Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Välj språk

Daptomycin Hospira (daptomycin) – Produktresumé - J01XX09

Updated on site: 06-Oct-2017

Namn på medicineringDaptomycin Hospira
ATC-kodJ01XX09
Ämnedaptomycin
TillverkareHospira UK Limited

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Daptomycin Hospira 350 mg, pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning

Daptomycin Hospira 500 mg, pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Daptomycin Hospira 350 mg, pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller 350 mg daptomycin.

En ml ger 50 mg daptomycin efter rekonstituering med 7 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %).

Daptomycin Hospira 500 mg, pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller 500 mg daptomycin.

En ml ger 50 mg daptomycin efter rekonstituering med 10 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Daptomycin Hospira 350 mg, pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning

Pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning.

Svagt gul till ljust brun frystorkad kaka eller pulver.

Daptomycin Hospira 500 mg, pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning

Pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning.

Svagt gul till ljust brun frystorkad kaka eller pulver.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Daptomycin Hospira är indicerat för behandling av följande infektioner (se avsnitt 4.4 och 5.1).

-Vuxna och pediatriska patienter (1–17 år) med komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner (cSSTI).

-Vuxna patienter med högersidig infektiös endokardit (RIE) orsakad av Staphylococcus aureus. Det rekommenderas att organismens antibakteriella känslighet tas i beaktande innan man beslutar om daptomycin ska användas. Beslutet ska vara baserat på råd från expert. (Se avsnitt 4.4 och 5.1).

-Vuxna patienter med Staphylococcus aureus-bakteriemi (SAB) i samband med RIE eller cSSTI.

Daptomycin är aktivt endast mot grampositiva bakterier (se avsnitt 5.1). Vid blandade infektioner där gramnegativa och/eller vissa typer av anaeroba bakterier misstänks, skall daptomycin administreras tillsammans med andra lämpliga antibakteriella medel.

Officiella riktlinjer om lämplig användning av antibakteriella medel skall beaktas.

4.2Dosering och administreringssätt

I kliniska studier på patienter gavs daptomycin som en 30-minuters infusion. Klinisk erfarenhet av administrering av daptomycin som en 2-minuters injektion saknas. Detta administreringssätt har enbart studerats på friska frivilliga. Jämfört med samma dos av daptomycin givet som en 30-minuters intravenös infusion sågs däremot inga kliniskt viktiga skillnader avseende farmakokinetik eller säkerhetsprofil (se avsnitt 4.8 och 5.2).

Dosering

Vuxna

-cSSTI utan samtidig Staphylococcus aureus-bakteriemi: daptomycin 4 mg/kg administreras en gång var 24:e timme i 7–14 dagar eller tills infektionen är utläkt (se avsnitt 5.1).

-cSSTI med samtidig Staphylococcus aureus-bakteriemi: daptomycin 6 mg/kg administreras en gång var 24:e timme. Se nedan för dosjustering till patienter med nedsatt njurfunktion. Behandlingen kan behöva pågå längre än 14 dagar beroende på hur man uppfattar risken för komplikationer hos den individuella patienten.

-Känd eller misstänkt högersidig infektiös endokardit orsakad av Staphylococcus aureus: daptomycin 6 mg/kg administreras en gång var 24:e timme. Se nedan för dosjustering till patienter med nedsatt njurfunktion. Behandlingens längd bör överensstämma med tillgängliga officiella rekommendationer.

Daptomycin Hospira administreras intravenöst i 0,9 % natriumkloridlösning (se avsnitt 6.6). Daptomycin Hospira bör inte användas oftare än 1 gång per dag.

Nedsatt njurfunktion

Daptomycin utsöndras huvudsakligen genom njurarna.

På grund av begränsad klinisk erfarenhet (se tabell och fotnoter nedan) ska daptomycin användas till patienter med någon grad av nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <80 ml/min) endast när den förväntade kliniska nyttan anses överväga den potentiella risken. Hos alla patienter med någon grad av nedsatt njurfunktion ska behandlingssvaret, njurfunktionen och kreatinkinasnivåerna (CK) följas noga (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Dosjustering hos patienter med nedsatt njurfunktion beroende på indikation och kreatininclearance

Indikation

Kreatininclearance

Doseringsrekommendation

Kommentarer

 

 

 

 

cSSTI utan S. aureus-

 

 

 

bakteriemi

≥30 ml/min

4 mg/kg en gång dagligen

Se avsnitt 5.1.

 

 

 

 

 

<30 ml/min

4 mg/kg var 48:e timme

(1, 2)

 

 

 

 

RIE eller cSSTI i

 

 

 

samband med

≥30 ml/min

6 mg/kg en gång dagligen

Se avsnitt 5.1.

S. aureus-bakteriemi

 

 

 

 

<30 ml/min

6 mg/kg var 48:e timme

(1, 2)

 

 

 

 

(1)Säkerheten och effekten av anpassning av dosintervallet har inte utvärderats i kontrollerade kliniska studier och rekommendationen baseras på farmakokinetiska studier och modelleringsresultat (se avsnitt 4.4 och 5.2).

(2)Samma dosjustering baserat på farmakokinetiska data från friska frivilliga och resultat från farmakokinetisk modellering rekommenderas till patienter som genomgår hemodialys eller kontinuerlig ambulant peritonealdialys (CAPD). Daptomycin skall om möjligt administreras efter avslutad dialys på dialysdagar (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Dosjustering är inte nödvändig vid administrering av daptomycin till patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) (se avsnitt 5.2). Data saknas beträffande patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) och försiktighet skall iakttas när daptomycin ges till dessa patienter.

Äldre

Rekommenderade doser skall användas till äldre patienter förutom till dem med svårt nedsatt njurfunktion (se ovan och avsnitt 4.4).

Pediatrisk population (1–17 år) med komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner

Rekommenderade doseringsregimer baserade på ålder för pediatriska patienter med cSSTI visas nedan.

Åldersgrupp

Dosering

Behandlingstid

 

 

12 till 17 år

5 mg/kg en gång var 24:e timme

 

 

7 till 11 år

7 mg/kg en gång var 24:e timme

Upp till 14 dagar

 

2 till 6 år

9 mg/kg en gång var 24:e timme

 

 

 

1 till <2 år

10 mg/kg en gång var 24:e timme

 

 

Daptomycin administreras intravenöst i 0,9 % natriumkloridlösning (se avsnitt 6.6). Daptomycin bör inte ges oftare än en gång per dag.

Kreatinfosfokinasnivåer (CK) måste mätas vid utgångsläget och med regelbundet intervall (minst varje vecka) under behandlingen (se avsnitt 4.4).

Barn under ett år skall ej ges daptomycin eftersom det föreligger en möjlig risk för påverkan på det muskulära systemet, neuromuskulära systemet och/eller nervsystemet (perifera och/eller centrala nervsystemet), vilket observerades hos neonatala hundar (se avsnitt 5.3).

Säkerhet och effekt för daptomycin för barn och ungdomar under 18 år med högersidig infektiös endokardit (RIE) orsakad av Staphylococcus aureus eller med Staphylococcus aureus-bakteriemi (SAB) associerat med RIE eller cSSTI har inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt 5.2 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Administreringssätt

Hos vuxna ges daptomycin som intravenös infusion (se avsnitt 6.6) administrerad under en 30- minutersperiod eller som intravenös injektion (se avsnitt 6.6) administrerad under en 2-minutersperiod.

Hos pediatriska patienter i åldern 7–17 år ges daptomycin som intravenös infusion administrerad under en 30-minutersperiod (se avsnitt 6.6). Hos pediatriska patienter i åldern 1–6 år ges daptomycin som intravenös infusion under en 60-minuters period (se avsnitt 6.6).

Färgen på färdigberedda lösningar av Daptomycin Hospira varierar från svagt gul till ljust brun.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

Allmänt

Om en infektionshärd, annan än cSSTI eller RIE, identifieras efter det att behandling med Daptomycin Hospira har inletts ska alternativ antibakteriell behandling som har visat sig effektiv för behandling av den eller de specifika infektioner som har identifierats övervägas.

Anafylaxi/överkänslighetsreaktioner

Anafylaxi/överkänslighetsreaktioner har rapporterats med daptomycin. Om en allergisk reaktion mot Daptomycin Hospira inträffar, avbryt användningen och sätt in lämplig behandling.

Pneumoni

Det har visats vid kliniska studier att daptomycin inte är effektivt vid behandling av pneumoni. Daptomycin Hospira är därför inte indicerat för behandling av pneumoni.

RIE orsakad av Staphylococcus aureus

Kliniska data från användning av daptomycin vid behandling av RIE orsakad av Staphylococcus aureus är begränsad till 19 patienter (se ”Information från kliniska prövningar” i avsnitt 5.1).

Effekten av daptomycin har inte visats hos patienter med infektion på protesklaff eller vänstersidig infektiös endokardit på grund av Staphylococcus aureus.

Djupt liggande infektioner

Patienter med djupt liggande infektioner bör erhålla nödvändigt kirurgiskt ingrepp så fort som möjligt (t.ex. debridering, avlägsnande av protes, hjärtklaffskirurgi).

Enterokockinfektioner

Data är otillräckliga för att någon slutsats ska kunna dras om möjlig klinisk effekt av daptomycin mot infektioner orsakade av enterokocker, inklusive Enterococcus faecalis och Enterococcus faecium. Dessutom har ingen dosering av daptomycin fastställts som skulle kunna vara lämplig för behandling av enterokockinfektioner med eller utan bakteriemi. Behandlingssvikt med daptomycin vid behandling av enterokockinfektioner, vanligen åtföljt av bakteriemi, har rapporterats. I vissa fall har behandlingssvikt associerats med en selektion av organismer med nedsatt känslighet eller resistens mot daptomycin (se avsnitt 5.1).

Icke känsliga mikroorganismer

Användning av antibakteriella medel kan främja överväxt av icke-känsliga mikroorganismer. Om superinfektion uppstår under behandlingen skall lämpliga åtgärder vidtas.

Clostridium difficile-associerad diarré

Clostridium difficile-associerad diarré (CDAD) har rapporterats för daptomycin (se avsnitt 4.8). Om CDAD misstänks eller bekräftas kan det bli nödvändigt att sätta ut Daptomycin Hospira och att sätta in lämplig behandling utifrån klinisk bild.

Interaktion läkemedel/laboratorietest

Skenbar förlängning av protrombintiden (PT) och ökning av internationell normaliserad kvot (INR) har observerats då vissa rekombinanta tromboplastin-reagenser använts i analysen (se avsnitt 4.5).

Kreatinfosfokinas och myopati

Förhöjt kreatinfosfokinas (CK, MM-isoenzym) i plasma förknippat med muskelsmärta och/eller muskelsvaghet samt fall av myosit, myoglobinemi och rabdomyolys har rapporterats under behandling med daptomycin (se även avsnitt 4.5, 4.8 och 5.3). I kliniska studier inträffade märkbara ökningar av plasma-CK till >5 x övre normalgräns (ULN) utan muskelsymtom. Detta skedde oftare hos daptomycin- behandlade patienter (1,9 %) än hos dem som behandlades med jämförelsemedel (0,5 %). Det rekommenderas därför att:

CK i plasma mäts i utgångsläget och med regelbundet intervall (minst en gång i veckan) för alla patienter under behandlingen.

CK bör mätas oftare (t.ex. varannan-var tredje dag åtminstone under de första två veckorna av behandlingen) hos patienter med större risk för myopati. T.ex. patienter med någon grad av nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <80 ml/min, se även avsnitt 4.2), inklusive de som genomgår hemodialys eller kontinuerlig ambulant peritonealdialys (CAPD) och patienter som tar andra läkemedel kända för att vara förknippade med myopati (t.ex. HMG-CoA reduktashämmare, fibrater och ciklosporin).

Det kan inte uteslutas att patienter, vars CK är högre än 5 gånger den övre normalgränsen i utgångsläget, har större risk för ytterligare ökningar under behandlingen med daptomycin. Detta skall tas i beaktande vid insättande av behandling med daptomycin och, om daptomycin administreras, skall dessa patienter kontrolleras oftare än en gång i veckan.

daptomycin administreras till patienter som tar andra läkemedel förknippade med myopati endast efter noggrant övervägande av risk mot nytta.

patienter undersöks regelbundet under behandlingen beträffande tecken och symtom som kan tyda på myopati.

CK-värdet kontrolleras varannan dag hos patienter som utvecklar oförklarlig muskelsmärta, -ömhet, -svaghet eller -kramp. Behandlingen med daptomycin skall utsättas vid oförklarliga muskelsymtom om CK-värdet blir högre än 5 gånger den övre normalgränsen.

Perifer neuropati

Patienter som uppvisar tecken eller symtom som kan tyda på perifer neuropati under behandlingen med Daptomycin Hospira skall undersökas och utsättande av deras behandling med daptomycin skall övervägas (se avsnitt 4.8 och 5.3).

Pediatrisk population

Barn under ett år skall ej ges daptomycin eftersom det föreligger en möjlig risk för påverkan på det muskulära systemet, neuromuskulära systemet och/eller nervsystemet (perifera och/eller centrala nervsystemet), vilket observerades hos neonatala hundar (se avsnitt 5.3).

Eosinofil pneumoni

Eosinofil pneumoni har rapporterats hos patienter som fått daptomyccin (se avsnitt 4.8). I de flesta rapporterade fallen associerade med daptomycin, fick patienterna feber, dyspné med hypoxisk respiratorisk insufficiens och diffusa lunginfiltrat. Majoriteten av fallen inträffade efter mer än 2 veckor av behandling med daptomycin och förbättrades när daptomycin sattes ut och steroidterapi sattes in. Återkommande eosinofil pneumoni har rapporterats efter återinsättande av daptomycin. Patienter som utvecklar dessa tecken och symtom då de får daptomycin bör snarast genomgå medicinsk utvärdering, om lämpligt innefattande bronkoalveolärt lavage för att utesluta andra orsaker (t ex bakterieinfektion, svampinfektion, parasiter, andra medicinska produkter). Daptomycin Hospira bör sättas ut omedelbart och behandling med systemiska steroider bör när så är lämpligt sättas in.

Nedsatt njurfunktion

Nedsatt njurfunktion har rapporterats under behandling med daptomycin. Svårt nedsatt njurfunktion kan i sig ge upphov till förhöjd daptomycinhalt vilket kan öka risken för att myopati uppstår (se ovan).

En justering av dosintervallet för Daptomycin Hospira måste göras för patienter med kreatininclearance <30 ml/min (se avsnitt 4.2 och 5.2). Säkerheten och effekten för dosjustering har inte utvärderats i kontrollerade kliniska studier och rekommendationen baseras huvudsakligen på farmakokinetisk modelleringsdata. Daptomycin Hospira skall därför användas till dessa patienter endast efter noggrant övervägande av nytta/risk.

Försiktighet skall iakttas vid administrering av daptomycin till patienter vars njurfunktion redan är nedsatt i någon mån (kreatininclearance <80 ml/min) innan behandlingen med Daptomycin Hospira inleds. Regelbunden kontroll av njurfunktionen rekommenderas (se avsnitt 5.2).

Dessutom rekommenderas regelbunden kontroll av njurfunktionen vid samtidig administrering av potentiellt nefrotoxiska medel oavsett patientens njurstatus i utgångsläget (se avsnitt 4.5).

Obesitet

Hos överviktiga patienter med BMI (Body Mass Index) >40 kg/m2 men med kreatininclearance

>70 ml/min var AUC0-∞ för daptomycin betydligt högre (medelvärde 42 % högre) än hos normalviktig matchad kontrollgrupp. Informationen om daptomycins säkerhet och effekt hos mycket överviktiga patienter är begränsad och försiktighet rekommenderas därför. För närvarande saknas emellertid belägg för att dosreducering är nödvändig (se avsnitt 5.2).

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Daptomycin undergår ringa eller ingen metabolism förmedlad av cytokrom P450 (CYP450). Det är osannolikt att daptomycin hämmar eller inducerar nedbrytning av läkemedel som metaboliseras av P450- systemet.

Interaktionsstudier för daptomycin har genomförts med aztreonam, tobramycin, warfarin och probenecid. Daptomycin gav ingen effekt på farmakokinetiken för warfarin eller probenecid och dessa läkemedel påverkade inte heller farmakokinetiken för daptomycin. Daptomycins farmakokinetik påverkades inte signifikant av aztreonam.

Små förändringar i farmakokinetiken för daptomycin och tobramycin observerades vid samtidig administrering av en intravenös infusion under en 30-minuters period med en daptomycin-dos på 2 mg/kg, men dessa förändringar var inte statistiskt signifikanta. Det är okänt om interaktion föreligger mellan daptomycin och tobramycin vid godkända doser av daptomycin. Samtidig användning av Daptomycin Hospira och tobramycin bör ske med försiktighet.

Erfarenhet av samtidig administrering av daptomycin och warfarin är begränsad. Studier har inte genomförts med daptomycin och andra antikoagulantia än warfarin. Hos patienter som får daptomycin och warfarin bör antikoagulant aktivitet monitoreras under de första dagarna efter att Daptomycin Hospira satts in.

Erfarenhet är begränsad beträffande administrering av daptomycin samtidigt med andra läkemedel som kan utlösa myopati (t ex HMG-reduktashämmare). Några fall av märkbar förhöjning av CK och fall av rabdomyolys har dock inträffat hos patienter som har behandlats med ett sådant läkemedel på samma gång som Daptomycin Hospira. Det rekommenderas att andra läkemedel förknippade med myopati om möjligt utsätts tillfälligt under behandlingen med Daptomycin Hospira om inte nyttan med samtidig administrering väger upp riskerna. Om samtidig administrering inte kan undvikas skall CK mätas oftare än

en gång i veckan och patienterna skall följas noggrant beträffande tecken och symtom som kan tyda på myopati (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.3).

Daptomycin utsöndras huvudsakligen genom njurfiltration och halten i plasma kan därför stiga vid samtidig administrering av läkemedel som minskar sådan filtration (t.ex. NSAID och COX-2-hämmare). Dessutom kan en farmakodynamisk interaktion förekomma under samtidig administrering på grund av additiva njureffekter. Försiktighet skall därför iakttas när daptomycin administreras samtidigt med ett annat läkemedel, som är känt för att reducera njurfiltrationen.

Vid uppföljningsstudier efter att produkten godkänts för försäljning har fall rapporterats av interaktioner mellan daptomycin och vissa reagens som används i analyser av protrombintid/internationell normaliserad kvot (PT/INR). Denna interaktion ledde till skenbar förlängning av PT och förhöjning av INR. Om oförklarliga onormala PT/INR-värden observeras hos patienter, som får daptomycin, skall eventuell interaktion med laboratorieprovet in vitro beaktas. Risken att felaktiga resultat erhålls kan minimeras genom att prov för PT- eller INR-test tas vid tidpunkten för lägsta daptomycinkoncentration i plasma (se avsnitt 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

För daptomycin saknas data från behandling av gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal-/ fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födsel (se avsnitt 5.3).

Daptomycin skall användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt dvs. endast efter noggrant övervägande av nytta mot förväntad risk.

Amning

I en human fallstudie administrerades daptomycin intravenöst i en dos av 500 mg/dag under 28 dagar till en ammande kvinna och på dag 27 insamlades prov av kvinnans bröstmjölk under en 24-timmarsperiod. Den högst uppmätta koncentrationen av daptomycin i bröstmjölken var 0,045 mikrog/ml, vilket är en låg koncentration. Till dess att mer erfarenhet finns, ska amning avbrytas då Daptomycin Hospira administreras till ammande kvinnor.

Fertilitet

Inga kliniska data på fertilitet finns tillgängligt för daptomycin. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller fertilitet (se avsnitt 5.3).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts med avseende på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

På basis av rapporterade biverkningar av läkemedlet betraktas det som osannolikt att daptomycin påverkar förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I kliniska studier behandlades 2 011 patienter med daptomycin. I dessa studier erhöll 1 221 försökspersoner en daglig dos på 4 mg/kg, av vilka 1 108 var patienter och 113 friska försökspersoner; 460 försökspersoner erhöll en daglig dos på 6 mg/kg, av vilka 304 var patienter och 156 friska försökspersoner. Biverkningar (vilka ansvarig prövare i studien bedömde som möjligtvis, sannolikt eller

definitivt relaterade till läkemedlet) observerades i liknande frekvens för daptomycin som för jämförelseprodukt.

De mest frekvent rapporterade biverkningarna (frekvens vanlig (≥ 1/100, < 1/10)) är: svampinfektioner, urinvägsinfektion, candidainfektion, anemi, ångest, sömnlöshet, yrsel, huvudvärk,

hypertension, hypotension, gastrointestinal- och buksmärta, illamående, kräkningar, förstoppning, diarré, flatulens, uppblåsthet och buksvullnad, onormala leverfunktionstester (förhöjt alaninaminotransferas (ALAT), aspartataminotransferas (ASAT) eller alkaliskt fosfatas (ALP)), hudutslag, pruritus, smärta i armar och ben, förhöjt kreatinfosfokinas (CK) i serum, reaktioner på infusionsstället, pyrexi, asteni.

Mindre frekvent rapporterade, men mer allvarliga biverkningar inkluderar överkänslighetsreaktioner, eosinofil pneumoni, läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), angioödem och rabdomyolys.

Lista över biverkningar i tabellform

Följande biverkningar rapporterades under behandling och uppföljningsperiod med följande frekvens: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta

(≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data):

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1 Biverkningar från kliniska studier och rapporter efter godkännande för försäljning

Organsystem

Frekvens

Biverkningar

Infektioner och infestationer

Vanliga:

Svampinfektion, urinvägsinfektion, candidainfektion

 

 

 

 

Mindre vanliga:

Fungemi

 

Ingen känd

Clostridium difficile-associerad diarré**

 

frekvens*:

 

Blodet och lymfsystemet

Vanliga:

Anemi

 

 

 

 

Mindre vanliga:

Trombocytemi, eosinofili, ökning av internationell

 

 

normaliserad kvot (INR)

 

Sällsynta:

Förlängd protrombintid (PT)

 

 

 

Immunsystemet

Ingen känd

Överkänslighet**, nämnd i enstaka spontana rapporter,

 

frekvens*:

omfattande men var inte begränsad till angioödem,

 

 

läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symtom

 

 

(DRESS), pulmonär eosinofili, vesikobullösa utslag som

 

 

påverkar slemhinnor och känsla av orofaryngeal svullnad

 

 

 

 

Ingen känd

Anafylaxi**

 

frekvens*:

 

 

Ingen känd

Infusionsreaktioner omfattande följande symtom: takykardi,

 

frekvens*:

väsande andning, pyrexi, rigor, systemisk rodnad, vertigo,

 

 

synkope och metallsmak

Metabolism och nutrition

Mindre vanliga:

Minskad aptit, hyperglykemi, elektrolytobalans

 

 

 

Psykiska störningar

Vanliga:

Ångest, sömnlöshet

Centrala och perifera

Vanliga:

Yrsel, huvudvärk

nervsystemet

 

 

Mindre vanliga:

Parestesi, smakrubbningar, tremor

 

Ingen känd

Perifer neuropati**

 

frekvens*:

 

Öron och balansorgan

Mindre vanliga:

Vertigo

Hjärtat

Mindre vanliga:

Supraventrikulär takykardi, extrasystole

Blodkärl

Vanliga:

Hypertension, hypotension

 

Mindre vanliga:

Rodnad

Andningsvägar, bröstkorg och

Ingen känd

Eosinofil pneumoni1**, hosta

mediastinum

frekvens*:

 

Magtarmkanalen

Vanliga:

Gastrointestinal smärta och buksmärta, illamående,

 

 

kräkningar, förstoppning, diarré, flatulens, uppblåsthet och

 

 

buksvullnad

 

Mindre vanliga:

Dyspepsi, glossit

Lever och gallvägar

Vanliga:

Onormala leverfunktionstester2 (förhöjt

 

 

alaninaminotransferas (ALAT), aspartataminotransferas

 

 

(ASAT) eller alkaliskt fosfatas (ALP))

 

Sällsynta:

Gulsot

Hud och subkutan

Vanliga:

Hudutslag, pruritus

vävnad

Mindre vanliga:

Urtikaria

 

Ingen känd

Akut generaliserad exantematös pustulos

 

frekvens*:

 

Muskuloskeletala systemet

Vanliga:

Smärta i armar och ben, förhöjt kreatinfosfokinas (CK)2 i

och bindväv

 

serum

 

Mindre vanliga:

Myosit, förhöjt myoglobin, muskulär svaghet,

 

 

muskelsmärta, artralgi, ökad laktatdehydrogenas (LD) i

 

 

serum

 

Ingen känd

Rabdomyolys3**

 

frekvens*:

 

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga:

Nedsatt njurfunktion, inklusive njursvikt och

 

 

njurinsufficiens, förhöjt serumkreatinin

Reproduktionsorgan och

Mindre vanliga:

Vaginit

bröstkörtel

 

 

Allmänna symtom och/eller

Vanliga:

Reaktioner på infusionsstället, pyrexi, asteni

symtom vid

Mindre vanliga:

Trötthet, smärta

administreringsstället

 

 

 

 

 

*Baserat på rapporter efter marknadsföring. Eftersom dessa reaktioner har rapporterats frivilligt från en population av okänd storlek är det inte möjligt att beräkna en tillförlitlig frekvens, vilken därför kategoriseras som ingen känd.

**Se avsnitt 4.4.

1Den exakta incidensen av eosinofil pneumoni associerad med daptomycin är okänd, då rapporteringsfrekvensen av spontana rapporter idag är mycket låg (< 1/10 000).

2I vissa fall av myopati med förhöjt CK och muskelsymtom uppvisade patienterna även förhöjda transaminaser. Dessa transaminasökningar var sannolikt relaterade till skelettmuskeleffekterna. De flesta transaminasökningar var av toxicitetsgrad 1-3 och gick tillbaka när behandlingen utsattes.

3När klinisk information om patienterna blev tillgänglig för bedömning, fastställdes att ca 50 % av fallen var patienter med nedsatt njurfunktion sedan tidigare eller patienter som samtidigt behandlades med läkemedel kända för att ge upphov till rabdomyolys.

Säkerhetsdata avseende administrering av daptomycin som en 2-minuters intravenös injektion har erhållits från två farmakokinetiska studier på friska frivilliga. Dessa studieresultat visar att bägge administreringssätten av daptomycin, 2-minuters intravenös injektion respektive 30-minuters intravenös infusion, har en jämförbar säkerhets- och tolerabilitetsprofil. Ingen relevant skillnad förelåg vad gäller lokal tolerabilitet eller biverkningstyp/biverkningsfrekvens.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

I fall av överdosering rekommenderas stödbehandling. Daptomycin utsöndras långsamt ur kroppen genom hemodialys (ca 15 % av den administrerade dosen elimineras på 4 timmar) eller genom peritonealdialys (ca 11 % av den administrerade dosen elimineras på 48 timmar).

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella medel för systemisk användning, Övriga antibakteriella medel, ATC-kod: J01XX09

Verkningsmekanism

Daptomycin är en cyklisk, naturlig lipopeptid som är aktiv endast mot grampositiva bakterier.

Verkningsmekanismen omfattar bindning (i närvaro av kalciumjoner) till bakteriemembran hos både växande och stationära celler, vilket orsakar depolarisering och leder till snabb inhibition av protein-, DNA- och RNA-syntes. Resultatet är bakteriedöd med försumbar cellys.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Daptomycin uppvisar snabb, koncentrationsberoende, baktericid aktivitet mot grampositiva organismer in vitro och i djurmodeller in vivo. I djurmodeller korrelerar AUC/MIC och Cmax/MIC med effekt och predikterad bakteriedöd in vivo vid enkeldoser motsvarande humana doser om 4 mg/kg och 6 mg/kg en gång dagligen.

Resistensmekanismer

Stammar med nedsatt känslighet för daptomycin har påvisats, speciellt under behandling av patienter med svårbehandlade infektioner och/eller efter långvarig administrering. Behandlingssvikt har särskilt rapporterats hos patienter med infektioner orsakade av Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis eller Enterococcus faecium, inklusive bakteriemiska patienter, och har under behandling associerats med en selektion av organismer med nedsatt känslighet eller resistens mot daptomycin.

Daptomycins resistensmekanismer är inte helt kända.

Brytpunkter

Brytpunkter för minsta hämmande koncentration (MIC), fastställda av EUCAST (European Committe on Antimicrobial Susceptibility Testing) för stafylokocker och streptokocker (utom S. pneumoniae) är Känslig ≤1 mg/l och Resistent >1 mg/l.

Känslighet

Resistensens utbredning kan variera geografiskt och tidsmässigt för vissa arter och det är önskvärt att ha lokal information till hands i synnerhet vid behandling av svåra infektioner. Vid behov skall expert rådfrågas om lokal resistens är sådan att medlets nytta är ifrågasatt för vissa infektionstyper.

Vanligtvis känsliga arter

Staphylococcus aureus*

Staphylococcus haemolyticus

Koagulasnegativa stafylokocker

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis*

Streptococcus pyogenes*

Grupp G streptokocker

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp

Naturligt resistenta organismer

Gramnegativa organismer

* anger arter mot vilka det anses att aktivitet har visats i kliniska studier i tillfredsställande utsträckning.

Klinisk effekt och säkerhet

I två kliniska prövningar av komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner uppfyllde 36 % av patienterna, som behandlades med daptomycin, kriterierna för systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom (SIRS). Den vanligaste typen av behandlad infektion var sårinfektion (38 % av patienterna), medan 21 % hade större abscesser. Dessa begränsningar hos den behandlade patientpopulationen skall beaktas när man bestämmer sig för att använda daptomycin.

I en randomiserad, kontrollerad öppen studie på 235 patienter med Staphylococcus aureus-bakteriemi (dvs. minst en positiv blododling av Staphylococcus aureus innan erhållen första dos) uppfyllde 19 av de 120 patienterna behandlade med daptomycin kriteriet för RIE. Av dessa 19 patienter var 11 infekterade med meticillinkänslig och 8 med meticillinresistent Staphylococcus aureus. Frekvensen lyckade behandlingar för RIE-patienter presenteras i tabellen nedan.

Population

Daptomycin

Jämförelseprodukt

Skillnad i lyckad

behandling

 

 

 

 

 

 

 

 

n/N (%)

n/N (%)

Frekvens (95 % KI)

ITT (intention to treat)

 

 

 

 

 

 

 

RIE

8/19 (42,1 %)

7/16 (43,8 %)

−1,6 % (−34,6; 31,3)

PP (per protocol) population

 

 

 

 

 

 

 

RIE

6/12 (50,0 %)

4/8 (50,0 %)

0,0 % (−44,7; 44,7)

Behandlingssvikt på grund av recidiv eller ihållande Staphylococcus aureus-infektioner observerades hos 19/120 (15,8 %) av patienterna behandlade med daptomycin, 9/53 (16,7 %) av patienterna behandlade med vankomycin och 2/62 (3,2 %) av patienterna behandlade med ett semisyntetiskt antistafylokock- penicillin. Bland dessa sviktande patienter var sex patienter behandlade med daptomycin och en patient behandlad med vankomycin infekterade med Staphylococcus aureus som utvecklade förhöjda MIC- värden av daptomycin under eller efter behandling (se ”Resistensmekanismer” ovan). De flesta patienter som sviktade på grund av ihållande eller recidiverande Staphylococcus aureus-infektioner hade djupt liggande infektioner och erhöll inte nödvändigt kirurgiskt ingrepp.

Säkerhet och effekt för daptomycin studerades hos pediatriska patienter i åldern 1 till 17 år (studie DAPPEDS -07-03) med cSSTI orsakade av grampositiva patogener. Patienterna inkluderades stegvis i väldefinierade åldersgrupper och gavs åldersberoende doser en gång dagligen i upp till 14 dagar enligt följande:

Åldersgrupp 1 (n=113): 12 till 17 år behandlades med daptomycin i dosen 5 mg/kg eller med standardbehandling

Åldersgrupp 2 (n=113): 7 till 11 år behandlades med daptomycin i dosen 7 mg/kg eller med standardbehandling

Åldersgrupp 3 (n=125): 2 till 6 år behandlades med daptomycin i dosen 9 mg/kg eller med standardbehandling

Åldersgrupp 4 (n=45): 1 till <2 år behandlades med daptomycin i dosen 10 mg/kg eller med standardbehandling.

Den primära målsättningen med studien DAP-PEDS-07-03 var att utvärdera säkerheten med behandlingen. Sekundära mål inkluderade en bedömning av effekten av åldersberoende doser av intravenöst daptomycin i jämförelse med standardbehandling. Det viktigaste effektmåttet var det sponsordefinierade utfallet av klinisk utläkning (test-of-cure, TOC), som definierades av en blindad medicinsk expert.

Totalt 389 patienter behandlades i studien, av vilka 256 patienter fick daptomycin och 133 patienter fick standardbehandling. I samtliga populationer var frekvensen kliniskt lyckade behandlingar jämförbara mellan daptomycin och standardbehandlingen, vilket stöder den primära effektanalysen i ITT- populationen.

Sammanfattning av sponsordefinierad klinisk utläkning (test-of-cure):

 

Kliniskt lyckad behandling

 

 

 

 

 

 

 

 

DAP

Standardbehandling

% skillnad

 

n/N (%)

n/N (%)

 

 

 

 

 

Intent-to-treat (ITT)

227/257 (88,3 %)

114/132 (86,4 %)

2,0

 

 

 

 

Modifierad intent-to-treat

186/210 (88,6 %)

92/105 (87,6 %)

0,9

 

 

 

 

Kliniskt utvärderingsbara

204/207 (98,6 %)

99/99 (100 %)

−1,5

 

 

 

 

Mikrobiologiskt utvärderingsbara

164/167 (98,2%)

78/78 (100 %)

−1,8

(ME)

 

 

 

 

 

 

 

Också det sammantagna behandlingssvaret var jämförbart i daptomycin och standardbehandlingsarmarna för infektioner orsakade av MRSA, MSSA och Streptococcus pyogenes (se tabellen nedan; i den mikrobiologiskt utvärderingsbara populationen (ME)); frekvensen av de som svarat på behandlingen var> 94 % i båda behandlingsarmarna vid dessa gemensamma patogener.

Sammanfattning av det sammantagna behandlingssvaret efter typ av patogen (ME populationen):

Patogen

Frekvensen lyckade behandlingar a

 

n/N (%)

 

 

 

 

 

Daptomycin

Jämförelseprodukt

 

 

 

Meticillinkänsliga Staphylococcus

68/69 (99 %)

28/29 (97 %)

aureus (MSSA)

 

 

 

 

 

Meticillinresistenta Staphylococcus

63/66 (96 %)

34/34 (100 %)

aureus (MRSA)

 

 

 

 

 

Streptococcus pyogenes

17/18 (94 %)

5/5 (100 %)

a Patienter som uppnått kliniskt lyckad behandling (kliniskt svar ”utläkt” eller ”förbättrad”) och mikrobiologiskt lyckad behandling (patogen-nivårespons ”eradikerad” eller ”förmodat eradikerad”) är klassificerade som sammantaget lyckade behandlingar.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Daptomycins farmakokinetik är generellt linjär och oberoende av tid vid doser om 4 till 12 mg/kg administrerat som en daglig engångsdos via en 30-minuters intravenös infusion i upp till 14 dagar till friska försökspersoner. Steady-state-koncentrationer uppnås vid den tredje dagliga dosen.

Daptomycin uppvisar dosproportionell farmakokinetik i det godkända terapeutiska dosintervallet 4 till

6 mg/kg även efter administrering av en 2-minuters intravenös injektion. En jämförbar exponering (AUC och Cmax) kunde visas hos friska frivilliga efter administering av daptomycin som en 30-minuters intravenös infusion eller en 2-minuters intravenös injektion.

Djurstudier har visat att daptomycin inte absorberas i signifikant utsträckning efter oral administrering.

Distribution

Distributionsvolymen av daptomycin vid steady-state var ca 0,1 l/kg hos friska, vuxna försökspersoner oberoende av dos. Studier av distributionen i vävnad hos råttor visade att daptomycin endast minimalt förefaller penetrera blod-hjärnbarriären och placentabarriären både efter enkeldos och upprepade doser.

Daptomycin binds reversibelt till humana plasmaproteiner oberoende av koncentration. Hos friska försökspersoner och patienter behandlade med daptomycin var proteinbindningen i genomsnitt omkring 90 % inklusive hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Metabolism

I studier in vitro metaboliserades daptomycin ej av humana levermikrosomer. Studier in vitro med humana hepatocyter indikerar att daptomycin inte hämmar eller inducerar aktivitet hos följande humana cytokrom P450-isoformer: (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 och 3A4). Det är osannolikt att daptomycin hämmar eller inducerar nedbrytningen av läkemedel som metaboliseras av P450-systemet.

Efter infusion av 14C-daptomycin hos friska vuxna, var radioaktiviteten i plasma likvärdig med koncentrationen som uppmättes i mikrobiologisk assay. Inaktiva metaboliter observerades i urin, bestämt som skillnaden i de totala radioaktiva koncentrationerna och de mikrobiologiskt aktiva koncentrationerna. I en separat studie upptäcktes inga metaboliter i plasma, dock detekterades mindre mängder av tre oxidativa metaboliter och 1 oidentifierad förening i urin. Plats för metabolism har inte identifierats.

Eliminering

Daptomycin utsöndras huvudsakligen via njurarna. Samtidig administrering av probenecid och daptomycin har ingen effekt på daptomycins farmakokinetik hos människa. Detta tyder på minimal eller ingen aktiv tubulär utsöndring av daptomycin.

Efter intravenös administrering är plasmaclearance av daptomycin cirka 7 till 9 ml/h/kg och njurclearance 4 till 7 ml/h/kg.

Vid en massbalansstudie med radioaktivt märkt substans återfanns 78 % av den administrerade dosen med avseende på total radioaktivitet i urin, medan oförändrat daptomycin i urinen var cirka 50 % av dosen. Omkring 5 % av administrerat radioaktivt märkt substans utsöndrades i feces.

Särskilda patientgrupper

Äldre

Efter administrering av en intravenös enkeldos av daptomycin på 4 mg/kg under en 30-minuters period var genomsnittligt totalclearence av daptomycin ca 35 % lägre medan genomsnittligt AUC0-∞ var ca 58 % högre hos äldre försökspersoner (≥ 75 år) jämfört med friska, yngre försökspersoner (18-30 år). Det var ingen skillnad i Cmax. Skillnaderna observerades troligen till följd av sådan försämring av njurfunktionen som normalt ses hos äldre patienter.

Det krävs ingen dosjustering enbart efter ålder. Patientens njurstatus skall dock bedömas och dosen minskas vid tecken på svårt nedsatt njurfunktion.

Barn och ungdomar (<18 år)

Farmakokinetiken av daptomycin studerades hos tre grupper av barn och ungdomar (2-6 år, 7-11 år och 12-17 år) med bevisad eller misstänkt gram-positiv infektion efter en enkeldos av daptomycin på 4 mg/kg. Daptomycinets farmakokinetik hos ungdomar mellan 12-17 år var efter en dos om 4 mg/kg generellt samma som den hos vuxna, friska försökspersoner med en normal njurfunktion, men med en tendens till lägre AUC och Cmax hos ungdomarna. I de yngre åldersgrupperna (2-6 år och 7-11 år), var totalclearance högre jämfört med det hos ungdomarna, vilket resulterade i ett lägre värde för exponeringen (AUC och Cmax) och elimineringshalveringstiden. Effekten utvärderades inte i studien.

En separat studie genomfördes för att utvärdera farmakokinetiken av daptomycin efter en enkeldos av daptomycin på 8 mg/kg eller 10 mg/kg antingen som en 1-timmes eller en 2-timmarsinfusion hos barn i åldern 2-6 år med bevisad eller misstänkt gram-positiv infektion som fick antibakteriell terapi enligt standard.

Den genomsnittliga exponeringen (AUC0-∞) var ca 429 och 550 μg*h/ml efter administreringen av enkeldoserna 8 mg/kg respektive 10 mg/kg, vilket kan liknas med exponeringen som sågs vid steady-state hos vuxna med dosen på 4 mg/kg (495 μg*h/ml). Farmakokinetiken av daptomycin förefaller vara linjär i det studerade dosintervallet. Halveringstiden, clearence och distributionsvolymen var desamma vid båda dosnivåerna.

En fas 4 studie genomfördes för att utvärdera säkerhet, effekt och farmakokinetik av daptomycin hos pediatriska patienter (1 till 17 år gamla) med cSSTI orsakade av grampositiva patogener. Patienterna inkluderades i 4 grupper (se avsnitt 5.1). Daptomycin administrerades intravenöst i doserna 5 till

10 mg/kg. 256 barn fick daptomycin, varav farmakokinetisk provtagning genomfördes på 45 barn från alla 4 åldersgrupper. Efter administrering av multipla doser, var daptomycin AUC0-tau 387, 438, 439 och

466 µg×h/ml i grupperna 12–17 år, 7–11 år, 2–6 år respektive 1-< 2 år, vilket indikerar att exponeringen av daptomycin var jämförbar mellan de olika åldersgrupperna efter dosjustering baserad på kroppsvikt och ålder.

Medelvärdet för Cmax varierade från 62,4 μg/ml till 81,9 μg/ml. Den terminala halveringstiden varierade från 3,8 till 5,3 timmar i de olika åldersgrupperna, medan den genomsnittliga steady-state-clearance varierade från 13,3 till 21,5 ml/h/kg. Motsvarande clearance hos patienter i den lägre åldersgruppen var också högre, vilket överensstämmer med tidigare observationer. Exponeringsnivåer uppnådda med dessa doser överensstämde med de som uppnåddes i cSSTI studien på vuxna.

Obesitet

I jämförelse med normalviktiga personer var systemisk exponering för daptomycin, uppmätt som AUC, ca 28 % högre hos måttligt överviktiga patienter (BMI 25-40 kg/m2) och 42 % högre hos mycket överviktiga patienter (BMI > 40 kg/m2). Dosanpassning betraktas dock inte som nödvändig baserat enbart på obesitet.

Kön

Inga kliniskt signifikanta könsrelaterade skillnader i daptomycins farmakokinetik har observerats.

Nedsatt njurfunktion

Efter administrering av en enkeldos daptomycin om 4 mg/kg eller 6 mg/kg intravenöst under en 30- minuters period, till försökspersoner med olika grad av nedsatt njurfunktion, minskade totalclearance (CL) av daptomycin medan systemisk exponering (AUC) ökade i takt med att njurfunktionen (kreatininclearance) försämrades.

Baserat på farmakokinetiska data och modellering var AUC för daptomycin under den första dagen efter administrering av en dos på 6 mg/kg till patienter som genomgår hemodialys eller kontinuerlig ambulant peritonealdialys (CAPD) 2 gånger högre än den observerad hos patienter med normal njurfunktion och som erhöll samma dos. På den andra dagen efter administrering av en dos på 6 mg/kg till patienter som genomgår hemodialys eller kontinuerlig ambulant peritonealdialys (CAPD) var AUC för daptomycin ungefär 1,3 gånger högre än den observerad efter en andra dos på 6 mg/kg till patienter med normal njurfunktion. Det rekommenderas därför att patienter som genomgår hemodialys eller kontinuerlig ambulant peritonealdialys (CAPD) får dapomycin en gång var 48:e timme i dos rekommenderad för den typ av infektion som behandlas (se avsnitt 4.2).

Nedsatt leverfunktion

Daptomycins farmakokinetik förändras inte hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B vid nedsatt leverfunktion) i jämförelse med friska försökspersoner av samma kön, ålder och vikt efter en enkeldos på 4 mg/kg. Dosen behöver därför inte anpassas vid administrering av daptomycin till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Daptomycins farmakokinetik hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) har inte utvärderats.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Vid studier med kliniskt relevant längd (14-28 dagar) förknippades administrering av daptomycin med minimala till lindriga degenerativa/regenerativa förändringar i skelettmuskulatur hos råtta och hund. De mikroskopiska förändringarna i skelettmuskulaturen var minimala (ungefär 0,05 % av myofibrerna var påverkade) och vid de högre doserna åtföljdes de av förhöjt CK. Ingen fibros eller rabdomyolys observerades. Alla muskeleffekter, inklusive mikroskopiska förändringar, var helt reversibla inom 1-3 månader efter behandlingens slut beroende på studiens längd. Inga funktionella eller patologiska förändringar observerades i glatt- eller hjärtmuskulatur.

Den lägsta nivån för observerbar effekt (LOEL) för myopati hos råtta och hund inträffade vid exponering vid 0,8 till 2,3 gånger den humana behandlingsdosen 6 mg/kg (30-minuters intravenös infusion) hos patienter med normal njurfunktion. Eftersom farmakokinetiken (se avsnitt 5.2) är jämförbar är säkerhetsmarginalerna för de båda administreringssätten mycket likartade.

En studie på hundar visade att myopati i skelettmuskel reducerades vid administrering en gång dagligen jämfört med uppdelad dosering med samma totala dagliga dos, vilket antyder att de myopatiska effekterna hos djur främst var relaterade till tid mellan doser.

Effekter på perifera nerver observerades vid högre doser än dem som förknippas med effekter på skelettmuskulatur hos adult råtta och hund och var huvudsakligen relaterade till Cmax i plasma. Förändringar i perifera nerver kännetecknades av minimal till lätt axonal degeneration och åtföljdes ofta av funktionsförändringar. Både de mikroskopiska och funktionella effekterna hade helt försvunnit inom 6 månader efter behandlingens slut. Säkerhetsmarginalen för perifer nervpåverkan hos råtta och hund är 8 respektive 6 gånger, baserat på jämförelse av Cmax-värden för icke-observerbara oönskade effekter (NOAEL) med det Cmax som åstadkoms vid dosering med dosen 6 mg/kg som en 30-minuters intravenös infusion en gång dagligen till patienter med normal njurfunktion.

Resultaten från in vitro- och ett antal in vivo-studier, med målsättning att undersöka mekanismen för muskeltoxicitet av daptomycin, tyder på att plasmamembranet på differentierade, spontant kontraherande muskelceller är angreppspunkten för toxicitet. Den specifika komponent på cellytan som är det direkta målet har inte identifierats. Mitokondriell förlust/skada observerades också, men vilken roll eller betydelse detta har för patofysiologin är emellertid okänt. Detta fynd var inte associerat med några effekter på muskelkontraktion.

Icke färdigutvecklade hundar, i motsats till fullvuxna hundar, tycks vara känsligare för skador på perifera nerver än på skelettmuskel. Icke färdigutvecklade hundar utvecklade skador på perifera nerver och spinalnerver vid lägre doser än de som förknippas med toxicitet i skelettmuskulatur.

Hos neonatala hundar orsakade daptomycin uttalade kliniska tecken på muskelryckningar samt försämrad funktion och muskelstelhet i extremiteterna, vilket resulterade i minskad kroppsvikt och nedsatt allmäntillstånd vid doser ≥ 50 mg/kg/dag, vilket föranledde tidig utsättning av behandling i de grupper som erhöll dessa doser. Vid lägre dosnivåer (25 mg/kg/dag) observerades milda och reversibla kliniska tecken på muskelryckningar samt ett fall av muskelstelhet utan någon påverkan på kroppsvikten. Det förelåg ingen histopatologisk korrelation i vävnad i det perifera och centrala nervsystemet eller i skelettmuskulaturen vid någon dosnivå, och mekanismen och klinisk relevans för dessa negativa kliniska fynd är därmed okända.

Reproduktionstoxikologiska prov visade inga tecken på effekter på fertilitet, embryonal-/fosterutveckling eller postnatal utveckling. Daptomycin kan emellertid passera placenta hos dräktig råtta (se avsnitt 5.2). Utsöndring av daptomycin i mjölk hos digivande djur har inte studerats.

Långtidsstudier av carcinogenicitet har inte utförts på gnagare. Daptomycin befanns inte vara mutagent eller klastogent i en serie tester av genotoxicitet in vivo och in vitro.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Natriumhydroxid (för pH-justering)

6.2Inkompatibiliteter

Daptomycin Hospira är inte fysikaliskt eller kemiskt kompatibelt med lösningar som innehåller glukos. Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

6.3Hållbarhet

3 år

Efter beredning: Kemisk och fysikalisk stabilitet hos färdigberedd lösning i injektionsflaskan har visats för 12 timmar vid 25 °C och upp till 48 timmar vid 2–8 °C. Kemisk och fysikalisk stabilitet hos den utspädda lösningen i infusionspåsar har fastställts till 12 timmar vid 25 °C eller 24 timmar vid 2–8 °C.

För en 30-minuters intravenös infusion får den totala förvaringstiden (färdigberedd lösning i injektionsflaska och utspädd lösning i infusionspåse, se avsnitt 6.6) vid 25 °C inte överskrida 12 timmar (eller 24 timmar vid 2–8 °C).

För en 2-minuters intravenös injektion får förvaringstiden för den färdigberedda lösningen i injektionsflaskan (se avsnitt 6.6) vid 25 °C inte överskrida 12 timmar (eller 48 timmar vid 2–8 °C).

Ur mikrobiologisk synvinkel bör den färdigberedda produkten användas omedelbart. Produkten innehåller inga konserveringsmedel eller bakteriostatiska medel. Om den inte används omedelbart är förvaringstiden före administrering användarens ansvar och ska normalt inte vara mer än 24 timmar vid 2–8 °C, såvida inte upplösning/utspädning har utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2–8 °C).

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning samt efter beredning och spädning finns i avsnitt 6.3.

6.5Förpackningstyp och innehåll

10 ml injektionsflaska för engångsbruk av klart typ I-glas, med grå gummipropp och aluminiumlock.

Tillhandahålls i förpackningar om 1 injektionsflaska eller 5 injektionsflaskor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Daptomycin Hospira kan administreras intravenöst som en infusion under 30 eller 60 minuter eller som en injektion under 2 minuter (se avsnitt 4.2 och 5.2). Beredningen av lösningen för infusion kräver ett extra spädningssteg,vilket beskrivs nedan.

Daptomycin Hospira 350 mg, pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning

Daptomycin Hospira givet som 30- eller 60-minuters intravenös infusion

En koncentration om 50 mg/ml Daptomycin Hospira infusionsvätska erhålls genom beredning av den frystorkade produkten med 7 ml natriumkloridlösning för injektion 9 mg/ml (0,9 %).

Den frystorkade produkten tar cirka 15 minuter att lösa upp. Den rekonstituerade produkten är en klar lösning. Det kan finnas några små bubblor eller skum runt kanten på injektionsflaskan.

För beredning av Daptomycin Hospira som intravenös infusion, följ nedanstående instruktioner: Aseptisk teknik ska genomgående användas vid rekonstituering av frystorkat Daptomycin Hospira.

1.Ta av snäpp-locket i polypropen så att gummiproppens centrala delar blir synliga. Torka av gummiproppen med en alkoholservett eller annan antiseptisk lösning och låt den torka. Efter rengöring, rör inte gummiproppen och låt den inte vidröra någon annan yta. Dra upp 7 ml natriumkloridlösning för injektion 9 mg/ml (0,9 %) i en injektionsspruta med en steril överföringsnål med grovleken 21 gauge eller mindre i diameter eller med en nålfri anordning och injicera sedan långsamt i injektionsflaskan genom mittpunkten i gummiproppen. Nålen ska riktas mot flaskans vägg.

2.Rotera flaskan varsamt så att pulvret väts fullständigt och låt därefter stå i 10 minuter.

3.Rotera/snurra slutligen flaskan försiktigt några minuter tills en klar rekonstituerad lösning erhålls. För att undvika skumning av produkten ska flaskan inte skakas kraftigt.

4.Före användning ska den rekonstituerade lösningen kontrolleras visuellt för att säkerställa att produkten har lösts upp och att inga partiklar är kvar. Rekonstituerade lösningar med Daptomycin Hospira kan variera i färg från svagt gul till ljust brun.

5.Avlägsna sakta den rekonstituerade vätskan (50 mg daptomycin/ml) från injektionsflaskan med en steril nål med grovleken 21 gauge eller mindre i diameter.

6.Den rekonstituerade lösningen ska därefter spädas med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) (normal volym 50 ml).

7.Vänd injektionsflaskan upp och ner så att lösningen rinner ner mot gummiproppen. Använd en ny injektionsspruta och för in nålen i den upp och nervända flaskan. Fortsätt hålla flaskan upp och ner och dra upp lösningen i sprutan medan nålen hålls längst ner i lösningen. Innan nålen tas ur, dra ut kolven så långt det går så att all lösning dras upp från den upp och nervända injektionsflaskan.

8.Byt till en ny nål inför den intravenösa infusionen.

9.Avlägsna luft, stora bubblor och eventuellt överskott av lösning så att korrekt dos erhålls.

10.Den rekonstituerade och utspädda lösningen ska därefter infunderas intravenöst under 30 eller 60 minuter enligt anvisning i avsnitt 4.2.

Följande har visats vara kompatibla vid tillsats till infusionslösningar som innehåller Daptomycin Hospira: aztreonam, ceftazidim, ceftriaxon, gentamicin, flukonazol, levofloxacin, dopamin, heparin och lidokain.

Daptomycin Hospira givet som 2-minuters intravenös infusion

Använd inte vatten för rekonstituering av Daptomycin Hospira för intravenös injektion. Daptomycin Hospira ska enbart rekonstitueras med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %).

En koncentration om 50 mg/ml Daptomycin Hospira injektionsvätska erhålls genom beredning av den frystorkade produkten med 7 ml natriumkloridlösning för injektion 9 mg/ml (0,9 %).

Den frystorkade produkten tar cirka 15 minuter att lösa upp. Den rekonstituerade produkten är en klar lösning. Det kan finnas några små bubblor eller skum runt kanten på injektionsflaskan.

För beredning av Daptomycin Hospira som intravenös injektion, följ nedanstående instruktioner: Aseptisk teknik ska genomgående användas vid rekonstituering av frystorkat Daptomycin Hospira.

1.Ta av snäpp-locket i polypropen så att gummiproppens centrala delar blir synliga. Torka av gummiproppen med en alkoholservett eller annan antiseptisk lösning och låt den torka. Efter rengöring, rör inte gummiproppen och låt den inte vidröra någon annan yta. Dra upp 7 ml natriumkloridlösning för injektion 9 mg/ml (0,9 %) i en injektionsspruta med en steril överföringsnål med grovleken 21 gauge eller mindre i diameter eller med en nålfri anordning och injicera sedan långsamt i injektionsflaskan genom mittpunkten i gummiproppen. Nålen ska riktas mot flaskans vägg.

2.Rotera flaskan varsamt så att pulvret väts fullständigt och låt därefter stå i 10 minuter.

3.Rotera/snurra slutligen flaskan försiktigt några minuter tills en klar rekonstituerad lösning erhålls. För att undvika skumning av produkten ska flaskan inte skakas kraftigt.

4.Före användning ska den rekonstituerade lösningen kontrolleras visuellt för att säkerställa att produkten har lösts upp och att inga partiklar är kvar. Rekonstituerade lösningar med Daptomycin Hospira kan variera i färg från svagt gul till ljust brun.

5.Avlägsna sakta den rekonstituerade vätskan (50 mg daptomycin/ml) från injektionsflaskan med en steril med grovleken 21 gauge eller mindre i diameter.

6.Vänd injektionsflaskan upp och ner så att lösningen rinner ner mot gummiproppen. Använd en ny injektionsspruta och för in nålen i den upp och nervända flaskan. Fortsätt hålla flaskan upp och ner och dra upp lösningen i sprutan medan nålen hålls längst ner i lösningen. Innan nålen tas ur, dra ut kolven så långt det går så att all lösning dras upp från den upp och nervända injektionsflaskan.

7.Byt till en ny nål inför den intravenösa injektionen.

8.Avlägsna luft, stora bubblor och eventuellt överskott av lösning så att korrekt dos erhålls.

9.Den rekonstituerade lösningen ska därefter administreras som en långsam intravenös injektion under 2 minuter enligt anvisning i avsnitt 4.2.

Injektionsflaskor med Daptomycin Hospira är endast avsedda för engångsbruk.

Ur mikrobiologisk synpunkt bör produkten användas omedelbart efter rekonstituering (se avsnitt 6.3).

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Daptomycin Hospira 500 mg, pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning

Daptomycin Hospira givet som 30- eller 60-minuters intravenös infusion

En koncentration om 50 mg/ml Daptomycin Hospira infusionsvätska erhålls genom beredning av den frystorkade produkten med 10 ml natriumkloridlösning för injektion 9 mg/ml (0,9 %).

Den frystorkade produkten tar cirka 15 minuter att lösa upp. Den rekonstituerade produkten är en klar lösning. Det kan finnas några små bubblor eller skum runt kanten på injektionsflaskan.

För beredning av Daptomycin Hospira som intravenös infusion, följ nedanstående instruktioner: Aseptisk teknik ska genomgående användas vid rekonstituering av frystorkat Daptomycin Hospira.

1.Ta av snäpp-locket i polypropen så att gummiproppens centrala delar blir synliga. Torka av gummiproppen med en alkoholservett eller annan antiseptisk lösning och låt den torka. Efter rengöring, rör inte gummiproppen och låt den inte vidröra någon annan yta. Dra upp 10 ml natriumkloridlösning för injektion 9 mg/ml (0,9 %) i en injektionsspruta med en steril överföringsnål med grovleken 21 gauge eller mindre i diameter eller med en nålfri anordning och injicera sedan långsamt i injektionsflaskan genom mittpunkten i gummiproppen. Nålen ska riktas mot flaskans vägg.

2.Rotera flaskan varsamt så att pulvret väts fullständigt och låt därefter stå i 10 minuter.

3.Rotera/snurra slutligen flaskan försiktigt några minuter tills en klar rekonstituerad lösning erhålls. För att undvika skumning av produkten ska flaskan inte skakas kraftigt.

4.Före användning ska den rekonstituerade lösningen kontrolleras visuellt för att säkerställa att produkten har lösts upp och att inga partiklar är kvar. Rekonstituerade lösningar med Daptomycin Hospira kan variera i färg från svagt gul till ljust brun.

5.Avlägsna sakta den rekonstituerade vätskan (50 mg daptomycin/ml) från injektionsflaskan med en steril nål med grovleken 21 gauge eller mindre i diameter.

6.Den rekonstituerade lösningen ska därefter spädas med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) (normal volym 50 ml).

7.Vänd injektionsflaskan upp och ner så att lösningen rinner ner mot gummiproppen. Använd en ny injektionsspruta och för in nålen i den upp och nervända flaskan. Fortsätt hålla flaskan upp och ner

och dra upp lösningen i sprutan medan nålen hålls längst ner i lösningen. Innan nålen tas ur, dra ut kolven så långt det går så att all lösning dras upp från den upp och nervända injektionsflaskan.

8.Byt till en ny nål inför den intravenösa infusionen.

9.Avlägsna luft, stora bubblor och eventuellt överskott av lösning så att korrekt dos erhålls.

10.Den rekonstituerade och utspädda lösningen ska därefter infunderas intravenöst under 30 eller 60 minuter enligt anvisning i avsnitt 4.2.

Följande har visats vara kompatibla vid tillsats till infusionslösningar som innehåller Daptomycin Hospira: aztreonam, ceftazidim, ceftriaxon, gentamicin, flukonazol, levofloxacin, dopamin, heparin och lidokain.

Daptomycin Hospira givet som 2-minuters intravenös infusion

Använd inte vatten för rekonstituering av Daptomycin Hospira för intravenös injektion. Daptomycin Hospira ska enbart rekonstitueras med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %).

En koncentration om 50 mg/ml Daptomycin Hospira injektionsvätska erhålls genom beredning av den frystorkade produkten med 10 ml natriumkloridlösning för injektion 9 mg/ml (0,9 %).

Den frystorkade produkten tar cirka 15 minuter att lösa upp. Den rekonstituerade produkten är en klar lösning. Det kan finnas några små bubblor eller skum runt kanten på injektionsflaskan.

För beredning av Daptomycin Hospira som intravenös injektion, följ nedanstående instruktioner: Aseptisk teknik ska genomgående användas vid rekonstituering av frystorkat Daptomycin Hospira.

1.Ta av snäpp-locket i polypropen så att gummiproppens centrala delar blir synliga. Torka av gummiproppen med en alkoholservett eller annan antiseptisk lösning och låt den torka. Efter rengöring, rör inte gummiproppen och låt den inte vidröra någon annan yta. Dra upp 10 ml natriumkloridlösning för injektion 9 mg/ml (0,9 %) i en injektionsspruta med en steril överföringsnål med grovleken 21 gauge eller mindre i diameter eller med en nålfri anordning och injicera sedan långsamt i injektionsflaskan genom mittpunkten i gummiproppen. Nålen ska riktas mot flaskans vägg.

2.Rotera flaskan varsamt så att pulvret väts fullständigt och låt därefter stå i 10 minuter.

3.Rotera/snurra slutligen flaskan försiktigt några minuter tills en klar rekonstituerad lösning erhålls. För att undvika skumning av produkten ska flaskan inte skakas kraftigt.

4.Före användning ska den rekonstituerade lösningen kontrolleras visuellt för att säkerställa att produkten har lösts upp och att inga partiklar är kvar. Rekonstituerade lösningar med Daptomycin Hospira kan variera i färg från svagt gul till ljust brun.

5.Avlägsna sakta den rekonstituerade vätskan (50 mg daptomycin/ml) från injektionsflaskan med en steril med grovleken 21 gauge eller mindre i diameter.

6.Vänd injektionsflaskan upp och ner så att lösningen rinner ner mot gummiproppen. Använd en ny injektionsspruta och för in nålen i den upp och nervända flaskan. Fortsätt hålla flaskan upp och ner och dra upp lösningen i sprutan medan nålen hålls längst ner i lösningen. Innan nålen tas ur, dra ut kolven så långt det går så att all lösning dras upp från den upp och nervända injektionsflaskan.

7.Byt till en ny nål inför den intravenösa injektionen.

8.Avlägsna luft, stora bubblor och eventuellt överskott av lösning så att korrekt dos erhålls.

9.Den rekonstituerade lösningen ska därefter administreras som en långsam intravenös injektion under 2 minuter enligt anvisning i avsnitt 4.2.

Injektionsflaskor med Daptomycin Hospira är endast avsedda för engångsbruk.

Ur mikrobiologisk synpunkt bör produkten användas omedelbart efter rekonstituering (se avsnitt 6.3). Ur mikrobiologisk synvinkel ska produkten användas omedelbart efter beredningen (se avsnitt 6.3). Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Hospira UK Limited

Horizon, Honey Lane,

Hurley, Maidenhead

SL6 6RJ

Storbritannien

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/17/1175/001

EU/1/17/1175/002

EU/1/17/1175/003

EU/1/17/1175/004

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

<Datum för det första godkännandet: {DD månad ÅÅÅÅ}>

<Datum för den senaste förnyelsen: {DD månad ÅÅÅÅ}>

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

<{MM/ÅÅÅÅ}>

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel