Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eperzan (albiglutide) – Produktresumé - A10BJ04

Updated on site: 06-Oct-2017

Namn på medicineringEperzan
ATC-kodA10BJ04
Ämnealbiglutide
TillverkareGlaxoSmithKline Trading Services Limited

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Eperzan 30 mg pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

Eperzan 50 mg pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Eperzan 30 mg pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

Efter rekonstitution avger en injektionspenna 30 mg albiglutid per dos om 0,5 ml.

Eperzan 50 mg pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

Efter rekonstitution avger en injektionspenna 50 mg albiglutid per dos om 0,5 ml.

Albiglutid är ett rekombinant fusionsprotein som består av två kopior av modifierad human glukagonlik peptid 1, en sekvens på 30 aminosyror, som genetiskt länkats samman till humant albumin.

Albiglutid produceras i Saccharomyces cerevisiae-celler genom rekombinant DNA-teknik.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

Pulver: Frystorkat vitt till gult pulver.

Vätska: Klar, färglös vätska.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Eperzan är avsett för behandling av diabetes mellitus typ 2 hos vuxna för att förbättra glykemisk kontroll som:

Monoterapi

Till patienter där enbart kost och motion inte ger tillräcklig glykemisk kontroll och för vilka metformin bedöms vara olämpligt på grund av kontraindikationer eller intolerans.

Kombinerad tilläggsbehandling

I kombination med andra glukossänkande läkemedel, inklusive basalinsulin, när dessa tillsammans med kost och motion inte ger tillräcklig glykemisk kontroll (se avsnitt 4.4 och 5.1 för tillgängliga data om olika kombinationer).

4.2Dosering och administreringssätt

Dosering

Den rekommenderade dosen Eperzan är 30 mg administrerat subkutant en gång per vecka.

Dosen kan höjas till 50 mg per vecka beroende på individuell glykemisk respons.

När Eperzan läggs till en befintlig metforminbehandling kan den aktuella dosen metformin behållas oförändrad. För samtidigt administrerade läkemedel som ökar insulinsekretionen (t.ex. sulfonylurea) eller insulin kan det vara nödvändigt att sänka dosen när man börjar använda Eperzan för att minska risken för hypoglykemi (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Användning av Eperzan kräver inte särskilda egenmätningar av blodsockervärdet. När det används i kombination med sulfonylurea eller basalinsulin kan det dock vara nödvändigt med egenmätning av blodsockret för att justera dosen sulfonylurea eller basalinsulin.

Eperzan kan administreras när som helst under dygnet utan hänsyn till måltider.

Eperzan ska administreras en gång per vecka, på samma dag varje vecka. Veckodagen kan ändras om så är nödvändigt så länge den senaste dosen togs 4 eller fler dagar tidigare.

Om en dos glöms bort ska den administreras så snart som möjligt inom 3 dagar efter den glömda dosen. Därefter kan patienten återgå till sitt schema med dosering på den vanliga veckodagen. Om det har gått mer än 3 dagar efter den glömda dosen ska patienten vänta och ta nästa schemalagda veckodos som planerat.

Äldre patienter (>65 år)

Ingen dosjustering är nödvändig baserat på ålder. Den kliniska erfarenheten av patienter >75 år är mycket begränsad (se avsnitt 5.2).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med lätt och måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR 60–89 respektive 30–59 ml/min/1,73m2) (se avsnitt 4.4, 4.8, 5.1, 5.2). För patienter med gravt nedsatt njurfunktion (<30 ml/min/1,73m2) eller som erhåller dialys är erfarenheterna mycket begränsade och därför rekommenderas inte Eperzan till denna population (se avsnitt 4.4, 4.8, 5.1, 5.2).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med nedsatt leverfunktion. Inga studier har utförts på patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av Eperzan för barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts (se avsnitt 5.2). Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Eperzan är avsett att administreras av patienten själv som en subkutan injektion i buken, låret eller överarmen.

Eperzan ska inte administreras intravenöst eller intramuskulärt.

Varje injektionspenna ska bara användas av en person och är för engångsbruk.

Det frystorkade pulvret i injektionspennan måste rekonstitueras före administrering.

Fullständiga anvisningar om rekonstitution och administrering av Eperzan finns i avsnitt 6.6 och i bruksanvisningen i bipacksedeln.

När Eperzan används tillsammans med insulin måste respektive läkemedel ges som separata injektioner. De två läkemedlen får aldrig blandas. Eperzan och insulin kan ges i samma kroppsdel men injektionerna ska inte ges nära varandra.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

Det finns ingen terapeutisk erfarenhet av Eperzan för behandling av patienter med diabetes mellitus typ 1 och läkemedlet ska inte användas till dessa patienter. Eperzan ska inte användas för behandling av diabetesketoacidos.

Akut pankreatit

Användning av GLP-1 receptoragonister har satts i samband med en risk att utveckla akut pankreatit. I kliniska prövningar har akut pankreatit rapporterats vid användning av Eperzan (se avsnitt 4.8).

Patienterna bör informeras om de karakteristiska symtomen på akut pankreatit. Om man misstänker pankreatit bör Eperzan sättas ut och Eperzan bör inte återupptas om pankreatit har bekräftats. Försiktighet ska iakttas för patienter med pankreatit i anamnesen.

Hypoglykemi

Risken för hypoglykemi är förhöjd när Eperzan används i kombination med läkemedel som ökar insulinsekretionen (såsom sulfonylurea) eller med insulin. Patienterna kan därför behöva få en lägre dos sulfonylurea eller insulin för att minska risken för hypoglykemi (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Svår gastrointestinal sjukdom

Användning av GLP-1-receptoragonister kan associeras med gastrointestinala biverkningar. Eperzan har inte studerats hos patienter med svår gastrointestinal sjukdom, inkluderande svår gastropares, och rekommenderas därför inte till dessa patienter.

Nedsatt njurfunktion

Patienter med gravt nedsatt njurfunktion som behandlas med Eperzan drabbas oftare av diarré, illamående och kräkningar jämfört med patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Dessa gastrointestinala biverkningar kan leda till dehydrering och försämrad njurfunktion.

Avslutande av behandlingen

Efter behandlingsavslut kan effekten av Eperzan kvarstå eftersom albiglutidnivåerna i plasma avtar långsamt under 3 till 4 veckor. Val av andra läkemedel och dos ska övervägas i enlighet med detta eftersom biverkningarna kan fortsätta och effekten, åtminstone delvis, kan kvarstå till dess att albiglutidnivåerna sjunker.

Ej studerade populationer

Det finns ingen erfarenhet av patienter med hjärtsvikt NYHA-klass III-IV.

Eperzan har inte studerats i kombination med måltidsinsulin, dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4) hämmare eller natrium-glukos-co-transportör 2 (SGLT-2) -hämmare.

Erfarenheten av albiglutid kombinerat med enbart tiazolidinedioner, med sulfonylurea + tiazolidinedioner och med metformin + sufonylurea + tiazolidinedioner är begränsad.

Innehåller natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos om 0,5 ml, dvs. är näst intill ”natriumfritt”.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Albiglutid fördröjer ventrikeltömning och har förmågan att påverka absorptionen av orala läkemedel som administreras samtidigt. Albiglutid förlångsammade ventrikeltömningen jämfört med placebo för såväl fast som flytande intag, när 100 mg administrerades som singeldos till friska försökspersoner (se

avsnitt 5.1). Försiktighet ska iakttas för patienter som får läkemedel med snävt terapeutiskt index eller läkemedel som kräver noggrann klinisk övervakning.

Akarbos

Akarbos är kontraindicerat för patienter med intestinal obstruktion. Försiktighet bör iakttas vid samtidig administrering med albiglutid (se avsnitt 4.8).

Simvastatin

En singeldos simvastatin (80 mg) administrerades med albiglutid i steady-state (50 mg per vecka). AUC för simvastatin minskade med 40 % och Cmax ökade med 18 %. AUC för simvastatinsyra ökade med 36 % och Cmax ökade med omkring 100 %. Halveringstiden för simvastatin och simvastatinsyra sågs minska från omkring 7 timmar till 3,5 timmar. Albiglutid sågs inte påverka säkerheten för simvastatin i kliniska studier.

Digoxin

Albiglutid medförde ingen betydelsefull förändring av farmakokinetiken för en singeldos digoxin (0,5 mg) när detta administrerades samtidigt med albiglutid i steady state (50 mg per vecka).

Warfarin

Inga kliniskt relevanta effekter på farmakokinetiken hos R- och S-enantiomerer av warfarin sågs då en singeldos racemiskt warfarin (25 mg) administrerades med albiglutid i steady-state (50 mg per vecka). Albiglutid påverkade inte heller signifikant de farmakodynamiska effekterna av warfarin, uppmätt som internationell normaliserad ratio (INR).

Orala preventivmedel

Albiglutid (50 mg per vecka vid steady state) hade inga kliniskt relevanta effekter på farmakokinetiken i steady state för orala antikonceptionsmedel av kombinationstyp innehållande 0,5 mg noretindron och 0,035 mg etinylestradiol. Inte heller sågs några kliniskt relevanta effekter på luteiniserande hormon, follikelstimulerande hormon eller progesteron när albiglutid och orala antikonceptionsmedel av kombinationstyp administrerades samtidigt.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användning av Eperzan i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd. Eperzan ska inte användas under graviditet och rekommenderas inte till fertila kvinnor som inte använder effektivt preventivmedel.

Eperzan ska sättas ut minst 1 månad före en planerad graviditet på grund av den långa elimineringstiden för albiglutid.

Amning

Det finns inga adekvata data som stöder användning av Eperzan under amning hos människa.

Det är okänt om albiglutid utsöndras i bröstmjölk. Med tanke på att albiglutid är ett albuminbaserat proteinpreparat förekommer det sannolikt i bröstmjölk. Ett beslut bör fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandlingen, efter att man övervägt fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan. Lägre vikt hos avkomman observerades hos möss som behandlats med albiglutid under dräktighet och laktation (se avsnitt 5.3).

Fertilitet

Det finns inga data om effekterna av Eperzan på fertiliteten hos människa. Studier på mus visade färre östruscykler vid för moderdjuret toxiska doser, men inga skadliga effekter på fertiliteten (se

avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Eperzan har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. När Eperzan används i kombination med läkemedel som ökar insulinsekretionen (t.ex. sulfonylurea) eller insulin, bör patienterna rekommenderas att vidta försiktighetsåtgärder för att undvika hypoglykemi vid framförande av fordon och användning av maskiner (se avsnitt 4.4).

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Mer än 2 300 patienter har fått Eperzan i 8 placebo- eller aktivt kontrollerade fas III-studier.

Bakgrundsbehandlingen i dessa studier inkluderade kost och motion, metformin, sulfonylurea, tiazolidinedion, insulin glargin eller en kombination av olika diabetesläkemedel.

Studierna varade mellan 32 veckor och 3 år. Frekvensgrupperna nedan visar kombinerade data för de två doserna Eperzan, 30 mg eller 50 mg administrerat subkutant per vecka.

Den allvarligaste biverkningen i kliniska prövningar var akut pankreatit (se avsnitt 4.4).

De vanligaste biverkningarna i kliniska prövningar, som inträffade hos ≥5 % av patienterna som fick Eperzan, var diarré, illamående och reaktioner vid injektionsstället såsom utslag, erytem, eller klåda vid injektionsstället.

Tabell över biverkningar

Tabellen redovisar de biverkningar som vanligast förekom hos patienter som behandlades med Eperzan jämfört med patienter som behandlades med något jämförelseläkemedel. Rapporterade biverkningar från en sammanslagen analys av sju placebokontrollerade och aktivt kontrollerade fas III studier under hela behandlingsperioden visas i tabell 1.

Frekvenserna anges som: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i ordning efter minskande allvarlighetsgrad.

Tabell 1. Biverkningar från fas III-studier under hela behandlingsperioden

Organsystem

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre

Sällsynta

Ingen känd

 

 

 

vanliga

 

frekvens

Infektioner och

 

Pneumoni

 

 

 

infestationer

 

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

 

Överkänslighets-

 

 

 

 

 

reaktioner

 

Metabolism och

Hypoglykemi

Hypoglykemi (när

 

 

 

nutrition

(när Eperzan

Eperzan används

 

 

 

 

används i

som monoterapi

 

 

 

 

kombination

eller i kombination

 

 

 

 

med insulin eller

med metformin

 

 

 

 

sulfonylurea)

eller pioglitazon)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjärtat

 

Förmaksflimmer/-

 

 

 

 

 

fladder

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Magtarmkanalen

Diarré,

Kräkningar,

Pankreatit,

 

Minskad aptit

 

illamående

förstoppning,

intestinal

 

 

 

 

dyspepsi,

obstruktion

 

 

 

 

gastroesofageal

 

 

 

 

 

refluxsjukdom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Allmänna

Reaktioner vid

 

 

 

 

symtom och/eller

injektionsstället

 

 

 

 

symtom vid

 

 

 

 

 

administreringsstä

 

 

 

 

 

llet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Beskrivning av utvalda biverkningar

Allergiska reaktioner

Möjliga överkänslighetsreaktioner (t.ex. klåda, erytem) inklusive ett fall av generaliserad klåda och utslag med dyspné har rapporterats vid kliniska prövningar med albiglutid.

Pankreatit

Incidensen av pankreatit (som bedöms som sannolikt ha samband med behandlingen) för Eperzan i de kliniska studierna var 0,3 % jämfört med 0 % för placebo och 0,1 % för jämförelseläkemedel (dvs. liraglutid, pioglitazon, glimepirid, sitagliptin och insulin glargin) med eller utan ytterligare bakgrundsbehandling för diabetes (t.ex. metformin).

Gastrointestinala biverkningar

Gastrointestinala biverkningar inträffade med en högre frekvens för Eperzan jämfört med samtliga jämförelseläkemedel (38 % respektive 32 %). Diarré (13 % respektive 9 %), illamående (12 % respektive 11 %), kräkningar (5 % respektive 4 %) och förstoppning (5 % respektive 4 %) var de vanligaste rapporterade biverkningarna och majoriteten av biverkningarna inträffade under de första 6 månaderna.

Gastrointestinala biverkningar med Eperzan inträffade oftare hos patienter med måttligt till gravt nedsatt njurfunktion (eGFR 15–59 ml/min/1,73 m2) än hos patienter med lätt nedsatt eller normal njurfunktion.

Reaktioner vid injektionsstället

Reaktioner vid injektionsstället (oftast utslag, erytem eller klåda vid injektionsstället) inträffade hos 15 % av patienterna som fick Eperzan jämfört med 7 % för samtliga jämförelseläkemedel och ledde till behandlingsavslut hos 2 % av alla patienter som behandlades med Eperzan. I allmänhet var reaktionerna vid injektionsstället lindriga och krävde ingen behandling.

Immunogenicitet

Andelen patienter som utvecklade antikroppar mot albiglutid under behandlingen var 4 % (128/2 934). I en in vitro analys såg man att inga av dessa antikroppar har neutraliserade verkan på albiglutid samt att antikroppsbildning i allmänhet var övergående och inte hade något samband med försämrad effekt (HbA1c och fasteglukos i plasma (FPG)). Även om de flesta patienterna med reaktioner vid injektionsstället var antikroppsnegativa (cirka 85 %) så rapporterades reaktioner vid injektionsstället mer frekvent för patienter som var antikroppspositiva (41 %, N=116) än för patienter som var antikroppsnegativa (14 %, N=1 927). Dessa biverkningar var oftast lindriga och ledde inte till behandlingsavslut. I övrigt var biverkningsmönstret i allmänhet likartad för antikroppspositiva och antikroppsnegativa patienter.

Hypoglykemi

Svår hypoglykemi, som kräver hjälp av en annan person för behandling, förekom mindre vanligt:

0,3 % av patienterna som fick Eperzan och 0,4 % av patienterna som fick ett jämförelseläkemedel. De flesta patienterna med svår hypoglykemi i de kliniska studierna fick samtidigt sulfonylurea eller insulin och ingen behövde läggas in på sjukhus eller avbryta behandlingen.

När Eperzan gavs som monoterapi var incidensen för symtomatisk hypoglykemi (<3,9 mmol/l) likartad för Eperzan 30 mg (2 %), Eperzan 50 mg (1 %) och placebo (3 %).

Frekvensen symtomatisk hypoglykemi var högre för Eperzan när det användes i kombination med sulfonylurea (15–22 %) eller insulin (18 %) jämfört med vid kombinationer där inte sulfonylurea eller insulin ingick (1–4 %). Bland de patienter som randomiserats till att få andra jämförelseläkemedel var incidensen symtomatisk hypoglykemi 7–33 % när det gavs med sulfonylurea eller insulin och 2–4 % i kombinationer utan dessa läkemedel.

Pneumoni

Pneumoni inträffade hos 2 % av patienterna som fick Eperzan jämfört med hos 0,8 % av patienterna som fick något jämförelseläkemedel. För Eperzan förekom dessa som enstaka tillfällen av pneumoni hos patienter som deltog i studier med mellan 32 veckors och 3 års observationstid.

Förmaksflimmer/-fladder

Förmaksflimmer/-fladder förekom hos 1 % av patienterna som fick Eperzan och hos 0,5 % av patienterna som fick något jämförelseläkemedel. Både i Eperzangruppen och i samtliga jämförelsegrupper var det i allmänhet män, äldre, eller personer med nedsatt njurfunktion som drabbades av dessa händelser.

Hjärtfrekvens

I fas-III studierna på patienter med typ 2 diabetes sågs en liten ökning av hjärtfrekvensen (1-2 slag per minut (bpm)) med albiglutid. I en grundlig QT-studie på friska försökspersoner sågs en ökad hjärtfrekvens (6–8 slag per minut (bpm)) jämfört med utgångsvärdena efter upprepad dosering med albiglutid 50 mg.

Utsättning av behandling

I kliniska prövningar som varade minst 2 år avbröt 8 % av deltagarna i Eperzangruppen den aktiva behandlingen på grund av en biverkning, jämfört med 6 % av deltagarna som fick något jämförelseläkemedel. De vanligaste biverkningarna som ledde till att man avbröt Eperzanbehandlingen var reaktioner vid injektionsstället och gastrointestinala biverkningar, som vardera stod för <2 %.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Under de kliniska studierna på patienter med typ 2-diabetes var 100 mg administrerat subkutant var 4:e vecka under 12 veckor den högsta Eperzandosen som administrerades. Denna dos sattes i samband med en ökad frekvens av illamående, kräkningar och huvudvärk.

Det finns ingen specifik antidot vid överdosering av Eperzan. Vid misstänkt överdos ska lämplig understödjande klinisk vård sättas in, anpassad efter patientens kliniska status. Förväntade symtom på en överdos är kraftigt illamående, kräkningar eller huvudvärk. En förlängd observationsperiod och behandling av dessa symtom kan krävas med tanke på halveringstiden (5 dagar) för albiglutid.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Diabetesläkemedel. Övriga blodglukossänkade medel exklusive insuliner. Glukagonlikpeptid-1-receptor (Glp-1) analoger. ATC-kod: A10BJ04

Verkningsmekanism

Albiglutid är en GLP-1-receptoragonist som ökar den glukosberoende insulinsekretionen. Albiglutid förlångsammar även ventrikeltömningen.

Farmakodynamisk effekt

Glukoskontroll

Eperzan sänker fasteglukos och minskar postprandiella glukosnivåer. Majoriteten av de observerade minskningarna av plasmaglukos vid fasta förekommer efter en singeldos, vilket ligger i linje med albiglutids farmakokinetiska profil.

Hos patienter med typ 2-diabetes som fick 2 doser albiglutid 32 mg (dag 1 och dag 8), sågs efter en standardiserad frukost dag 9 en statistiskt signifikant minskning (24 %) av AUC(0.5-4.5 h) för postprandiellt glukos jämfört med placebo.

En singeldos albiglutid 50 mg försämrade inte det motreglerande hormonella svaret mot hypoglykemi från glukagon, adrenalin, noradrenalin eller tillväxthormon.

Gastrisk motilitet

Albiglutid förlångsammade ventrikeltömningen jämfört med placebo för såväl fast som flytande intag, när 100 mg administrerades som singeldos till friska försökspersoner. För fast intag ökade halveringstiden för ventrikeltömning från 1,14 h till 2,23 h (p=0,0112). För flytande intag ökade halveringstiden för ventrikeltömning från 0,28 h till 0,69 h (p=0,0018).

Klinisk effekt och säkerhet

I åtta aktiva och placebokontrollerade kliniska fas III studier behandlades sammanlagt 2 365 patienter med typ 2-diabetes med Eperzan och 2 530 patienter fick andra studieläkemedel. Studierna undersökte användningen av Eperzan 30 mg och 50 mg med veckovis administrering och i 5 av de 8 studierna tilläts upptitrering av Eperzan från 30 mg till 50 mg veckovis administrering. I samtliga behandlingsgrupper i de 8 kliniska prövningarna var sammanlagt 19 % av patienterna (N=937) 65 år eller äldre och 2 % (N=112) var 75 år eller äldre, 52 % var män med ett genomsnittligt BMI på

33 kg/m2. 67 % av patienterna var kaukasier, 15 % afroamerikaner/av afrikanskt ursprung, 11 % asiater och 26 % av patienterna var latinamerikaner/av spanskt ursprung.

Inga övergripande skillnader av glykemisk effekt eller kroppsvikt observerades mellan de demografiska undergrupperna (ålder, kön, ras/etnicitet, diabetessjukdomens varaktighet).

Monoterapi

Effekten av Eperzan undersöktes i en 3-årig randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie (n=296) på patienter med otillräcklig kontroll med enbart kost och motion. Patienterna var randomiserade (1:1:1) till Eperzan 30 mg en gång per vecka, Eperzan 30 mg en gång per vecka med upptitrering vecka 12 till 50 mg en gång per vecka, eller placebo. Den primära endpointen var skillnad i HbA1c vecka 52 jämfört med utgångsvärdet. Behandling med Eperzan 30 mg och 50 mg subkutan veckovis administrering resulterade i en statistiskt signifikant minskning i HbA1c vid vecka 52 mätt från utgångsvärdet jämfört med placebo. Skillnaden i HbA1c vid 6 månader mätt från utgångsvärdet var också statistiskt signifikant för veckodoserna 30 mg (0,9 %) respektive 50 mg (1,1 %) av Eperzan (se tabell 2).

Tabell 2. Resultat vecka 52 från en placebokontrollerad studie med två doser Eperzan (30 mg resp. 50 mg subkutan veckovis administrering ), administrerat som monoterapi

 

Eperzan

Eperzan

 

 

30 mg per vecka

50 mg per vecka

Placebo

ITTa (N)

N=100

N=97

N=99

HbA1c (%)

 

 

 

Utgångsvärde (medelvärde)

8,05

8,21

8,02

Förändring vid vecka 52b

-0,70

-0,9

+0,2

Skillnad mot placebob (95 % CI)

-0,8 (-1,1; -0,6) c

-1,0 (-1,3; -0,8) c

 

Patienter (%) som uppnådde HbA1c

<7 %

 

 

 

Kroppsvikt (kg)

 

 

 

Utgångsvärde (medelvärde)

Förändring vid vecka 52b

-0,4

-0,9

-0,7

Skillnad mot placebob (95 % CI)

0,3 (-0,9; 1,5)

-0,2 (-1,4; 1,0)

 

aIntent to treat-population – last observation carried forward

bJusterat medelvärde

cP<0,05 för behandlingsskillnad

Kombinationsbehandling

Tilläggsbehandling till metformin

Effekten av Eperzan undersöktes i en 3-årig randomiserad, dubbelblind multicenterstudie (n=999). Med metformin ≥1 500 mg per dag som bakgrundsbehandling jämfördes Eperzan 30 mg per vecka, subkutan administrering, (med möjlighet att efter minst 4 veckor upptitrera till 50 mg per vecka) med sitagliptin 100 mg per dag, glimepirid 2 mg per dag (med möjlighet att upptitrera till 4 mg per dag) och placebo. Den primära endpointen var skillnad i HbA1c efter 2 år mätt från utgångsvärdet, jämfört med placebo. Resultat vid vecka 104 presenteras i tabell 3. Eperzan gav lägre glykemiskt värde och var statistiskt överlägset (”superior”) på att sänka HbA1c mätt från utgångsvärdet jämfört med placebo, sitagliptin och glimepirid (se tabell 3).

Tabell 3. Resultat vid vecka 104 från en placebokontrollerad studie där Eperzan 30 mg per vecka, subkutan administrering, (med möjlighet att upptitrera till 50 mg per vecka) jämfördes med sitagliptin 100 mg per dag och glimepirid 2-4 mg per dag som tilläggsbehandling till patienter med otillräcklig kontroll med metformin >1 500 mg per dag.

 

 

 

Sitagliptin

Glimepirid

 

Eperzan

Placebo

100 mg

2 till 4 mg

 

+

dagl. +

dagl. +

 

30 mg/50 mg per

metformin

metformin

metformin

 

vecka + metformin

1 500 mg

1 500 mg

1 500 mg

 

1 500 mg dagl.

dagl.

dagl.

dagl.

ITT a (N)

HbA1c (%)

 

 

 

 

Utgångsvärde (medelvärde)

8,1

8,1

8,1

8,1

Förändring vid vecka 104b

-0,6

+0,3

-0,3

-0,4

Skillnad mot placebo + metforminb

-0,9 (-1,2; -0,7) c

 

 

 

(95 % CI)

 

 

 

 

Skillnad mot sitagliptin + metforminb

-0,4 (-0,5; -0,2) c

 

 

 

(95 % CI)

 

 

 

 

Skillnad mot glimepirid + metforminb

-0,3 (-0,5; -0,1) c

 

 

 

(95 % CI)

 

 

 

 

Andel som uppnådde HbA1c <7 %

Kroppsvikt (kg)

 

 

 

 

Utgångsvärde (medelvärde)

Förändring vid vecka 104 b

-1,2

-1,0

-0,9

+1,2

Skillnad mot placebo + metforminb

-0,2 (-1,1; 0,7)

 

 

 

(95 % CI)

 

 

 

 

Skillnad mot sitagliptin + metforminb

-0,4 (-1,0; 0,3)

 

 

 

(95 % CI)

 

 

 

 

Skillnad mot glimepirid + metforminb

-2,4 (-3,0; -1,7)c

 

 

 

(95 % CI)

 

 

 

 

aIntent to treat-population – last observation carried forward

bJusterat medelvärde

cP<0,05 för behandlingsskillnad

Tilläggsbehandling till pioglitazon

Effekten av Eperzan undersöktes i en 3-årig randomiserad, dubbelblind multicenterstudie (n=299). Eperzan 30 mg per vecka, subkutan administrering, jämfördes med placebo hos patienter med otillräcklig kontroll med pioglitazon ≥30 mg per dag (med eller utan metformin ≥1 500 mg per dag). Jämfört med placebo gav Eperzan vid vecka 52, mätt från utgångsvärdet, en statistiskt signifikant minskning av HbA1c (–0,8 % för Eperzan respektive –0,1 % för placebo, p<0,05) och i fastande plasmaglukos (FPG) (–1,3 mmol/l för Eperzan respektive +0,4 mmol/l för placebo, p<0,05). Viktförändringen, mätt från utgångsvärdet, skilde sig inte signifikant mellan behandlingsgrupperna (se tabell 4.).

Tabell 4. Resultat vecka 52 från en placebokontrollerad studie där man jämförde Eperzan 30 mg per vecka, subkutan administrering, som tilläggsbehandling till patienter med otillräcklig kontroll med pioglitazon >30 mg per dag ± metformin >1 500 mg per dag.

 

Eperzan 30 mg per

 

 

vecka +

Placebo +

 

pioglitazon

pioglitazon

 

30 mg dagl.

30 mg dagl.

 

(+/- metformin

(+/- metformin

 

1 500 mg dagl.)

1 500 mg dagl.)

ITTa (N)

N=150

N=149

HbA1c (%)

 

 

Utgångsvärde (medelvärde)

8,1

8,1

Förändring vid vecka 52b

-0,8

 

Skillnad mot placebo + pioglitazonb (95 % CI)

-0,8 (-1,0; -0,6) c

-0,05

Andel som uppnådde HbA1c <7 %

Kroppsvikt (kg)

 

 

Utgångsvärde (medelvärde)

Förändring vid vecka 52b

0,3

+0,5

Skillnad mot placebo + pioglitazonb (95 % CI)

-0,2 (-1,2; 0,8)

 

aIntent to treat-population – last observation carried forward

bJusterat medelvärde

cP<0,05 för behandlingsskillnad

Tilläggsbehandling till metformin plus sulfonylurea

Effekten av Eperzan undersöktes i en 3-årig randomiserad, dubbelblind multicenterstudie (n=657).

Med metformin ≥1 500 mg per dag plus glimepirid 4 mg per dag som bakgrundsbehandling, jämfördes Eperzan 30 mg per vecka, subkutan administrering, (med möjlighet att efter minst 4 veckor upptitrera till 50 mg per vecka) med placebo eller pioglitazon 30 mg per dag (med möjlighet att upptitrera till

45 mg per dag). Den primära endpointen var skillnad i HbA1c vecka 52 mätt från utgångsvärdet, jämfört med placebo. 52 veckors behandling med Eperzan resulterade i en statistiskt signifikant minskning i HbA1c mätt från utgångsvärdet, jämfört med placebo. Behandling med Eperzan nådde inte den förutbestämda gränsen för ”noninferiority” (0,3 %) jämfört med pioglitazon avseende HbA1c. Viktförändringen, mätt från utgångsvärdet, skilde sig inte signifikant mellan Eperzan och placebo, men var signifikant lägre jämfört med pioglitazon (se tabell 5).

Tabell 5. Resultat vecka 52 från en placebokontrollerad studie där man jämförde Eperzan 30 mg per vecka, subkutan administrering, (med möjlighet att upptitrera till 50 mg per vecka) med pioglitazon 30 mg per dag (med möjlighet att upptitrera till 45 mg per dag) som tilläggsbehandling till patienter med otillräcklig kontroll på metformin + sufonylurea (glimepirid 4 mg per dag).

 

Eperzan

Placebo +

Pioglitazon +

 

30 mg/50 mg per

metformin

metformin

 

vecka + metformin

1 500 mg dagl. +

1 500 mg dagl.

 

1 500 mg dagl. +

glimepirid 4 mg

+ glimepirid

 

glimepirid 4 mg dagl.

dagl.

4 mg dagl.

ITTa (N)

HbA1c (%)

 

 

 

Utgångsvärde (medelvärde)

8,2

8,3

8,3

Förändring vid vecka 52b

-0,6

+0,33

-0,80

Skillnad mot placebo + met +

-0,9 (-1,1; -0,7) c

 

 

glimb (95 % CI)

 

 

 

Skillnad mot pioglitazon + met +

0,3 (0,1; 0,4)

 

 

glimb (95 % CI)

 

 

 

Andel som uppnådde HbA1c <7 %

Kroppsvikt (kg)

 

 

 

Utgångsvärde (medelvärde)

Förändring vid vecka 52b

-0,4

-0,4

+4,4

Skillnad mot placebo + met +

-0,03 (-0,9; 0,8)

 

 

glimb (95 % CI)

-4,9 (-5,5; -4,2) c

 

 

Skillnad mot pioglitazon + met +

 

 

glimb (95 % CI)

 

 

 

aIntent to treat-population – last observation carried forward

bJusterat medelvärde

cP<0,05 för behandlingsskillnad

Tilläggsbehandling till insulin glargin

Effekten av Eperzan undersöktes i en 52 veckor lång, randomiserad, öppen, multicenterstudie avseende ”noninferiority” (n=563). Med insulin glargin (som inleddes med 10 enheter och

upptitrerades till ≥ 20 enheter per dag) som bakgrundsbehandling jämfördes Eperzan 30 mg per vecka, subkutan administrering (med upptitrering efter vecka 8 vid otillräcklig kontroll till 50 mg) med prandiellt insulin lispro (administrerat dagligen vid måltid, inledningsvis enligt standardbehandling och upptitrerat tills effekt erhölls.) Den primära endpointen var skillnad i HbA1c vecka 26 mätt från utgångsvärdet. Vecka 26 var den genomsnittliga dagliga dosen insulin glargin 53 IE för Eperzan och 51 IE för lispro. Genomsnittlig daglig dos insulin lispro vecka 26 var 31 IE och 69 % av patienterna som behandlades med Eperzan fick 50 mg per vecka vid vecka 52. Vid vecka 26 var skillnaden mellan behandling med Eperzan och med insulin lispro avseende HbA1c 0,2 % och därmed uppnåddes den i förväg definierade gränsen för ”noninferiority” (0,4 %). Behandling med Eperzan resulterade i en genomsnittlig viktnedgång för Eperzan (–0,7 kg) medan insulin lispro resulterade i en genomsnittlig viktökning (+0,8 kg). Skillnaden mellan behandlingsgrupperna var statistiskt signifikant (tabell 6).

Tabell 6. Resultat vecka 26 från en studie där man jämförde Eperzan 30 mg per vecka, subkutan administrering, (med möjlighet till upptitrering till 50 mg per vecka) med prandiellt insulin lispro som tilläggsbehandling till patienter med otillräcklig kontroll på enbart insulin glargin.

 

Eperzan

Insulin lispro

 

+

+

 

insulin glargin

insulin glargin

 

(20 enheter per dygn)

(20 enheter per dygn)

ITT a (N)

N=282

N=281

HbA1c (%)

 

 

Utgångsvärde (medelvärde)

8,47

8,43

Förändring vid vecka 26b

-0,8

-0,6

Skillnad mot insulin lisprob (95 % CI)

-0,2 (-0,3; 0,0)

 

P-värde (noninferiority)

<0,0001

 

Andel som uppnådde HbA1c <7 %

30 %

25 %

Kroppsvikt (kg)

 

 

Utgångsvärde (medelvärde)

Förändring vid vecka 26b

-0,7

+0,8

Skillnad mot insulin lisprob (95 % CI)

-1,5 (-2,1; -1,0) c

 

aIntent to treat-population – last observation carried forward

bJusterat medelvärde

cP<0,05 för behandlingsskillnad

För de patienter som fullföljde studien (52 veckor), var justerad genomsnittlig förändring av HbA1c, mätt från utgångsvärdet, –1,0 % för Eperzan (N=121) och –0,9 % för insulin lispro (N=141). Justerad genomsnittlig förändring av kroppsvikten vid vecka 52 mätt från utgångsvärdet var –1,0 kg för Eperzan (N=122) och +1,7 kg för insulin lispro (N=141). Användning av diabetesläkemedel som tilläts efter en bedömning om att patienterna överskridit sina glykemiska tröskelvärden har exkluderats från dessa data.

Studie med aktiv kontroll - jämförelse med insulin glargin som tilläggsbehandling till metformin± sulfonylurea

Effekten av Eperzan undersöktes i en 3-årig randomiserad (2:1), öppen studie avseende ”noninferiority” med insulin glargin som kontrollsubstans (n=735). Med metformin ≥1 500 mg per dag som bakgrundsbehandling (med eller utan sulfonylurea) jämfördes Eperzan 30 mg per vecka, subkutan administrering, (med möjlighet att upptitrera till 50 mg per vecka) med insulin glargin (som inleddes med 10 enheter och upptitrerades varje vecka enligt förskrivningsinformationen). Den primära endpointen var skillnad i HbA1c vecka 52 mätt från utgångsvärdet. Den sammanlagda dagliga startdosen av insulin glargin varierade mellan 2- och 40 enheter (median daglig dos på 10 enheter) och varierade vid vecka 52 mellan 3 och 230 enheter (median daglig dos på 30 enheter). Median daglig dos insulin glargin som användes innan hyperglykemisk akutbehandling var 10 enheter (varierade mellan 2–40 enheter) vid studiestarten och 30 enheter (varierade mellan 3–230 enheter) vecka 52.

77 % av de patienter som behandlades med Eperzan upptitrerades till att få 50 mg per vecka, subkutan administrering, vid vecka 156. Behandlingsskillnaden för HbA1c på 0,1 % (-0,04; 0,27) vid vecka 52, mätt från utgångsvärdet, uppnådde den förutbestämda gränsen för ”noninferiority” (0,3 %) för Eperzan och insulin glargin. En statistiskt signifikant viktminskning sågs med Eperzan medan man såg en viktökning för insulin glargin. Skillnaden i viktförändring var statistiskt signifikant (se tabell 7).

Tabell 7. Resultat vecka 52 från en aktivt kontrollerad studie där man jämförde Eperzan 30 mg per vecka, subkutan administrering, (med möjlighet till upptitrering till 50 mg per vecka) med insulin glargin (titrerat veckovis enligt förskrivningsinformationen) som tilläggsbehandling till patienter med otillräcklig kontroll på metformin ± sulfonylurea.

 

Eperzan

 

 

30 mg/50 mg per vecka

Insulin glargin

 

± metformin (med eller

± metformin (med eller utan

 

utan sulfonylurea)

sulfonylurea)

ITTa (N)

HbA1c (%)

 

 

Utgångsvärde (medelvärde)

8,28

8,36

Förändring vid vecka 52b

-0,7

-0,8

Skillnad mot insulin glarginb (95 % CI)

0,1 (-0,04; 0,3)

 

P-värde (noninferiority)

<0,0086

 

Andel som uppnådde HbA1c <7 %

Kroppsvikt (kg)

 

 

Utgångsvärde (medelvärde)

Förändring vid vecka 52b

-1,1

1,6

Skillnad mot insulin glarginb (95 % CI)

-2,6 (-3,2; -2,0) c

 

aIntent to treat-population – last observation carried forward

bJusterat medelvärde

cP<0,05 för behandlingsskillnad

För de patienter som behandlades i minst 104 veckor var justerad genomsnittlig skillnad i HbA1c, mätt från utgångsvärdet, –0,97 % för Eperzan (N=182) och –1,04 % för insulin glargin (N=102). Justerad genomsnittlig förändring av kroppsvikten vecka 104, mätt från utgångsvärdet, var –2,6 kg för Eperzan (N=184) och +1,4 kg för insulin glargin (N=104). Användning av diabetesläkemedel som tilläts efter en bedömning att patienterna överskridit sina glykemiska tröskelvärden har exkluderats från dessa data.

Studie med aktiv kontroll – jämförelse med liraglutid i kombination med metformin, tiazolidinedion eller sulfonylurea (som monoterapi eller dubbelterapi)

Effekten av Eperzan undersöktes i en 32 veckor lång, randomiserad, öppen, noninferiority-studie med liraglutid som kontroll (N=805). Eperzan 30 mg per vecka, subkutan administrering, (med upptitrering vecka 6 till 50 mg per vecka) jämfördes med liraglutid 1,8 mg per dag (upptitrerat från 0,6 mg vecka 1 och 1,2 mg vecka 1 till vecka 2) hos patienter vars kontroll med monoterapi eller kombinationsbehandling av perorala diabetesläkemedel (metformin, tiazolidinedion eller sulfonylurea) var otillräcklig. Den primära endpointen var skillnad i HbA1c vecka 32 mätt från utgångsvärdet. Behandling med Eperzan uppnådde inte den förutbestämda gränsen för ”noninferiority” (0,3 %) i jämförelse med liraglutid avseende HbA1c (se tabell 8).

Tabell 8. Resultat vecka 32 från en aktivt kontrollerad studie med Eperzan 30 mg per vecka, subkutan administrering (med upptitrering till 50 mg per vecka) jämfört med liraglutid 1,8 mg dagligena

 

Eperzan

Liraglutid

 

30 mg/50 mg per vecka

1,8 mg dagligen

Intent to Treat Population (N)

HbA1c (%)

 

 

Utgångsvärde (medelvärde)

8,2

8,2

Förändring vid vecka 32b

-0,8

-1,0

Skillnad mot liraglutidb (95 % CI)

0,2 (0,1; 0,3)

 

P-värde (noninferiority)

p = 0,0846

 

Andel som uppnådde HbA1c <7 %

42%

52%

Kroppsvikt (kg)

 

 

Utgångsvärde (medelvärde)

Förändring vid vecka 32b

-0,6

-2,2

Skillnad mot liraglutidb (95 % CI)

1,55 (1,05; 2,06) c

 

aIntent to treat-population – last observation carried forward

bJusterat medelvärde

cP<0,05 för behandlingsskillnad

Studie med aktiv kontroll - jämförelse med sitagliptin hos patienter med typ 2-diabetes och olika grad av njurfunktionsnedsättning

Effekten av Eperzan undersöktes i en randomiserad, dubbelblind, 52 veckor lång studie med aktiv kontroll, där 486 patienter med lätt, måttligt och gravt nedsatt njurfunktion deltog och vars diabetes inte kunde kontrolleras tillfredställande med kost, motion eller annan diabetesbehandling. Eperzan 30 mg per vecka, subkutan administrering, (med upptitrering till 50 mg per vecka vid behov) jämfördes med sitagliptin. Sitagliptin doserades efter kreatininclearance beräknad enligt Cockcroft- Gault-formeln (100 mg per dag vid lätt, 50 mg per dag vid måttligt och 25 mg per dag vid gravt nedsatt njurfunktion). Den primära endpointen var skillnad i HbA1c vecka 26 mätt från utgångsvärdet.

Behandling med Eperzan resulterade i statistiskt signifikanta minskningar av HbA1c vecka 26 mätt från utgångsvärdet, i jämförelse med sitagliptin. Den modell-justerade genomsnittliga minskningen av HbA1c med Eperzan, mätt från utgångsvärdet, var –0,80 (n=125), –0,83 (n=98) och –1,08 (n=19) hos patienter med lätt (eGFR 60–89 ml/min/1,73m2), måttligt (eGFR 30–59 ml/min/1,73m2) respektive gravt (eGFR <30 ml/min/1,73m2) nedsatt njurfunktion (se tabell 9).

Tabell 9. Resultat vecka 26 från en studie med Eperzan 30 mg per vecka, subkutan administrering, (med upptitrering till 50 mg vid behov) jämfört med sitagliptin (doserat baserat på njurfunktion) hos patienter med olika grad av njurfunktionsnedsättning.

 

Eperzan

Sitagliptin

 

30 mg/50 mg per vecka

 

Intent to Treat Population (N)

 

(125 lätt, 98 måttligt, 19

(122 lätt, 99 måttligt, 15

 

gravt)a

gravt)a

HbA1c (%)

 

 

Utgångsvärde (medelvärde)

8,1

8,2

Förändring vid vecka 26b

-0,8

-0,5

Skillnad mot sitagliptinb (95 %

-0,3 (-0,5; -0,2) c

 

CI)

 

 

Andel som nådde HbA1c <7 %

43%

31%

Kroppsvikt (kg)

 

 

Utgångsvärde (medelvärde)

Förändring vid vecka 26b

-0,8

-0,19

Skillnad mot sitagliptinb (95 %

-0,6 (-1,1; -0,1) c

 

CI)

 

 

aIntent to treat-population – last observation carried forward (ITT-LOCF)

bJusterat medelvärde

cP<0,05 för behandlingsskillnad

Varaktighet av glykemisk kontroll

Varaktigheten över tid av glykemisk kontroll med Eperzan jämfört med andra klasser av diabetesläkemedel för typ 2-diabetes samt placebo som tilläggsbehandling till metformin visas i Figur 1.

Figur 1: Kaplan-Meier-kurva som visar varaktigheten för den glykemiska kontrollen (uppmätt som tid till akutbehandling) för Eperzan jämfört med två aktiva kontrollsubstanser (sitagliptin och glimepirid) och placebo.

Probability of Event

Page 1 of 1

1.0

Placebo

 

Sitagliptin

0.9

Glimepiride

Albiglutide

 

0.8

 

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

 

 

 

 

Weeks ( Rescue Free )

 

x-axeln: Veckor (utan akutbehandling), y-axeln: Sannolikheten för en händelse

Fasteglukos i plasma

Behandling med Eperzan som ensam behandling eller i kombination med ett eller två perorala diabetesläkemedel resulterade i en reducerad fasteglukos i plasma mätt från utgångsvärdet jämfört med placebo på mellan 1,3 till 2,4 mmol/l. Den största minskningen sågs under de första två behandlingsveckorna.

Kardiovaskulär utvärdering

En metaanalys omfattande 9 kliniska studier (8 större effektivitetsstudier och 1 dosfinnande fas II studie) som varade i upp till 3 år genomfördes för att bedöma den kardiovaskulära säkerheten för Eperzan (N=2 524) jämfört med samtliga jämförelseläkemedel (N=2 583) i dessa prövningar. En endpoint som kallas MACE+ (major adverse cardiac events plus) omfattar, förutom MACE- endpointerna (akut hjärtinfarkt, stroke och kardiovaskulär död), även sjukhusinläggning på grund av instabil angina. Riskkvoten för Eperzan jämfört med jämförelseläkemedlen avseende MACE+ var 1,0 (95 % CI 0,68, 1,49). Incidensen som observerats för en första MACE+ var 1,2 respektive 1,1 händelser per 100 personår för Eperzan respektive samtliga jämförelseläkemedel.

Pediatrisk population

Den Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Eperzan för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av diabetes mellitus typ 2 (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter subkutan administrering av en singeldos om 30 mg till försökspersoner med typ-2 diabetes uppnåddes maximal koncentration 3 till 5 dagar efter doseringen med genomsnittlig högsta albiglutid- koncentration (Cmax) på 1,74 µg/ml och genomsnittlig area under koncentration-tid kurvan (AUC) på 465 µg/ml/h. Den genomsnittliga steady state-koncentrationen efter subkutan administrering av 30 mg eller 50 mg albiglutid beräknad i populationsfarmakokinetiska analyser från fas III-studier, var cirka 2,6 µg/ml respektive 4,4 µg/ml. Steady state-exponering uppnåddes efter 3–5 veckors veckovis administrering. Exponering vid doser om 30 mg och 50 mg följde en dosproportionell ökning. Hos friska frivilliga som fick 50 mg var dock steady state-koncentrationen 7,39 µg/ml dag 36, alltså högre än vad de populationsfarmakokinetiska analyserna i fas III-studierna förutspådde. En likartad exponering uppnås med subkutan administrering av albiglutid i buken, låret eller överarmen.

Distribution

Den uppskattade genomsnittliga skenbara distributionsvolymen för albiglutid efter subkutan administrering är 11 liter. Eftersom albiglutid är en albuminfusionsmolekyl har plasmaproteinbindning inte analyserats.

Biotransformation

Albiglutid är ett protein vars förväntade elimineringsväg är nedbrytning till små peptider och enskilda aminosyror av ubikvitära proteolytiska enzymer.

Eliminering

Medelvärdet för skenbar clearance för albiglutid är 67 ml/h med en elimineringshalveringstid på cirka 5 dygn vilket är baserat på beräkningar från populationsfarmakokinetiska analyser från fas III-studier och uppmätta värden.

Särskilda populationer

Patienter med nedsatt njurfunktion

I en farmakokinetisk populationsanalys från en fas III-studie med patienter med lätt, måttligt och gravt nedsatt njurfunktion, sågs en ökad exponering med cirka 30–40 % hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med typ 2-diabetes och normal njurfunktion. Dessutom

visade en klinisk farmakologisk studie liknande exponeringsökning för patienter med måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion samt för patienter som erhöll hemodialys, i jämförelse med patienter utan nedsatt njurfunktion. Skillnaderna ansågs inte vara kliniskt relevanta (se avsnitt 4.2).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Inga kliniska studier som undersöker vilken effekt nedsatt leverfunktion har på farmakokinetik för Eperzan har utförts. Terapeutiska proteiner såsom albiglutid kataboliseras av allmänt förekommande proteolytiska enzymer som inte enbart är begränsade till levervävnad. Förändrad leverfunktion har därför sannolikt ingen effekt på elimineringen av Eperzan (se avsnitt 4.2).

Kön

Kön har ingen kliniskt relevant inverkan på clearance, baserat på farmakokinetiska populationsanalyser.

Ras och etnicitet

Baserat på resultaten från farmakokinetiska populationsanalyser som inkluderade kaukasier, afroamerikaner/personer av afrikanskt ursprung, asiater och latinamerikaner/personer av spanskt ursprung, hade ras och etnicitet ingen kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken för Eperzanclearance.

Japanska patienter uppvisade cirka 30–40 % högre exponering än kaukasier vilket sannolikt beror på lägre kroppsvikt. Denna effekt ansågs inte kliniskt relevant.

Äldre patienter (>65 år)

Baseras på en farmakokinetisk populationsanalys med försökspersoner i åldern 24–83 år hade åldern hade ingen kliniskt relevant påverkan på albiglutids farmakokinetik (se avsnitt 4.2).

Kroppsvikt

Kroppsvikten har ingen kliniskt relevant effekt på AUC för albiglutid inom intervallet 44–158 kg. En 20-procentig ökning av kroppsvikten resulterade i en cirka 18,5-procentig ökning av clearance.

Pediatrisk population

Inga farmakokinetiska data finns tillgängliga för pediatriska patienter.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Icke-kliniska data tyder inte på några speciella risker för människa, baserat på studier av säkerhetsfarmakologi eller toxicitet vid upprepad dosering. Eftersom albiglutid är ett rekombinant protein har inga gentoxicitetsstudier utförts.

I en 52 veckors-studie på apa sågs en liten viktökning av pankreasvävnaden vid 50 mg/kg/vecka (75 gånger klinisk exponering baserat på AUC) och hypertrofi av acinära celler. Antalet öceller sågs

också vara något förhöjt. Förändringarna i pankreas hade inget samband med någon histomorfologisk abnormitet eller tecken på ökad proliferation.

Inga karcinogenicitetsstudier med albiglutid har utförts på grund av immunogenicitet hos gnagare. C-cellstumörer i sköldkörteln sågs vid 2-åriga karcinogenicitetsstudier på gnagare med andra GLP-1- receptoragonister. Förhöjt serumkalcitonin har satts i samband med hyperplasi och tumörer i sköldkörtelns c-celler vilket har setts hos gnagare med dessa andra substanser. Albiglutid framkallade även dosberoende ökningar av serumkalcitoninnivåerna vid en 21-dagarsstudie på möss, vilket tyder på att sköldkörteltumörer hos gnagare även är en teoretisk risk vid användning av albiglutid. Hos apa som fick albiglutid upp till 50 mg/kg/vecka i upp till 52 veckor (75 gånger den kliniska exponeringen baserat på AUC) fann man inga relaterade albiglutidfynd i sköldkörteln. Den kliniska relevansen för C-cellstumörerna i sköldkörteln som observerats hos gnagare är okänd.

I reproduktionstoxikologiska studier med albiglutid hos möss sågs ingen påverkan på parning eller fertilitet vid doser upp till 50 mg/kg/dag (vid låga multiplar av klinisk exponering). Färre östruscykler

sågs vid en dos på 50 mg/kg/dag, en dos som är associerad med toxicitet hos moderdjuret (lägre kroppsvikt och minskat födointag). Effekter på embryofetal utveckling (embryofetal dödlighet och skelettförändringar) sågs vid 50 mg/kg/dag (vid låga multiplar av klinisk exponering). Avkomman till möss som fick 50 mg/kg/dag under organogenesen hade lägre kroppsvikt under perioden före avvänjningen (återhämtades efter avvänjningen), dehydrering och lägre kroppstemperatur, samt fördröjd balanopreputial separation. Inga effekter sågs vid 5 mg/kg/dag (vid exponeringar motsvarande klinisk exponering).

I pre- och postnatala utvecklingsstudier på möss som fått albiglutid under dräktighet eller laktation,

sågs en lägre kroppsvikt hos F1-avkomman före avvänjningen vid ≥1 mg/kg/dag (vid exponeringar lägre än klinisk exponering). Lägre kroppsvikt hos F1-avkomman återhämtades efter avvänjning, med undantag för honor i F1-generationen vars moder behandlats perinatalt (från gestationstidens slut till

10 dagar postpartum) med ≥5 mg/kg/dag utan andra effekter på utvecklingen. Spårmängder av albiglutid detekterades i plasma hos avkomman. Det är okänt om den lägre kroppsvikten hos avkomman orsakades av en direkt effekt av albiglutid på avkomman eller av sekundärt genom påverkan på moderdjuret.

Ökad mortalitet och morbiditet sågs vid alla doser (≥1 mg/kg/dag) hos lakterande mushonor vid pre- och postnatala utvecklingsstudier. Mortalitet har inte observerats vid tidigare toxikologistudier hos icke-lakterande eller icke-dräktiga möss, och inte heller hos dräktiga möss. Dessa resultat är förenliga med laktationsileussyndrom, som tidigare har rapporterats hos möss. Eftersom påfrestningen som laktationen innebär relativt sett är betydligt lägre hos människa än hos mus, och människan har stora energireserver, kan den mortalitet som observerats hos lakterande möss inte anses vara relevant för människa.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Pulver till injektionsvätska

Natriumdihydrogenfosfatmonohydrat

Dinatriumfosfat, vattenfritt

Trehalosdihydrat

Mannitol (E421)

Polysorbat 80

Vätska

Vatten för injektionsvätskor

6.2Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3Hållbarhet

3 år.

Efter rekonstitution ska injektionspennan användas inom 8 timmar. Använd injektionspennan omedelbart när nålen har monterats. Vätskan kan annars torka inuti nålen och täppa till denna.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp vid 2 °C–8 °C. Får ej frysas.

Patienterna kan förvara injektionspennorna i rumstemperatur, ej över 30 °C, i högst 4 veckor före användningen. Vid slutet av denna period ska injektionspennan antingen användas eller kasseras.

Angående hållbarhetstid för den rekonstituerade produkten, se avsnitt 6.3.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Tvåkammarampull av typ 1-glas försluten med propp av bromobutylgummi och ett snap on-lock av polypropylen med tätning av bromobutylgummi. Varje ampull är monterad i en injektionspenna av plast avsedd för engångsbruk.

Varje injektionspenna avger en singeldos om 30 mg eller 50 mg Eperzan i en volym om 0,5 ml.

Förpackningsstorlekar:

Kartong om 4 engångsinjektionspennor och 4 pennålar.

Multiförpackning innehållande 12 engångsinjektionspennor och 12 pennålar (3 förpackningar om 4 pennor och 4 nålar).

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Bruksanvisning

Eperzan som har varit fryst får inte användas.

Kontrollera att siffran ”1” visas i sifferfönstret. Använd inte injektionspennan om inte siffran ”1” visas.

Rekonstitution och administrering utförd av patienten

Fullständiga anvisningar för rekonstitution och administrering avsedda för patienten finns i bipacksedeln under avsnittet ”Bruksanvisning”.

Instruera patienten att läsa hela bruksanvisningen inklusive avsnittet Vanliga frågor innan behandlingen påbörjas och att läsa bruksanvisningen igen innan varje injektion.

Alternativ metod för rekonstitution (endast för sjukvårdspersonal)

I bruksanvisningen i bipacksedeln finns anvisningar som säger att patienten ska vänta i 15 minuter med 30 mg-pennan och 30 minuter med 50 mg-pennan för fullständig rekonstitution efter att det frystorkade pulvret och spädningsvätskan har blandats. Sjukvårdspersonal kan följa nedanstående alternativa metod för rekonstitution för snabbare upplösning. Eftersom denna metod kräver korrekt teknik när pennan snurras samt visuell kontroll av lösningen är den endast avsedd för sjukvårdspersonal.

Kontrollera att pennan visar siffran ”1” i sifferfönstret och kontrollera utgångsdatumet. Följ anvisningarna om att vrida på ampullen tills siffran ”2” visas i sifferfönstret och ett ”klick” hörs. Detta blandar vätskan i ampullens bakre kammare med det frystorkade pulvret i den främre kammaren. Snurra försiktigt på injektionspennan i en minut med den genomskinliga ampullen pekande uppåt. Undvik att skaka pennan eftersom det kan leda till skumbildning. Inspektera och fortsätt att snurra på injektionspennan tills allt pulver har lösts upp. Pulvret i 30 mg-pennan är vanligen fullständigt upplöst

inom 2 minuter, men det kan ta upp till 5 minuter. Genom visuell inspektion kontrolleras att lösningen är klar och fri från partiklar. Pulvret i 50 mg-pennan är vanligen fullständigt upplöst inom 7 minuter, men det kan ta upp till 10 minuter. En liten mängd skum ovanpå lösningen vid slutet av rekonstitionen är normalt. Fortsätt efter rekonstitutionen att följa stegen i bruksanvisningen för att sätta fast nålen, fylla injektionspennan och administrera injektionen.

Använd endast Eperzan om lösningen är klar, gul och fri från partiklar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

GlaxoSmithKline Trading Services Limited,

Currabinny,

Carrigaline,

County Cork, Irland

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/13/908/001

EU/1/13/908/002

EU/1/13/908/003

EU/1/13/908/004

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 21 mars 2014

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel