Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Välj språk

Efavirenz Teva (efavirenz) – Produktresumé - J05AG03

Updated on site: 06-Oct-2017

Namn på medicineringEfavirenz Teva
ATC-kodJ05AG03
Ämneefavirenz
TillverkareTeva B.V.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Efavirenz Teva 600 mg filmdragerade tabletter

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 600 mg efavirenz.

Hjälpämnen med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 9,98 mg laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Gul, kapselformad, filmdragerad tablett märkt ”Teva” på ena sidan och ”7541” på den andra sidan.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Efavirenz är indicerat för antiviral kombinationsbehandling av humant immunbristvirus-1 (HIV-1)- infekterade vuxna, ungdomar och barn 3 år och äldre.

Efavirenz är inte tillräckligt studerat hos patienter med avancerad HIV-sjukdom, det vill säga hos patienter med CD4-tal < 50 celler/mm3 eller efter terapisvikt med behandlingsregimer innehållande proteashämmare (PI). Även om korsresistens för efavirenz och proteashämmare inte har dokumenterats finns det i nuläget inte tillräckliga effektdata av efterföljande användning av proteashämmarbaserad kombinationsbehandling efter terapisvikt med behandlingsregimer innehållande efavirenz.

För en sammanfattning av klinisk och farmakodynamisk information, se avsnitt 5.1.

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling ska initieras av läkare som har erfarenhet av att behandla HIV-infektion.

Dosering

Efavirenz måste ges i kombination med andra antiretrovirala läkemedel (se avsnitt 4.5).

För att förbättra toleransen av centralnervösa biverkningar rekommenderas dosering vid sänggåendet (se avsnitt 4.8).

Vuxna och ungdomar över 40 kg

Rekommenderad dos av efavirenz i kombination med en nukleosidanalog omvänt transkriptashämmare (NRTI) med eller utan en proteashämmare (se avsnitt 4.5) är 600 mg peroralt en gång dagligen.

Efavirenz filmdragerade tabletter är inte lämpliga för barn som väger mindre än 40 kg. Efavirenz hårda kapslar finns tillgängliga för dessa patienter.

Dosanpassning

Om efavirenz ges tillsammans med vorikonazol, måste underhållsdosen för vorikonazol ökas till 400 mg var 12:e timme och dosen för efavirenz måste minskas med 50 %, dvs. till 300 mg en gång dagligen. När behandling med vorikonazol avslutas bör man återgå till den ursprungliga dosen för efavirenz (se avsnitt 4.5).

Om efavirenz ges tillsammans med rifampicin till patienter som väger 50 kg eller mer, bör en dosökning för efavirenz till 800 mg/dygn övervägas (se avsnitt 4.5).

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för efavirenz har inte studerats hos patienter med njurinsufficiens. Emellertid utsöndras mindre än 1 % av en efavirenzdos oförändrad i urinen, varför effekten på eliminationen av efavirenz vid nedsatt njurfunktion bör vara minimal (se avsnitt 4.4).

Nedsatt leverfunktion

Patienter med lindrig leversjukdom kan behandlas med den normalt rekommenderade dosen av efavirenz. Patienter ska övervakas noggrant med avseende på dosberoende biverkningar, speciellt avseende centralnervösa symtom (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Administreringssätt

Det rekommenderas att efavirenz tas på fastande mage. De förhöjda efavirenzkoncentrationer som setts efter administrering av efavirenz tillsammans med föda kan leda till en ökning av biverkningsfrekvens (se avsnitt 4.4 och 5.2).

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child Pugh klass C) (se avsnitt 5.2).

Samtidig administration med terfenadin, astemizol, cisaprid, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil eller ergotalkaloider (till exempel ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin och metylergonovin) eftersom konkurrens om CYP3A4 från efavirenz kan resultera i hämning av metabolismen med potentiell risk för allvarliga och/eller livshotande biverkningar (till exempel hjärtarytmier, förlängd sedering eller andningsdepression) (se avsnitt 4.5).

Naturläkemedel som innehåller johannesört (Hypericum perforatum) på grund av risken för minskade plasmakoncentrationer och minskade kliniska effekter av efavirenz (se avsnitt 4.5).

4.4Varningar och försiktighet

Efavirenz får inte användas som enda läkemedel för behandling av HIV eller läggas till som enda substans vid sviktande terapi. Resistenta virusisolat utvecklas snabbt om efavirenz ges som monoterapi. Vid val av nytt (nya) antiretroviralt (antiretrovirala) medel som ska användas i kombination med efavirenz bör hänsyn tas till risken för viral korsresistens (se avsnitt 5.1).

Samtidig behandling med efavirenz och en tablett som innehåller en fast kombination av efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat, rekommenderas inte, såvida det inte behövs för dosjustering (till exempel med rifampicin).

Samtidig användning av extrakt av Ginkgo biloba rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Vid ordination av läkemedel tillsammans med efavirenz ska motsvarande produktresumé konsulteras.

En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.

Om antiretroviral medicinering i en kombinationsterapi avbryts på grund av misstänkt intolerans bör man allvarligt överväga att samtidigt avbryta all antiretroviral medicinering. Antiretroviral medicinering återupptas när symtomen på intolerans har försvunnit. Intermittent monoterapi med efterföljande återinsättning av antiretrovirala medel är inte tillrådligt på grund av ökad risk för selektion av resistenta virus.

Utslag

Lindriga till måttliga hudutslag har rapporterats i kliniska studier med efavirenz. Dessa försvinner vanligen under fortsatt behandling. Lämpliga antihistaminer och/eller kortikosteroider kan förbättra toleransen och påskynda resolution av hudutslag. Svåra utslag med blåsbildning, fuktig deskvamation eller ulceration har rapporterats hos mindre än 1 % av de patienter som behandlats med efavirenz. Förekomsten av erythema multiforme eller Stevens-Johnsons syndrom var cirka 0,1 %. Efavirenzbehandlingen ska avbrytas hos patienter som utvecklar svåra utslag med åtföljande blåsbildning, deskvamation och slemhinne-engagemang eller feber. Om efavirenzbehandlingen avslutas ska avbrytande av behandlingen med andra antiretrovirala medel också övervägas för att förhindra utveckling av resistenta virus (se avsnitt 4.8). Erfarenhet av efavirenz hos patienter som avbrutit behandling med annat antiretroviralt läkemedel i NNRTI-klassen är begränsad (se avsnitt 4.8). Efavirenz rekommenderas inte till patienter som tidigare fått en livshotande kutan hudreaktion (t ex Stevens-Johnsons syndrom) i samband med annat NNRTI.

Psykiska symtom

Psykiska biverkningar har rapporterats hos patienter behandlade med efavirenz. Patienter med psykiska störningar i anamnesen verkar ha större risk att få dessa allvarliga psykiska biverkningar. I synnerhet var allvarlig depression vanligare hos dem med depression i anamnesen. Efter godkännande har det också förekommit rapporter om allvarlig depression, död genom självmord, vanföreställningar och psykosliknande beteende. Om patienter upplever symtom som allvarlig depression, psykos eller självmordstankar bör de rådas att genast kontakta sin läkare för att bedöma möjligheten att symtomen är relaterade till användning av efavirenz och i så fall, avgöra om riskerna med fortsatt behandling uppväger fördelarna (se avsnitt 4.8).

Centralnervösa symtom

Symtom som inkluderar, men inte är begränsade till yrsel, sömnlöshet, somnolens, försämrad koncentrationsförmåga och onormal drömaktivitet är vanliga rapporterade biverkningar hos patienter som fått 600 mg efavirenz dagligen i kliniska studier (se avsnitt 4.8). Centralnervösa symtom uppkommer vanligtvis under de första en eller två dagarnas behandling och upphör vanligtvis efter de första 2 - 4 veckorna. Patienterna bör informeras att om de uppträder, förbättras dessa vanliga symtom sannolikt vid fortsatt behandling och förebådar inte en senare aktivering av något av de mindre vanliga psykiska symtomen.

Epileptiska anfall

Konvulsioner har observerats hos vuxna och pediatriska patienter som får efavirenz, vanligtvis i samband med att epileptiska anfall funnits med i anamnesen. Hos patienter som samtidigt får antikonvulsiva läkemedel som huvudsakligen metaboliseras i levern, såsom fenytoin, karbamazepin och fenobarbital, kan plasmanivåerna behöva följas regelbundet. I en interaktionsstudie, minskade karbamazepinkoncentrationerna i plasma när karbamazepin gavs tillsammans med efavirenz (se avsnitt 4.5). Försiktighet måste iakttas hos alla patienter med epileptiska anfall i anamnesen.

Leverpåverkan

Ett fåtal rapporter om leversvikt, efter godkännande av läkemedlet, inträffade hos patienter utan tidigare leversjukdom eller andra identifierbara riskfaktorer (se avsnitt 4.8). Uppföljning av leverenzymvärden bör övervägas hos patienter utan någon tidigare leverdysfunktion eller andra riskfaktorer.

Effekt av föda

Administrering av Efavirenz Teva tillsammans med föda kan öka exponeringen av efavirenz (se avsnitt 5.2), vilket kan leda till en ökad frekvens av biverkningar (se avsnitt 4.8). Det rekommenderas att Efavirenz Teva intas på fastande mage, företrädesvis vid sänggåendet.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi (CART), kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande

av antiretroviral kombinationsterapi (CART). Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och pneumoni orsakad av Pneumocystis jiroveci (tidigare

känd som Pneumocystis carinii). Varje symtom på inflammation ska utredas och behandling påbörjas vid behov. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom) har också rapporterats vid immunreaktivering, dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart.

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroidanvändning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden HIV-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienter bör rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Särskilda patientgrupper

Leversjukdom

Efavirenz är kontraindicerat hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3 och 5.2) och rekommenderas inte till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion eftersom det finns otillräckligt med data för att utvärdera om dosjustering är nödvändig. På grund av omfattande cytokrom P450-medierad metabolism av efavirenz och begränsad klinisk erfarenhet av patienter med kronisk leversjukdom måste försiktighet iakttagas vid tillförsel av efavirenz till patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Patienter bör övervakas noggrant med avseende på dosrelaterade biverkningar, särskilt centralnervösa symtom. Laboratorietester för utvärderande av leversjukdom bör utföras med regelbundna intervall (se avsnitt 4.2).

Säkerheten och effekten av efavirenz har inte fastställts hos patienter med betydande underliggande leverstörning. Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral

kombinationsterapi löper ökad risk för allvarliga och potentiellt livshotande leverbiverkningar. Patienter med en tidigare existerande leverdysfunktion, inkluderande kronisk aktiv hepatit, har vid antiretroviral kombinationsbehandling en ökad frekvens av abnormaliteter av leverfunktionen och bör övervakas enligt gällande praxis. Om det finns belägg för en försämrad leversjukdom eller om bestående förhöjda serumtransaminasvärden på mer än 5 gånger normalvärdets övre gräns föreligger, krävs att fördelarna med fortsatt efavirenzbehandling vägs mot de potentiella riskerna för signifikant levertoxicitet. Hos sådana patienter ska man överväga om behandlingen ska tillfälligt eller helt avbrytas (se avsnitt 4.8).

Hos patienter som behandlas med andra läkemedel som associeras med levertoxicitet rekommenderas också kontroll av leverenzymer. Om samtidig antiviral terapi mot hepatit B eller C pågår, se även den relevanta produktinformationen för dessa läkemedel.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för efavirenz har inte studerats hos patienter med njurinsufficiens. Emellertid utsöndras mindre än 1% av en efavirenzdos oförändrad i urinen, varför effekten på eliminationen av efavirenz vid nedsatt njurfunktion bör vara minimal (se avsnitt 4.2). Erfarenhet av patienter med svår njursvikt saknas, varför noggrann övervakning med avseende på säkerheten rekommenderas i denna population.

Äldre patienter

Antalet äldre patienter som utvärderats vid kliniska studier är otillräckligt för att avgöra om de reagerar annorlunda än yngre patienter.

Pediatrisk population

Utslag rapporterades hos 26 av 57 barn (46 %) som behandlats med efavirenz under en 48-veckors period och var allvarliga hos tre patienter. Profylaktisk behandling med lämpliga antihistaminer, innan behandling med efavirenz inleds hos barn, kan övervägas.

Utslag rapporterades hos 59 av 182 barn (32 %) som behandlats med efavirenz och var allvarliga hos sex patienter. Profylaktisk behandling med lämpliga antihistaminer, innan behandling med efavirenz inleds hos barn, kan övervägas.

Laktos

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Efavirenz inducerar CYP3A4, CYP2B6 och UGT1A1 in vivo. Substanser som är substrat till dessa enzymer kan få minskade plasmakoncentrationer när de ges i kombination med efavirenz. Efavirenz är också en hämmare av CYP3A4 in vitro. Teoretiskt kan därför efavirenz initialt öka exponeringen för CYP3A4-substrat och försiktighet är befogat med CYP3A4-substrat med snävt terapeutiskt index (se avsnitt 4.3). Efavirenz kan inducera CYP2C19 och CYP2C9, dock har även hämning observerats in vitro och nettoeffekten när det ges i kombination med substrat till dessa enzymer är inte klarlagd

(se avsnitt 5.2).

Exponeringen av efavirenz kan ökas när det ges tillsammans med läkemedel (t ex ritonavir) eller föda

(t ex grapefruktjuice) som hämmar CYP3A4- eller CYP2B6-aktiviteten. Substanser eller växtbaserade preparat (t ex extrakt av Ginkgo biloba och johannesört) som inducerar dessa enzymer kan även ge

minskade plasmakoncentrationer av efavirenz. Samtidig användning av johannesört är kontraindicerat (se avsnitt 4.3). Samtidig användning av extrakt av Ginkgo biloba rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts hos vuxna.

Kontraindicerad samtidig behandling

Efavirenz ska inte ges samtidigt med terfenadin, astemizol, cisaprid, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil eller ergotalkaloider (till exempel ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin och metylergonovin) då hämning av metabolismen av dessa kan leda till allvarliga livshotande händelser (se avsnitt 4.3).

Johannesört (Hypericum perforatum)

Samtidig behandling med efavirenz och johannesört eller naturläkemedel innehållande johannesört är kontraindicerade. Plasmakoncentrationsnivåer av efavirenz kan sjunka vid samtidig användning av johannesört beroende på att johannesört inducerar läkemedelsmetaboliserande enzymer och/eller transportproteiner. Om en patient redan använder johannesört, avbryt behandlingen med johannesört, kontrollera virusnivåeer och om möjligt efavirenznivåer. Efavirenznivåerna kan öka när användningen av johannesört upphör och dosen efavirenz kan behöva justeras. Den inducerande effekten av johannesört kan kvarstå i minst två veckor efter avslutad behandling (se avsnitt 4.3).

Andra interaktioner

Interaktioner mellan efavirenz och proteashämmare, andra antiretrovirala medel utöver proteashämmare och andra icke-antiretrovirala läkemedel visas i Tabell 1 nedan (ökning indikeras med “↑”, minskning med “↓” och ingen ändring med “↔”). 90% eller 95% konfidensintervall visas inom parentes, om uppgift om detta finns. Studier utfördes på friska individer om inget annat anges.

Tabell 1: Interaktioner mellan efavirenz och andra läkemedel hos vuxna

Läkemedel, i

Effekt på läkemedelsnivåer

Rekommendation vid

terapigruppsordning

Procentuell ändring av

samtidig behandling med

(dos)

medelvärde av AUC, Cmax, Cmin

efavirenz

 

med konfidensintervall om det

 

 

finnsa (mekanism)

 

ANTI-INFEKTIVA MEDEL

 

 

Virushämmande medel mot HIV

 

Proteashämmare

 

 

atazanavir/ritonavir/efavirenz

atazanavir (på eftermiddagen):

Samtidig användning av

(400 mg en gång dagligen/100

AUC: ↔* (↓ 9 - ↑ 10)

efavirenz tillsammans med

mg en gång dagligen/600 mg

Cmax: ↑ 17 %* (↑ 8 - ↑ 27)

atazanavir/ritonavir

en gång dagligen, alla

Cmin: ↓ 42 %* (↓ 31 - ↓ 51)

rekommenderas inte. Om

administrerade tillsammans

 

atazanavir behöver ges

med föda)

 

tillsammans med ett NNRTI

Atazanavir/ritonavir/efavirenz

atazanavir (på eftermiddagen):

bör en dosökning övervägas

(400 mg en gång dagligen/200

AUC: ↔*/** (↓ 10 - ↑ 26)

för både atazanavir och

mg en gång dagligen/600 mg

Cmax: ↔*/** (↓ 5 - ↑ 26)

ritonavir, till 400 mg resp. 200

en gång dagligen, alla

Cmin: ↑ 12 %*/** (↓ 16 - ↑ 49)

mg tillsammans med efavirenz,

administrerade tillsammans

(CYP3A4 induktion).

patienten bör följas noga.

med föda)

* jämfört med atazanavir

 

 

300 mg/ritonavir 100 mg en gång

 

 

dagligen på kvällen utan

 

 

efavirenz. Denna minskning i Cmin

 

 

för atazanavir kan påverka

 

 

effekten av atazanavir negativt.

 

 

** baserat på historisk jämförelse

 

darunavir/ritonavir/efavirenz

Darunavir:

Efavirenz i kombination med

(300 mg två gånger

AUC : ↓ 13 %

darunavir/ritonavir

dagligen*/100 mg två gånger

Cmin : ↓ 31 %

800/100 mg en gång dagligen

dagligen/600 mg en gång

Cmax : ↓ 15 %

kan resultera i suboptimalt Cmin

dagligen)

(CYP3A4-induktion)

för darunavir. Om efavirenz

*lägre än rekommenderade

efavirenz:

ska tas i kombination med

Läkemedel, i

Effekt på läkemedelsnivåer

Rekommendation vid

terapigruppsordning

Procentuell ändring av

samtidig behandling med

(dos)

medelvärde av AUC, Cmax, Cmin

efavirenz

 

med konfidensintervall om det

 

 

finnsa (mekanism)

 

doser, liknande förändringar

AUC : ↑21 %

darunavir/ritonavir, bör

förväntas vid rekommenderade

Cmin: ↑17 %

regimen darunavir/ritonavir

doser

Cmax: ↑ 15 %

600/100 mg två gånger

 

(CYP3A4-hämning)

dagligen användas. Denna

 

 

kombination bör användas

 

 

med försiktighet. Se även

 

 

raden om ritonavir nedan.

Fosamprenavir/ritonavir/efavir

Ingen kliniskt signifikant

Ingen dosjustering är

enz

farmakokinetisk interaktion.

nödvändig för något av dessa

(700 mg två gånger

 

läkemedel. Se även raden om

dagligen/100 mg två gånger

 

ritonavir nedan.

dagligen/600 mg en gång

 

 

dagligen)

 

 

Fosamprenavir/nelfinavir/efavi

Interaktion är inte studerad.

Ingen dosjustering är

renz

 

nödvändig för något av dessa

 

 

läkemedel.

Fosamprenavir/saquinavir/

Interaktion är inte studerad.

Rekommenderas inte eftersom

efavirenz

 

exponeringen för de båda

 

 

proteashämmarna förväntas

 

 

minska signifikant.

Indinavir/efavirenz

indinavir:

Även om den kliniska

(800 mg var 8:e timme/

AUC: ↓ 31 % (↓ 8 - ↓ 47)

signifikansen av sänkt

200 mg en gång dagligen)

Cmin: ↓ 40 %

indinavirkoncentration inte har

 

En liknande minskning i

fastställts, bör omfattningen av

 

indinavirexponering sågs när

den observerade

 

indinavir 1 000 mg gavs var 8:e

farmakokinetiska interaktionen

 

timme tillsammans med efavirenz

tas i beaktande när en

 

600 mg dagligen,

behandlingsregim som

 

(CYP3A4induktion).

innehåller både efavirenz och

 

Efavirenz:

indinavir väljs.

 

 

 

Ingen kliniskt signifikant

Ingen dosjustering är

 

farmakokinetisk interaktion.

nödvändig för efavirenz vid

Indinavir/ritonavir/efavirenz

indinavir:

samtidig behandling med

(800 mg två gånger

AUC: ↓ 25 % (↓ 16 - ↓ 32)b

indinavir eller

dagligen/100 mg två gånger

Cmax: ↓ 17 % (↓ 6 - ↓ 26)b

indinavir/ritonavir.

dagligen/600 mg en gång

Cmin: ↓ 50 % (↓ 40 - ↓ 59)b

Se även raden om ritonavir

dagligen)

 

 

efavirenz:

nedan.

 

Ingen kliniskt signifikant

 

 

farmakokinetisk interaktion.

 

 

Geometriska medelvärdet för Cmin

 

 

för indinavir (0,33 mg/l) vid

 

 

användning tillsammans med

 

 

ritonavir och efavirenz var högre

 

 

än det historiska medelvärdet för

 

 

Cmin (0,15 mg/l) när indinavir gavs

 

 

ensamt i dosen 800 mg var 8:e

 

 

timme. Farmakokinetiken för

 

 

indinavir och efavirenz hos HIV-

 

 

1-infekterade patienter (n=6) var i

 

Läkemedel, i

Effekt på läkemedelsnivåer

Rekommendation vid

terapigruppsordning

Procentuell ändring av

samtidig behandling med

(dos)

medelvärde av AUC, Cmax, Cmin

efavirenz

 

med konfidensintervall om det

 

 

finnsa (mekanism)

 

 

regel jämförbar med data från

 

 

icke-infekterade frivilliga.

 

Lopinavir/ritonavir mjuka

Betydande minskning av

Vid samtidig användning med

kapslar eller oral

lopinavirexponering.

efavirenz bör dosökning

lösning/efavirenz

 

övervägas för

lopinavir/ritonavir

 

lopinavir/ritonavir mjuka

 

kapslar eller oral lösning med

tabletter/efavirenz

 

33% (4 kapslar/~6,5 ml två

(400/100 mg två gånger

Lopinavirkoncentrationer:

gånger dagligen istället för 3

dagligen/600 mg en gång

30-40 %

kapslar/5 ml två gånger

dagligen)

 

dagligen). Försiktighet

(500/125 mg två gånger

Lopinavirkoncentrationer:

rekommenderas eftersom

dagligen/600 mg en gång

liknande som för

denna dosjustering kan vara

dagligen)

lopinavir/ritonavir 400/100 mg två

otillräcklig hos vissa patienter.

 

gånger dagligen utan efavirenz

Dosen för lopinavir/ritonavir

 

 

tabletter bör ökas till 500/125

 

 

mg två gånger dagligen när det

 

 

ges tillsammans med 600 mg

 

 

efavirenz en gång dagligen. Se

 

 

även raden om ritonavir nedan.

Nelfinavir/efavirenz

nelfinavir:

Ingen dosjustering är

(750 mg var 8:e timme/

AUC: ↑ 20 % (↑ 8 - ↑ 34)

nödvändig för något av dessa

600 mg en gång dagligen)

Cmax: ↑ 21 % (↑ 10 - ↑ 33)

läkemedel.

 

Denna kombination tolererades i

 

 

allmänhet väl.

 

Ritonavir/efavirenz

ritonavir:

När efavirenz används

(500 mg två gånger

Morgon-AUC: ↑ 18 % (↑ 6 - ↑ 33)

tillsammans med

dagligen/600 mg en gång

Kvälls-AUC:

lågdosritonavir, bör risken för

dagligen)

Morgon-Cmax: ↑ 24 % (↑ 12 - ↑

ökad incidens av

 

38)

efavirenzrelaterade incidenter

 

Kvälls-Cmax:

beaktas, beroende på möjlig

 

Morgon-Cmin: ↑ 42 % (↑ 9 - ↑ 86)b

farmakodynamisk interaktion.

 

Kvälls-Cmin: ↑ 24 % (↑ 3 - ↑ 50)b

 

 

efavirenz:

 

 

AUC: ↑ 21 % (↑ 10 - ↑ 34)

 

 

Cmax: ↑ 14 % (↑ 4 - ↑ 26)

 

 

Cmin: ↑ 25 % (↑ 7 - ↑ 46) b

 

 

(hämning av CYP-medierad

 

 

oxidativ metabolism)

 

 

När efavirenz gavs tillsammans

 

 

med ritonavir 500 mg eller

 

 

600 mg två gånger dagligen var

 

 

kombinationen inte väl tolererad

 

 

(till exempel yrsel, illamående,

 

 

parestesi och förhöjda

 

 

leverenzymer). Tillräckliga

 

 

uppgifter om tolerabilitet för

 

 

efavirenz med lågdosritonavir

 

 

(100 mg en eller två gånger

 

 

dagligen) finns inte tillgängliga.

 

Läkemedel, i

Effekt på läkemedelsnivåer

Rekommendation vid

terapigruppsordning

Procentuell ändring av

samtidig behandling med

(dos)

medelvärde av AUC, Cmax, Cmin

efavirenz

 

med konfidensintervall om det

 

 

finnsa (mekanism)

 

Saquinavir/ritonavir/efavirenz

Interaktion är inte studerad.

Data för en

 

 

dosrekommendation saknas.

 

 

Se även raden om ritonavir

 

 

ovan. Användning av

 

 

efavirenz i kombination med

 

 

saquinavir som ensam

 

 

proteashämmare

 

 

rekommenderas inte.

CCR5-antagonister

 

 

maravirok/efavirenz

maravirok:

Hänvisning till

(100 mg två gånger

AUC12: ↓ 45 % (↓ 38 till ↓ 51)

produktresumén för läkemedel

dagligen/600 mg en gång

Cmax: ↓ 51 % (↓ 37 till ↓ 62)

som innehåller maravirok.

dagligen)

Efavirenzkoncentrationer har inte

 

 

mätts, ingen effekt förväntas.

 

Integrashämmare

 

 

raltegravir/efavirenz

raltegravir:

Ingen dosjustering är

(400 mg enkeldos/-)

AUC: ↓ 36 %

nödvändig för raltegravir

 

C12: ↓ 21 %

 

 

Cmax: ↓ 36 %

 

 

(UGT1A1-induktion)

 

NRTI och NNRTI

 

 

NRTI/efavirenz

Specifika interaktionsstudier har

Ingen dosjustering är

 

inte utförts med efavirenz och

nödvändig för något av dessa

 

andra NRTI utöver lamivudin,

läkemedel.

 

zidovudin och

 

 

tenofovirdisoproxilfumarat.

 

 

Kliniskt signifikanta interaktioner

 

 

förväntas inte eftersom NRTI

 

 

metaboliseras via en annan väg än

 

 

efavirenz varför det är osannolikt

 

 

att de skulle konkurrera om

 

 

samma metaboliska enzymer och

 

 

eliminationsvägar.

 

NNRTI/efavirenz

Interaktion är inte studerad.

Eftersom användning av två

 

 

NNRTI inte har visat någon

 

 

fördel ur effekt- och

 

 

säkerhetssynpunkt,

 

 

rekommenderas inte samtidig

 

 

behandling med efavirenz

 

 

tillsammans med en annan

 

 

NNRTI.

Virushämmande medel mot hepatit C

 

boceprevir/efavirenz

boceprevir

Dalvärdeskoncentrationen i

(800 mg 3 gånger

AUC: ↔ 19 %*

plasma för boceprevir

dagligen/600 mg en gång

Cmax: ↔ 8 %

minskade när det

dagligen)

Cmin: ↓ 44 %

administrerades tillsammans

 

efavirenz:

med efavirenz. Det kliniska

 

AUC: ↔ 20 %

resultatet för denna

 

Cmax: ↔ 11 %

observerade minskning av

 

(CYP3A4-induktion – effekt på

dalvärdeskoncentrationen för

 

boceprevir)

boceprevir har inte utvärderats

Läkemedel, i

Effekt på läkemedelsnivåer

Rekommendation vid

terapigruppsordning

Procentuell ändring av

samtidig behandling med

(dos)

medelvärde av AUC, Cmax, Cmin

efavirenz

 

med konfidensintervall om det

 

 

finnsa (mekanism)

 

 

*0-8 timmar

direkt.

 

Ingen effekt (↔) motsvarar en

 

 

≤20% minskning i uppskattat

 

 

medelvärde av kvoten eller ≤25 %

 

 

ökning i uppskattat medelvärde av

 

 

kvoten

 

 

 

 

telaprevir/efavirenz

telaprevir (jämfört med 750 mg

Om efavirenz ges tillsammans

(1,125 mg var 8:e

var 8:e timme):

med telaprevir, bör telaprevir

timme/600 mg en gång

AUC: ↓ 18 % (↓ 8 till ↓ 27)

1,125 mg var 8:e timme

dagligen)

Cmax: ↓ 14 % (↓ 3 till ↓ 24)

användas.

 

Cmin: ↓ 25 % (↓ 14 till ↓ 34%)

 

 

efavirenz:

 

 

AUC: ↓ 18 % (↓ 10 till ↓ 26)

 

 

Cmax: ↓ 24 % (↓ 15 till ↓ 32)

 

 

Cmin: ↓ 10 % (↑ 1 till ↓ 19)

 

 

(CYP3A4-induktion av efavirenz)

 

simeprevir/efavirenz

simeprevir:

Samtidig användning av

(150 mg en gång dagligen/600

AUC: ↓ 71 % (↓ 67 till ↓ 74)

simeprevir och efavirenz

mg

Cmax: ↓ 51 % (↓ 46 till ↓ 56)

resulterade i väsentligt

en gång dagligen)

Cmin: ↓ 91 % (↓ 88 till ↓ 92)

sänkta plasmakoncentrationer

 

efavirenz:

av simeprevir på grund av

 

AUC: ↔

CYP3A4-induktion av

 

Cmax: ↔

efavirenz.

 

Cmin: ↔

Detta kan leda till utebliven

 

Ingen effekt (↔) motsvarar en

behandlingseffekt för

 

≤20 % minskning i uppskattat

simeprevir.

 

medelvärde av kvoten eller ≤25 %

Samtidig användning av

 

ökning i uppskattat medelvärde av

simeprevir och efavirenz

 

kvoten

rekommenderas inte.

 

(CYP3A4-enzyminduktion)

 

Antimikrobiella medel

 

 

azitromycin/efavirenz

Ingen kliniskt signifikant

Ingen dosjustering är

(600 mg engångsdos/400 mg

farmakokinetisk interaktion.

nödvändig för något av dessa

en gång dagligen)

 

läkemedel.

klaritromycin/efavirenz

klaritromycin:

Den kliniska betydelsen av

(500 mg var 12:e timme/

AUC: ↓ 39 % (↓ 30 - ↓ 46)

dessa förändringar i

400 mg en gång dagligen)

Cmax : ↓ 26 % (↓ 15 - ↓ 35)

plasmanivåerna för

 

klaritromycin-14-

klaritromycin är inte känd.

 

Alternativ till klaritromycin

 

hydroximetabolit:

(t ex azitromycin) kan

 

AUC: ↑ 34 % (↑ 18 - ↑ 53)

övervägas. Ingen dosjustering

 

Cmax: ↑ 49 % (↑ 32 - ↑ 69)

för efavirenz är nödvändig.

 

efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 11 % (↑ 3 - ↑ 19)

 

 

(CYP3A4-induktion)

 

 

Utslag utvecklades hos 46% av

 

 

icke-infekterade frivilliga som

 

 

erhöll efavirenz och

 

Läkemedel, i

Effekt på läkemedelsnivåer

Rekommendation vid

terapigruppsordning

Procentuell ändring av

samtidig behandling med

(dos)

medelvärde av AUC, Cmax, Cmin

efavirenz

 

med konfidensintervall om det

 

 

finnsa (mekanism)

 

 

klaritromycin.

 

Andra makrolidantibiotika

Interaktion är inte studerad.

Data för en

(t ex erytromycin)/efavirenz

 

dosrekommendation saknas.

Antimykobakteriella medel

 

 

rifabutin/efavirenz

rifabutin:

Den dagliga dosen rifabutin

(300 mg en gång dagligen/600

AUC: ↓ 38 % (↓ 28 - ↓ 47)

bör ökas med 50% vid

mg en gång dagligen)

Cmax: ↓ 32 % (↓ 15 - ↓ 46)

samtidig användning

 

Cmin: ↓ 45 % (↓ 31 - ↓ 56)

tillsammans med efavirenz.

 

efavirenz:

Överväg att dubblera dosen

 

rifabutin i behandlingsregimer

 

AUC: ↔

där rifabutin ges 2 eller 3

 

Cmax: ↔

gånger i veckan tillsammans

 

Cmin: ↓ 12 % (↓ 24 - ↑ 1)

med efavirenz. Den kliniska

 

(CYP3A4-induktion)

effekten av denna dosjustering

 

 

har inte utvärderats tillräckligt.

 

 

Individuell tolerabilitet och

 

 

virologiskt svar bör övervägas

 

 

när en dosjustering görs (se

 

 

avsnitt 5.2).

rifampicin/efavirenz

efavirenz:

Vid samtidig behandling med

(600 mg en gång dagligen/600

AUC: ↓ 26 % (↓ 15 - ↓ 36)

rifampicin hos patienter som

mg en gång dagligen)

Cmax: ↓ 20 % (↓ 11 - ↓ 28)

väger 50 kg eller mer, kan en

 

Cmin: ↓ 32 % (↓ 15 - ↓ 46)

ökning av efavirenzdosen till

 

(CYP3A4- och CYP2B6-

800 mg dagligen ge en

 

induktion)

exponering likvärdig en daglig

 

 

dos på 600 mg jämfört med

 

 

användning utan

 

 

rifampicin.Den kliniska

 

 

effekten av denna dosjustering

 

 

har inte utvärderats tillräckligt.

 

 

Individuell tolerabilitet och

 

 

virologiskt svar bör beaktas

 

 

vid dosjusteringen (se avsnitt

 

 

5.2). Ingen dosjustering är

 

 

nödvändig för rifampicin.

Antimykotiska medel

 

 

itrakonazol/efavirenz

itrakonazol:

Eftersom inget råd om dos för

(200 mg var 12:e timme/

AUC: ↓ 39 % (↓ 21 - ↓ 53)

itrakonazol kan ges bör

600 mg en gång dagligen)

Cmax: ↓ 37 % (↓ 20 - ↓ 51)

alternativ antimykotisk

 

Cmin: ↓ 44 % (↓ 27 - ↓ 58)

behandling övervägas.

 

(sänkta

 

 

itrakonazolkoncentrationer:

 

 

CYP3A4-induktion)

 

 

hydroxiitrakonazol:

 

 

AUC: ↓ 37 % (↓ 14 - ↓ 55)

 

 

Cmax: ↓ 35 % (↓ 12 - ↓ 52)

 

 

Cmin: ↓ 43 % (↓ 18 - ↓ 60)

 

 

efavirenz:

 

 

Ingen kliniskt signifikant

 

Läkemedel, i

Effekt på läkemedelsnivåer

Rekommendation vid

terapigruppsordning

Procentuell ändring av

samtidig behandling med

(dos)

medelvärde av AUC, Cmax, Cmin

efavirenz

 

med konfidensintervall om det

 

 

finnsa (mekanism)

 

 

farmakokinetisk förändring.

 

posakonazol/efavirenz

posakonazol:

Samtidig användning av

(--/400 mg en gång dagligen)

AUC: ↓ 50 %

posakonazol och efavirenz bör

 

Cmax: ↓ 45 %

undvikas såvida inte fördelarna

 

(UDP-G induktion)

för patienten är större än

 

 

riskerna.

vorikonazol/efavirenz

vorikonazol:

När efavirenz ges tillsammans

(200 mg två gånger

AUC: ↓ 77 %

med vorikonazol måste

dagligen/400 mg en gång

Cmax: ↓ 61 %

underhållsdosen för

dagligen)

efavirenz:

vorikonazol ökas till 400 mg

 

två gånger dagligen och dosen

 

AUC: ↑ 44 %

efavirenz måste minskas med

 

Cmax: ↑ 38 %

50%, dvs till 300 mg en gång

vorikonazole/efavirenz

vorikonazole:

dagligen. När behandling med

(400 mg två gånger

AUC: ↓ 7 % (↓ 23 - ↑ 13) *

vorikonazol avslutas bör man

dagligen/300 mg en gång

Cmax: ↑ 23 % (↓ 1 - ↑ 53) *

återgå till den ursprungliga

dagligen)

efavirenz:

dosen för efavirenz.

 

 

 

AUC: ↑ 17 % (↑ 6 - ↑ 29) **

 

 

Cmax: ↔**

 

 

*jämfört med enbart 200 mg två

 

 

gånger dagligen

 

 

** jämfört med enbart 600 mg en

 

 

gång dagligen

 

 

(kompetitiv hämning av oxidativ

 

 

metabolism)

 

flukonazol/efavirenz

Ingen kliniskt signifikant

Ingen dosjustering är

(200 mg en gång dagligen/400

farmakokinetisk interaktion.

nödvändig för något av dessa

mg en gång dagligen)

 

läkemedel.

ketokonazol och andra

Interaktion är inte studerad.

Data för en

imidazolinnehållande

 

dosrekommendation saknas.

antimykotiska medel

 

 

Malariamedel

 

 

artemeter/lumefantrin/

artemeter:

Eftersom sänkta

efavirenz

AUC: ↓ 51 %

koncentrationer av

(20/120 mg tablett, 6 doser

Cmax: ↓ 21 %

artemeter, dihydroartemisinin

med vardera 4 tabletter i 3

dihydroartemisinin:

eller lumefantrin kan resultera

dagar/600 mg en gång

AUC: ↓ 46 %

i en minskad antimalariaeffekt

dagligen)

Cmax: ↓ 38 %

bör försiktighet iakttas när

 

lumefantrin:

efavirenz ges tillsammans med

 

AUC: ↓ 21 %

aretmeter/lumefantrin-tabletter.

 

Cmax: ↔

 

 

efavirenz

 

 

AUC: ↓ 17 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

(CYP3A4-induktion)

 

atovakvon och proguanil

atovakvon:

Samtidig användning av

hydroklorid/efavirenz

AUC: ↓ 75 % (↓ 62 - ↓ 84)

atovakvon/proguanil med

(250/100 mg

Cmax: ↓ 44 % (↓ 20 - ↓ 61)

efavirenz bör om möjligt

engångsdos/600 mg en gång

proguanil:

undvikas.

dagligen)

AUC: ↓ 43 % (↓ 7 - ↓ 65)

 

Läkemedel, i

 

Effekt på läkemedelsnivåer

Rekommendation vid

terapigruppsordning

 

Procentuell ändring av

samtidig behandling med

(dos)

 

medelvärde av AUC, Cmax, Cmin

efavirenz

 

 

med konfidensintervall om det

 

 

 

finnsa (mekanism)

 

 

 

Cmax: ↔

 

SYRAREDUCERANDE MEDEL

 

magnesiumhydroxid-

 

Varken

Samtidig behandling med

simetikonantacida/efavirenz

 

aluminium/magnesiumhydroxid-

efavirenz tillsammans med

(30 ml engångsdos/400 mg

 

antacida eller famotidin ändrade

läkemedel som ändrar gastriskt

engångsdos)

 

absorptionen av efavirenz.

pH förväntas inte påverka

famotidin/efavirenz

 

 

absorptionen av efavirenz.

(40 mg engångsdos/400 mg

 

 

 

engångsdos)

 

 

 

ÅNGESTDÄMPANDE MEDEL

 

 

lorazepam/efavirenz

 

lorazepam:

Ingen dosjustering är

(2 engångsdos/600 mg en gång

 

AUC: ↑ 7 % (↑ 1 - ↑ 14)

nödvändig för något av dessa

dagligen)

 

Cmax: ↑ 16 % (↑ 2 - ↑ 32)

läkemedel.

 

 

Dessa förändringar anses inte vara

 

 

 

kliniskt signifikanta.

 

ANTIKOAGULANTIA

 

 

 

warfarin/efavirenz

 

Interaktion är inte studerad.

Dosjustering kan behövas för

acenokumarol/efavirenz

 

Warfarins eller acenokumarols

warfarin eller acenokumarol.

 

 

plasmakoncentration och effekter

 

 

 

kan potentiellt ökas eller minskas

 

 

 

av efavirenz.

 

ANTIKONVULSIVA MEDEL

 

 

 

karbamazepin/efavirenz

 

karbamazepin:

Ingen dosrekommendation kan

(400 mg en gång dagligen/600

 

AUC: ↓ 27 % (↓ 20 - ↓ 33)

ges. Alterntiv antikonvulsiv

mg en gång dagligen)

 

Cmax: ↓ 20 % (↓ 15 - ↓ 24)

behandling bör övervägas.

 

 

Cmin: ↓ 35 % (↓ 24 - ↓ 44)

Plasmakoncentrationer av

 

 

efavirenz:

karbamazepin bör följas

 

 

regelbundet.

 

 

AUC: ↓ 36 % (↓ 32 - ↓ 40)

 

 

 

Cmax: ↓ 21 % (↓ 15 - ↓ 26)

 

 

 

Cmin: ↓ 47 % (↓ 41 - ↓ 53)

 

 

 

(sänkta

 

 

 

karbamazepinkoncentrationer:

 

 

 

CYP3A4-induktion; sänkta

 

 

 

efavirenzkoncentrationer:

 

 

 

CYP3A4-och CYP2B6-induktion)

 

 

 

AUC vid steady-state, Cmax och

 

 

 

Cmin för den aktiva

 

 

 

karbamazepinepoxidmetaboliten

 

 

 

förblev oförändrad. Det finns

 

 

 

ingen data avseende samtidig

 

 

 

användning med högre doser av

 

 

 

något av de båda läkemedlen.

 

fenytoin, fenobarbital samt

 

Interaktion är inte studerad. Det

När efavirenz ges tillsammans

andra antikonvulsiva medel

 

finns en potential för minskning

med antikonvulsiva medel som

som utgör substrat för

 

eller ökning av

utgör substrat för CYP450-

CYP450-isoenzymer

 

plasmakoncentrationer av

isoenzymer bör

 

 

fenytoin, fenobarbital samt andra

plasmakoncentrationer av de

 

 

antikonvulsiva medel som utgör

antikonvulsiva läkemedlen

 

 

substrat för CYP450-isoenzymer

följas regelbundet.

 

 

när de ges samtidigt med

 

Läkemedel, i

Effekt på läkemedelsnivåer

Rekommendation vid

terapigruppsordning

Procentuell ändring av

samtidig behandling med

(dos)

medelvärde av AUC, Cmax, Cmin

efavirenz

 

med konfidensintervall om det

 

 

finnsa (mekanism)

 

 

efavirenz.

 

valproinsyra/efavirenz

Ingen kliniskt signifikant effekt på

Ingen dosjustering är

(250 mg två gånger

efavirenz farmakokinetik.

nödvändig för efavirenz.

dagligen/600 mg en gång

Begränsade data antyder att det

Patienterna bör följas med

dagligen)

inte föreligger någon kliniskt

avseende på krampanfall.

 

signifikant effekt på valproinsyras

 

 

farmakokinetik.

 

vigabatrin/efavirenz

Interaktion är inte studerad.

Ingen dosjustering är

gabapentin/efavirenz

Kliniskt signifikanta interaktioner

nödvändig för något av dessa

 

förväntas inte eftersom vigabatrin

läkemedel.

 

och gabapetin uteslutande

 

 

elimineras i oförändrad form i

 

 

urinen varför det är osannolikt att

 

 

de skulle konkurrera om samma

 

 

metaboliska enzymer och

 

 

eliminationsvägar som efavirenz.

 

ANTIDEPRESSIVA MEDEL

 

 

Selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI)

 

sertralin/efavirenz

sertralin:

Dosökningar av sertralin bör

(50 mg en gång dagligen/

AUC: ↓ 39 % (↓ 27 - ↓ 50)

anpassas efter kliniskt svar.

600 mg en gång dagligen)

Cmax: ↓ 29 % (↓ 15 - ↓ 40)

Ingen dosjustering av

 

Cmin: ↓ 46 % (↓ 31 - ↓ 58)

efavirenz är nödvändig.

 

efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 11 % (↑ 6 - ↑ 16)

 

 

Cmin: ↔

 

 

(CYP3A4-induktion)

 

paroxetin/efavirenz

Ingen kliniskt signifikant

Ingen dosjustering är

(20 mg en gång dagligen/

farmakokinetisk interaktion.

nödvändig för något av dessa

600 mg en gång dagligen)

 

läkemedel.

fluoxetin/efavirenz

Interaktion är inte studerad.

Ingen dosjustering är

 

Eftersom fluoxetin har en

nödvändig för något av dessa

 

liknande metabolisk profil som

läkemedel.

 

paroxetin, dvs en kraftig

 

 

CYP2D6-hämmande effekt, bör

 

 

samma avsaknad av interaktion

 

 

föreligga.

 

Noradrenalin och dopaminåterupptagshämmare

 

bupropion/efavirenz

bupropion:

Dosökningar av bupropion bör

[150 mg engångsdos (fördröjd

AUC: ↓ 55 % (↓ 48 - ↓ 62)

anpassas efter kliniskt svar,

frisättning)/600 mg en gång

Cmax: ↓ 34 % (↓ 21 - ↓ 47)

men den maximala

dagligen]

hydroxiybupropion:

rekommenderade dosen för

 

AUC: ↔

bupropion bör inte

 

Cmax: ↑ 50% (↑ 20 - ↑ 80)

överskridas.

 

(CYP2B6-induktion)

Ingen dosjustering är

 

 

nödvändig för efavirenz.

ANTIHISTAMINER

 

 

cetirizin/efavirenz

cetirizin:

Ingen dosjustering är

(10 mg engångsdos/600 mg en

AUC: ↔

nödvändig för något av dessa

gång dagligen)

Cmax: ↓ 24 % (↓ 18 - ↓ 30)

läkemedel.

Läkemedel, i

Effekt på läkemedelsnivåer

Rekommendation vid

terapigruppsordning

Procentuell ändring av

samtidig behandling med

(dos)

medelvärde av AUC, Cmax, Cmin

efavirenz

 

med konfidensintervall om det

 

 

finnsa (mekanism)

 

 

Dessa förändringar anses inte vara

 

 

kliniskt signifikanta.

 

 

efavirenz:

 

 

Ingen kliniskt signifikant

 

 

farmakokinetisk interaktion.

 

KARDIOVASKULÄRA MEDEL

 

Kalciumantagonister

 

 

diltiazem/efavirenz

diltiazem:

Dosjustering av diltiazem bör

(240 mg en gång dagligen/600

AUC: ↓ 69 % (↓ 55 - ↓ 79)

anpassas efter kliniskt svar (se

mg en gång dagligen)

Cmax: ↓ 60 % (↓ 50 - ↓ 68)

produktresumén för diltiazem).

 

Cmin: ↓ 63 % (↓ 44 - ↓ 75)

Ingen dosjustering är

 

desacetyldiltiazem:

nödvändig för efavirenz.

 

 

 

AUC: ↓ 75 % (↓ 59 - ↓ 84)

 

 

Cmax: ↓ 64 % (↓ 57 - ↓ 69)

 

 

Cmin: ↓ 62 % (↓ 44 - ↓ 75)

 

 

N-monodesmetyldiltiazem:

 

 

AUC: ↓ 37 % (↓ 17 - ↓ 52)

 

 

Cmax: ↓ 28 % (↓ 7 - ↓ 44)

 

 

Cmin: ↓ 37 % (↓ 17 - ↓ 52)

 

 

efavirenz:

 

 

AUC: ↑ 11 % (↑ 5 - ↑ 18)

 

 

Cmax: ↑ 16 % (↑ 6 - ↑ 26)

 

 

Cmin: ↑ 13 % (↑ 1 - ↑ 26)

 

 

(CYP3A4-induktion)

 

 

Förhöjningen av efavirenz

 

 

farmakokinetiska parametrar

 

 

anses inte vara kliniskt

 

 

signifikant.

 

verapamil, felodipin, nifedipin

Interaktion är inte studerad. När

Dosjustering av

och nikardipin

efavirenz ges samtidigt med en

kalciumantagonister bör

 

kalciumantagonist som utgör

anpassas efter kliniskt svar (se

 

substrat för CYP3A4-enzym finns

produktresumé för respektive

 

risk för sänkt plasmakoncentration

kalciumantagonist).

 

av kalciumantagonisten.

 

LIPIDSÄNKANDE MEDEL

 

 

HMG CoA-reduktashämmare

 

 

atorvastatin/efavirenz

atorvastatin:

Kolesterolnivåer bör följas

(10 mg en gång dagligen /600

AUC: ↓ 43 % (↓ 34 - ↓ 50)

regelbundet. Dosjustering av

mg en gång dagligen)

Cmax: ↓ 12 % (↓ 1 - ↓ 26)

atorvastatin kan vara

 

2-hydroxiatorvastatin:

nödvändigt (se produktresumé

 

för atorvastatin). Ingen

 

AUC: ↓ 35 % (↓ 13 - ↓ 40)

dosjustering är nödvändig för

 

Cmax: ↓ 13 % (↓ 0 - ↓ 23)

efavirenz.

 

4-hydroxiatorvastatin:

 

 

AUC: ↓ 4 % (↓ 0 - ↓ 31)

 

 

Cmax: ↓ 47 % (↓ 9 - ↓ 51)

 

Läkemedel, i

Effekt på läkemedelsnivåer

Rekommendation vid

terapigruppsordning

Procentuell ändring av

samtidig behandling med

(dos)

medelvärde av AUC, Cmax, Cmin

efavirenz

 

med konfidensintervall om det

 

 

finnsa (mekanism)

 

 

Total mängd aktiva HMG

 

 

CoAreduktashämmare:

 

 

AUC: ↓ 34 % (↓ 21 - ↓ 41)

 

 

Cmax: ↓ 20 % (↓ 2 - ↓ 26)

 

pravastatin/efavirenz

pravastatin:

Kolesterolnivåer bör följas

(40 mg en gång dagligen/

AUC: ↓ 40 % (↓ 26 - ↓ 57)

regelbundet. Dosjustering av

600 mg en gång dagligen)

Cmax: ↓ 18 % (↓ 59 - ↑ 12)

pravastatin kan vara

 

 

nödvändigt (se produktresumé

 

 

för pravastatin). Ingen

 

 

dosjustering är nödvändig för

 

 

efavirenz.

simvastatin/efavirenz

simvastatin:

Kolesterolnivåer bör följas

(40 mg en gång dagligen/

AUC: ↓ 69 % (↓ 62 - ↓ 73)

regelbundet. Dosjustering av

600 mg en gång

Cmax: ↓ 76 % (↓ 63 - ↓ 79)

simvastatin kan vara

dagligen)

simvastatinsyra:

nödvändigt (se produktresumé

 

för simvastatin). Ingen

 

AUC: ↓ 58 % (↓ 39 - ↓ 68)

dosjustering är nödvändig för

 

Cmax: ↓ 51 % (↓ 32 - ↓ 58)

efavirenz.

 

Total mängd aktiva HMG

 

 

CoAreduktashämmare:

 

 

AUC: ↓ 60 % (↓ 52 - ↓ 68)

 

 

Cmax: ↓ 62 % (↓ 55 - ↓ 78)

 

 

(CYP3A4-induktion)

 

 

Samtidig administrering av

 

 

efavirenz med atorvastatin,

 

 

pravastatin eller simvastatin

 

 

påverkade inte efavirenz AUC-

 

 

eller Cmax-värden

 

rosuvastatin/efavirenz

Interaktionen har inte studerats.

Ingen dosjustering är

 

Rosuvastatin utsöndras

nödvändig för något av dessa

 

huvudsakligen via feces,

läkemedel.

 

interaktion med efavirenz

 

 

förväntas därför inte.

 

HORMONELLA ANTIKONCEPTIONSMEDEL

 

Orala:

etinylestradiol:

En tillförlitlig barriärmetod för

etinylestradiol+norgestimat/

AUC: ↔

antikonception ska användas

efavirenz

Cmax: ↔

utöver hormonella

(0,035 mg + 0,25 mg en gång

Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 till ↓ 25)

antikonceptionsmedel (se

dagligen/600 mg en gång

norelgestromin (aktiv metabolit):

avsnitt 4.6).

dagligen)

 

 

AUC: ↓ 64 % (↓ 62 till ↓ 67)

 

 

Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 till ↓ 52)

 

 

Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 till ↓ 85)

 

 

levonorgestrel (aktiv metabolit):

 

 

AUC: ↓ 83 % (↓ 79 till ↓ 87)

 

 

Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 till ↓ 83)

 

 

Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 till ↓ 90)

 

 

(induktion av metabolism)

 

Läkemedel, i

Effekt på läkemedelsnivåer

Rekommendation vid

terapigruppsordning

Procentuell ändring av

samtidig behandling med

(dos)

medelvärde av AUC, Cmax, Cmin

efavirenz

 

med konfidensintervall om det

 

 

finnsa (mekanism)

 

 

efavirenz: ingen kliniskt

 

 

signifikant interaktion. Den

 

 

kliniska betydelsen av dessa

 

 

interaktioner är inte känd.

 

Injektion:

I en tremånaders

Eftersom den tillgängliga

depomedroxyprogesteronaceta

interaktionsstudie sågs inga

informationen är begränsad,

t (DMPA)/efavirenz

väsentliga skillnader mellan

ska en tillförlitlig barriärmetod

(150 mg im enkeldos DMPA)

patienter som fick

för antikonception användas

 

efavirenzinnehållande

utöver hormonella

 

antiretroviral behandling och

antikonceptionsmedel (se

 

personer som inte fick någon

avsnitt 4.6).

 

antiretroviral behandling vad

 

 

gäller farmakokinetiska

 

 

parametrar för MPA. I en annan

 

 

studie sågs liknande resultat,

 

 

plasmanivåerna av MPA varierade

 

 

dock mer i denna studie jämfört

 

 

med den första. I båda studierna

 

 

var plasmanivåerna för

 

 

progesteron fortsatt låga hos

 

 

patienter som behandlades med

 

 

efavirenz och DMPA, vilket kan

 

 

förväntas vid förhindrad

 

 

ägglossning.

 

Implantat:

Interaktion är inte studerad.

En tillförlitlig barriärmetod för

etonogestrel/efavirenz

Minskad exponering av

antikonception ska användas

 

etonogestrel kan förväntas

utöver hormonella

 

(CYP3A4-induktion). Efter

antikonceptionsmedel (se

 

marknadsföring har det

avsnitt 4.6).

 

förekommit enstaka rapporter om

 

 

otillräcklig antikonceptionell

 

 

effekt med etonogestrel hos

 

 

efavirenzexponerade patienter.

 

IMMUNOSUPPRESSIVA MEDEL

 

Immunosuppressiva medel

Interaktion är inte studerad.

Dosjustering med det

som metaboliseras via

Minskad exponering med

immunosuppressiva medlet

CYP3A4 (som cyklosporin,

immunosuppressiva medel kan

kan behövas. Koncentrationer

takrolimus,

förväntas (CYP3A4-induktion).

av det immunosuppressiva

sirolimus)/efavirenz

Dessa immunosuppressiva medel

medlet bör följas noga i minst

 

förväntas inte påverka

två veckor (tills

 

exponeringen av efavirenz.

koncentrationen stabiliserats),

 

 

detta rekommenderas när

 

 

behandling med efavirenz

 

 

påbörjas eller sätts ut.

OPIOIDER

 

 

metadon/efavirenz

metadon:

Patienter bör kontrolleras

(stabil underhållsdos, 35-100

AUC: ↓ 52 % (↓ 33 - ↓ 66)

avseende tecken på

mg en gång dagligen/ 600 mg

Cmax: ↓ 45 % (↓ 25 - ↓ 59)

abstinenssymtom och deras

en gång dagligen)

(CYP3A4-induktion)

metadondos ökas om det krävs

 

 

för att lindra abstinenssymtom.

Läkemedel, i

Effekt på läkemedelsnivåer

Rekommendation vid

terapigruppsordning

Procentuell ändring av

samtidig behandling med

(dos)

medelvärde av AUC, Cmax, Cmin

efavirenz

 

med konfidensintervall om det

 

 

finnsa (mekanism)

 

 

I en studie med HIV-infekterade

 

 

intravenösa missbrukare,

 

 

resulterade samtidig användning

 

 

av efavirenz och metadon i

 

 

minskade plasmanivåer av

 

 

metadon och tecken på

 

 

opiatabstinenssymtom.

 

 

Metadondosen ökades i

 

 

genomsnitt 22 % för att lindra

 

 

abstinenssymtomen.

 

buprenorfin/naloxon/efavirenz

buprenorfin:

Trots minskningen i

 

AUC: ↓ 50 %

buprenorfinexponering,

 

norbuprenorfin:

uppvisade ingen patient

 

utsättningssymtom.

 

AUC: ↓ 71 %

Dosjustering för buprenorfin

 

efavirenz:

eller efavirenz är antagligen

 

inte nödvändig då preparaten

 

Ingen kliniskt signifikant

ges samtidigt.

 

farmakokinetisk interaktion.

 

a 90 % konfidensintervall om inget

annat anges.

 

b 95 % konfidensintervall.

 

 

Andra interaktioner: efavirenz binder inte till cannabinoidreceptorer. Falskt positiva provresultat för cannabinoider i urin hos icke-infekterade och hivinfekterade personer som erhållit efavirenz, har rapporterats med vissa screeningtester. Bekräftande testning med mer specifika metoder såsom gaskromatografi/masspektrometri rekommenderas i dessa fall.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Kvinnor i fertil ålder

Se nedan och avsnitt 5.3. Efavirenz ska inte användas under graviditet, såvida inte patientens kliniska tillstånd kräver sådan behandling. Kvinnor i fertil ålder ska genomgå graviditetstest innan efavirenz sätts in.

Antikonceptionsmedel för män och kvinnor

Antikonceptionsmedel av barriärtyp ska alltid användas i kombination med andra antikonceptionsmetoder (till exempel perorala eller andra hormonella antikonceptionsmedel, se avsnitt 4.5). Då efavirenz har lång halveringstid rekommenderas lämpliga antikonceptiva åtgärder under 12 veckor efter avslutad behandling med efavirenz.

Graviditet

Det finns sju retrospektiva rapporter om fynd som överensstämmer med neuralrörsdefekt, inklusive meningomyelocele, samtliga hos mödrar som exponerats för behandlingsregimer där efavirenz ingick under första trimestern (samtliga fasta kombinationsläkemedel som innehåller efavirenz undantagna). Ytterligare två fall (ett prospektivt och ett retrospektivt) vilka innefattar händelser som överensstämmer med neuralrörsdefekt, har rapporterats med det fasta kombinationsläkemedlet som innehåller efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisproxilfumarat. Ett orsakssamband mellan dessa händelser och användning av efavirenz har inte fastställts och den gemensamma nämnaren är inte

känd. Eftersom neuralrörsdefekter uppträder inom de 4 första veckorna av fosterutveckling (vid den tid då neuralrören sluts), gäller denna eventuella risk kvinnor som exponeras för efavirenz under graviditetens första trimester.

I juli 2013 hade 904 prospektiva graviditetsrapporter, avseende exponering under graviditetens första trimester med behandlingsregimer där efavirenz ingått, inkommit till det antiretrovirala graviditetsregistret (APR, Antiretroviral Pregnancy Registry). Dessa graviditeter resulterade i 766 levande födda barn. Ett barn rapporterades ha en neuralrörsdefekt och frekvensen samt mönstret för andra medfödda defekter liknade såväl vad som setts hos barn som exponerats för behandlingsregimer utan efavirenz som i hiv-negativ kontrollgrupp. Incidensen av neuralrörsdefekt i den allmänna populationen varierar från 0,5 – 1 fall per 1 000 levande födda barn.

Missbildningar har observerats hos foster till efavirenz-behandlade apor (se avsnitt 5.3).

Amning

Efavirenz har visat sig utsöndras i human modersmjölk. Det finns inte tillräcklig information gällande effekterna av efavirenz hos nyfödda/spädbarn. Risk för spädbarnet kan inte uteslutas. Amning bör avbrytas under behandling med efavirenz. Det rekommenderas att HIV-infekterade kvinnor inte under några omständigheter ska amma sina spädbarn för att undvika överföring av HIV.

Fertilitet

Effekten av efavirenz på hanars och honors fertilitet hos råtta har endast utvärderats vid dosexponeringar som är desamma eller lägre än de som uppnås hos människa när man ger rekommenderade doser av efavirenz. I dessa studier försämrade inte efavirenz parning eller fertilitet hos han- och honråttor (doser upp till 100 mg/kg, två gånger dagligen) och påverkade inte sperma eller avkomma hos behandlade hanråttor (doser upp till 200 mg, två gånger dagligen). Reproduktionsförmågan hos avkomma från honråttor som fått efavirenz påverkades inte.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Efavirenz kan ge yrsel, nedsatt koncentrationsförmåga och/eller somnolens. Patienter bör instrueras att de bör undvika potentiellt riskfyllda uppgifter som att framföra fordon eller handha maskiner om de upplever dessa symtom.

4.8Biverkningar

Sammanställning av säkerhetsprofilen

Efavirenz har studerats hos över 9 000 patienter. I en subgrupp på 1 008 vuxna patienter som erhöll 600 mg efavirenz dagligen i kombination med proteashämmare och/eller NRTI i kontrollerade kliniska studier var de vanligast rapporterade biverkningarna av minst måttlig svårhetsgrad rapporterat hos minst 5 % av patienterna hudutslag (11,6 %), yrsel (8,5 %), illamående (8,0 %), huvudvärk (5,7 %) och trötthet (5,5 %). De mest påtagliga biverkningarna associerade med efavirenz är utslag och centralnervösa symtom. Centralnervösa symtom börjar vanligtvis strax efter behandlingsstart och försvinner vanligtvis efter de första 2 - 4 veckorna. Svåra hudreaktioner som Stevens-Johnsons syndrom och erythema multiforme, psykiatriska biverkningar inklusive svår depression, död genom självmord och psykosliknande beteende och kramper har rapporterats hos patienter som behandlats med efavirenz. Administrering av efavirenz tillsammans med föda kan öka exponeringen av efavirenz, vilket kan leda till en ökad biverkningsfrekvens (se avsnitt 4.4).

Säkerhetsprofilen under långtidsbehandling med efavirenz har utvärderats i en kontrollerad klinisk studie (006) i vilken patienterna gavs antingen efavirenz + zidovudin + lamivudin (n = 412, medianperiod 180 veckor), efavirenz + indinavir (n = 415, medianperiod 102 veckor) eller indinavir + zidovudin + lamivudin (n = 401, medianperiod 76 veckor). Långtidsbehandling med efavirenz i denna studie förknippades inte med någon ny säkerhetsproblematik.

Tabell över biverkningar

Biverkningar av måttlig eller större allvarlighetsgrad, med minsta möjliga samband med behandlingen (baserat på undersökarnas tillskrivelse), som rapporterats i kliniska prövningar med efavirenz vid den rekommenderade dosen i kombinationsterapi (n = 1 008) är listade nedan. Biverkningar i samband med antiretroviral behandlingsregim med efavirenz som observerats efter godkännandet av läkemedlet, finns också listade med kursiv stil.

Frekvensen definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1000) eller mycket sällsynta

(< 1/10 000).

Immunsystemet

 

mindre vanliga

 

Hypersensitivitet

Metabolism och

nutrition

vanliga

 

hypertriglyceridemi*

mindre vanliga

 

hyperkolesterolemi*

Psykiska störningar

vanliga

 

abnormala drömmar, ångest, depression, insomni*

mindre vanliga

 

affektlabilitet, aggression, förvirringstillstånd, euforisk sinnesstämning,

 

 

hallucination, mani, paranoia, psykos, suicidförsök, suicidtankar*

sällsynta

 

vanföreställning, neuros, fullbordat självmord‡,*

Centrala och perifera nervsystemet

vanliga

 

cerebellära koordinations- och balansrubbningar, störd uppmärksamhet (3,6%),

 

 

yrsel (8,5%), huvudvärk (5,7%), somnolens (2,0%)*

mindre vanliga

 

agitation, amnesi, ataxi, onormal koordination, konvulsioner, onormalt tänkande*,

 

 

tremor

Ögon

 

 

mindre vanliga

 

Dimsyn

Öron och balansorgan

mindre vanliga

 

tinnitus, vertigo

Blodkärl

 

 

mindre vanliga

 

blodvallning

Magtarmkanalen

 

 

vanliga

 

buksmärta, diarré, illamående, kräkningar

mindre vanliga

 

Pankreatit

Lever och gallvägar

vanliga

 

förhöjt aspartataminotransferas (ASAT)*

 

 

förhöjt alaninaminotransferas (ALAT)*

 

 

förhöjt gamma-glutamyltransferas (GGT)*

mindre vanliga

 

akut hepatit

sällsynta

 

leversvikt‡,*

Hud och subkutan

vävnad

mycket

 

utslag (11,6%)*

vanliga

 

 

vanliga

 

Klåda

mindre vanliga

 

erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom*

sällsynta

 

fotoallergisk dermatit

Reproduktionsorgan

och bröstkörtel

mindre vanliga

 

Gynekomasti

Allmänna symtom

och/eller symtom vid administrationsstället

vanliga

 

Trötthet

*,†, ‡ Se avsnitt c. Beskrivning av utvalda biverkningar för ytterligare information.

Beskrivning av utvalda biverkningar

 

 

Information rörande övervakning efter godkännande

Dessa biverkningar identifierades genom övervakning efter godkännandet av läkemedlet, frekvensernabestämdes utifrån data från 16 kliniska studier (n=3969).

Dessa biverkningar identifierades genom övervakning efter godkännandet av läkemedlet men rapporterades inte som läkemedelsrelaterade händelser för efavirenzbehandlade patienter i 16 kliniska studier. Frekvenskategorin "sällsynta" definierades enligt " Riktlinje gällande produktresumé (SmPC) (daterad september 2009)" baserat på ett övre uppskattat gränsvärde av det 95 %-iga konfidensintervallet för 0 händelser givet antalet personer som behandlats med efavirenz i dessa kliniska studier (n=3969).

Utslag

I kliniska studier fick 26 % av patienterna, behandlade med 600 mg efavirenz, hudutslag jämfört med 17 % av patienterna som behandlades i kontrollgrupper. Hudutslag ansågs behandlingsrelaterade hos 18 % av patienterna behandlade med efavirenz. Svåra utslag förekom hos mindre än 1 % av patienterna behandlade med efavirenz och 1,7% avbröt behandlingen på grund av utslag. Förekomsten av erythema multiforme eller Stevens-Johnsons syndrom var cirka 0,1 %.

Utslagen är vanligen lindriga till måttliga makulopapulära hudutslag som uppträder inom de första två veckorna efter att behandlingen med efavirenz inletts. Hos de flesta patienter försvinner utslagen inom en månad vid fortsatt behandling med efavirenz. Efavirenz kan åter sättas in hos patienter som avbrutit behandlingen på grund av utslag. Användning av lämpliga antihistaminer och/eller kortikosteroider rekommenderas när efavirenz återinsätts.

Erfarenheten av efavirenz hos patienter som avbrutit behandling med andra antiretrovirala medel i NNRTI-klassen är begränsad. Rapporterade fall av återkommande utslag efter byte från nevirapin- till efavirenzbehandling, primärt baserat på retrospektiv kohortdata från publicerad litteratur, varierar mellan 13 % och 18 %, vilket är jämförbart med antalet som observerats hos patienter behandlade med efavirenz i kliniska studier (se avsnitt 4.4).

Psykiska symtom

Allvarliga psykiska biverkningar har rapporterats hos patienter behandlade med efavirenz. I kontrollerade studier var frekvensen av specifika allvarliga psykiska händelser:

 

 

Efavirenzregim

Kontrollregim

 

 

(n=1008)

(n=635)

-

djup depression

1,6 %

0,6 %

-

självmordstankar

0,6 %

0,3 %

-

självmordsförsök utan dödlig utgång

0,4 %

0 %

-

aggressivt beteende

0,4 %

0,3 %

-

paranoida reaktioner

0,4 %

0,3 %

-

maniska reaktioner

0,1 %

0%

Patienter med psykiska störningar i anamnesen verkar ha större risk att få dessa allvarliga psykiska biverkningar med en frekvens av de ovanstående mellan 0,3 % för maniska reaktioner till 2,0 % för både djup depression och självmordstankar. Efter godkännandet av läkemedlet har det också förekommit rapporter om död genom självmord, vanföreställningar och psykosliknande beteende.

Centralnervösa symtom

Frekvent rapporterade biverkningar i kliniska kontrollerade studier innefattade, men var inte begränsade till: yrsel, sömnlöshet, somnolens, nedsatt koncentrationsförmåga och onormal drömaktivitet. Centralnervösa symtom med måttlig till svår intensitet upplevdes av 19 % (svår 2,0 %) av patienterna jämfört med 9 % (svår 1 %) av patienterna som behandlades med kontrollregimer. I kliniska studier avbröt 2 % av patienterna som behandlades med efavirenz behandlingen på grund av sådana symtom.

Centralnervösa symtom börjar vanligen under behandlingens första eller andra dag och försvinner vanligen efter de första 2 - 4 veckorna. I en studie på icke-infekterade frivilliga var mediantid till debut av ett representativt centralnervöst symtom efter dosering 1 timme och median för duration var 3 timmar. Centralnervösa symtom kan inträffa oftare när efavirenz tas i samband med måltider möjligen beroende på förhöjda plasmanivåer av efavirenz (se avsnitt 5.2). Dosering vid sänggående verkar förbättra toleransen för dessa symtom och rekommenderas under behandlingens första veckor och till patienter med kvarstående symtom (se avsnitt 4.2). Minskning av dosen eller uppdelning av den dagliga dosen har inte visat sig ge någon fördel.

Analyser av långtidsdata visade att efter 24 veckors behandling var incidensen av nydebuterade centralnervösa symtom hos patienter behandlade med efavirenz generellt likartade med de i kontrollgruppen.

Leversvikt

Ett fåtal rapporter om leversvikt, efter godkännandet av läkemedlet, innefattande fall hos patienter utan tidigare leversjukdom eller andra identifierbara riskfaktorer, karakteriserades av snabb utveckling som, i vissa fall, ledde till transplantation eller död.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt 4.4).

Osteonekros

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden HIV- sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).

Avvikande laboratorievärden

Leverenzymer: förhöjningar av ASAT och ALAT till mer än fem gånger över den övre gränsen för normalvärdet (ULN) iakttogs hos 3 % av 1 008 patienter behandlade med 600 mg efavirenz (5-8 % efter långtidsbehandling i studie 006). Liknande förhöjningar sågs hos patienter behandlade med kontrollregimer (5 % efter långtidsbehandling). Förhöjningar av GGT till mer än fem gånger över ULN iakttogs hos 4 % av alla patienter behandlade med 600 mg efavirenz och 1,5-2 % av patienterna behandlade med kontrollregimer (7 % av patienter behandlade med efavirenz och 3 % av patienter behandlade med kontrollregim efter långtidsbehandling). Isolerad förekomst av förhöjd GGT hos patienter som behandlats med efavirenz kan vara en följd av enzyminduktion. I långtidsstudien (006) avbröt 1 % av patienterna i varje behandlingsgrupp studien beroende på gall- eller leverproblem.

Amylas: I kliniska studier visade en subgrupp på 1008 patienter en asymtomatisk förhöjning av serumamylasnivå som var 1,5 gånger större än den övre gränsen för normalvärdet (ULN) hos 10 % av patienter behandlade med efavirenz och hos 6 % av patienter behandlade med kontrollbehandling. Den kliniska betydelsen av asymtomatisk förhöjning av serumamylas är inte känd.

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Biverkningar hos barn var i allmänhet jämförbara med de som observerades hos vuxna patienter. Utslag rapporterades oftare hos barn (59 av 182 (32 %) som behandlades med efavirenz) och var oftare av svårare grad hos barn än hos vuxna (allvarliga utslag rapporterades hos 6 av 182 (3,3 %) av

barnen). Profylax med lämpligt antihistamin före inledande av behandling med efavirenz hos barn kan övervägas.

Andra särskilda patientgrupper

Leverenzym hos hepatit B eller C dubbelinfekterade patienter

Långtidsdata från studie 006 visar att 137 patienter behandlade med regimer innehållande efavirenz (behandlingstid i median 68 veckor) och 84 patienter behandlade med kontrollregim (behandlingstid i median 56 veckor), var seropositiva vid screening för hepatit B (ytantigenpositiva) och/eller hepatit C (hepatit C-antikroppositiva). Bland de dubbelinfekterade patienterna i studie 006 utvecklades förhöjningar av ASAT till mer än fem gånger över den övre gränsen för normalvärdet (ULN) hos 13 % av efavirenzbehandlade patienter och hos 7 % av patienterna i kontrollgruppen, samt förhöjningar av ALAT till mer än fem gånger över den övre gränsen för normalvärdet (ULN) hos 20 % av patienterna i efavirenz-grupperna och 7 % av patienterna i kontrollgruppen. Bland de dubbelinfekterade patienterna avbröt 3 % av patienterna med efavirenzbehandling, samt 2 % av patienterna i kontrollgruppen, studien på grund av störningar i leverfunktionen (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Några patienter som oavsiktligt tagit 600 mg två gånger dagligen har rapporterat ökade centralnervösa symtom. En patient fick ofrivilliga muskelsammandragningar.

Behandling av överdosering med efavirenz bör bestå av allmänt understödjande åtgärder inkluderande kontroll av vitala tecken och observation av patientens kliniska status. Tillförsel av aktivt kol kan användas för att underlätta avlägsnandet av ej absorberat efavirenz. Det finns ingen specifik antidot mot en överdos av efavirenz. Eftersom efavirenz är höggradigt proteinbundet är det osannolikt att dialys i väsentlig grad avlägsnar signifikanta mängder från blodet.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel, direkt verkande. Icke nukleosider, hämmare av omvänt transkriptas. ATC kod: J05AG03

Verkningsmekanism

Efavirenz är en NNRTI av HIV-1. Efavirenz är en icke-kompetitiv hämmare av HIV-1 omvänt transkriptas (RT) och hämmar inte signifikant HIV-2 RT eller cellulära DNApolymeraser (α, β, γ eller δ).

Antiviral aktivitet

Den koncentration av obundet efavirenz som krävs för 90 till 95 % hämning av vild-typsisolat eller zidovudin-resistenta laboratorieodlade och kliniska isolat in vitro varierade mellan 0,46 till 6,8 nM i lymfoblastoida cell-linjer, perifera mononukleära blodceller (PBMC) och makrofag/monocyt-kulturer.

Resistens

Effekten av efavirenz i cellkulturer mot virala varianter med aminosyrasubstitutioner vid position 48, 108, 179, 181 eller 236 i RT eller varianter med aminosyrasubstitutioner i proteas var jämförbar med de som sågs på vild-typstammar. De enstaka substitutioner som ledde till mest uttalad resistens mot efavirenz i cellkultur motsvarar en leucin-till-isoleucin-ändring vid position 100 (L100I, 17- till 22- faldig resistens) och en lysin-till-asparagin vid position 103 (K103N, 18- till 33-faldig resistens). Mer än 100-faldig nedsättning av känslighet observerades hos HIV-varianter som uttryckte K103N förutom andra aminosyrasubstitutioner i RT.

K103N var den oftast observerade RT-substitutionen i virala isolat från patienter som fick en signifikant reboundeffekt av virusmängden under kliniska studier av efavirenz i kombination med indinavir eller zidovudin + lamivudin. Denna mutation observerades hos 90 % av patienterna med virologisk svikt under behandling med efavirenz. Substitutioner vid RT-positioner 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 eller 225 observerades också, men med lägre frekvens och ofta endast i kombination med K103N. Mönstret för aminosyrasubstitutioner i RT associerade med resistens mot efavirenz var oberoende av andra antivirala läkemedel som användes i kombination med efavirenz.

Korsresistens

Korsresistensprofiler för efavirenz, nevirapin och delavirdin i cellkultur visade att K103N- substitutionen ger förlust av känslighet för alla tre NNRTI. Två av tre delavirdin-resistenta kliniska isolat som undersöktes var korsresistenta mot efavirenz och innehöll K103N-substitutionen. Ett tredje isolat som bar på en substitution vid position 236 av RT var inte korsresistent mot efavirenz.

Virala isolat tagna från PBMC hos patienter i kliniska studier med efavirenz, vilka visade belägg för behandlingssvikt (rebound av virusmängd) utvärderades med avseende på känslighet för NNRTI. Tretton isolat som tidigare karakteriserats som efavirenz-resistenta var också resistenta mot nevirapin och delavirdin. Fem av dessa NNRTI-resistenta isolat befanns ha K103N eller en valin-till-isoleucin- substitution vid position 108 (V108I) i RT. Tre av isolaten som testades efter behandlingssvikt med efavirenz var fortsatt känsliga för efavirenz i cellkultur och var också känsliga för nevirapin och delavirdin.

Risken för korsresistens mellan efavirenz och proteashämmare är låg på grund av de olika målenzymer som är inblandade. Risken för korsresistens mellan efavirenz och NRTI är låg på grund av att de har olika målbindningställen och olika verkningsmekanismer.

Kliniska effekter

Efavirenz har inte studerats i kontrollerade studier på patienter med avancerad HIV-sjukdom, det vill säga med antal CD4-celler < 50 celler/mm3, eller på proteashämmar- eller NNRTI-erfarna patienter. Klinisk erfarenhet av kontrollerade studier på kombinationer inkluderande didanosin eller zalcitabin är begränsade.

Två kontrollerade studier (006 och ACTG 364) med cirka ett års duration med efavirenz i kombination med NRTI och/eller proteashämmare, har visat en reduktion i virusmängd till under detektionsnivå och ökade CD4-lymfocyter hos tidigare obehandlade och hos NRTI-erfarna HIV-infekterade patienter. I 020 studien visades liknande effekt hos NRTI-erfarna patienter under 24 veckor. I dessa studier var dosen av efavirenz 600 mg en gång dagligen; dosen av indinavir var 1 000 mg var 8:e timme i kombination med efavirenz och 800 mg var 8:e timme vid användning utan efavirenz. Dosen av nelfinavir var 750 mg givet tre gånger dagligen. Standarddoser av NRTI givna var 12:e timme användes i samtliga av dessa studier.

Studie 006, en randomiserad, öppen prövning jämförde efavirenz + zidovudin + lamivudin eller efavirenz + indinavir med indinavir + zidovudin + lamivudin hos 1 266 patienter vars kriteria vid studieinträdet var behandlingsnaivitet gällande efavirenz, lamivudin, NNRTI och PI. Medelvärdet för cellnivå vid terapistart var 341 celler/mm3 och medelvärdet för HIV-RNA nivåer vid terapistart var 60 250 kopior/ml. Effektdata för studie 006 i en subgrupp bestående av 614 patienter vilka inkluderats

i minst 48 veckor visas i tabell 2. I analysen av responsfrekvensen (avbruten behandling är lika med terapisvikt [NC = F]) betraktades patienter som av något skäl utgick ur studien eller som hade en utebliven HIV-RNA-mätning som antingen föregicks eller efterföljdes av en mätning över detekterbar nivå, som om de hade HIV-RNA-nivåer över 50 eller över 400 kopior/ml vid det uteblivna mättillfället.

Tabell 2. Effektdata för studie 006

 

 

Behandlings

n

Responsfrekvens (NC = F a)

Genomsnittlig förändring av

regimerd

 

HIV-RNA i plasma

antalet CD4-celler från

 

 

< 400 kopior/ml

<50 kopior/ml (95

baseline

 

 

(95 % C.I.b)

% C.I.b)

celler/mm3 (S.E.M. c)

 

 

48 veckor

48 veckor

48 veckor

EFV +

67 %

62 %

ZDV + 3TC

 

(60 %, 73 %)

(55 %, 69 %)

(11,8)

EFV + IDV

54 %

48 %

 

 

(47 %, 61 %)

(41 %, 55 %)

(11,3)

IDV +

45 %

40 %

ZDV + 3TC

 

(38 %, 52 %)

(34 %, 47 %)

(12,3)

a NC= F, avbruten behandling = terapisvikt b C.I., konfidensintervall

c S.E.M., medelvärdets standardavvikelse

d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV; indinavir

Långtidsresultat av studie 006 (160 patienter fullgjorde studien med behandlingen EFV+IDV, 196 patienter med EFV+ZDV+3TC och 127 patienter med IDV+ZDV+3TC) vid 168 veckor antyder varaktigt svar vad gäller andelen patienter med HIV-RNA < 400 kopior/ml, HIV-RNA < 50 kopior/ml och vad gäller genomsnittlig förändring från ingångsvärdet av CD4 cellantal.

Effektdata för studierna ACTG 364 och 020 visas i tabell 3. Till studie ACTG 364 rekryterades 196 patienter som hade behandlats med NRTI men inte med PI eller NNRTI. Till studie 020 rekryterades 327 patienter som hade behandlats med NRTI men inte med PI eller NNRTI. Läkare var tillåtna att ändra sina patienters NRTI-behandling vid påbörjad studie. Responsfrekvensen var högst hos de patienter som bytte NRTI-behandling.

Tabell 3. Effektdata för studierna ACTG 364 och 020

 

 

 

 

 

 

Responsfrekvens (NC = Fa)

Genomsnittlig förändring

 

 

 

HIV-RNA i plasma

 

av antalet CD4-celler vid

 

 

 

 

 

 

baseline

Studienummer/

n

%

(95 % C.I.c)

%

(95 % C.I.c)

celler/mm3

(S.E.M.d)

Behandlings-

 

 

 

 

 

 

 

Regimerb

 

 

 

 

 

 

 

Studie ACTG 364

 

< 500 kopior/ml

< 50 kopior/ml

 

 

48 veckor

 

 

 

 

 

 

 

EFV + NFV +

(59, 82)

---

---

(17,9)

NRTIs

 

 

 

 

 

 

 

EFV + NRTIs

(46, 70)

---

---

(21,0)

NFV + NRTIs

(19, 42)

---

---

(13,6)

Studie 020

 

< 400 kopior/ml

< 50 kopior/ml

 

 

24 veckor

 

 

 

 

 

 

 

EFV + IDV +

(52, 68)

(41, 58)

(9,1)

NRTIs

 

 

 

 

 

 

 

IDV + NRTIs

(43, 59)

(30, 45)

(9,9)

a NC = F, avbruten behandling = terapisvikt

b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir; NRTI, nukleosidanalog omvänt transkriptas-hämmare; NFV, nelfinavir

c C.I, konfidensintervall för andel patienter med svar

d S.E.M., medelvärdets standardavvikelse.

---, ej utfört

Pediatrisk population

Studie AI266922 var en öppen studie för att utvärdera farmakokinetik, säkerhet, tolerabilitet och antiviral aktivitet för efavirenz i kombination med didanosin och emtricitabin hos antiretroviralnaiva och antiretroviralerfarna pediatriska patienter. Trettiosju patienter i åldern 3 månader till 6 år (i genomsnitt 0,7 år) behandlades med efavirenz. Vid terapistart var medelvärdet för plasmanivåer hiv-1- RNA 5,88 log10 kopior/ml, medelvärdet för antalet CD4+-celler var 1 144 celler/mm3 och medelvärdet för andelen CD4+ 25 %. Den genomsnittliga tiden med studiebehandling var 132 veckor; 27 % av patienterna avbröt studiebehandlingen före Vecka 48. Med en ITT-analys var de totala andelarna patienter med hiv-RNA < 400 kopior/ml och < 50 kopior/ml vid Vecka 48 57 % (21/37) respektive 46 % (17/37). Den genomsnittliga ökningen från terapistart i antalet CD4+ vid 48 veckor var

215 celler/mm3 och den genomsnittliga ökningen i andelen CD4+ var 6 %.

Studien PACTG 1021 var en öppen studie för att utvärdera farmakokinetik, säkerhet, tolerabilitet och antiviral aktivitet för efavirenz i kombination med didanosin och emtricitabin hos pediatriska patienter som var antiretroviralnaiva. Fyrtiotre patienter i åldern 3 månader till 21 år (i genomsnitt 9,6 år) doserades med efavirenz. Vid terapistart var medelvärdet för plasmanivåer hiv-1-RNA

4,8 log10 kopior/ml, medelvärdet för antalet CD4+-celler 367 celler/mm3 och medelvärdet för andelen CD4+ 18 %. Den genomsnittliga tiden med studiebehandling var 181 veckor; 16 % av patienterna avbröt studiebehandlingen före Vecka 48. Med en ITT-analys var de totala andelarna patienter med hiv-RNA < 400 kopior/ml och < 50 kopior/ml vid Vecka 48 77 % (33/43) respektive 70 % (30/43). Den genomsnittliga ökningen från terapistart i antalet CD4+-celler vid 48 veckors behandling var 238 celler/mm3 och den genomsnittliga ökningen i andelen CD4+ var 13 %.

Studien PACTG 382 var en öppen studie för att utvärdera farmakokinetik, säkerhet, tolerabilitet och antiviral aktivitet för efavirenz i kombination med nelfinavir och en NRTI hos antiretroviralnaiva och NRTI-erfarna pediatriska patienter. Etthundratvå patienter i åldern 3 månader till 16 år (i genomsnitt 5,7 år) behandlades med efavirenz. Åttiosju procent av patienterna hade fått tidigare antiretroviral behandling. Vid terapistart var medelvärdet för plasmanivåer hiv-1-RNA 4,57 log10 kopior/ml, medelvärdet för antalet CD4+-celler 755 celler/mm3 och medelvärdet för andelen CD4+ 30 %. Den genomsnittliga tiden med studiebehandling var 118 veckor; 25 % av patienterna avbröt studiebehandlingen före Vecka 48. Med en ITT-analys var de totala andelarna patienter med hiv-RNA < 400 kopior/ml och < 50 kopior/ml vid Vecka 48 57 % (58/102) respektive 43 % (44/102). Den genomsnittliga ökningen från terapistart i antalet CD4+ vid 48 veckors behandling var 128 celler/mm3 och den genomsnittliga ökningen i andelen CD4+ var 5 %.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Maximal plasmakoncentration för efavirenz på 1,6 - 9,1 μM uppnåddes 5 timmar efter tillförsel av perorala engångsdoser på 100 mg till 1 600 mg till icke-infekterade frivilliga. Dosrelaterade ökningar i Cmax och AUC sågs för doser upp till 1 600 mg. Ökningarna var mindre än proportionella, vilket tyder på minskad absorption vid högre doser. Tiden till maximal plasmakoncentration (3 - 5 timmar) ändrades inte vid multipeldosering och steady-state plasmakoncentrationer uppnåddes inom 6 - 7 dagar.

Hos HIV-infekterade patienter var genomsnittlig Cmax, genomsnittlig Cmin och genomsnittlig AUC linjära med dagliga doser på 200 mg, 400 mg och 600 mg vid steady-state. Hos 35 patienter som fick efavirenz 600 mg en gång dagligen var den genomsnittliga steady-state Cmax 12,9 ± 3.7μM (29 %)

[genomsnitt ± S.D. (% C.V.)], steady-state Cmin 5,6 ± 3.2 μM (57 %) och AUC 184 ± 73 μM·timme (40 %).

Påverkan av föda

Hos oinfekterade frivilliga ökade AUC och Cmax efter en engångsdos om 600 mg efavirenz filmdragerade tabletter med 28 % (90% konfidensintervall: 22 - 33%) respektive 79 % (90% konfidensintervall: 58 - 102%) då den gavs med en måltid med hög fetthalt, jämfört med under fasta (se avsnitt 4.4).

Distribution

Efavirenz är höggradigt bundet (cirka 99,5 - 99,75 %) till humana plasmaproteiner, företrädesvis albumin. Hos HIV-1-infekterade patienter (n = 9) som fick efavirenz 200 till 600 mg en gång dagligen i minst en månad var koncentrationen i cerebrospinalvätskan mellan 0,26 till 1,19 % (genomsnitt 0,69 %) av motsvarande plasmakoncentration. Detta förhållande är ungefär 3-falt högre än den icke proteinbundna (fria) fraktionen av efavirenz i plasma.

Biotransformation

Studier på människa och in vitro med humana levermikrosomer har visat att efavirenz huvudsakligen metaboliseras av cytokrom P450-systemet till hydroxylerade metaboliter med efterföljande glukuronidering av dessa hydroxylerade metaboliter. Dessa metaboliter är så gott som inaktiva mot HIV-1. In vitro-studierna tyder på att CYP3A4 och CYP2B6 är de isoenzymer som huvudsakligen står för efavirenzmetabolismen, och att efavirenz hämmar P450-isoenzymerna 2C9, 2C19 och 3A4. I in vitro studier hämmade efavirenz inte CYP2E1 och hämmade CYP2D6 och CYP1A2 endast vid koncentrationer väl över de som erhölls kliniskt.

Efavirenz plasmakoncentration kan öka hos patienter med homozygot G516T, den genetiska varianten av isoenzym CYP2B6. Den kliniska innebörden av ett sådant samband är okänd. Risken för en ökad frekvens samt allvarlighetsgrad av efavirenzrelaterade biverkningar kan dock inte uteslutas.

Efavirenz har visat sig inducera CYP3A4 och CYP2B6, resulterande i induktion av dess egen metabolism vilket kan vara kliniskt relevant för vissa patienter. Hos icke-infekterade frivilliga resulterade multipla doser på 200 - 400 mg dagligen i 10 dagar i en lägre ackumulation än den förväntade (22 – 42 % lägre) och en kortare terminal halveringstid jämfört med engångsdos (se nedan).

Efavirenz har även visat sig inducera UGT1A1. Exponering av raltegravir (ett UGT1A1-substrat) minskar i närvaro av efavirenz (se avsnitt 4.5, tabell 1).

Även om in vitro data tyder på att efavirenz hämmar CYP2C9 och CYP2C19, finns motsägande rapporter med både ökad och minskad exponering av substrat till dessa enzymer när de ges tillsammans med efavirenz in vivo. Nettoeffekten när det ges i kombination är inte klarlagd.

Eliminering

Efavirenz har en relativt lång terminal halveringstid på åtminstone 52 timmar efter engångsdos och 40 - 55 timmar efter multipla doser. Cirka 14 – 34 % av en radiomärkt dos av efavirenz återfanns i urinen och mindre än 1 % av dosen utsöndrades i urinen som oförändrat efavirenz.

Nedsatt leverfunktion

I en endosstudie fördubblades halveringstiden hos den enda patient med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child Pugh klass C), vilket tyder på möjligheten av en mycket högre ackumuleringsgrad. En flerdosstudie visade ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för efavirenz hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child Pugh klass A) jämfört med kontrollgruppen. Det fanns inte tillräckliga data för att kunna bestämma om måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion (Child Pugh klass B eller C) påverkar farmakokinetiken för efavirenz.

Kön, ras, äldre

Trots att begränsade data tyder på att kvinnor liksom patienter från Asien och Stillahavs-området kan exponeras i högre grad för efavirenz, verkar toleransen inte vara lägre för efavirenz. Farmakokinetiska studier har inte gjorts på äldre.

Pediatrisk population

Hos 49 pediatriska patienter som erhållit motsvarande en dos om 600 mg av efavirenz (dosen justerad utifrån beräknad kroppsstorlek baserad på vikt), var steady-state Cmax 14,1 μM, steady-state Cmin

5,6 μM och AUC 216 μM·timme. Farmakokinetiken för efavirenz hos pediatriska patienter var jämförbar med den hos vuxna.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Efavirenz var inte mutagent eller klastogent i konventionella genotoxicitetsstudier.

Efavirenz inducerade fetala resorptioner hos råttor. Missbildningar observerades hos 3 av 20 foster/nyfödda från efavirenzbehandlade cynomolgus-apor som gavs doser som resulterade i plasmakoncentrationer av efavirenz jämförbara med de som erhållits hos människa. Anencefali och unilateral anoftalmi med sekundär förstoring av tungan observerades hos ett foster, mikrooftalmi hos ett annat foster och kluven gom hos ett tredje foster. Inga missbildningar observerades hos foster från efavirenzbehandlade råttor och kaniner.

Biliär hyperplasi observerades hos cynomolgusapor som gavs efavirenz i ≥ 1 år vid en dos som resulterade i genomsnittliga AUC-värden cirka 2-faldigt högre än hos människor som givits den rekommenderade dosen. Den biliära hyperplasin tillbakabildades när medicineringen upphörde. Biliär fibros har observerats hos råttor. Kortvariga krampanfall observerades hos några apor som fick efavirenz i ≥ 1 år, vid doser som gav AUC-värden i plasma 4-13-faldigt högre än de hos människa som givits den rekommenderade dosen (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Karcinogenicitetsstudier visade en ökad incidens av lever- och lungtumörer hos honmöss men inte hos hanmöss. Mekanismen bakom tumörbildning och den potentiella relevansen för människa är okända.

Karcinogenicitetsstudier hos hanmöss, han- och honråttor var negativa. Då den karcinogena potentialen hos människa är okänd, antyder dessa data att den kliniska nyttan av efavirenz uppväger den potentiella karcinogena risken för människa.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Hydroxipropylcellulosa

Natriumlaurilsulfat

Natriumstärkelseglykolat (typ A)

Poloxamer 407

Magnesiumstearat

Filmdragering

Hypromellos 6cP (HPMC 2910)

Laktosmonohydrat

Titandioxid

Makrogol PEG 3350

Triacetin 3

Gul järnoxid

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

2 år

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Vit, ogenomskinlig PVC/PVdC-aluminium eller aluminium-aluminium blister i en kartong innehållande 30 eller 90 filmdragerade tabletter.

30 x 1 filmdragerad tablett i vit, ogenomskinlig PVC/PVdC-aluminium eller aluminium-aluminium perforerad endos blister.

90 x 1 filmdragerad tablett i vit, ogenomskinlig PVC/PVdC-aluminium perforerad endos blister.

Multiförpackning (bunt) innehållande 90 filmdragerade tabletter (3 förpackningar om 30 x 1 fimdragerad tablett) i vit, ogenomskinlig PVC/PVdC- aluminium eller aluminium-aluminium perforerad endos blister.

Multiförpackning (kartong) innehållande 90 filmdragerade tabletter (3 förpackningar om 30 x 1 filmdragerad tablett) i vit ogenomskinlig PVC/PVdC-aluminium eller aluminium-aluminium perforerad endos blister.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Teva B.V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Nederländerna

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/11/742/001-011

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 9 januari 2012

Datum för den senaste förnyelsen:

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

{MM/ÅÅÅÅ}

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel