Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Välj språk

Docetaxel Mylan (docetaxel, anhydrous) – Produktresumé - L01CD02

Updated on site: 06-Oct-2017

Namn på medicineringDocetaxel Mylan
ATC-kodL01CD02
Ämnedocetaxel, anhydrous
TillverkareMylan S.A.S.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Docetaxel Mylan 20 mg/1 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning.

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje ml koncentrat innehåller 20 mg docetaxel (vattenfritt).

En injektionsflaska med 1 ml koncentrat innehåller 20 mg docetaxel.

Hjälpämnen med känd effekt:

 

 

försäljning

3.

LÄKEMEDELSFORM

 

 

Varje ml koncentratet innehåller 395 mg vattenfri etanol.

 

 

En injektionsflaska med 1 ml koncentrat innehåller 395 mg vattenfri etanol.

 

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

 

 

Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat).

för

 

Koncentratet är en blekt gul till gulbrun lösning.

godkänt

 

 

 

 

 

4.

KLINISKA UPPGIFTER

 

 

 

4.1Terapeutiska indikationer

Bröstcancer

längre

 

 

Docetaxel Mylan i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid är indicerat för adjuvant

behandling av patienter med:

 

 

operabel nodpositiv bröstcancerinte

 

 

operabel nodnegativ bröstcancer

 

 

är

 

För patienterLäkemedletmed operabel nodnegativ bröstcancer, ska adjuvant behandling begränsas till de patienter

som enl. internation llt etablerade kriterier bedöms som lämpliga ett erhålla kemoterapi för primär behandling av tidig bröstcancer (se avsnitt 5.1).

Docetaxel Mylan i kombination med doxorubicin är indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserande bröstcancer som tidigare inte behandlats med cytostatika för denna sjukdom.

Docetaxel Mylan monoterapi är indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserande bröstcancer efter svikt på tidigare cytostatikabehandling. Cytostatikabehandlingen bör ha inkluderat ett antracyklin eller ett alkylerande medel.

Docetaxel Mylan i kombination med trastuzumab är indicerat för behandling av patienter med metastaserad bröstcancer vilkas tumörer överuttrycker HER2 och som inte tidigare fått kemoterapi mot metastaserad sjukdom.

Docetaxel Mylan i kombination med capecitabin är indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer efter svikt på cytostatikabehandling. Tidigare terapi bör ha inkluderat ett antracyklinpreparat.

Icke-småcellig lungcancer
Docetaxel Mylan är indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer, efter behandlingssvikt på tidigare kemoterapi.
Docetaxel Mylan i kombination med cisplatin är indicerat för behandling av patienter med icke resektabel, lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer som tidigare ej behandlats med cytostatika för denna sjukdom.
Prostatacancer

Magsäckscancer av adenocarcinomtyp

Docetaxel Mylan i kombination med prednison eller prednisolon är indiceratförsäljningför behandling av patienter med hormonrefraktär metastaserande prostatacancer.

Docetaxel Mylan i kombination med cisplatin och 5-flourouracil är indicerat för behandling av patienter med metastaserande adenocarcinom i ventrikeln, inklusive adenocarcinom i den gastroesofagala övergången, vilken inte behandlats med cytostatika för metastaserande sjukdom tidigare.

Huvud- och halscancer

för

Docetaxel Mylan i kombination med cisplatin och 5-flourouracilgodkäntär indicerat för induktionsbehandling av patienter med lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud- halsregionen.

och bör endast administreras under överinseendelängreav legitimerad läkare med särskild erfarenhet av kemoterapi hos cancerpatienter (se avsnitt 6.6).

4.2 Dosering och administreringssätt

Användningen av docetaxel bör begränsas till e heter specialiserade på behandling med cytostatika

Rekommenderad dos

inte

 

dagar med början en ag före administrering av docetaxel användas om ej kontraindicerat (se avsnitt 4.4). G-CSF kan g s profylaktiskt för att minska risken för hematologiska toxiciteter.

För bröstcancer, icke-småcellig lung-, magsäcks-, och huvud- halscancer, kan premedicinering i form

 

är

av en peroral kortikost roid, såsom dexametason 16 mg per dag (t ex 8 mg två gånger dagligen) i 3

Läkemedlet

 

För prostatacancer, är den rekommenderade premedicineringen, vid samtidig administrering av prednison ll r prednisolon, 8 mg peroralt dexametason 12 timmar, 3 timmar och 1 timme före infusionen av docetaxel (se avsnitt 4.4).

Docetaxel ges som infusion under en timme var tredje vecka.

Bröstcancer

För adjuvant behandling av operabel nodpositiv och nodnegativ bröstcancer är den rekommenderade dosen av docetaxel 75 mg/m2 administrerat 1 timme efter doxorubicin 50 mg/m2 och cyklofosfamid 500 mg/m2 var tredje vecka i 6 cykler (TAC regim) (se Dosjustering under behandling). För behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer är den rekommenderade dosen av docetaxel monoterapi 100 mg/m2. I första linjens behandling ges 75 mg/m2 docetaxel i kombination med doxorubicin (50 mg/m2).

I kombination med trastuzumab är den rekommenderade dosen av docetaxel 100 mg/m2 var tredje vecka, med trastuzumab som administreras varje vecka. I den pivotala studien gavs den första

infusionen av docetaxel dagen efter den första dosen av trastuzumab. De följande doserna av docetaxel gavs omedelbart efter slutförd infusion av trastuzumab, om den förgående dosen av trastuzumab tolererades väl. För dosering och administrering av trastuzumab, se produktresumén.

I kombination med capecitabin är den rekommenderade dosen av docetaxel 75 mg/m2 var tredje vecka, kombinerat med capecitabin i dosen 1250 mg/m2 två gånger dagligen (inom 30 minuter efter måltid) i två veckor följt av en veckas viloperiod. För beräkning av capecitabin dos baserad på kroppsyta, se produktresumé för capecitabin.

Icke-småcellig lungcancer

För patienter som tidigare ej fått kemoterapi och behandlas mot icke-småcellig lungcancer är den rekommenderade doseringen 75 mg/m2 docetaxel omedelbart följt av 75 mg/m2 cisplatin under 30-60 minuter. Vid behandling efter svikt på tidigare platinabaserad kemoterapi är den rekommenderade dosen 75 mg/m2 som monoterapi.

Prostatacancer

Magsäckscancer av adenocarcinomtyp

försäljning

Den rekommenderade dosen är 75 mg/m2 docetaxel givet som en en-timmes infusion, följt av cisplatin

75 mg/m2, som en 1-3 timmars infusion (båda endast dag 1) följt av 5-fluorouracilför

750 mg/m2 dagligen

 

godkänt

 

Den rekommenderade dosen är 75 mg/m2 docetaxel. Administrering av 5 mg predni on eller prednisolon peroralt två gånger dagligen sker fortlöpande (se avsnitt 5.1).

givet som en 24-timmars kontinuerlig infusion under 5 dagar som startar efter cisplatin infusionen. Behandlingen upprepas var tredje vecka. Patienter måste premedicineras med antiemetika och lämplig hydrering före cisplatin infusion. G-CSF bör ges profylaktiskt för att minska risken för hematologisk toxicitet (se även Dosjustering under behandling).

Huvud- och halscancer

längre

 

Patienter måste premedicineras med antiemetika och lämplig hydrering (före och efter administrering av cisplatin). G-CSF bör ges profylaktiskt för att minska risken för hematologisk toxicitet. Antibiotika gavs profylaktiskt till alla patienter i docetaxel-armen i TAX 323 och TAX 324 studierna.

 

Induktionsbehandling med cy os atika följt av radioterapi (TAX 323)

 

Vid induktionsbehandling av operabel lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud- och

 

är

 

halsregionen, rekommendeinteas dosen 75 mg/m2 docetaxel givet som en en-timmes infusion, följt

 

av cisplatin 75 mg/m2, som en en-timmes infusion dag ett, följt av 5-fluorouracil 750 mg/m2

 

Läkemedlet

 

givet som en kontinu rlig infusion under 5 dagar. Denna behandlingsregim administreras var

 

3:e vecka i 4 cyk er. Efter behandling med cytostatika bör patienterna behandlas med

 

radioterapi.

 

Induktionsbehandling med cytostatika följt av kemoradioterapi (TAX 324)

 

Vid induktionsbehandling av lokalt avancerad (icke resektabel, låg sannolikhet för kirurgisk bot,

 

organsparande syfte) skivepitelcancer i huvud- och halsregionen, rekommenderas dosen

 

75 mg/m2 docetaxel givet som en en-timmes infusion, följt av cisplatin 100 mg/m2, som en 30-

 

minuters till 3-timmars infusion dag ett, följt av 5-fluorouracil 1000 mg/m2 givet som en

 

kontinuerlig infusion från dag 1 till dag 4. Denna behandlingsregim administreras var 3:e vecka

 

i 3 cykler. Efter behandling med cytostatika bör patienterna behandlas med kemoradioterapi.

För dosjusteringar av cisplatin och 5-fluorouracil, se motsvarande produktresuméer.

Dosjustering under behandling:

Allmänt

Docetaxel skall ges när antalet neutrofila granulocyter är ≥ 1,5 x 109/l.

I kombination med capecitabin

Reducerad dos skall ges till patienter som får febril neutropeni, neutrofila granulocyter < 0,5 x 109/l i mer än en vecka, svåra eller kumulativa hudreaktioner eller svår perifer neutropati under docetaxel-behandling. Dosen skall då reduceras från 100 mg/m2 till 75 mg/m2 och/eller från 75 till 60 mg/m2. Om patienten fortsätter att visa dessa reaktioner vid 60 mg/m2 skall behandlingen avbrytas.

Adjuvant behandling för bröstcancer

Primär G-CSF profylax bör övervägas till patienter som får adjuvant behandling med docetaxel, doxorubicin och cyklofosfamid (TAC) för bröstcancer. För patienter med febril neutropeni och/eller neutropena infektioner, bör en dosreduktion av docetaxel göras till 60 mg/m2 för alla påföljande cykler (se avsnitten 4.4 och 4.8). För patienter med stomatit grad 3 eller 4, bör en dosreduktion av docetaxel göras till 60 mg/m2.

I kombination med cisplatin

försäljning

För patienter som initialt får dosen 75 mg/m2 docetaxel i kombination med cisplatin och som efter föregående behandling uppvisat trombocytnadir < 25 x 109/l eller hos patienter som får febril neutropeni eller hos patienter med allvarliga icke hematologiska biverkningar skall docetaxeldosen i påföljande cykler reduceras till 65 mg/m2. För dosjustering för cisplatin se produktre umé för cisplatin.

 

För dosjustering av capecitabin, se produktresumé för capecitabin.

 

 

 

godkänt

 

När patienten första gången utvecklar grad 2 toxicitet som bes årförnär det är dags för nästa

 

docetaxel/capecitabin behandling, skjut upp behandlingen tills biverkningarna har avtagit till

 

grad 0-1, fortsätt sedan med 100% av den ursprungliga dosen.

 

När patienten andra gången utvecklar grad 2 toxicitet eller första gången utvecklar grad 3

 

toxicitet vid något tillfälle under behandlingscykeln, skjut upp behandlingen tills biverkningarna

 

har avtagit till grad 0-1, återuppta sedan behandlin

en med docetaxel i dosen 55 mg/m2.

 

 

 

längre

 

Vid påföljande utveckling av toxicitet eller utv ckling av grad 4 toxicitet, avbryt docetaxel

 

doseringen.

 

 

 

För dosändringar av trastuzumab, se produktresumé för trastuzumab.

 

 

inte

 

I kombination med cisplatin och 5-fluorouracil

 

Om en episod av febril neutropen , lå gdragen neutropeni eller neutropen infektion inträffar trots G-

komplicerad neutropeni, börärdocetaxeldosen reduceras från 60 till 45 mg/m2. Vid trombocytopeni av grad 4 bör docetaxeldos n r duceras från 75 till 60 mg/m2. Patienter bör inte behandlas igen med upprepade cykler av ocetaxel förrän neutrofiler återhämtat sig till en nivå > 1.500 celler/mm3 och trombocyter återhämtat sig till en nivå > 100.000 celler/mm3. Avsluta behandlingen om dessa toxiciteter blir långvariga. (Se avsnitt 4.4).

CSF behandling, bör docetaxeldosen reduceras från 75 till 60 mg/m . Vid upprepade episoder av

Rekommend rad dosjustering för toxicitet hos patienter som behandlas med docetaxel i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil (5-FU):

Toxicitet

Dosjustering

Läkemedlet

Diarré grad 3

Första episoden: reducera 5-FU med 20%.

 

Andra episoden: reducera docetaxel dosen med 20%.

Diarré grad 4

Första episoden: reducera docetaxel och 5-FU med 20%.

 

Andra episoden: avbryt behandligen.

Stomatit/mukosit

Första episoden: reducera 5-FU med 20%.

grad 3

Andra episoden: avsluta endast 5-FU, vid alla upprepade cykler.

 

Tredje episoden: reducera docetaxel dosen med 20%.

Stomatit/mukosit

Första episoden: avsluta endast 5-FU, vid alla upprepade cykler.

grad 4

Andra episoden: reducera docetaxel dosen med 20%.

För dosändringar av cisplatin och 5-fluorouracil, se motsvarande produktresuméer.

I de huvudsakliga kliniska prövningarna på patienter med lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud-halsregionen och som fick komplicerad neutropeni (inklusive förlängd neutropeni, febril neutropeni eller infektion), rekommenderades G-CSF som profylaktisk behandling (t ex dag 6-15) i alla påföljande cykler.

Särskilda patientgrupper:

Patienter med nedsatt leverfunktion

Baserat på farmakokinetiska data med docetaxel 100 mg/m2 som monoterapi, är den rekommenderade

övre normalvärdesgränsen och/eller ALAT och ASAT-värden på mer än 3,5 gånger den övre normalvärdesgränsen samtidigt med alkaliska fosfataser högre än 6 gånger den övre normalvärdesgränsen, kan ingen rekommendation angående dosreduktion ges och docetaxel bör ej användas om inte strikt indikation föreligger.

dosen av docetaxel 75 mg/m² till patienter med både förhöjda transaminaser (ALAT och/eller ASAT) mer än 1,5 gånger den övre normalvärdesgränsen (ULN) och alkaliska fosfataserförsäljning(ALP) högre än 2,5 gånger övre normalvärdesgränsen (se avsnitt 4.4 och 5.2). Till patienter med serumbilirub högre än

I kombination med cisplatin och 5-fluorouracil vid behandling av adenocarcinom i ventrikeln exkluderade den kliniska prövningen patienter med ALAT och/eller ASATför> 1,5 x ULN i association med alkaliska fosfataser > 2,5 x ULN, och billirubin > 1 x ULN; För dessa patienter rekommenderas ingen dosreduktion och docetaxel skall endast användas på strikt indikation. Inga data finns tillgängliga för patienter med nedsatt leverfunktion som behandlats med docetaxel i kombination, vid de övriga indikationerna.

Pediatrisk population

godkänt

 

Säkerheten och effekten av docetaxel vid nasofaryngeal cancer hos barn i åldrarna 1 månad upp till 18

år har ännu inte fastställts.

längre

 

Det är inte relevant att använda docetaxel till ba n för indikationerna bröstcancer, icke-småcellig lungcancer, prostatacancer, magsäckscancer och huvud-halscancer som inte inkluderar typ II och III lågt differentierad nasofaryngeal cancer.

Baserat på en populationsfarmakokinteetisk analys föreligger inga särskilda rekommendationer för behandling av äldre. I kombinationär med capecitabin rekommenderas en reduktion av startdosen av

Äldre

4.3 Kontraindikationer

capecitabin till 75% av ber knad fulldos hos patienter som är 60 år eller äldre (se produktresumé för capecitabin)Läkemedlet.

Överkänsligh t ot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Patienter med antal neutrofila granulocyter < 1,5 x 109/l.

Patienter med grav leverinsufficiens (Se avsnitt 4.2 och 4.4).

Kontraindikationer för andra läkemedel ska beaktas då dessa läkemedel kombineras med docetaxel.

4.4Varningar och försiktighet

För bröstcancer och icke-småcellig lungcancer kan premedicinering i form av en peroral kortikosteroid såsom dexametason 16 mg per dag (t.ex. 8 mg två gånger dagligen) i 3 dagar med början en dag före administrering av docetaxel, om ej kontraindicerat, minska incidensen och svårighetsgraden av vätskeretention liksom svårighetsgraden av överkänslighetsreaktioner. För prostatacancer är

premedicineringen dexametason 8 mg peroralt 12 timmar, 3 timmar och 1 timme före infusion med docetaxel (se avsnitt 4.2).

Hematologi

Neutropeni är den vanligast förekommande biverkan av docetaxel. Nadir för neutrofiler inträffar efter en mediantid på 7 dagar, men detta intervall kan vara kortare hos patienter som tidigare erhållit tung behandling. Täta kontroller av fullständigt blodstatus bör göras på alla patienter som behandlas med docetaxel. Ny behandlingskur skall ges när antalet neutrofila granulocyter återgått till en nivå

≥ 1,5 x 109/l. (Se avsnitt 4.2).

Hos patienter med uttalad neutropeni (< 0,5 x 109/l under 7 dagar eller mer) under

som erhåller TCF bör övervakas noga, (se avsnitt 4.2 och 4.8).

försäljning

docetaxel-behandling rekommenderas att dosen reduceras under påföljande cykler eller att lämpliga symptomatiska åtgärder vidtas (se avsnitt 4.2).

Hos patienter som behandlats med docetaxel i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil (TCF), har febril neutropeni och neutropen infektion inträffat mer sällan då patienterna erhållit profylaktisk G- CSF. Patienter som behandlas med TCF bör erhålla profylaktisk G-CSF för att minska risken för komplicerad neutropeni (febril neutropeni, förlängd neutropeni eller neutropen infektion). Patienter

Hos patienter som behandlades med docetaxel i kombination med doxorubicinför

och cyklofosfamid

godkänt

 

(TAC), inträffade febril neutropeni och neutropena infektioner i lägre grad, om patienterna erhöll primär G-CSF profylax. Primär G-CSF profylax bör övervägas till patienter som får adjuvant behandling med TAC för bröstcancer, för att på så sätt minska risken för komplicerad neutropeni (febril neutropeni, förlängd neutropeni eller neutropen infektion). Patienter som erhåller TAC bör övervakas noga (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Överkänslighetlängre

Patienter bör övervakas noga avseende överk nslighetsreaktioner, särskilt under den första och andra infusionen. Överkänslighetsreaktioninter kan inträffa inom några minuter efter att infusionen av docetaxel påbörjats. Därför bör utrus ning för att behandla hypotoni och bronkospasm finnas tillgänglig. Milda överkänslighetsreaktioner såsom rodnad eller lokala hudreaktioner, kräver ej att behandlingen avbryts. Om dääremot svåra reaktioner uppträder, såsom svår hypotoni, bronkospasm

Hud

ellerLäkemedletgeneraliserat utslag/ery em, måste behandlingen med docetaxel avbrytas omedelbart och adekvat terapi inledas. Patienter som har utvecklat svåra överkänslighetsreaktioner bör ej på nytt få docetaxel.

Lokal hudrodnad på extremiteterna (handflata och fotsula) med ödem följt av avfjällning av huden har observerats. Svåra symptom, såsom hudutslag följt av avfjällning av huden, vilka lett till uppehåll eller avbrott av docetaxelbehandlingen har rapporterats (se avsnitt 4.2).

Vätskeretention

Patienter med svår vätskeretention såsom pleurautgjutning, perikardiell utgjutning och ascites bör övervakas noga.

Andningspåverkan

Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), interstitiell pneumoni/pneumonit, interstitiell lungsjukdom, lungfibros och respiratorisk svikt har rapporterats och kan associeras med dödlig utgång. Fall med strålningspneumonit har rapporterats hos patienter som fått samtidig radioterapi.

Om nya eller förvärrade pulmonella symtom utvecklas, bör patienter övervakas noga, utredas snabbt och behandlas på lämpligt sätt. Docetaxelterapin rekommenderas att avbrytas tills diagnos ställts. Tidig användning av stödjande vårdåtgärder kan bidra till att förbättra tillståndet. Nyttan med att återuppta behandling med docetaxel måste noga utvärderas.

Patienter med leverinsufficiens

Patienter som behandlas med docetaxel vid en dos av 100 mg/m² som monoterapi och som har transaminaser (ALAT och/eller ASAT) högre än 1,5 gånger den övre normalvärdesgränsen samtidigt med alkaliska fosfataser på mer än 2,5 gånger den övre normalvärdesgränsen, löper högre risk att utveckla svåra biverkningar såsom »toxic deaths» inkluderande sepsis och gastrointestinal blödning

vilken kan vara livshotande, febril neutropeni, infektioner, trombocytopeni, stomatit och asteni. Därför

mer än 3,5 gånger den övre normalvärdesgränsen som samtidigt har alkaliskaförsäljningfosfataser högre än 6 gånger övre normalvärdesgränsen, kan ingen rekommendation angående dosreduktion ges och

är den rekommenderade dosen av docetaxel till patienter med förhöjda levervärden 75 mg/m² och leverfunktionstester bör göras innan behandlingen påbörjas och före varje cykel (se avsn tt 4.2).

Till patienter med serumbilirubin högre än normalvärdesgränsen och/eller ASAT/ALAT-värden

docetaxel bör ej användas om inte strikt indikation föreligger.

I den pivotala kliniska prövningen där man kombinerade cisplatin ochför5-fluo ouracil för behandling av patienter med adenocarcinom i magsäcken, exkluderades patienter med ALAT och/eller

ASAT > 1,5 x ULN i kombination med alkaliska fosfataser > 2,5 x ULN, och bilirubin > 1 x ULN.

Patienter med njurinsufficiens

godkänt

För dessa patienter, kan ingen dosreduktion rekommenderas och docetaxel bör endast användas om strikt indikation föreligger.

Inga data finns tillgängliga för patienter med nedsatt leverfunktion som behandlats med docetaxel i kombination vid de övriga indikationerna.

Centrala nervsystemet

längre

 

Utveckling av svår perifer neu otoxicitetinte kräver dosreduktion (se avsnitt 4.2).

Hjärttoxicitet

är

Läkemedlet

 

Inga data finns tillgängliga för patienter med gravt nedsatt njurfunktion som behandlats med docetaxel.

Hjärtsvikt har obs rv rats hos patienter som behandlats med docetaxel i kombination med trastuzumab, speciellt efter antracyklininnehållande (doxorubicin eller epirubicin) kemoterapi. Den kan vara måttlig till allvarlig och har varit förenad med dödsfall (se avsnitt 4.8).

Alla patienter som bedöms lämpliga för behandling med docetaxel i kombination med trastuzumab ska genomgå initial hjärtundersökning. Hjärtfunktionen bör kontrolleras ytterligare under behandling (t ex var tredje månad) för att underlätta identifieringen av patienter som utvecklar hjärtsvikt. För mer detaljer, se produktresumé för trastuzumab.

Ögonpåverkan

Cystiskt makulaödem (CMO) har rapporterats hos patienter som behandlats med docetaxel. Patienter med nedsatt syn ska snarast genomgå en noggrann oftamologisk undersökning. I fall där CMO diagnosticeras ska behandlingen med docetaxel avslutas och lämplig behandling sättas in (se avsnitt 4.8).

Övrigt

Preventivmedel skall användas av både män och kvinnor under behandling och för män minst 6 månader efter behandlingens upphörande (se avsnitt 4.6).

Undvik samtidig behandling med docetaxel och potenta CYP3A4-hämmare (t ex ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromycin och voriconazol) (se avsnitt 4.5).

Ytterligare försiktighetsåtgärder vid adjuvant behandling av bröstcancer

 

Svåra neutropenier

försäljning

Kronisk hjärtinsufficiens (CHF)

För patienter som får svåra neutropenier (långvarig neutropeni, febril neutropeni eller infektion) bör

profylaktisk G-CSF och dosreduktion övervägas (se avsnitt 4.2).

 

Gastrointestinala reaktioner

Symtom såsom tidig buksmärta och ömhet, feber, diarré med eller utan neutropeni kan vara tidiga

tecken på allvarlig gastrointestinal toxicitet och bör utvärderas och behandlas sna ast.

Patienter bör undersökas för symtom av kronisk hjärtinsufficiens under behandling och

uppföljningsperiod. Hos patienter behandlade med TAC-regim för lymfkörtelpositivför

bröstcancer har

godkänt

 

risken för kronisk hjärtinsufficiens (CHF) varit högre under det första året efter behandling (se avsnitt 4.8 och 5.1).

Leukemi

Hos de patienter som behandlas med docetaxel, doxorubicin och cyklofosfamid (TAC) krävs hematologisk uppföljning pga risk för förskjuten my lodysplasi eller myeloisk leukemi.

Patienter med 4+ noder

Eftersom fördelen som observerades hos patienter med 4+ noder inte var statistiskt signifikant vad

gäller sjukdomsfri överlevnad (DFS) ochlängretotal överlevnad (OS) är det positiva förhållandet mellan

 

 

 

inte

nytta och risk för TAC hos patienter m d 4+ noder inte fullt definierat vid den finala analysen (se

avsnitt 5.1).

är

 

Äldre

Läkemedlet

 

 

 

Tillgänglig data är begränsad avseende patienter äldre än 70 år och behandling med docetaxel i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid.

Av de 333 patienter som behandlades med docetaxel var tredje vecka i en prostatacancerstudie, var 209 patient r 65 år eller äldre och 68 patienter äldre än 75 år. Incidensen av relaterade nagelförändringar var ≥ 10% högre hos patienter ≥ 65 år jämfört med yngre patienter som behandlades med docetaxel var tredje vecka. Incidensen av relaterad feber, diarré, anorexi och perifert ödem var ≥ 10% högre hos patienter som var 75 år eller äldre jämfört med patienter yngre än 65 år.

Av de 300 (221 patienter i fas III delen och 79 patienter i fas II delen av studien) patienter som behandlades med docetaxel i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil i magsäckscancer studien, var 74 patienter 65 år eller äldre och 4 patienter var 75 år eller äldre. Incidensen av allvarliga biverkningar var högre hos de äldre jämfört med yngre patienter. Incidensen av följande biverkningar (alla grader): letargi, stomatit, neutropena infektioner förekom med en frekvens ≥ 10% högre hos patienter som var 65 år eller äldre jämfört med yngre patienter. Äldre som behandlas med TCF bör övervakas noga.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller 50 vol% etanol (alkohol) d.v.s. upp till 0.395 g per injektionsflaska, motsvarande 10 ml öl eller 4 ml vin per injektionsflaska.

Skadligt för personer som lider av alkoholism.

Ska uppmärksammas av gravida eller ammande kvinnor, barn och högriskgrupper såsom patienter med leversjukdom eller epilepsi.

Mängden alkohol i detta läkemedel kan påverka effekten av andra läkemedel.

Mängden alkohol i detta läkemedel kan försämra patienternas förmåga att köra bil eller använda maskiner.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

interaktion av betydelse.

försäljning

In vitro studier har visat att metabolismen av docetaxel kan modifieras vid samtidig administrering av medel som inducerar, hämmar eller metaboliseras via (och sålunda kan hämma enzymet kompetitivt) cytokrom P450-3A, såsom ciklosporin, ketokonazol och erytromycin. Försiktighet skall därför iakttas vid samtidig behandling med docetaxel och dessa läkemedel, då det finns en potentiell risk för

godkänt

 

Vid kombination med CYP3A4-hämmare, kan förekomsten av doce axelrelateradeför

biverkningar öka,

som en följd av minskad metabolism. Om samtidig användning av en potent CYP3A4-hämmare (t ex ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromycin och vorikonazol) inte kan undvikas, är noggrann klinisk övervakning motiverad och en dosjustering av docetaxel kan vara lämpligt vid samtidig behandling med den potenta CYP3A4-

hämmaren (se avsnitt 4.4). I en farmakokinetisk studie med 7 patienter ledde samtidig administrering

Farmakokinetiken av docetaxel i närvarolängreav prednison har studerats hos patienter med metastaserande prostatacancer. Docetaxel metabolisinteras av CYP3A4 och det är känt att prednison inducerar CYP3A4. Någon statistiskt signifikant effekt av pr dnison på docetaxels farmakokinetik har ej observerats.

av docetaxel och den kraftiga CYP3A4-hämma en k tokonazol till en signifikant minskning av docetaxels clearance med 49%.

Docetaxel är höggradigt proteinbundetär (> 95% ). Eventuella in vivo interaktioner mellan docetaxel och andra samtidigt administrerade l kemedel har inte undersökts. Emellertid har in vitro interaktioner med starktLäkemedletproteinbundna substanser, såsom erytromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicylat, su fametoxazol och natriumvalproat, inte visat sig påverka proteinbindningen av docetaxel. Detta gäll r även dexametason. Docetaxel påverkar inte bindningen av digitoxin.

Farmakokin tik n för docetaxel, doxorubicin och cyklofosfamid påverkades inte vid samtidig administrering. Begränsade data från en okontrollerad studie tydde på en interaktion mellan docetaxel och karboplatin. När karboplatin kombinerades med docetaxel ökade clearance av karboplatin till värden ca 50% högre än vad som tidigare rapporterats vid karboplatin monoterapi.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Ingen information finns beträffande användningen av docetaxel till gravida kvinnor. Docetaxel har visats vara både embryotoxiskt och fetotoxiskt hos kanin och råtta, samt reducerar fertiliteten hos råtta. Liksom andra cytotoxiska läkemedel kan docetaxel orsaka fosterskada när det ges till gravida kvinnor. Docetaxel skall användas under graviditet endast då det är absolut indicerat.Kvinnor i fertil ålder som

Kontraception hos män och kvinnor
En effektiv preventivmedelsmetod ska användas under behandlingen.
erhåller docetaxel skall avrådas från att bli gravida samt rådas att omedelbart informera behandlande läkare om detta skulle inträffa.
Amning
Docetaxel är en lipofil substans men det är inte känt om docetaxel utsöndras i modersmjölk. På grund av den potentiella risken för biverkningar hos det diande barnet skall amning avbrytas så länge behandling med docetaxel pågår.

Fertilitet

Icke kliniska studier har visat att docetaxel har genotoxiska effekter vilket kan påverka den manliga fertiliteten (se avsnitt 5.3).

Män som behandlas med docetaxel råds till att inte skaffa barn under och upp till 6 månader efter behandling samt att söka rådgivning om bevarande av sperma innan behandling.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts på förmågan att köra bil eller framföra fordon.

för

 

4.8

Biverkningar

 

 

Sammanfattning av säkerhetsprofilen för alla indikationer

 

 

 

godkänt

 

försäljning

Rapporter om biverkningar som bedömts vara t oli en eller möjligen relaterade till behandling med docetaxel har inhämtats hos:

 

1312 respektive 121 patienter som behandlats med 100 mg/m² respektive 75 mg/m² docetaxel

 

som monoterapi

 

 

längre

258 patienter som erhöll doce axel i kombination med doxorubicin

 

406 patienter som erhöll docetaxel i kombination med cisplatin

 

 

 

inte

 

92 patienter som erhöll docetaxel i kombination med trastuzumab

 

255 patienter som erhöll docetaxel i kombination med capecitabin

 

332 patienter som

är

 

 

rhöll docetaxel i kombination med prednison eller prednisolon (kliniskt

viktiga behan lingsrelaterade biverkningar redovisas)

1276 patient r (744 och 532 i TAX 316 respektive GEICAM 9805) som erhöll docetaxel i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid (kliniskt viktiga behandlingsrelaterade oönskade händelser är presenterade).

300 magsäckscancer patienter (221 patienter i fas III delen och 79 patienter i fas II delen av studien) som erhöll docetaxel i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil (kliniskt viktiga behandlingsrelaterade oönskade händelser är presenterade)

174 och 251 huvud- och halscancerpatienter som erhöll docetaxel i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil (kliniskt viktiga behandlingsrelaterade oönskade händelser är presenterade)Läkemedlet

Reaktionerna har beskrivits genom användande av NCI Common Toxicity Criteria (grad 3 = G3; grad 3-4 = G3/4; grad 4 = G4), COSTART och MedDRA termerna.

Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1000), mycket sällsynta (< 1/10 000) ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

De vanligaste rapporterade biverkningarna av docetaxel i singelterapi är: neutropeni (som var reversibel och icke kumulativ: mediantiden till nadirvärde var 7 dagar och mediandurationen av allvarlig neutropeni (< 500 celler/mm3) var 7 dagar), anemi, alopeci, illamående, kräkning, stomatit, diarré och asteni. Svårighetsgraden av biverkningar av docetaxel kan öka när docetaxel ges i kombination med andra cytostatiska medel.

Vid kombination med trastuzumab redovisas oönskade händelser (alla grader) som rapporterats i ≥ 10%. En ökad incidens av allvarliga oönskade händelser (40% jämfört med 31%) och oönskade händelser grad 4 (34% jämfört med 23%) vid kombination med trastuzumab jämfört med docetaxel i monoterapi.

Vid kombination med capecitabin redovisas de vanligaste behandlingsrelaterade biverkningar (≥ 5%) som rapporterats i en fas III-studie på bröstcancer hos patienter som sviktat på antracykl beha dling (se produktresumé för capecitabin).

Svåra reaktioner utgjordes av hypotoni och/eller bronkospasm eller generaliserat utslag/erytem (se avsnitt 4.4).

Följande biverkningar observeras vanligen för docetaxel:

försäljning

Immunsystemet

 

Överkänslighetsreaktioner har vanligen uppträtt inom några minuter e ter start av infusion med

docetaxel. Reaktionerna var oftast milda till måttliga. De vanligast rapporteradeför

symtomen var

blodvallningar, utslag med eller utan klåda, tryck över bröstet, ryggsmärta, dyspné, feber eller frossa.

godkänt

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

Utveckling av svår perifer neurotoxicitet kräver dos eduktion (se avsnitt 4.2 och 4.4). Milda till måttliga neurosensoriska symptom karaktäriseras av parestesi, dysestesi eller smärta inklusive

brännande känsla. Neuromotoriska symptom r i huvudsak karaktäriserade av svaghetskänsla.

Hud och subkutan vävnad

längre

Reversibla hudbiverkningar har observeratsinte

och bedömdes vanligen som milda till måttliga.

Reaktionerna karaktäriseras av utslag med lokala utslag främst på händer och fötter (inklusive

 

är

allvarliga hand- och fotsyndrom), men också på armar, ansikte, bröstkorg och ofta associerat med

Läkemedlet

 

klåda. Utslagen kom oftast inom en vecka efter docetaxelinfusionen. Mindre vanligt förekommande var svåra symptom såsom utslag följt av avfjällning, vilket i sällsynta fall har lett till uppehåll eller avbrott i docetaxel-behandlingen (se avsnitt 4.2 och 4.4). Kraftiga nagelförändringar karaktäriserade av hypo-ell r hyperpigmentering och ibland smärta och onykolys.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Reaktioner på infusionsstället var i allmänhet milda och utgjordes av hyperpigmentering, inflammation, rodnad eller torrhet i huden, flebit eller extravasering samt svullnad av venen. Vätskeretention i form av perifera ödem, samt mer sällsynt pleurautgjutning, perikardiell utgjutning, ascites och viktökning har rapporterats. Det perifera ödemet startar vanligen i de nedre extremiteterna och kan bli generaliserat med en viktökning på 3 kg eller mer. Vätskeretentionen är kumulativ med avseende på incidens och svårighetsgrad (se avsnitt 4.4).

Tabell över biverkningar vid bröstcancer för Docetaxel 100 mg/m2 monoterapi

MedDRA

Mycket vanliga

Vanliga biverkningar

 

Mindre vanliga

organsystem

biverkningar

 

 

 

 

biverkningar

klassificering

 

 

 

 

 

 

 

Infektioner och

Infektioner (G3/4:

Infektion associerad

 

 

infestationer

5,7%; inklusive sepsis

med G4 neutropeni

 

 

 

och pneumoni, dödlig

(G3/4: 4,6%)

 

 

 

 

utgång hos 1,7%)

 

 

 

 

Blodet och

Neutropeni (G4:

Trombocytopeni (G4:

 

 

lymfsystemet

76,4%);

 

0,2%)

 

 

 

 

Anemi (G3/4: 8,9%);

 

 

 

 

 

Febril neutropeni

 

 

 

 

Immunsystemet

Hypersensitivitet

 

 

 

 

 

(G3/4: 5,3%)

 

 

 

 

 

Metabolism och

Anorexi

 

 

 

 

 

nutrition

 

 

 

 

 

 

 

Centrala och perifera

Perifer sensorisk

 

 

 

försäljning

nervsystemet

neuropati (G3: 4,1%);

 

för

 

 

Perifer motorisk

 

 

 

 

 

 

 

neuropati (G3/4: 4%);

 

 

 

 

Smakförändring (svår

 

 

 

 

0,07%)

 

 

 

 

 

 

Hjärtat

 

 

 

Arytmi (G3/4: 0,7%)

 

Hjärtsvikt

Blodkärl

 

 

 

Hypotoni;

 

 

 

 

 

 

 

Hypertension;

 

 

 

 

 

 

 

Blödning

 

 

 

 

 

 

 

godkänt

 

 

 

Andningsvägar,

Dyspné (svår 2,7%)

 

 

 

 

bröstkorg

 

 

 

 

 

 

 

och mediastinum

 

 

 

 

 

 

 

Magtarmkanalen

Stomatit (G3/4: 5,3%);

Förstoppning (svår

 

Esofagit (svår 0,4%)

 

 

 

längre

0,2%); Buksmärta

 

 

 

 

Diarré (G3/4: 4%);

 

 

 

 

Illamåe de (G3/4:

(svår 1%);

 

 

 

 

4%);

inte

 

Gastrointestinal

 

 

 

 

 

 

blödning (svår 0,3%)

 

 

 

Kr kning (G3/4: 3%)

 

 

Hud och subkutan

Alopeci;är

 

 

 

 

 

vävnad

Hudreaktioner (G3/4:

 

 

 

 

 

5,9%);

 

 

 

 

 

 

 

Nagelförändringar

 

 

 

 

 

(svåra 2,6%)

 

 

 

 

 

Muskulosk l tala

Myalgi (svår 1,4%)

Artralgi

 

 

 

systemet och bindväv

 

 

 

 

 

 

 

Allmänna symtom

Vätskeretention (svår

Reaktion på

 

 

 

och/ellerLäkemedletsymtom vid

6,5%);

 

 

infusionsstället;

 

 

 

administreringsstället

Asteni (svår 11,2%);

bröstsmärta utan

 

 

 

 

Smärta

 

 

hjärtpåverkan (svår

 

 

 

 

 

 

0,4%)

 

 

 

Illamående(G3/4: 3,3%);
Stomatit (G3/4: 1,7%); Kräkning (G3/4: 0,8%); Diarré (G3/4: 1,7%)
14
Förstoppning
Magtarmkanalen
Hypotoni
Blodkärl
Arytmi (inga svåra)
Hjärtat
Perifer motorisk neuropati
(G3/4: 2,5%)
Perifer sensorisk neuropati
(G3/4: 0,8%)
Metabolism och nutrition
Centrala och perifera nervsystemet
Anorexi
Överkänslighetsreaktioner
(inga svåra)
Neutropeni (G4: 54,2%);
Anemi (G3/4: 10,8%); Trombocytopeni (G4: 1,7%)
Febril neutropeni
Mycket vanliga biverkningar
Infektioner (G3/4: 5%)
Vanliga biverkningar
MedDRALäkemedletorgansystem klassificering
Infektioner och inf stationer
Blodet och ly fsystemet
Immunsystemet
Blodet och lymfsystemet
Sällsynta: Blödningar associerade med G3/4 trombocytopeni.
Beskrivning av utvalda biverkningar vid bröstcancer för Docetaxel 100
Undersökningar
G3/4 bilirubin stegring
(< 5%); G3/4 stegring
av alkaliska fosfataser (< 4%);
G3/4 ASAT stegring (< 3%);
G3/4 ALAT stegring (< 2%)

MedDRA

Mycket vanliga

Vanliga biverkningar Mindre vanliga

organsystem

biverkningar

biverkningar

klassificering

 

 

Centrala och perifera nervsystemetmg/mförsäljning2 monoterapi Dokumentation avseende reversibilitet finns tillgänglig för 35,3% av patienterna som utvecklat

neurotoxicitet efter behandling med docetaxel monoterapi 100 mg/m². Biverkningarna var spontant

reversibla inom 3 månader.

godkänt

för

 

Hud och subkutan vävnad

Mycket sällsynta: ett fall av icke-reversibel alopeci i slutet av studien. 73% av hudreaktionerna var reversibla inom 21 dagar.

Allmänna symtom och/eller symptom vid administ ationsstället

Kumulativ mediandos till avbrott i behandlin en var mer än 1000 mg/m² och tiden till dess att

vätskeretentionen gick tillbaka var i median 16,4 veckor (spridning 0 - 42 veckor). Debuten av måttlig

till svår vätskeretention är fördröjd hos patienter med premedicinering (kumulativ mediandos

818,9 mg/m²) jämfört med patienter utan längrepremedicinering (kumulativ mediandos 489,7 mg/m²).

 

inte

Vätskeretention har dock rapportera s under tidiga behandlingscykler hos några patienter.

är

 

Tabell över biverkningar vid småcellig lungcancer för Docetaxel 75 mg/m2 monoterapi

MedDRA organsystem

Mycket vanliga

Vanliga biverkningar

klassificering

biverkningar

 

Hud och subkutan vävnad

Alopeci;

Nagelförändringar (svåra

 

Hudreaktioner (G3/4: 0,8%)

0,8%)

Muskuloskeletala systemet och

 

Myalgi

bindväv

 

 

Allmänna symtom och/eller

Asteni (svår 12,4%);

 

symtom vid

Vätskeretention (svår 0,8%);

 

administreringsstället

Smärta

 

Undersökningar

 

G3/4 bilirubinstegring

 

 

(< 2%)

 

 

 

 

 

 

 

försäljning

Tabell över biverkningar vid bröstcancer för Docetaxel 75 mg/m2 i kombination med doxorubicin

MedDRA

Mycket vanliga

Vanliga biverkningar

 

Mindre vanliga

organsystem

biverkningar

 

 

 

 

 

biverkningar

klassificering

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektioner och

Infektion (G3/4:

 

 

 

 

 

infestationer

7,8%)

 

 

 

 

 

 

 

Blodet och

Neutropeni (G4:

 

 

för

 

 

 

 

 

 

 

lymfsystemet

91,7%);

 

 

 

godkänt

 

 

 

 

Anemi (G3/4: 9,4%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Febril neutropeni;

 

 

 

 

 

 

Trombocytopeni (G4:

 

 

 

 

 

 

0,8%)

 

 

 

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

 

Överkänslighetsreaktioner

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,2%)

 

 

 

Metabolism och

 

 

längre

 

 

 

 

 

 

 

Anorexi

 

 

 

nutrition

 

 

 

 

 

 

 

 

Centrala och perifera

Perifer sensorisk

Perifer motorisk

 

 

 

nervsystemet

neuropati (G3: 0,4%)

neuropati (G3/4: 0,4%)

 

 

 

 

inte

 

 

 

 

 

 

Hjärtat

 

 

 

Hjärtsvikt;

 

 

 

 

 

 

 

Arytmi (inga svåra)

 

 

Blodkärl

5%);är

 

 

 

 

 

 

Hypotoni

Magtarmkanalen

Illamående (G3/4:

 

 

 

 

 

Läkemedlet

Hudreaktioner (inga

 

 

 

 

 

 

Stomatit (G3/4: 7,8%);

 

 

 

 

 

 

Diarré (G3/4: 6,2%);

 

 

 

 

 

 

Kräkning (G3/4: 5%);

 

 

 

 

 

 

Förstoppning

 

 

 

 

 

 

Hud och sub utan

Alopeci;

 

 

 

 

 

 

vävnad

Nagelförändringar

 

 

 

 

 

 

(svåra 0,4%);

 

 

 

 

 

 

 

svåra)

 

 

 

 

 

 

 

Muskuloskeletala

 

 

 

Myalgi

 

 

 

systemet och bindväv

 

 

 

 

 

 

 

 

Allmänna symtom

Asteni (svår 8,1%);

Reaktion på

 

 

 

och/eller symtom vid

Vätskeretention (svår

infusionsstället

 

 

 

administreringsstället

1,2%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Smärta

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA

Mycket vanliga

Vanliga biverkningar

Mindre vanliga

organsystem

biverkningar

 

biverkningar

klassificering

 

 

 

Undersökningar

 

G3/4 bilirubin stegring

G3/4 ASAT stegring

 

 

(< 2,5%);

(< 1%);

 

 

G3/4 stegring av

G3/4 ALAT stegring

 

 

alkaliska fosfataser

(< 1%)

 

 

(< 2,5%)

 

Tabell över biverkningar vid småcellig lungcancer för Docetaxel 75 mg/m2 i kombination med cisplatin

MedDRA

Mycket vanliga

organsystem

biverkningar

 

klassificering

 

 

 

 

Infektioner och

Infektioner (G3/4:

infestationer

5,7%)

 

 

 

Blodet och

Neutropeni (G4:

lymfsystemet

51,5%);

 

 

 

Anemi (G3/4: 6,9%);

 

Trombocytopeni

Immunsystemet

(G4:0,5%)

 

Överkänslighetsreaktion

 

er (G3/4: 2,5%)

Metabolism och

Anorexi

 

 

nutrition

 

 

 

 

Centrala och perifera

Perifer sensorisk

nervsystemet

 

 

 

längre

neuropati (G3: 3,7%);

 

Perifer motorisk

Hjärtat

neuropati (G3/4: 2%)

 

inte

 

Blodkärl

 

 

 

 

 

 

Magtarmkanalen

Illamående (G3/4:

 

9,6%);

 

 

 

MuskuloskeletalaLäkemedlet

Kräkningär

(G3/4: 7,6%);

Myalgi (svår 0,5%)

 

Diarré (G3/4: 6,4%);

 

Stomatit (G3/4: 2%)

Hud och subkutan

Alopeci;

 

 

vävnad

Nagelförändringar

 

(svåra 0,7%);

 

 

Hudreaktioner (G3/4:

 

0,2%)

 

 

 

systemet och bindväv

 

 

 

 

Allmänna symtom

Asteni (svår 9,9%);

och/eller symtom vid

Vätskeretention (svår

administreringsstället

0,7%);

 

 

 

Undersökningar

Feber (G3/4: 1,2%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vanliga

 

försäljning

 

Mindre vanli a

biverkningar

 

biverkningar

Febril neutropeni

 

godkänt

för

 

 

 

Arytmi (G3/4: 0,7%)

Hjärtsvikt

Hypotoni (G3/4:

 

0,7%)

 

 

Förstoppning

 

 

Reaktion på

 

infusionsstället;

 

Smärta

 

G3/4 bilirubin

G3/4 ASAT stegring

stegring (2,1%);

(0,5%);

G3/4 ALAT stegring

G3/4 stegring av

(1,3%)

alkaliska fosfataser

 

(0,3%)

Tabell över biverkningar vid bröstcancer för Docetaxel 100 mg/m2 i kombination med trastuzumab

MedDRA organsystem

 

Mycket vanliga biverkningar

 

Vanliga biverkningar

klassificering

 

 

 

 

 

 

 

Blodet och lymfsystemet

 

Neutropeni (G3/4: 32%);

 

 

 

 

 

Febril neutropeni (omfattande

 

 

 

 

 

neutropeni associerad med feber

 

 

 

 

 

och behandling med antibiotika)

 

 

 

 

 

eller neutropen sepsis

 

 

 

Metabolism och nutrition

 

Anorexi

 

 

 

 

Psykiska störningar

 

Sömnlöshet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

försäljning

Centrala och perifera

 

Parestesi; huvudvärk;

 

 

 

nervsystemet

 

förändring av smakkänsla;

 

 

 

 

 

hypestesi

 

 

 

 

Ögon

 

Ökat tårflöde; konjunktivit

 

 

 

Hjärtat

 

 

 

 

 

Hjärtsvikt

Blodkärl

 

Lymfödem

 

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och

Epistaxis; faryngolaryngeal

 

för

 

mediastinum

 

smärta; nasofaryngit;

 

 

 

 

 

 

 

 

dyspné; hosta; rinorré

 

 

 

 

 

 

 

godkänt

 

 

 

Magtarmkanalen

 

Illamående; diarré; kräkning;

 

 

 

 

 

förstoppning; stomatit;

 

 

 

 

 

dyspepsi; buksmärta

 

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

Alopeci; erytem; hudutslag;

 

 

 

 

 

nagelförändringar

 

 

 

 

Muskuloskeletala systemet och

Myalgi; artralgi; smärta i

 

 

 

bindväv

 

 

längre

 

 

 

 

 

extremiteterna; sk lettsmärta;

 

 

 

 

 

ryggsmärta

 

 

 

 

Allmänna symtom och/eller

 

Asteni; perifert ödem; pyrexi;

 

Letargi

symtom vid

 

trötthet;

 

 

 

 

administreringsstället

 

inte

 

 

 

 

 

 

sl mhinneinflammation;

 

 

 

 

 

smärta; influensaliknande

 

 

 

 

 

symtom; bröstsmärta; frossa

 

 

 

 

är

 

 

 

 

 

 

Undersökningar

 

Viktökning

 

 

 

 

jämförtLäkemedletmed 55% i armen med

docetaxel som monoterapi.

 

 

Beskrivning av utvalda biv rkningar vid bröstcancer för Docetaxel 100 mg/m2 i kombination med

trastuzumab

 

 

 

 

 

 

 

Hjärtat

Symtomatisk hjärtsvikt rapporterades hos 2,2% av de patienter som behandlades med docetaxel plus trastuzumab jämfört med 0% av de patienter som behandlades med docetaxel som monoterapi. I docetaxel plus trastuzumab armen hade 64% tidigare behandlats med antracyklin som adjuvant terapi

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga: Hematologisk toxicitet var ökad hos patienter som behandlades med trastuzumab och docetaxel jämfört med docetaxel i monoterapi (32% neutropeni grad 3/4 mot 22%, vid användning av NCI-CTC kriterier). Notera att detta troligen är en underskattning då docetaxel i monoterapi vid en dos på 100 mg/m2 resulterar i neutropeni hos 97% av patienterna, 76% av grad 4, baserat på nadir. Incidensen av febril neutropeni/neutropen sepsis var också ökad hos patienter behandlade med trastuzumab plus docetaxel (23% mot 17% för patienter behandlade med docetaxel i monoterapi).

Tabell över biverkningar vid bröstcancer för Docetaxel 75 mg/m2 i kombination med capecitabin.

MedDRA organsystem

 

Mycket vanliga biverkningar

 

Vanliga biverkningar

klassificering

 

 

 

 

 

 

 

Infektioner och infestationer

 

 

 

 

 

Oral candidiasis (G3/4: < 1%)

Blodet och lymfsystemet

 

Neutropeni (G3/4: 63%);

 

Trombocytopeni (G3/4: 3%)

 

 

Anemi (G3/4: 10%)

 

 

 

Metabolism och nutrition

 

Anorexi (G3/4: 1%);

 

Dehydrering (G3/4: 2%);

 

 

Minskad aptit

 

 

 

 

Centrala och perifera

 

Smakförändringar (G3/4:

 

Yrsel;

 

nervsystemet

 

< 1%);

 

 

Huvudvärk (G3/4: < 1%);

 

 

Parestesi (G3/4: < 1%)

 

Perifer neuropati

Ögon

 

Ökat tårflöde

 

 

 

försäljning

 

 

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och

Halsont (G3/4: 2%)

 

Dyspné (G3/4: 1%);

mediastinum

 

 

 

 

 

Hosta (G3/4: < 1%);

 

 

 

 

 

 

Epistaxis (G3/4: < 1%)

Magtarmkanalen

 

Stomatit (G3/4: 18%);

 

Smärta i öv e buken;

 

 

Diarré (G3/4: 14%);

 

Muntorrhet

 

 

Illamående (G3/4: 6%);

 

för

 

 

 

Kräkning (G3/4: 4%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Förstoppning (G3/4: 1%);

 

 

 

 

 

 

 

godkänt

 

 

 

 

 

Buksmärta (G3/4: 2%);

 

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

Hand-fotsyndrom (G3/4: 24%);

 

Dermatit;

 

 

Alopeci (G3/4: 6%);

 

Erytematösa utslag

 

 

Nagelförändringar (G3/4: 2%).

 

(G3/4: < 1%);

 

 

 

längre

 

 

Nagelfärgförändring;

 

 

 

 

 

Onykolys

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 1%)

Muskuloskeletala systemet och

Myalgi (G3/4: 2%);

 

Smärta i extremiteterna (G3/4:

Bindväv

 

Artra gi (G3/4: 1%)

 

< 1%);

 

 

 

inte

 

 

 

Ryggsmärta (G3/4: 1%)

 

 

 

 

 

 

Allmänna symtom och/eller

 

As eni (G3/4: 3%);

 

 

Letargi;

symtom vid

är

Pyrexi (G3/4: 1%);

 

 

Smärta

administreringsstället

Trötthet/svaghet (G3/4: 5%),

 

 

 

 

Perifert ödem (G3/4: 1%)

 

 

 

klassificeringLäkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

Undersökningar

 

 

 

 

 

Viktminskning;

 

 

 

 

 

 

G3/4 bilirubinstegring (9%)

Tabell över biverkningar vid prostatacancer för Docetaxel 75 mg/m2 i kombination med prednison eller prednisolon

MedDRA organsystem

Mycket vanliga biverkningar

Vanliga biverkningar

 

 

 

Infektioner och infestationer

Infektion (G3/4: 3,3%)

 

Blodet och lymfsystemet

Neutropeni (G3/4: 32%);

Trombocytopenia;

 

Anemi (G3/4: 4,9%)

(G3/4: 0,6%);

 

 

Febril neutropeni

Immunsystemet

 

Överkänslighetsreaktioner

 

 

(G3/4: 0,6%)

Metabolism och nutrition

Anorexi (G3/4: 0,6%)

 

Centrala och perifera

Perifer sensorisk neuropati

Perifer motorisk neuropati

nervsystemet

(G3/4: 1,2%);

(G3/4: 0%)

 

Smakförändringar (G3/4: 0%)

 

MedDRA organsystem

Mycket vanliga biverkningar

Vanliga biverkningar

 

klassificering

 

 

 

Ögon

 

Ökat tårflöde (G3/4: 0,6%)

 

Hjärtat

 

Minskning av vänster

 

 

 

hjärtkammarfunktion (G3/4:

 

 

 

0,3%)

 

Andningsvägar, bröstkorg och

 

Epistaxis (G3/4: 0%);

 

mediastinum

 

Dyspné (G3/4: 0,6%);

 

 

 

Hosta (G3/4: 0%)

 

Magtarmkanalen

Illamående (G3/4: 2,4%);

 

 

 

Diarré (G3/4: 1,2%);

 

 

 

Stomatit/faryngit (G3/4: 0,9%);

 

 

 

Kräkning (G3/4: 1,2%)

 

 

Hud och subkutan vävnad

Alopeci;

Exfoliativt utslag (G3/4: 0,3%)

 

 

Nagelförändringar (inga svåra)

 

 

Muskuloskeletala systemet och

 

Artralgi (G3/4: 0,3%);

 

Bindväv

 

Myalgi (G3/4: 0,3%)

 

Allmänna symtom och/eller

Trötthet (G3/4: 3,9%);

försäljning

 

symtom vid

Vätskeretention (svår 0,6%)

 

administreringsstället

 

 

 

för2

 

 

 

 

Tabell över biverkningar vid adjuvant behandling med docetaxel 75 mg/m i kombination med

 

MedDRA

 

Mycket vanliga

 

godkänt

Mindre vanliga

 

 

 

Vanli a biverkningar

 

 

organsystem

 

biverkningar

 

 

 

biverkningar

 

 

klassificering

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektioner och

 

Infektion (G3/4:

 

 

 

 

 

infestationer

 

2,4%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Neutropen infektion.

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 2,6%)

längre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blodet och

 

Anemi (G3/4: 3%);

 

 

 

 

 

lymfsystemet

 

Neut openi (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

inte

 

 

 

 

 

 

 

 

59,2%);

 

 

 

 

 

 

 

 

är

 

 

 

 

 

 

 

 

Trombocytopeni

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,6%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Febril neutropeni

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: NA)

 

 

 

 

 

 

Immunsyste et

 

 

 

Överkänslighetsreaktioner

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

 

 

Metabolism och

 

Anorexi (G3/4: 1,5%)

 

 

 

 

 

nutrition

 

 

 

 

 

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

Centrala och perifera

 

Smakförändring

Perifer motorisk

Synkope (G3/4:

 

 

nervsystemet

 

(G3/4: 0,6%);

 

neuropati (G3/4: 0%)

0%);

 

 

 

 

Perifer sensorisk

 

 

Neurotoxicitet

 

 

 

 

neuropati (G3/4:

 

 

(G3/4: 0%) ;

 

 

 

 

<0,1%)

 

 

 

Somnolens (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

0%)

 

 

Ögon

 

Konjunktivit (G3/4:

Ökat tårflödet (G3/4:

 

 

 

 

 

<0,1%)

 

<0,1%)

 

 

 

Hjärtat

 

 

 

Arytmi (G3/4: 0,2%)

 

 

 

Blodkärl

 

Värmevallningar

Hypotoni (G3/4: 0%);

Lymfödem (G3/4:

 

 

 

 

(G3/4: 0,5%)

 

Flebit (G3/4: 0%)

0%)

 

doxorubicin och cyklofosfamid hos patienter med nodpositiv (TAX 316) och nodnegativ (GEICAM 9805) bröstcancer – poolade data.

MedDRA

Mycket vanliga

Vanliga biverkningar

 

Mindre vanliga

organsystem

biverkningar

 

 

 

 

biverkningar

klassificering

 

 

 

 

 

 

 

 

Andningsvägar,

 

 

 

 

Hosta (G3/4: 0%)

 

 

 

bröstkorg och

 

 

 

 

 

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

 

 

 

Magtarmkanalen

Illamående (G3/4:

Buksmärta (G3/4:

 

 

 

 

5,0%);

 

 

0,4%).

 

 

 

 

Stomatit (G3/4:

 

 

 

 

 

 

6,0%);

 

 

 

 

 

 

 

Kräkning (G3/4:

 

 

 

 

 

4,2%);

 

 

 

 

 

försäljning

 

Diarré (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,4%);

 

 

 

 

 

 

 

Förstoppning (G3/4:

 

 

 

 

 

0,5%)

 

 

 

 

 

 

Hud och subkutan

Alopeci (kvarstående:

 

 

 

 

vävnad

<3%);

 

 

 

 

 

 

 

Hudåkommor (G3/4:

 

för

 

 

 

0,6%);

 

 

 

 

 

 

Nagelförändringar

godkänt

 

 

 

(G3/4: 0,4%).

 

 

 

 

 

 

 

 

Muskuloskeletala

Myalgi (G3/4: 0,7%);

 

 

 

 

systemet och bindväv

Artralgi (G3/4: 0,2%)

 

 

 

 

Reproduktionsorgan

Amenorré (G3/4: NA)

 

 

 

 

och bröstkörtel

 

 

 

 

 

 

 

 

Allmänna symtom

Asteni (G3/4: 10,0%);

 

 

 

 

och/eller symtom vid

Feber (G3/4: NA);

 

 

 

 

administreringsstället

Perifert ödem (G3/4:

 

 

 

 

 

0,2%)

 

 

 

 

 

 

Undersökningar

 

 

inte

 

Viktökning (G3/4: 0%);

 

 

 

 

 

längreViktminskning (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2%)

 

 

 

 

 

är

 

 

 

 

 

 

Beskrivning av utvalda biverkningar för adjuvant behandling med Docetaxel 75 mg/m² i kombination

med doxorubicin och cyklofosfamid hos patienter med nodpositiv (TAX 316) och nodnegativ

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

(GEICAM 9805) bröstcanc r

 

 

 

 

 

 

Centrala och perif ra nervsystemet

Perifera neurosensoriska biverkningar observerades vara pågående vid uppföljning hos 10 av de 84 patienterna som hade perifera neurosensoriska biverkningar efter slutförd kemoterapi i bröstcancerstudien (TAX316) för nodpositiva patienter.

Hjärtat

I studie TAX316 hade 26 patienter (3,5%) i TAC-armen och 17 patienter (2,3%) i FAC-armen utvecklat kronisk hjärtinsufficiens. Alla utom en patient i varje arm diagnostiserades med CHF mer än 30 dagar efter behandlingsperioden. Två patienter i TAC-armen och 4 patienter i FAC-armen avled på grund av hjärtsvikt.

I GEICAM 9805 studien, utvecklade 3 patienter (0,6%) i TAC-armen och 3 patienter (0,6%) i FAC- armen kronisk hjärtinsufficiens under uppföljningstiden. En patient i TAC-armen avled på grund av dilaterad kardiomyopati.

Hud och subkutan vävnad

I studie TAX316 observerades alopeci vid uppföljning efter avslutad kemoterapi hos 687 av 744 TAC- patienter och hos 645 av 736 FAC-patienter.

21

I slutet av uppföljningsperioden (faktisk median uppföljningstid på 96 månader), observerades pågående alopeci hos 29 TAC-patienter (3,9%) och 16 FAC patienter (2,2%).

I GEICAM 9805 studien, rapporterades kvarstående alopeci i uppföljningsperioden (median uppföljningstid på 10 år och 5 månader) och observerades vara pågående för 49 patienter (9,2%) i TAC-armen och 35 patienter (6,7%) i FAC-armen. Alopecia relaterat till studieläkemedlet startade eller förvärrades under uppföljningsperioden på 42 patienter (7,9%) i TAC-armen och 30 patienter (5,8%) i FAC-armen.

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Amenorré observerades vara pågående vid uppföljning hos 121 av de 202 patienterna som hade amenorré efter slutförd kemoterapi i studie TAX316.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administrationsstället

I GEICAM 9805 studien, rapporterades kvarstående amenorré under uppföljningstiden (median uppföljningstid på 10 år och 5 månader) och observerades vara pågående förförsäljning18 patienter (3,4%) i TAC-armen och 5 patienter (1,0%) i FAC-armen.

I studie TAX 316 observerades kvarstående perifera ödem hos 19 av de 119 patienterna som hade

perifert ödem i TAC-armen och hos 4 patienter av 23 patienter med perifert ödem i FAC-armen. I studie GEICAM 9805 observerades lymfödem vara kvarstående vid uppföljning hos 4 av de 5

patienterna i TAC-armen och hos 1 av 2 patienter i FAC-armen efter avslutad kemoterapibehandling,

och var bestående efter uppföljningstiden (median uppföljningstid på 10 år och 5 månader) slut. Asteni

observerades vara kvarstående vid inledning av uppföljningsperioden (medianför

uppföljningstid på 10 år

godkänt

 

och 5 månader) och observerades vara pågående på 12 patienter (2,3%) i TAC-armen och 4 patienter (0,8%) i FAC-armen.

Akut leukemi / Myelodysplastiskt syndrom

Efter 10 års uppföljning i studie TAX316 hade akut leukemi rapporterats hos 4 av 744 TAC-patienter och hos 1 av 736 FAC-patienter. Myelodysplastiskt syndrom rapporterades hos 2 av 744 TAC-patienter och hos 1 av 736 FAC-patienter.

Efter 10 års uppföljning i GEICAM studien, utvecklades akut leukemi hos 1 av 532 (0,2%) patienter i

TAC-armen. Inga fall rapporterades hos patienter i FAC-armen. Inga patienter diagnosticerades med

myelodysplastiskt syndrom i någon av b handlingsgrupperna.längre

Neutropena komplikationer

inte

 

Nedanstående tabell visar att incidensen av Grad 4 neutropeni, febril neutropeni och neutropen

infektion minskade hos pa ienter som erhöll primär G-CSF profylax efter att detta blev obligatoriskt i

är

 

 

 

 

TAC-armen – GEICAM s udien.

 

 

 

 

Neutropena komplikationer hos patienter som får TAC med eller utan primär G-CSF profylax

(GEICAM 9805)

 

 

 

 

 

 

 

Läkemedlet

Utan primär

Med primär

G-CSF profylax

G-CSF profylax

(n = 111)

(n = 421)

 

n (%)

n (%)

Neutropeni (Grad 4)

104 (93,7)

(32,1)

Febril neutropeni

(25,2)

(5,5)

Neutropen infektion

(12,6)

(5,0)

Neutropen infektion

(1,8)

5 (1,2)

(Grad 3-4)

 

 

 

 

Tabell över biverkningar vid adenocarcinom i magsäcken för Docetaxel 75 mg/m2 i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil

MedDRA organsystem

 

Mycket vanliga biverkningar

 

Vanliga biverkningar

klassificering

 

 

 

 

 

 

 

Infektioner och infestationer

 

Neutropen infektion;

 

 

 

 

 

Infektion (G3/4: 11,7%)

 

 

 

Blodet och lymfsystemet

 

Anemi (G3/4: 20,9%);

 

 

 

 

 

Neutropeni (G3/4: 83,2%);

 

 

 

 

 

Trombocytopeni (G3/4: 8,8%);

 

 

 

 

 

Febril neutropeni

 

 

 

 

Immunsystemet

 

Överkänslighetsreaktioner

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,7)

 

 

 

 

Metabolism och nutrition

 

Anorexi (G3/4: 11,7%)

 

 

 

Centrala och perifera

 

Perifer sensorisk neuropati

 

Yrsel (G3/4: 2,3%);

nervsystemet

 

(G3/4: 8,7%)

 

 

Perifer motorisk neuropati

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,3%)

Ögon

 

 

 

 

 

Ökat tårfl de (G3/4: 0%)

Öron och balansorgan

 

 

 

 

 

Nedsatt hörsel (G3/4: 0%)

 

 

 

 

 

 

 

försäljning

Hjärtat

 

 

 

 

 

Arytmi (G3/4: 1,0%)

Magtarmkanalen

 

Diarré (G3/4: 19,7%);

 

Förstoppning (G3/4: 1,0 %);

 

 

Illamående (G3/4: 16%);

 

för

 

 

 

 

Gastrointestinal smärta ( G3/4:

 

 

Stomatit (G3/4: 23,7%);

 

1,0%)

 

 

 

Kräkning (G3/4: 14,3%)

 

Esofagit/dysfagit/odynofagi

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,7%)

Hud och subkutan vävnad

 

Alopeci (G3/4: 4,0%)

 

Utslag/klåda (G3/4: 0,7%);

 

 

 

 

godkänt

 

Nagelförändringar (G3/4:

 

 

 

 

 

0,7%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hudexfoliering (G3/4: 0%)

Allmänna symtom och/eller

 

Letargi (G3/4: 19,0%);

 

 

 

symtom vid

 

Feber (G3/4: 2,3%);

 

 

 

administreringsstället

 

 

längre

 

 

 

 

 

Vä sk retention

 

 

 

 

 

 

(svår/livshotande: 1%)

 

 

 

 

 

inte

 

 

 

 

 

Beskrivning av utvalda biverkningar vid adenocarcinom i magsäcken för Docetaxel 75 mg/m2 i

kombination med cisplatin ochär5-fluorouracil

 

 

 

 

Blodet och lymfsystemet

 

 

 

 

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

Febril neutropeni och neutropena infektioner förekom hos 17,2 respektive 13,5 % av patienterna oberoende av G-CSF användning. G-CSF användes som sekundär profylax för 19,3% av patienterna (10,7% av cy l rna). Febril neutropeni och neutropena infektioner förekom hos 12,1 respektive 3,4% av patienterna när de erhöll profylaktisk G-CSF, hos 15,6 respektive 12,9% av patienterna som inte erhöll profylaktisk G-CSF (se avsnitt 4.2).

Tabell över biverkningar vid huvud- halscancer för Docetaxel 75 mg/m2 i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil

Induktionsbehandling med cytostatika följt av radioterapi (TAX 323)

MedDRA

Mycket vanliga

Vanliga biverkningar

Mindre vanliga

organsystem

biverkningar

 

 

 

 

biverkningar

klassificering

 

 

 

 

 

 

 

Infektioner och

Infektion (G3/4:

 

 

 

 

infestationer

6,3%);

 

 

 

 

 

 

 

Neutropen infektion

 

 

 

 

Neoplasier; benigna,

 

 

 

Cancersmärta

 

 

maligna och

 

 

 

(G3/4:0,6%)

 

 

ospecifierade (samt

 

 

 

 

 

 

 

cystor och polyper)

 

 

 

 

 

 

 

Blodet och

Neutropeni (G3/4:

Febril neutropeni

 

försäljning

lymfsystemet

76,3%);

 

 

 

 

 

 

Anemi (G3/4: 9,2%);

 

 

 

 

Trombocytopeni

 

 

 

 

(G3/4: 5,2%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

 

Överkänslighetsreaktioner

 

 

 

 

 

(inga allvarliga)

för

 

 

 

 

 

 

 

Metabolism och

Anorexi (G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

nutrition

 

 

 

 

 

 

 

Centrala och perifera

Dysgeusi/Parosmi;

Yrsel

 

 

nervsystemet

Perifer sensorisk

 

godkänt

 

 

 

neuropati (G3/4:

 

 

 

 

0,6%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ögon

 

 

 

Ökat tårflöde;

 

 

 

 

 

 

Konjunktivit

 

 

Öron och balansorgan

 

 

 

Nedsatt hörsel

 

 

 

 

 

längre

 

 

 

Hjärtat

 

 

 

Hjärtmuskelischemi

Arytmi (G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

(G3/4):1,7%

 

 

Blodkärl

inte

 

Venösa sjukdomar (G3/4:

 

 

 

0,6%)

 

 

Magtarmkanalen

Illamåendeär

 

 

 

 

(G3/4:

Förstoppning;

 

 

 

0,6%);

 

 

Esofagit/dysfagit/odynofagi

 

 

Stomatit (G3/4: 4,0%);

(G3/4: 0,6 %);

 

 

 

Diarré (G3/4: 2,9%);

Gastrointestinal smärta;

 

 

Kräkning (G3/4:

Dyspepsi;

 

 

 

0,6%)

 

 

Gastrointestinal blödning

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

 

Hud och subkutan

Alopeci (G3/4: 10,9%)

Utslag/klåda;

 

 

vävnadLäkemedlet

 

 

 

Torr hud;

 

 

 

 

 

 

Hudexfoliering (G3/4:

 

 

 

 

 

0,6%)

 

 

Muskuloskeletala

 

 

 

Myalgi (G3/4: 0,6%)

 

systemet och bindväv

 

 

 

 

 

 

 

Allmänna symtom

Letargi (G3/4: 3,4%);

 

 

 

 

och/eller symtom vid

Pyrexi (G3/4: 0,6%);

 

 

 

 

administrationsstället

Vätskeretention;

 

 

 

 

 

Ödem

 

 

 

 

 

 

Undersökningar

 

 

 

Viktökning

 

 

Induktionsbehandling med cytostatika följt av kemoradioterapi (TAX 324)

MedDRA

Mycket vanliga

Vanliga

 

 

Mindre vanliga

organsystem

biverkningar

 

biverkningar

 

 

biverkningar

klassificering

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektioner och

Infektion (G3/4: 3,6%)

Neutropen infektion

 

 

infestationer

 

 

 

 

 

 

 

 

Neoplasier; benigna,

 

 

 

Cancersmärta

 

 

 

maligna och

 

 

 

(G3/4:1,2%)

 

 

 

ospecifierade (samt

 

 

 

 

 

 

 

 

cystor och polyper)

 

 

 

 

 

 

 

 

Blodet och

Neutropeni (G3/4:

 

 

 

 

 

lymfsystemet

83,5%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Anemi (G3/4: 12,4%);

 

 

 

 

 

 

Trombocytopeni

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 4,0%)

 

 

 

 

 

 

 

Febril neutropeni

 

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

 

 

 

 

 

Öve känslighetsreaktioner

Metabolism och

Anorexi (G3/4:

 

 

 

 

 

försäljning

nutrition

12,0%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Centrala och perifera

Dysgeusi/Parosmi

Yrsel (G3/4: 2.0%);

 

 

nervsystemet

(G3/4: 0,4%);

 

Perifer motorisk

för

 

 

 

 

 

 

 

Perifer sensorisk

neuropati (G3/4:

 

 

 

 

neuropati (G3/4:

0.4%)

 

 

 

 

1,2%)

 

 

 

 

 

 

 

Ögon

 

 

 

Ökat tårflöde

 

 

Konjunktivit

Öron och balansorgan

Nedsatt hörsel (G3/4:

 

godkänt

 

 

 

 

1,2%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjärtat

 

 

 

Arytmi (G3/4: 2.0%)

 

Hjärtmuskelischemi

Blodkärl

 

 

 

 

 

 

 

Venösa sjukdomar

Magtarmkanalen

Illamående (G3/4:

Dyspepsi (G3/4:

 

 

 

 

13,9%);

 

längre

 

 

 

 

 

 

 

0,8%);

 

 

 

 

Stomat t (G3/4:

 

Gastrointestinal

 

 

 

 

20,7%);

inte

 

smärta (G3/4: 1,2%);

 

 

 

 

 

Gastrointestinal

 

 

 

 

Kr kning (G3/4:

 

 

 

 

8,4%)är

 

 

blödning (G3/4: 0,4%)

 

 

 

Diarré (G3/4: 6,8%);

 

 

 

 

 

 

Esofagit/dysfagit/

 

 

 

 

 

 

odynofagi (G3/4:

 

 

 

 

 

 

12,0%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Förstoppning (G3/4:

 

 

 

 

 

 

0,4%)

 

 

 

 

 

 

 

Hud och subkutan

Alopeci (G3/4: 4,0%);

Torr hud;

 

 

 

vävnadLäkemedlet

Utslag/klåda

 

Deskvamation

 

 

 

Muskuloskeletala

 

 

 

Myalgi (G3/4: 0,4%)

 

 

systemet och bindväv

 

 

 

 

 

 

 

 

Allmänna symtom

Letargi (G3/4: 4,0%);

 

 

 

 

 

och/eller symtom vid

Pyrexi (G3/4: 3,6%);

 

 

 

 

 

administrationsstället

Vätskeretention (G3/4:

 

 

 

 

 

 

1,2%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Ödem (G3/4: 1,2%)

 

 

 

 

 

Undersökningar

Viktminskning

 

 

 

 

 

Viktökning

Erfarenheter efter marknadsföring:

Neoplasier; benigna, maligna och ospecifierade (samt cystor och polyper)

Fall av akut myeloid leukemi och myelodysplastiskt syndrom har rapporterats i samband med användning av docetaxel i kombination med andra kemoterapeutiska läkemedel och/eller strålningsbehandling.

Blodet och lymfsystemet

Benmärgssupression och andra hematologiska biverkningar har rapporterats. Disseminerad intravaskulär koagulation (DIC), ofta i samband med sepsis eller multiorgansvikt har rapporterats.

Immunsystemet

Centrala och perifera nervsystemet

Fall av anafylaktisk chock, i vissa fall dödlig har rapporterats.försäljning

Sällsynta fall av krampanfall eller övergående medvetandeförlust har observerats vid administrering av docetaxel. Dessa reaktioner uppträder ibland under infusion av läkemedlet.

Ögon

Mycket sällsynta fall av övergående synrubbningar (blixt, blinkljus, skotom)för har rapporterats, vanligtvis uppträdande under infusion av läkemedlet och i samband med verkänslighetsreaktioner. Dessa synrubbningar var reversibla vid avbrytande av infusionen. Sällsynta fall av ökat tårflöde med eller utan konjunktivit har rapporterats, liksom fall av tårkanalste os, vilket lett till besvär med alltför stora tårmängder. Fall av cystiskt makulaödem (CMO) har rapporterats hos patienter som behandlats med docetaxel.

Hjärtat

Öron och balansorgan

 

godkänt

 

 

Sällsynta fall av ototoxicitet, hörselsjukdomar och/ ll r hörselnedsättning har rapporterats.

 

längre

 

Sällsynta fall av myokardinfarkt har rapporterats.

Blodkärl

 

inte

 

 

Venösa tromboemboliska händelser har rapporterats i sällsynta fall.

 

är

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Läkemedlet

 

 

ARDS («Acute Respiratory Distress Syndrome») och fall av interstitiell pneumoni/pneumonit, interstitiell lungsjuk om, lungfibros och andningssvikt, ibland dödlig, har rapporterats i sällsynta fall. Sällsynta fall av strålningsorsakad pneumonit har rapporterats hos patienter som erhållit samtidig strålbehandling.

Magtarm analen

Sällsynta fall av dehydrering orsakad av gastrointestinala besvär, gastrointestinal perforation, ischemisk kolit, kolit samt neutropen enterokolit har rapporterats. Sällsynta fall av tarmvred och intestinal obstruktion har rapporterats.

Lever och gallvägar

Mycket sällsynta fall av hepatit, ibland med dödlig utgång främst hos patienter som redan har störningar i leverfunktionen, har rapporterats.

Hud och subkutan vävnad

Mycket sällsynta fall av kutan lupus erythematosus och bullösa utslag som erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys har rapporterats vid behandling med docetaxel. I vissa fall kan andra bidragande faktorer ha medverkat till utvecklingen av detta. Sklerodermiliknande

förändringar som ofta föregås av perifera lymfödem har rapporterats vid behandling med docetaxel. Fall av ihållande alopeci har rapporterats.

Njurar och urinvägar

Nedsatt njurfunktion och njursvikt har rapporterats. I cirka 20% av dessa fall fanns inga riskfaktorer för akut njursvikt såsom samtidiga nefrotoxiska läkemedel och gastrointestinala tillstånd.

Allmänna symtom och/eller symptom vid administreringsstället

Återuppträdande av lokal reaktion s k «radiation recall phenomenon» har rapporterats i sällsynta fall. Vätskeretentionen har inte åtföljts av akuta episoder av oliguri eller hypotoni. Dehydrering och lungödem har rapporterats i sällsynta fall.

Metabolism och nutrition

försäljning

 

Fall av hyponatremi har rapporterats, främst i samband med dehydrering, kräkningar och p eumoni.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvå dspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V*.

4.9 Överdosering

för

godkänt

Ett fåtal fall av överdosering har rapporterats. Det finns ingen kä d a tidot mot överdosering av

docetaxel. I händelse av överdosering skall patienten överva as vid specialistklinik och vitalfunktionerna noggrant monitoreras. I händelse av över osering kan en ökning av biverkningar förväntas. De huvudsakliga förväntade komplikationerna vid överdosering utgörs av

benmärgssupression, perifer neurotoxicitet och mukosit. Vid fall av överdos bör patienten behandlas

 

 

längre

med G-CSF. Övriga lämpliga symptomatiska åtgä d r vidtas vid behov.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskap r

 

 

är

Farmakoterapeutisk grupp: Taxaner,inteATC-kod: L01CD02

 

Läkemedlet

 

Verkningsmekanism

 

Docetaxel är ett anticancer-medel som verkar genom att underlätta sammansättningen av tubulin till stabila mikrotubuli samt genom att hämma depolymerisationen, vilket leder till en uttalad minskning av fritt tubulin. Bindningen av docetaxel till mikrotubuli ändrar inte antalet protofilament i mikrotubuli.

Docetaxel har in vitro visats förstöra det mikrotubulära nätverk som är grundläggande för viktiga cellulära processer vid såväl mitos som i interfas.

Farmakodynamisk effekt

Docetaxel befanns vara cytotoxiskt in vitro mot olika murina och humana tumörcellinjer samt mot ny-exciderade humana tumörceller i klonogena assays. Docetaxel uppnår höga intracellulära koncentrationer och finns kvar i cellerna under lång tid. Dessutom har docetaxel befunnits vara aktivt i flera, men inte alla, cellinjer som överuttrycker det s k p-glykoproteinet vilket kodas av den s k multidrogresistensgenen. In vivo är docetaxel oberoende av dosschema och har ett brett spektrum av antitumöraktivitet mot avancerade murina och humana tumörtransplantat.

Klinisk effekt och säkerhet

Bröstcancer

Docetaxel i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid: adjuvant behandling

Patienter med operabel nodpositiv bröstcancer (TAX 316)

Data från en öppen randomiserad multicenterstudie stödjer användning av docetaxel för adjuvant behandling av patienter med operabel nodpositiv bröstcancer och KPS ≥ 80%, mellan 18 och 70 år. Efter stratifiering i enlighet med antalet positiva lymfnoder (1-3, 4+), randomiserades 1491 patienter

500 mg/m2 och cyklofosfamid 500 mg/m2 (FAC-armen). Båda behandlingarna administrerades var

att behandlas med antingen docetaxel 75 mg/m2 administrerat 1 timme efter doxorubicin 50 mg/m2 och cyklofosfamid 500 mg/m2 (TAC-armen) eller doxorubicin 50 mg/m2 följtförsäljningav fluorouracil kemoterapin, behandlades patienter som hade positiva östrogen- och/eller p ogesteronreceptorer med

tredje vecka i 6 cykler. Docetaxel administrerades som en 1-timmes infusion, övriga läkemedel gavs

som intravenös bolusdos dag ett. G-CSF administrerades som en sekundär profylax ti patienter som

fick svår neutropeni (febril neutropeni, förlängd neutropeni eller infektion). Patienter i TAC-armen

behandlades med antibiotika profylaktiskt, 500 mg ciprofloxacin peroralt två gånger dagligen i 10 dagar med start dag 5 i varje cykel eller motsvarande. I båda armarna, efter den sista cykeln i

20 mg tamoxifen dagligen i upp till 5 år. Adjuvant strålningsterapi förskrevsföri enlighet med de

studiepopulationen var rekryterad. Den andra interimsanalysen gjordes efter att totalt 400 fall av sjukdomsfri överlevnad (DFS) hade registrerats vilket gav en median uppföljningstid på 55 månader.

gällande riktlinjer hos deltagande institutioner. Strålningsterapi förskrevs till 69% av patienterna som behandlades med TAC och till 72% av patienterna somgodkäntbehandlades med FAC. Två interimsanalyser och en final analys gjordes. Den första interimsanalysen var planerad 3 år efter det datum då halva

En final analys genomfördes med en aktue median uppföljning på 96 månader.

Den finala analysen gjordes när alla patienter nått sitt 10-årsuppföljningsbesök (såvida de inte haft någon DFS-händelse eller hade följts upplängretidiga ). Sjukdomsfri överlevnad (DFS) var den primära effektendpointen och total överlevnad (OS) var den sekundära effektendpointen.

En signifikant längre sjukdomsfriinteöv rl vnad demonstrerades för TAC-armen jämfört med FAC- armen. Incidensen av återfall vid 10 år var reducerad hos patienter som behandlades med TAC jämfört med de patienter som behandlades med FAC (39% mot 45%) d v s en absolut riskreduktion med 6%

(p = 0,0043). Total överlevnadärvid 10 år var också signifikant ökad med TAC jämfört med FAC (76%

överlevnad (DFS) och total överlevnad (OS) är det positiva nytta/risk-förhållandet för TAC- behandlade patient r med 4+ noder inte fullt påvisat vid den finala analysen.

motLäkemedlet69%) d v s en absolut reduktion för risk att dö med 7% (p = 0,002). Eftersom fördelen som observerats hos patient r m d 4+noder inte var statistiskt signifikant vad gäller sjukdomsfri

Som helhet visade studieresultatet på ett positivt nytta/risk förhållande för TAC jämfört med FAC.

Undergrupper av TAC-behandlade patienter analyserades med avseende på prospektivt definierat viktiga prognostiska faktorer:

 

 

Sjukdomsfri överlevnad

Total överlevnad

Patientundergrupp

Antalet

Hazard

95%CI

p =

Hazard

95%CI

p =

 

Patienter

ratio*

 

 

ratio*

 

 

Antalet positiva

 

 

 

 

 

 

 

noder

 

 

 

 

 

 

 

Total

0,80

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,90

0,0020

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

4+

0,87

0,70-1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

* ett hazard ratio på mindre än 1 antyder att TAC är associerat med en längre sjukdomsfri överlevnad

och total överlevnad jämfört med FAC

 

 

 

 

 

Patienter med operabel nodnegativ bröstcancer som bedöms lämpliga att erhålla kemoterapi

 

(GEICAM 9805)

 

 

 

 

försäljning

 

 

 

 

 

 

 

 

Data från en öppen randomiserad multicenterstudie stöder användningen av Docetaxel vid adjuvant behandling hos patienter med operabel nodnegativ bröstcancer och som är kandidater för kemoterapi. 1060 patienter randomiserades till att erhålla antingen docetaxel 75 mg/m2 admini trerat 1 timme efter doxorubicin 50 mg/m2 och cyklofosfamid 500 mg/m2 (539 patienter i TAC-armen) eller doxorubicin

50 mg/m2 följt av fluorouracil 500 mg/m2 och cyklofosfamid 500 mg/m2 (521 patienter i FAC-armen) som adjuvant behandling vid operabel nodnegativ bröstcancer hos patienterförmed hög återfallsrisk enl. 1998 St. Gallen-kriterier (tumörstorlek >2 cm och/eller negativ ER och PR och/eller hög histologisk/nukleär grad (grad 2 till 3) och/eller ålder<35 år). Båda regimerna administrerades var tredje vecka i 6 cykler. Docetaxel administrerades som en 1-timmes i fusion, alla övriga läkemedel gavs intravenöst på dag 1 var tredje vecka. Primär profylaktisk G-CSF blev obligatorisk i TAC-armen efter att 230 patienter randomiserats. Förekomsten av grad 4 neutropeni, febril neutropeni och neutropena infektioner minskade hos patienter som erhöll primär G-CSF profylax (se avsnitt 4.8). I

båda armarna , efter den sista kemoterapicykeln, erhöll patienter med ER och/eller PgR + tumörer,

tamoxifen 20 mg en gång dagligen i upp till 5 år.

godkänt

Adjuvant strålbehandling administreradeslängreenl. lokala riktlinjer vid de deltagande institutionerna och gavs till 57,3% av patienterna som fick TAC och 51,2% av patienterna som fick FAC.

analysen utfördes då alla patienterinteått sitt 10-års uppföljningsbesök (median uppföljningstid på 10 år och 5 månader) om de inte hade en sjukdomsfri överlevnad eller om kontakten förlorades med

En primär analys och en uppdaterad analys utfördes. Den primära analysen gjordes när alla patienter hade en uppföljning på mer än 5 år (median uppföljningstid på 77 månader). Den uppdaterade

patienten före uppföljsningsbesöket.är Sjukdomsfri överlevnad (DFS) var det primära effektmåttet och total överlevnad (OS) var d n sekundära effektmåttet.

Efter Läkemedleten medianuppföljningstid på 77 månader visades signifikant längre sjukdomsfri överlevnad för TAC-armen jä fört med FAC-armen. TAC-behandlade patienter hade en 32%-ig minskning av

återfallsrisk n jämfört med de som behandlades med FAC (hazard ratio =0,68; 95% CI (0,49-0,93); p = 0,01). Vid median uppföljningstid på 10 år och 5 månader, visade patienter behandlade i TAC- armen en 16,5%-ig reduktion av risken för återfall jämfört med de som behandlades med FAC (riskkvot = 0,84, 95% CI (0,65-1,08), p = 0,1646). Data från sjukdomsfri överlevnad var inte statistiskt signifikant, men var fortfarande förknippad med en positiv utveckling till förmån för TAC.

Mediantiden för uppföljning var 77 månader, total överlevnad var även längre i TAC-armen, i vilken TAC-behandlade patienter hade en 24%-ig minskning av risken att dö jämfört med FAC (hazard ratio = 0,76; 95% CI (0,46-1,26); p = 0,29). Fördelningen av total överlevnad skiljde sig dock inte signifikant åt mellan de två grupperna.

När TAC-behandlade patienter uppnått median uppföljningstid på 10 år och 5 månader var risken för dödsfall sänkt med 9% jämfört med FAC-behandlade patienter (riskkvot = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)). Överlevnaden var 93,7% i TAC-armen och 91,4% i FAC-armen vid tidpunkten för 8-års uppföljning och 91,3% i TAC-armen och 89% i FAC-armen vid tidpunkterna för 10-års uppföljning.

Det positiva nytta-risk-förhållandet för TAC jämfört med FAC var oförändrad.

Vid primär analys (median uppföljningstid på 77 månader) analyserades undergrupper av TAC- behandlade patienter med avseende på prospektivt definierade viktiga prognostiska faktorer (se nedanstående tabell):

Analys av undergrupper-Adjuvant behandling hos patienter med nodnegativ bröstcancer (studie) (“Intent-to-Treat”-analys)

Patientundergrupp

Antal patienter i

 

Sjukdomsfri överlevnad

 

TAC-gruppen

 

Hazard ratio*

 

95% CI

 

 

 

 

 

 

 

 

Totalt

 

 

0,68

 

 

0,49-0,93

Ålderskategori 1

 

 

 

 

 

 

 

<50 år

 

 

0,67

 

 

0,43-1,05

≥50 år

 

 

0,67

 

 

0,43-1,05

Ålderskategori 2

 

 

 

 

 

 

 

<35 år

 

 

0,31

 

 

0,11-0,89

≥35 år

 

 

0,73

 

 

försäljning

 

 

 

 

0,52-1,01

Hormonreceptorstatus

 

 

 

 

för

 

 

Negativ

 

 

0,7

 

0,45-1,1

Positiv

 

 

0,62

 

 

0,4-0,97

Tumörstorlek

 

 

 

 

 

 

 

≤2 cm

 

 

0,69

 

 

0,43-1,1

>2 cm

 

 

0,68

 

 

0,45-1,04

Histologisk grad

 

längre

 

godkänt

 

 

 

Grad 1 (inkluderar

 

 

 

0,24-2,6

 

0,79

 

 

icke-bedömd grad)

 

 

 

 

 

 

Grad 2

 

0,77

 

 

0,46-1,3

Grad 3

 

0,59

 

 

0,39-0,9

Menopausal status

 

 

 

 

 

 

 

Premenopausal

 

 

0,64

 

 

Postmenopausal

 

 

0,72

 

 

0,47-1,12

 

inte

 

 

 

 

 

 

*en hazard ratio (TAC/FAC) på mindre än 1 tyder på att TAC kan associeras med en längre

sjukdomsfri överlevnad jämförtärmed FAC.

 

 

 

 

Undersökande analyser av undergrupper avseende sjukdomsfri överlevnad hos patienter som uppfyller 2009 St. Gallen k moterapikriterier – (ITT population) utfördes och presenteras här nedan

 

TAC

FAC

Hazard ratio

 

 

 

 

(TAC/FAC)

 

Undergrupper

(n=539)

(n=521)

(95% CI)

p-värde

Läkemedlet

 

 

 

Uppfyller relativ

 

 

 

indikation

 

 

 

 

för kemoterapi a

 

 

 

 

Nej

18/214

26/227

0,796 (0,434 – 1,459)

0,4593

 

(8,4%)

(11,5%)

 

 

Ja

48/325

69/294

0,606 (0,42 – 0,877)

0,0072

 

(14,8%)

(23,5%)

 

 

TAC = docetaxel, doxorubicin och cyklofosfamid

 

 

FAC = 5-fluorouracil, doxorubicin och cyklofosfamid

 

 

CI = konfidensintervall; ER = östrogenreceptor

 

 

ER = östrogenreceptor

 

 

 

 

 

 

 

 

PR = progesteronreceptor

a ER/PR-negativ eller Grad 3 eller tumörstorlek >5 cm

Vid beräkning av hazard ratio användes “Cox proportional hazard model” med behandlingsgrupper som faktor.

Docetaxel som monoterapi

Två randomiserade jämförande fas III studier har genomförts på patienter med metastaserad bröstcancer med terapisvikt på behandling baserad på alkylerande medel (326 patienter) eller

antracyklin (392 patienter). Rekommenderad dos och behandlingsregim (100 mg/m2 docetaxel var tredje vecka) användes.

0,54), var responsfrekvens högre (52% jämfört med 37%, p = 0,01) och tid tillförsäljningespons kortare (12 veckor jämfört med 23 veckor, p = 0,007) för docetaxel. Tre docetaxel-patienter (2%) avbröt

Hos patienter med terapisvikt på efter behandling baserad på alkylerande medel jämfördes docetaxel med doxorubicin (75 mg/m2 var tredje vecka).

Utan att påverka överlevnadstid (15 månader för docetaxel jämfört med 14 månader för doxorubicin, p

= 0,38) eller tid till progression (27 veckor för docetaxel jämfört med 23 veckor för doxorubicin, p =

behandlingen på grund av vätskeretention, medan 15 doxorubicin-patienterför(9%) avbröt behandlingen på grund av hjärttoxicitet (tre fall av dödlig kronisk hjärtinsufficiens).

Hos patienter med terapisvikt på efter behandling baseradgodkäntpå antracyklin jämfördes docetaxel med kombinationen mitomycin C och vinblastin (12 mg/m2 var sjätte vecka respektive 6 mg/m2 var tredje

vecka). Behandling med docetaxel gav en högre responsfrekvens (33% jämfört med 12%, p < 0,0001), en förlängd tid till progression (19 veckor jämfört med 11 veckor, p = 0,0004) och en förlängd överlevnadstid (11 månader jämfört med 9 månader, p = 0,01).

Under dessa två fas III studier var docetaxelslängresäke hetsprofil i överensstämmelse med den som sågs i fas II studierna (se avsnitt 4.8).

En öppen randomiserad multicenterstudie fas III har genomförts med docetaxel som monoterapi jämfört mot paklitaxel för behandling av avancerad bröstcancer hos patienter vars tidigare

cytostatikabehandling bör ha inkluderat ett antracyklinpreparat. Totalt 449 patienter randomiserades

inte

som en 1-timmes infusion eller paklitaxel

till att få antingen docetaxel som monoterapi 100 mg/m

 

175 mg/m2 som en 3-timmarsärinfusion. Båda behandlingsregimerna administrerades var tredje vecka. Utan att påverka primär ” ndpoint” eller ”overall response rate” (32% jämfört med 25%, p = 0,10),

förlängdeLäkemedletdocetaxel me iantiden till progression (24,6 veckor jämfört med 15,6 veckor, p < 0,01) och median överlevnad (15,3 månader jämfört med 12,7 månader, p = 0,03).

Fler grad 3/4 biverkningar observerades för docetaxel som monoterapi (55,4%) jämfört med paklitaxel (23,0%).

Docetaxel i kombination med doxorubicin

En stor randomiserad fas III-studie, inkluderande 429 tidigare obehandlade patienter med metastaserande sjukdom, har genomförts med doxorubicin (50 mg/m2) i kombination med docetaxel (75 mg/m2) (AT-arm) jämfört med doxorubicin (60 mg/m2) i kombination med cyklofosfamid

(600 mg/m2) (AC-arm). Båda behandlingarna gavs dag 1 var tredje vecka.

Tiden till progression (TTP) var signifikant längre för AT-armen jämfört med AC-armen, p = 0,0138. Median TTP var 37,3 veckor (95% CI: 33,4 - 42,1) för AT-armen och 31,9 veckor (95% CI: 27,4 - 36,0) för AC-armen.

Overall response rate (ORR) var signifikant högre för AT-armen jämfört med AC-armen, p = 0,009. ORR var 59,3% (95% CI: 52,8 - 65,9) för AT-armen jämfört med 46,5% (95% CI: 39,8 - 53,2) för AC-armen.

I denna studie visade AT-armen en högre incidens av uttalad neutropeni (90% mot 68,6%), febril neutropeni (33,3% mot 10%), infektion (8% mot 2,4%) diarré (7,5% mot 1,4%), asteni (8,5% mot 2,4%) och smärta (2,8% mot 0%) jämfört med AC-armen. Å andra sidan visade AC-armen en högre incidens av uttalad anemi (15,8% mot 8,5%) än AT-armen samt en högre incidens av allvarlig hjärttoxicitet: hjärtsvikt (3,8% mot 2,8%), absolut LVEF sänkning ≥ 20% (13,1% mot 6,1%), absolut LVEF sänkning ≥ 30% (6,2% mot 1,1%). Behandlingsrelaterad död inträffade i AT-armen för 1 patient (hjärtsvikt) och i AC-armen dog 4 patienter (1 patient till följd av septisk chock och 3 till följd av hjärtsvikt).

Livskvalitet utvärderat med hjälp av EORTC frågeformulär var jämförbart och stabilt i både armarna under behandling samt uppföljning.

eller utan trastuzumab; 60% av patienterna behandlades innan med antracyklinbaseradförsäljningadjuvant kemoterapi. Docetaxel plus trastuzumab var effektivt hos patienterna oavsett om de hade erhållit

Docetaxel i kombination med trastuzumab

Docetaxel i kombination med trastuzumab har studerats för behandling av patienter med metastaserad

bröstcancer vilkas tumörer överuttrycker HER2 och som tidigare inte fått kemoterapi mot

metastaserad sjukdom. 186 patienter randomiserades för behandling med docetaxel (100 mg/m2) med

adjuvant antracyklinbehandling eller ej. Den huvudsakliga testmetoden för att bestämma HER2-

positivitet i den pivotala studien var immunohistokemi (IHC). En minoritet av patienterna testades

 

 

 

 

 

 

 

för

 

med fluoroscence in-situ hybridisering (FISH). I den här studien hade 87% av patienterna en sjukdom

som var IHC3+ och 95% av de inkluderade patienterna som var IHC3+ och/eller FISH-positiva.

Resultat på effekt sammanfattas i följande tabell:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parameter

 

Docetaxel plus trastuzumab1

 

Docetaxel 1

 

 

 

n = 92

godkänt

 

n = 94

Svarsfrekvens

 

 

61%

 

 

34%

(95% CI)

 

 

(50-71)

 

(24-25)

Median varaktighet av respons

 

11,4

 

 

5,1

 

(månader)

 

 

(9,2-15,0)

 

(4,4-6,2)

(95% CI)

 

 

längre

 

 

 

 

Median TTP (månader)

 

 

10,6

 

 

5,7

 

95% CI)

 

 

(7,6-12,9)

 

(5,0-6,5)

Median överlevnad (månader)

inte

30,5

 

 

22,1

 

 

 

 

(95% CI)

är

 

(26,8-ne)

 

(17,6-28,9)

TTP=tid till progression, ”n ” indikerar att ett värde ej kunnat beräknas eller uppnås.

 

1Komplett analysset (intent-to-treat)

 

 

 

 

 

 

2Beräknad medianöv rlevnad

 

 

 

 

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

 

Docetaxel i kombination med capecitabin

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas III-studie stödjer användningen av docetaxel i kombination med capecitabin för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer som sviktat på cytostatikabehandling, inklusive ett antracyklinpreparat. I denna kliniska studie randomiserades 255 patienter till behandling med docetaxel (75 mg/m2 som en intravenös infusion under en timme var tredje vecka) och capecitabin (1250 mg/m2 2 gånger dagligen i två veckor följt av en veckas viloperiod). 256 patienter randomiserades till behandling enbart med docetaxel (100 mg/m2 som en intravenös infusion under en timme var tredje vecka). Överlevnaden var längre i den grupp som erhållit kombinationen docetaxel + capecitabin (p = 0,0126). Medianöverlevnaden var 442 dagar (docetaxel + capecitabin) jämfört med 352 dagar (docetaxel enbart). De totala objektiva respons-frekvenserna i den totala randomiserade populationen (bedömning av prövare) var 41,6% (docetaxel + capecitabin) jämfört med 29,7% (enbart docetaxel); p = 0,0058. Tiden till progression var längre i den grupp som erhållit kombinationen docetaxel + capecitabin (p < 0,0001). Mediantiden till progression var 186 dagar (docetaxel + capecitabin) jämfört med 128 dagar (docetaxel enbart).

Icke-småcellig lungcancer

Patienter som tidigare behandlats med cytostatika med eller utan strålbehandling

I en fas III-studie på tidigare behandlade patienter var tid till progress (12,3 veckor jämfört med 7 veckor) och totalöverlevnad signifikant längre för docetaxel 75 mg/ m² jämfört med bästa understödjande behandling. Överlevnadstid efter 1 år var också signifikant längre i docetaxelgruppen (40%) jämfört med bästa understödjande behandling (16%). Det förekom mindre användning av morfinanalgetika (p < 0,01), icke-morfinanalgetika (p < 0,01), annan sjukdomsrelaterad medicinering (p = 0,06) och strålbehandling (p < 0,01) hos patienter som behandlats med docetaxel 75 mg/m²

jämfört med de som erhållit bästa understödjande behandling.

Overall response rate var 6,8% hos evaluerbara patienter och median för responsdurationförsäljningvar 26,1 veckor.

Docetaxel i kombination med platinamedel hos patienter som tidigare inte behandlats med kemoterapi

I en fas III-studie randomiserades 1218 patienter med icke resektabel stadium IIIB eller IV icke- småcellig lungcancer, med KPS 70% eller högre och som ej behandlats med cytostatika för denna sjukdom, till antingen docetaxel (T) 75 mg/m² som en en-timmes infusionföromedelbart följt av cisplatin (Cis) 75 mg/m² under 30-60 minuter var tredje vecka (TCis), docetaxel 75 mg/m² som entimmes infusion i kombination med karboplatin (AUC 6 mg/ml.min) under 30-60 minuter var tredje vecka eller vinorelbin (V) 25 mg/m² administrerat under 6-10 minuter dag 1, 8, 15, 22 följt av cisplatin

100 mg/m² administrerat dag 1 upprepat var fjärde vecka (VCis).

Överlevnadsdata, mediantid till progression och responsfrekvens för två av studiens armar illustreras i

följande tabell:

 

 

 

godkänt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TCis

 

VCis

Statistisk analys

 

 

 

n = 408

 

n = 404

 

Överlevnad

 

 

längre

 

 

 

(primär end-point):

 

inte

 

10,1

Hazard ratio: 1,222

Medianöverlevnad (månader)

11,3

 

 

är

 

 

 

[97,2% CI: 0,937; 1,342]*

1-års överlevnad (%)

 

Skillnad i behandling: 5,4%

 

 

 

 

 

[95% CI: -1,1; 12,0]

2-års överlevnad (%)

 

 

Skillnad i behandling: 6,2%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[95% CI: 0,2; 12,3]

Mediantid till progr ssion

 

 

 

 

 

 

(veckor):

 

 

22,0

 

23,0

Hazard ratio: 1,032

 

 

 

 

 

 

[95% CI: 0,876; 1,216]

Total responsfrekvens (%):

 

 

31,6

 

24,5

Skillnad i behandling: 7,1%

Läkemedlet

 

 

 

 

 

[95% CI: 0,7; 13,5]

*: Korrigerad för multipeljämförelser och rättad för stratifieringsfaktorer (sjukdomsstadium och region för behandling) baserat på utvärderad patientpopulation.

Sekundära end-points inkluderade smärtförändring, global skattning av livskvalitet (QoL) genom EuroQoL-5D (EQ5D), Lung Cancer Symptom Scale (LCSS) och förändringar i Karnosky performance status. Resultat från dessa end-points stödde resultaten från analysen av den primära end-pointen.

För kombinationen docetaxel och karboplatin kunde varken jämförbar eller non-inferior effekt bevisas jämfört med referensbehandlingen kombination VCis.

Prostatacancer

Säkerheten och effekten av docetaxel i kombination med prednison eller prednisolon hos patienter med hormonrefraktär metastaserande prostatacancer utvärderades i en randomiserad multicenter fas III studie. Totalt 1006 patienter med KPS ≥ 60 randomiserades till följande behandlingsgrupper:

Docetaxel 75 mg/m2 var tredje vecka i 10 cykler.

Docetaxel 30 mg/m2 varje vecka under de 5 första veckorna i en 6 veckors-cykel i 5 cykler.

Mitoxantron 12 mg/m2 var tredje vecka i 10 cykler.

Alla 3 kurerna administrerades kontinuerligt i kombination med 5 mg prednison eller prednisolon två gånger dagligen.

Patienter som erhöll docetaxel var tredje vecka visade en signifikant längre total överlevnad jämfört med de som behandlades med mitoxantron. Ökningen i överlevnad som noterades i den veckovisa docetaxel-armen var inte statistiskt signifikant jämfört med mitoxantron-kontrollarmen. E dpoints för effekt för docetaxel-armarna jämfört med kontrollarmen sammanfattas i följande tabell:

Endpoint

 

Docetaxel var

Docetaxel varje vecka

 

Mitoxantron

 

 

tredje vecka

 

 

 

 

var tredje vecka

Antalet patienter

 

 

 

 

Överlevnad i median

 

18,9

 

17,4

för

 

försäljning16,5

(månader)

 

(17,0-21,2)

 

(15,7-19,0)

 

(14,4-18,6)

95% CI

 

0,761

 

0,912

 

--

Hazard ratio

 

(0,619-0,936)

 

(0,747-1,113)

 

--

95% CI

 

0,0094

 

0,3624

 

 

--

p-värde*

 

 

 

 

 

 

 

Antalet patienter

 

 

 

 

PSA** svarsfrekvens (%)

 

45,4

 

47,9

 

 

31,7

95% CI

 

(39,5-51,3)

 

godkänt

 

 

(26,4-37,3)

 

 

(41,9-53,9)

 

 

p-värde*

 

0,0005

 

<0,0001

 

 

--

Antalet patienter

 

 

 

 

Smärta svarsfrekvens (%)

 

34,6

 

31,2

 

 

21,7

95% CI

 

(27,1-42,7)längre

 

(24,0-39,1)

 

 

(15,5-28,9)

p-värde*

 

0,0107

 

0,0798

 

 

--

Antalet patienter

 

 

 

 

Tumör svarsfrekvens (%)

är

inte

 

8,2

 

 

6,6

12,1

 

 

 

95% CI

(7,2-18,6)

 

(4,2-14,2)

 

 

(3,0-12,1)

p-värde*

0,1112

 

0,5853

 

 

--

 

 

 

 

Log rank test (stratifierad)

 

 

 

 

 

 

 

*Tröskel för statistisk signifikans = 0,0175

 

 

 

 

 

**PSA: prostataspecifikt antigen

 

 

 

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

Docetaxel varje vecka visade en något bättre säkerhetsprofil än docetaxel var 3:e vecka. Hos vissa patienter r det möjligen en fördel att dosera docetaxel varje vecka.

Inga statistiska skillnader observerades mellan behandlingsgrupperna med avseende på livskvalitet.

Magsäckscancer av adenocarcinomtyp

En multicenter, öppen, randomiserad studie genomfördes för att utvärdera säkerheten och effektiviteten av docetaxel för behandling av patienter med metastaserande adenocarcinom i ventrikeln, inklusive adenocarcinom i den gastroesofagala övergången, vilken inte behandlats med cytostatika för metastaserande sjukdom tidigare. Totalt behandlades 445 patienter med KPS > 70 med antingen docetaxel (T) (75 mg/m2 dag 1) i kombination med cisplatin (C) (75 mg/m2 dag 1) och 5- fluorouracil (F) (750 mg/m2 per dag under 5 dagar) eller cisplatin (C) (100 mg/m2 dag 1) och 5- fluorouracil (F) (1000 mg/m2 per dag under 5 dagar). Behandlingscykelns längd var 3 veckor för TCF

armen och 4 veckor för CF armen. Medianantalet cykler som administrerades per patient var 6 (med en spridning på 1-16) för TCF armen jämfört med 4 (med en spridning på 1-12) för CF armen. Tid till progression (TTP) var primär end-point. Risken för progression reducerades med 32,1% och associerades med en signifikant längre TTP (p = 0,0004) med fördel för TCF armen. Totalöverlevnaden var också signifikant längre (p = 0,0201) med fördel för TCF armen med en minskning av mortalitetsrisken med 22,7%. Effekt resultaten summeras i tabellen nedan:

Effekt av docetaxel vid behandling av patienter med magsäckscancer av adenocarcinomtyp

Endpoint

TCF

 

 

 

CF

 

n = 221

 

 

n = 224

Median TTP (månader)

5,6

 

 

 

3,7

(95% CI)

(4,86-5,91)

 

 

(3,45-4,47)

Hazard ratio

 

 

1,473

 

(95% CI)

 

 

(1,189-1,825)

 

*p-värde

 

 

0,0004

 

Median överlevnad (månader)

9,2

 

 

 

8,6

(95% CI)

(8,38-10,58)

 

 

(7,16-9,46)

2-års uppskattning (%)

18,4

 

 

 

8,8

Hazard ratio

 

 

 

 

försäljning

 

 

1,293

 

(95% CI)

 

 

(1,041-1,606)

 

*p-värde

 

 

0,0201för

 

Total responsfrekvens

36,7

 

 

 

25,4

(Komplett remission + partiell

 

 

0,0106

 

remission) (CR+PR) (%)

 

 

 

 

 

p-värde

 

 

 

 

 

Sjukdomsprogress (%)

16,7

godkänt

 

25,9

*Icke-stratifierat logrank test

 

 

 

 

 

Subgruppsanalyser över ålder, kön och ras visade konsekvent fördel för TCF armen jämfört med CF armen.

längre

En uppdaterad överlevnadsanalys som genomfördes med en median uppföljningstid på 41,6 månader

 

 

inte

visade inte längre någon statistisk s g ifikant skillnad, dock alltid med fördel för TCF regimen och

visade att fördelen med TCF j mfört med CF tydligt kan observeras mellan 18-30 månaders

uppföljning.

är

 

Läkemedlet

 

 

Resultatet av studier på livskvalitet och kliniska vinster indikerar generellt konsekvent förbättring i TCF armen. Pati nt r som behandlats med TCF behövde längre tid för att nå 5% definitiv försämring av global hälsostatus i QLQ-C30 frågeformuläret (p = 0,0121) och en längre tid till definitiv försämring av Karnofsky prestationsförmåga (p = 0,0088) jämfört med patienter som behandlats med CF.

Huvud- och halscancer

Induktionsbehandling med cytostatika följt av radioterapi (TAX323)

Säkerheten och effekten av docetaxel vid induktionsbehandling av patienter med avancerad skivepitelcancer i huvud-halsregionen utvärderades i en fas III, multicenter, öppen, randomiserad studie (TAX323). I denna studie randomiserades 358 patienter med inoperabel lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud-halsregionen med WHO utförande status 0 eller 1 till en av de två behandlingsarmarna. Patienter i docetaxelarmen erhöll docetaxel (T) 75 mg/m2 följt av cisplatin (P) 75 mg/m2 följt av 5-fluorouracil (F) 750 mg/m2 dagligen som en kontinuerlig infusion i 5 dagar. Denna regim administrerades var tredje vecka i 4 cykler varvid i alla fall minsta respons (≥ 25% reduktion i uppmätt tvådimensionell tumörstorlek) observerades efter 2 cykler. Vid slutet av

cytostatikabehandling, med ett minsta intervall om 4 veckor och ett maximalt intervall om 7 veckor, erhöll patienter vars sjukdom inte var progredierande radioterapi (RT) enligt lokala behandlingsrekommendationer i 7 veckor.

Patienter i den jämförande armen erhöll cisplatin (P) 100 mg/m2 följt av 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m2 dagligen i 5 dagar. Denna regim administrerades var tredje vecka i 4 cykler varvid i alla fall minsta respons (≥ 25% reduktion i uppmätt tvådimensionell tumörstorlek) observerades efter 2 cykler. Vid slutet av cytostatikabehandling, med ett minsta intervall om 4 veckor och ett maximalt intervall om 7 veckor, erhöll patienter vars sjukdom inte var progredierande radioterapi (RT) enligt lokala behandlingsrekommendationer i 7 veckor (PF/RT). Lokalregionala behandlingar med strålning gavs antingen med konventionellt fraktioneringsmönster(1,8-2,0 Gy en gång dagligen, 5 dagar i veckan i en

total dos av 66 till 70 Gy), eller i en accelererad/hyperfraktionerad strålningsregim (två gånger dagligen, med ett minimalt interfraktions intervall på 6 timmar, 5 dagar i veckan). Totalt 70 Gy

behandlingsarmen, p = 0,0042 (median PFS: 11,4 jämfört med 8,3 månader) försäljningmed en total median uppföljningstid på 33,7 månader. Median total överlevnad var också signifikant längre i TPF

rekommenderades i accelererade regimer och 74 Gy för hyperfraktionerade behandlingsscheman. Kirurgiskt avlägsnande var tillåtet efter cytostatika, före eller efter radioterapi. Patienter TPF

behandlingsarmen erhöll antibiotika som profylax med 500 mg ciprofloxacin givet peroralt två gånger

dagligen i 10 dagar med början på dag 5 av varje cykel, eller motsvarande. Den primära endpointen,

progressionsfri överlevnad (PFS), var signifikant längre i TPF behandlingsarmen j mfört med PF

behandlingsarmen jämfört med PF behandlingsarmen (median OS: 18,6 jämfört med 14,5 månader )

med en 28% riskreduktion av mortalitet, p = 0,0128. Resultat på effekt presenteras i tabell nedan:

 

 

 

 

 

 

 

för

 

Effekt av docetaxel i induktionsbehandling av patienter med lokal i operabel avancerad

skivepitelcancer i huvud-halsregionen (intent-to-treat analys)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Endpoint

 

 

Docetaxel+

 

 

Cis + 5-FU

 

 

 

 

Cis + 5-FU

 

 

n = 181

 

 

 

 

 

godkänt

 

 

 

 

 

 

n = 177

 

 

 

Median progressionsfri

 

 

11,4

 

 

 

8,3

överlevnad (månader)

 

 

(10,1-14,0)

 

 

(7.4-9,1)

(95% CI)

 

 

längre

 

0,70

 

Justerad hazard ratio (95% CI)

 

 

(0,55-0,89)

 

*p-värde

 

 

 

 

0,0042

 

Median överlevnad (månader)

inte

18,6

 

 

 

14,5

(95% CI)

är

(15,7-24,0)

 

 

(11,6-18,7)

 

 

 

Hazard ratio

 

 

 

0,72

 

(95% CI)

 

 

 

(0,56-0,93)

 

 

 

 

 

 

**p-värde

 

 

 

 

0,0128

 

Bästa totalt svar på k moterapi

 

67,8

 

 

 

53,6

(%)

 

 

 

(60,4-74,6)

 

 

(46,0-61,0)

(95% CI)

 

 

 

 

0,006

 

***p-värde

 

 

 

 

 

 

 

Bästa totalt svar på

 

 

72,3

 

 

 

58,6

studiebehandling

 

 

(65,1-78,8)

 

 

(51,0-65,8)

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,006

 

[kemoterapi +/- radioterapi] (%)

 

 

 

 

(95%CI)

 

 

 

 

 

 

 

***p- värde

 

 

 

 

 

 

 

Median varaktighet på respons

 

n = 128

 

 

n = 106

av kemoterapi ± radioterapi

 

 

15,7

 

 

 

11,7

(månader)

 

 

(13,4-24,6)

 

 

(10,2-17,4)

(95% CI)

 

 

 

 

0,72

 

Hazard ratio

 

 

 

 

(0,52-0,99)

 

(95% CI)

 

 

 

 

0,0457

 

**p- värde

 

 

 

 

 

 

 

Hazard ratio mindre än 1 innebär fördel för docetaxel + cisplatin + 5-FU

*Cox-modell (justering för primärtumör, kliniskt stadium T och N samt PSWHO) **Log-ranktest

***Chi-tvåtest

Livskvalitetsparametrar

Patienter som behandlades med TPF fick signifikant förbättrat globalt hälsoresultat jämfört med de som behandlats med PF (p = 0,01, enligt EORTC QLQ-C30 skalan).

Kliniska fördelsparametrar

Prestationsstatusskalan, för huvud och hals (PSS-HN) sub-skala designad att mäta språkförståelse, förmåga att äta offentligt, normalitet av diet, var signifikant till fördel för TPF jämfört med PF.

Induktionsbehandling med cytostatika följt av kemoradioterapi (TAX324)

Mediantid till första försämringen av WHO utförande status var signifikant längre i TPF behandlingsarmen jämfört med PF. Smärtintensitetsskalan förbättrades underförsäljningbehandling i båda grupperna vilket indikerar adekvat smärtbehandling.

Säkerheten och effekten av docetaxel vid induktionsbehandling av patienter med lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud-halsregionen utvärderades i en fas III, multicenter, öppen, randomiserad studie (TAX323). I denna studie randomiserades 501 patienter med lokalt avancerad skivepitelcancer i

huvud-halsregionen med WHO utförande status 0 eller 1 till en av de två behandlingsarmarna.

Studiepopulationen bestod av patienter med kirurgiskt icke resektabel sjukdom, patienter med låg

godkänt

 

sannolikhet att botas med kirurgi och patienter med möjlighet till organpreservation.för

Effekt- och

säkerhetsutvärderingen inriktades endast på överlednads endpoi ts och framgången med organbevarande togs inte upp formellt. Patienter i docetaxelarmen erhöll decotaxel (T) 75 mg/m² som intravenös infusion dag 1 följt av cisplatin (P) 100 mg/m² a ministrerat som en 30-minuters till 3- timmars intravenös infusion, följt av kontinuerlig intravenös infusion med 5-fluorouracil (F)

1000 mg/m²/dag från dag 1 till dag 4. Cyklerna upprepades var tredje vecka i 3 cykler. Alla patienter

1000 mg/m²/dag från dag 1 till dag 5. Cyklängreerna upprepades var tredje vecka i 3 cykler. Alla patienter som inte hade progressiv sjukdom erhöll kemoradioterapi enligt protokollet (TPF/CRT).

vars sjukdom inte progredierande erhöll kemoradiot rapi enligt protokollet (TPF/CRT). Patienter i den jämförande armen erhöll cisplatin (P) 100 mg/m² som en 30-minuters till 3-timmars intravenös

infusion dag 1 följt av den kontinuerliga intrave ösa infusionen med 5-fluorouracil (F)

induktionscytostatikabehandling medinteminsta intervall på 3 veckor och inte senare än 8 veckor efter start av den senaste cykeln (dagär22 till dag 56 av senaste cykeln). Under radioterapi gavs carboplatin

Patienter i båda behandlingsarmarna rhöll kemoradioterapi i 7 veckor efter

(AUC 1,5) varje vecka som en 1-timmes intravenös infusion, maximalt 7 doser. Strålning gavs med med enLäkemedletfraktion daglig n (2 Gy en gång dagligen, 5 dagar i veckan i 7 veckor i en total dos av 70-72 Gy). Kirurgi i det primära sjukdomsområdet och/eller hals kan övervägas när som helst efter avslutad

kemoradioterapi. Alla patienter i docetaxelarmen av studien erhöll antibiotika som profylax. Den primära effekt endpointen i denna studie, total överlevnad, var signifikant längre (log-rank test, p = 0,0058) m d docetaxelregimen jämfört med PF (median OS: 70,6 jämfört med 30,1 månader), med en 30% riskredu tion av mortalitet jämfört med PF (hazard ratio (HR) = 0,70, 95% konfidensintervall (CI) = 0,54-0,90) med en total median follow up tid på 41,9 månader. Sekundär endpoint, PFS, visade en 29% riskreduktion av progression eller död och en 22 månaders förbättring i median PFS (35,5 månader för TPF och 13,1 för PF). Detta var också statistiskt signifikant med en HR på 0,71; 95% CI 0,56-0,90; log-rank test p = 0,004. Resultat av effekt presenteras i tabell nedan:

Effekt av docetaxel i induktionsbehandling av patienter med lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud-halsresgionen (intent-to-treat analys)

Endpoint

 

Docetaxel + Cis + 5-FU

 

Cis + 5-FU

 

 

 

n = 255

 

 

n = 246

Median total överlevnad

 

 

70,6

 

 

 

30,1

(månader)

 

 

(49,0-NA)

 

 

(20,9-51,5)

(95% CI)

 

 

 

 

0,70

 

Hazard ratio (95% CI)

 

 

 

 

(0,54-0,90)

 

*p-värde

 

 

 

 

0,0058

 

Median PFS (månader)

 

 

35,5

 

 

 

13,1

(95% CI)

 

 

(19,3-NA)

 

 

(10.6 - 20.2)

Hazard ratio

 

 

 

 

 

 

försäljning

 

 

 

 

0,72

 

(95% CI)

 

 

 

 

(0,56-0,90)

 

**p-värde

 

 

 

 

0,004

 

Bästa totalt svar (CR + PR) på

 

 

71,8

 

 

 

64,2

kemoterapi (%)

 

 

(65,8-77,2)

 

 

(57,9-70,2)

(95% CI)

 

 

 

 

0,070

 

***p-värde

 

 

 

 

 

 

 

Bästa totalt svar (CR + PR) på

 

 

76,5

 

 

för

71,5

 

 

 

 

 

studiebehandling [kemoterapi

 

 

(70,8-81,5)

 

 

(65,5-77,1)

+/- radioterapi] (%)

 

 

 

godkänt

 

 

 

 

 

 

0.209

 

(95%CI)

 

 

 

 

 

 

 

***p- värde

 

 

 

 

 

 

 

Hazard ratio mindre än 1 innebär

fördel docetaxel + cisplatin + fluorouracil

 

*ojusterat log-rank test

 

 

 

 

 

 

 

**ojusterat log-rank test, inte justerat för multipla jämförelser

 

 

 

 

 

 

längre

 

 

 

 

***Chi square test, inte justerat för multipla jämfö ls r

 

 

 

NA-ej relevant

 

 

 

 

 

 

 

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

 

 

 

 

 

 

Absorption

inte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Docetaxels farmakokinetik har utvärderats i fas-I-studier på cancerpatienter efter tillförsel av 20-

115 mg/m2. Den farmakokinetiskaär

profilen för docetaxel är oberoende av dos och kan beskrivas med

en farmakokinetisk tre-kompartment modell med halveringstider för α, β och γ-fasen på 4 minuter, 36

Distribution

minuterLäkemedletrespektive 11,1 timmar. Den sena fasen beror delvis på en relativt långsam återdistribution av docetaxel från p rif ra kompartment.

Efter administrering av en dos av 100 mg/m2 under en en-timmes infusion erhölls en maximal plasmakoncentration av 3,7 μg/ml med ett motsvarande AUC-värde på 4,6 h.μg/ml. Medelvärden för totalkroppsclearance och för distributionsvolym vid steady state var 21 liter/timme/m2 respektive 113 liter. Variabiliteten mellan patienter avseende totalkroppsclearance var ca 50%. Docetaxels proteinbindningsgrad är mer än 95%.

Elimination

En studie med 14C-märkt docetaxel har genomförts på tre cancerpatienter. Docetaxel eliminerades både i urin och faeces efter cytokrom P450-medierad oxidativ metabolism av tert-butyl-ester-gruppen. Inom sju dagar utsöndras via urin och via faeces ca 6% respektive ca 75% av den administrerade radioaktiviteten. Ca 80% av radioaktiviteten som återfinns i faeces utsöndras under de första 48

timmarna i form av en huvudmetabolit samt tre andra metaboliter och mycket små mängder av oförändrat läkemedel. Metaboliterna är inaktiva.

Särskilda patientgrupper

Ålder och kön

En populationsfarmakokinetisk analys har genomförts med docetaxel på 577 patienter.

De farmakokinetiska parametrar som kunde beräknas med hjälp av modellen låg mycket nära de värden som erhållits från fas-I-studier. Docetaxels farmakokinetik ändras inte av patientens ålder eller kön.

Nedsatt leverfunktion

försäljning

finns tillgängliga för patienter med svår vätskeretention.

Hos ett litet antal patienter (n = 23) med klinisk-kemiska data som pekar på lätt till måttlig leverfunktionsnedsättning (ASAT, ALAT ≥ 1,5 gånger övre normalvärdesgränsen assoc erat med alkaliska fosfataser ≥ 2,5 gånger övre normalvärdesgränsen), var totalclearance sänkt med i medeltal 27% (se avsnitt 4.2).

Vätskeretention

Docetaxel clearance var inte förändrat hos patienter med mild till måttlig vätskeretention. Inga data

Kombinationsbehandling

godkänt

för

Doxorubicin

 

 

 

Docetaxel påverkar inte clearance av doxorubicin och plasmanivåerna av doxorubicinol (en doxorubicinmetabolit) när preparaten ges i kombination. Farmakokinetiken för docetaxel, doxorubicin

och cyklofosfamid påverkades inte vid samtidig administrering.

Capecitabinlängre

Fas I studier för utvärdering av effekten av capecitabin på docetaxels farmakokinetik eller omvänt visade ingen effekt av capecitabin på docetaxels farmakokinetik (Cmax och AUC) och ingen effekt av docetaxel på capecitabins huvudmetabolit 5-DFURs farmakokinetik.

Cisplatin

 

är

 

Clearance av docetaxel vid kombinationsbehandlinginte

med cisplatin liknade den clearance som

Cisplatin och 5-fluorouracil

observerats vid monoterapi. Den farmakokinetiska profilen för cisplatin vid administration strax efter docetaxelLäkemedletinfusion liknade den profil som observerats med cisplatin i monoterapi.

Den kombinerade administrationen av docetaxel, cisplatin och 5-fluorouracil hos 12 patienter med solida tumör r påverkade inte farmakokinetiken för varje enskilt läkemedel.

Prednison och dexametason

Effekten av prednison på docetaxels farmakokinetik vid samtidig standardpremedicinering med dexametason har studerats hos 42 patienter.

Prednison

Ingen effekt av prednison har observerats på docetaxels farmakokinetik.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Karcinogeniciteten hos docetaxel har inte studerats.

Docetaxel har visat sig vara mutagent in vitro i mikrokärntest och i kromosomaberrationstest i CHO-K1-celler och in vivo i mikrokärntest på mus men uppvisar inte mutagenicitet i Ames test eller i

CHO/HGPRT genmutationsassay. Resultaten överensstämmer med den farmakologiska aktiviteten hos docetaxel.
Biverkningar på testis observerade vid toxicitetsstudier på gnagare antyder att docetaxel kan skada fertiliteten hos män.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

etanol (vattenfri) polysorbat 80

citonsyra (för pH-justering)

6.2

Inkompatibiliteter

 

 

 

 

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6.

6.3

Hållbarhet

 

 

för

försäljning

Oöppnad injektionsflaska

 

 

 

12 månader

 

 

 

 

Efter öppnadet av injektionsflaskan

 

 

 

 

Varje injektionsflaska är för engångsbruk och bör användas

mgående efter öppnandet. Om det inte

används på en gång, är förvaringstid och förvaringsförhållanden användarens ansvar.

 

 

godkänt

 

 

Efter tillsättning i infusionspåsen längre

Ur en mikrobiologisk synvinkel måste späd i g ske under kontrollerade och aseptiska förhållanden och infusionslösningen måste användas omedelbart. Om den inte används på en gång är förvaringstid och förvaringsförhållanden användarintens ansvar.

När det enligt rekommendationen är tillsatt i infusionspåsen (ej PVC) är docetaxel infusionslösning stabil under 6 timmar om detärfö varas vid högst 25ºC. Det bör användas inom 6 timmar (inklusive en

timmesLäkemedletinfusionstid vid in ravenös administrering).

Dessutom har fysikalisk och kemisk stabilitet under användning, för infusion beredd enligt rekommendation, visats i påsar (ej PVC) upp till 48 timmar vid förvaring mellan 2-8 °C.

Docetaxel infusionslösning är övermättad och kan därför kristalliseras över tiden. Om kristaller uppträder s a lösningen inte längre användas och ska kasseras.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst +25°C.

Förvaras i orginalförpackningen. Ljuskänsligt.

För förvaringsanvisningar för utspädd produkt, se avsnitt 6.3

6.5Förpackningstyp och innehåll

6 ml injektionsflaska av färglöst glas (typ I) med en propp av brombutylgummi och en «flip-off»- kapsyl av plast, förseglad med aluminium, innehållande 1 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Förpackning bestående av 1 injektionsflaska eller 5 injektionsflaskor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Docetaxel Mylan är ett cytotoxiskt läkemedel mot cancer och liksom för andra potentiellt toxiska föreningar skall försiktighet iakttagas när Docetaxel Mylan-lösningar bereds och hanteras. Användning av handskar rekommenderas.

Om Docetaxel Mylan infusionskoncentrat eller infusionslösning kommer i kontakt med huden, tvätta omedelbart noggrant med tvål och vatten.

Förberedelse för intravenös administrering

Om Docetaxel Mylan infusionskoncentrat eller infusionslösning kommer i kontaktförsäljningmed slemhinnor, skölj omedelbart och noggrant med rikliga mängder vatten.

Förberedelse av infusionslösningen

Mer än en injektionsflaska kan behövas för att få ut önskad dos för en patient.för

Baserat på den dos, uttryckt i mg, som krävs för den aktuella patien en, dras motsvarande volym av infusionskoncentratet 20mg/ml docetaxel aseptiskt upp, från det a tal flaskor som behövs, i en

graderad spruta som passar till en 21G nål. T.ex. motsvarar en dos av 140 mg docetaxel 7 ml docetaxel

infusionskoncentrat.

 

Den volym infusionskoncentrat som behövs injiceras i en 250 ml infusionspåse eller flaska

 

godkänt

innehållande antingen glukos 5%eller natriumklo id 9 mg/ml (0,9%) infusionsvätska, lösning.

Blanda infusionspåsen eller flaskan för hand med en vaggande rörelse.

Om en större dos än 190 mg docetaxel krävslängreanvänds en större volym infusionsvätska så att en koncentration av 0,74 mg docetaxel/ml inte överskrids.

Infusionslösningen i infusionspåsenintebör användas inom 6 timmar vid högst 25ºC under normala ljusförhållanden inklusive enärtimmes infusionstid vid intravenös administrering

Liksom med alla parent rala produkter skall Docetaxel Mylan infusionskoncentrat eller den

färdigbereddaLäkemedletinfusions ösning inspekteras visuellt innan de används. Lösningar som innehåller fällning skall kass ras.

Ej använt läk del och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Mylan S.A.S.

117 allée des parcs

69800 Saint Priest Frankrike

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/11/748/001 - 1 injektionsflaskor EU/1/11/748/002 - 5 injektionsflaskor (MTnr: 44968)

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 31 januari 2012

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

 

 

 

 

 

 

försäljning

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

godkänt

för

 

 

 

 

längre

 

 

 

 

inte

 

 

 

 

är

 

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Docetaxel Mylan 80 mg/4 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning.

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje ml koncentrat innehåller 20 mg docetaxel (vattenfritt).

En injektionsflaska med 4 ml koncentrat innehåller 80 mg docetaxel.

Hjälpämnen med känd effekt:

 

 

försäljning

3.

LÄKEMEDELSFORM

 

 

Varje ml koncentratet innehåller 395 mg vattenfri etanol.

 

 

En injektionsflaska med 4 ml koncentrat innehåller 1,58 g vattenfri etanol.

 

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

 

 

Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat).

för

 

Koncentratet är en blekt gul till gulbrun lösning.

godkänt

 

 

 

 

 

4.

KLINISKA UPPGIFTER

 

 

 

4.1Terapeutiska indikationer

Bröstcancer

längre

 

 

Docetaxel Mylan i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid är indicerat för adjuvant

behandling av patienter med:

 

 

operabel nodpositiv bröstcancerinte

 

 

operabel nodnegativ bröstcancer

 

 

är

 

För patienterLäkemedletmed operabel nodnegativ bröstcancer, ska adjuvant behandling begränsas till de patienter

som enl. internation llt etablerade kriterier bedöms som lämpliga ett erhålla kemoterapi för primär behandling av tidig bröstcancer (se avsnitt 5.1).

Docetaxel Mylan i kombination med doxorubicin är indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserande bröstcancer som tidigare inte behandlats med cytostatika för denna sjukdom.

Docetaxel Mylan monoterapi är indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserande bröstcancer efter svikt på tidigare cytostatikabehandling. Cytostatikabehandlingen bör ha inkluderat ett antracyklin eller ett alkylerande medel.

Docetaxel Mylan i kombination med trastuzumab är indicerat för behandling av patienter med metastaserad bröstcancer vilkas tumörer överuttrycker HER2 och som inte tidigare fått kemoterapi mot metastaserad sjukdom.

Docetaxel Mylan i kombination med capecitabin är indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer efter svikt på cytostatikabehandling. Tidigare terapi bör ha inkluderat ett antracyklinpreparat.

Icke-småcellig lungcancer
Docetaxel Mylan är indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer, efter behandlingssvikt på tidigare kemoterapi.
Docetaxel Mylan i kombination med cisplatin är indicerat för behandling av patienter med icke resektabel, lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer som tidigare ej behandlats med cytostatika för denna sjukdom.
Prostatacancer

Magsäckscancer av adenocarcinomtyp

Docetaxel Mylan i kombination med prednison eller prednisolon är indiceratförsäljningför behandling av patienter med hormonrefraktär metastaserande prostatacancer.

Docetaxel Mylan i kombination med cisplatin och 5-flourouracil är indicerat för behandling av patienter med metastaserande adenocarcinom i ventrikeln, inklusive adenocarcinom i den gastroesofagala övergången, vilken inte behandlats med cytostatika för metastaserande sjukdom tidigare.

Huvud- och halscancer

för

Docetaxel Mylan i kombination med cisplatin och 5-flourouracilgodkäntär indicerat för induktionsbehandling av patienter med lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud- halsregionen.

och bör endast administreras under överinseendelängreav legitimerad läkare med särskild erfarenhet av kemoterapi hos cancerpatienter (se avsnitt 6.6).

4.2 Dosering och administreringssätt

Användningen av docetaxel bör begränsas till e heter specialiserade på behandling med cytostatika

Rekommenderad dos

inte

 

dagar med början en ag före administrering av docetaxel användas om ej kontraindicerat (se avsnitt 4.4). G-CSF kan g s profylaktiskt för att minska risken för hematologiska toxiciteter.

För bröstcancer, icke-småcellig lung-, magsäcks-, och huvud- halscancer, kan premedicinering i form

 

är

av en peroral kortikost roid, såsom dexametason 16 mg per dag (t ex 8 mg två gånger dagligen) i 3

Läkemedlet

 

För prostatacancer, är den rekommenderade premedicineringen, vid samtidig administrering av prednison ll r prednisolon, 8 mg peroralt dexametason 12 timmar, 3 timmar och 1 timme före infusionen av docetaxel (se avsnitt 4.4).

Docetaxel ges som infusion under en timme var tredje vecka.

Bröstcancer

För adjuvant behandling av operabel nodpositiv och nodnegativ bröstcancer är den rekommenderade dosen av docetaxel 75 mg/m2 administrerat 1 timme efter doxorubicin 50 mg/m2 och cyklofosfamid 500 mg/m2 var tredje vecka i 6 cykler (TAC regim) (se Dosjustering under behandling). För behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer är den rekommenderade dosen av docetaxel monoterapi 100 mg/m2. I första linjens behandling ges 75 mg/m2 docetaxel i kombination med doxorubicin (50 mg/m2).

I kombination med trastuzumab är den rekommenderade dosen av docetaxel 100 mg/m2 var tredje vecka, med trastuzumab som administreras varje vecka. I den pivotala studien gavs den första

infusionen av docetaxel dagen efter den första dosen av trastuzumab. De följande doserna av docetaxel gavs omedelbart efter slutförd infusion av trastuzumab, om den förgående dosen av trastuzumab tolererades väl. För dosering och administrering av trastuzumab, se produktresumén.

I kombination med capecitabin är den rekommenderade dosen av docetaxel 75 mg/m2 var tredje vecka, kombinerat med capecitabin i dosen 1250 mg/m2 två gånger dagligen (inom 30 minuter efter måltid) i två veckor följt av en veckas viloperiod. För beräkning av capecitabin dos baserad på kroppsyta, se produktresumé för capecitabin.

Icke-småcellig lungcancer

För patienter som tidigare ej fått kemoterapi och behandlas mot icke-småcellig lungcancer är den rekommenderade doseringen 75 mg/m2 docetaxel omedelbart följt av 75 mg/m2 cisplatin under 30-60 minuter. Vid behandling efter svikt på tidigare platinabaserad kemoterapi är den rekommenderade dosen 75 mg/m2 som monoterapi.

Prostatacancer

Magsäckscancer av adenocarcinomtyp

försäljning

Den rekommenderade dosen är 75 mg/m2 docetaxel givet som en en-timmes infusion, följt av cisplatin

75 mg/m2, som en 1-3 timmars infusion (båda endast dag 1) följt av 5-fluorouracilför

750 mg/m2 dagligen

 

godkänt

 

Den rekommenderade dosen är 75 mg/m2 docetaxel. Administrering av 5 mg predni on eller prednisolon peroralt två gånger dagligen sker fortlöpande (se avsnitt 5.1).

givet som en 24-timmars kontinuerlig infusion under 5 dagar som startar efter cisplatin infusionen. Behandlingen upprepas var tredje vecka. Patienter måste premedicineras med antiemetika och lämplig hydrering före cisplatin infusion. G-CSF bör ges profylaktiskt för att minska risken för hematologisk toxicitet (se även Dosjustering under behandling).

Huvud- och halscancer

längre

 

Patienter måste premedicineras med antiemetika och lämplig hydrering (före och efter administrering av cisplatin). G-CSF bör ges profylaktiskt för att minska risken för hematologisk toxicitet. Antibiotika gavs profylaktiskt till alla patienter i docetaxel-armen i TAX 323 och TAX 324 studierna.

 

Induktionsbehandling med cy os atika följt av radioterapi (TAX 323)

 

Vid induktionsbehandling av operabel lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud- och

 

är

 

halsregionen, rekommendeinteas dosen 75 mg/m2 docetaxel givet som en en-timmes infusion, följt

 

av cisplatin 75 mg/m2, som en en-timmes infusion dag ett, följt av 5-fluorouracil 750 mg/m2

 

Läkemedlet

 

givet som en kontinu rlig infusion under 5 dagar. Denna behandlingsregim administreras var

 

3:e vecka i 4 cyk er. Efter behandling med cytostatika bör patienterna behandlas med

 

radioterapi.

 

Induktionsbehandling med cytostatika följt av kemoradioterapi (TAX 324)

 

Vid induktionsbehandling av lokalt avancerad (icke resektabel, låg sannolikhet för kirurgisk bot,

 

organsparande syfte) skivepitelcancer i huvud- och halsregionen, rekommenderas dosen

 

75 mg/m2 docetaxel givet som en en-timmes infusion, följt av cisplatin 100 mg/m2, som en 30-

 

minuters till 3-timmars infusion dag ett, följt av 5-fluorouracil 1000 mg/m2 givet som en

 

kontinuerlig infusion från dag 1 till dag 4. Denna behandlingsregim administreras var 3:e vecka

 

i 3 cykler. Efter behandling med cytostatika bör patienterna behandlas med kemoradioterapi.

För dosjusteringar av cisplatin och 5-fluorouracil, se motsvarande produktresuméer.

Dosjustering under behandling:

Allmänt

Docetaxel skall ges när antalet neutrofila granulocyter är ≥ 1,5 x 109/l.

I kombination med capecitabin

Reducerad dos skall ges till patienter som får febril neutropeni, neutrofila granulocyter < 0,5 x 109/l i mer än en vecka, svåra eller kumulativa hudreaktioner eller svår perifer neutropati under docetaxel-behandling. Dosen skall då reduceras från 100 mg/m2 till 75 mg/m2 och/eller från 75 till 60 mg/m2. Om patienten fortsätter att visa dessa reaktioner vid 60 mg/m2 skall behandlingen avbrytas.

Adjuvant behandling för bröstcancer

Primär G-CSF profylax bör övervägas till patienter som får adjuvant behandling med docetaxel, doxorubicin och cyklofosfamid (TAC) för bröstcancer. För patienter med febril neutropeni och/eller neutropena infektioner, bör en dosreduktion av docetaxel göras till 60 mg/m2 för alla påföljande cykler (se avsnitten 4.4 och 4.8). För patienter med stomatit grad 3 eller 4, bör en dosreduktion av docetaxel göras till 60 mg/m2.

I kombination med cisplatin

försäljning

För patienter som initialt får dosen 75 mg/m2 docetaxel i kombination med cisplatin och som efter föregående behandling uppvisat trombocytnadir < 25 x 109/l eller hos patienter som får febril neutropeni eller hos patienter med allvarliga icke hematologiska biverkningar skall docetaxeldosen i påföljande cykler reduceras till 65 mg/m2. För dosjustering för cisplatin se produktre umé för cisplatin.

 

För dosjustering av capecitabin, se produktresumé för capecitabin.

 

 

 

godkänt

 

När patienten första gången utvecklar grad 2 toxicitet som bes årförnär det är dags för nästa

 

docetaxel/capecitabin behandling, skjut upp behandlingen tills biverkningarna har avtagit till

 

grad 0-1, fortsätt sedan med 100% av den ursprungliga dosen.

 

När patienten andra gången utvecklar grad 2 toxicitet eller första gången utvecklar grad 3

 

toxicitet vid något tillfälle under behandlingscykeln, skjut upp behandlingen tills biverkningarna

 

har avtagit till grad 0-1, återuppta sedan behandlin

en med docetaxel i dosen 55 mg/m2.

 

 

 

längre

 

Vid påföljande utveckling av toxicitet eller utv ckling av grad 4 toxicitet, avbryt docetaxel

 

doseringen.

 

 

 

För dosändringar av trastuzumab, se produktresumé för trastuzumab.

 

 

inte

 

I kombination med cisplatin och 5-fluorouracil

 

Om en episod av febril neutropen , lå gdragen neutropeni eller neutropen infektion inträffar trots G-

komplicerad neutropeni, börärdocetaxeldosen reduceras från 60 till 45 mg/m2. Vid trombocytopeni av grad 4 bör docetaxeldos n r duceras från 75 till 60 mg/m2. Patienter bör inte behandlas igen med upprepade cykler av ocetaxel förrän neutrofiler återhämtat sig till en nivå > 1.500 celler/mm3 och trombocyter återhämtat sig till en nivå > 100.000 celler/mm3. Avsluta behandlingen om dessa toxiciteter blir långvariga. (Se avsnitt 4.4).

CSF behandling, bör docetaxeldosen reduceras från 75 till 60 mg/m . Vid upprepade episoder av

Rekommend rad dosjustering för toxicitet hos patienter som behandlas med docetaxel i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil (5-FU):

Toxicitet

Dosjustering

Läkemedlet

Diarré grad 3

Första episoden: reducera 5-FU med 20%.

 

Andra episoden: reducera docetaxel dosen med 20%.

Diarré grad 4

Första episoden: reducera docetaxel och 5-FU med 20%.

 

Andra episoden: avbryt behandligen.

Stomatit/mukosit

Första episoden: reducera 5-FU med 20%.

grad 3

Andra episoden: avsluta endast 5-FU, vid alla upprepade cykler.

 

Tredje episoden: reducera docetaxel dosen med 20%.

Stomatit/mukosit

Första episoden: avsluta endast 5-FU, vid alla upprepade cykler.

grad 4

Andra episoden: reducera docetaxel dosen med 20%.

För dosändringar av cisplatin och 5-fluorouracil, se motsvarande produktresuméer.

I de huvudsakliga kliniska prövningarna på patienter med lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud-halsregionen och som fick komplicerad neutropeni (inklusive förlängd neutropeni, febril neutropeni eller infektion), rekommenderades G-CSF som profylaktisk behandling (t ex dag 6-15) i alla påföljande cykler.

Särskilda patientgrupper:

Patienter med nedsatt leverfunktion

Baserat på farmakokinetiska data med docetaxel 100 mg/m2 som monoterapi, är den rekommenderade

övre normalvärdesgränsen och/eller ALAT och ASAT-värden på mer än 3,5 gånger den övre normalvärdesgränsen samtidigt med alkaliska fosfataser högre än 6 gånger den övre normalvärdesgränsen, kan ingen rekommendation angående dosreduktion ges och docetaxel bör ej användas om inte strikt indikation föreligger.

dosen av docetaxel 75 mg/m² till patienter med både förhöjda transaminaser (ALAT och/eller ASAT) mer än 1,5 gånger den övre normalvärdesgränsen (ULN) och alkaliska fosfataserförsäljning(ALP) högre än 2,5 gånger övre normalvärdesgränsen (se avsnitt 4.4 och 5.2). Till patienter med serumbilirub högre än

I kombination med cisplatin och 5-fluorouracil vid behandling av adenocarcinom i ventrikeln exkluderade den kliniska prövningen patienter med ALAT och/eller ASATför> 1,5 x ULN i association med alkaliska fosfataser > 2,5 x ULN, och billirubin > 1 x ULN; För dessa patienter rekommenderas ingen dosreduktion och docetaxel skall endast användas på strikt indikation. Inga data finns tillgängliga för patienter med nedsatt leverfunktion som behandlats med docetaxel i kombination, vid de övriga indikationerna.

Pediatrisk population

godkänt

 

Säkerheten och effekten av docetaxel vid nasofaryngeal cancer hos barn i åldrarna 1 månad upp till 18

år har ännu inte fastställts.

längre

 

Det är inte relevant att använda docetaxel till ba n för indikationerna bröstcancer, icke-småcellig lungcancer, prostatacancer, magsäckscancer och huvud-halscancer som inte inkluderar typ II och III lågt differentierad nasofaryngeal cancer.

Baserat på en populationsfarmakokinteetisk analys föreligger inga särskilda rekommendationer för behandling av äldre. I kombinationär med capecitabin rekommenderas en reduktion av startdosen av

Äldre

4.3 Kontraindikationer

capecitabin till 75% av ber knad fulldos hos patienter som är 60 år eller äldre (se produktresumé för capecitabin)Läkemedlet.

Överkänsligh t ot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Patienter med antal neutrofila granulocyter < 1,5 x 109/l.

Patienter med grav leverinsufficiens (Se avsnitt 4.2 och 4.4).

Kontraindikationer för andra läkemedel ska beaktas då dessa läkemedel kombineras med docetaxel.

4.4 Varningar och försiktighet

För bröstcancer och icke-småcellig lungcancer kan premedicinering i form av en peroral kortikosteroid såsom dexametason 16 mg per dag (t.ex. 8 mg två gånger dagligen) i 3 dagar med början en dag före administrering av docetaxel, om ej kontraindicerat, minska incidensen och svårighetsgraden av vätskeretention liksom svårighetsgraden av överkänslighetsreaktioner. För prostatacancer är

premedicineringen dexametason 8 mg peroralt 12 timmar, 3 timmar och 1 timme före infusion med docetaxel (se avsnitt 4.2).

Hematologi

Neutropeni är den vanligast förekommande biverkan av docetaxel. Nadir för neutrofiler inträffar efter en mediantid på 7 dagar, men detta intervall kan vara kortare hos patienter som tidigare erhållit tung behandling. Täta kontroller av fullständigt blodstatus bör göras på alla patienter som behandlas med docetaxel. Ny behandlingskur skall ges när antalet neutrofila granulocyter återgått till en nivå

≥ 1,5 x 109/l. (Se avsnitt 4.2).

Hos patienter med uttalad neutropeni (< 0,5 x 109/l under 7 dagar eller mer) under

som erhåller TCF bör övervakas noga, (se avsnitt 4.2 och 4.8).

försäljning

docetaxel-behandling rekommenderas att dosen reduceras under påföljande cykler eller att lämpliga symptomatiska åtgärder vidtas (se avsnitt 4.2).

Hos patienter som behandlats med docetaxel i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil (TCF), har febril neutropeni och neutropen infektion inträffat mer sällan då patienterna erhållit profylaktisk G- CSF. Patienter som behandlas med TCF bör erhålla profylaktisk G-CSF för att minska risken för komplicerad neutropeni (febril neutropeni, förlängd neutropeni eller neutropen infektion). Patienter

Hos patienter som behandlades med docetaxel i kombination med doxorubicinför

och cyklofosfamid

godkänt

 

(TAC), inträffade febril neutropeni och neutropena infektioner i lägre grad, om patienterna erhöll primär G-CSF profylax. Primär G-CSF profylax bör övervägas till patienter som får adjuvant behandling med TAC för bröstcancer, för att på så sätt minska risken för komplicerad neutropeni (febril neutropeni, förlängd neutropeni eller neutropen infektion). Patienter som erhåller TAC bör övervakas noga (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Överkänslighetlängre

Patienter bör övervakas noga avseende överk nslighetsreaktioner, särskilt under den första och andra infusionen. Överkänslighetsreaktioninter kan inträffa inom några minuter efter att infusionen av docetaxel påbörjats. Därför bör utrus ning för att behandla hypotoni och bronkospasm finnas tillgänglig. Milda överkänslighetsreaktioner såsom rodnad eller lokala hudreaktioner, kräver ej att behandlingen avbryts. Om dääremot svåra reaktioner uppträder, såsom svår hypotoni, bronkospasm

Hud

ellerLäkemedletgeneraliserat utslag/ery em, måste behandlingen med docetaxel avbrytas omedelbart och adekvat terapi inledas. Patienter som har utvecklat svåra överkänslighetsreaktioner bör ej på nytt få docetaxel.

Lokal hudrodnad på extremiteterna (handflata och fotsula) med ödem följt av avfjällning av huden har observerats. Svåra symptom, såsom hudutslag följt av avfjällning av huden, vilka lett till uppehåll eller avbrott av docetaxelbehandlingen har rapporterats (se avsnitt 4.2).

Vätskeretention

Patienter med svår vätskeretention såsom pleurautgjutning, perikardiell utgjutning och ascites bör övervakas noga.

Andningspåverkan

Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), interstitiell pneumoni/pneumonit, interstitiell lungsjukdom, lungfibros och respiratorisk svikt har rapporterats och kan associeras med dödlig utgång. Fall med strålningspneumonit har rapporterats hos patienter som fått samtidig radioterapi.

Om nya eller förvärrade pulmonella symtom utvecklas, bör patienter övervakas noga, utredas snabbt och behandlas på lämpligt sätt. Docetaxelterapin rekommenderas att avbrytas tills diagnos ställts. Tidig användning av stödjande vårdåtgärder kan bidra till att förbättra tillståndet. Nyttan med att återuppta behandling med docetaxel måste noga utvärderas.

Patienter med leverinsufficiens

Patienter som behandlas med docetaxel vid en dos av 100 mg/m² som monoterapi och som har transaminaser (ALAT och/eller ASAT) högre än 1,5 gånger den övre normalvärdesgränsen samtidigt med alkaliska fosfataser på mer än 2,5 gånger den övre normalvärdesgränsen, löper högre risk att utveckla svåra biverkningar såsom »toxic deaths» inkluderande sepsis och gastrointestinal blödning

vilken kan vara livshotande, febril neutropeni, infektioner, trombocytopeni, stomatit och asteni. Därför

mer än 3,5 gånger den övre normalvärdesgränsen som samtidigt har alkaliskaförsäljningfosfataser högre än 6 gånger övre normalvärdesgränsen, kan ingen rekommendation angående dosreduktion ges och

är den rekommenderade dosen av docetaxel till patienter med förhöjda levervärden 75 mg/m² och leverfunktionstester bör göras innan behandlingen påbörjas och före varje cykel (se avsn tt 4.2).

Till patienter med serumbilirubin högre än normalvärdesgränsen och/eller ASAT/ALAT-värden

docetaxel bör ej användas om inte strikt indikation föreligger.

I den pivotala kliniska prövningen där man kombinerade cisplatin ochför5-fluo ouracil för behandling av patienter med adenocarcinom i magsäcken, exkluderades patienter med ALAT och/eller

ASAT > 1,5 x ULN i kombination med alkaliska fosfataser > 2,5 x ULN, och bilirubin > 1 x ULN.

Patienter med njurinsufficiens

godkänt

För dessa patienter, kan ingen dosreduktion rekommenderas och docetaxel bör endast användas om strikt indikation föreligger.

Inga data finns tillgängliga för patienter med nedsatt leverfunktion som behandlats med docetaxel i kombination vid de övriga indikationerna.

Centrala nervsystemet

längre

 

Utveckling av svår perifer neu otoxicitetinte kräver dosreduktion (se avsnitt 4.2).

Hjärttoxicitet

är

Läkemedlet

 

Inga data finns tillgängliga för patienter med gravt nedsatt njurfunktion som behandlats med docetaxel.

Hjärtsvikt har obs rv rats hos patienter som behandlats med docetaxel i kombination med trastuzumab, speciellt efter antracyklininnehållande (doxorubicin eller epirubicin) kemoterapi. Den kan vara måttlig till allvarlig och har varit förenad med dödsfall (se avsnitt 4.8).

Alla patienter som bedöms lämpliga för behandling med docetaxel i kombination med trastuzumab ska genomgå initial hjärtundersökning. Hjärtfunktionen bör kontrolleras ytterligare under behandling (t ex var tredje månad) för att underlätta identifieringen av patienter som utvecklar hjärtsvikt. För mer detaljer, se produktresumé för trastuzumab.

Ögonpåverkan

Cystiskt makulaödem (CMO) har rapporterats hos patienter som behandlats med docetaxel. Patienter med nedsatt syn ska snarast genomgå en noggrann oftamologisk undersökning. I fall där CMO diagnosticeras ska behandlingen med docetaxel avslutas och lämplig behandling sättas in (se avsnitt 4.8).

Övrigt

Preventivmedel skall användas av både män och kvinnor under behandling och för män minst 6 månader efter behandlingens upphörande (se avsnitt 4.6).

Undvik samtidig behandling med docetaxel och potenta CYP3A4-hämmare (t ex ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromycin och voriconazol) (se avsnitt 4.5).

Ytterligare försiktighetsåtgärder vid adjuvant behandling av bröstcancer

 

Svåra neutropenier

försäljning

Kronisk hjärtinsufficiens (CHF)

För patienter som får svåra neutropenier (långvarig neutropeni, febril neutropeni eller infektion) bör

profylaktisk G-CSF och dosreduktion övervägas (se avsnitt 4.2).

 

Gastrointestinala reaktioner

Symtom såsom tidig buksmärta och ömhet, feber, diarré med eller utan neutropeni kan vara tidiga

tecken på allvarlig gastrointestinal toxicitet och bör utvärderas och behandlas sna ast.

Patienter bör undersökas för symtom av kronisk hjärtinsufficiens under behandling och

uppföljningsperiod. Hos patienter behandlade med TAC-regim för lymfkörtelpositivför

bröstcancer har

godkänt

 

risken för kronisk hjärtinsufficiens (CHF) varit högre under det första året efter behandling (se avsnitt 4.8 och 5.1).

Leukemi

Hos de patienter som behandlas med docetaxel, doxorubicin och cyklofosfamid (TAC) krävs hematologisk uppföljning pga risk för förskjuten my lodysplasi eller myeloisk leukemi.

Patienter med 4+ noder

Eftersom fördelen som observerades hos patienter med 4+ noder inte var statistiskt signifikant vad

gäller sjukdomsfri överlevnad (DFS) ochlängretotal överlevnad (OS) är det positiva förhållandet mellan

 

 

 

inte

nytta och risk för TAC hos patienter m d 4+ noder inte fullt definierat vid den finala analysen (se

avsnitt 5.1).

är

 

Äldre

Läkemedlet

 

 

 

Tillgänglig data är begränsad avseende patienter äldre än 70 år och behandling med docetaxel i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid.

Av de 333 patienter som behandlades med docetaxel var tredje vecka i en prostatacancerstudie, var 209 patient r 65 år eller äldre och 68 patienter äldre än 75 år. Incidensen av relaterade nagelförändringar var ≥ 10% högre hos patienter ≥ 65 år jämfört med yngre patienter som behandlades med docetaxel var tredje vecka. Incidensen av relaterad feber, diarré, anorexi och perifert ödem var ≥ 10% högre hos patienter som var 75 år eller äldre jämfört med patienter yngre än 65 år.

Av de 300 (221 patienter i fas III delen och 79 patienter i fas II delen av studien) patienter som behandlades med docetaxel i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil i magsäckscancer studien, var 74 patienter 65 år eller äldre och 4 patienter var 75 år eller äldre. Incidensen av allvarliga biverkningar var högre hos de äldre jämfört med yngre patienter. Incidensen av följande biverkningar (alla grader): letargi, stomatit, neutropena infektioner förekom med en frekvens ≥ 10% högre hos patienter som var 65 år eller äldre jämfört med yngre patienter. Äldre som behandlas med TCF bör övervakas noga.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller 50 vol% etanol (alkohol) d.v.s. upp till 1,58 g per injektionsflaska, motsvarande 40 ml öl eller 17 ml vin per injektionsflaska.

Skadligt för personer som lider av alkoholism.

Ska uppmärksammas av gravida eller ammande kvinnor, barn och högriskgrupper såsom patienter med leversjukdom eller epilepsi.

Mängden alkohol i detta läkemedel kan påverka effekten av andra läkemedel.

Mängden alkohol i detta läkemedel kan försämra patienternas förmåga att köra bil eller använda maskiner.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

interaktion av betydelse.

försäljning

In vitro studier har visat att metabolismen av docetaxel kan modifieras vid samtidig administrering av medel som inducerar, hämmar eller metaboliseras via (och sålunda kan hämma enzymet kompetitivt) cytokrom P450-3A, såsom ciklosporin, ketokonazol och erytromycin. Försiktighet skall därför iakttas vid samtidig behandling med docetaxel och dessa läkemedel, då det finns en potentiell risk för

godkänt

 

Vid kombination med CYP3A4-hämmare, kan förekomsten av doce axelrelateradeför

biverkningar öka,

som en följd av minskad metabolism. Om samtidig användning av en potent CYP3A4-hämmare (t ex ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromycin och vorikonazol) inte kan undvikas, är noggrann klinisk övervakning motiverad och en dosjustering av docetaxel kan vara lämpligt vid samtidig behandling med den potenta CYP3A4-

hämmaren (se avsnitt 4.4). I en farmakokinetisk studie med 7 patienter ledde samtidig administrering

Farmakokinetiken av docetaxel i närvarolängreav prednison har studerats hos patienter med metastaserande prostatacancer. Docetaxel metabolisinteras av CYP3A4 och det är känt att prednison inducerar CYP3A4. Någon statistiskt signifikant effekt av pr dnison på docetaxels farmakokinetik har ej observerats.

av docetaxel och den kraftiga CYP3A4-hämma en k tokonazol till en signifikant minskning av docetaxels clearance med 49%.

Docetaxel är höggradigt proteinbundetär (> 95% ). Eventuella in vivo interaktioner mellan docetaxel och andra samtidigt administrerade l kemedel har inte undersökts. Emellertid har in vitro interaktioner med starktLäkemedletproteinbundna substanser, såsom erytromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicylat, su fametoxazol och natriumvalproat, inte visat sig påverka proteinbindningen av docetaxel. Detta gäll r även dexametason. Docetaxel påverkar inte bindningen av digitoxin.

Farmakokin tik n för docetaxel, doxorubicin och cyklofosfamid påverkades inte vid samtidig administrering. Begränsade data från en okontrollerad studie tydde på en interaktion mellan docetaxel och karboplatin. När karboplatin kombinerades med docetaxel ökade clearance av karboplatin till värden ca 50% högre än vad som tidigare rapporterats vid karboplatin monoterapi.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Ingen information finns beträffande användningen av docetaxel till gravida kvinnor. Docetaxel har visats vara både embryotoxiskt och fetotoxiskt hos kanin och råtta, samt reducerar fertiliteten hos råtta. Liksom andra cytotoxiska läkemedel kan docetaxel orsaka fosterskada när det ges till gravida kvinnor. Docetaxel skall användas under graviditet endast då det är absolut indicerat.Kvinnor i fertil ålder som erhåller docetaxel skall avrådas från att bli gravida samt rådas att omedelbart informera behandlande läkare om detta skulle inträffa.

Amning

Docetaxel är en lipofil substans men det är inte känt om docetaxel utsöndras i modersmjölk. På grund av den potentiella risken för biverkningar hos det diande barnet skall amning avbrytas så lä ge behandling med docetaxel pågår.

Kontraception hos män och kvinnor

 

försäljning

En effektiv preventivmedelsmetod ska användas under behandlingen.

för

Fertilitet

 

Icke kliniska studier har visat att docetaxel har genotoxiska effe ter vilket kan påverka den manliga

fertiliteten (se avsnitt 5.3).

 

 

godkänt

Män som behandlas med docetaxel råds till att inte skaffa barn under och upp till 6 månader efter

behandling samt att söka rådgivning om bevarande av sperma innan behandling.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts på förmågan att köra bil eller framföra fordon.

4.8

Biverkningar

 

längre

 

Sammanfattning av säkerhetsp ofileninteför alla indikationer

 

 

är

 

 

Rapporter om biverkningar som bedömts vara troligen eller möjligen relaterade till behandling med

docetaxel har inhämtats hos:

 

 

 

1312 resp ktive 121 patienter som behandlats med 100 mg/m² respektive 75 mg/m² docetaxel

 

som monoterapi

 

 

 

 

258 pati nter som erhöll docetaxel i kombination med doxorubicin

 

406 patienter som erhöll docetaxel i kombination med cisplatin

 

92 patienter som erhöll docetaxel i kombination med trastuzumab

 

255 patienter som erhöll docetaxel i kombination med capecitabin

 

Läkemedlet

 

 

 

332 patienter som erhöll docetaxel i kombination med prednison eller prednisolon (kliniskt

viktiga behandlingsrelaterade biverkningar redovisas)

1276 patienter (744 och 532 i TAX 316 respektive GEICAM 9805) som erhöll docetaxel i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid (kliniskt viktiga behandlingsrelaterade oönskade händelser är presenterade).

300 magsäckscancer patienter (221 patienter i fas III delen och 79 patienter i fas II delen av studien) som erhöll docetaxel i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil (kliniskt viktiga behandlingsrelaterade oönskade händelser är presenterade)

174 och 251 huvud- och halscancerpatienter som erhöll docetaxel i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil (kliniskt viktiga behandlingsrelaterade oönskade händelser är presenterade)

Reaktionerna har beskrivits genom användande av NCI Common Toxicity Criteria (grad 3 = G3; grad 3-4 = G3/4; grad 4 = G4), COSTART och MedDRA termerna.

Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1000), mycket sällsynta (< 1/10 000) ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

De vanligaste rapporterade biverkningarna av docetaxel i singelterapi är: neutropeni (som var reversibel och icke kumulativ: mediantiden till nadirvärde var 7 dagar och mediandurationen av

allvarlig neutropeni (< 500 celler/mm3) var 7 dagar), anemi, alopeci, illamående, kräkning, stomatit, försäljning

diarré och asteni. Svårighetsgraden av biverkningar av docetaxel kan öka när docetaxel ges i kombination med andra cytostatiska medel.

Vid kombination med trastuzumab redovisas oönskade händelser (alla grader) som rapporterats i ≥ 10%. En ökad incidens av allvarliga oönskade händelser (40% jämfört med 31%) och oönskade

händelser grad 4 (34% jämfört med 23%) vid kombination med trastuzumab jämfö t med docetaxel i monoterapi.

Vid kombination med capecitabin redovisas de vanligaste behandlingsrelaterade biverkningar (≥ 5%)

som rapporterats i en fas III-studie på bröstcancer hos patienter som sviktatförpå antracyklinbehandling

(se produktresumé för capecitabin).

godkänt

 

Följande biverkningar observeras vanligen för docetaxel:

Immunsystemet

 

Överkänslighetsreaktioner har vanligen uppträtt inom några minuter efter start av infusion med docetaxel. Reaktionerna var oftast milda till måttliga. De vanligast rapporterade symtomen var

blodvallningar, utslag med eller utan klåda, tryck över bröstet, ryggsmärta, dyspné, feber eller frossa.

Svåra reaktioner utgjordes av hypotoni och/ellerlängrebronkospasm eller generaliserat utslag/erytem (se

avsnitt 4.4).

är

 

Centrala och perifera nervsystemetinte

Läkemedlet

 

Utveckling av svår perif r neurotoxicitet kräver dosreduktion (se avsnitt 4.2 och 4.4). Milda till

måttliga neurosensoriska symptom karaktäriseras av parestesi, dysestesi eller smärta inklusive

brännande känsla. N uromotoriska symptom är i huvudsak karaktäriserade av svaghetskänsla.

Hud och subkutan vävnad

 

Reversibla hudbiverkningar har observerats och bedömdes vanligen som milda till måttliga. Reaktionerna karaktäriseras av utslag med lokala utslag främst på händer och fötter (inklusive allvarliga hand- och fotsyndrom), men också på armar, ansikte, bröstkorg och ofta associerat med klåda. Utslagen kom oftast inom en vecka efter docetaxelinfusionen. Mindre vanligt förekommande var svåra symptom såsom utslag följt av avfjällning, vilket i sällsynta fall har lett till uppehåll eller avbrott i docetaxel-behandlingen (se avsnitt 4.2 och 4.4). Kraftiga nagelförändringar karaktäriserade av hypo-eller hyperpigmentering och ibland smärta och onykolys.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Reaktioner på infusionsstället var i allmänhet milda och utgjordes av hyperpigmentering, inflammation, rodnad eller torrhet i huden, flebit eller extravasering samt svullnad av venen.

Vätskeretention i form av perifera ödem, samt mer sällsynt pleurautgjutning, perikardiell utgjutning, ascites och viktökning har rapporterats. Det perifera ödemet startar vanligen i de nedre extremiteterna och kan bli generaliserat med en viktökning på 3 kg eller mer. Vätskeretentionen är kumulativ med avseende på incidens och svårighetsgrad (se avsnitt 4.4).

Tabell över biverkningar vid bröstcancer för Docetaxel 100 mg/m2 monoterapi

MedDRA

Mycket vanliga

Vanliga biverkningar

 

Mindre vanliga

organsystem

biverkningar

 

 

 

 

biverkningar

klassificering

 

 

 

 

 

 

 

Infektioner och

Infektioner (G3/4:

Infektion associerad

 

 

infestationer

5,7%; inklusive sepsis

med G4 neutropeni

 

 

 

och pneumoni, dödlig

(G3/4: 4,6%)

 

 

 

 

utgång hos 1,7%)

 

 

 

 

Blodet och

Neutropeni (G4:

Trombocytopeni (G4:

 

 

lymfsystemet

76,4%);

 

 

0,2%)

 

 

 

 

Anemi (G3/4: 8,9%);

 

 

 

 

 

Febril neutropeni

 

 

 

 

Immunsystemet

Hypersensitivitet

 

 

 

försäljning

 

(G3/4: 5,3%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metabolism och

Anorexi

 

 

 

för

 

 

nutrition

 

 

 

 

 

 

Centrala och perifera

Perifer sensorisk

godkänt

 

 

 

nervsystemet

neuropati (G3: 4,1%);

 

 

 

 

Perifer motorisk

 

 

 

 

neuropati (G3/4: 4%);

 

 

 

 

Smakförändring (svår

 

 

 

 

0,07%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjärtat

 

 

 

Arytmi (G3/4: 0,7%)

 

Hjärtsvikt

Blodkärl

 

 

längre

Hypotoni;

 

 

 

 

 

 

Hypertension;

 

 

 

 

 

 

Blödning

 

 

 

Andningsvägar,

Dyspné (svår 2,7%)

 

 

 

 

bröstkorg

inte

 

 

 

 

 

och mediastinum

 

 

 

 

 

S omatitär

 

 

 

 

 

 

Magtarmkanalen

(G3/4: 5,3%);

Förstoppning (svår

 

Esofagit (svår 0,4%)

 

Diarré (G3/4: 4%);

0,2%); Buksmärta

 

 

 

 

Illamående (G3/4:

(svår 1%);

 

 

 

 

4%);

 

 

Gastrointestinal

 

 

 

 

Kräkning (G3/4: 3%)

blödning (svår 0,3%)

 

 

Hud och subkutan

Alopeci;

 

 

 

 

 

 

vävnad

Hudreaktioner (G3/4:

 

 

 

 

Läkemedlet

5,9%);

 

 

 

 

 

 

Nagelförändringar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(svåra 2,6%)

 

 

 

 

 

Muskuloskeletala

Myalgi (svår 1,4%)

Artralgi

 

 

 

systemet och bindväv

 

 

 

 

 

 

 

Allmänna symtom

Vätskeretention (svår

Reaktion på

 

 

 

och/eller symtom vid

6,5%);

 

 

infusionsstället;

 

 

 

administreringsstället

Asteni (svår 11,2%);

bröstsmärta utan

 

 

 

 

Smärta

 

 

hjärtpåverkan (svår

 

 

 

 

 

 

0,4%)

 

 

 

Illamående(G3/4: 3,3%);
Stomatit (G3/4: 1,7%); Kräkning (G3/4: 0,8%); Diarré (G3/4: 1,7%)
54
Förstoppning
Magtarmkanalen
Hypotoni
Blodkärl
Arytmi (inga svåra)
Hjärtat
Perifer motorisk neuropati
(G3/4: 2,5%)
Perifer sensorisk neuropati
(G3/4: 0,8%)
Metabolism och nutrition
Centrala och perifera nervsystemet
Anorexi
Överkänslighetsreaktioner
(inga svåra)
Neutropeni (G4: 54,2%);
Anemi (G3/4: 10,8%); Trombocytopeni (G4: 1,7%)
Febril neutropeni
Mycket vanliga biverkningar
Infektioner (G3/4: 5%)
Vanliga biverkningar
MedDRALäkemedletorgansystem klassificering
Infektioner och inf stationer
Blodet och ly fsystemet
Immunsystemet
Blodet och lymfsystemet
Sällsynta: Blödningar associerade med G3/4 trombocytopeni.
Beskrivning av utvalda biverkningar vid bröstcancer för Docetaxel 100
Undersökningar
G3/4 bilirubin stegring
(< 5%); G3/4 stegring
av alkaliska fosfataser (< 4%);
G3/4 ASAT stegring (< 3%);
G3/4 ALAT stegring (< 2%)

MedDRA

Mycket vanliga

Vanliga biverkningar Mindre vanliga

organsystem

biverkningar

biverkningar

klassificering

 

 

Centrala och perifera nervsystemetmg/mförsäljning2 monoterapi Dokumentation avseende reversibilitet finns tillgänglig för 35,3% av patienterna som utvecklat

neurotoxicitet efter behandling med docetaxel monoterapi 100 mg/m². Biverkningarna var spontant

reversibla inom 3 månader.

godkänt

för

 

Hud och subkutan vävnad

Mycket sällsynta: ett fall av icke-reversibel alopeci i slutet av studien. 73% av hudreaktionerna var reversibla inom 21 dagar.

Allmänna symtom och/eller symptom vid administ ationsstället

Kumulativ mediandos till avbrott i behandlin en var mer än 1000 mg/m² och tiden till dess att

vätskeretentionen gick tillbaka var i median 16,4 veckor (spridning 0 - 42 veckor). Debuten av måttlig

till svår vätskeretention är fördröjd hos patienter med premedicinering (kumulativ mediandos

818,9 mg/m²) jämfört med patienter utan längrepremedicinering (kumulativ mediandos 489,7 mg/m²).

 

inte

Vätskeretention har dock rapportera s under tidiga behandlingscykler hos några patienter.

är

 

Tabell över biverkningar vid småcellig lungcancer för Docetaxel 75 mg/m2 monoterapi

MedDRA organsystem

Mycket vanliga

Vanliga biverkningar

klassificering

biverkningar

 

Hud och subkutan vävnad

Alopeci;

Nagelförändringar (svåra

 

Hudreaktioner (G3/4: 0,8%)

0,8%)

Muskuloskeletala systemet och

 

Myalgi

bindväv

 

 

Allmänna symtom och/eller

Asteni (svår 12,4%);

 

symtom vid

Vätskeretention (svår 0,8%);

 

administreringsstället

Smärta

 

Undersökningar

 

G3/4 bilirubinstegring

 

 

(< 2%)

 

 

 

 

 

 

 

försäljning

Tabell över biverkningar vid bröstcancer för Docetaxel 75 mg/m2 i kombination med doxorubicin

MedDRA

Mycket vanliga

Vanliga biverkningar

 

Mindre vanliga

organsystem

biverkningar

 

 

 

 

 

biverkningar

klassificering

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektioner och

Infektion (G3/4:

 

 

 

 

 

infestationer

7,8%)

 

 

 

 

 

 

 

Blodet och

Neutropeni (G4:

 

 

för

 

 

 

 

 

 

 

lymfsystemet

91,7%);

 

 

 

godkänt

 

 

 

 

Anemi (G3/4: 9,4%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Febril neutropeni;

 

 

 

 

 

 

Trombocytopeni (G4:

 

 

 

 

 

 

0,8%)

 

 

 

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

 

Överkänslighetsreaktioner

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,2%)

 

 

 

Metabolism och

 

 

längre

 

 

 

 

 

 

 

Anorexi

 

 

 

nutrition

 

 

 

 

 

 

 

 

Centrala och perifera

Perifer sensorisk

Perifer motorisk

 

 

 

nervsystemet

neuropati (G3: 0,4%)

neuropati (G3/4: 0,4%)

 

 

 

 

inte

 

 

 

 

 

 

Hjärtat

 

 

 

Hjärtsvikt;

 

 

 

 

 

 

 

Arytmi (inga svåra)

 

 

Blodkärl

5%);är

 

 

 

 

 

 

Hypotoni

Magtarmkanalen

Illamående (G3/4:

 

 

 

 

 

Läkemedlet

Hudreaktioner (inga

 

 

 

 

 

 

Stomatit (G3/4: 7,8%);

 

 

 

 

 

 

Diarré (G3/4: 6,2%);

 

 

 

 

 

 

Kräkning (G3/4: 5%);

 

 

 

 

 

 

Förstoppning

 

 

 

 

 

 

Hud och sub utan

Alopeci;

 

 

 

 

 

 

vävnad

Nagelförändringar

 

 

 

 

 

 

(svåra 0,4%);

 

 

 

 

 

 

 

svåra)

 

 

 

 

 

 

 

Muskuloskeletala

 

 

 

Myalgi

 

 

 

systemet och bindväv

 

 

 

 

 

 

 

 

Allmänna symtom

Asteni (svår 8,1%);

Reaktion på

 

 

 

och/eller symtom vid

Vätskeretention (svår

infusionsstället

 

 

 

administreringsstället

1,2%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Smärta

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA

Mycket vanliga

Vanliga biverkningar

Mindre vanliga

organsystem

biverkningar

 

biverkningar

klassificering

 

 

 

Undersökningar

 

G3/4 bilirubin stegring

G3/4 ASAT stegring

 

 

(< 2,5%);

(< 1%);

 

 

G3/4 stegring av

G3/4 ALAT stegring

 

 

alkaliska fosfataser

(< 1%)

 

 

(< 2,5%)

 

Tabell över biverkningar vid småcellig lungcancer för Docetaxel 75 mg/m2 i kombination med cisplatin

MedDRA

Mycket vanliga

organsystem

biverkningar

 

klassificering

 

 

 

 

Infektioner och

Infektioner (G3/4:

infestationer

5,7%)

 

 

 

Blodet och

Neutropeni (G4:

lymfsystemet

51,5%);

 

 

 

Anemi (G3/4: 6,9%);

 

Trombocytopeni

Immunsystemet

(G4:0,5%)

 

Överkänslighetsreaktion

 

er (G3/4: 2,5%)

Metabolism och

Anorexi

 

 

nutrition

 

 

 

 

Centrala och perifera

Perifer sensorisk

nervsystemet

 

 

 

längre

neuropati (G3: 3,7%);

 

Perifer motorisk

Hjärtat

neuropati (G3/4: 2%)

 

inte

 

Blodkärl

 

 

 

 

 

 

Magtarmkanalen

Illamående (G3/4:

 

9,6%);

 

 

 

MuskuloskeletalaLäkemedlet

Kräkningär

(G3/4: 7,6%);

Myalgi (svår 0,5%)

 

Diarré (G3/4: 6,4%);

 

Stomatit (G3/4: 2%)

Hud och subkutan

Alopeci;

 

 

vävnad

Nagelförändringar

 

(svåra 0,7%);

 

 

Hudreaktioner (G3/4:

 

0,2%)

 

 

 

systemet och bindväv

 

 

 

 

Allmänna symtom

Asteni (svår 9,9%);

och/eller symtom vid

Vätskeretention (svår

administreringsstället

0,7%);

 

 

 

Undersökningar

Feber (G3/4: 1,2%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vanliga

 

försäljning

 

Mindre vanli a

biverkningar

 

biverkningar

Febril neutropeni

 

godkänt

för

 

 

 

Arytmi (G3/4: 0,7%)

Hjärtsvikt

Hypotoni (G3/4:

 

0,7%)

 

 

Förstoppning

 

 

Reaktion på

 

infusionsstället;

 

Smärta

 

G3/4 bilirubin

G3/4 ASAT stegring

stegring (2,1%);

(0,5%);

G3/4 ALAT stegring

G3/4 stegring av

(1,3%)

alkaliska fosfataser

 

(0,3%)

Tabell över biverkningar vid bröstcancer för Docetaxel 100 mg/m2 i kombination med trastuzumab

MedDRA organsystem

 

Mycket vanliga biverkningar

 

Vanliga biverkningar

klassificering

 

 

 

 

 

 

 

Blodet och lymfsystemet

 

Neutropeni (G3/4: 32%);

 

 

 

 

 

Febril neutropeni (omfattande

 

 

 

 

 

neutropeni associerad med feber

 

 

 

 

 

och behandling med antibiotika)

 

 

 

 

 

eller neutropen sepsis

 

 

 

Metabolism och nutrition

 

Anorexi

 

 

 

 

Psykiska störningar

 

Sömnlöshet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

försäljning

Centrala och perifera

 

Parestesi; huvudvärk;

 

 

 

nervsystemet

 

förändring av smakkänsla;

 

 

 

 

 

hypestesi

 

 

 

 

Ögon

 

Ökat tårflöde; konjunktivit

 

 

 

Hjärtat

 

 

 

 

 

Hjärtsvikt

Blodkärl

 

Lymfödem

 

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och

Epistaxis; faryngolaryngeal

 

för

 

mediastinum

 

smärta; nasofaryngit;

 

 

 

 

 

 

 

 

dyspné; hosta; rinorré

 

 

 

 

 

 

 

godkänt

 

 

 

Magtarmkanalen

 

Illamående; diarré; kräkning;

 

 

 

 

 

förstoppning; stomatit;

 

 

 

 

 

dyspepsi; buksmärta

 

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

Alopeci; erytem; hudutslag;

 

 

 

 

 

nagelförändringar

 

 

 

 

Muskuloskeletala systemet och

Myalgi; artralgi; smärta i

 

 

 

bindväv

 

 

längre

 

 

 

 

 

extremiteterna; sk lettsmärta;

 

 

 

 

 

ryggsmärta

 

 

 

 

Allmänna symtom och/eller

 

Asteni; perifert ödem; pyrexi;

 

Letargi

symtom vid

 

trötthet;

 

 

 

 

administreringsstället

 

inte

 

 

 

 

 

 

sl mhinneinflammation;

 

 

 

 

 

smärta; influensaliknande

 

 

 

 

 

symtom; bröstsmärta; frossa

 

 

 

 

är

 

 

 

 

 

 

Undersökningar

 

Viktökning

 

 

 

 

jämförtLäkemedletmed 55% i armen med

docetaxel som monoterapi.

 

 

Beskrivning av utvalda biv rkningar vid bröstcancer för Docetaxel 100 mg/m2 i kombination med

trastuzumab

 

 

 

 

 

 

 

Hjärtat

Symtomatisk hjärtsvikt rapporterades hos 2,2% av de patienter som behandlades med docetaxel plus trastuzumab jämfört med 0% av de patienter som behandlades med docetaxel som monoterapi. I docetaxel plus trastuzumab armen hade 64% tidigare behandlats med antracyklin som adjuvant terapi

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga: Hematologisk toxicitet var ökad hos patienter som behandlades med trastuzumab och docetaxel jämfört med docetaxel i monoterapi (32% neutropeni grad 3/4 mot 22%, vid användning av NCI-CTC kriterier). Notera att detta troligen är en underskattning då docetaxel i monoterapi vid en dos på 100 mg/m2 resulterar i neutropeni hos 97% av patienterna, 76% av grad 4, baserat på nadir.

Incidensen av febril neutropeni/neutropen sepsis var också ökad hos patienter behandlade med trastuzumab plus docetaxel (23% mot 17% för patienter behandlade med docetaxel i monoterapi).

Tabell över biverkningar vid bröstcancer för Docetaxel 75 mg/m2 i kombination med capecitabin.

MedDRA organsystem

 

Mycket vanliga biverkningar

 

Vanliga biverkningar

klassificering

 

 

 

 

 

 

 

Infektioner och infestationer

 

 

 

 

 

Oral candidiasis (G3/4: < 1%)

Blodet och lymfsystemet

 

Neutropeni (G3/4: 63%);

 

Trombocytopeni (G3/4: 3%)

 

 

Anemi (G3/4: 10%)

 

 

 

Metabolism och nutrition

 

Anorexi (G3/4: 1%);

 

Dehydrering (G3/4: 2%);

 

 

Minskad aptit

 

 

 

 

Centrala och perifera

 

Smakförändringar (G3/4:

 

Yrsel;

 

nervsystemet

 

< 1%);

 

 

Huvudvärk (G3/4: < 1%);

 

 

Parestesi (G3/4: < 1%)

 

Perifer neuropati

Ögon

 

Ökat tårflöde

 

 

 

försäljning

 

 

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och

Halsont (G3/4: 2%)

 

Dyspné (G3/4: 1%);

mediastinum

 

 

 

 

 

Hosta (G3/4: < 1%);

 

 

 

 

 

 

Epistaxis (G3/4: < 1%)

Magtarmkanalen

 

Stomatit (G3/4: 18%);

 

Smärta i öv e buken;

 

 

Diarré (G3/4: 14%);

 

Muntorrhet

 

 

Illamående (G3/4: 6%);

 

för

 

 

 

Kräkning (G3/4: 4%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Förstoppning (G3/4: 1%);

 

 

 

 

 

 

 

godkänt

 

 

 

 

 

Buksmärta (G3/4: 2%);

 

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

Hand-fotsyndrom (G3/4: 24%);

 

Dermatit;

 

 

Alopeci (G3/4: 6%);

 

Erytematösa utslag

 

 

Nagelförändringar (G3/4: 2%).

 

(G3/4: < 1%);

 

 

 

längre

 

 

Nagelfärgförändring;

 

 

 

 

 

Onykolys

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 1%)

Muskuloskeletala systemet och

Myalgi (G3/4: 2%);

 

Smärta i extremiteterna (G3/4:

bindväv

 

Artra gi (G3/4: 1%)

 

< 1%);

 

 

 

inte

 

 

 

Ryggsmärta (G3/4: 1%)

 

 

 

 

 

 

Allmänna symtom och/eller

 

As eni (G3/4: 3%);

 

 

Letargi;

symtom vid

är

Pyrexi (G3/4: 1%);

 

 

Smärta

administreringsstället

Trötthet/svaghet (G3/4: 5%),

 

 

 

 

Perifert ödem (G3/4: 1%)

 

 

 

klassificeringLäkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

Undersökningar

 

 

 

 

 

Viktminskning;

 

 

 

 

 

 

G3/4 bilirubinstegring (9%)

Tabell över biverkningar vid prostatacancer för Docetaxel 75 mg/m2 i kombination med prednison eller prednisolon

MedDRA organsystem

Mycket vanliga biverkningar

Vanliga biverkningar

 

 

 

Infektioner och infestationer

Infektion (G3/4: 3,3%)

 

Blodet och lymfsystemet

Neutropeni (G3/4: 32%);

Trombocytopenia;

 

Anemi (G3/4: 4,9%)

(G3/4: 0,6%);

 

 

Febril neutropeni

Immunsystemet

 

Överkänslighetsreaktioner

 

 

(G3/4: 0,6%)

Metabolism och nutrition

Anorexi (G3/4: 0,6%)

 

Centrala och perifera

Perifer sensorisk neuropati

Perifer motorisk neuropati

nervsystemet

(G3/4: 1,2%);

(G3/4: 0%)

 

Smakförändringar (G3/4: 0%)

 

MedDRA organsystem

Mycket vanliga biverkningar

Vanliga biverkningar

 

klassificering

 

 

 

Ögon

 

Ökat tårflöde (G3/4: 0,6%)

 

Hjärtat

 

Minskning av vänster

 

 

 

hjärtkammarfunktion (G3/4:

 

 

 

0,3%)

 

Andningsvägar, bröstkorg och

 

Epistaxis (G3/4: 0%);

 

mediastinum

 

Dyspné (G3/4: 0,6%);

 

 

 

Hosta (G3/4: 0%)

 

Magtarmkanalen

Illamående (G3/4: 2,4%);

 

 

 

Diarré (G3/4: 1,2%);

 

 

 

Stomatit/faryngit (G3/4: 0,9%);

 

 

 

Kräkning (G3/4: 1,2%)

 

 

Hud och subkutan vävnad

Alopeci;

Exfoliativt utslag (G3/4: 0,3%)

 

 

Nagelförändringar (inga svåra)

 

 

Muskuloskeletala systemet och

 

Artralgi (G3/4: 0,3%);

 

bindväv

 

Myalgi (G3/4: 0,3%)

 

Allmänna symtom och/eller

Trötthet (G3/4: 3,9%);

försäljning

 

symtom vid

Vätskeretention (svår 0,6%)

 

administreringsstället

 

 

 

för2

 

 

 

 

Tabell över biverkningar vid adjuvant behandling med docetaxel 75 mg/m i kombination med

 

MedDRA

 

Mycket vanliga

 

godkänt

Mindre vanliga

 

 

 

Vanli a biverkningar

 

 

organsystem

 

biverkningar

 

 

 

biverkningar

 

 

klassificering

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektioner och

 

Infektion (G3/4:

 

 

 

 

 

infestationer

 

2,4%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Neutropen infektion.

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 2,6%)

längre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blodet och

 

Anemi (G3/4: 3%);

 

 

 

 

 

lymfsystemet

 

Neut openi (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

inte

 

 

 

 

 

 

 

 

59,2%);

 

 

 

 

 

 

 

 

är

 

 

 

 

 

 

 

 

Trombocytopeni

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,6%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Febril neutropeni

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: NA)

 

 

 

 

 

 

Immunsyste et

 

 

 

Överkänslighetsreaktioner

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

 

 

Metabolism och

 

Anorexi (G3/4: 1,5%)

 

 

 

 

 

nutrition

 

 

 

 

 

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

Centrala och perifera

 

Smakförändring

Perifer motorisk

Synkope (G3/4:

 

 

nervsystemet

 

(G3/4: 0,6%);

 

neuropati (G3/4: 0%)

0%);

 

 

 

 

Perifer sensorisk

 

 

Neurotoxicitet

 

 

 

 

neuropati (G3/4:

 

 

(G3/4: 0%) ;

 

 

 

 

<0,1%)

 

 

 

Somnolens (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

0%)

 

 

Ögon

 

Konjunktivit (G3/4:

Ökat tårflödet (G3/4:

 

 

 

 

 

<0,1%)

 

<0,1%)

 

 

 

Hjärtat

 

 

 

Arytmi (G3/4: 0,2%)

 

 

 

Blodkärl

 

Värmevallningar

Hypotoni (G3/4: 0%);

Lymfödem (G3/4:

 

 

 

 

(G3/4: 0,5%)

 

Flebit (G3/4: 0%)

0%)

 

doxorubicin och cyklofosfamid hos patienter med nodpositiv (TAX 316) och nodnegativ (GEICAM 9805) bröstcancer – poolade data.

MedDRA

Mycket vanliga

Vanliga biverkningar

 

Mindre vanliga

organsystem

biverkningar

 

 

 

 

biverkningar

klassificering

 

 

 

 

 

 

 

 

Andningsvägar,

 

 

 

 

Hosta (G3/4: 0%)

 

 

 

bröstkorg och

 

 

 

 

 

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

 

 

 

Magtarmkanalen

Illamående (G3/4:

Buksmärta (G3/4:

 

 

 

 

5,0%);

 

 

0,4%).

 

 

 

 

Stomatit (G3/4:

 

 

 

 

 

 

6,0%);

 

 

 

 

 

 

 

Kräkning (G3/4:

 

 

 

 

 

4,2%);

 

 

 

 

 

försäljning

 

Diarré (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,4%);

 

 

 

 

 

 

 

Förstoppning (G3/4:

 

 

 

 

 

0,5%)

 

 

 

 

 

 

Hud och subkutan

Alopeci (kvarstående:

 

 

 

 

vävnad

<3%);

 

 

 

 

 

 

 

Hudåkommor (G3/4:

 

för

 

 

 

0,6%);

 

 

 

 

 

 

Nagelförändringar

godkänt

 

 

 

(G3/4: 0,4%).

 

 

 

 

 

 

 

 

Muskuloskeletala

Myalgi (G3/4: 0,7%);

 

 

 

 

systemet och bindväv

Artralgi (G3/4: 0,2%)

 

 

 

 

Reproduktionsorgan

Amenorré (G3/4: NA)

 

 

 

 

och bröstkörtel

 

 

 

 

 

 

 

 

Allmänna symtom

Asteni (G3/4: 10,0%);

 

 

 

 

och/eller symtom vid

Feber (G3/4: NA);

 

 

 

 

administreringsstället

Perifert ödem (G3/4:

 

 

 

 

 

0,2%)

 

 

 

 

 

 

Undersökningar

 

 

inte

 

Viktökning (G3/4: 0%);

 

 

 

 

längreViktminskning (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2%)

 

 

 

 

 

är

 

 

 

 

 

 

Beskrivning av utvalda biverkningar för adjuvant behandling med Docetaxel 75 mg/m i kombination

med doxorubicin och cyklofosfamid hos patienter med nodpositiv (TAX 316) och nodnegativ

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

(GEICAM 9805) bröstcanc r

 

 

 

 

 

 

Centrala och perif ra nervsystemet

Perifera neurosensoriska biverkningar observerades vara pågående vid uppföljning hos 10 av de 84 patienterna som hade perifera neurosensoriska biverkningar efter slutförd kemoterapi i bröstcancerstudien (TAX316) för nodpositiva patienter.

Hjärtat

I studie TAX316 hade 26 patienter (3,5%) i TAC-armen och 17 patienter (2,3%) i FAC-armen utvecklat kronisk hjärtinsufficiens. Alla utom en patient i varje arm diagnostiserades med CHF mer än 30 dagar efter behandlingsperioden. Två patienter i TAC-armen och 4 patienter i FAC-armen avled på grund av hjärtsvikt.

I GEICAM 9805 studien, utvecklade 3 patienter (0,6%) i TAC-armen och 3 patienter (0,6%) i FAC- armen kronisk hjärtinsufficiens under uppföljningstiden. En patient i TAC-armen avled på grund av dilaterad kardiomyopati.

Hud och subkutan vävnad

I studie TAX316 observerades alopeci vid uppföljning efter avslutad kemoterapi hos 687 av 744 TAC- patienter och hos 645 av 736 FAC-patienter.

61

I slutet av uppföljningsperioden (faktisk median uppföljningstid på 96 månader), observerades pågående alopeci hos 29 TAC-patienter (3,9%) och 16 FAC patienter (2,2%).

I GEICAM 9805 studien, rapporterades kvarstående alopeci i uppföljningsperioden (median uppföljningstid på 10 år och 5 månader) och observerades vara pågående för 49 patienter (9,2%) i TAC-armen och 35 patienter (6,7%) i FAC-armen. Alopecia relaterat till studieläkemedlet startade eller förvärrades under uppföljningsperioden på 42 patienter (7,9%) i TAC-armen och 30 patienter (5,8%) i FAC-armen.

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Amenorré observerades vara pågående vid uppföljning hos 121 av de 202 patienterna som hade amenorré efter slutförd kemoterapi i studie TAX316.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administrationsstället

I GEICAM 9805 studien, rapporterades kvarstående amenorré under uppföljningstiden (median uppföljningstid på 10 år och 5 månader) och observerades vara pågående förförsäljning18 patienter (3,4%) i TAC-armen och 5 patienter (1,0%) i FAC-armen.

I studie TAX 316 observerades kvarstående perifera ödem hos 19 av de 119 patienterna som hade

perifert ödem i TAC-armen och hos 4 patienter av 23 patienter med perifert ödem i FAC-armen. I studie GEICAM 9805 observerades lymfödem vara kvarstående vid uppföljning hos 4 av de 5

patienterna i TAC-armen och hos 1 av 2 patienter i FAC-armen efter avslutad kemoterapibehandling,

och var bestående efter uppföljningstiden (median uppföljningstid på 10 år och 5 månader) slut. Asteni

observerades vara kvarstående vid inledning av uppföljningsperioden (medianför

uppföljningstid på 10 år

godkänt

 

och 5 månader) och observerades vara pågående på 12 patienter (2,3%) i TAC-armen och 4 patienter (0,8%) i FAC-armen.

Akut leukemi / Myelodysplastiskt syndrom

Efter 10 års uppföljning i studie TAX316 hade akut leukemi rapporterats hos 4 av 744 TAC-patienter och hos 1 av 736 FAC-patienter. Myelodysplastiskt syndrom rapporterades hos 2 av 744 TAC-patienter och hos 1 av 736 FAC-patienter.

Efter 10 års uppföljning i GEICAM studien, utvecklades akut leukemi hos 1 av 532 (0,2%) patienter i

TAC-armen. Inga fall rapporterades hos patienter i FAC-armen. Inga patienter diagnosticerades med

myelodysplastiskt syndrom i någon av b handlingsgrupperna.längre

Neutropena komplikationer

inte

 

Nedanstående tabell visar att incidensen av Grad 4 neutropeni, febril neutropeni och neutropen

infektion minskade hos pa ienter som erhöll primär G-CSF profylax efter att detta blev obligatoriskt i

är

 

 

 

 

TAC-armen – GEICAM s udien.

 

 

 

 

Neutropena komplikationer hos patienter som får TAC med eller utan primär G-CSF profylax

(GEICAM 9805)

 

 

 

 

 

 

 

Läkemedlet

Utan primär

Med primär

G-CSF profylax

G-CSF profylax

(n = 111)

(n = 421)

 

n (%)

n (%)

Neutropeni (Grad 4)

104 (93,7)

(32,1)

Febril neutropeni

(25,2)

(5,5)

Neutropen infektion

(12,6)

(5,0)

Neutropen infektion

(1,8)

5 (1,2)

(Grad 3-4)

 

 

 

 

Tabell över biverkningar vid adenocarcinom i magsäcken för Docetaxel 75 mg/m2 i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil

MedDRA organsystem

 

Mycket vanliga biverkningar

 

Vanliga biverkningar

klassificering

 

 

 

 

 

 

 

Infektioner och infestationer

 

Neutropen infektion;

 

 

 

 

 

Infektion (G3/4: 11,7%)

 

 

 

Blodet och lymfsystemet

 

Anemi (G3/4: 20,9%);

 

 

 

 

 

Neutropeni (G3/4: 83,2%);

 

 

 

 

 

Trombocytopeni (G3/4: 8,8%);

 

 

 

 

 

Febril neutropeni

 

 

 

 

Immunsystemet

 

Överkänslighetsreaktioner

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,7)

 

 

 

 

Metabolism och nutrition

 

Anorexi (G3/4: 11,7%)

 

 

 

Centrala och perifera

 

Perifer sensorisk neuropati

 

Yrsel (G3/4: 2,3%);

nervsystemet

 

(G3/4: 8,7%)

 

 

Perifer motorisk neuropati

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,3%)

Ögon

 

 

 

 

 

Ökat tårfl de (G3/4: 0%)

Öron och balansorgan

 

 

 

 

 

Nedsatt hörsel (G3/4: 0%)

 

 

 

 

 

 

 

försäljning

Hjärtat

 

 

 

 

 

Arytmi (G3/4: 1,0%)

Magtarmkanalen

 

Diarré (G3/4: 19,7%);

 

Förstoppning (G3/4: 1,0 %);

 

 

Illamående (G3/4: 16%);

 

för

 

 

 

 

Gastrointestinal smärta ( G3/4:

 

 

Stomatit (G3/4: 23,7%);

 

1,0%)

 

 

 

Kräkning (G3/4: 14,3%)

 

Esofagit/dysfagit/odynofagi

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,7%)

Hud och subkutan vävnad

 

Alopeci (G3/4: 4,0%)

 

Utslag/klåda (G3/4: 0,7%);

 

 

 

 

godkänt

 

Nagelförändringar (G3/4:

 

 

 

 

 

0,7%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hudexfoliering (G3/4: 0%)

Allmänna symtom och/eller

 

Letargi (G3/4: 19,0%);

 

 

 

symtom vid

 

Feber (G3/4: 2,3%);

 

 

 

administreringsstället

 

 

längre

 

 

 

 

 

Vä sk retention

 

 

 

 

 

 

(svår/livshotande: 1%)

 

 

 

 

 

inte

 

 

 

 

 

Beskrivning av utvalda biverkningar vid adenocarcinom i magsäcken för Docetaxel 75 mg/m2 i

kombination med cisplatin ochär5-fluorouracil

 

 

 

 

Blodet och lymfsystemet

 

 

 

 

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

Febril neutropeni och neutropena infektioner förekom hos 17,2 respektive 13,5 % av patienterna oberoende av G-CSF användning. G-CSF användes som sekundär profylax för 19,3% av patienterna (10,7% av cy l rna). Febril neutropeni och neutropena infektioner förekom hos 12,1 respektive 3,4% av patienterna när de erhöll profylaktisk G-CSF, hos 15,6 respektive 12,9% av patienterna som inte erhöll profylaktisk G-CSF (se avsnitt 4.2).

Tabell över biverkningar vid huvud- och halscancer för Docetaxel 75 mg/m2 i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil

Induktionsbehandling med cytostatika följt av radioterapi (TAX 323)

MedDRA

Mycket vanliga

Vanliga biverkningar

Mindre vanliga

organsystem

biverkningar

 

 

 

 

biverkningar

klassificering

 

 

 

 

 

 

 

Infektioner och

Infektion (G3/4:

 

 

 

 

infestationer

6,3%);

 

 

 

 

 

 

 

Neutropen infektion

 

 

 

 

Neoplasier; benigna,

 

 

 

Cancersmärta

 

 

maligna och

 

 

 

(G3/4:0,6%)

 

 

ospecifierade (samt

 

 

 

 

 

 

 

cystor och polyper)

 

 

 

 

 

 

 

Blodet och

Neutropeni (G3/4:

Febril neutropeni

 

försäljning

lymfsystemet

76,3%);

 

 

 

 

 

 

Anemi (G3/4: 9,2%);

 

 

 

 

Trombocytopeni

 

 

 

 

(G3/4: 5,2%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

 

Överkänslighetsreaktioner

 

 

 

 

 

(inga allvarliga)

för

 

 

 

 

 

 

 

Metabolism och

Anorexi (G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

nutrition

 

 

 

 

 

 

 

Centrala och perifera

Dysgeusi/Parosmi;

Yrsel

 

 

nervsystemet

Perifer sensorisk

 

godkänt

 

 

 

neuropati (G3/4:

 

 

 

 

0,6%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ögon

 

 

 

Ökat tårflöde;

 

 

 

 

 

 

Konjunktivit

 

 

Öron och balansorgan

 

 

 

Nedsatt hörsel

 

 

 

 

 

längre

 

 

 

Hjärtat

 

 

 

Hjärtmuskelischemi

Arytmi (G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

(G3/4):1,7%

 

 

Blodkärl

inte

 

Venösa sjukdomar (G3/4:

 

 

 

0,6%)

 

 

Magtarmkanalen

Illamåendeär

 

 

 

 

(G3/4:

Förstoppning;

 

 

 

0,6%);

 

 

Esofagit/dysfagit/odynofagi

 

 

Stomatit (G3/4: 4,0%);

(G3/4: 0,6 %);

 

 

 

Diarré (G3/4: 2,9%);

Gastrointestinal smärta;

 

 

Kräkning (G3/4:

Dyspepsi;

 

 

 

0,6%)

 

 

Gastrointestinal blödning

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

 

Hud och subkutan

Alopeci (G3/4: 10,9%)

Utslag/klåda;

 

 

vävnadLäkemedlet

 

 

 

Torr hud;

 

 

 

 

 

 

Hudexfoliering (G3/4:

 

 

 

 

 

0,6%)

 

 

Muskuloskeletala

 

 

 

Myalgi (G3/4: 0,6%)

 

systemet och bindväv

 

 

 

 

 

 

 

Allmänna symtom

Letargi (G3/4: 3,4%);

 

 

 

 

och/eller symtom vid

Pyrexi (G3/4: 0,6%);

 

 

 

 

administrationsstället

Vätskeretention;

 

 

 

 

 

Ödem

 

 

 

 

 

 

Undersökningar

 

 

 

Viktökning

 

 

Induktionsbehandling med cytostatika följt av kemoradioterapi (TAX 324)

MedDRA

Mycket vanliga

Vanliga

 

 

Mindre vanliga

organsystem

biverkningar

 

biverkningar

 

 

biverkningar

klassificering

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektioner och

Infektion (G3/4: 3,6%)

Neutropen infektion

 

 

infestationer

 

 

 

 

 

 

 

 

Neoplasier; benigna,

 

 

 

Cancersmärta

 

 

 

maligna och

 

 

 

(G3/4:1,2%)

 

 

 

ospecifierade (samt

 

 

 

 

 

 

 

 

cystor och polyper)

 

 

 

 

 

 

 

 

Blodet och

Neutropeni (G3/4:

 

 

 

 

 

lymfsystemet

83,5%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Anemi (G3/4: 12,4%);

 

 

 

 

 

 

Trombocytopeni

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 4,0%)

 

 

 

 

 

 

 

Febril neutropeni

 

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

 

 

 

 

 

Öve känslighetsreaktioner

Metabolism och

Anorexi (G3/4:

 

 

 

 

 

försäljning

nutrition

12,0%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Centrala och perifera

Dysgeusi/Parosmi

Yrsel (G3/4: 2.0%);

 

 

nervsystemet

(G3/4: 0,4%);

 

Perifer motorisk

för

 

 

 

 

 

 

 

Perifer sensorisk

neuropati (G3/4:

 

 

 

 

neuropati (G3/4:

0.4%)

 

 

 

 

1,2%)

 

 

 

 

 

 

 

Ögon

 

 

 

Ökat tårflöde

 

 

Konjunktivit

Öron och balansorgan

Nedsatt hörsel (G3/4:

 

godkänt

 

 

 

 

1,2%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjärtat

 

 

 

Arytmi (G3/4: 2.0%)

 

Hjärtmuskelischemi

Blodkärl

 

 

 

 

 

 

 

Venösa sjukdomar

Magtarmkanalen

Illamående (G3/4:

Dyspepsi (G3/4:

 

 

 

 

13,9%);

 

längre

 

 

 

 

 

 

 

0,8%);

 

 

 

 

Stomat t (G3/4:

 

Gastrointestinal

 

 

 

 

20,7%);

inte

 

smärta (G3/4: 1,2%);

 

 

 

 

 

Gastrointestinal

 

 

 

 

Kr kning (G3/4:

 

 

 

 

8,4%)är

 

 

blödning (G3/4: 0,4%)

 

 

 

Diarré (G3/4: 6,8%);

 

 

 

 

 

 

Esofagit/dysfagit/

 

 

 

 

 

 

odynofagi (G3/4:

 

 

 

 

 

 

12,0%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Förstoppning (G3/4:

 

 

 

 

 

 

0,4%)

 

 

 

 

 

 

 

Hud och subkutan

Alopeci (G3/4: 4,0%);

Torr hud;

 

 

 

vävnadLäkemedlet

Utslag/klåda

 

Deskvamation

 

 

 

Muskuloskeletala

 

 

 

Myalgi (G3/4: 0,4%)

 

 

systemet och bindväv

 

 

 

 

 

 

 

 

Allmänna symtom

Letargi (G3/4: 4,0%);

 

 

 

 

 

och/eller symtom vid

Pyrexi (G3/4: 3,6%);

 

 

 

 

 

administrationsstället

Vätskeretention (G3/4:

 

 

 

 

 

 

1,2%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Ödem (G3/4: 1,2%)

 

 

 

 

 

Undersökningar

Viktminskning

 

 

 

 

 

Viktökning

Erfarenheter efter marknadsföring:

Neoplasier; benigna, maligna och ospecifierade (samt cystor och polyper)

Fall av akut myeloid leukemi och myelodysplastiskt syndrom har rapporterats i samband med användning av docetaxel i kombination med andra kemoterapeutiska läkemedel och/eller strålningsbehandling.

Blodet och lymfsystemet

Benmärgssupression och andra hematologiska biverkningar har rapporterats. Disseminerad intravaskulär koagulation (DIC), ofta i samband med sepsis eller multiorgansvikt har rapporterats.

Immunsystemet

Centrala och perifera nervsystemet

Fall av anafylaktisk chock, i vissa fall dödlig har rapporterats.försäljning

Sällsynta fall av krampanfall eller övergående medvetandeförlust har observerats vid administrering av docetaxel. Dessa reaktioner uppträder ibland under infusion av läkemedlet.

Ögon

Mycket sällsynta fall av övergående synrubbningar (blixt, blinkljus, skotom)för har rapporterats, vanligtvis uppträdande under infusion av läkemedlet och i samband med verkänslighetsreaktioner. Dessa synrubbningar var reversibla vid avbrytande av infusionen. Sällsynta fall av ökat tårflöde med eller utan konjunktivit har rapporterats, liksom fall av tårkanalste os, vilket lett till besvär med alltför stora tårmängder. Fall av cystiskt makulaödem (CMO) har rapporterats hos patienter som behandlats med docetaxel.

Hjärtat

Öron och balansorgan

 

godkänt

 

 

Sällsynta fall av ototoxicitet, hörselsjukdomar och/ ll r hörselnedsättning har rapporterats.

 

längre

 

Sällsynta fall av myokardinfarkt har rapporterats.

Blodkärl

 

inte

 

 

Venösa tromboemboliska händelser har rapporterats i sällsynta fall.

 

är

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Läkemedlet

 

 

ARDS («Acute Respiratory Distress Syndrome») och fall av interstitiell pneumoni/pneumonit, interstitiell lungsjuk om, lungfibros och andningssvikt, ibland dödlig, har rapporterats i sällsynta fall. Sällsynta fall av strålningsorsakad pneumonit har rapporterats hos patienter som erhållit samtidig strålbehandling.

Magtarm analen

Sällsynta fall av dehydrering orsakad av gastrointestinala besvär, gastrointestinal perforation, ischemisk kolit, kolit samt neutropen enterokolit har rapporterats. Sällsynta fall av tarmvred och intestinal obstruktion har rapporterats.

Lever och gallvägar

Mycket sällsynta fall av hepatit, ibland med dödlig utgång främst hos patienter som redan har störningar i leverfunktionen, har rapporterats.

Hud och subkutan vävnad

Mycket sällsynta fall av kutan lupus erythematosus och bullösa utslag som erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys har rapporterats vid behandling med docetaxel. I vissa fall kan andra bidragande faktorer ha medverkat till utvecklingen av detta. Sklerodermiliknande

förändringar som ofta föregås av perifera lymfödem har rapporterats vid behandling med docetaxel. Fall av ihållande alopeci har rapporterats.

Njurar och urinvägar

Nedsatt njurfunktion och njursvikt har rapporterats. Hos ca 20% av dessa fall fanns inga riskfaktorer för akut njursvikt såsom samtidiga nefrotoxiska läkemedel och gastronintestinala tillstånd.

Allmänna symtom och/eller symptom vid administreringsstället

Återuppträdande av lokal reaktion s k «radiation recall phenomenon» har rapporterats i sällsynta fall. Vätskeretentionen har inte åtföljts av akuta episoder av oliguri eller hypotoni. Dehydrering och lungödem har rapporterats i sällsynta fall.

Metabolism och nutrition

försäljning

 

Fall av hyponatremi har rapporterats, främst i samband med dehydrering, kräkningar och p eumoni.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvå dspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning viadet nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V*.

4.9 Överdosering

för

godkänt

Ett fåtal fall av överdosering har rapporterats. Det finns ingen kä d a tidot mot överdosering av

docetaxel. I händelse av överdosering skall patienten överva as vid specialistklinik och vitalfunktionerna noggrant monitoreras. I händelse av över osering kan en ökning av biverkningar förväntas. De huvudsakliga förväntade komplikationerna vid överdosering utgörs av

benmärgssupression, perifer neurotoxicitet och mukosit. Vid fall av överdos bör patienten behandlas

 

 

längre

med G-CSF. Övriga lämpliga symptomatiska åtgä d r vidtas vid behov.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskap r

 

 

är

Farmakoterapeutisk grupp: Taxaner,inteATC-kod: L01CD02

 

Läkemedlet

 

Verkningsmekanism

 

Docetaxel är ett anticancer-medel som verkar genom att underlätta sammansättningen av tubulin till stabila mikrotubuli samt genom att hämma depolymerisationen, vilket leder till en uttalad minskning av fritt tubulin. Bindningen av docetaxel till mikrotubuli ändrar inte antalet protofilament i mikrotubuli.

Docetaxel har in vitro visats förstöra det mikrotubulära nätverk som är grundläggande för viktiga cellulära processer vid såväl mitos som i interfas.

Farmakodynamisk effekt

Docetaxel befanns vara cytotoxiskt in vitro mot olika murina och humana tumörcellinjer samt mot ny-exciderade humana tumörceller i klonogena assays. Docetaxel uppnår höga intracellulära koncentrationer och finns kvar i cellerna under lång tid. Dessutom har docetaxel befunnits vara aktivt i flera, men inte alla, cellinjer som överuttrycker det s k p-glykoproteinet vilket kodas av den s k multidrogresistensgenen. In vivo är docetaxel oberoende av dosschema och har ett brett spektrum av antitumöraktivitet mot avancerade murina och humana tumörtransplantat.

Klinisk effekt och säkerhet

Bröstcancer

Docetaxel i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid: adjuvant behandling

Patienter med operabel nodpositiv bröstcancer (TAX 316)

Data från en öppen randomiserad multicenterstudie stödjer användning av docetaxel för adjuvant behandling av patienter med operabel nodpositiv bröstcancer och KPS ≥ 80%, mellan 18 och 70 år. Efter stratifiering i enlighet med antalet positiva lymfnoder (1-3, 4+), randomiserades 1491 patienter

att behandlas med antingen docetaxel 75 mg/m2 administrerat 1 timme efter doxorubicin 50 mg/m2 och cyklofosfamid 500 mg/m2 (TAC-armen) eller doxorubicin 50 mg/m2 följt av fluorouracil

som intravenös bolusdos dag ett. G-CSF administrerades som en sekundär profylaxförsäljningti patienter som fick svår neutropeni (febril neutropeni, förlängd neutropeni eller infektion). Patienter i TAC-armen

500 mg/m2 och cyklofosfamid 500 mg/m2 (FAC-armen). Båda behandlingarna administrerades var tredje vecka i 6 cykler. Docetaxel administrerades som en 1-timmes infusion, övriga läkemedel gavs

behandlades med antibiotika profylaktiskt, 500 mg ciprofloxacin peroralt två gånger dagligen i 10 dagar med start dag 5 i varje cykel eller motsvarande. I båda armarna, efter den sista cykeln i kemoterapin, behandlades patienter som hade positiva östrogen- och/ellerförp ogesteronreceptorer med 20 mg tamoxifen dagligen i upp till 5 år. Adjuvant strålningsterapi förskrevs i enlighet med de gällande riktlinjer hos deltagande institutioner. Strålningsterapi förskrevs till 69% av patienterna som

Den finala analysen gjordes när alla patienter nått sitt 10godkänt-årsuppföljningsbesök (såvida de inte haft någon DFS-händelse eller hade följts upp tidiga ). Sjukdomsfri överlevnad (DFS) var den primära effektendpointen och total överlevnad (OS) var den sekundära effektendpointen.

behandlades med TAC och till 72% av patienterna som behandlades med FAC. Två interimsanalyser och en final analys gjordes. Den första interimsanalysen var planerad 3 år efter det datum då halva studiepopulationen var rekryterad. Den andra interimsanalysen gjordes efter att totalt 400 fall av sjukdomsfri överlevnad (DFS) hade registrerats vilket gav en median uppföljningstid på 55 månader.

En final analys genomfördes med en aktuelängremedian uppföljning på 96 månader.

En signifikant längre sjukdomsfri öv rl vnad demonstrerades för TAC-armen jämfört med FAC-

armen. Incidensen av återfall vid 10 år var reducerad hos patienter som behandlades med TAC jämfört

med de patienter som behandlades med FAC (39% mot 45%) d v s en absolut riskreduktion med 6%

 

inte

 

 

 

 

 

(p = 0,0043). Total överlevnad vid 10 år var också signifikant ökad med TAC jämfört med FAC (76%

mot 69%) d v s en absolut reduktion för risk att dö med 7% (p = 0,002). Eftersom fördelen som

 

 

är

 

 

 

 

 

 

observerats hos patient r m d 4+noder inte var statistiskt signifikant vad gäller sjukdomsfri

 

överlevnad (DFS) och total överlevnad (OS) är det positiva nytta/risk-förhållandet för TAC-

 

behandlade patient r med 4+ noder inte fullt påvisat vid den finala analysen.

 

 

Som helhet visade studieresultatet på ett positivt nytta/risk förhållande för TAC jämfört med FAC.

 

Undergrupper av TAC-behandlade patienter analyserades med avseende på prospektivt definierat

 

viktigaLäkemedletprognostiska faktorer:

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjukdomsfri överlevnad

Total överlevnad

Patientundergrupp

Antalet

Hazard

95%CI

p =

Hazard

95%CI

p =

 

Patienter

ratio*

 

 

ratio*

 

 

Antalet positiva

 

 

 

 

 

 

 

noder

 

 

 

 

 

 

 

Total

0,80

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,90

0,0020

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

4+

0,87

0,70-1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

* ett hazard ratio på mindre än 1 antyder att TAC är associerat med en längre sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad jämfört med FAC

Patienter med operabel nodnegativ bröstcancer som bedöms lämpliga att erhålla kemoterapi (GEICAM 9805)

Data från en öppen randomiserad multicenterstudie stöder användningen av Docetaxel vid adjuvant behandling hos patienter med operabel nodnegativ bröstcancer och som är kandidater för kemoterapi. 1060 patienter randomiserades till att erhålla antingen docetaxel 75 mg/m2 administrerat 1 timme efter doxorubicin 50 mg/m2 och cyklofosfamid 500 mg/m2 (539 patienter i TAC-armen) eller doxorubicin 50 mg/m2 följt av fluorouracil 500 mg/m2 och cyklofosfamid 500 mg/m2 (521 patienter i FAC-armen) som adjuvant behandling vid operabel nodnegativ bröstcancer hos patienter med hög återfallsrisk enligt 1998 St. Gallen-kriterier (tumörstorlek >2 cm och/eller negativ ER och PR och/eller hög histologisk/nukleär grad (grad 2 till 3) och/eller ålder<35 år). Båda regimerna administrerades var tredje vecka i 6 cykler. Docetaxel administrerades som en 1-timmes infusion, alla övriga läkemedel

Adjuvant strålbehandling administrerades enligt lokala riktlinjer vid de deltagandeförsäljninginstitutionerna och gavs till 57,3% av patienterna som fick TAC och 51,2% av patienternaförsom fick FAC.

gavs intravenöst på dag 1 var tredje vecka. Primär profylaktisk G-CSF blev obligatorisk

TAC-armen

efter att 230 patienter randomiserats. Förekomsten av grad 4 neutropeni, febril neutrope

i och

neutropena infektioner minskade hos patienter som erhöll primär G-CSF profylax (se avsnitt 4.8). I

båda armarna , efter den sista kemoterapicykeln, erhöll patienter med ER och/eller PgR + tumörer,

tamoxifen 20 mg en gång dagligen i upp till 5 år.

En primär analys och en uppdaterad analys utfördes. Den primära analysen gjordes när alla patienter hade en uppföljning på mer än 5 år (median uppföljningstid på 77 må ader). Den uppdaterade

patienten före uppföljsningsbesöket. Sjukdomsfri överlevnadgodkänt(DFS) var det primära effektmåttet och total överlevnad (OS) var den sekundära effektmåttet.

analysen utfördes då alla patienter nått sitt 10-års uppföljningsbesök (median uppföljningstid på 10 år och 5 månader) om de inte hade en sjukdomsfri överlevnad eller om kontakten förlorades med

återfallsrisken jämfört med de som behandlängreades med FAC (hazard ratio =0,68; 95% CI (0,49-0,93); p = 0,01). Vid median uppföljningstid på 10 år och 5 månader, visade patienter behandlade i TAC-

Efter en medianuppföljningstid på 77 månader visades signifikant längre sjukdomsfri överlevnad för TAC-armen jämfört med FAC-armen. TAC-behandlade patienter hade en 32%-ig minskning av

armen en 16,5%-ig reduktion av risk n för återfall jämfört med de som behandlades med FAC

(riskkvot = 0,84, 95% CI (0,65-1,08), p = 0,1646). Data från sjukdomsfri överlevnad var inte statistiskt

 

är

 

signifikant, men var fortfarande förknippadinte

med en positiv utveckling till förmån för TAC.

Läkemedlet

 

 

Mediantiden för uppföljning var 77 månader, total överlevnad var även längre i TAC-armen, i vilken TAC-behandlade patienter hade en 24%-ig minskning av risken att dö jämfört med FAC (hazard ratio = 0,76; 95% CI (0,46-1,26); p = 0,29). Fördelningen av total överlevnad skiljde sig dock inte signifikant åt ellan de två grupperna.

När TAC-behandlade patienter uppnått median uppföljningstid på 10 år och 5 månader var risken för dödsfall s nkt med 9% jämfört med FAC-behandlade patienter (riskkvot = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)). Överlevnaden var 93,7% i TAC-armen och 91,4% i FAC-armen vid tidpunkten för 8-års uppföljning och 91,3% i TAC-armen och 89% i FAC-armen vid tidpunkterna för 10-års uppföljning.

Det positiva nytta-risk-förhållandet för TAC jämfört med FAC var oförändrad.

Vid primär analys (median uppföljningstid på 77 månader) analyserades undergrupper av TAC- behandlade patienter med avseende på prospektivt definierade viktiga prognostiska faktorer: (se nedanstående tabell):

Analys av undergrupper-Adjuvant behandling hos patienter med nodnegativ bröstcancer (studie) (“Intent-to-Treat”-analys)

Patientundergrupp

 

Antal patienter i

 

 

 

Sjukdomsfri överlevnad

 

 

 

 

TAC-gruppen

 

 

Hazard ratio*

 

 

95% CI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Totalt

 

 

 

 

 

 

0,68

 

 

 

 

0,49-0,93

 

Ålderskategori 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

<50 år

 

 

 

 

 

 

0,67

 

 

 

 

0,43-1,05

 

≥50 år

 

 

 

 

 

 

0,67

 

 

 

 

0,43-1,05

 

Ålderskategori 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

<35 år

 

 

 

 

 

 

0,31

 

 

 

 

0,11-0,89

 

≥35 år

 

 

 

 

 

 

0,73

 

 

 

 

0,52-1,01

 

Hormonreceptorstatus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Negativ

 

 

 

 

 

 

0,7

 

 

 

 

0,45-1,1

 

Positiv

 

 

 

 

 

 

0,62

 

 

 

 

0,4-0,97

 

Tumörstorlek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≤2 cm

 

 

 

 

 

 

0,69

 

 

 

 

0,43-1,1

 

>2 cm

 

 

 

 

 

 

0,68

 

 

 

 

0,45-1,04

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

försäljning

 

Histologisk grad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

för

 

 

 

 

 

Grad 1 (inkluderar

 

 

 

 

 

 

0,79

 

 

 

0,24-2,6

 

icke-bedömd grad)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Grad 2

 

 

 

 

 

 

0,77

 

 

 

 

0,46-1,3

 

Grad 3

 

 

 

 

 

 

0,59

 

 

 

 

0,39-0,9

 

Menopausal status

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Premenopausal

 

 

 

 

 

 

0,64

 

 

 

 

 

Postmenopausal

 

 

 

 

 

 

0,72

 

 

 

 

0,47-1,12

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

godkänt

 

 

 

 

 

 

*en hazard ratio (TAC/FAC) på mindre än 1 tyder på att TAC kan associeras med en längre

 

sjukdomsfri överlevnad jämfört med FAC.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

längre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Undersökande analyser av undergrupper avseende sjukdomsfri överlevnad hos patienter som uppfyller

 

2009 St. Gallen kemoterapikriterier – (ITT population) utfördes och presenteras här nedan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TAC

inte

 

FAC

 

 

 

Hazard ratio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(TAC/FAC)

 

 

 

Undergrupper

 

(n=539)är

 

 

 

 

 

 

 

 

p-värde

 

 

 

 

(n=521)

 

 

 

(95% CI)

 

 

Uppfyller relativ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

indikation

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

för kemoterapi a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nej

 

18/214

 

 

 

26/227

 

0,796 (0,434 – 1,459)

 

0,4593

 

 

 

(8,4%)

 

 

 

(11,5%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ja

 

48/325

 

 

 

69/294

 

0,606 (0,42 – 0,877)

 

0,0072

 

 

 

(14,8%)

 

 

(23,5%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TAC = docetaxel, doxorubicin och cyklofosfamid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FAC = 5-fluorouracil, doxorubicin och cyklofosfamid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CI = konfidensintervall; ER = östrogenreceptor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ER = östrogenreceptor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PR = progesteronreceptor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a ER/PR-negativ eller Grad 3 eller tumörstorlek >5 cm

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vid beräkning av hazard ratio användes “Cox proportional hazard model” med behandlingsgrupper som faktor.

Docetaxel som monoterapi

Två randomiserade jämförande fas III studier har genomförts på patienter med metastaserad bröstcancer med terapisvikt på behandling baserad på alkylerande medel (326 patienter) eller antracyklin (392 patienter). Rekommenderad dos och behandlingsregim (100 mg/m2 docetaxel var tredje vecka) användes.

Hos patienter med terapisvikt på efter behandling baserad på alkylerande medel jämfördes docetaxel med doxorubicin (75 mg/m2 var tredje vecka).

Utan att påverka överlevnadstid (15 månader för docetaxel jämfört med 14 månader för doxorubicin, p = 0,38) eller tid till progression (27 veckor för docetaxel jämfört med 23 veckor för doxorubicin, p =

på grund av hjärttoxicitet (tre fall av dödlig kronisk hjärtinsufficiens).

0,54), var responsfrekvens högre (52% jämfört med 37%, p = 0,01) och tid till respons kortare (12 veckor jämfört med 23 veckor, p = 0,007) för docetaxel. Tre docetaxel-patienterförsäljning(2%) avbröt behandlingen på grund av vätskeretention, medan 15 doxorubicin-patienter (9%) avbröt beha dlingen

Hos patienter med terapisvikt på efter behandling baserad på antracyklin jämfördes docetaxel med kombinationen mitomycin C och vinblastin (12 mg/m2 var sjätte vecka respektive 6 mg/m2 var tredje vecka). Behandling med docetaxel gav en högre responsfrekvens (33% jäm rt med 12%, p < 0,0001), en förlängd tid till progression (19 veckor jämfört med 11 veckor, p = 0,0004) och en förlängd överlevnadstid (11 månader jämfört med 9 månader, p = 0,01).

En öppen randomiserad multicenterstudie fas III har gen mförts med docetaxel som monoterapi jämfört mot paklitaxel för behandling av avancerad bröstcancer hos patienter vars tidigare

 

 

för

Under dessa två fas III studier var docetaxels säkerhetsprofil i övere sstämmelse med den som sågs i

fas II studierna (se avsnitt 4.8).

godkänt

 

 

 

cytostatikabehandling bör ha inkluderat ett antracyklinpreparat. Totalt 449 patienter randomiserades

till att få antingen docetaxel som monoterapi 100 mg/m2 som en 1-timmes infusion eller paklitaxel 175 mg/m2 som en 3-timmars infusion. Båda behandlingsregimerna administrerades var tredje vecka.

Utan att påverka primär ”endpoint” eller ”overall response rate” (32% jämfört med 25%, p = 0,10),

förlängde docetaxel mediantiden till progressionlängre(24,6 veckor jämfört med 15,6 veckor, p < 0,01) och

(23,0%).

inte

median överlevnad (15,3 månader jämfört med 12,7 månader, p = 0,03).

Fler grad 3/4 biverkningar observerades för docetaxel som monoterapi (55,4%) jämfört med paklitaxel

Läkemedlet

är

Docetaxel i kombination m d doxorubicin

En stor randomis rad fas III-studie, inkluderande 429 tidigare obehandlade patienter med metastaserande sjukdom, har genomförts med doxorubicin (50 mg/m2) i kombination med docetaxel (75 mg/m2) (AT-ar ) jämfört med doxorubicin (60 mg/m2) i kombination med cyklofosfamid

(600 mg/m2) (AC-arm). Båda behandlingarna gavs dag 1 var tredje vecka.

Tiden till progression (TTP) var signifikant längre för AT-armen jämfört med AC-armen, p = 0,0138. Median TTP var 37,3 veckor (95% CI: 33,4 - 42,1) för AT-armen och 31,9 veckor (95% CI: 27,4 - 36,0) för AC-armen.

Overall response rate (ORR) var signifikant högre för AT-armen jämfört med AC-armen, p = 0,009. ORR var 59,3% (95% CI: 52,8 - 65,9) för AT-armen jämfört med 46,5% (95% CI: 39,8 - 53,2) för AC-armen.

I denna studie visade AT-armen en högre incidens av uttalad neutropeni (90% mot 68,6%), febril neutropeni (33,3% mot 10%), infektion (8% mot 2,4%) diarré (7,5% mot 1,4%), asteni (8,5% mot 2,4%) och smärta (2,8% mot 0%) jämfört med AC-armen. Å andra sidan visade AC-armen en högre incidens av uttalad anemi (15,8% mot 8,5%) än AT-armen samt en högre incidens av allvarlig hjärttoxicitet: hjärtsvikt (3,8% mot 2,8%), absolut LVEF sänkning ≥ 20% (13,1% mot 6,1%), absolut

LVEF sänkning ≥ 30% (6,2% mot 1,1%). Behandlingsrelaterad död inträffade i AT-armen för 1 patient (hjärtsvikt) och i AC-armen dog 4 patienter (1 patient till följd av septisk chock och 3 till följd av hjärtsvikt).

Livskvalitet utvärderat med hjälp av EORTC frågeformulär var jämförbart och stabilt i både armarna under behandling samt uppföljning.

Docetaxel i kombination med trastuzumab

Docetaxel i kombination med trastuzumab har studerats för behandling av patienter med metastaserad bröstcancer vilkas tumörer överuttrycker HER2 och som tidigare inte fått kemoterapi mot metastaserad sjukdom. 186 patienter randomiserades för behandling med docetaxel (100 mg/m2) med eller utan trastuzumab; 60% av patienterna behandlades innan med antracyklinbaserad adjuvant kemoterapi. Docetaxel plus trastuzumab var effektivt hos patienterna oavsett om de hade erhållit adjuvant antracyklinbehandling eller ej. Den huvudsakliga testmetoden för att bestämma HER2- positivitet i den pivotala studien var immunohistokemi (IHC). En minoritet av patienter a testades med fluoroscence in-situ hybridisering (FISH). I den här studien hade 87% av patienterna en sjukdom som var IHC3+ och 95% av de inkluderade patienterna som var IHC3+ och/eller FISH-positiva. Resultat på effekt sammanfattas i följande tabell:

Parameter

 

Docetaxel plus trastuzumab

 

 

 

 

 

för

försäljningDocetaxel

 

 

 

n = 92

 

 

 

n = 94

Svarsfrekvens

 

 

61%

 

 

 

34%

(95% CI)

 

 

(50-71)

 

 

 

(24-25)

Median varaktighet av respons

 

11,4

 

 

 

 

5,1

(månader)

 

 

(9,2-15,0)

 

 

 

(4,4-6,2)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

Median TTP (månader)

 

 

10,6

godkänt

 

 

5,7

95% CI)

 

 

 

 

 

(5,0-6,5)

 

 

(7,6-12,9)

 

 

 

Median överlevnad (månader)

 

30,52

 

 

 

 

22,12

(95% CI)

 

 

(26,8-ne)

 

 

 

(17,6-28,9)

TTP=tid till progression, ”ne” indikerar att ett värde ej kunnat beräknas eller uppnås.

1Komplett analysset (intent-to-treat)

längre

 

 

 

 

 

2Beräknad medianöverlevnad

inte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Docetaxel i kombination med capecitabin

 

 

 

 

 

 

 

är

 

 

 

 

 

 

 

Data från en multicent r, randomiserad, kontrollerad fas III-studie stödjer användningen av docetaxel i

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

 

kombination med capecitabin för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer som sviktat på cytostatikabehandling, inklusive ett antracyklinpreparat. I denna kliniska studie rando iserades 255 patienter till behandling med docetaxel (75 mg/m2 som en intravenös infusion und r n timme var tredje vecka) och capecitabin (1250 mg/m2 2 gånger dagligen i två veckor följt av en veckas viloperiod). 256 patienter randomiserades till behandling enbart med docetaxel (100 mg/m2 som en intravenös infusion under en timme var tredje vecka). Överlevnaden var längre i den grupp som erhållit kombinationen docetaxel + capecitabin (p = 0,0126). Medianöverlevnaden var 442 dagar (docetaxel + capecitabin) jämfört med 352 dagar (docetaxel enbart). De totala objektiva respons-frekvenserna i den totala randomiserade populationen (bedömning av prövare) var 41,6% (docetaxel + capecitabin) jämfört med 29,7% (enbart docetaxel); p = 0,0058. Tiden till progression var längre i den grupp som erhållit kombinationen docetaxel + capecitabin (p < 0,0001). Mediantiden till progression var 186 dagar (docetaxel + capecitabin) jämfört med 128 dagar (docetaxel enbart).

Icke-småcellig lungcancer

Patienter som tidigare behandlats med cytostatika med eller utan strålbehandling

I en fas III-studie på tidigare behandlade patienter var tid till progress (12,3 veckor jämfört med 7 veckor) och totalöverlevnad signifikant längre för docetaxel 75 mg/ m² jämfört med bästa understödjande behandling. Överlevnadstid efter 1 år var också signifikant längre i docetaxelgruppen (40%) jämfört med bästa understödjande behandling (16%). Det förekom mindre användning av morfinanalgetika (p < 0,01), icke-morfinanalgetika (p < 0,01), annan sjukdomsrelaterad medicinering (p = 0,06) och strålbehandling (p < 0,01) hos patienter som behandlats med docetaxel 75 mg/m² jämfört med de som erhållit bästa understödjande behandling.

Overall response rate var 6,8% hos evaluerbara patienter och median för responsduration var 26,1

veckor.försäljning

Docetaxel i kombination med platinamedel hos patienter som tidigare inte behandlats med kemoterapi

I en fas III-studie randomiserades 1218 patienter med icke resektabel stadium IIIB eller IV icke- småcellig lungcancer, med KPS 70% eller högre och som ej behandlats med cytostatika för denna sjukdom, till antingen docetaxel (T) 75 mg/m² som en en-timmes infusion omedelbart följt av cisplatin (Cis) 75 mg/m² under 30-60 minuter var tredje vecka (TCis), docetaxelför75 mg/m² som entimmes infusion i kombination med karboplatin (AUC 6 mg/ml.min) under 30-60 minuter var tredje vecka eller vinorelbin (V) 25 mg/m² administrerat under 6-10 minuter dag 1, 8, 15, 22 följt av cisplatin

 

 

 

 

godkänt

 

 

 

 

TCis

 

VCis

Statistisk analys

 

 

 

n = 408

 

n = 404

 

Överlevnad

 

 

längre11,3

 

 

 

(primär end-point):

 

 

 

 

 

Medianöverlevnad (månader)

inte

 

10,1

Hazard ratio: 1,222

 

 

 

 

 

[97,2% CI: 0,937; 1,342]*

1-års överlevnad (%)

är

 

Skillnad i behandling: 5,4%

 

 

 

 

[95% CI: -1,1; 12,0]

2-års överlevnad (%)

 

 

Skillnad i behandling: 6,2%

 

 

 

 

 

[95% CI: 0,2; 12,3]

 

 

 

 

 

 

Mediantid till progression

 

 

 

 

 

 

(veckor):

 

 

22,0

 

23,0

Hazard ratio: 1,032

 

 

 

 

 

 

[95% CI: 0,876; 1,216]

Total responsfr kvens (%):

 

 

31,6

 

24,5

Skillnad i behandling: 7,1%

Läkemedlet

 

 

 

 

 

[95% CI: 0,7; 13,5]

100 mg/m² administrerat dag 1 upprepat var fjärde vecka (VCis).

Överlevnadsdata, mediantid till progression och responsfrekvens för två av studiens armar illustreras i följande tabell:

*: Korrigerad för multipeljämförelser och rättad för stratifieringsfaktorer (sjukdomsstadium och region för behandling) baserat på utvärderad patientpopulation.

Sekundära end-points inkluderade smärtförändring, global skattning av livskvalitet (QoL) genom EuroQoL-5D (EQ5D), Lung Cancer Symptom Scale (LCSS) och förändringar i Karnosky performance status. Resultat från dessa end-points stödde resultaten från analysen av den primära end-pointen.

För kombinationen docetaxel och karboplatin kunde varken jämförbar eller non-inferior effekt bevisas jämfört med referensbehandlingen kombination VCis.

Prostatacancer

Säkerheten och effekten av docetaxel i kombination med prednison eller prednisolon hos patienter med hormonrefraktär metastaserande prostatacancer utvärderades i en randomiserad multicenter fas III studie. Totalt 1006 patienter med KPS ≥ 60 randomiserades till följande behandlingsgrupper:

Docetaxel 75 mg/m2 var tredje vecka i 10 cykler.

Docetaxel 30 mg/m2 varje vecka under de 5 första veckorna i en 6 veckors-cykel i 5 cykler.

Mitoxantron 12 mg/m2 var tredje vecka i 10 cykler.

Alla 3 kurerna administrerades kontinuerligt i kombination med 5 mg prednison eller prednisolon två gånger dagligen.

Patienter som erhöll docetaxel var tredje vecka visade en signifikant längre total överlevnad jämfört med de som behandlades med mitoxantron. Ökningen i överlevnad som noterades i den veckovisa docetaxel-armen var inte statistiskt signifikant jämfört med mitoxantron-kontrollarmen. E dpoints för effekt för docetaxel-armarna jämfört med kontrollarmen sammanfattas i följande tabell:

Endpoint

 

Docetaxel var

Docetaxel varje vecka

 

Mitoxantron

 

 

tredje vecka

 

 

 

 

var tredje vecka

Antalet patienter

 

 

 

 

Överlevnad i median

 

18,9

 

17,4

för

 

försäljning16,5

(månader)

 

(17,0-21,2)

 

(15,7-19,0)

 

(14,4-18,6)

95% CI

 

0,761

 

0,912

 

--

Hazard ratio

 

(0,619-0,936)

 

(0,747-1,113)

 

--

95% CI

 

0,0094

 

0,3624

 

 

--

p-värde*

 

 

 

 

 

 

 

Antalet patienter

 

 

 

 

PSA** svarsfrekvens (%)

 

45,4

 

47,9

 

 

31,7

95% CI

 

(39,5-51,3)

 

godkänt

 

 

(26,4-37,3)

 

 

(41,9-53,9)

 

 

p-värde*

 

0,0005

 

<0,0001

 

 

--

Antalet patienter

 

 

 

 

Smärta svarsfrekvens (%)

 

34,6

 

31,2

 

 

21,7

95% CI

 

(27,1-42,7)längre

 

(24,0-39,1)

 

 

(15,5-28,9)

p-värde*

 

0,0107

 

0,0798

 

 

--

Antalet patienter

 

 

 

 

Tumör svarsfrekvens (%)

är

inte

 

8,2

 

 

6,6

12,1

 

 

 

95% CI

(7,2-18,6)

 

(4,2-14,2)

 

 

(3,0-12,1)

p-värde*

0,1112

 

0,5853

 

 

--

 

 

 

 

Log rank test (stratifierad)

 

 

 

 

 

 

 

*Tröskel för statistisk signifikans = 0,0175

 

 

 

 

 

**PSA: prostataspecifikt antigen

 

 

 

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

Docetaxel varje vecka visade en något bättre säkerhetsprofil än docetaxel var 3:e vecka. Hos vissa patienter r det möjligen en fördel att dosera docetaxel varje vecka.

Inga statistiska skillnader observerades mellan behandlingsgrupperna med avseende på livskvalitet.

Magsäckscancer av adenocarcinomtyp

En multicenter, öppen, randomiserad studie genomfördes för att utvärdera säkerheten och effektiviteten av docetaxel för behandling av patienter med metastaserande adenocarcinom i ventrikeln, inklusive adenocarcinom i den gastroesofagala övergången, vilken inte behandlats med cytostatika för metastaserande sjukdom tidigare. Totalt behandlades 445 patienter med KPS > 70 med antingen docetaxel (T) (75 mg/m2 dag 1) i kombination med cisplatin (C) (75 mg/m2 dag 1) och 5- fluorouracil (F) (750 mg/m2 per dag under 5 dagar) eller cisplatin (C) (100 mg/m2 dag 1) och 5- fluorouracil (F) (1000 mg/m2 per dag under 5 dagar). Behandlingscykelns längd var 3 veckor för TCF

armen och 4 veckor för CF armen. Medianantalet cykler som administrerades per patient var 6 (med en spridning på 1-16) för TCF armen jämfört med 4 (med en spridning på 1-12) för CF armen. Tid till progression (TTP) var primär end-point. Risken för progression reducerades med 32,1% och associerades med en signifikant längre TTP (p = 0,0004) med fördel för TCF armen. Totalöverlevnaden var också signifikant längre (p = 0,0201) med fördel för TCF armen med en minskning av mortalitetsrisken med 22,7%. Effekt resultaten summeras i tabellen nedan:

Effekt av docetaxel vid behandling av patienter med magsäckscancer av adenocarcinomtyp

Endpoint

TCF

 

 

 

CF

 

n = 221

 

 

n = 224

Median TTP (månader)

5,6

 

 

 

3,7

(95% CI)

(4,86-5,91)

 

 

(3,45-4,47)

Hazard ratio

 

 

1,473

 

(95% CI)

 

 

(1,189-1,825)

 

*p-värde

 

 

0,0004

 

Median överlevnad (månader)

9,2

 

 

 

8,6

(95% CI)

(8,38-10,58)

 

 

(7,16-9,46)

2-års uppskattning (%)

18,4

 

 

 

8,8

Hazard ratio

 

 

 

 

försäljning

 

 

1,293

 

(95% CI)

 

 

(1,041-1,606)

 

*p-värde

 

 

0,0201för

 

Total responsfrekvens

36,7

 

 

 

25,4

(Komplett remission + partiell

 

 

0,0106

 

remission) (CR+PR) (%)

 

 

 

 

 

p-värde

 

 

 

 

 

Sjukdomsprogress (%)

16,7

godkänt

 

25,9

*Icke-stratifierat logrank test

 

 

 

 

 

Subgruppsanalyser över ålder, kön och ras visade konsekvent fördel för TCF armen jämfört med CF armen.

längre

En uppdaterad överlevnadsanalys som genomfördes med en median uppföljningstid på 41,6 månader

 

 

inte

visade inte längre någon statistisk s g ifikant skillnad, dock alltid med fördel för TCF regimen och

visade att fördelen med TCF j mfört med CF tydligt kan observeras mellan 18-30 månaders

uppföljning.

är

 

Läkemedlet

 

 

Resultatet av studier på livskvalitet och kliniska vinster indikerar generellt konsekvent förbättring i TCF armen. Pati nt r som behandlats med TCF behövde längre tid för att nå 5% definitiv försämring av global hälsostatus i QLQ-C30 frågeformuläret (p = 0,0121) och en längre tid till definitiv försämring av Karnofsky prestationsförmåga (p = 0,0088) jämfört med patienter som behandlats med CF.

Huvud- och halscancer

Induktionsbehandling med cytostatika följt av radioterapi (TAX323)

Säkerheten och effekten av docetaxel vid induktionsbehandling av patienter med avancerad skivepitelcancer i huvud-halsregionen utvärderades i en fas III, multicenter, öppen, randomiserad studie (TAX323). I denna studie randomiserades 358 patienter med inoperabel lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud-halsregionen med WHO utförande status 0 eller 1 till en av de två behandlingsarmarna. Patienter i docetaxelarmen erhöll docetaxel (T) 75 mg/m2 följt av cisplatin (P) 75 mg/m2 följt av 5-fluorouracil (F) 750 mg/m2 dagligen som en kontinuerlig infusion i 5 dagar. Denna regim administrerades var tredje vecka i 4 cykler varvid i alla fall minsta respons (≥ 25% reduktion i uppmätt tvådimensionell tumörstorlek) observerades efter 2 cykler. Vid slutet av

cytostatikabehandling, med ett minsta intervall om 4 veckor och ett maximalt intervall om 7 veckor, erhöll patienter vars sjukdom inte var progredierande radioterapi (RT) enligt lokala behandlingsrekommendationer i 7 veckor.

Patienter i den jämförande armen erhöll cisplatin (P) 100 mg/m2 följt av 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m2 dagligen i 5 dagar. Denna regim administrerades var tredje vecka i 4 cykler varvid i alla fall minsta respons (≥ 25% reduktion i uppmätt tvådimensionell tumörstorlek) observerades efter 2 cykler. Vid slutet av cytostatikabehandling, med ett minsta intervall om 4 veckor och ett maximalt intervall om 7 veckor, erhöll patienter vars sjukdom inte var progredierande radioterapi (RT) enligt lokala behandlingsrekommendationer i 7 veckor (PF/RT). Lokalregionala behandlingar med strålning gavs antingen med konventionellt fraktioneringsmönster(1,8-2,0 Gy en gång dagligen, 5 dagar i veckan i en

total dos av 66 till 70 Gy), eller i en accelererad/hyperfraktionerad strålningsregim (två gånger dagligen, med ett minimalt interfraktions intervall på 6 timmar, 5 dagar i veckan). Totalt 70 Gy

behandlingsarmen, p = 0,0042 (median PFS: 11,4 jämfört med 8,3 månader) försäljningmed en total median uppföljningstid på 33,7 månader. Median total överlevnad var också signifikant längre i TPF

rekommenderades i accelererade regimer och 74 Gy för hyperfraktionerade behandlingsscheman. Kirurgiskt avlägsnande var tillåtet efter cytostatika, före eller efter radioterapi. Patienter TPF

behandlingsarmen erhöll antibiotika som profylax med 500 mg ciprofloxacin givet peroralt två gånger

dagligen i 10 dagar med början på dag 5 av varje cykel, eller motsvarande. Den primära endpointen,

progressionsfri överlevnad (PFS), var signifikant längre i TPF behandlingsarmen j mfört med PF

behandlingsarmen jämfört med PF behandlingsarmen (median OS: 18,6 jämfört med 14,5 månader )

med en 28% riskreduktion av mortalitet, p = 0,0128. Resultat på effekt presenteras i tabell nedan:

 

 

 

 

 

 

 

för

 

Effekt av docetaxel i induktionsbehandling av patienter med lokal i operabel avancerad

skivepitelcancer i huvud-halsregionen (intent-to-treat analys)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Endpoint

 

 

Docetaxel+

 

 

Cis + 5-FU

 

 

 

 

Cis + 5-FU

 

 

n = 181

 

 

 

 

 

godkänt