Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Emselex (darifenacin hydrobromide) – Produktresumé - G04BD10

Updated on site: 06-Oct-2017

Namn på medicineringEmselex
ATC-kodG04BD10
Ämnedarifenacin hydrobromide
TillverkareMerus Labs Luxco S.à R.L.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Emselex 7,5 mg depottabletter

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 7,5 mg darifenacin (som hydrobromid).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Depottablett

Vit, rund, konvex tablett, med ”DF” präglat på den ena sidan och ”7.5” på den andra.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Symtomatisk behandling av trängningsinkontinens och/eller ökad frekvens miktioner och trängningar som kan uppkomma hos vuxna patienter med överaktiv blåsa.

4.2Dosering och administreringssätt

Vuxna

Den rekommenderade startdosen är 7,5 mg dagligen. Patienterna skall följas upp 2 veckor efter behandlingsstart. För de patienter som fordrar större symtomlindring kan dosen ökas till 15 mg dagligen, baserat på det individuella svaret.

Äldre patienter (≥ 65 år)

Den rekommenderade initialdosen för äldre är 7,5 mg dagligen. Patienterna skall följas upp vad beträffar effekt och säkerhet 2 veckor efter behandlingsstart. För de patienter som tolererar behandlingen väl men som fordrar större symtomlindring kan dosen ökas till 15 mg dagligen, baserat på det individuella svaret (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Emselex rekommenderas inte till barn under 18 år beroende på brist på data avseende säkerhet och effekt.

Försämrad njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med försämrad njurfunktion. Försiktighet skall dock iakttas vid behandling av denna patientgrupp (se avsnitt 5.2).

Försämrad leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt nedsatt leverfunktion.(Child Pugh A). Dock föreligger risk för ökad exponering i denna patientgrupp (se avsnitt 5.2).

Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh B) bör endast behandlas om nyttan överväger risken och dosen bör begränsas till 7,5 mg dagligen (se avsnitt 5.2). Emselex är kontraindicerat för patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh C) (se avsnitt 4.3).

Patienter som får samtidig behandling med substanser som är potenta CYP2D6-hämmare eller måttliga CYP3A4-hämmare

Hos patienter som får substanser som är potenta CYP2D6-hämmare såsom paroxetin, terbinafin, kinidin och cimetidin skall behandlingen startas med 7,5 mg-dosen. Dosen kan titreras till 15 mg dagligen för att uppnå klinisk respons under förutsättning att dosen tolereras väl. Dock skall försiktighet iakttas.

Hos patienter som får substanser som är måttliga CYP3A4-hämmare såsom t ex flukonazol, grapefruktjuice och erytromycin är rekommenderad startdos 7,5 mg dagligen. Dosen kan titreras till 15 mg dagligen för att uppnå klinisk respons under förutsättning att dosen tolereras väl. Dock skall försiktighet iakttas.

Administreringssätt

Emselex är avsedd för oral användning. Tabletterna skall intas en gång dagligen med vätska. De kan tas oberoende av måltid och skall sväljas hela och inte tuggas, delas eller krossas.

4.3Kontraindikationer

Emselex är kontraindicerat för patienter med:

-Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

-Urinretention.

-Ventrikelretention.

-Obehandlat glaukom med trång kammarvinkel.

-Myasthenia gravis.

-Allvarligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh C).

-Allvarlig ulcerös kolit.

-Toxisk megakolon.

-Samtidig behandling med potenta CYP3A4-hämmare (se avsnitt 4.5).

4.4Varningar och försiktighet

Emeselex skall ges med försiktighet till patienter med autonom neuropati, hiatusbråck, kliniskt betydelsefullt blåstömningshinder, risk för urinretention, svår förstoppning eller gastrointestinalt hinder, som t ex pylorusstenos.

Emselex skall användas med försiktighet till patienter som behandlas för glaukom med trång kammarvinkel (se avsnitt 4.3).

Andra orsaker till frekvent urinering (hjärtfel eller njursjukdom) skall utredas innan behandling med Emselex. Om urinvägsinfektion föreligger skall lämplig antibakteriell behandling startas.

Emselex skall användas med försiktighet hos patienter som löper risk att få minskad gastrointestinal motilitet, gastroesofagal reflux och/eller som samtidigt tar läkemedel (t. ex. orala bisfosfonater) som kan orsaka eller förvärra esofagit.

Säkerhet och effekt har ännu inte fastställts hos patienter med neurogent orsakad detrusoröveraktivitet.

Försiktighet skall iakttas när antimuskarina läkemedel förskrivs till patienter med tidigare hjärtsjukdom.

Liksom med andra antimuskarina läkemedel ska patienter uppmanas att avbryta behandling med Emselex och omedelbart uppsöka sjukvården om de upplever ödem i tungan eller larofarynx eller får svårt att andas (se avsnitt 4.8).

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Effekter av andra läkemedel på darifenacin

Metabolismen av darifenacin medieras huvudsakligen via cytokrom P450 enzymerna CYP2D6 och CYP3A4. Hämmare av dessa enzymer kan därför öka darifenacins exponering.

CYP2D6-hämmare

Hos patienter som får substanser som är potenta CYP2D6-hämmare (såsom paroxetin, terbinafin, cimetidin och kinidin) skall rekommenderad startdos vara 7,5 mg dagligen. Dosen kan titreras till 15 mg dagligen for att uppnå en förbättrad klinisk respons under förutsättning att dosen tolereras väl. Samtidig behandling med potenta CYP2D6-hämmare resulterar i en ökad exponering (t ex med 33 % med 20 mg paroxetin vid 30 mg dos darifenacin).

CYP3A4-hämmare

Darifenacin skall inte användas tillsammans med potenta CYP3A4-hämmare (se avsnitt 4.3) såsom proteashämmare (t.ex. ritonavir), ketokonazol och intrakonazol. Potenta P-glykoproteinhämmare såsom ciklosporin och verapamil skall också undvikas. Samtidig administrering med 7,5 mg darifenacin och den potenta CYP3A4-hämmaren ketokonazol 400 mg resulterade i en 5-faldig ökning av darifenacins AUC vid steady-state. Hos patienter som är långsamma metaboliserare ökade darifenacinexponeringen ungefär 10-faldigt. På grund av ökat bidragande av CYP3A4 efter högre darifenacindoser, förväntas betydelsen av enzymet vara ännu mer uttalad vid kombinering av ketokonazol och darifenacin 15 mg.

Vid samtidig administrering med måttliga CYP3A4-hämmare såsom erytromycin, klaritromycin, telitromycin, flukonazol och grapefruktjuice, skall rekommenderad startdos darifenacin vara 7,5 mg dagligen. Dosen kan titreras till 15 mg dagligen för att uppnå ett förbättrat kliniskt respons under förutsättning att dosen tolereras väl. Darifenacins AUC24 och Cmax vid dosering 30 mg en gång dagligen till patienter som är snabba metaboliserare var 95 % och 128 % högre när erytromycin (måttlig CYP3A4-hämmare) gavs samtidigt med darifenacin än då endast darifenacin gavs.

Enzyminducerare

Substanser som inducerar CYP3A4 såsom rifampicin, karbamazepin, barbiturater och Johannesört (Hypericum perforatum) minskar sannolikt darifenacins plasmakoncentrationer.

Effekt av darifenacin på andra läkemedel

CYP2D6-substrat

Darifenacin är en måttlig hämmare av enzymet CYP2D6. Försiktighet skall iakttas då darifenacin används tillsammans med läkemedel som huvudsakligen metaboliseras av CYP2D6 och som har ett snävt terapeutiskt fönster, som t ex flekainid, tioridazin eller tricykliska antidepressiva som imipramin. Darifenacins effekt på metabolismen av CYP2D6-substrat är kliniskt relevant framförallt för CYP2D6-substrat som dostitreras individuellt.

CYP3A4-substrat

Darifenacinbehandling resulterade i en måttlig ökning av exponeringen av CYP3A4-substratet midazolam. Tillgängliga data tyder dock inte på att darifenacin skulle förändra vare sig midazolams clearance eller biotillgänglighet. Man kan därför dra slutsatsen att administrering av darifenacin inte förändrar farmakokinetiken av CYP3A4-substrat in vivo. Interaktionen med midazolam saknar klinisk relevans och därför behövs ingen dosjustering av CYP3A4-substrat.

Warfarin

Rutinkontroll av protrombintiden vid behandling med warfarin skall fortsätta. Warfarins effekt på protrombintiden ändrades inte vid samtidig administrering av darifenacin.

Digoxin

Terapikontroll av behandlingen med digoxin skall utföras vid insättande och utsättande av darifenacinbehandling såväl som vid ändring av darifenacindosen. Samtidig administrering av darifenacin 30 mg en gång dagligen (dubbelt så mycket som den rekommenderade dagsdosen) och digoxin vid steady state, gav en liten ökning av digoxinexponeringen (AUC: 16 % och Cmax: 20 %). Ökningen i digoxinexponeringen skulle kunna bero på konkurrensen mellan darifenacin och digoxin om P-glukoprotein. Andra transportproteinrelaterade interaktioner kan inte uteslutas.

Antimuskarina läkemedel

Som för varje annat medel med antimuskarin effekt kan samtidig administrering av läkemedel som har antimuskarina egenskaper, såsom oxybutynin, tolterodin och flavoxat ge mera uttalade terapeutiska effekter och bieffekter. Den antikolinerga effekten av medel vid parkinson och tricykliska antidepressiva läkemedel kan förstärkas, om medel med antimuskarin effekt ges samtidigt med sådana läkemedel. Det har emellertid inte utförts några studier som omfattar interaktion med medel vid parkinson och tricykliska antidepressiva.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertilitet

Det finns inga fertilitetdata på människa för darifenacin. Darifenacin hade ingen effekt på fertiliteten hos han- eller honråttor eller någon effekt i de reproduktiva organen hos vare sig råttor eller hundar (för detaljer se avsnitt 5.3). Kvinnor i fertil ålder skall informeras om bristen på fertilitetsdata och Emselex skall endast ges efter att individuella risker och fördelar tagits under övervägande.

Graviditet

Det finns begränsad mängd data från användningen av darifenacin hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat på toxicitet under förlossning, (för detaljer, se avsnitt 5.3). Emselex rekommenderas inte under graviditet.

Amning

Darifenacin utsöndras i råttmjölk. Det är okänt om darifenacin utsöndras i bröstmjölk. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Ett beslut om att undvika amning eller att avstå från behandling med Emselex under amning skall grundas på en jämförelse av fördelar och risker.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier med Emselex har utförts. Som andra läkemedel med antimuskarin effekt kan Emselex ge upphov till effekter som yrsel, dimsyn, sömnlöshet och somnolens. Patienter som erfar sådana biverkningar bör inte framföra fordon eller använda maskiner. Dessa biverkningar har rapporterats som mindre vanliga för Emselex.

4.8Biverkningar

I överensstämmelse med den farmakologiska profilen var de mest rapporterade biverkningarna muntorrhet (20,2 % och 35 % för 7,5 mg respektive 15 mg dosen, och 18,7 % efter titrering för flexibel dosering, mot 8 % - 9 % för placebo) samt förstoppning (14,8 % och 21 % för 7,5 mg respektive 15 mg dosen, och 20,9 % efter titrering för flexibel dosering, mot 5,4 % - 7,9 % för placebo). Antikolinerga effekter är i allmänhet dosberoende.

Frekvensen patienter som avbröt behandlingen på grund av dessa biverkningar var dock låg (muntorrhet: 0 % - 0,9 %, samt förstoppning: 0,6 % - 2,2 % för darifenacin, beroende av dosen, mot 0 % respektive 0,3 % för placebo, för muntorrhet samt förstoppning).

Tabell 1: Biverkningar av Emselex 7,5 mg och 15 mg depottabletter

Frekvensuppskattning: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Infektioner och infestationer

Mindre vanliga

Urinvägsinfektion

Psykiska störningar

 

Mindre vanliga

Sömnlöshet, onormala tankar

Centrala och perifera nervsystemet

 

Vanliga

Huvudvärk

Mindre vanliga

Yrsel, smakrubbning, dåsighet

Ögon

 

Vanliga

Torra ögon

Mindre vanliga

Synrubbningar, inklusive dimsyn

Blodkärl

 

Mindre vanliga

Hypertoni

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga

Torrhet i näsan

Mindre vanliga

Dyspné, hosta, rinit

Magtarmkanalen

 

Mycket vanliga

Förstoppning, muntorrhet

Vanliga

Buksmärta, illamående, dyspepsi

Mindre vanliga

Flatulens, diarré, ulcerös stomatit

Hud och subkutan vävnad

 

Mindre vanliga

Utslag, torr hud, klåda, hyperhidros

Ingen känd frekvens

Angioödem

Njurar och urinvägar

 

Mindre vanliga

Urinretention, urinvägssjukdom, smärta i blåsan

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

 

Mindre vanliga

Erektil dysfunktion, vaginit

Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället

Mindre vanliga

Perifert ödem, asteni, ansiktsödem, ödem

Undersökningar

 

Mindre vanliga

Ökning av aspartataminotransferas, ökning av

 

alaninaminotransferas

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

Mindre vanliga

Skada

I ovanstående tabell presenteras de biverkningar av Emselex i doserna 7,5 mg och 15 mg, som rapporterades i de basala kliniska studierna. De flesta biverkningarna var av svag eller måttlig intensitet och resulterade inte i behandlingsavbrott hos majoriteten av patienterna.

Behandling med Emselex kan möjligen maskera symtom associerade med sjukdomar i gallblåsan. Det fanns dock inget samband mellan förekomsten av gallrelaterade biverkningar hos darifenacinbehandlade patienter och ökande ålder.

Frekvensen biverkningar av Emselex 7,5 mg och 15 mg avtog under behandlingsperioden upp till 6 månader. En liknande trend ses även för frekvensen behandlingsavbrott.

Erfarenheter efter lansering

Följande händelser har rapporterats som erfarenheter efter lansering globalt i samband med användning av darifenacin: generella överkänslighetsreaktioner inklusive angioödem, sänkt stämningsläge/humörförändringar, hallucinationer. Eftersom dessa spontanrapporterade händelser kommer från erfarenheter efter lansering globalt, kan inte händelsefrekvensen beräknas från tillgängliga data.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Emselex har administrerats i kliniska studer med doser upp till 75 mg (fem gånger maximal terapeutisk dos). De vanligaste biverkningarna som observerades var muntorrhet, förstoppning,

huvudvärk, dyspepsi och torrhet i näsan. Överdosering med darifenacin kan emellertid potentiellt leda till allvarliga antikolinerga effekter och skall behandlas i enlighet därmed. Behandlingen skall syfta till att upphäva de antikolinerga symtomen under noggrann medicinsk övervakning. Medel som fysostigmin kan användas för att upphäva symtomen.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Urologiskt spasmolytikum, ATC-kod: G04BD10.

Darifenacin är en selektiv muskarin-M3-receptorantagonist (M3 SRA) in vitro. M3-receptorn är den viktigaste subtypen som kontrollerar urinblåsans muskelkontraktion. Det är inte känt om denna selektivitet för M3-receptorn innebär någon klinisk fördel vid behandling av symptom vid överaktiv blåsa.

Cystometriska studier, som genomförts med darifenacin på patienter med ofrivilliga kontraktioner av blåsan, visade på ökad blåskapacitet, ökad tröskelvolym för instabila kontraktioner och minskad frekvens instabila detrusorkontraktioner.

Behandling med Emselex administrerat i doser på 7,5 mg och 15 mg dagligen har studerats i fyra dubbelblindade, fas III-, randomiserade, kontrollerade kliniska studier hos manliga och kvinnliga patienter med symptom vid överaktiv blåsa. Som kan ses i Tabell 2 nedan visade en poolad analys av 3 av studierna av behandling med både Emselex 7,5 mg och 15 mg på en statistiskt signifikant förbättring beträffande den primära endpointen, reduktion av antalet inkontinensepisoder i förhållande till placebo.

Tabell 2: Poolad analys av data från tre kliniska fas III-studier som utvärderade fasta doser på 7,5 mg och 15 mg Emselex

Dos

N

 

Inkontinensepisoder per vecka

95 %

P

 

 

 

 

 

 

Konfidensi

värde2

 

 

Utgångs-

Vecka 12

Ändring från

Skillnader från

 

 

värde

(median)

utgångsvärde

placebo1

ntervall

 

 

 

(median)

 

(median)

(median)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Emselex 7,5 mg en

16,0

4,9

-8,8 (-68 %)

-2,0

(-3,6 -0,7)

0,004

gång dagligen

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

16,6

7,9

-7,0 (-54 %)

--

--

--

 

 

 

 

 

 

 

 

Emselex 15 mg en

16,9

4,1

-10,6 (-77 %)

-3,2

(-4,5 -2,0)

<0,001

gång dagligen

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

16,6

6,4

-7,5 (-58 %)

--

--

--

1 Hodges Lehmann estimat: medianskillnader från placebo beträffande ändring från utgångsvärdet 2 Stratifierat Wilcoxon test för skillnad från placebo.

Emselex-doserna 7,5 mg och 15 mg minskade signifikant både svårighetsgrad och antal episoder med trängningsinkontinens och antalet miktioner, samtidigt som genomsnittlig miktionsvolym per tömning ökade jämfört med utgångsvärdet.

Statistiskt signifikanta förbättringar gentemot placebo kunde visas för Emselex 7,5 mg och 15 mg beträffande en del livskvalitetsmått utvärderade med Kings Health Questionnaire, som totalinverkan av sjukdomen, inskränkningar i den dagliga verksamheten och de sociala funktionerna samt allvarlighetsgrad för de olika parametrarna.

Den procentuella medianvärdesminskningen av antalet inkontinensepisoder per vecka jämfört med utgångsvärdet var densamma för både män och kvinnor vid båda doserna 7,5 mg och 15 mg. Den

observerade skillnaden i procent och i absolut minskning av inkontinensepisoder var mindre för män än för kvinnor jämfört med placebo.

Effekt av behandling med 15 mg och 75 mg darifenacin på QT/QTc-intervall utvärderades i en studie på 179 friska vuxna (44 % män: 56 % kvinnor) i åldrar från 18 till 65 år under 6 dagar (till steady state). Terapeutiska och supraterapeutiska doser av darifenacin gav ingen ökning i QT/QTc-intervall- förlängningar från utgångsvärdet jämfört med placebo vid maximal darifenacinexponering.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Darifenacin metaboliseras av CYP3A4 och CYP2D6. På grund av genetiska skillnader saknar cirka 7 % av kaukasierna CYP2D6-enzymet och sägs vara långsamma metaboliserare. Ett fåtal procent av populationen har förhöjda nivåer av CYP2D6-enzym (ultrasnabba metaboliserare). Nedanstående information gäller patienter med normal CYP2D6 (extensiva metaboliserare) om inte annat nämns.

Absorption

På grund av omfattande första-passagemetabolism har darifenacin en biotillgänglighet på ungefär 15 % och 19 % efter dagliga doser 7,5 mg och 15 mg vid steady state. Maximala plasmanivåer nås cirka 7 timmar efter administrering av depottabletten och steady-state uppnås på den sjätte administrationsdagen. Vid steady-state är fluktuationen i högsta och lägsta darifenacinkoncentration liten (PTF: 0,87 för 7,5 mg och 0,76 för 15 mg) och därmed bibehålls den terapeutiska plasmanivån under doseringsintervallet. Föda påverkar ej farmakokinetiken av darifenacin vid flerdos- administrering av depottabletten.

Distribution

Darifenacin är en lipofil bas och binds till 98 % av plasmaproteiner (huvudsakligen surt alfa-1- glykoprotein). Distributionsvolymen vid steady-state (Vss) beräknades till 163 liter.

Metabolism

Darifenacin metaboliseras i stor utsträckning av levern efter oral administrering.

Darifenacin genomgår betydande metabolism av cytokrom CYP3A4 och CYP2D6 i levern och CYP3A4 i tarmväggen. De tre huvudsakliga metabolismvägarna är:

monohydroxylering i dihydrobenzofuranringen; öppning av dihydrobenzofuranringen och N-dealkylering av pyrrolidin-kvävet.

De initiala produkterna som bildas vid hydroxyleringen och N-dealkyleringen förekommer i cirkulationen i stor mängd, men ingen bidrar i någon betydande grad till den totala kliniska effekten av darifenacin.

Darifenacins farmakokinetik vid steady state är dosberoende orsakad av mättnad av CYP2D6- enzymet.

Fördubbling av darifenacindosen från 7,5 mg till 15 mg resulterar i en 150 %-ig ökning av exponeringen vid steady state. Detta dosberoende orsakas troligen av mättnad av CYP2D6-katalyserad metabolism eventuellt tillsammans med viss mättnad av CYP3A4-medierad metabolism i tarmväggen.

Utsöndring

Cirka 60 % av radioaktiviteten återfanns i urinen och 40 % i feces efter administrering av en oral dos av 14C-darifenacin-lösning till friska frivilliga försökspersoner. Endast en mindre del av den utsöndrade dosen var oförändrat darifenacin (3 %). Beräknad clearance av darifenacin är

40 liter/timme. Halveringstiden för elimination av darifenacin efter kronisk dosering är cirka 13-19 timmar.

Särskild patientpopulation

Genus

En farmakokinetisk analys av data i patientpopulationen visade att darifenacinexponeringen var 23 % lägre hos män än kvinnor (se avsnitt 5.1).

Äldre

En farmakokinetisk analys av data i patientpopulationen visade en trend till att clearance avtog med åldern (19 % per tiotal år baserat på en fas III- populationsfarmakokinetisk analys på patienter i åldrarna 60–89 år), se avsnitt 4.2.

Barn

Farmakokinetiken av darifenacin har inte fastställts hos barn.

Långsamma CYP2D6-metaboliserare

Darifenacins metabolism hos långsamma CYP2D6-metaboliserare medieras huvudsakligen av CYP3A4. I en farmakokinetikstudie var steady state-exponeringen hos långsamma metaboliserare 164 % och 99 % högre under behandling med 7,5 mg respektive 15 mg en gång dagligen. En populationsfarmakokinetisk analys av fas III-data indikerade emellertid att genomsnittlig exponering vid steady state är 66 % högre hos långsamma metaboliserare än hos extensiva metaboliserare. Det fanns ett avsevärt överlapp mellan exponeringsvärdenas utbredning uppmätta i dessa två populationer.

Njurinsufficiens

En mindre studie på försökspersoner (n=24) med varierande grad av njurinsufficiens (kreatinin- clearance mellan 10 ml/min och 136 ml/min), där 15 mg darifenacin getts en gång dagligen till steady state, visade inget samband mellan njurfunktion och darifenacin-clearance (se avsnitt 4.2).

Leverinsufficiens

Farmakokinetiken av darifenacin undersöktes hos försökspersoner med lindrigt (Child Pugh A) eller måttligt (Child Pugh B) nedsatt leverfunktion. Darifenacin gavs i en dos av 15 mg en gång dagligen till steady-state. En lindrig nedsättning av leverfunktionen hade ingen effekt på darifenacins farmakokinetik. Bindningen av darifenacin till proteiner påverkades dock av måttligt nedsatt leverfunktion. Exponering av obundet darifenacin beräknades vara 4,7 gånger högre hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion i jämförelse med försökspersoner med normal leverfunktion (se avsnitt 4.2).

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte på några särskilda risker för människa. Inga effekter observerades avseende fertiliteten hos

han- och honråttor som behandlades med orala doser upp till 50 mg/ kg/ dag (78 gånger AUC0-24tim för fri plasmakoncentration vid maximalt rekommenderad dos för människa [MRHD]). Inga effekter

observerades på de reproduktiva organen hos hundar i något av könen, som behandlades under ett år

vid en oral dos upp till 6 mg/ kg/ dag (82 gånger AUC0-24tim för fri plasmakoncentration vid MRHD). Darifenacin var inte teratogent i råttor och kaniner vid doser upp till 50 respektive 30 mg/ kg/ dag. Vid

dosen 50 mg/ kg/ dag hos råttor (59 gånger AUC0-24tim för fri plasmakoncentration vid MRHD) observerades försening av förbeningen av sakralkota och svanskota. Vid dosen 30 mg/ kg/ dag hos

kaniner (28 gånger AUC0-24tim för fri plasmakoncentration vid MRHD) observerades maternell toxicitet och foetotoxicitet (ökad förlust efter implantation och minskat antal livsdugliga foster per kull). I peri- och postnatala studier på råtta observerades dystoki, ökat antal fosterdöd in utero och toxicitet under postnatal utveckling (kroppsvikt hos avkomma och kännetecken på grad av utveckling) vid systemiska exponeringsnivåer på upp till 11 gånger AUC0-24tim för fri plasmakoncentration vid MRHD.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Kalciumvätefosfat, vattenfritt

Hypromellos

Magnesiumstearat

Filmdragering:

Polyetylenglykol

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Talk

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

3 år

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvara blisterförpackningen i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Genomskinlig PVC/CTFE/aluminium eller PVC/PVDC/aluminium tryckförpackning i kartong innehållande 7, 14, 28, 49, 56 eller 98 tabletter som hel förpackning eller i multipelförpackningar innehållande 140 (10x14) tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Merus Labs Luxco S.à R.L. 26-28, rue Edward Steichen L-2540 Luxemburg

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/04/294/001-006

EU/1/04/294/013

EU/1/04/294/015-020

EU/1/04/294/027

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännandet: 22.10.2004

Datum för senast förnyat godkännande: 22.10.2009

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida http://www.ema.europa.eu

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Emselex 15 mg depottabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 15 mg darifenacin (som hydrobromid).

För fullständig förteckning över hjälpämnen se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Depottablett

Ljust gulröd, rund, konvex tablett, med ”DF” präglat på den ena sidan och ”15” på den andra.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Symtomatisk behandling av trängningsinkontinens och/eller ökad frekvens miktioner och trängningar som kan uppkomma hos vuxna patienter med överaktiv blåsa.

4.2 Dosering och administreringssätt

Vuxna

Den rekommenderade startdosen är 7,5 mg dagligen. Patienterna skall följas upp 2 veckor efter behandlingsstart. För de patienter som fordrar större symtomlindring kan dosen ökas till 15 mg dagligen, baserat på det individuella svaret.

Äldre patienter (≥ 65 år)

Den rekommenderade initialdosen för äldre är 7,5 mg dagligen. Patienterna skall följas upp vad beträffar effekt och säkerhet 2 veckor efter behandlingsstart. För de patienter som tolererar behandlingen väl men som fordrar större symtomlindring kan dosen ökas till 15 mg dagligen, baserat på det individuella svaret (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Emselex rekommenderas inte till barn under 18 år beroende på brist på data avseende säkerhet och effekt.

Försämrad njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med försämrad njurfunktion. Försiktighet skall dock iakttas vid behandling av denna patientgrupp (se avsnitt 5.2).

Försämrad leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt nedsatt leverfunktion.(Child Pugh A). Dock föreligger risk för ökad exponering i denna patientgrupp (se avsnitt 5.2).

Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh B) bör endast behandlas om nyttan överväger risken och dosen bör begränsas till 7,5 mg dagligen (se avsnitt 5.2). Emselex är kontraindicerat för patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh C) (se avsnitt 4.3).

Patienter som får samtidig behandling med substanser som är potenta CYP2D6-hämmare eller måttliga CYP3A4-hämmare

Hos patienter som får substanser som är potenta CYP2D6-hämmare såsom paroxetin, terbinafin, kinidin och cimetidin skall behandlingen startas med 7,5 mg-dosen. Dosen kan titreras till 15 mg dagligen för att uppnå klinisk respons under förutsättning att dosen tolereras väl. Dock skall försiktighet iakttas.

Hos patienter som får substanser som är måttliga CYP3A4-hämmare såsom t ex flukonazol, grapefruktjuice och erytromycin är rekommenderad startdos 7,5 mg dagligen. Dosen kan titreras till 15 mg dagligen för att uppnå klinisk respons under förutsättning att dosen tolereras väl. Dock skall försiktighet iakttas.

Administreringssätt

Emselex är avsedd för oral användning. Tabletterna skall intas en gång dagligen med vätska. De kan tas oberoende av måltid och skall sväljas hela och inte tuggas, delas eller krossas.

4.3 Kontraindikationer

Emselex är kontraindicerat för patienter med:

-Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

-Urinretention.

-Ventrikelretention.

-Obehandlat glaukom med trång kammarvinkel.

-Myasthenia gravis.

-Allvarligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh C).

-Allvarlig ulcerös kolit.

-Toxisk megakolon.

-Samtidig behandling med potenta CYP3A4-hämmare (se avsnitt 4.5).

4.4 Varningar och försiktighet

Emeselex skall ges med försiktighet till patienter med autonom neuropati, hiatusbråck, kliniskt betydelsefullt blåstömningshinder, risk för urinretention, svår förstoppning eller gastrointestinalt hinder, som t ex pylorusstenos.

Emselex skall användas med försiktighet till patienter som behandlas för glaukom med trång kammarvinkel (se avsnitt 4.3).

Andra orsaker till frekvent urinering (hjärtfel eller njursjukdom) skall utredas innan behandling med Emselex. Om urinvägsinfektion föreligger skall lämplig antibakteriell behandling startas.

Emselex skall användas med försiktighet hos patienter som löper risk att få minskad gastrointestinal motilitet, gastroesofagal reflux och/eller som samtidigt tar läkemedel (t. ex. orala bisfosfonater) som kan orsaka eller förvärra esofagit.

Säkerhet och effekt har ännu inte fastställts hos patienter med neurogent orsakad detrusoröveraktivitet.

Försiktighet skall iakttas när antimuskarina läkemedel förskrivs till patienter med tidigare hjärtsjukdom.

Liksom med andra antimuskarina läkemedel ska patienter uppmanas att avbryta behandling med Emselex och omedelbart uppsöka sjukvården om de upplever ödem i tungan eller larofarynx eller får svårt att andas (se avsnitt 4.8).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Effekter av andra läkemedel på darifenacin

Metabolismen av darifenacin medieras huvudsakligen via cytokrom P450 enzymerna CYP2D6 och CYP3A4. Hämmare av dessa enzymer kan därför öka darifenacins exponering.

CYP2D6-hämmare

Hos patienter som får substanser som är potenta CYP2D6-hämmare (såsom paroxetin, terbinafin, cimetidin och kinidin) skall rekommenderad startdos vara 7,5 mg dagligen. Dosen kan titreras till 15 mg dagligen for att uppnå en förbättrad klinisk respons under förutsättning att dosen tolereras väl. Samtidig behandling med potenta CYP2D6-hämmare resulterar i en ökad exponering (t ex med 33 % med 20 mg paroxetin vid 30 mg dos darifenacin).

CYP3A4-hämmare

Darifenacin skall inte användas tillsammans med potenta CYP3A4-hämmare (se avsnitt 4.3) såsom proteashämmare (t.ex. ritonavir), ketokonazol och intrakonazol. Potenta P-glykoproteinhämmare såsom ciklosporin och verapamil skall också undvikas. Samtidig administrering med 7,5 mg darifenacin och den potenta CYP3A4-hämmaren ketokonazol 400 mg resulterade i en 5-faldig ökning av darifenacins AUC vid steady-state. Hos patienter som är långsamma metaboliserare ökade darifenacinexponeringen ungefär 10-faldigt. På grund av ökat bidragande av CYP3A4 efter högre darifenacindoser, förväntas betydelsen av enzymet vara ännu mer uttalad vid kombinering av ketokonazol och darifenacin 15 mg.

Vid samtidig administrering med måttliga CYP3A4-hämmare såsom erytromycin, klaritromycin, telitromycin, flukonazol och grapefruktjuice, skall rekommenderad startdos darifenacin vara 7,5 mg dagligen. Dosen kan titreras till 15 mg dagligen för att uppnå ett förbättrat kliniskt respons under förutsättning att dosen tolereras väl. Darifenacins AUC24 och Cmax vid dosering 30 mg en gång dagligen till patienter som är snabba metaboliserare var 95 % och 128 % högre när erytromycin (måttlig CYP3A4-hämmare) gavs samtidigt med darifenacin än då endast darifenacin gavs.

Enzyminducerare

Substanser som inducerar CYP3A4 såsom rifampicin, karbamazepin, barbiturater och Johannesört (Hypericum perforatum) minskar sannolikt darifenacins plasmakoncentrationer.

Effekt av darifenacin på andra läkemedel

CYP2D6-substrat

Darifenacin är en måttlig hämmare av enzymet CYP2D6. Försiktighet skall iakttas då darifenacin används tillsammans med läkemedel som huvudsakligen metaboliseras av CYP2D6 och som har ett snävt terapeutiskt fönster, som t ex flekainid, tioridazin eller tricykliska antidepressiva som imipramin. Darifenacins effekt på metabolismen av CYP2D6-substrat är kliniskt relevant framförallt för CYP2D6-substrat som dostitreras individuellt.

CYP3A4-substrat

Darifenacinbehandling resulterade i en måttlig ökning av exponeringen av CYP3A4-substratet midazolam. Tillgängliga data tyder dock inte på att darifenacin skulle förändra vare sig midazolams clearance eller biotillgänglighet. Man kan därför dra slutsatsen att administrering av darifenacin inte förändrar farmakokinetiken av CYP3A4-substrat in vivo. Interaktionen med midazolam saknar klinisk relevans och därför behövs ingen dosjustering av CYP3A4-substrat.

Warfarin

Rutinkontroll av protrombintiden vid behandling med warfarin skall fortsätta. Warfarins effekt på protrombintiden ändrades inte vid samtidig administrering av darifenacin.

Digoxin

Terapikontroll av behandlingen med digoxin skall utföras vid insättande och utsättande av darifenacinbehandling såväl som vid ändring av darifenacindosen. Samtidig administrering av darifenacin 30 mg en gång dagligen (dubbelt så mycket som den rekommenderade dagsdosen) och digoxin vid steady state, gav en liten ökning av digoxinexponeringen (AUC: 16 % och Cmax: 20 %). Ökningen i digoxinexponeringen skulle kunna bero på konkurrensen mellan darifenacin och digoxin om P-glukoprotein. Andra transportproteinrelaterade interaktioner kan inte uteslutas.

Antimuskarina läkemedel

Som för varje annat medel med antimuskarin effekt kan samtidig administrering av läkemedel som har antimuskarina egenskaper, såsom oxybutynin, tolterodin och flavoxat ge mera uttalade terapeutiska effekter och bieffekter. Den antikolinerga effekten av medel vid parkinson och tricykliska antidepressiva läkemedel kan förstärkas, om medel med antimuskarin effekt ges samtidigt med sådana läkemedel. Det har emellertid inte utförts några studier som omfattar interaktion med medel vid parkinson och tricykliska antidepressiva.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertilitet

Det finns inga fertilitetdata på människa för darifenacin. Darifenacin hade ingen effekt på fertiliteten hos han- eller honråttor eller någon effekt i de reproduktiva organen hos vare sig råttor eller hundar (för detaljer se avsnitt 5.3). Kvinnor i fertil ålder skall informeras om bristen på fertilitetsdata och Emselex skall endast ges efter att individuella risker och fördelar tagits under övervägande.

Graviditet

Det finns begränsad mängd data från användningen av darifenacin hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat på toxicitet under förlossning, (för detaljer, se avsnitt 5.3). Emselex rekommenderas inte under graviditet.

Amning

Darifenacin utsöndras i råttmjölk. Det är okänt om darifenacin utsöndras i bröstmjölk. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Ett beslut om att undvika amning eller att avstå från behandling med Emselex under amning skall grundas på en jämförelse av fördelar och risker.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier med Emselex har utförts. Som andra läkemedel med antimuskarin effekt kan Emselex ge upphov till effekter som yrsel, dimsyn, sömnlöshet och somnolens. Patienter som erfar sådana biverkningar bör inte framföra fordon eller använda maskiner. Dessa biverkningar har rapporterats som mindre vanliga för Emselex.

4.8 Biverkningar

I överensstämmelse med den farmakologiska profilen var de mest rapporterade biverkningarna muntorrhet (20,2 % och 35 % för 7,5 mg respektive 15 mg dosen, och 18,7 % efter titrering för flexibel dosering, mot 8 % - 9 % för placebo) samt förstoppning (14,8 % och 21 % för 7,5 mg respektive 15 mg dosen, och 20,9 % efter titrering för flexibel dosering, mot 5,4 % - 7,9 % för placebo). Antikolinerga effekter är i allmänhet dosberoende.

Frekvensen patienter som avbröt behandlingen på grund av dessa biverkningar var dock låg (muntorrhet: 0 % - 0,9 %, samt förstoppning: 0,6 % - 2,2 % för darifenacin, beroende av dosen, mot 0 % respektive 0,3 % för placebo, för muntorrhet samt förstoppning).

Tabell 1: Biverkningar av Emselex 7,5 mg och 15 mg depottabletter

Frekvensuppskattning: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Infektioner och infestationer

Mindre vanliga

Urinvägsinfektion

Psykiska störningar

 

Mindre vanliga

Sömnlöshet, onormala tankar

Centrala och perifera nervsystemet

 

Vanliga

Huvudvärk

Mindre vanliga

Yrsel, smakrubbning, dåsighet

Ögon

 

Vanliga

Torra ögon

Mindre vanliga

Synrubbningar, inklusive dimsyn

Blodkärl

 

Mindre vanliga

Hypertoni

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga

Torrhet i näsan

Mindre vanliga

Dyspné, hosta, rinit

Magtarmkanalen

 

Mycket vanliga

Förstoppning, muntorrhet

Vanliga

Buksmärta, illamående, dyspepsi

Mindre vanliga

Flatulens, diarré, ulcerös stomatit

Hud och subkutan vävnad

 

Mindre vanliga

Utslag, torr hud, klåda, hyperhidros

Ingen känd frekvens

Angioödem

Njurar och urinvägar

 

Mindre vanliga

Urinretention, urinvägssjukdom, smärta i blåsan

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

 

Mindre vanliga

Erektil dysfunktion, vaginit

Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället

Mindre vanliga

Perifert ödem, asteni, ansiktsödem, ödem

Undersökningar

 

Mindre vanliga

Ökning av aspartataminotransferas, ökning av

 

alaninaminotransferas

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

Mindre vanliga

Skada

I ovanstående tabell presenteras de biverkningar av Emselex i doserna 7,5 mg och 15 mg, som rapporterades i de basala kliniska studierna. De flesta biverkningarna var av svag eller måttlig intensitet och resulterade inte i behandlingsavbrott hos majoriteten av patienterna.

Behandling med Emselex kan möjligen maskera symtom associerade med sjukdomar i gallblåsan. Det fanns dock inget samband mellan förekomsten av gallrelaterade biverkningar hos darifenacinbehandlade patienter och ökande ålder.

Frekvensen biverkningar av Emselex 7,5 mg och 15 mg avtog under behandlingsperioden upp till 6 månader. En liknande trend ses även för frekvensen behandlingsavbrott.

Erfarenheter efter lansering

Följande händelser har rapporterats som erfarenheter efter lansering globalt i samband med användning av darifenacin: generella överkänslighetsreaktioner inklusive angioödem, sänkt stämningsläge/humörförändringar, hallucinationer. Eftersom dessa spontanrapporterade händelser kommer från erfarenheter efter lansering globalt, kan inte händelsefrekvensen beräknas från tillgängliga data.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Emselex har administrerats i kliniska studer med doser upp till 75 mg (fem gånger maximal terapeutisk dos). De vanligaste biverkningarna som observerades var muntorrhet, förstoppning,

huvudvärk, dyspepsi och torrhet i näsan. Överdosering med darifenacin kan emellertid potentiellt leda till allvarliga antikolinerga effekter och skall behandlas i enlighet därmed. Behandlingen skall syfta till att upphäva de antikolinerga symtomen under noggrann medicinsk övervakning. Medel som fysostigmin kan användas för att upphäva symtomen.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Urologiskt spasmolytikum, ATC-kod: G04BD10.

Darifenacin är en selektiv muskarin-M3-receptorantagonist (M3 SRA) in vitro. M3-receptorn är den viktigaste subtypen som kontrollerar urinblåsans muskelkontraktion. Det är inte känt om denna selektivitet för M3-receptorn innebär någon klinisk fördel vid behandling av symptom vid överaktiv blåsa.

Cystometriska studier, som genomförts med darifenacin på patienter med ofrivilliga kontraktioner av blåsan, visade på ökad blåskapacitet, ökad tröskelvolym för instabila kontraktioner och minskad frekvens instabila detrusorkontraktioner.

Behandling med Emselex administrerat i doser på 7,5 mg och 15 mg dagligen har studerats i fyra dubbelblindade, fas III-, randomiserade, kontrollerade kliniska studier hos manliga och kvinnliga patienter med symptom vid överaktiv blåsa. Som kan ses i Tabell 2 nedan visade en poolad analys av 3 av studierna av behandling med både Emselex 7,5 mg och 15 mg på en statistiskt signifikant förbättring beträffande den primära endpointen, reduktion av antalet inkontinensepisoder i förhållande till placebo.

Tabell 2: Poolad analys av data från tre kliniska fas III-studier som utvärderade fasta doser på 7,5 mg och 15 mg Emselex

Dos

N

 

Inkontinensepisoder per vecka

95 %

P

 

 

 

 

 

 

Konfidensi

värde2

 

 

Utgångs-

Vecka 12

Ändring från

Skillnader från

 

 

värde

(median)

utgångsvärde

placebo1

ntervall

 

 

 

(median)

 

(median)

(median)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Emselex 7,5 mg en

16,0

4,9

-8,8 (-68 %)

-2,0

(-3,6 -0,7)

0,004

gång dagligen

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

16,6

7,9

-7,0 (-54 %)

--

--

--

 

 

 

 

 

 

 

 

Emselex 15 mg en

16,9

4,1

-10,6 (-77 %)

-3,2

(-4,5 -2,0)

<0,001

gång dagligen

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

16,6

6,4

-7,5 (-58 %)

--

--

--

1 Hodges Lehmann estimat: medianskillnader från placebo beträffande ändring från utgångsvärdet 2 Stratifierat Wilcoxon test för skillnad från placebo.

Emselex-doserna 7,5 mg och 15 mg minskade signifikant både svårighetsgrad och antal episoder med trängningsinkontinens och antalet miktioner, samtidigt som genomsnittlig miktionsvolym per tömning ökade jämfört med utgångsvärdet.

Statistiskt signifikanta förbättringar gentemot placebo kunde visas för Emselex 7,5 mg och 15 mg beträffande en del livskvalitetsmått utvärderade med Kings Health Questionnaire, som totalinverkan av sjukdomen, inskränkningar i den dagliga verksamheten och de sociala funktionerna samt allvarlighetsgrad för de olika parametrarna.

Den procentuella medianvärdesminskningen av antalet inkontinensepisoder per vecka jämfört med utgångsvärdet var densamma för både män och kvinnor vid båda doserna 7,5 mg och 15 mg. Den

observerade skillnaden i procent och i absolut minskning av inkontinensepisoder var mindre för män än för kvinnor jämfört med placebo.

Effekt av behandling med 15 mg och 75 mg darifenacin på QT/QTc-intervall utvärderades i en studie på 179 friska vuxna (44 % män: 56 % kvinnor) i åldrar från 18 till 65 år under 6 dagar (till steady state). Terapeutiska och supraterapeutiska doser av darifenacin gav ingen ökning i QT/QTc-intervall- förlängningar från utgångsvärdet jämfört med placebo vid maximal darifenacinexponering.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Darifenacin metaboliseras av CYP3A4 och CYP2D6. På grund av genetiska skillnader saknar cirka 7 % av kaukasierna CYP2D6-enzymet och sägs vara långsamma metaboliserare. Ett fåtal procent av populationen har förhöjda nivåer av CYP2D6-enzym (ultrasnabba metaboliserare). Nedanstående information gäller patienter med normal CYP2D6 (extensiva metaboliserare) om inte annat nämns.

Absorption

På grund av omfattande första-passagemetabolism har darifenacin en biotillgänglighet på ungefär 15 % och 19 % efter dagliga doser 7,5 mg och 15 mg vid steady state. Maximala plasmanivåer nås cirka 7 timmar efter administrering av depottabletten och steady-state uppnås på den sjätte administrationsdagen. Vid steady-state är fluktuationen i högsta och lägsta darifenacinkoncentration liten (PTF: 0,87 för 7,5 mg och 0,76 för 15 mg) och därmed bibehålls den terapeutiska plasmanivån under doseringsintervallet. Föda påverkar ej farmakokinetiken av darifenacin vid flerdos- administrering av depottabletten.

Distribution

Darifenacin är en lipofil bas och binds till 98 % av plasmaproteiner (huvudsakligen surt alfa-1- glykoprotein). Distributionsvolymen vid steady-state (Vss) beräknades till 163 liter.

Metabolism

Darifenacin metaboliseras i stor utsträckning av levern efter oral administrering.

Darifenacin genomgår betydande metabolism av cytokrom CYP3A4 och CYP2D6 i levern och CYP3A4 i tarmväggen. De tre huvudsakliga metabolismvägarna är:

monohydroxylering i dihydrobenzofuranringen; öppning av dihydrobenzofuranringen och N-dealkylering av pyrrolidin-kvävet.

De initiala produkterna som bildas vid hydroxyleringen och N-dealkyleringen förekommer i cirkulationen i stor mängd, men ingen bidrar i någon betydande grad till den totala kliniska effekten av darifenacin.

Darifenacins farmakokinetik vid steady state är dosberoende orsakad av mättnad av CYP2D6- enzymet.

Fördubbling av darifenacindosen från 7,5 mg till 15 mg resulterar i en 150 %-ig ökning av exponeringen vid steady state. Detta dosberoende orsakas troligen av mättnad av CYP2D6-katalyserad metabolism eventuellt tillsammans med viss mättnad av CYP3A4-medierad metabolism i tarmväggen.

Utsöndring

Cirka 60 % av radioaktiviteten återfanns i urinen och 40 % i feces efter administrering av en oral dos av 14C-darifenacin-lösning till friska frivilliga försökspersoner. Endast en mindre del av den utsöndrade dosen var oförändrat darifenacin (3 %). Beräknad clearance av darifenacin är

40 liter/timme. Halveringstiden för elimination av darifenacin efter kronisk dosering är cirka 13-19 timmar.

Särskild patientpopulation

Genus

En farmakokinetisk analys av data i patientpopulationen visade att darifenacinexponeringen var 23 % lägre hos män än kvinnor (se avsnitt 5.1).

Äldre

En farmakokinetisk analys av data i patientpopulationen visade en trend till att clearance avtog med åldern (19 % per tiotal år baserat på en fas III- populationsfarmakokinetisk analys på patienter i åldrarna 60–89 år), se avsnitt 4.2.

Barn

Farmakokinetiken av darifenacin har inte fastställts hos barn.

Långsamma CYP2D6-metaboliserare

Darifenacins metabolism hos långsamma CYP2D6-metaboliserare medieras huvudsakligen av CYP3A4. I en farmakokinetikstudie var steady state-exponeringen hos långsamma metaboliserare 164 % och 99 % högre under behandling med 7,5 mg respektive 15 mg en gång dagligen. En populationsfarmakokinetisk analys av fas III-data indikerade emellertid att genomsnittlig exponering vid steady state är 66 % högre hos långsamma metaboliserare än hos extensiva metaboliserare. Det fanns ett avsevärt överlapp mellan exponeringsvärdenas utbredning uppmätta i dessa två populationer.

Njurinsufficiens

En mindre studie på försökspersoner (n=24) med varierande grad av njurinsufficiens (kreatinin- clearance mellan 10 ml/min och 136 ml/min), där 15 mg darifenacin getts en gång dagligen till steady state, visade inget samband mellan njurfunktion och darifenacin-clearance (se avsnitt 4.2).

Leverinsufficiens

Farmakokinetiken av darifenacin undersöktes hos försökspersoner med lindrigt (Child Pugh A) eller måttligt (Child Pugh B) nedsatt leverfunktion. Darifenacin gavs i en dos av 15 mg en gång dagligen till steady-state. En lindrig nedsättning av leverfunktionen hade ingen effekt på darifenacins farmakokinetik. Bindningen av darifenacin till proteiner påverkades dock av måttligt nedsatt leverfunktion. Exponering av obundet darifenacin beräknades vara 4,7 gånger högre hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion i jämförelse med försökspersoner med normal leverfunktion (se avsnitt 4.2).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte på några särskilda risker för människa. Inga effekter observerades avseende fertiliteten hos

han- och honråttor som behandlades med orala doser upp till 50 mg/ kg/ dag (78 gånger AUC0-24tim för fri plasmakoncentration vid maximalt rekommenderad dos för människa [MRHD]). Inga effekter

observerades på de reproduktiva organen hos hundar i något av könen, som behandlades under ett år

vid en oral dos upp till 6 mg/ kg/ dag (82 gånger AUC0-24tim för fri plasmakoncentration vid MRHD). Darifenacin var inte teratogent i råttor och kaniner vid doser upp till 50 respektive 30 mg/ kg/ dag. Vid

dosen 50 mg/ kg/ dag hos råttor (59 gånger AUC0-24tim för fri plasmakoncentration vid MRHD) observerades försening av förbeningen av sakralkota och svanskota. Vid dosen 30 mg/ kg/ dag hos

kaniner (28 gånger AUC0-24tim för fri plasmakoncentration vid MRHD) observerades maternell toxicitet och foetotoxicitet (ökad förlust efter implantation och minskat antal livsdugliga foster per kull). I peri- och postnatala studier på råtta observerades dystoki, ökat antal fosterdöd in utero och toxicitet under postnatal utveckling (kroppsvikt hos avkomma och kännetecken på grad av utveckling) vid systemiska exponeringsnivåer på upp till 11 gånger AUC0-24tim för fri plasmakoncentration vid MRHD.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Kalciumvätefosfat, vattenfritt

Hypromellos

Magnesiumstearat

Filmdragering:

Polyetylenglykol

Hypromellos

Talk

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvara blisterförpackningen i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Genomskinlig PVC/CTFE/aluminium eller PVC/PVDC/aluminium tryckförpackning i kartong innehållande 7, 14, 28, 49, 56 eller 98 tabletter som hel förpackning eller i multipelförpackningar innehållande 140 (10x14) tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Merus Labs Luxco S.à R.L. 26-28, rue Edward Steichen L-2540 Luxemburg

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/04/294/007-012

EU/1/04/294/014

EU/1/04/294/021-026

EU/1/04/294/028

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännandet: 22.10.2004

Datum för senast förnyat godkännande: 22.10.2009

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel