Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Elonva (corifollitropin alfa) – Produktresumé - G03GA09

Updated on site: 06-Oct-2017

Namn på medicineringElonva
ATC-kodG03GA09
Ämnecorifollitropin alfa
TillverkareMerck Sharp

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Elonva 100 mikrogram injektionsvätska, lösning

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje förfylld spruta innehåller 100 mikrogram korifollitropin alfa* i 0,5 ml injektionsvätska, lösning.

*korifollitropin alfa är ett glykoprotein framställt i ovarialceller från kinesisk hamster (CHO) med rekombinant DNA-teknik.

Hjälpämne(n) med känd effekt:

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per injektion, d v s är näst intill “natriumfritt”.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Injektionsvätska, lösning (injektionsvätska).

Klar och färglös vattenhaltig lösning.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Elonva är avsett för kontrollerad ovariell stimulering (COS) i kombination med en gonadotropinfrisättande hormon (GnRH)-antagonist för utveckling av multipla folliklar hos kvinnor som deltar i program för assisterad befruktning (ART).

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling med Elonva ska påbörjas av en läkare som har erfarenhet av behandling av fertilitetsproblem.

Dosering

Vid behandling av kvinnor i fertil ålder är dosen av Elonva baserad på vikt och ålder.

-En engångsdos på 100 mikrogram rekommenderas till kvinnor som väger 60 kg eller mindre och som är 36 år eller yngre.

-En engångsdos på 150 mikrogram rekommenderas till kvinnor:

-som väger mer än 60 kg, oavsett ålder.

-som väger 50 kg eller mer och som är äldre än 36 år.

Kvinnor som var äldre än 36 år och som vägde mindre än 50 kg studerades inte.

 

 

 

Kroppsvikt

 

 

 

Mindre än 50 kg

50 – 60 kg

Mer än 60 kg

Ålder

36 år eller yngre

100 mikrogram

100 mikrogram

150 mikrogram

 

 

 

 

 

Äldre än 36 år

Ej studerade.

150 mikrogram

150 mikrogram

Den rekommenderade dosen av Elonva har endast fastställts i en behandlingscykel tillsammans med en GnRH-antagonist som administrerades från stimuleringsdag 5 eller 6 och framåt (se även

avsnitt 4.1, 4.4 och 5.1).

Stimuleringsdag 1:

Elonva ska administreras som en subkutan engångsinjektion, helst i bukväggen, under tidig follikelfas av menstruationscykeln.

Stimuleringsdag 5 eller 6:

Behandling med en GnRH-antagonist ska påbörjas på stimuleringsdag 5 eller 6 beroende på det ovariella svaret, d v s antal och storlek på växande folliklar. Samtidig bestämning av serumnivåerna av estradiol kan också vara användbart. GnRH-antagonisten används för att undvika prematur stegring av luteiniseringshormon (LH).

Stimuleringsdag 8:

Sju dagar efter Elonva-injektionen på stimuleringsdag 1 kan COS-behandlingen fortsätta med dagliga injektioner av (rekombinant) follikelstimulerande hormon [(rec)FSH] tills man har uppnått kriteriet för att inducera slutlig oocytmognad (3 folliklar ≥ 17 mm). Den dagliga dosen (rec)FSH kan individualiseras beroende på det ovariella svaret. Hos kvinnor som svarar normalt rekommenderas en daglig dos (rec)FSH på 150 IE. Beroende på det ovariella svaret kan administrering av (rec)FSH utgå den dag då hCG (humant koriongonadotropin) administreras. Generellt uppnås en adekvat follikelutveckling efter i genomsnitt nio dagars behandling (intervall 6 till 18 dagar).

När tre folliklar ≥ 17 mm observeras administreras samma dag eller dagen efter en engångsinjektion av 5000 upp till 10000 IE hCG för att inducera slutlig oocytmognad. Om ett kraftigt ovariellt svar observeras, se rekommendationerna som ges i avsnitt 4.4 för att minska risken för att utveckla ovariellt hyperstimuleringssyndrom (OHSS).

Speciella grupper

Nedsatt njurfunktion

Inga kliniska studier har utförts hos patienter med njurinsufficiens. Eftersom elimineringshastigheten av korifollitropin alfa kan minska hos patienter med njurinsufficiens, rekommenderas inte användning av Elonva hos dessa kvinnor (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Även om det inte finns några data från patienter med nedsatt leverfunktion är det osannolikt att nedsatt leverfunktion påverkar elimineringen av korifollitropin alfa (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Elonva för en pediatrisk population för den godkända indikationen.

Administreringssätt

Subkutan injektion av Elonva kan utföras av kvinnan själv eller hennes partner förutsatt att korrekta instruktioner ges av läkare. Självadministrering av Elonva ska endast utföras av kvinnor som är motiverade, fått adekvat träning och som har tillgång till råd från en expert.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Tumörer i ovarier, bröst, uterus, hypofysen eller hypotalamus.

Onormal (icke-menstruell) vaginalblödning utan känd/diagnostiserad orsak.

Primär ovariesvikt.

Ovariecystor eller förstorade ovarier.

Tidigare ovariellt hyperstimuleringssyndrom (OHSS).

En tidigare COS-cykel (kontrollerad ovariell stimuleringscykel) som resulterat i fler än 30 folliklar ≥ 11 mm uppmätt vid ultraljudsundersökning.

Basalt antal antrala folliklar > 20.

Fibroida tumörer i uterus som inte är förenliga med graviditet.

Missbildningar i genitalorganen som inte är förenliga med graviditet.

Polycystiskt ovariesyndrom (PCOS).

4.4Varningar och försiktighet

Utvärdering av infertilitet innan behandling påbörjas

Innan behandlingen påbörjas ska parets infertilitet utredas på lämpligt sätt. Kvinnor ska särskilt utredas gällande hypotyreos, binjurebarkinsufficiens, hyperprolaktinemi och tumörer på hypofysen eller hypotalamus och lämplig specifik behandling ska ges. Medicinska tillstånd som kontraindicerar graviditet bör också utvärderas innan behandling med Elonva påbörjas.

Dosering under stimulationscykeln

Elonva är endast avsett för en subkutan engångsinjektion. Ytterligare injektioner av Elonva ska inte ges under samma behandlingscykel (se också avsnitt 4.2).

Efter administrering av Elonva ska ingen ytterligare produkt som innehåller FSH administreras innan stimuleringsdag 8 (se också avsnitt 4.2).

Njurinsufficiens

Hos patienter som lider av mild, måttlig eller svår njurinsufficiens kan elimineringshastigheten av korifollitropin alfa vara nedsatt (se avsnitt 4.2 och 5.2). Därför rekommenderas inte användning av Elonva till dessa patienter.

Inte rekommenderad med en GnRH-agonist behandling

Det finns begränsat med data om användning av Elonva i kombination med en GnRH-agonist. Resultat från en liten okontrollerad studie antyder att det skulle resultera i ett högre ovariellt svar än om Elonva kombineras med en GnRH-antagonist. Därför rekommenderas inte behandling med Elonva i kombination med GnRH-agonist (se också avsnitt 4.2).

Ovariellt hyperstimuleringssyndrom (OHSS)

OHSS är ett medicinskt tillstånd som skiljer sig från okomplicerad ovarieförstoring. Kliniska tecken på lindrigt och måttligt OHSS är buksmärtor, illamående, diarré, och lindrigt till måttligt förstorade ovarier och ovariecystor. Svårt OHSS kan vara livshotande. Kliniska tecken och symtom på svårt OHSS är stora ovariecystor, akuta buksmärtor, ascites, pleurautgjutning, hydrotorax, dyspné, oliguri, hematologiska avvikelser och viktökning. I sällsynta fall kan venös eller arteriell tromboemboli förekomma i samband med OHSS. Övergående avvikelser vid leverfunktionstest som tyder på leverdysfunktion med eller utan morfologiska förändringar vid leverbiopsi har också rapporterats i samband med OHSS.

OHSS kan orsakas av administrering av hCG och av graviditet (endogent hCG). Tidigt OHSS inträffar vanligen inom 10 dagar efter hCG-administrering och kan vara förknippat med ett kraftigt ovariellt svar på gonadotropinstimuleringen. Sent OHSS inträffar fler än 10 dagar efter hCG-administration som en konsekvens av hormonförändringarna vid graviditet. På grund av risken för att utveckla OHSS ska patienter följas under minst två veckor efter hCG- administrering.

Kvinnor med kända riskfaktorer för ett högt ovariellt svar kan vara särskilt benägna att utveckla OHSS efter behandling med Elonva. För kvinnor som genomgår sin första cykel med ovariell stimulering, för vilka riskfaktorerna bara är delvis kända, rekommenderas noggrann observation av tidiga tecken och symtom på OHSS.

För att minska risken för OHSS bör ultraljudsbedömningar av follikelutvecklingen utföras före behandling startar och regelbundet under behandlingen. Samtidig bestämning av serumnivåerna av estradiol kan också vara användbart. Vid assisterad befruktning (ART) finns en ökad risk för OHSS om det finns 18 eller fler folliklar med en diameter på 11 mm eller mer. Om det förekommer totalt 30 eller fler folliklar rekommenderas att avstå från hCG administrering.

Beroende på det ovariella svaret kan följande åtgärder övervägas för att minska risken för OHSS:

-avstå från vidare gonadotropinstimulering under maximalt 3 dagar (coasting),

-avstå från hCG och avbryta behandlingscykeln,

-administrera en lägre dos än 10000 IE hCG för att initiera den slutliga oocytmognaden t ex 5000 IE hCG eller 250 mikrogram rec-hCG (vilket motsvarar ungefär 6500 IE),

-avbryta överföringen av oanvända embryon och frysa embryon,

-undvik administrering av hCG som lutealfasstöd.

Det är viktigt att följa den rekommenderade dosen och behandlingscykeln för Elonva och noggrant övervaka det ovariella svaret för att minska risken för OHSS. Om OHSS utvecklas ska standard och lämplig behandling av OHSS genomföras och följas.

Ovarietorsion

Ovarietorsion har rapporterats efter behandling med gonadotropiner, inkluderande Elonva. Ovarietorsion kan vara relaterad till andra tillstånd såsom OHSS, graviditet, tidigare bukkirurgi, tidigare historia av ovarietorsion samt tidigare eller nuvarande ovariecystor. Skador i ovarierna p g a minskad blodtillförsel kan begränsas genom tidig diagnos och omedelbar detorsion.

Multipel graviditet

Multipla graviditeter och födslar förekommer vid alla typer av gonadotropinbehandlingar, inkluderande Elonva. Kvinnan och hennes partner bör informeras om vilka potentiella risker en flerbördsgraviditet kan medföra för modern (graviditets- och förlossningskomplikationer) och det nyfödda barnet (låg födelsevikt) innan behandlingen startar. För kvinnor som genomgår någon ART-procedur är risken för flerbördsgraviditet huvudsakligen relaterad till antalet embryon som överförs.

Ektopisk graviditet

Infertila kvinnor som genomgår ART har en ökad incidens av ektopiska graviditeter. Det är viktigt med en tidig ultraljudsundersökning för att bekräfta att graviditeten är intrauterin och utesluta risken för en extrauterin graviditet.

Medfödda missbildningar

Förekomsten av medfödda missbildningar kan vara något högre vid assisterad befruktning än vid spontan befruktning. Detta antas bero på skillnader i föräldrarnas egenskaper (t ex moderns ålder, egenskaper hos sperman) samt den ökade förekomsten av flerbördsgraviditeter.

Neoplasmer i ovarierna och andra delar av reproduktionssystemet

Det finns rapporter om kvinnor som har fått såväl benigna som maligna neoplasmer i ovarierna och andra delar av reproduktionssystemet efter att ha genomgått flera infertilitetsbehandlingar. Det är inte fastställt om behandling med gonadotropiner ökar risken för denna typ av tumörer hos infertila kvinnor.

Kärlkomplikationer

Tromboemboliska händelser, både i och utan samband med OHSS, har rapporterats efter behandling med gonadotropiner, inkluderande Elonva. Intravaskulär trombos, som kan utgå från venösa eller arteriella kärl, kan resultera i minskat blodflöde till vitala organ eller extremiteterna. Hos kvinnor med allmänt kända riskfaktorer för tromboemboliska händelser, såsom personlig eller familjär anamnes, svår obesitas eller trombofili kan gonadotropinbehandling innebära en ytterligare förhöjd risk. Hos dessa kvinnor måste nyttan med administrering av gonadotropin vägas mot riskerna. Det bör dock noteras att en graviditet i sig också innebär en ökad risk för trombos.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier med Elonva och andra mediciner har utförts. Eftersom korifollitropin alfa inte fungerar som substrat för cytokrom P450-enzymer, förväntas inga metabola interaktioner med andra läkemedel.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

I händelse av oavsiktlig exponering för Elonva under graviditet, finns inte tillräcklig klinisk data för att kunna utesluta en ogynnsam utgång av graviditeten. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se prekliniska säkerhetsuppgifter i avsnitt 5.3). Användning av Elonva under graviditet är inte indicerat.

Amning

Användning av Elonva under amning är inte indicerat.

Fertilitet

Elonva är avsett för användning vid infertilitet (se avsnitt 4.1).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier av förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts.

Elonva kan orsaka yrsel. Kvinnor ska uppmanas att inte framföra fordon eller använda maskiner om de drabbas av yrsel.

4.8Biverkningar

Sammanställning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna som rapporterats under behandling med Elonva i kliniska studier (N=2 397) är bäckenobehag (6,0%), OHSS (4,3%, se också avsnitt 4.4), huvudvärk (4,0%), bäckensmärta (2,9%), illamående (2,3%), trötthet (1,5%) och ömhet i brösten (1,3%).

Tabell över biverkningar

Tabellen nedan visar de huvudsakliga biverkningarna hos kvinnor som behandlats med Elonva i kliniska studier och genom övervakning efter godkännandet av läkemedlet kategoriserade efter organsystem och frekvens: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga

(≥ 1/1000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Organsystem

Frekvens

Biverkning

Immunsystemet

Ingen känd frekvens

Överkänslighetsreaktioner, både

 

 

lokala och generaliserade,

 

 

inklusive utslag*

Psykiska störningar

Mindre vanliga

Humörsvängningar

Centrala och perifera

Vanliga

Huvudvärk

nervsystemet

Mindre vanliga

Yrsel

Blodkärl

Mindre vanliga

Värmevallningar

Magtarmkanalen

Vanliga

Illamående

 

Mindre vanliga

Utspänd buk, kräkningar, diarré,

 

 

förstoppning

Muskuloskeletala systemet

Mindre vanliga

Ryggsmärta

och bindväv

 

 

Graviditet, puerperium och

Mindre vanliga

Spontan abort

perinatalperiod

 

 

Reproduktionsorgan och

Vanliga

OHSS, bäckensmärta,

bröstkörtel

 

bäckenobehag, ömhet i brösten

 

Mindre vanliga

Ovarietorsion, smärta i adnexa

 

 

uteri, prematur ovulation,

 

 

smärta i brösten

Allmänna symtom och/eller

Vanliga

Trötthet

symtom vid

Mindre vanliga

Hematom vid injektionsstället,

administreringsstället

 

 

smärta vid injektionsstället,

 

 

irritabilitet

Undersökningar

Mindre vanliga

Förhöjt alaninaminotransferas,

 

 

förhöjt aspartataminotransferas

Skador och förgiftningar och

Mindre vanliga

Smärta vid behandlingen

behandlingskomplikationer

 

 

*Biverkningarna identifierades genom övervakning efter godkännandet av läkemedlet.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Dessutom har ektopisk graviditet och flerbördsgraviditeter rapporterats. Dessa biverkningar anses vara relaterade till ART eller påföljande graviditet.

Som med andra gonadotropiner har, i sällsynta fall, tromboemboli associerats med behandling med Elonva.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Fler än en dos Elonva under samma behandlingscykel eller för hög dos Elonva och/eller (rec)FSH kan öka risken för OHSS. Se avsnitt 4.4 för åtgärder för att minska risken för OHSS.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Könshormoner, gonadotropiner, ATC-kod: G03GA09

Verkningsmekanism

Korifollitropin alfa är utformat som en långverkande follikelstimulerare med samma farmakodynamiska profil som (rec)FSH men med en markant förlängd FSH-aktivitet. Tack vare förmågan att initiera och bibehålla tillväxt av flera folliklar under en hel vecka kan en subkutan engångsinjektion av rekommenderad dos Elonva ersätta de sju första injektionerna av något dagligt (rec)FSH-preparat under en behandlingscykel för kontrollerad ovariell stimulering. Den förlängda FSH-aktiviteten har uppnåtts genom att man har lagt till den karboxyterminala peptiden från β- subenheten i humant koriongonadotropin (hCG) till β-kedjan i humant FSH. Korifollitropin alfa uppvisar ingen inneboende LH/hCG-aktivitet.

Klinisk effekt och säkerhet

I tre randomiserade dubbelblinda kliniska studier jämfördes behandling med en subkutan engångsinjektion av Elonva, 100 mikrogram (studien ENSURE) eller 150 mikrogram (studierna ENGAGE och PURSUE), under de sju första dagarna av en behandlingscykel för kontrollerad ovariell stimulering mot behandling med en daglig dos av 150, 200 respektive 300 IE recFSH. Hypofysär hämning med en GnRH-antagonist (daglig dos med injektion av 0,25 mg ganirelixacetat) användes i samtliga tre studier.

I studien ENSURE behandlades under en cykel, 396 friska kvinnor med normal ovulation i åldern 18 till 36 år med en kroppsvikt på 60 kg eller mindre, med 100 mikrogram Elonva och hypofysär hämning med en GnRH-antagonist som del av ett ART-program. Det primära effektmåttet var antalet utplockade oocyter. Den totala varaktigheten (median) av stimulering var 9 dagar för båda grupper, vilket indikerar att två dagar av recFSH krävdes för att fullborda ovariell stimulering från stimuleringsdag 8 och framåt (recFSH gavs på dagen för hCG i denna studie).

I studien ENGAGE behandlades under en cykel, 1 506 friska kvinnor med normal ovulation i åldern 18 till 36 år med en kroppsvikt på 60 kg eller mer och 90 kg eller mindre, med 150 mikrogram Elonva och hypofysär hämning med en GnRH-antagonist som del av ett ART-program. Det co-primära effektmåttet var pågående graviditetsfrekvens och antalet utplockade oocyter. Den totala varaktigheten (median) av stimulering var 9 dagar för båda grupper, vilket indikerar att två dagar av recFSH krävdes för att fullborda ovariell stimulering från stimuleringsdag 8 och framåt (recFSH gavs på dagen för hCG i denna studie).

I studien PURSUE behandlades under en cykel, 1 390 friska kvinnor med normal ovulation i åldern 35 till 42 år med en kroppsvikt på 50 kg eller mer, med 150 mikrogram Elonva och hypofysär

hämning med en GnRH-antagonist som del av ett ART-program. Det primära effektmåttet var vital graviditetsfrekvens. Antalet utplockade oocyter var ett viktigt sekundärt effektmått. Den totala varaktigheten (median) av stimulering var 9 dagar för båda grupper, vilket indikerar att en dag av recFSH krävdes för att fullborda ovariell stimulering från stimuleringsdag 8 och framåt (inget recFSH gavs på dagen för hCG i denna studie).

Antal utplockade oocyter

I samtliga tre studier resulterade behandling med en engångsinjektion av Elonva, 100 eller 150 mikrogram, under de sju första dagarna av en behandlingscykel för kontrollerad ovariell

stimulering i ett högre antal utplockade oocyter jämfört med en daglig dos av recFSH. Skillnaderna var dock inom de fördefinierade marginalerna för ekvivalens (ENGAGE och ENSURE) eller non- inferiority (PURSUE). Se tabell 1 nedan.

Tabell 1: Medelantal utplockade oocyter i ENSURE, ENGAGE och PURSUE Intent-to-Treat population (ITT)

 

ENSURE

ENGAGE

PURSUE

 

(18-36 års ålder)

Parameter

(18-36 års ålder)

(35-42 års ålder)

(kroppsvikt: mer än 60 kg och

(kroppsvikt: 60 kg eller

(kroppsvikt: 50 kg eller mer)

 

90 kg eller mindre)

 

mindre)

 

 

 

 

 

Elonva

recFSH

Elonva

recFSH

Elonva

recFSH

 

100 µg

150 IE

150 µg

200 IE

150 µg

300 IE

 

N=268

N=128

N=756

N=750

N=694

N=696

Medelantal

13,3

10,6

13,8

12,6

10,7

10,3

oocyter

 

 

 

 

 

 

Skillnad

 

 

 

 

 

 

[95% KI]

2,5 [1,2; 3,9]

1,2 [0,5; 1,9]

0,5 [-0,2; 1,2]

Graviditetsresultat från de färska cyklerna i ENGAGE och PURSUE

I studien ENGAGE visades non-inferiority i pågående graviditetsfrekvens mellan Elonva och recFSH. Pågående graviditetsfrekvens definierades som närvaro av minst ett foster med hjärtaktivitet bedömt minst 10 veckor efter överföring av embryo.

I studien PURSUE visades non-inferiority i vital graviditetsfrekvens mellan Elonva och recFSH. Vital graviditetsfrekvens definierades som procentandelen av försökspersoner med minst ett foster med hjärtaktivitet bedömt 5 till 6 veckor efter överföring av embryo.

Graviditetsresultaten från de färska cyklerna i ENGAGE och PURSUE sammanfattas i tabell 2 nedan.

Tabell 2: Graviditetsresultat från de färska cyklerna i ENGAGE och PURSUE Intent-to-Treat population (ITT)

Parameter

Färska cykler i ENGAGE

Färska cykler i PURSUE

 

(18-36 års ålder)

(35-42 års ålder)

 

(kroppsvikt: mer än 60 kg och 90 kg

(kroppsvikt: 50 kg eller mer)

 

eller mindre)

 

 

Elonva

recFSH

Skillnad

Elonva

recFSH

Skillnad

 

150 µg

200 IE

[95% KI]

150 µg

300 IE

[95% KI]

 

N=756

N=750

 

N=694

N=696

 

Vital

39,9%

39,1%

1,1 [-3,8; 5,9]

23,9%

26,9%

-3,0 [-7,3;

graviditetsfrekvens

 

 

 

 

 

1,4]

Pågående

39,0%

38,1%

1,1 [-3,8; 5,9]

22,2%

24,0%

-1,9 [-6,1;

graviditetsfrekvens

 

 

 

 

 

2,3]

Frekvens levande

35,6%

34,4%

1,3 [-3,5; 6,1]

21,3%

23,4%

-2,3 [-6,5;

födda*

 

 

 

 

 

1,9]

Det primära effektmåttet i ENGAGE-studien var pågående graviditet (bedömt minst 10 veckor efter överföring av embryo).

Det primära effektmåttet i PURSUE-studien var vital graviditetsfrekvens definierat som procentandelen av försökspersoner med minst ett foster med hjärtaktivitet bedömt 5 till 6 veckor efter överföring av embryo. *Frekvens levande födda var sekundärt effektmått i ENGAGE och PURSUE.

I dessa kliniska prövningar var säkerhetsprofilen för en engångsinjektion Elonva jämförbar med dagliga recFSH-injektioner.

Graviditetsresultat från cyklerna med överföring av frysta-tinade embryon (Frozen-Thawed Embryo Transfer (FTET)) i ENGAGE och PURSUE

FTET, uppföljningsstudien av ENGAGE, inkluderade kvinnor som upp till ett år efter frysning använt minst ett upptinat embryo. Medelantalet överförda embryon i FTET-cykler i ENGAGE var 1,7 i båda behandlingsgrupperna.

FTET, uppföljningsstudien av PURSUE, inkluderade kvinnor som inom två år efter den sista frysningen i denna studie använt minst ett upptinat embryo. Medelantalet embryon överförda i FTET- cyklerna i PURSUE var 2,4 i båda behandlingsgrupperna. Denna studie gav även säkerhetsdata på barn födda från frysta embryon.

Det maximala antalet FTET-cykler i FTET-uppföljningsstudien av ENGAGE och PURSUE var 5 respektive 4. Graviditetsresultaten från de två första FTET-cyklerna i ENGAGE och PURSUE är sammanställda i tabell 3 nedan.

Tabell 3: Graviditetsresultat från FTET-cyklerna i ENGAGE och PURSUE Intent-to-Treat Population (ITT)

 

 

FTET-cykler i ENGAGE

 

 

 

FTET-cykler i PURSUE

 

 

 

 

(18-36 års ålder)

 

 

 

(35-42 års ålder)

 

 

(kroppsvikt: mer än 60 kg och

 

(kroppsvikt: 50 kg eller mer)

 

 

 

 

90 kg eller mindre)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elonva

 

 

recFSH

 

 

 

Elonva

 

 

recFSH

 

 

 

150 µg

 

 

 

200 IE

 

 

 

150 µg

 

 

 

300 IE

 

 

n

N

%

n

N

%

n

 

N

%

n

 

N

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FTET-cykel 1a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pågående

 

 

37,

 

 

30,6

 

28,3

 

 

29,0

graviditet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Levande födda

-

 

-

 

-

-

 

-

 

-

 

28,3

 

 

28,3

FTET-cykel 2a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pågående

 

 

23,

 

 

29,0

 

34,8

 

 

42,9

graviditet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Levande födda

-

 

-

 

-

-

 

-

 

-

 

34,8

 

 

42,9

n = antal försökspersoner med händelsen, N = totala antalet försökspersoner a Per embryoöverföring.

Medfödda missbildningar rapporterade hos barn efter en cykel med överföring av frysta-tinade embryon (Frozen-Thawed Embryo Transfer (FTET))

Efter användning av Elonva föddes 61 barn efter en FTET-cykel och 630 barn föddes efter färska ART-cykler. Frekvensen av medfödda missbildningar (både allvarliga och mindre allvarliga kombinerat) rapporterade för barn efter en FTET-cykel (16,4%) var likvärdig med den som rapporterades för barn efter färska ART-cykler (19,5%).

Immunogenicitet

Av de 2 511 kvinnor som behandlades med Elonva, som utvärderades avseende bildning av antikroppar efter behandling, hade fyra (0,16%) tecken på antikroppsbildning, bland dessa hade tre exponerats för Elonva en gång och en hade exponerats två gånger för Elonva. I samtliga fall var dessa antikroppar icke-neutraliserande och störde inte svaret på stimulering eller det normala fysiologiska svaret på ägglossning. Två av dessa fyra kvinnor blev gravida under den behandlingscykel vid vilken antikroppar upptäcktes vilket tyder på att närvaron av icke-neutraliserande antikroppar efter stimulering med Elonva inte är kliniskt relevant.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Elonva för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för hypogonadotrop hypogonadism (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiska parametrar av korifollitropin alfa utvärderades efter subkutan administrering hos kvinnor som genomgick en behandlingscykel med kontrollerad ovariell stimulering.

Med anledning av den långa halveringstiden för eliminering efter administrering av den rekommenderade dosen är serumkoncentrationen av korifollitropin alfa tillräckligt hög för att upprätthålla tillväxten av multipla folliklar under en hel vecka. Detta motiverar att man ersätter de första sju dagliga injektionerna med (rec)FSH med en subkutan engångsinjektion Elonva vid kontrollerad ovariell stimulering för utveckling av multipla folliklar och graviditet i ART-program (se avsnitt 4.2).

Kroppsvikt är en avgörande faktor vid exponering för korifollitropin alfa. Exponeringen av korifollitropin alfa efter en subkutan engångsinjektion är 665 timmar*ng/ml (AUC, 426-

1 037 timmar*ng/ml1) och är likvärdig efter administrering av 100 mikrogram korifollitropin alfa till kvinnor med en kroppsvikt på 60 kg eller mindre och 150 mikrogram korifollitropin alfa till kvinnor med en kroppsvikt på mer än 60 kg.

Absorption

Efter en subkutan engångsinjektion av Elonva är den maximala serumkoncentrationen av korifollitropin alfa 4,24 ng/ml (2,49-7,21 ng/ml1) och uppnås efter 44 timmar (35-57 timmar1). Den absoluta biotillgängligheten är 58% (48-70%1).

Distribution

Korifollitropin alfa distribueras, metaboliseras och elimineras på liknande sätt som andra gonadotropiner såsom FSH, hCG och LH. Efter att korifollitropin alfa absorberas i blodet distribueras det huvudsakligen till ovarierna och njurarna. Steady-state-distributionsvolym är 9,2 l (6,5–13,1 l1). Exponeringen för korifollitropin alfa ökar proportionellt med dosen inom intervallet 60 mikrogram till 240 mikrogram.

Eliminering

Halveringstiden för eliminering av korifollitropin alfa är 70 timmar (59-82 timmar1) och clearance är 0,13 l/h (0,10–0,18 l/h1). Eliminering av korifollitropin alfa sker huvudsakligen via njurarna och elimineringshastigheten kan vara minskad hos patienter med njurinsufficiens (se avsnitt 4.2 och 4.4). Levermetabolism bidrar i låg utsträckning till eliminering av korifollitropin alfa.

Andra särskilda populationer

Nedsatt leverfunktion

Även om det inte finns tillgängliga data från patienter med nedsatt leverfunktion är det inte troligt att nedsatt leverfunktion påverkar den farmakokinetiska profilen av korifollitropin alfa.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende allmäntoxicitet och säkerhetsfarmakologi visade inte några särskilda risker för människa.

Reproduktionstoxikologiska studier i råtta och kanin visade ingen ogynnsam påverkan av korifollitropin alfa på fertiliteten. Administrering av korifollitropin alfa till råttor och kaniner strax före och direkt efter parning och under tidig dräktighet resulterade i embryotoxicitet. Hos kaniner observerades teratogenicitet när Elonva administrerades före parning. Både embryotoxicitet och teratogenicitet betraktas som en konsekvens av det superovulatoriska tillståndet hos djuret, vilket innebär att det inte förmår att understödja utvecklingen av ett antal embryon över ett fysiologiskt tak. Relevansen av dessa uppgifter för den kliniska användningen av Elonva är begränsad.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Natriumcitrat

Sackaros

1Förväntat intervall för 90% av försökspersonerna.

Polysorbat 20

Metionin

Natriumhydroxid (för justering av pH)

Saltsyra (för justering av pH)

Vatten för injektionsvätskor

6.2Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3Hållbarhet

3 år

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C-8°C). Får ej frysas.

För patientens bekvämlighet kan produkten förvaras vid eller under 25°C under maximalt 1 månad.

Förvara sprutan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Elonva tillhandahålls i en förfylld luerlockspruta på 1 ml (typ-I hydrolytiskt glas), försluten med en bromobutyl elastomerkolv och ett lock. Sprutan är utrustad med ett automatiskt säkerhetssystem för att förhindra nålsticksskador efter användning och den är förpackad tillsammans med en steril injektionsnål. Varje förfylld spruta innehåller 0,5 ml injektionsvätska, lösning.

Elonva tillhandahålls i förpackningar om 1 förfylld spruta.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Använd inte Elonva om lösningen inte är klar.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Storbritannien

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/09/609/001

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 25 januari 2010

Datum för den senaste förnyelsen: 22 augusti 2014

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

DDmånadÅÅÅÅ

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Elonva 150 mikrogram injektionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje förfylld spruta innehåller 150 mikrogram korifollitropin alfa* i 0,5 ml injektionsvätska, lösning.

*korifollitropin alfa är ett glykoprotein framställt i ovarialceller från kinesisk hamster (CHO) med rekombinant DNA-teknik.

Hjälpämne(n) med känd effekt:

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per injektion, d v s är näst intill “natriumfritt”.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Injektionsvätska, lösning (injektionsvätska).

Klar och färglös vattenhaltig lösning.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Elonva är avsett för kontrollerad ovariell stimulering (COS) i kombination med en gonadotropinfrisättande hormon (GnRH)-antagonist för utveckling av multipla folliklar hos kvinnor som deltar i program för assisterad befruktning (ART).

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling med Elonva ska påbörjas av en läkare som har erfarenhet av behandling av fertilitetsproblem.

Dosering

Vid behandling av kvinnor i fertil ålder är dosen av Elonva baserad på vikt och ålder.

-En engångsdos på 100 mikrogram rekommenderas till kvinnor som väger 60 kg eller mindre och som är 36 år eller yngre.

-En engångsdos på 150 mikrogram rekommenderas till kvinnor:

-som väger mer än 60 kg, oavsett ålder.

-som väger 50 kg eller mer och som är äldre än 36 år.

Kvinnor som var äldre än 36 år och som vägde mindre än 50 kg studerades inte.

 

 

 

Kroppsvikt

 

 

 

Mindre än 50 kg

50 – 60 kg

Mer än 60 kg

Ålder

36 år eller yngre

100 mikrogram

100 mikrogram

150 mikrogram

 

 

 

 

 

Äldre än 36 år

Ej studerade.

150 mikrogram

150 mikrogram

Den rekommenderade dosen av Elonva har endast fastställts i en behandlingscykel tillsammans med en GnRH-antagonist som administrerades från stimuleringsdag 5 eller 6 och framåt (se även

avsnitt 4.1, 4.4 och 5.1).

Stimuleringsdag 1:

Elonva ska administreras som en subkutan engångsinjektion, helst i bukväggen, under tidig follikelfas av menstruationscykeln.

Stimuleringsdag 5 eller 6:

Behandling med en GnRH-antagonist ska påbörjas på stimuleringsdag 5 eller 6 beroende på det ovariella svaret, d v s antal och storlek på växande folliklar. Samtidig bestämning av serumnivåerna av estradiol kan också vara användbart. GnRH-antagonisten används för att undvika prematur stegring av luteiniseringshormon (LH).

Stimuleringsdag 8:

Sju dagar efter Elonva-injektionen på stimuleringsdag 1 kan COS-behandlingen fortsätta med dagliga injektioner av (rekombinant) follikelstimulerande hormon [(rec)FSH] tills man har uppnått kriteriet för att inducera slutlig oocytmognad (3 folliklar ≥ 17 mm). Den dagliga dosen (rec)FSH kan individualiseras beroende på det ovariella svaret. Hos kvinnor som svarar normalt rekommenderas en daglig dos (rec)FSH på 150 IE. Beroende på det ovariella svaret kan administrering av (rec)FSH utgå den dag då hCG (humant koriongonadotropin) administreras. Generellt uppnås en adekvat follikelutveckling efter i genomsnitt nio dagars behandling (intervall 6 till 18 dagar).

När tre folliklar ≥ 17 mm observeras administreras samma dag eller dagen efter en engångsinjektion av 5000 upp till 10000 IE hCG för att inducera slutlig oocytmognad. Om ett kraftigt ovariellt svar observeras, se rekommendationerna som ges i avsnitt 4.4 för att minska risken för att utveckla ovariellt hyperstimuleringssyndrom (OHSS).

Speciella grupper

Nedsatt njurfunktion

Inga kliniska studier har utförts hos patienter med njurinsufficiens. Eftersom elimineringshastigheten av korifollitropin alfa kan minska hos patienter med njurinsufficiens, rekommenderas inte användning av Elonva hos dessa kvinnor (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Även om det inte finns några data från patienter med nedsatt leverfunktion är det osannolikt att nedsatt leverfunktion påverkar elimineringen av korifollitropin alfa (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Elonva för en pediatrisk population för den godkända indikationen.

Administreringssätt

Subkutan injektion av Elonva kan utföras av kvinnan själv eller hennes partner förutsatt att korrekta instruktioner ges av läkare. Självadministrering av Elonva ska endast utföras av kvinnor som är motiverade, fått adekvat träning och som har tillgång till råd från en expert.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Tumörer i ovarier, bröst, uterus, hypofysen eller hypotalamus.

Onormal (icke-menstruell) vaginalblödning utan känd/diagnostiserad orsak.

Primär ovariesvikt.

Ovariecystor eller förstorade ovarier.

Tidigare ovariellt hyperstimuleringssyndrom (OHSS).

En tidigare COS-cykel (kontrollerad ovariell stimuleringscykel) som resulterat i fler än 30 folliklar ≥ 11 mm uppmätt vid ultraljudsundersökning.

Basalt antal antrala folliklar > 20.

Fibroida tumörer i uterus som inte är förenliga med graviditet.

Missbildningar i genitalorganen som inte är förenliga med graviditet.

Polycystiskt ovariesyndrom (PCOS).

4.4 Varningar och försiktighet

Utvärdering av infertilitet innan behandling påbörjas

Innan behandlingen påbörjas ska parets infertilitet utredas på lämpligt sätt. Kvinnor ska särskilt utredas gällande hypotyreos, binjurebarkinsufficiens, hyperprolaktinemi och tumörer på hypofysen eller hypotalamus och lämplig specifik behandling ska ges. Medicinska tillstånd som kontraindicerar graviditet bör också utvärderas innan behandling med Elonva påbörjas.

Dosering under stimulationscykeln

Elonva är endast avsett för en subkutan engångsinjektion. Ytterligare injektioner av Elonva ska inte ges under samma behandlingscykel (se också avsnitt 4.2).

Efter administrering av Elonva ska ingen ytterligare produkt som innehåller FSH administreras innan stimuleringsdag 8 (se också avsnitt 4.2).

Njurinsufficiens

Hos patienter som lider av mild, måttlig eller svår njurinsufficiens kan elimineringshastigheten av korifollitropin alfa vara nedsatt (se avsnitt 4.2 och 5.2). Därför rekommenderas inte användning av Elonva till dessa patienter.

Inte rekommenderad med en GnRH-agonist behandling

Det finns begränsat med data om användning av Elonva i kombination med en GnRH-agonist. Resultat från en liten okontrollerad studie antyder att det skulle resultera i ett högre ovariellt svar än om Elonva kombineras med en GnRH-antagonist. Därför rekommenderas inte behandling med Elonva i kombination med GnRH-agonist (se också avsnitt 4.2).

Ovariellt hyperstimuleringssyndrom (OHSS)

OHSS är ett medicinskt tillstånd som skiljer sig från okomplicerad ovarieförstoring. Kliniska tecken på lindrigt och måttligt OHSS är buksmärtor, illamående, diarré, och lindrigt till måttligt förstorade ovarier och ovariecystor. Svårt OHSS kan vara livshotande. Kliniska tecken och symtom på svårt OHSS är stora ovariecystor, akuta buksmärtor, ascites, pleurautgjutning, hydrotorax, dyspné, oliguri, hematologiska avvikelser och viktökning. I sällsynta fall kan venös eller arteriell tromboemboli förekomma i samband med OHSS. Övergående avvikelser vid leverfunktionstest som tyder på leverdysfunktion med eller utan morfologiska förändringar vid leverbiopsi har också rapporterats i samband med OHSS.

OHSS kan orsakas av administrering av hCG och av graviditet (endogent hCG). Tidigt OHSS inträffar vanligen inom 10 dagar efter hCG-administrering och kan vara förknippat med ett kraftigt ovariellt svar på gonadotropinstimuleringen. Sent OHSS inträffar fler än 10 dagar efter hCG-administration som en konsekvens av hormonförändringarna vid graviditet. På grund av risken för att utveckla OHSS ska patienter följas under minst två veckor efter hCG- administrering.

Kvinnor med kända riskfaktorer för ett högt ovariellt svar kan vara särskilt benägna att utveckla OHSS efter behandling med Elonva. För kvinnor som genomgår sin första cykel med ovariell stimulering, för vilka riskfaktorerna bara är delvis kända, rekommenderas noggrann observation av tidiga tecken och symtom på OHSS.

För att minska risken för OHSS bör ultraljudsbedömningar av follikelutvecklingen utföras före behandling startar och regelbundet under behandlingen. Samtidig bestämning av serumnivåerna av estradiol kan också vara användbart. Vid assisterad befruktning (ART) finns en ökad risk för OHSS om det finns 18 eller fler folliklar med en diameter på 11 mm eller mer. Om det förekommer totalt 30 eller fler folliklar rekommenderas att avstå från hCG administrering.

Beroende på det ovariella svaret kan följande åtgärder övervägas för att minska risken för OHSS:

-avstå från vidare gonadotropinstimulering under maximalt 3 dagar (coasting),

-avstå från hCG och avbryta behandlingscykeln,

-administrera en lägre dos än 10000 IE hCG för att initiera den slutliga oocytmognaden t ex 5000 IE hCG eller 250 mikrogram rec-hCG (vilket motsvarar ungefär 6500 IE),

-avbryta överföringen av oanvända embryon och frysa embryon,

-undvik administrering av hCG som lutealfasstöd.

Det är viktigt att följa den rekommenderade dosen och behandlingscykeln för Elonva och noggrant övervaka det ovariella svaret för att minska risken för OHSS. Om OHSS utvecklas ska standard och lämplig behandling av OHSS genomföras och följas.

Ovarietorsion

Ovarietorsion har rapporterats efter behandling med gonadotropiner, inkluderande Elonva. Ovarietorsion kan vara relaterad till andra tillstånd såsom OHSS, graviditet, tidigare bukkirurgi, tidigare historia av ovarietorsion samt tidigare eller nuvarande ovariecystor. Skador i ovarierna p g a minskad blodtillförsel kan begränsas genom tidig diagnos och omedelbar detorsion.

Multipel graviditet

Multipla graviditeter och födslar förekommer vid alla typer av gonadotropinbehandlingar, inkluderande Elonva. Kvinnan och hennes partner bör informeras om vilka potentiella risker en flerbördsgraviditet kan medföra för modern (graviditets- och förlossningskomplikationer) och det nyfödda barnet (låg födelsevikt) innan behandlingen startar. För kvinnor som genomgår någon ART-procedur är risken för flerbördsgraviditet huvudsakligen relaterad till antalet embryon som överförs.

Ektopisk graviditet

Infertila kvinnor som genomgår ART har en ökad incidens av ektopiska graviditeter. Det är viktigt med en tidig ultraljudsundersökning för att bekräfta att graviditeten är intrauterin och utesluta risken för en extrauterin graviditet.

Medfödda missbildningar

Förekomsten av medfödda missbildningar kan vara något högre vid assisterad befruktning än vid spontan befruktning. Detta antas bero på skillnader i föräldrarnas egenskaper (t ex moderns ålder, egenskaper hos sperman) samt den ökade förekomsten av flerbördsgraviditeter.

Neoplasmer i ovarierna och andra delar av reproduktionssystemet

Det finns rapporter om kvinnor som har fått såväl benigna som maligna neoplasmer i ovarierna och andra delar av reproduktionssystemet efter att ha genomgått flera infertilitetsbehandlingar. Det är inte fastställt om behandling med gonadotropiner ökar risken för denna typ av tumörer hos infertila kvinnor.

Kärlkomplikationer

Tromboemboliska händelser, både i och utan samband med OHSS, har rapporterats efter behandling med gonadotropiner, inkluderande Elonva. Intravaskulär trombos, som kan utgå från venösa eller arteriella kärl, kan resultera i minskat blodflöde till vitala organ eller extremiteterna. Hos kvinnor med allmänt kända riskfaktorer för tromboemboliska händelser, såsom personlig eller familjär anamnes, svår obesitas eller trombofili kan gonadotropinbehandling innebära en ytterligare förhöjd risk. Hos dessa kvinnor måste nyttan med administrering av gonadotropin vägas mot riskerna. Det bör dock noteras att en graviditet i sig också innebär en ökad risk för trombos.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier med Elonva och andra mediciner har utförts. Eftersom korifollitropin alfa inte fungerar som substrat för cytokrom P450-enzymer, förväntas inga metabola interaktioner med andra läkemedel.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

I händelse av oavsiktlig exponering för Elonva under graviditet, finns inte tillräcklig klinisk data för att kunna utesluta en ogynnsam utgång av graviditeten. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se prekliniska säkerhetsuppgifter i avsnitt 5.3). Användning av Elonva under graviditet är inte indicerat.

Amning

Användning av Elonva under amning är inte indicerat.

Fertilitet

Elonva är avsett för användning vid infertilitet (se avsnitt 4.1).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier av förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts.

Elonva kan orsaka yrsel. Kvinnor ska uppmanas att inte framföra fordon eller använda maskiner om de drabbas av yrsel.

4.8 Biverkningar

Sammanställning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna som rapporterats under behandling med Elonva i kliniska studier (N=2 397) är bäckenobehag (6,0%), OHSS (4,3%, se också avsnitt 4.4), huvudvärk (4,0%), bäckensmärta (2,9%), illamående (2,3%), trötthet (1,5%) och ömhet i brösten (1,3%).

Tabell över biverkningar

Tabellen nedan visar de huvudsakliga biverkningarna hos kvinnor som behandlats med Elonva i kliniska studier och genom övervakning efter godkännandet av läkemedlet kategoriserade efter organsystem och frekvens: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga

(≥ 1/1000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Organsystem

Frekvens

Biverkning

Immunsystemet

Ingen känd frekvens

Överkänslighetsreaktioner, både

 

 

lokala och generaliserade,

 

 

inklusive utslag*

Psykiska störningar

Mindre vanliga

Humörsvängningar

Centrala och perifera

Vanliga

Huvudvärk

nervsystemet

Mindre vanliga

Yrsel

Blodkärl

Mindre vanliga

Värmevallningar

Magtarmkanalen

Vanliga

Illamående

 

Mindre vanliga

Utspänd buk, kräkningar, diarré,

 

 

förstoppning

Muskuloskeletala systemet

Mindre vanliga

Ryggsmärta

och bindväv

 

 

Graviditet, puerperium och

Mindre vanliga

Spontan abort

perinatalperiod

 

 

Reproduktionsorgan och

Vanliga

OHSS, bäckensmärta,

bröstkörtel

 

bäckenobehag, ömhet i brösten

 

Mindre vanliga

Ovarietorsion, smärta i adnexa

 

 

uteri, prematur ovulation,

 

 

smärta i brösten

Allmänna symtom och/eller

Vanliga

Trötthet

symtom vid

Mindre vanliga

Hematom vid injektionsstället,

administreringsstället

 

 

smärta vid injektionsstället,

 

 

irritabilitet

Undersökningar

Mindre vanliga

Förhöjt alaninaminotransferas,

 

 

förhöjt aspartataminotransferas

Skador och förgiftningar och

Mindre vanliga

Smärta vid behandlingen

behandlingskomplikationer

 

 

*Biverkningarna identifierades genom övervakning efter godkännandet av läkemedlet.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Dessutom har ektopisk graviditet och flerbördsgraviditeter rapporterats. Dessa biverkningar anses vara relaterade till ART eller påföljande graviditet.

Som med andra gonadotropiner har, i sällsynta fall, tromboemboli associerats med behandling med Elonva.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Fler än en dos Elonva under samma behandlingscykel eller för hög dos Elonva och/eller (rec)FSH kan öka risken för OHSS. Se avsnitt 4.4 för åtgärder för att minska risken för OHSS.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Könshormoner, gonadotropiner, ATC-kod: G03GA09

Verkningsmekanism

Korifollitropin alfa är utformat som en långverkande follikelstimulerare med samma farmakodynamiska profil som (rec)FSH men med en markant förlängd FSH-aktivitet. Tack vare förmågan att initiera och bibehålla tillväxt av flera folliklar under en hel vecka kan en subkutan engångsinjektion av rekommenderad dos Elonva ersätta de sju första injektionerna av något dagligt (rec)FSH-preparat under en behandlingscykel för kontrollerad ovariell stimulering. Den förlängda FSH-aktiviteten har uppnåtts genom att man har lagt till den karboxyterminala peptiden från β- subenheten i humant koriongonadotropin (hCG) till β-kedjan i humant FSH. Korifollitropin alfa uppvisar ingen inneboende LH/hCG-aktivitet.

Klinisk effekt och säkerhet

I tre randomiserade dubbelblinda kliniska studier jämfördes behandling med en subkutan engångsinjektion av Elonva, 100 mikrogram (studien ENSURE) eller 150 mikrogram (studierna ENGAGE och PURSUE), under de sju första dagarna av en behandlingscykel för kontrollerad ovariell stimulering mot behandling med en daglig dos av 150, 200 respektive 300 IE recFSH. Hypofysär hämning med en GnRH-antagonist (daglig dos med injektion av 0,25 mg ganirelixacetat) användes i samtliga tre studier.

I studien ENSURE behandlades under en cykel, 396 friska kvinnor med normal ovulation i åldern 18 till 36 år med en kroppsvikt på 60 kg eller mindre, med 100 mikrogram Elonva och hypofysär hämning med en GnRH-antagonist som del av ett ART-program. Det primära effektmåttet var antalet utplockade oocyter. Den totala varaktigheten (median) av stimulering var 9 dagar för båda grupper, vilket indikerar att två dagar av recFSH krävdes för att fullborda ovariell stimulering från stimuleringsdag 8 och framåt (recFSH gavs på dagen för hCG i denna studie).

I studien ENGAGE behandlades under en cykel, 1 506 friska kvinnor med normal ovulation i åldern 18 till 36 år med en kroppsvikt på 60 kg eller mer och 90 kg eller mindre, med 150 mikrogram Elonva och hypofysär hämning med en GnRH-antagonist som del av ett ART-program. Det co-primära effektmåttet var pågående graviditetsfrekvens och antalet utplockade oocyter. Den totala varaktigheten (median) av stimulering var 9 dagar för båda grupper, vilket indikerar att två dagar av recFSH krävdes för att fullborda ovariell stimulering från stimuleringsdag 8 och framåt (recFSH gavs på dagen för hCG i denna studie).

I studien PURSUE behandlades under en cykel, 1 390 friska kvinnor med normal ovulation i åldern 35 till 42 år med en kroppsvikt på 50 kg eller mer, med 150 mikrogram Elonva och hypofysär

hämning med en GnRH-antagonist som del av ett ART-program. Det primära effektmåttet var vital graviditetsfrekvens. Antalet utplockade oocyter var ett viktigt sekundärt effektmått. Den totala varaktigheten (median) av stimulering var 9 dagar för båda grupper, vilket indikerar att en dag av recFSH krävdes för att fullborda ovariell stimulering från stimuleringsdag 8 och framåt (inget recFSH gavs på dagen för hCG i denna studie).

Antal utplockade oocyter

I samtliga tre studier resulterade behandling med en engångsinjektion av Elonva, 100 eller 150 mikrogram, under de sju första dagarna av en behandlingscykel för kontrollerad ovariell

stimulering i ett högre antal utplockade oocyter jämfört med en daglig dos av recFSH. Skillnaderna var dock inom de fördefinierade marginalerna för ekvivalens (ENGAGE och ENSURE) eller non- inferiority (PURSUE). Se tabell 1 nedan.

Tabell 1: Medelantal utplockade oocyter i ENSURE, ENGAGE och PURSUE Intent-to-Treat population (ITT)

 

ENSURE

ENGAGE

PURSUE

 

(18-36 års ålder)

Parameter

(18-36 års ålder)

(35-42 års ålder)

(kroppsvikt: mer än 60 kg och

(kroppsvikt: 60 kg eller

(kroppsvikt: 50 kg eller mer)

 

90 kg eller mindre)

 

mindre)

 

 

 

 

 

Elonva

recFSH

Elonva

recFSH

Elonva

recFSH

 

100 µg

150 IE

150 µg

200 IE

150 µg

300 IE

 

N=268

N=128

N=756

N=750

N=694

N=696

Medelantal

13,3

10,6

13,8

12,6

10,7

10,3

oocyter

 

 

 

 

 

 

Skillnad

 

 

 

 

 

 

[95% KI]

2,5 [1,2; 3,9]

1,2 [0,5; 1,9]

0,5 [-0,2; 1,2]

Graviditetsresultat från de färska cyklerna i ENGAGE och PURSUE

I studien ENGAGE visades non-inferiority i pågående graviditetsfrekvens mellan Elonva och recFSH. Pågående graviditetsfrekvens definierades som närvaro av minst ett foster med hjärtaktivitet bedömt minst 10 veckor efter överföring av embryo.

I studien PURSUE visades non-inferiority i vital graviditetsfrekvens mellan Elonva och recFSH. Vital graviditetsfrekvens definierades som procentandelen av försökspersoner med minst ett foster med hjärtaktivitet bedömt 5 till 6 veckor efter överföring av embryo.

Graviditetsresultaten från de färska cyklerna i ENGAGE och PURSUE sammanfattas i tabell 2 nedan.

Tabell 2: Graviditetsresultat från de färska cyklerna i ENGAGE och PURSUE Intent-to-Treat population (ITT)

Parameter

Färska cykler i ENGAGE

Färska cykler i PURSUE

 

(18-36 års ålder)

(35-42 års ålder)

 

(kroppsvikt: mer än 60 kg och 90 kg

(kroppsvikt: 50 kg eller mer)

 

eller mindre)

 

 

Elonva

recFSH

Skillnad

Elonva

recFSH

Skillnad

 

150 µg

200 IE

[95% KI]

150 µg

300 IE

[95% KI]

 

N=756

N=750

 

N=694

N=696

 

Vital

39,9%

39,1%

1,1 [-3,8; 5,9]

23,9%

26,9%

-3,0 [-7,3;

graviditetsfrekvens

 

 

 

 

 

1,4]

Pågående

39,0%

38,1%

1,1 [-3,8; 5,9]

22,2%

24,0%

-1,9 [-6,1;

graviditetsfrekvens

 

 

 

 

 

2,3]

Frekvens levande

35,6%

34,4%

1,3 [-3,5; 6,1]

21,3%

23,4%

-2,3 [-6,5;

födda*

 

 

 

 

 

1,9]

Det primära effektmåttet i ENGAGE-studien var pågående graviditet (bedömt minst 10 veckor efter överföring av embryo).

Det primära effektmåttet i PURSUE-studien var vital graviditetsfrekvens definierat som procentandelen av försökspersoner med minst ett foster med hjärtaktivitet bedömt 5 till 6 veckor efter överföring av embryo. *Frekvens levande födda var sekundärt effektmått i ENGAGE och PURSUE.

I dessa kliniska prövningar var säkerhetsprofilen för en engångsinjektion Elonva jämförbar med dagliga recFSH-injektioner.

Graviditetsresultat från cyklerna med överföring av frysta-tinade embryon (Frozen-Thawed Embryo Transfer (FTET)) i ENGAGE och PURSUE

FTET, uppföljningsstudien av ENGAGE, inkluderade kvinnor som upp till ett år efter frysning använt minst ett upptinat embryo. Medelantalet överförda embryon i FTET-cykler i ENGAGE var 1,7 i båda behandlingsgrupperna.

FTET, uppföljningsstudien av PURSUE, inkluderade kvinnor som inom två år efter den sista frysningen i denna studie använt minst ett upptinat embryo. Medelantalet embryon överförda i FTET- cyklerna i PURSUE var 2,4 i båda behandlingsgrupperna. Denna studie gav även säkerhetsdata på barn födda från frysta embryon.

Det maximala antalet FTET-cykler i FTET-uppföljningsstudien av ENGAGE och PURSUE var 5 respektive 4. Graviditetsresultaten från de två första FTET-cyklerna i ENGAGE och PURSUE är sammanställda i tabell 3 nedan.

Tabell 3: Graviditetsresultat från FTET-cyklerna i ENGAGE och PURSUE Intent-to-Treat Population (ITT)

 

 

FTET-cykler i ENGAGE

 

 

 

FTET-cykler i PURSUE

 

 

 

 

(18-36 års ålder)

 

 

 

(35-42 års ålder)

 

 

(kroppsvikt: mer än 60 kg och

 

(kroppsvikt: 50 kg eller mer)

 

 

 

 

90 kg eller mindre)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elonva

 

 

recFSH

 

 

 

Elonva

 

 

recFSH

 

 

 

150 µg

 

 

 

200 IE

 

 

 

150 µg

 

 

 

300 IE

 

 

n

N

%

n

N

%

n

 

N

%

n

 

N

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FTET-cykel 1a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pågående

 

 

37,

 

 

30,6

 

28,3

 

 

29,0

graviditet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Levande födda

-

 

-

 

-

-

 

-

 

-

 

28,3

 

 

28,3

FTET-cykel 2a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pågående

 

 

23,

 

 

29,0

 

34,8

 

 

42,9

graviditet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Levande födda

-

 

-

 

-

-

 

-

 

-

 

34,8

 

 

42,9

n = antal försökspersoner med händelsen, N = totala antalet försökspersoner a Per embryoöverföring.

Medfödda missbildningar rapporterade hos barn efter en cykel med överföring av frysta-tinade embryon (Frozen-Thawed Embryo Transfer (FTET))

Efter användning av Elonva föddes 61 barn efter en FTET-cykel och 630 barn föddes efter färska ART-cykler. Frekvensen av medfödda missbildningar (både allvarliga och mindre allvarliga kombinerat) rapporterade för barn efter en FTET-cykel (16,4%) var likvärdig med den som rapporterades för barn efter färska ART-cykler (19,5%).

Immunogenicitet

Av de 2 511 kvinnor som behandlades med Elonva, som utvärderades avseende bildning av antikroppar efter behandling, hade fyra (0,16%) tecken på antikroppsbildning, bland dessa hade tre exponerats för Elonva en gång och en hade exponerats två gånger för Elonva. I samtliga fall var dessa antikroppar icke-neutraliserande och störde inte svaret på stimulering eller det normala fysiologiska svaret på ägglossning. Två av dessa fyra kvinnor blev gravida under den behandlingscykel vid vilken antikroppar upptäcktes vilket tyder på att närvaron av icke-neutraliserande antikroppar efter stimulering med Elonva inte är kliniskt relevant.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Elonva för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för hypogonadotrop hypogonadism (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiska parametrar av korifollitropin alfa utvärderades efter subkutan administrering hos kvinnor som genomgick en behandlingscykel med kontrollerad ovariell stimulering.

Med anledning av den långa halveringstiden för eliminering efter administrering av den rekommenderade dosen är serumkoncentrationen av korifollitropin alfa tillräckligt hög för att upprätthålla tillväxten av multipla folliklar under en hel vecka. Detta motiverar att man ersätter de första sju dagliga injektionerna med (rec)FSH med en subkutan engångsinjektion Elonva vid kontrollerad ovariell stimulering för utveckling av multipla folliklar och graviditet i ART-program (se avsnitt 4.2).

Kroppsvikt är en avgörande faktor vid exponering för korifollitropin alfa. Exponeringen av korifollitropin alfa efter en subkutan engångsinjektion är 665 timmar*ng/ml (AUC, 426-

1 037 timmar*ng/ml1) och är likvärdig efter administrering av 100 mikrogram korifollitropin alfa till kvinnor med en kroppsvikt på 60 kg eller mindre och 150 mikrogram korifollitropin alfa till kvinnor med en kroppsvikt på mer än 60 kg.

Absorption

Efter en subkutan engångsinjektion av Elonva är den maximala serumkoncentrationen av korifollitropin alfa 4,24 ng/ml (2,49-7,21 ng/ml1) och uppnås efter 44 timmar (35-57 timmar1). Den absoluta biotillgängligheten är 58% (48-70%1).

Distribution

Korifollitropin alfa distribueras, metaboliseras och elimineras på liknande sätt som andra gonadotropiner såsom FSH, hCG och LH. Efter att korifollitropin alfa absorberas i blodet distribueras det huvudsakligen till ovarierna och njurarna. Steady-state-distributionsvolym är 9,2 l (6,5–13,1 l1). Exponeringen för korifollitropin alfa ökar proportionellt med dosen inom intervallet 60 mikrogram till 240 mikrogram.

Eliminering

Halveringstiden för eliminering av korifollitropin alfa är 70 timmar (59-82 timmar1) och clearance är 0,13 l/h (0,10–0,18 l/h1). Eliminering av korifollitropin alfa sker huvudsakligen via njurarna och elimineringshastigheten kan vara minskad hos patienter med njurinsufficiens (se avsnitt 4.2 och 4.4). Levermetabolism bidrar i låg utsträckning till eliminering av korifollitropin alfa.

Andra särskilda populationer

Nedsatt leverfunktion

Även om det inte finns tillgängliga data från patienter med nedsatt leverfunktion är det inte troligt att nedsatt leverfunktion påverkar den farmakokinetiska profilen av korifollitropin alfa.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende allmäntoxicitet och säkerhetsfarmakologi visade inte några särskilda risker för människa.

Reproduktionstoxikologiska studier i råtta och kanin visade ingen ogynnsam påverkan av korifollitropin alfa på fertiliteten. Administrering av korifollitropin alfa till råttor och kaniner strax före och direkt efter parning och under tidig dräktighet resulterade i embryotoxicitet. Hos kaniner observerades teratogenicitet när Elonva administrerades före parning. Både embryotoxicitet och teratogenicitet betraktas som en konsekvens av det superovulatoriska tillståndet hos djuret, vilket innebär att det inte förmår att understödja utvecklingen av ett antal embryon över ett fysiologiskt tak. Relevansen av dessa uppgifter för den kliniska användningen av Elonva är begränsad.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Natriumcitrat

Sackaros

1Förväntat intervall för 90% av försökspersonerna.

Polysorbat 20

Metionin

Natriumhydroxid (för justering av pH)

Saltsyra (för justering av pH)

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C-8°C). Får ej frysas.

För patientens bekvämlighet kan produkten förvaras vid eller under 25°C under maximalt 1 månad.

Förvara sprutan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Elonva tillhandahålls i en förfylld luerlockspruta på 1 ml (typ-I hydrolytiskt glas), försluten med en bromobutyl elastomerkolv och ett lock. Sprutan är utrustad med ett automatiskt säkerhetssystem för att förhindra nålsticksskador efter användning och den är förpackad tillsammans med en steril injektionsnål. Varje förfylld spruta innehåller 0,5 ml injektionsvätska, lösning.

Elonva tillhandahålls i förpackningar om 1 förfylld spruta.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Använd inte Elonva om lösningen inte är klar.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/09/609/002

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 25 januari 2010

Datum för den senaste förnyelsen: 22 augusti 2014

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

DDmånadÅÅÅÅ

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel