt av interaktioner med andra läkemedel

komponent i

med följande medel

 

Dafiro HCT

 

 

Amlodipin

CYP3A4-hämmare

Samtidig användning av amlodipin med starka eller

 

(t ex ketokonazol,

måttliga CYP34-hämmare (proteashämmare,

 

itrakonazol och ritonavir)

azolantimykolytika, makrolider så som erytromycin

 

 

eller klaritromycin, verapamil eller diltiazem) kan ge

 

 

upphov till signifikanta ökningar i exponering av

 

 

amlodipin. De kliniska effekterna av dessa

 

 

farmakokinetiska variationer kan vara mer uttalad hos

 

 

äldre. Klinisk övervakning och dosjusteringar kan

 

 

därför vara nödvändigt.

 

CYP3A4-inducerare

Inga data finns tillgängliga om effekten av CYP3A4-

 

(antikonvulsiva [t ex

inducerare på amlodipin. Samtidig användning av

 

karbamazepin,

CYP3A4-inducerare (t ex rifampicin, johannesört)

 

fenobarbital, fenytoin,

kan ge lägre plasmakoncentration av amlodipin.

 

fosfenytoin, primidon],

Amlodipin ska användas med försiktighet

 

rifampicin och

tillsammans med CYP3A4-inducerare.

 

Hypericum perforatum

 

 

[Johannesört])

 

 

Simvastatin

Samtidig administrering av multipla doser av 10 mg

 

 

amlodipin med 80 mg simvastatin resulterade i en

 

 

77 % ökning i exponeringen av simvastatin jämfört

 

 

med simvastatin ensamt. Det rekommenderas att

 

 

begränsa dosen av simvastatin till 20 mg dagligen hos

 

 

patienter som behandlas med amlodipin.

 

Dantrolen (infusion)

Hos djur har letalt ventrikelflimmer och

 

 

kardiovaskulär kollaps observerats i samband med

 

 

hyperkalemi efter intravenös administrering av

 

 

verapamil och dantrolen. På grund av risken för

 

 

hyperkalemi rekommenderas att undvika samtidig

 

 

administrering av kalciumantagonister och amlodipin

 

 

till patienter som är känsliga för malign hypertermi

 

 

och vid behandling av malign hypertermi.

Valsartan och

Icke-steroida

NSAID-medel kan minska den blodtryckssänkande

hydroklortiazid

antiinflammatoriska

effekten av både angiotensin II-antagonister och

 

medel (NSAID), inklusive

hydroklortiazid när de ges samtidigt. Samtidig

 

selektiva cyklooxygenas

användning av Dafiro HCT och NSAID-medel kan

 

2-hämmare (COX-2-

även leda till en förvärrad njurfunktion och ökade

 

hämmare),

serumkaliumnivåer. Vid inledningen av sådan

 

acetylsalicylsyra

behandling rekommenderas därför kontroll av

 

(>3 g/dag) och icke-

njurfunktionen, liksom adekvat hydrering av

 

selektiva NSAID-medel

patienten.

Valsartan

Hämmare av

Resultaten av en undersökning in vitro med human

 

transportproteinet för

levervävnad indikerar att valsartan är ett substrat för

 

upptag (rifampicin,

transportproteinet OATP1B1 för upptag i levern och

 

ciklosporin) eller

för transportproteinet MRP2 för hepatiskt utflöde.

 

transportproteinet för

Samtidig administrering av hämmare av

 

utflöde (ritonavir)

transportproteinet för upptag (rifampicin, ciklosporin)

 

 

eller transportproteinet för utflöde (ritonavir) kan öka

 

 

den systemiska exponeringen för valsartan.

 

 

Hydroklortiazid Alkohol, barbiturater

Samtidig administrering av tiaziddiuretika med

 

eller narkotika

ämnen som också har en blodtryckssänkande effekt

 

 

(t ex genom att minska sympatiska centrala

 

 

nervsystemet eller direkt vasodilatation) kan

 

 

potentiera ortostatisk hypotoni.

 

Amantadin

Tiazider, däribland hydroklortiazid, kan öka risken

 

 

för biverkningar orsakade av amantadin.

 

Antikolinerga medel och

Biotillgängligheten för diuretika av tiazidtyp kan ökas

 

andra läkemedel som

av antikolinerga medel (t ex atropin, biperiden),

 

påverkar gastrisk

förmodligen beroende på minskad gastrointestinal

 

motilitet

motilitet och förlångsammad magtömningshastighet.

 

 

Omvänt kan man förmoda att peristaltikfrämjande

 

 

läkemedel såsom cisaprid kan minska

 

 

biotillgängligheten av tiaziddiuretika.

 

Diabetesmedel (t ex

Tiazider kan förändra glukostoleransen. Dosjustering

 

insulin och perorala

av diabetesmedlet kan vara nödvändig.

 

antidiabetika)

 

 

Metformin

Metformin ska användas med försiktighet på grund av

 

 

risken för laktatacidos, möjligen framkallad av

 

 

hydroklortiazidinducerad funktionell njursvikt.

 

Betareceptorblockerare

Samtidig användning av tiaziddiuretika, däribland

 

och diazoxid

hydroklortiazid, med betareceptorblockerare kan öka

 

 

risken för hyperglykemi. Tiaziddiuretika, däribland

 

 

hydroklortiazid, kan förstärka den hyperglykemiska

 

 

effekten av diazoxid.

 

Ciklosporin

Samtidig behandling med ciklosporin kan öka risken

 

 

för hyperurikemi och komplikationer av gikttyp.

 

Cytotoxiska medel

Tiazider, däribland hydroklortiazid, kan minska den

 

 

renala utsöndringen av cytotoxiska medel

 

 

(t ex cyklofosfamid, metotrexat) och potentiera deras

 

 

myelosuppressiva effekt.

 

Digitalisglykosider

Tiazidinducerad hypokalemi eller hypomagnesemi

 

 

kan uppträda som biverkningar och öka risken för

 

 

digitalisinducerade hjärtarytmier.

 

Jodkontrastmedel

Vid diuretikainducerad dehydrering finns en ökad

 

 

risk för akut njursvikt särskilt med höga doser av

 

 

jodprodukter. Rehydrering av dessa patienter bör ske

 

 

före administrering.

 

Jonbytarhartser

Absorptionen av tiaziddiuretika, inklusive

 

(Resiner)

hydroklortiazid, minskar i närvaro av kolestyramin

 

 

eller kolestipol. Detta kan resultera i subterapeutiska

 

 

effekter av tiaziddiuretika. Emellertid, att ge dosen av

 

 

hydroklortiazid och resiner åtskilt, så att

 

 

hydroklortiazid ges minst 4 timmar före eller

 

 

4-6 timmar efter administrering av resiner, kan

 

 

eventuellt minimera interaktionen.

 

Läkemedel som påverkar

Den hypokalemiska effekten av hydroklortiazid kan

 

nivån av serumkalium

ökas av samtidig administrering av kaliuretiska

 

 

diuretika, kortikosteroider, laxermedel,

 

 

adrenokortikotropt hormon (ACTH), amfotericin,

 

 

karbenoxolon, penicillin G och salicylsyraderivat

 

 

eller antiarytmika. Om dessa läkemedel förskrivs

 

 

tillsammans med kombinationen amlodipin-valsartan-

 

 

hydroklortiazid rekommenderas övervakning av

 

 

kaliumnivåerna i plasma.

 

Läkemedel som påverkar

Den hyponatremiska effekten av diuretika kan

 

nivån av serumnatrium

förstärkas genom samtidig behandling med läkemedel

 

 

såsom antidepressiva, antipsykotika, antiepileptika,

 

 

etc. Försiktighet bör iakttas vid långtidsbehandling

 

 

med dessa läkemedel.

 

Läkemedel som kan

På grund av risken för hypokalemi, bör

 

framkalla torsades de

hydroklortiazid ges med försiktighet tillsammans med

 

pointes

läkemedel som kan framkalla torsade de pointes, i

 

 

synnerhet antiarytmika klass Ia och klass III och vissa

 

 

antipsykotika.

 

Läkemedel för

Dosjustering av läkemedel som ökar utsöndringen av

 

behandling av gikt

urinsyra kan vara nödvändig eftersom hydroklortiazid

 

(probenecid,

kan höja urinsyranivån i serum. Dosökning av

 

sulfinpyrazon och

probenecid eller sulfinpyrazon kan vara nödvändig.

 

allopurinol)

Samtidig administrering av tiaziddiuretika, däribland

 

 

hydroklortiazid, kan öka incidensen av

 

 

överkänslighetsreaktioner mot allopurinol.

 

Metyldopa

Enstaka fall av hemolytisk anemi har rapporterats vid

 

 

samtidig behandling med hydroklortiazid och

 

 

metyldopa.

 

Icke-depolariserande

Tiazider, däribland hydroklortiazid, potentierar

 

muskelavslappande

effekten av kurarederivat.

 

medel (t ex tubokurarin)

 

 

Andra

Tiazider förstärker den blodtryckssänkande effekten

 

blodtryckssänkande

av andra blodtryckssänkande läkemedel (t ex

 

läkemedel

guanetidin, metyldopa, betablockerare,

 

 

vasodilaterare, kalciumflödeshämmare, ACE-

 

 

hämmare, ARB och direkta reninhämmare (DRI)).

 

Pressoraminer

Hydroklortiazid kan minska svaret på pressoraminer

 

(t ex noradrenalin,

såsom noradrenalin, men den kliniska betydelsen av

 

adrenalin)

denna effekt är inte tillräcklig för att förhindra deras

 

 

användning.

 

Vitamin D och

Administrering av tiaziddiuretika, däribland

 

kalciumsalter

hydroklortiazid, med vitamin D eller med

 

 

kalciumsalter kan potentiera ökningen av

 

 

kalciumnivån i serum. Samtidig användning av

 

 

diuretika av tiazidtyp hos patienter, predisponerade

 

 

för hyperkalcemi (t ex vid hyperparatyreoidism,

 

 

malignitet eller vitamin-D-medierade betingelser) kan

 

 

leda till hyperkalcemi genom ökad tubulär

 

 

reabsorption av kalcium.

Dubbel blockad av RAAS med angiotensin II-antagonister, ACE-hämmare eller aliskiren

Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin- aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II- receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Amlodipin

Säkerheten vid användning av amlodipin till gravida kvinnor har inte fastställts. Reproduktionstoxikologiska effekter vid höga doser har observerats i djurstudier (se avsnitt 5.3). Användning under graviditet rekommenderas endast då det inte finns säkrare alternativ och när sjukdomen i sig innebär en större risk för modern och fostret.

Valsartan

Angiotensin II-antagonister bör inte användas under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4). Angiotensin II-antagonister är kontraindicerade under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga: en något ökad risk kan inte uteslutas. Kontrollerade epidemiologiska data saknas för angiotensin II-antagonister men likartade risker kan föreligga för denna läkemedelsgrupp. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-antagonister anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II-antagonister avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.

Det är känt att behandling med angiotensin II-antagonister under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi). (Se avsnitt 5.3).

Om exponering för angiotensin II-antagonister förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.

Spädbarn vars mödrar har använt angiotensin II-antagonister bör observeras noggrant med avseende på hypotoni (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Hydroklortiazid

Det finns begränsad erfarenhet från användning av hydroklortiazid under graviditet, särskilt under första trimestern. Djurstudier är otillräckliga.

Hydroklortiazid passerar placenta. Baserat på den farmakologiska verkningsmekanismen för hydroklortiazid kan användning under den andra och tredje trimestern nedsätta fetoplacentär- perfusion och ge effekter hos foster och nyfödda som ikterus, störningar i elektrolytbalansen och trombocytopeni.

Amlodipin/valsartan/hydroklortiazid

Det finns ingen erfarenhet av användning av Dafiro HCT hos gravida kvinnor. Baserat på befintliga data med komponenterna, rekommenderas inte användning av Dafiro HCT under första trimestern och är kontraindicerat under andra och tredje trimestern av graviditeten (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Amning

Det finns ingen information angående användning av valsartan och/eller amlodipin under amning. Hydroklortiazid utsöndras i bröstmjölk i små mängder. Tiazider i höga doser orsakar intensiv diures och kan hämma mjölkproduktionen. Användning av Dafiro HCT under amning rekommenderas inte. Om Dafiro HCT används under amning ska dosen hållas så låg som möjligt. Alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil är att föredra under amning, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.

Fertilitet

Inga kliniska studier på fertilitet har utförts med Dafiro HCT.

Valsartan

Valsartan hade inga negativa effekter på reproduktionen hos han- eller honråttor vid perorala doser upp till 200 mg/kg/dag. Denna dos är 6 gånger den maximala rekommenderade humana dosen, baserat på mg/m2 (beräkningarna utgår från en oral dos på 320 mg/dag och en 60-kg patient).

Amlodipin

Reversibla biokemiska förändringar i spermiers huvud har rapporterats hos vissa patienter som behandlats med kalciumantagonister. Kliniska data om amlodipins eventuella effekt på fertiliteten är otillräckliga. I en studie på råttor sågs negativa effekter på manlig fertilitet (se avsnitt 5.3).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Patienter som tar Dafiro HCT och framför fordon eller använder maskiner skall ta hänsyn till att yrsel eller trötthet kan uppträda emellanåt.

Amlodipin kan ha liten eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Om patienter som tar Dafiro HCT får yrsel, huvudvärk, trötthet eller illamående kan reaktionsförmågan vara nedsatt.

4.8Biverkningar

Säkerhetsprofilen av Dafiro HCT presenterad nedan, bygger på kliniska studier genomförda med Dafiro HCT och den kända säkerhetsprofilen för de enskilda komponenterna amlodipin, valsartan och hydroklortiazid.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten hos Dafiro HCT har utvärderats på högsta dos på 10 mg/320 mg/25 mg i en kontrollerad, kortvarig (8 veckor), klinisk studie med 2 271 patienter, där 582 av dem fått valsartan i kombination med amlodipin och hydroklortiazid. Biverkningarna var i allmänhet lindriga och av övergående karaktär och endast sällan behövdes utsättande av behandlingen. I denna aktivt kontrollerade kliniska studie, var de vanligaste orsakerna till utsättande av behandling med Dafiro HCT, yrsel och hypotension (0,7 %).

I den kontrollerade, kliniska 8-veckorsstudien observerades inga signifikanta nya eller oväntade biverkningar med trippelterapi jämfört med de kända effekterna av komponenterna i monoterapi eller dubbelterapi.

I den kontrollerade kliniska 8-veckorsstudien, var de förändringar i laboratorievärden som observerats med kombinationen med Dafiro HCT mindre och överensstämmer med den farmakologiska verkningsmekanismen för de enskilda substanserna. Förekomsten av valsartan i trippelkombinationen försvagade den hypokalemiska effekten av hydroklortiazid.

Tabell över biverkningar

Följande biverkningar, som anges med MedDRA organsystemklassificering och frekvens, beträffande Dafiro HCT (amlodipin/valsartan/hydroklortiazid) och amlodipin, valsartan och hydroklortiazid individuellt. Mycket vanliga ( 1/10); vanliga ( 1/100, <1/10); mindre vanliga ( 1/1 000, <1/100); sällsynta ( 1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

MedDRA

Biverkningar

Frekvens

 

 

 

organsystem-

 

 

 

 

 

 

Dafiro

Amlodipin

Valsartan

Hydro-

klassificering

 

 

HCT

 

 

klortiazid

 

 

 

 

Blodet och

Agranulocytos,

--

--

--

Mycket

lymfsystemet

benmärgssvikt

 

 

 

sällsynta

 

Minskat hemoglobin och

--

--

Ingen känd

--

 

hematokrit

 

 

frekvens

 

 

Hemolytisk anemi

--

--

--

Mycket

 

 

 

 

 

sällsynta

 

Leukopeni

--

Mycket

--

Mycket

 

 

 

sällsynta

 

sällsynta

 

Neutropeni

--

--

Ingen känd

--

 

 

 

 

frekvens

 

 

Trombocytopeni, ibland

--

Mycket

Ingen känd

Sällsynta

 

med purpura

 

sällsynta

frekvens

 

 

Aplastisk anemi

--

--

--

Ingen känd

 

 

 

 

 

frekvens

Immunsystemet

Överkänslighet

--

Mycket

Ingen känd

Mycket

 

 

 

sällsynta

frekvens

sällsynta

Metabolism och

Anorexi

Mindre

--

--

--

nutrition

 

vanliga

 

 

 

 

Hyperkalcemi

Mindre

--

--

Sällsynta

 

 

vanliga

 

 

 

 

Hyperglykemi

--

Mycket

--

Sällsynta

 

 

 

sällsynta

 

 

 

Hyperlipidemi

Mindre

--

--

--

 

 

vanliga

 

 

 

 

Hyperurikemi

Mindre

--

--

Vanliga

 

 

vanliga

 

 

 

 

Hypokloremisk alkalos

--

--

--

Mycket

 

 

 

 

 

sällsynta

 

Hypokalemi

Vanliga

--

--

Mycket

 

 

 

 

 

vanliga

 

Hypomagnesemi

--

--

--

Vanliga

 

 

 

 

 

 

 

Hyponatremi

Mindre

--

--

Vanliga

 

 

vanliga

 

 

 

 

Försämring av metabolt

--

--

--

Sällsynta

 

diabetestillstånd

 

 

 

 

Psykiska

Depression

--

Mindre

--

Sällsynta

störningar

 

 

vanliga

 

 

 

Sömnlöshet/sömnstörningar

Mindre

Mindre

--

Sällsynta

 

 

vanliga

vanliga

 

 

 

Humörförändringar

--

Mindre

--

 

 

 

 

vanliga

 

 

 

Förvirring

--

Sällsynta

--

--

 

 

 

 

 

 

Centrala och

Onormal koordination

Mindre

--

--

--

perifera

 

vanliga

 

 

 

nervsystemet

Yrsel

Vanliga

Vanliga

--

Sällsynta

 

 

 

 

 

 

 

Postural yrsel, exertionell

Mindre

--

--

--

 

yrsel

vanliga

 

 

 

 

Smakförändringar

Mindre

Mindre

--

--

 

 

vanliga

vanliga

 

 

 

Extrapyramidala syndrom

--

Ingen känd

--

--

 

 

 

frekvens

 

 

 

Huvudvärk

Vanliga

Vanliga

--

Sällsynta

 

 

 

 

 

 

 

Hypertoni

--

Mycket

--

--

 

 

 

sällsynta

 

 

 

Letargi

Mindre

--

--

--

 

 

vanliga

 

 

 

 

Parestesier

Mindre

Mindre

--

Sällsynta

 

 

vanliga

vanliga

 

 

 

Perifer neuropati, neuropati

Mindre

Mycket

--

--

 

 

vanliga

sällsynta

 

 

 

Somnolens

Mindre

Vanliga

--

--

 

 

vanliga

 

 

 

 

Synkope

Mindre

Mindre

--

--

 

 

vanliga

vanliga

 

 

 

Tremor

--

Mindre

--

--

 

 

 

vanliga

 

 

 

Hypoestesi

--

Mindre

--

--

 

 

 

vanliga

 

 

Ögon

Akut trångvinkelglaukom

--

--

--

Ingen känd

 

 

 

 

 

frekvens

 

Synstörning

--

Mindre

--

--

 

 

 

vanliga

 

 

 

Synnedsättning

Mindre

Mindre

--

Sällsynta

 

 

vanliga

vanliga

 

 

Öron och

Tinnitus

--

Mindre

--

--

balansorgan

 

 

vanliga

 

 

 

Vertigo

Mindre

--

Mindre

--

 

 

vanliga

 

vanliga

 

Hjärtat

Hjärtklappning

--

Vanliga

--

--

 

 

 

 

 

 

 

Takykardi

Mindre

--

--

--

 

 

vanliga

 

 

 

 

Arytmier (inklusive

--

Mycket

--

Sällsynta

 

bradykardi, ventrikulär

 

sällsynta

 

 

 

takykardi, förmaksflimmer)

 

 

 

 

 

Hjärtinfarkt

--

Mycket

--

--

 

 

 

sällsynta

 

 

Blodkärl

Rodnad

--

Vanliga

--

--

 

 

 

 

 

 

 

Hypotoni

Vanliga

Mindre

--

--

 

 

 

vanliga

 

 

 

Ortostatisk hypotoni

Mindre

--

--

Vanliga

 

 

vanliga

 

 

 

 

Flebit, tromboflebit

Mindre

--

--

--

 

 

vanliga

 

 

 

 

Vaskulit

--

Mycket

Ingen känd

--

 

 

 

sällsynta

frekvens

 

Andningsvägar,

Hosta

Mindre

Mycket

Mindre

--

bröstkorg och

 

vanliga

sällsynta

vanliga

 

mediastinum

Dyspne

Mindre

Mindre

--

--

 

 

vanliga

vanliga

 

 

 

Andnödssyndrom,

--

--

--

Mycket

 

lungödem, pneumonit

 

 

 

sällsynta

 

Rinit

--

Mindre

--

--

 

 

 

vanliga

 

 

 

Halsirritation

Mindre

--

--

--

 

 

vanliga

 

 

 

Magtarmkanalen

Magbesvär, övre buksmärta

Mindre

Vanliga

Mindre

Sällsynta

 

 

vanliga

 

vanliga

 

 

Dålig andedräkt

Mindre

--

--

--

 

 

vanliga

 

 

 

 

Förändrade tarmvanor

--

Mindre

--

--

 

 

 

vanliga

 

 

 

Förstoppning

--

--

--

Sällsynta

 

 

 

 

 

 

 

Minskad aptit

--

--

--

Vanliga

 

 

 

 

 

 

 

Diarré

Mindre

Mindre

--

Sällsynta

 

 

vanliga

vanliga

 

 

 

Muntorrhet

Mindre

Mindre

--

--

 

 

vanliga

vanliga

 

 

 

Dyspepsi

Vanliga

Mindre

--

--

 

 

 

vanliga

 

 

 

Gastrit

--

Mycket

--

--

 

 

 

sällsynta

 

 

 

Gingivalhyperplasi

--

Mycket

--

--

 

 

 

sällsynta

 

 

 

Illamående

Mindre

Vanliga

--

Vanliga

 

 

vanliga

 

 

 

 

Pankreatit

--

Mycket

--

Mycket

 

 

 

sällsynta

 

sällsynta

 

Kräkning

Mindre

Mindre

--

Vanliga

 

 

vanliga

vanliga

 

 

Lever och

Onormalt leverfunktionstest,

--

Mycket

Ingen känd

--

gallvägar

inkluderande förhöjt

 

sällsynta**

frekvens

 

 

blodbilirubin

 

 

 

 

 

Hepatit

--

Mycket

--

--

 

 

 

sällsynta

 

 

 

Intrahepatisk kolestas,

--

Mycket

--

Sällsynta

 

gulsot

 

sällsynta

 

 

Hud och

Alopeci

--

Mindre

--

 

subkutan vävnad

 

 

vanliga

 

 

 

Angioneurotiskt ödem

--

Mycket

Ingen känd

--

 

 

 

sällsynta

frekvens

 

 

Bullös dermatit

--

--

Ingen känd

--

 

 

 

 

frekvens

 

 

Kutana lupus

--

--

--

Mycket

 

erythematosus-lika

 

 

 

sällsynta

 

reaktioner, reaktivering av

 

 

 

 

 

kutan lupus erythematosus

 

 

 

 

 

Erythema multiforme

--

Mycket

--

Ingen känd

 

 

 

sällsynta

 

frekvens

 

Exantem

--

Mindre

--

--

 

 

 

vanliga

 

 

 

Hyperhidros

Mindre

Mindre

--

--

 

 

vanliga

vanliga

 

 

 

Fotosensitivitetsreaktion*

--

Mycket

--

Sällsynta

 

 

 

sällsynta

 

 

 

Klåda

Mindre

Mindre

Ingen känd

--

 

 

vanliga

vanliga

frekvens

 

 

Purpura

--

Mindre

--

Sällsynta

 

 

 

vanliga

 

 

 

Utslag

--

Mindre

Ingen känd

Vanliga

 

 

 

vanliga

frekvens

 

 

Missfärgning av huden

--

Mindre

--

--

 

 

 

vanliga

 

 

 

Urtikaria och andra former

--

Mycket

--

Vanliga

 

av hudutslag

 

sällsynta

 

 

 

Nekrotiserande vaskulit och

--

--

--

Mycket

 

toxisk epidermal nekrolys

 

 

 

sällsynta

 

Exfoliativ dermati

--

Mycket

--

--

 

 

 

sällsynta

 

 

 

Stevens-Johnson syndrom

--

Mycket

--

--

 

 

 

sällsynta

 

 

 

Quincke-ödem

--

Mycket

--

--

 

 

 

sällsynta

 

 

Muskuloskeletala

Artralgi

--

Mindre

--

--

systemet och

 

 

vanliga

 

 

bindväv

Ryggsmärta

Mindre

Mindre

--

--

 

 

vanliga

vanliga

 

 

 

Svullna leder

Mindre

--

--

--

 

 

vanliga

 

 

 

 

Muskelkramp

Mindre

Mindre

--

Ingen känd

 

 

vanliga

vanliga

 

frekvens

 

Muskelsvaghet

Mindre

--

--

--

 

 

vanliga

 

 

 

 

Myalgi

Mindre

Mindre

Ingen känd

--

 

 

vanliga

vanliga

frekvens

 

 

Smärta i extremiteter

Mindre

--

--

--

 

 

vanliga

 

 

 

 

Ankelsvullnad

--

Vanliga

--

--

 

 

 

 

 

 

Njurar och

Förhöjt blodkreatinin

Mindre

--

Ingen känd

--

urinvägar

 

vanliga

 

frekvens

 

 

Urineringsstörningar

 

Mindre

 

 

 

 

 

vanliga

 

 

 

Nokturi

--

Mindre

--

--

 

 

 

vanliga

 

 

 

Pollakisuri

Vanliga

Mindre

 

 

 

 

 

vanliga

 

 

 

Nedsatt njurfunktion

--

--

--

Ingen känd

 

 

 

 

 

frekvens

 

Akut njursvikt

Mindre

--

--

Ingen känd

 

 

vanliga

 

 

frekvens

 

Njursvikt och nedsatt

--

--

Ingen känd

Sällsynta

 

njurfunktion

 

 

frekvens

 

Reproduktionsor

Impotens

Mindre

Mindre

--

Vanliga

gan och

 

vanliga

vanliga

 

 

bröstkörtel

Gynekomasti

 

Mindre

--

--

 

 

 

vanliga

 

 

Allmänna

Abasi, gångstörningar

Mindre

--

--

--

symptom

 

vanliga

 

 

 

och/eller

Asteni

Mindre

Mindre

--

Ingen känd

symptom vid

 

vanliga

vanliga

 

frekvens

administrerings-

Obehag, sjukdomskänsla

Mindre

Mindre

--

--

stället

 

vanliga

vanliga

 

 

 

Trötthet

Vanliga

Vanliga

Mindre

--

 

 

 

 

vanliga

 

 

Icke kardiell bröstsmärta

Mindre

Mindre

--

--

 

 

vanliga

vanliga

 

 

 

Ödem

Vanliga

Vanliga

--

--

 

 

 

 

 

 

 

Smärta

--

Mindre

--

--

 

 

 

vanliga

 

 

 

Pyrexi (febertillstånd)

--

--

--

Ingen känd

 

 

 

 

 

frekvens

Undersökningar

Lipider ökade

 

--

 

Mycket

 

 

 

 

 

vanliga

 

Ureakväve i blod ökade

Mindre

--

--

--

 

 

vanliga

 

 

 

 

Urinsyra i blod ökade

Mindre

--

--

 

 

 

vanliga

 

 

 

 

Glykosuri

 

 

 

Sällsynta

 

 

 

 

 

 

 

Minskat blodkalium

Mindre

--

--

--

 

 

vanliga

 

 

 

 

Förhöjt blodkalium

--

--

Ingen känd

--

 

 

 

 

frekvens

 

 

Viktökning

Mindre

Mindre

--

--

 

 

vanliga

vanliga

 

 

 

Viktminskning

--

Mindre

--

--

 

 

 

vanliga

 

 

*Se avsnitt 4.4 Fotosensitivitet

**Oftast i samband med kolestas

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Symtom

Erfarenhet från överdosering med Dafiro HCT saknas. Det främsta symtomet på överdosering med valsartan kan vara uttalad hypotoni med yrsel. Överdosering med amlodipin kan leda till omfattande perifer kärlvidgning och, eventuellt, reflextakykardi. Markant och eventuellt förlängd systemisk hypotoni inkluderande chock med dödlig utgång har rapporterats med amlodipin.

Behandling

Amlodipin/Valsartan/Hydroklortiazid

Kliniskt signifikant hypotoni på grund av överdosering av Dafiro HCT kräver aktiv kardiovaskulär support, inkluderande frekvent kontroll av hjärt- och andningsfunktionen, upphöjande av extremiteterna samt uppmärksamhet avseende volym av cirkulationsvätska och urinproduktion. Kärlsammandragande medel kan vara till hjälp vid återställande av vaskulär tonus och blodtryck, förutsatt att detta inte är kontraindicerat. Intravenöst kalciumglukonat kan vara till nytta för att reversera effekterna av kalciumkanalblockad.

Amlodipin

Om intaget nyligen skett kan framkallande av kräkning eller ventrikelsköljning övervägas. Administrering av aktivt kol till friska frivilliga omedelbart eller upp till två timmar efter intaget av amlodipin har visat sig minska absorptionen av amlodipin väsentligt.

Amlodipin torde inte kunna avlägsnas genom hemodialys.

Valsartan

Valsartan torde inte kunna avlägsnas genom hemodialys.

Hydroklortiazid

Överdosering med hydroklortiazid associeras med elektrolytförluster (hypokalemi, hypokloremi) och hypovolemi orsakad av för kraftig diures. De vanligaste tecknen och symtomen på överdosering är illamående och somnolens. Hypokalemi kan leda till muskelspasmer och/eller accentuera hjärtarytmier orsakade av samtidig användning av digitalisglykosider eller vissa antiarytmika.

I vilken mån hydroklortiazid avlägsnas genom hemodialys har inte fastställts.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel som påverkar renin-angiotensinsystemet, angiotensin II- antagonister, övriga kombinationer, ATC-kod: C09DX01.

Verkningsmekanism

Dafiro HCT kombinerar tre blodtryckssänkande substanser med kompletterande mekanismer för att kontrollera blodtrycket hos patienter med essentiell hypertoni: Amlodipin tillhör kalciumantagonistklassen och valsartan angiotensin II-antagonistklassen av läkemedel och hydroklortiazid tillhör tiaziddiuretikaklassen av läkemedel. En kombination av dessa substanser har en additiv blodtryckssänkande effekt.

Amlodipin/Valsartan/Hydroklortiazid

Klinisk effekt och säkerhet

Dafiro HCT studerades i en dubbelblind, aktivt kontrollerad studie med hypertonipatienter. Totalt fick 2 271 patienter med måttlig till svår hypertoni (medelvärdet av systoliskt/diastoliskt utgångsblodtryck var 170/107 mmHg) behandling med amlodipin/valsartan/hydroklortiazid 10 mg/320 mg/25 mg, valsartan/hydrocklortiazid 320 mg/25 mg, amlodipin/valsartan 10 mg/320 mg eller hydroklortiazid/amlodipin 25 mg/10 mg. Vid studiens inledning tilldelades patienterna lägre doser av deras kombinationsbehandling och titreras till sin fulla behandlingsdos under vecka 2.

Vid vecka 8 var den genomsnittliga minskningen av systoliskt/diastoliskt blodtryck 39,7/24,7 mmHg med Dafiro HCT, 32,0/19,7 mmHg med valsartan/hydroklortiazid, 33,5/21,5 mmHg med amlodipin/valsartan och 31,5/19,5 mmHg med amlodipin/hydroklortiazid. Trippelkombinationsbehandlingen var statistiskt överlägsen alla tre dubbelkombinationsbehandlingarna i minskning av diastoliskt och systoliskt blodtryck. Sänkningen av systoliskt/diastoliskt blodtryck med Dafiro HCT var 7,6/5,0 mmHg större än med valsartan/hydroklortiazid, 6,2/3,3 mmHg större än med amlodipin/valsartan och 8,2/5,3 mmHg större än med amlodipin/hydroklortiazid. En fullständig blodtryckssänkande effekt uppnåddes 2 veckor efter det att de stått på maximal dos av Dafiro HCT. Statistiskt större andel av patienterna uppnådde blodtryckskontroll (<140/90 mmHg) med Dafiro HCT (71 %) jämfört med de tre dubbelkombinationsbehandlingarna (45-54 %) (p <0,0001).

I en subgrupp av 283 patienter med fokus på ambulatorisk blodtrycksövervakning, observerades kliniskt och statistiskt överlägsen sänkning av systoliskt och diastoliskt 24-timmarsblodtryck med trippelkombinationen jämfört med valsartan/hydroklortiazid, valsartan/amlodipin och hydroklortiazid/amlodipin.

Amlodipin

Verkningsmekanism

Amlodipinkomponenten i Dafiro HCT hämmar det transmembrana flödet av kalciumjoner in i hjärta och glatt kärlmuskulatur. Amlodipins blodtryckssänkande verkningsmekanism beror på en direkt relaxerande effekt på den glatta kärlmuskulaturen, vilket minskar det perifera motståndet i blodkärlen och blodtrycket.

Farmakodynamisk effekt

Experimentella data tyder på att amlodipin binds till både dihydropyridina och icke-dihydropyridina bindningsställen. De sammandragande processerna i hjärtmuskeln och glatt kärlmuskulatur är beroende av extracellulära kalciumjoners rörelser in i dessa celler genom speciella jonkanaler.

Efter administrering av terapeutiska doser till patienter med hypertoni vidgar amlodipin kärlen, vilket leder till en sänkning av blodtrycket i ryggläge och stående. Dessa blodtryckssänkningar åtföljs inte av någon väsentlig förändring av hjärtfrekvensen eller av katekolaminnivåerna i plasma efter kronisk dosering.

Plasmakoncentrationerna står i relation till effekten hos både unga och äldre patienter.

Hos hypertoniker med normal njurfunktion ledde terapeutiska doser av amlodipin till minskat renalt kärlmotstånd samt ökad glomerulär filtrationshastighet och effektivt renalt plasmaflöde, utan förändring i filtrationsfraktion eller proteinuri.

Liksom vid andra kalciumkanalblockerare har hemodynamiska mätningar av hjärtfunktionen vid vila och träning (eller gång) hos patienter med normal kammarfunktion som behandlats med amlodipin i allmänhet visat en liten ökning av hjärtindex, utan väsentlig påverkan på dP/dt eller på vänsterkammarens diastoliska sluttryck eller volym. I hemodynamiska studier har amlodipin inte visat någon negativ inotrop effekt vid administrering inom det terapeutiska dosområdet på intakta djur och människa, inte heller vid samtidig administrering med betablockerare på människa.

Amlodipin förändrar inte sinusknutans funktion eller atrioventrikuläröverledning hos intakta djur eller människa. I kliniska studier där amlodipin gavs i kombination med betablockerare till patienter med antingen hypertoni eller angina observerades inga negativa effekter på de elektrokardiografiska parametrarna.

Amlodipin har studerats på patienter med kronisk stabil angina, vasospastisk angina och angiografiskt dokumenterad koronarartärsjukdom.

Klinisk effekt och säkerhet

Användning hos patienter med hypertoni

En randomiserad, dubbelblind morbiditets-mortalitetsstudie kallad ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) utfördes för att jämföra några nyare behandlingar, amlodipin 2,5-10 mg/dag (kalciumkanalblockerare) eller lisinopril 10-40 mg/dag (ACE- hämmare) som första linjens behandling med behandling med tiaziddiuretikumet klortalidon

12,5-25 mg/dag vid lätt till måttlig hypertoni.

Totalt randomiserades 33 357 hypertoniker, 55 år eller äldre, och dessa följdes under i genomsnitt 4,9 år. Patienterna hade minst en riskfaktor för kranskärlssjukdom, dvs. tidigare hjärtinfarkt eller stroke (>6 månader före rekryteringen till studien) eller dokumenterad annan aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom (totalt 51,5 %), typ 2-diabetes (36,1 %), HDL-C på <35 mg/dl eller <0,906 mmol/l (11,6 %), vänsterkammarhypertrofi diagnostiserad genom EKG eller ekokardiogram (20,9 %) samt aktiv cigarettrökning (21,9 %).

Primärt effektmått var en kombination av fatal kranskärlssjukdom och icke-fatal hjärtinfarkt. Man såg ingen signifikant skillnad i primärt effektmått mellan amlodipinbaserad behandling och klortalidonbaserad behandling, riskkvot (RR) 0,98, 95 % KI (0,90-1,07), p=0,65. Bland de sekundära effektmåtten var incidensen för hjärtsvikt (en del i ett komponerat effektmått för kardiovaskulär sjukdom) signifikant högre i amlodipingruppen än i klortalidongruppen (10,2 % respektive 7,7 %, RR 1,38, 95 % KI (1,25-1,52) p<0,001). Det fanns dock ingen signifikant skillnad mellan mortalitet av alla orsaker för amlodipinbaserad behandling och klortalidonbaserad behandling, RR 0,96, 95 % KI (0,89-1,02), p=0,20.

Valsartan

Verkningsmekanism

Valsartan är en oralt aktiv, potent och specifik angiotensin II-receptorantagonist. Den verkar selektivt på receptorsubtypen AT1, som ansvarar för de kända effekterna av angiotensin II.

Klinisk effekt och säkerhet

Vid tillförsel av valsartan till patienter med hypertoni reduceras blodtrycket utan att hjärtfrekvensen påverkas.

Efter peroral administrering av en engångsdos ses hos de flesta patienter en blodtryckssänkande effekt inom 2 timmar och maximal blodtryckssänkande effekt uppnås inom 4-6 timmar. Den blodtryckssänkande effekten kvarstår i 24 timmar efter administreringen. Vid upprepad administrering uppnås maximal blodtryckssänkande effekt oavsett dos generellt inom 2-4 veckor.

Hydroklortiazid

Verkningsmekanism

Tiaziddiuretika utövar främst sin effekt i njurens distala tubuli. En receptor med hög affinitet i njurbarken har visat sig vara det primära bindningsstället för tiaziddiuretikas aktivitet och hämning av NaCl-transporten i distala tubuli. Tiazider verkar genom hämning av Na+Cl--symportern, möjligen genom att konkurrera om Cl--bindningsstället, vilket i sin tur påverkar mekanismer för elektrolytreabsorptionen: direkt genom en ökning av natrium- och kloridutsöndringen i ungefär lika stor grad och indirekt genom den diuretiska verkan, som reducerar plasmavolymen. Konsekvensen blir en ökad reninaktivitet i plasma, ökad aldosteronsekretion och kaliumförlust i urinen samt reduktion av kaliumnivån i serum.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Dafiro HCT för alla grupper av den pediatriska populationen vid essentiell hypertoni (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

Övrigt: Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] och VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.

ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.

Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi. Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfallt. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren- gruppen än i placebo-gruppen.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Linjäritet

Amlodipin, valsartan och hydroklortiazid uppvisar linjär farmakokinetik.

Amlodipin/valsartan/hydroklortiazid

Efter oral administrering av Dafiro HCT till normala, friska vuxna, uppnås maximala plasmakoncentrationer av amlodipin, valsartan och hydroklortiazid efter 6–8 timmar, 3 timmar respektive 2 timmar. Hastigheten och omfattningen av absorptionen av amlodipin, valsartan och hydroklortiazid från Dafiro HCT är desamma som när de administreras som enskilda doseringsformer.

Amlodipin

Absorption:

Efter peroral administrering av terapeutiska doser av endast amlodipin, uppnås maximala plasmakoncentrationer av amlodipin inom 6-12 timmar. Absolut biotillgänglighet har beräknats till mellan 64 % och 80 %. Amlodipins biotillgänglighet påverkas inte av intag av föda.

Distribution:

Distributionsvolymen är cirka 21 l/kg. In vitro-studier av amlodipin har visat att cirka 97,5 % av cirkulerande läkemedel binds till plasmaproteiner.

Metabolism:

Amlodipin metaboliseras i stor utsträckning (cirka 90 %) i levern till inaktiva metaboliter.

Eliminering:

Amlodipins elimination från plasma är bifasisk, med en terminal elimineringshalveringstid på 30-50 timmar. Plasmanivåerna vid steady-state uppnås efter kontinuerlig administrering i 7-8 dagar. 10 % av ursprungligt amlodipin och 60 % av amlodipinmetaboliterna utsöndras i urin.

Valsartan

Absorption:

Efter peroral administrering av endast valsartan, uppnås maximala plasmakoncentrationer av valsartan inom 2-4 timmar. Genomsnittlig absolut biotillgänglighet är 23 %. Intag av föda minskar exponeringen (uppmätt med AUC) för valsartan med cirka 40 % och den maximala plasmakoncentrationen (Cmax) med cirka 50 %, även om plasmakoncentrationerna av valsartan cirka

8 timmar efter doseringen är likartade för de patientgrupper som intog föda och för dem som var fastande. Denna minskning av AUC-värdet leder emellertid inte till kliniskt väsentlig minskning av den terapeutiska effekten och valsartan kan därför ges både med och utan föda.

Distribution:

Valsartans distributionsvolym vid steady-state efter intravenös administrering är cirka 17 liter, vilket tyder på att valsartan inte distribueras i vävnaderna i stor omfattning. Valsartan binds kraftigt till serumproteiner (94-97 %), huvudsakligen serumalbumin.

Metabolism:

Valsartan omvandlas inte i så stor utsträckning, eftersom endast cirka 20 % av dosen återvinns som metaboliter. En hydroximetabolit har identifierats i plasma i låga koncentrationer (mindre än 10 % av valsartans AUC-värde). Denna metabolit är farmakologiskt inaktiv.

Eliminering:

Valsartan uppvisar multiexponentiell eliminationskinetik (t½α <1 timme och t½ß cirka 9 timmar). Valsartan elimineras främst i faeces (cirka 83 % av dosen) och urin (cirka 13 % av dosen), huvudsakligen i oförändrad form. Efter intravenös administrering är valsartans plasmaclearance cirka 2 l/timme och njurclearance 0,62 l/timme (cirka 30 % av totala clearance). Valsartans halveringstid är 6 timmar.

Hydroklortiazid

Absorption:

Absorptionen av hydroklortiazid efter en oral dos är snabb (tmax ca 2 timmar). Den genomsnittliga AUC-ökningen är linjär och proportionell mot dosen i det terapeutiska området.

Effekten av föda på hydroklortiazids absorption, om någon, har ringa klinisk betydelse. Absolut biotillgänglighet av hydroklortiazid är 70 % efter oral administrering.

Distribution:

Den apparenta distributionsvolymen är 4-8 l/kg. Hydroklortiazid binds till serumproteiner (40-70 %), huvudsakligen serumalbumin. Hydroklortiazid ackumuleras även i erytrocyter, cirka 3 gånger högre än i plasma.

Metabolism:

Hydroklortiazid elimineras främst i oförändrad form.

Eliminering:

Hydroklortiazid elimineras från plasma med en halveringstid på cirka 6 till 15 timmar i den terminala eliminationsfasen. Det är ingen förändring i kinetiken hos hydroklortiazid vid upprepad dosering och ackumuleringen är minimal vid dosering en gång dagligen. Mer än 95 % av den absorberade dosen utsöndras oförändrad i urinen. Renal clearance utgörs av passiv filtrering och aktiv sekretion till renala tubuli.

Speciella patientgrupper

Barn (yngre än 18 år)

Det finns inga farmakokinetiska data från behandling av barn.

Äldre (≥65 år)

Tiden till maximala plasmakoncentrationer av amlodipin är likartad hos unga och äldre patienter. Hos äldre patienter tenderar amlodipins clearance att avta, vilket medför ökade värden för ytan under kurvan (AUC) och elimineringshalveringstiden. Systemiskt AUC i medeltal för valsartan är 70 % högre hos äldre än hos yngre. Därför krävs försiktighet vid dosökning.

Systemisk exponering för valsartan är något högre hos äldre jämfört med yngre, men detta har inte visats ha någon klinisk betydelse.

Begränsade data tyder på att systemisk clearance av hydroklortiazid är lägre hos såväl friska som hypertensiva äldre personer jämfört med yngre friska försökspersoner.

Eftersom de tre komponenterna är lika vältolererade hos yngre och äldre patienter, rekommenderas normala doser (se avsnitt 4.2).

Nedsatt njurfunktion

Amlodipins farmakokinetik påverkas inte väsentligt av nedsatt njurfunktion. Som kan förväntas för en substans vars njurclearance endast uppgår till 30 % av totala plasmaclearance, har ingen korrelation observerats mellan njurfunktion och systemisk exponering för valsartan.

Patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion kan därför ta den vanliga inledande dosen (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Vid nedsatt njurfunktion ökar genomsnittliga, maximala plasmanivåer och AUC-värden för hydroklortiazid och urinutsöndringen sänks. Hos patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion, har en 3-faldig ökning av AUC för hydroklortiazid observerats. Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion har en 8-faldig ökning av AUC observerats. Dafiro HCT är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion, anuri eller som genomgår dialys (se avsnitt 4.3).

Nedsatt leverfunktion

Väldigt begränsad klinisk data finns tillgänglig för administrering av amlodipin hos patienter med nedsatt leverfunktion. Patienter med nedsatt leverfunktion har minskat clearance av amlodipin, med åtföljande ökning av AUC med 40-60 %. Hos patienter med lätt till måttlig, kronisk leversjukdom är exponeringen för valsartan, (uppmätt med AUC-värdena) i genomsnitt dubbelt så stor som hos friska frivilliga (anpassat efter ålder, kön och vikt). På grund av innehållet av valsartan är Dafiro HCT kontraindicerat hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.3).

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Amlodipin/Valsartan/Hydroklortiazid

I ett flertal prekliniska säkerhetsstudier som genomförts i flera djurarter med amlodipin, valsartan, hydroklortiazid, valsartan/hydroklortiazid, amlodipin/valsartan och amlodipin/valsartan/hydroklortiazid (Dafiro HCT) fanns det inga tecken på systemisk eller organtoxicitet som negativt skulle påverka utvecklingen av Dafiro HCT för klinisk användning på människa.

Prekliniska säkerhetsstudier på upp till 13 veckor genomfördes med amlodipin/valsartan/hydroklortiazid hos råttor. Kombinationen resulterade i förväntad minskning av röda blodkroppars massa (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit och retikulocyter), ökning av ureakväve i serum, ökning av serumkreatinin, ökning av serumkalium, juxtaglomerulär (JG) hyperplasi i njurarna och fokala erosioner i glandulärmagsäcken hos råtta. Alla dessa förändringar var

reversibla efter en 4-veckors återhämtningsperiod och ansågs vara överdrivna farmakologiska effekter.

Kombinationen av amlodipin/valsartan/hydroklortiazid har inte testats för genotoxicitet eller karcinogenicitet, eftersom det inte fanns några tecken på en interaktion mellan dessa substanser, som har funnits på marknaden under en lång tid. Men amlodipin, valsartan och hydroklortiazid har testats individuellt för genotoxicitet och karcinogenicitet med negativt resultat.

Amlodipin

Reproduktionstoxikologi

Reproduktionsstudier på råtta och mus har visat försenad förlossning, förlängt värkarbete och lägre överlevnad hos avkomman i doser som är runt 50 gånger större än maximal rekommenderad dos för människa räknat i mg/kg.

Nedsatt fertilitet

Man fann ingen effekt på fertiliteten hos råtta som behandlades med amlodipin (hanråttor under 64 dagar och honråttor under 14 dagar före parning) i doser upp till 10 mg/kg/dag (8 gånger* den

maximala rekommenderade dosen till människa på 10 mg beräknat som mg/m2). I en annan studie på råttor, där hanråttor behandlades med amlopidinbesilat i 30 dagar med en dos jämförbart med en human dos baserad på mg/kg, fann man minskade nivåer av follikelstimulerande hormon i plasma och testosteron, samt en minskning i spermadensiteten och i antalet mogna spermatider och Sertoliceller.

Carcinogenes, mutagenes

Inga tecken på carcinogenicitet kunde konstateras hos råtta och mus som fick amlodipin i fodret under två år i en koncentration som beräknades ge dagliga doser på 0,5, 1,25 och 2,5 mg/kg/dag. Den högsta dosen (för mus densamma som och för råtta två* gånger den maximala rekommenderade kliniska dosen på 10 mg beräknat som mg/m2) låg nära maximal tolererad dos för mus men inte för råtta.

Mutagenicitetsstudier visade inga läkemedelsrelaterade effekter på gen- eller kromosomnivå.

* Beräknat på en patientvikt på 50 kg

Valsartan

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

Hos råtta ledde toxiska doser (600 mg/kg/dag) till modern under dräktighetens sista dagar och under digivningen till sämre överlevnad, sämre viktökning och försenad utveckling (lösgörande av ytteröra och öppnande av hörselgång) hos avkomman (se avsnitt 4.6). Dessa doser hos råtta (600 mg/kg/dag) är ca 18 gånger den högsta rekommenderade dosen till människa baserat på mg/m2 (beräkningarna baseras på en oral dos på 320 mg/dag och en patient som väger 60 kg).

I icke-kliniska säkerhetsstudier orsakade höga doser valsartan (200–600 mg/kg) en sänkning av röda blodkroppsparametrar (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit) hos råtta, samt tecken på förändringar i njurhemodynamik (något förhöjd urea i blodet, renal tubulär hyperplasi och basofili hos hanråttor).

Dessa doser hos råtta (200 till 600 mg/kg/dag) är ca 6 och 18 gånger den högsta rekommenderade dosen till människa baserat på mg/m2 (beräkningarna baseras på en oral dos på 320 mg/dag och en patient som väger 60 kg).

Jämförbara doser gav likartade förändringar hos marmosetter, även om de var allvarligare, särskilt i njurarna där förändringarna utvecklades till nefropati med förhöjda värden för urea i blodet och kreatinin.

Hypertrofi i njurarnas juxtaglomerulära celler sågs hos båda arterna. Alla förändringar ansågs vara orsakade av valsartans farmakologiska effekt, som ger långvarig hypotension, särskilt hos marmosetter. Vid terapeutiska doser av valsartan hos människa, tycks hypertrofin av renala juxtaglomerulära celler sakna relevans.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Krospovidon

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Magnesiumstearat

Hölje

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Makrogol 4000

Talk

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Krospovidon

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Magnesiumstearat

Hölje

Hypromellos

Makrogol 4000

Talk

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmdragerade tabletter

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Krospovidon

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Magnesiumstearat

Hölje

Hypromellos

Makrogol 4000

Talk

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmdragerade tabletter

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Krospovidon

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Magnesiumstearat

Hölje

Hypromellos

Makrogol 4000

Talk

Gul järnoxid (E172)

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmdragerade tabletter

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Krospovidon

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Magnesiumstearat

Hölje

Hypromellos

Makrogol 4000

Talk

Gul järnoxid (E172)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

2 år

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5Förpackningstyp och innehåll

PVC/PVDC-blister. En blister innehåller 7, 10 eller 14 filmdragerade tabletter. Förpackningsstorlekar: 14, 28, 30, 56, 90, 98 eller 280 filmdragerade tabletter. Multipelförpackningar med 280 filmdragerade tabletter bestående av 20 kartonger, vardera innehållande 14 tabletter.

Perforerade PVC/PVDC-endosblister för sjukhusanvändning: Förpackningsstorlekar: 56, 98 eller 280 filmdragerade tabletter.

Multipelförpackningar med 280 filmdragerade tabletter, bestående av 4 kartonger, vardera innehållande 70 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannien

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter

EU/1/09/574/001-012

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter

EU/1/09/574/013-024

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmdragerade tabletter

EU/1/09/574/025-036

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmdragerade tabletter

EU/1/09/574/037-048

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmdragerade tabletter

EU/1/09/574/049-060

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 04 november 2009

Datum för den senaste förnyelsen: 06 november 2014

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel