Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Deltyba (delamanid) – Produktresumé - J04AK06

Updated on site: 06-Oct-2017

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Deltyba 50 mg filmdragerade tabletter

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En filmdragerad tablett innehåller 50 mg delamanid.

Hjälpämne(n) med känd effekt: en filmdragerad tablett innehåller 100 mg laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett).

Rund, gul, filmdragerad tablett.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Deltyba är avsett för att användas som en del av en lämplig kombinationsregim för pulmonell läkemedelsresistent tuberkulos (MDR-TB) hos vuxna patienter när det inte går att sammanställa en effektiv behandlingsregim på annat sätt, på grund av resistens eller tolerabilitet (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.1).

Officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella medel ska beaktas.

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling med delamanid ska sättas in och övervakas av en läkare med erfarenhet av att behandla multiresistent Mycobacterium tuberculosis.

Delamanid ska alltid administreras som en del av en lämplig kombinationsregim för behandlingen av multiresistent tuberkulos (MDR-TB) (se avsnitt 4.4 och 5.1). Behandling med en lämplig kombinationsregim bör fortsätta efter slutförandet av den 24 veckor långa behandlingsperioden med delamanid enligt WHO- riktlinjer.

Det rekommenderas att delamanid administreras via ”direkt observerad terapi” (DOT).

Dosering

Rekommenderad dos för vuxna är 100 mg två gånger dagligen i 24 veckor.

Äldre patienter (> 65 år)

Inga data är tillgängliga för äldre.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering anses nödvändig för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Det finns inga data om användningen av delamanid till patienter med gravt nedsatt njurfunktion och dess användning rekommenderas inte (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering anses nödvändig för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion. Delamanid kan inte rekommenderas för patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för delamanid för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

För oral användning.

Delamanid ska tas i samband med mat.

4.3

Kontraindikationer

-

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

-

Serumalbumin < 2,8 g/dl (se avsnitt 4.4 avseende användning till patienter med serumalbumin

 

≥ 2,8 g/dl).

-

Behandling med läkemedel som är starka inducerare av CYP3A4 (t.ex. karbamazepin).

4.4

Varningar och försiktighet

Det finns inga data om behandling med delamanid i mer än 24 veckor i följd.

Det finns inga kliniska data om användningen av delamanid för att behandla

-extrapulmonell tuberkulos (t.ex. i centrala nervsystemet, skelettet)

-infektioner på grund av andra arter av mykobakterier än de som ingår i M. tuberculosis-komplexet

-latent infektion med M. tuberculosis

Det finns inga kliniska data om användningen av delamanid som del av kombinationsregimer som används för att behandla läkemedelskänslig M. tuberculosis.

Delamanid ska endast användas i en lämplig kombinationsregim för MDR-TB-behandling enligt rekommendationen från WHO för att förhindra utveckling av resistens mot delamanid.

Resistens mot delamanid har uppkommit under behandling. Risken för att resistens mot delamanid ska uppkomma förefaller öka när det används tillsammans med några få medel som väntas vara aktiva och/eller när dessa ytterligare medel inte var bland de som bedöms vara mest effektiva mot M. tuberculosis. Dessutom indikerar kliniska data att tillägget av delamanid till behandlingsregimer för MDR-TB som var resistenta mot rifampicin och isoniazid men annars var mottagliga, gav den högsta effekten medan användning av delamanid som en del av de bästa tillgängliga regimerna som kunde byggas upp för att behandla XDR-TB associerades med den lägsta effekten.

QT-förlängning

QT-förlängning har observerats hos patienter som har behandlats med delamanid. Denna förlängning ökar långsamt över tid under de första 6–10 veckornas behandling och förblir sedan stabil. QTc-förlängning är mycket nära relaterad med den primära delamanidmetaboliten DM-6705. Plasmaalbumin respektive CYP3A4 reglerar bildandet och metabolismen av DM-6705 (se Särskilda överväganden nedan).

Storleksordning för effekten av QT-intervallsförlängning

I en placebokontrollerad studie av patienter med MDR-TB som fick 100 mg delamanid två gånger dagligen var de genomsnittliga placebokorrigerade ökningarna av QTcF från baslinjen 7,6 ms vid 1 månad och

12,1 ms vid 2 månader. Tre (3) % av patienterna fick en ökning på 60 ms eller mer vid något tillfälle under

prövningen och 1 patient uppvisade ett QTcF-intervall > 500 ms (se avsnitt 4.8). Inga fall av torsade de pointes eller tidsrelaterade händelser som tydde på proarytmier uppkom.

Allmänna rekommendationer

Det rekommenderas att man tar elektrokardiogram (EKG) innan behandlingen inleds och varje månad under hela behandlingskuren med delamanid. Om ett QTcF > 500 ms observeras antingen före den första dosen av delamanid eller under behandling med delamanid, ska man antingen avstå från eller avbryta behandlingen med delamanid. Om längden på QTc-intervallet överskrider 450/470 ms för manliga/kvinnliga patienter under delamanidbehandling ska dessa patienter övervakas mer frekvent med EKG. Dessutom rekommenderas att halten av serumelektrolyter, t.ex. kalium, mäts vid baslinjen och korrigeras om värdet är avvikande.

Särskilda överväganden

Kardiella riskfaktorer

Behandling med delamanid ska inte inledas för patienter med nedanstående riskfaktorer såvida inte den möjliga nyttan med delamanid anses överväga de möjliga riskerna. Sådana patienter måste övervakas mycket frekvent med EKG under hela perioden med delamanidbehandling.

-Känd kongenital förlängning av QTc-intervallet eller ett kliniskt tillstånd som har konstaterats förlänga QTc-intervallet eller QTc > 500 ms.

-Anamnes med symtomatiska hjärtarytmier eller med kliniskt relevant bradykardi.

-Ett medicinskt hjärttillstånd som är predisponerande för arytmi, t.ex. grav hypertoni, vänsterkammarhypertrofi (inklusive hypertrofisk kardiomyopati) eller kongestiv hjärtsvikt åtföljt av reducerad ejektionsfraktion i vänster kammare.

-Elektrolytstörningar, särskilt hypokalemi, hypokalcemi eller hypomagnesemi.

-Intag av läkemedel som har konstaterats förlänga QTc-intervallet. Dessa innefattar (bland annat):

-Antiarytmika (t.ex. amiodaron, disopyramid, dofetilid, ibutilid, prokainamid, kinidin, hydrokinidin, sotalol).

-Neuroleptika (t.ex. fentiaziner, sertindol, sultoprid, klorpromazin, haloperidol, mesoridazin, pimozid eller tioridazin), antidepressiva medel.

-Vissa antimikrobiella medel, däribland:

-makrolider (t.ex. erytromycin, klaritromycin)

-moxifloxacin, sparfloxacin (se avsnitt 4.4 avseende användning tillsammans med andra fluorokinoloner)

-antimykotiska medel med triazol

-pentamidin

-sakvinavir

-Vissa icke-sederande antihistaminer (t.ex. terfenadin, astemizol, mizolastin).

-Cisaprid, droperidol, domperidon, bepridil, difemanil, probukol, levometadyl, metadon, vincaalkaloider, arseniktrioxid.

Hypoalbuminemi

I en klinisk studie associerades uppkomsten av hypoalbuminemi med en ökad risk för förlängning av QTc- intervallet hos patienter som behandlades med delamanid. Delamanid är kontraindicerat till patienter med albumin < 2,8 g/dl (se avsnitt 4.3). Patienter som fortsätter att ta delamanid med serumalbumin < 3,4 g/dl eller får en sänkning av serumalbumin ned i detta intervall under behandlingen bör få en mycket frekvent EKG-övervakning under hela perioden med delamanidbehandling.

Samtidig administrering med starka hämmare av CYP3A4

Samtidig administrering av delamanid och en stark hämmare av CYP3A4 (lopinavir/ritonavir) associerades med en 30 % högre exponering för metaboliten DM-6705, vilken har associerats med QTc-förlängning. Om samtidig administrering av delamanid och en stark hämmare av CYP3A4 anses vara nödvändig rekommenderas därför en mycket frekvent EKG-övervakning, under hela perioden med delamanidbehandling.

Samtidig administrering av delamanid och kinoloner

Alla QTcF-förlängningar över 60 ms associerades med samtidig användning av fluorokinoloner. Om samtidig administrering anses vara nödvändig för att bygga upp en adekvat behandlingsregim för MDR-TB rekommenderas därför en mycket frekvent EKG-övervakning under hela perioden med delamanidbehandling.

Nedsatt leverfunktion

Deltyba rekommenderas inte för patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 5.2).

HIV-infekterade patienter

Det finns ingen erfarenhet av att använda delamanid till patienter som samtidigt behandlas för HIV (se avsnitt 4.5).

Begränsning av data om effekten av delamanid

Aktuell evidens är härledd från en randomiserad kontrollerad studie som pågick i 2 månader och en öppen förlängningsstudie som pågick i 6 månader som tillägg till långtidsresultat som samlades in efter avslutningen av MDR-TB-behandlingen (se avsnitt 5.1).

Metabolism och eliminering

Den fullständiga metabola profilen för delamanid hos människa är ännu inte helt klarlagd (se avsnitt 4.5 och 5.2). Därför går det inte att med fullständig säkerhet förutse potentialen för läkemedelsinteraktioner av klinisk betydelse med delamanid och de fullständiga konsekvenserna, inklusive den totala effekten på QTc- intervallet.

Hjälpämnen

Deltyba filmdragerade tabletter innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Den fullständiga metabola profilen och elimineringssättet för delamanid är ännu inte helt klarlagda (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Effekter av andra läkemedel på Deltyba

Cytokrom P450 3A4-inducerare

Kliniska läkemedelsinteraktionsstudier på friska försökspersoner indicerade en reducerad exponering för delamanid på upp till 45 % efter 15 dagars samtidig administrering av den starka induceraren av cytokrom P450 (CYP) 3A4 (rifampicin 300 mg dagligen) och delamanid (200 mg dagligen). Ingen kliniskt relevant reduktion av delamanidexponeringen observerades med den svaga induceraren efavirenz när denna administrerades med en dos på 600 mg dagligen i 10 dagar i kombination med delamanid 100 mg två gånger dagligen.

Anti-HIV-läkemedel

I kliniska läkemedelsinteraktionsstudier på friska försökspersoner administrerades delamanid som monoterapi (100 mg två gånger dagligen) och tillsammans med tenofovir (300 mg dagligen) eller lopinavir/ritonavir (400/100 mg dagligen) i 14 dagar och tillsammans med efavirenz i 10 dagar (600 mg dagligen). Delamanidexponeringen förblev oförändrad (< 25 % skillnad) tillsammans med anti-HIV- läkemedlen tenofovir och efavirenz men ökade något med kombinationen anti-HIV-läkemedel som innehåller lopinavir/ritonavir.

Effekter av andra läkemedel på Deltyba

In vitro-studier visade att delamanid inte hämmade CYP450-isozymer.

In vitro-studier visade att delamanid och metaboliter inte hade någon effekt på transportörerna MDR1(pg-p), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 och BSEP, vid koncentrationer som är cirka

5 till 20 gånger större än Cmax vid steady state. Eftersom koncentrationerna i tarmen potentiellt kan vara mycket högre än dessa multipler av Cmax-värdet, finns det en potential för att delamanid har en effekt på dessa transportörer.

Antituberkulosläkemedel

I en klinisk läkemedelsinteraktionsstudie på friska försökspersoner administrerades delamanid som monoterapi (200 mg dagligen) och tillsammans med rifampicin/isoniazid/pyrazinamid (300/720/1800 mg dagligen) eller etambutol (1100 mg dagligen) i 15 dagar. Exponeringen av samtidiga läkemedel mot TB (rifampicin [R]/isoniazid [H]/pyrazinamid [Z]) påverkades inte. Samtidig administrering med delamanid ökade signifikant steady state-plasmakoncentrationerna av etambutol med cirka 25 %, men den kliniska relevansen är okänd.

Anti-HIV-läkemedel

I en klinisk läkemedelsinteraktionsstudie på friska försökspersoner administrerades delamanid som monoterapi (100 mg två gånger dagligen) och tillsammans med tenofovir (300 mg), lopinavir/ritonavir (400/100 mg) i 14 dagar och tillsammans med efavirenz i 10 dagar (600 mg dagligen). När delamanid gavs i kombination med anti-HIV-läkemedlen tenofovir, lopinavir/ritonavir och efavirenz påverkades inte exponeringen för dessa läkemedel.

Läkemedel med potentialen att förlänga QTc

Försiktighet måste iakttas när man använder delamanid till patienter som redan får läkemedel som associeras med QT-förlängning (se avsnitt 4.4). Samtidig administrering av moxifloxacin och delamanid till patienter med MDR-TB har inte studerats. Moxifloxacin rekommenderas inte för användning till patienter som behandlas med delamanid.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns mycket begränsade data från användningen av delamanid i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

Deltyba rekommenderas inte till gravida kvinnor eller till fertila kvinnor såvida de inte använder en pålitlig form av preventivmedel.

Amning

Det är okänt om detta läkemedel eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakokinetiska data på djur har visat utsöndring av delamanid och/eller dess metaboliter i modersmjölk. Eftersom en potentiell risk för det ammade spädbarnet inte kan uteslutas vid behandling med delamanid, rekommenderas att kvinnor inte ska amma under behandling med Deltyba.

Fertilitet

Deltyba hade ingen effekt på hanars eller honors fertilitet hos djur (se avsnitt 5.3). Det finns inga kliniska data om effekterna av delamanid på människors fertilitet.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts av förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Patienter bör dock informeras om att inte framföra fordon eller använda maskiner om de får någon biverkning som skulle kunna påverka förmågan att utföra dessa aktiviteter (t.ex. är huvudvärk och tremor mycket vanligt).

4.8Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen

Frekvensen av biverkningar som beskrivs nedan baseras på data från en dubbelblind kontrollerad klinisk prövning som involverade 481 patienter med MDR-TB, i vilken 321 patienter fick delamanid i kombination med en optimerad bakgrundsregim (OBR). På grund av datauppsättningens begränsade storlek är det för

närvarande omöjligt att tydligt skilja ut om det är OBR-behandling eller delamanid som är orsaken till de nedanstående biverkningarna.

QTc-intervallförlängning på EKG har identifierats som det mest framträdande säkerhetsproblemet vid behandling med delamanid (se även avsnitt 4.4). En viktig faktor som bidrar till förlängningen av QTc- intervallet är hypoalbuminemi (särskilt under 2,8 g/dl). Andra viktiga läkemedelsbiverkningar är ångest, parestesi och tremor.

De mest frekvent observerade biverkningarna hos patienter som behandlades med delamanid (dvs. incidens > 10 %) är illamående (38,3 %), kräkning (33 %) och yrsel (30,2 %).

Biverkningslista i tabellform

Biverkningarna i tabellen nedan har rapporterats för minst en av de 321 patienterna som fick delamanid i den dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska prövningen som tidigare nämnts. Läkemedelsbiverkningarna är listade enligt MedDRAs organsystemklasser och rekommenderade termer. Inom varje organsystemklass anges biverkningarna enligt frekvenskategorierna mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningar presenteras inom varje frekvensgruppering efter minskande allvarlighetsgrad.

Tabell: Läkemedelsbiverkningar av delamanid

Organsystemklass

Frekvens

Frekvens

Frekvens

 

mindre vanlig

vanlig

mycket vanlig

Infektioner och

Herpes zoster

 

 

infestationer

Orofaryngeal candidiasis

 

 

 

Tinea versicolor*

 

 

Blodet och

Leukopeni

Anemi*

Retikulocytos

lymfsystemet

Trombocytopeni

Eosinofili*

 

Metabolism och

Dehydrering

Hypertriglyceridemi

Hypokalemi

nutrition

Hypokalcemi

 

Nedsatt aptit

 

Hyperkolesterolemi

 

Hyperurikemi*

Psykiska störningar

Aggression

Psykotisk störning

Insomni

 

Vanföreställningar av

Agitation

 

 

förföljelsetyp

Ångest och ångeststörning

 

 

Panikångest

Depression och sänkt

 

 

Anpassningsstörning med sänkt

stämningsläge

 

 

stämningsläge

Rastlöshet

 

 

Neuros

 

 

 

Dysfori

 

 

 

Mental störning

 

 

 

Sömnstörning

 

 

 

Ökad libido*

 

 

Centrala och perifera

Letargi

Perifer neuropati

Yrsel*

nervsystemet

Balansstörning

Somnolens*

Huvudvärk

 

Radikulär smärta

Hypoestesi

Parestesi

 

Dålig sömnkvalitet

 

Tremor

Ögon

Allergisk konjunktivit*

Ögontorrhet*

 

 

 

Ljuskänslighet

 

Öron och

 

Öronsmärta

Tinnitus

balansorgan

 

 

 

Hjärtat

Atrioventrikulärt block av första

 

Palpitationer

 

graden

 

 

 

Ventrikulära extrasystolier*

 

 

 

Supraventrikulära extrasystolier

 

 

Blodkärl

 

Hypertoni

 

 

 

Hypotoni

 

 

 

Hematom*

 

 

 

Värmevallning*

 

Andningsvägar,

 

Dyspné

Hemoptys

bröstkorg och

 

Hosta

 

mediastinum

 

Orofaryngeal smärta

 

 

 

Svalgirritation

 

 

 

Torrhet i svalget*

 

 

 

Rinorré*

 

Magtarmkanalen

Dysfagi

Gastrit*

Kräkning

 

Oral parestesi

Förstoppning*

Diarré*

 

Ömmande buk*

Buksmärta

Illamående

 

 

Smärta i nedre delen av

Smärta i övre

 

 

buken

delen av buken

 

 

Dyspepsi

 

 

 

Magbesvär

 

Lever och gallvägar

Avvikande leverfunktion

 

 

Hud och subkutan

Alopeci*

Dermatit

 

vävnad

Eosinofil pustulär follikulit*

Urtikaria

 

 

Generaliserad klåda*

Kliande utslag*

 

 

Erytematöst utslag

Klåda*

 

 

 

Makulopapulärt utslag*

 

 

 

Utslag*

 

 

 

Akne

 

 

 

Hyperhidros

 

Muskuloskeletala

 

Osteokondros

Artralgi*

systemet och

 

Muskelsvaghet

Myalgi*

bindväv

 

Muskuloskeletal smärta*

 

 

 

Flanksmärta

 

 

 

Smärta i extremitet

 

Njurar och urinvägar

Urinretention

Hematuri*

 

 

Dysuri*

 

 

 

Nokturi

 

 

Allmänna symtom

Värmekänsla

Pyrexi*

Asteni

och/eller symtom vid

 

Bröstsmärta

 

administreringsstället

 

Allmän sjukdomskänsla

 

 

 

Besvär i bröstet*

 

 

 

Perifert ödem*

 

Undersökningar

ST-segmentsänkning på EKG

Förhöjt blodkortisol

Förlängt QT på

 

Förhöjda transaminaser*

 

EKG

 

Förlängd aktiverad partiell

 

 

 

tromboplastintid*

 

 

 

Förhöjt gamma-

 

 

 

glutamyltransferas*

 

 

 

Sänkt blodkortisol

 

 

 

Förhöjt blodtryck

 

 

* Frekvensen av dessa händelser var lägre för gruppen som fick kombinationen av delamanid plus OBR jämfört med gruppen som fick placebo plus OBR.

Beskrivning av selekterade biverkningar

Förlängning av EKG-QT-intervall

Elektrokardiogram med förlängt QT rapporterades för 9,9 % av patienterna som fick delamanid som 100 mg två gånger dagligen (frekvenskategori vanlig) jämfört med 3,8 % av patienterna som fick placebo + OBR.

Denna biverkning åtföljdes inte av några kliniska symtom. Incidensen av ett QTcF-intervall på > 500 msek var mindre vanlig och observerades hos en patient (1/321 patienter). Det fanns inga åtföljande kliniska symtom och händelsen gick över av sig själv. Totalt 12/321 patienter i hela gruppen som fick delamanid två gånger dagligen + OBR hade en förändring av QTcF på > 60 ms jämfört med 0 % på placebo + OBR. Förekomsten av hypoalbuminemi associerades med en ökad risk för förlängning av QTc-intervallet (se avsnitt 4.4). Förlängning av QTc-intervallet har identifierats som det mest framträdande säkerhetsproblemet vid behandling med delamanid. Detta leder till kontraindikationen som beskrivs i avsnitt 4.3 och varningarna i avsnitt 4.4. Viktiga faktorer som bidrar till förlängningen av QTc-intervallet är hypoalbuminemi (särskilt under 2,8 g/dl) och hypokalemi. Därför rekommenderas mycket frekventa kontroller av albuminnivåer, serumelektrolyter och EKG.

Palpitationer

För patienter som får 100 mg delamanid + OBR två gånger dagligen, var frekvensen 8,1 % (frekvenskategori vanlig) jämfört med en frekvens på 6,3 % hos patienter som fic placebo + OBR två gånger dagligen.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V*.

4.9Överdosering

Inga fall av delamanidöverdos har observerats i kliniska prövningar. Ytterligare kliniska data visade dock att för patienter som fick 200 mg två gånger dagligen, dvs. 400 mg delamanid per dag, är den totala säkerhetsprofilen jämförbar med den för patienter som fick den rekommenderade dosen på 100 mg två gånger per dag. Låt vara att vissa reaktioner observerades vid en högre frekvens och att frekvensen för QT- förlängning ökade på ett dosrelaterat sätt. Behandling av överdos ska innefatta omedelbara åtgärder för att avlägsna delamanid från mag-tarmkanalen och stödjande vård efter behov. Frekvent EKG-övervakning ska utföras.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel mot mykobakterier, antibiotika, ATC-kod: J04AK06.

Verkningssätt

Det farmakologiska verkningssättet för delamanid involverar hämning av syntesen av komponenterna i mykobakteriernas cellvägg, metoximykolsyra och ketomykolsyra. De identifierade metaboliterna för delamanid uppvisar ingen anti-mykobakteriell aktivitet.

Aktivitet mot specifika patogener

Delamanid har ingen aktivitet in vitro mot andra bakteriearter än mykobakterier.

Resistens

Mutation i en av de 5 koenzym-F420-generna har lagts fram som mekanismen för resistens mot delamanid hos mykobakterier. Hos mykobakterier är frekvenserna in vitro för spontan resistens mot delamanid likartade med frekvenserna för isoniazid, och högre än frekvenserna för rifampicin.

Resistens mot delamanid har dokumenterats uppkomma under behandling (se avsnitt 4.4).

Delamanid uppvisar ingen korsresistens med något av de för närvarande använda läkemedlen mot tuberkulos.

Brytpunkter för känslighetstestning

I kliniska prövningar har resistens mot delamanid definierats som all tillväxt i närvaro av en delamanidkoncentration på 0,2 μg/ml som är större än 1 % av tillväxten på läkemedelsfria kontrollodlingar på Middlebrook 7H11-medium.

Data från kliniska studier

I en enstaka, dubbelblind, placebokontrollerad studie fick 161 patienter med MDR-TB 8 veckors behandling med delamanid 100 mg två gånger dagligen i kombination med en WHO-rekommenderad individualiserad OBR. Två månaders sputumkonvertering (SCC) (dvs. tillväxt av Mycobacterium tuberculosis till ingen tillväxt under de första 2 månaderna) som observerades bland de patienter som hade positiv sputumodling vid baslinjen visas i tabellform nedan för behandlingsgrupperna delamanid plus OBR och placebo plus OBR:

 

Patienter som randomiserats till

Patienter som randomiserats till

 

100 mg BID + OBR

placebo + OBR

 

 

 

SCC i MGIT® n/N (%)

64/141 (45,4 %)

37/125 (29,6 %)

SCC på fasta media n/N (%)

64/119 (53,8 %)

38/113 (33,6 %)

MGIT® Mycobacterium growth indicator tube (indikatorrrör för tillväxt av mykobakterier), flytande mediasystem n= patienter med SCC vid 2 månader

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Deltyba för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för {behandling vid multiresistent tuberkulos} (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

Detta läkemedel har fått ett ”villkorat godkännande” för försäljning. Detta innebär att det ska komma fler uppgifter om läkemedlet. Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs .

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Oral biotillgänglighet för delamanid förbättras när medlet administreras i samband med en standardmåltid med cirka 2,7 gånger, jämfört med fastande förhållanden. Delamanids plasmaexponering ökar mindre än proportionellt med ökande dos.

Distribution

Delamanid binds i hög grad till alla plasmaproteiner med en proteinbindning på totalt ≥ 99,5 %. Delamanid har en stor märkbar distributionsvolym (Vz/F på 2 100 liter).

Metabolism

Delamanid metaboliseras främst i plasma av albumin och i en mindre utsträckning av CYP3A4. Den fullständiga metabola profilen för delamanid har ännu inte klarlagts, och det finns en potential för läkemedelsinteraktioner med andra läkemedel som administreras samtidigt, om signifikanta okända metaboliter upptäcks. De identifierade metaboliterna uppvisar ingen aktivitet mot mykobakterier men vissa bidrar till QTc-förlängning, huvudsakligen DM-6705. Koncentrationer av de identifierade metaboliterna ökar progressivt till steady state efter 6 till 10 veckor.

Eliminering

Delamanid försvinner från plasma med en t1/2 30–38 timmar. Delamanid utsöndras inte i urin.

Särskilda populationer

Pediatrisk population

Inga studier har utförts på pediatriska patienter.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Mindre än 5 % av en oral dos av delamanid återfinns i urinen. Lindrigt nedsatt njurfunktion (50 ml/min

< CrCLN < 80 ml/min) förefaller inte påverka delamanidexponering. Därför behövs ingen dosjustering för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Det är okänt om delamanid och metaboliter avlägsnas signifikant av hemodialys eller peritoneal dialys.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering anses vara nödvändig för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion. Delamanid rekommenderas inte till patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion.

Äldre patienter (65 år)

Inga patienter ≥ 65 år ingick i kliniska prövningar.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Icke-kliniska data avslöjar inga specifika risker för människa baserat på gängse studier avseende gentoxicitet och karcinogenicitet. Delamanid och/eller dess metaboliter har potentialen att påverka hjärtrepolarisering via blockad av hERG-kaliumkanaler. Hos hund observerades skummiga makrofager i lymfvävnad i olika organ under studier av allmäntoxicitet. Fyndet visade sig vara delvis reversibelt; den kliniska relevansen för detta fynd är okänt. Studier av allmäntoxicitet på kaniner avslöjade en hämmande effekt av delamanid och/eller dess metaboliter på vitamin K-beroende blodkoagulation. I reproduktionsstudier på kaniner observerades embryofetal toxicitet vid doser som var giftiga för modern. Farmakokinetiska data från djur har visat en långsam utsöndring av delamanid/metaboliter i modersmjölk. Hos lakterande råttor var Cmax för delamanid i modersmjölk 4 gånger högre än Cmax i blodet.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna Hypromellosftalat Povidon all-rac-α-tokoferol Cellulosa, mikrokristallin

Natriumstärkelseglykolat (typ A) Karmelloskalcium

Kolloidalt hydrerat kisel Magnesiumstearat Laktosmonohydrat

Filmdragering

Hypromellos

Makrogol 8000

Titandioxid

Talk

Gul järnoxid (E172)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

5 år

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Aluminium/aluminiumblister: 40 tabletter.

48 tabletter.

Gulbrun glasflaska (typ III) med barnsäker polypropylenförslutning, polyesterinsats och torkmedelsbehållare:

50 eller 300 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Otsuka Novel Products GmbH

Erika-Mann-Straße 21

80636 München

Tyskland

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/13/875/001-004

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 28 april 2014

Datum för den senaste förnyelsen: 3 mars 2017

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

<{MM/ÅÅÅÅ}>

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel