Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eviplera (emtricitabine / rilpivirine hydrochloride...) – Produktresumé - J05AR08

Updated on site: 06-Oct-2017

Namn på medicineringEviplera
ATC-kodJ05AR08
Ämneemtricitabine / rilpivirine hydrochloride /tenofovir disoproxil fumarate
TillverkareGilead Sciences International Ltd  

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg filmdragerade tabletter

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En filmdragerad tablett innehåller 200 mg emtricitabin, 25 mg rilpivirin (som hydroklorid) och 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat).

Hjälpämnen med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 277 mg laktosmonohydrat och 4 mikrogram para-orange aluminiumlack (E110).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Lilaaktigt rosa, kapselformade, filmdragerade tabletter med dimensionerna 19 mm x 8,5 mm, präglade på ena sidan med ”GSI” och släta på andra sidan.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Eviplera är avsett för behandling av vuxna infekterade med humant immunbristvirus typ 1 (hiv-1) utan kända mutationer som förknippas med resistens mot klassen icke-nukleosida hämmare av omvänt transkriptas (NNRTI), tenofovir eller emtricitabin, och som har en virusmängd i plasma

≤ 100 000 hiv-1-RNA-kopior/ml (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.1).

Genotypiska resistenstester och/eller historiska resistensdata ska vägleda användningen av Eviplera (se avsnitt 4.4 och 5.1).

4.2Dosering och administreringssätt

Eviplera bör initieras av läkare med erfarenhet av hiv-behandling.

Dosering

Vuxna

Rekommenderad dos av Eviplera är en tablett som tas oralt en gång dagligen. Eviplera måste tas tillsammans med föda (se avsnitt 5.2).

Vid behov av utsättning av någon av de tre ingående substanserna eller om det blir nödvändigt att justera dosen, finns det separata beredningar av emtricitabin, rilpivirinhydroklorid och tenofovirdisoproxilfumarat att tillgå. Se produktresumén för dessa läkemedel.

Om en patient missar en dos av Eviplera inom 12 timmar efter den tidpunkt då den vanligtvis tas, skall patienten ta Eviplera tillsammans med föda så snart som möjligt och därefter fortsätta enligt vanliga doseringsschemat. Om en patient missar en dos med > 12 timmar, skall patienten avstå från den missade dosen och fortsätta enligt vanliga doseringsschema.

Om patienten kräks inom 4 timmar efter intag av Eviplera, skall ny tablett tas tillsammans med föda. Om patienten kräks efter mer än 4 timmar efter att ha tagit Eviplera behöver han/hon inte ta ännu en dos av Eviplera förrän nästa dos skall tas enligt doseringsschemat.

Dosjustering

Om Eviplera administreras samtidigt med rifabutin rekommenderas ytterligare en tablett rilpivirin à 25 mg per dag som ska tas samtidigt som Eviplera så länge rifabutin administreras samtidigt (se avsnitt 4.5).

Särskilda populationer

Äldre

Eviplera har inte studerats hos patienter över 65 år. Eviplera skall ges med försiktighet till äldre patienter (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Behandling med Eviplera ledde till en tidig, liten ökning av genomsnittliga serumkreatininnivåer som sedan förblev stabila över tid, och som inte anses klinisk relevanta (se avsnitt 4.8).

Begränsade data från kliniska studier stödjer dosering en gång dagligen hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 50-80 ml/min). Emellertid har långsiktiga säkerhetsdata för emtricitabin- och tenofovirdisoproxilfumaratkomponenterna i Eviplera inte utvärderats hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion. Hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion skall därför Eviplera endast användas om de potentiella fördelarna anses väga tyngre än den potentiella risken (se avsnitt 4.4

och 5.2).

Eviplera rekommenderas inte för patienter med måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 50 ml/min). Patienter med måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion behöver en justering av dosintervallet för emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat som inte kan åstadkommas med kombinationstabletten (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Det finns begränsad information om användningen av Eviplera hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-Turcotte-klass - A och B). Eviplera kan ges utan dosjustering till sådana patienter Eviplera skall användas med försiktighet till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Eviplera har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh- C), och för dessa patienter rekommenderas därför inte Eviplera (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Om behandlingen med Eviplera sätts ut hos patienter med samtidig hiv- och hepatit B- (HBV)-infektion, skall dessa övervakas noggrant avseende exacerbation av hepatit (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Eviplera för barn under 18 års ålder har inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt 5.2, men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Administreringssätt

Eviplera måste tas oralt en gång dagligen tillsammans med föda (se avsnitt 5.2). Det rekommenderas att Eviplera sväljs hel med vatten. Den filmdragerade tabletten får inte tuggas, krossas eller delas eftersom det kan påverka absorptionen av Eviplera.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Eviplera skall inte administreras samtidigt med följande läkemedel, eftersom betydande sänkningar av plasmakoncentrationen av rilpivirin kan förekomma (inducering av enzymet CYP3A4 respektive ökat pH-värde i magsäcken) vilket kan medföra försämrad terapeutisk effekt av Eviplera:

de antiepileptiska medlen karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin;

de antimykobakteriella medlen rifampin, rifapentin;

protonpumpshämmare, som omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol;

den systemiska glukokortikoiden dexametason, med undantag av engångsdos;

johannesört (Hypericum perforatum).

4.4Varningar och försiktighet

En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.

Virologisk svikt och resistensutveckling

Eviplera har inte utvärderats hos patienter med tidigare virologisk svikt under behandling med någon annan antiretroviral läkemedelskombination. Det finns inte tillräckligt med data för att motivera användningen till patienter med tidigare NNRTI-svikt. Resistenstester och/eller historiska resistensdata skall vägleda användningen av Eviplera (se avsnitt 5.1).

I den poolade effektanalysen från de två kliniska fas III-studierna (C209 [ECHO] och C215 [THRIVE])) vecka 96 löpte patienter som behandlades med emitricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat + rilpirivin och som hade en virusmängd i plasma vid baseline > 100 000 hiv-1-RNA-kopior/ml större risk för virologisk svikt (17,6 % med rilpivirin, jämfört med 7,6 % med efavirenz) än de patienter som hade en virusmängd vid baseline ≤ 100 000 hiv-1-RNA-kopior/ml (5,9 % med rilpivirin jämfört med 2,4 % med efavirenz). Frekvensen av virologisk svikt hos patienter som behandlades med emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat + rilpivirin vecka 48 och 96 var 9,5 % respektive 11,5 %, medan den var 4,2 % respektive 5,1 % i den arm som fick emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat + efavirenz. Skillnaden mellan rilpivirinarmen och efavirenzarmen vad gäller frekvens av nya fall av virologisk svikt mellan vecka 48 och vecka 96 var inte statistiskt signifikant. Patienter med en virusmängd vid baseline > 100 000 hiv-1-RNA-kopior/ml som upplevde virologisk svikt uppvisade också en högre frekvens av nytillkommen resistens mot NNRTI-klassen. En större andel av patienterna med virologisk svikt på rilpirivin än av dem med virologisk svikt på efavirenz utvecklade lamivudin/emtricitabinassocierad resistens (se avsnitt 5.1).

Kardiovaskulärt

Vid supraterapeutiska doser (75 mg och 300 mg en gång dagligen) har rilpivirin varit associerat med förlängning av QTc-intervallet på elektrokardiogram (EKG) (se avsnitt 4.5, 4.8 och 5.2). Rilpivirin i rekommenderad dos 25 mg dagligen är inte förenat med en kliniskt relevant effekt på QTc. Eviplera skall dock användas med försiktighet vid samadministrering av läkemedel med känd risk för torsade des pointes.

Samtidig administrering av andra läkemedel

Eviplera skall inte ges samtidigt med andra läkemedel som innehåller emtricitabin, tenofovirdisoproxilfumarat, tenofoviralafenamid eller andra cytidinanaloger såsom lamivudin (se avsnitt 4.5). Eviplera skall inte ges samtidigt med rilpivirinhydroklorid om det inte krävs för dosjustering med rifabutin (se avsnitt 4.2 och 4.5). Eviplera skall inte ges samtidigt med adefovirdipivoxil (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering av Eviplera och didanosin rekommenderas inte då exponeringen för didanosin ökar påtagligt efter samtidig administrering av tenofovirdisoproxilfumarat med ökad risk för didanosinrelaterade biverkningar (se avsnitt 4.5). Sällsynta fall av pankreatit och laktacidos, ibland dödliga, har rapporterats.

Nedsatt njurfunktion

Eviplera rekommenderas inte för patienter med måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 50 ml/min), eftersom nödvändig justering av dosintervallet för emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat inte kan åstadkommas med kombinationstabletten (se avsnitt 4.2 och 5.2). Användning av Eviplera bör undvikas vid samtidig eller nyligen genomförd behandling med nefrotoxiska läkemedel (se avsnitt 4.5). Om samtidig användning av Eviplera och nefrotoxiska läkemedel inte kan undvikas, skall njurfunktionen kontrolleras varje vecka (se avsnitt 4.5).

Fall av akut njursvikt efter insättande av hög dos eller flera icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID) har rapporterats hos patienter som behandlas med tenofovirdisoproxilfumarat och som har riskfaktorer för renal dysfunktion. Om Eviplera administreras samtidigt med ett NSAID bör njurfunktionen övervakas på ett adekvat sätt.

Njursvikt, nedsatt njurfunktion, förhöjt kreatinin, hypofosfatemi och proximal tubulopati (inklusive Fanconis syndrom) har rapporterats vid användning av tenofovirdisoproxilfumarat i klinisk praxis (se avsnitt 4.8).

Det rekommenderas att kreatininclearance beräknas för alla patienter innan behandling med Eviplera sätts in och att njurfunktionen (kreatininclearance och serumfosfat) kontrolleras efter två till fyra veckors behandling, efter tre månaders behandling och därefter var tredje till var sjätte månad hos patienter utan renala riskfaktorer. Hos patienter som löper risk att utveckla nedsatt njurfunktion krävs tätare kontroll av njurfunktionen.

Om serumfosfatvärdet är < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) eller om kreatininclearance minskat till

< 50 ml/min hos patienter som får Eviplera, bör njurfunktionen utvärderas på nytt inom en vecka, liksom mätning av blodglukos, blodkalium och uringlukos (se avsnitt 4.8, proximal tubulopati). Eftersom Eviplera är ett kombinationsläkemedel och det inte går att ändra doseringsintervallet för de enskilda komponenterna, måste behandling med Eviplera avbrytas hos patienter med bekräftad kreatininclearancesänkning till < 50 ml/min eller serumfosfatsänkning till < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Man bör också överväga att avbryta behandlingen med Eviplera vid fortskridande försämring av njurfunktionen när ingen annan orsak har identifierats. Om det är indicerat att sätta ut behandlingen med en av komponenterna i Eviplera eller om dosändring är nödvändig, finns separata preparat med emtricitabin, rilpivirinhydroklorid och tenofovirdisoproxilfumarat att tillgå.

Effekter på skelettet

En substudie med DEXA (Dual Energi X-ray Absorptiometry) inom fas III-studierna (C209 och C215) undersökte effekten av rilpivirin, jämfört med kontroll, totalt och per bakgrundsregim, avseende förändring (helkropp) av skelettets mineraltäthet (BMD)och mineralinnehåll (BMC) vid behandlingsvecka 48 och 96. Små men statistiskt signifikanta sänkningar från baseline i BMD och BMC var likartade för rilpivirin och kontrollen vecka 48 och vecka 96. Detta gällde både den totala populationen och de patienter som erhöll tenofovirdisoproxilfumarat i bakgrundsregimen.

I en 144-veckors kontrollerad klinisk studie, som jämförde tenofovirdisoproxilfumarat med stavudin i kombination med lamivudin och efavirenz hos tidigare obehandlade, observerades små minskningar av BMD i höften och i ryggraden i båda behandlingsgrupperna. Minskningarna av BMD i ryggrad och förändringar i benbiomarkörer från baseline var signifikant större vid vecka 144 hos den grupp som fick tenofovirdisoproxilfumarat, och i höft fram till vecka 96. Ingen ökad risk för frakturer och inga tecken på kliniskt relevanta skelettabnormiteter sågs under studietiden.

I andra studier (prospektiva och tvärstudier) förekom de mest uttalade minskningarna av BMD hos patienter som behandlats med tenofovirdisoproxilfumarat som en del av en regim som innehöll en boostrad proteashämmare. Alternativa behandlingsregimer ska övervägas för patienter med osteoporos och hög risk för frakturer.

Skelettabnormiteter (som i sällsynta fall bidrar till frakturer) kan vara associerade med proximal renal tubulopati (se avsnitt 4.8). Om skelettabnormitet misstänks bör lämplig specialist konsulteras.

Patienter med samtidig infektion med hiv och hepatit B- eller C-virus

Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral terapi löper ökad risk för svåra och potentiellt dödliga leverbiverkningar.

Läkare skall konsultera aktuella riktlinjer för hiv behandling för optimal behandling av hiv infektion hos patienter med samtidig infektion med HBV.

Om patienten får samtidig antiviral terapi för hepatit B eller C, se produktresumén för dessa läkemedel.

Evipleras säkerhet och effekt för behandling av kronisk HBV-infektion har inte fastställts. I farmakodynamiska studier har man visat att emtricitabin och tenofovir, var för sig och i kombination, är aktiva mot HBV (se avsnitt 5.1).

Utsättning av behandling med Eviplera hos patienter med samtidig hiv- och HBV-infektion kan vara associerad med svåra akuta exacerbationer av hepatit. Patienter med samtidig hiv- och HBV-infektion som avbryter behandling med Eviplera skall övervakas noggrant med både kliniska och laboratoriemässiga kontroller under kommande månader efter avslutad behandling. Vid behov kan det vara motiverat att återuppta hepatit B-behandling. Utsättning av behandling rekommenderas inte hos patienter med framskriden leversjukdom eller cirros pga risk för hepatitexacerbation och följande leverdekompensation.

Leversjukdom

Evipleras säkerhet och effekt hos patienter med betydande underliggande leversjukdom har inte fastställts. Emtricitabins farmakokinetik har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Då Emtricitabin metaboliseras inte i väsentlig grad via leverenzymer och därför bör nedsatt leverfunktion ha begränsad betydelse. Ingen dosjustering krävs för rilpivirinhydroklorid hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A och B). Rilpivirinhydroklorid har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C). Tenofovirs farmakokinetik har studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion och hos dessa patienter krävs ingen dosjustering.

Det är osannolikt att dosjusteringar skulle krävas för Eviplera hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 5.2). Eviplera skall dock användas med försiktighet hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) och rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C).

Hos patienter med tidigare leverdysfunktion, inklusive kronisk aktiv hepatit, finns en ökad frekvens av störningar i leverfunktionen under antiretroviral kombinationsterapi (CART) och dessa patienter bör övervakas på sedvanligt sätt. Vid tecken på förvärrad leversjukdom hos dessa patienter måste uppehåll eller utsättning av behandlingen övervägas.

Svåra hudreaktioner

Fall av svåra hudreaktioner med systemiska symtom har rapporterats efter Evipleras introduktion på marknaden, inklusive men inte begränsat till hudutslag åtföljda av feber, blåsor, konjunktivit, angioödem, förhöjda leverfunktionsvärden och/eller eosinofili. Dessa symtom försvann efter utsättning av Eviplera. Så snart svåra reaktioner i hud och/eller slemhinnor observeras måste Eviplera sättas ut och lämplig behandling sättas in.

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

Mitokondriell dysfunktion efter exponering in utero

Nukleos(t)idanaloger kan i varierande grad påverka mitokondriell funktion, vilket är mest uttalat med stavudin, didanosin och zidovudin. Man har rapporterat mitokondriell dysfunktion hos hiv-negativa spädbarn som exponerats för nukleosidanaloger in utero och/eller postnatalt; dessa har främst avsett behandling med regimer innehållande zidovudin. De väsentligaste biverkningarna som rapporterats är hematologiska rubbningar (anemi, neutropeni) och metabola rubbningar (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Dessa biverkningar har ofta varit övergående. Några sent uppträdande neurologiska rubbningar har rapporterats som sällsynta (ökad tonus, kramper, onormalt beteende). Om sådana neurologiska rubbningar är övergående eller permanenta är för närvarande okänt. Dessa fynd ska övervägas för alla barn som in utero exponerats för nukleos(t)idanaloger och som uppvisar allvarliga kliniska fynd av okänd etiologi, i synnerhet neurologiska fynd. Dessa fynd påverkar inte aktuella nationella rekommendationer avseende antiretroviral terapi till gravida kvinnor för att förhindra vertikal överföring av hiv.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av CART kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärra symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande CART. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis jirovecii pneumoni. Varje symtom på inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov.

Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för CART. Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Äldre

Eviplera har inte studerats hos patienter över 65 år. Det är mer sannolikt att äldre patienter har nedsatt njurfunktion, och försiktighet bör därför iakttas vid behandling av äldre patienter med Eviplera (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Hjälpämnen

Eviplera innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.

Eviplera innehåller ett färgämne som kallas para-orange aluminiumlack (E110) och som kan framkalla en allergisk reaktion.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Eftersom Eviplera innehåller emtricitabin, rilpivirinhydroklorid och tenofovirdisoproxilfumarat, kan interaktioner som observerats för dessa aktiva substanser också inträffa med Eviplera. Interaktionsstudier med dessa aktiva substanser har endast utförts på vuxna.

Rilpivirin metaboliseras huvudsakligen via cytokrom P450 (CYP3A). Läkemedel som inducerar eller hämmar CYP3A kan därför påverka clearance av rilpivirin (se avsnitt 5.2).

Samtidig användning är kontraindicerad

Samadministrering av Eviplera och läkemedel som inducerar CYP3A sänker koncentrationen av rilpivirin vilket kan medföra att den terapeutiska effekten av Eviplera avsevärt försämras (se avsnitt 4.3).

Samadministrering av Eviplera med protonpumpshämmare sänker plasmakoncentrationen av rilpivirin (ökat pH i magsäcken) vilket kan göra att den terapeutiska effekten av Eviplera avsevärt försämras (se avsnitt 4.3).

Samtidig användning rekommenderas inte

Eviplera skall inte ges samtidigt med andra läkemedel som innehåller emtricitabin, tenofovirdisoproxilfumarat eller tenofoviralafenamid. Eviplera skall inte ges samtidigt med rilpivirinhydroklorid om det inte krävs för dosjustering med rifabutin (se avsnitt 4.2).

På grund av likheter med emtricitabin, skall Eviplera inte ges tillsammans med andra cytidinanaloger, såsom lamivudin (se avsnitt 4.4). Eviplera skall inte ges samtidigt med adefovirdipivoxil.

Didanosin

Samtidig administrering av Eviplera och didanosin rekommenderas inte (se avsnitt 4.4 och tabell 1).

Läkemedel som elimineras via njurarna

Eftersom emtricitabin och tenofovir elimineras främst via njurarna kan samtidig administrering av Eviplera och läkemedel som försämrar njurfunktionen eller konkurrerar om aktiv tubulär sekretion (t.ex. cidofovir) höja serumkoncentrationerna av emtricitabin, tenofovir och/eller de samtidigt administrerade läkemedlen.

Användning av Eviplera bör undvikas vid samtidig eller nyligen genomförd behandling med något nefrotoxiskt läkemedel. Några exempel inkluderar men är inte begränsade till aminoglykosider, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir och interleukin-2 (även kallat aldesleukin).

Andra NNRTIer

Samtidig administrering av Eviplera och andra NNRTIer rekommenderas inte.

Samtidig användning där försiktighet rekommenderas

Hämmare av cytokrom P450-enzymer

Det har observerats att samtidig administrering av Eviplera med läkemedel som hämmar CYP3A- enzymaktivitet höjer plasmakoncentrationerna av rilpivirin.

QT-förlängande läkemedel

Eviplera skall användas med försiktighet vid samtidig administrering med ett läkemedel med känd risk för torsade des pointes. Det finns begränsad information tillgänglig om potentialen för en farmakodynamisk interaktion mellan rilpivirin och läkemedel som förlänger QTc-intervallet på elektrokardiogram. I en studie på friska deltagare har supraterapeutiska doser av rilpivirin (75 mg respektive 300 mg dagligen) visats förlänga QTc-intervallet på EKG (se avsnitt 5.1).

Substrat för P-glykoprotein

Rilpivirin hämmar P-glykoprotein in vitro (IC50 är 9,2 μM). I en klinisk studie påverkade inte rilpivirin signifikant farmakokinetiken för digoxin. Det kan dock inte helt uteslutas att rilpivirin kan öka exponeringen för andra läkemedel som transporteras av P-glykoprotein som är mer känsliga för hämning av intestinalt P-glykoprotein (t.ex. dabigatranetexilat).

Rilpivirin är en in vitro-hämmare av transportören MATE-2K med ett IC50-värde på < 2,7 nM. De kliniska följderna av dessa fynd är i nuläget okända.

Övriga interaktioner

Interaktioner mellan Eviplera eller dess enskilda komponenter och samtidigt administrerade läkemedel visas i tabell 1 nedan (ökning visas som ”↑”, minskning som ”↓”, oförändrat som ”↔”).

Tabell 1: Interaktioner mellan Eviplera eller dess enskilda komponenter och andra läkemedel

Läkemedel uppdelade efter

Påverkan på läkemedels-

Rekommendation avseende

behandlingsområde

koncentrationer.

samtidig administrering med

 

Genomsnittlig procentuell

Eviplera

 

förändring i AUC, Cmax, Cmin

 

INFEKTIONSLÄKEMEDEL

 

 

Antiretrovirala läkemedel

 

 

Nukleosida och nukleotida omvänt transkriptashämmare (NRTIer/N(t)RTIer)

Didanosin/Emtricitabin

Interaktionen har inte studerats.

Samtidig administrering av Eviplera

Didanosin (400 mg en gång

Didanosin:

och didanosin rekommenderas inte

daligen)/Rilpivirin1

AUC: ↑ 12 %

(se avsnitt 4.4).

 

Cmin: ej utvärderat

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Läkemedel uppdelade efter

Påverkan på läkemedels-

Rekommendation avseende

behandlingsområde

koncentrationer.

samtidig administrering med

 

Genomsnittlig procentuell

Eviplera

 

förändring i AUC, Cmax, Cmin

 

Didanosin/

Samtidig administrering av

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

tenofovirdisoproxilfumarat och

 

 

didanosin resulterar i att den

 

 

systemiska exponeringen för

 

 

didanosin ökar med 40-60 %, vilket

 

 

kan öka risken för

 

 

didanosinrelaterade biverkningar.

 

 

Sällsynta fall av pankreatit och

 

 

laktacidos, ibland dödliga, har

 

 

rapporterats. Samtidig administrering

 

 

av tenofovirdisoproxilfumarat och

 

 

didanosin i en daglig dos på 400 mg

 

 

har associerats med en signifikant

 

 

sänkning av CD4-celltalet ev

 

 

beroende på ökade intracellulära

 

 

halter av fosforylerat (dvs. aktivt)

 

 

didanosin. Vid sänkt dos à 250 mg

 

 

didanosin given samtidigt med

 

 

tenofovirdisoproxilfumarat har hög

 

 

frekvens av virologisk terapisvikt

 

 

rapporterats för flera testade

 

 

kombinationer för behandling av hiv-

 

 

1-infektion.

 

Proteashämmare (PI) - Boostrade

(med samtidig administrering av ritonavir i lågdos)

Atazanavir/Ritonavir/

Interaktionen har inte studerats.

Samtidig användning av Eviplera med

Emtricitabin

 

ritonavirboostrade PI leder till ökade

Atazanavir/Ritonavir/Rilpivirin

Interaktionen har inte studerats.

plasmakoncentrationer av rilpivirin

Atazanavir (300 mg en gång

Atazanavir:

(hämning av CYP3A-enzymer).

dagligen)/Ritonavir (100 mg en

AUC: ↓ 25 %

Ingen dosjustering krävs.

gång dagligen)/

Cmax: ↓ 28 %

Tenofovirdisoproxilfumarat

Cmin: ↓ 26 %

 

(300 mg en gång dagligen)

Tenofovir:

 

 

 

 

AUC: ↑ 37 %

 

 

Cmax: ↑ 34 %

 

 

Cmin: ↑ 29 %

 

Darunavir/Ritonavir/

Interaktionen har inte studerats.

 

Emtricitabin

 

 

Darunavir/ (800 mg en gång

Darunavir:

 

daglige)/Ritonavir (100 mg en

AUC: ↔

 

gång dagligen)/Rilpivirin1

Cmin: ↓ 11 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↑ 130 %

 

 

Cmin: ↑ 178 %

 

 

Cmax: ↑ 79 %

 

Darunavir (300 mg en ång

Darunavir:

 

dagligen)/Ritonavir (100 mg en

AUC: ↔

 

gång dagligen)/

Cmin: ↔

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

Tenofovir:

 

(300 mg en gång dagligen)

 

 

AUC: ↑ 22 %

 

 

Cmin: ↑ 37%

 

Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabin Interaktionen har inte studerats.

Läkemedel uppdelade efter

Påverkan på läkemedels-

Rekommendation avseende

behandlingsområde

koncentrationer.

samtidig administrering med

 

Genomsnittlig procentuell

Eviplera

 

förändring i AUC, Cmax, Cmin

 

Lopinavir (400 mg två gånger

Lopinavir:

 

dagligen)/Ritonavir (100 mg två

AUC: ↔

 

gånger dagligen)/Rilpivirin1

Cmin: ↓ 11 %

 

(mjuk kapsel)

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↑ 52 %

 

 

Cmin: ↑ 74 %

 

 

Cmax: ↑ 29 %

 

Lopinavir (400 mg två gånger

Lopinavir/Ritonavir:

 

dagligen)/Ritonavir (100 mg två

AUC: ↔

 

gånger dagligen)/

Cmax: ↔

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

Cmin: ↔

 

(300 mg en gång dagligen)

Tenofovir:

 

 

 

 

AUC: ↑ 32 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 51%

 

CCR5-antagonister

 

 

Maraviroc/Emtricitabin

Interaktionen har inte studerats.

Ingen kliniskt relevant

Maraviroc/Rilpivirin

Interaktionen har inte studerats.

läkemedelsinteraktion förväntas.

Maraviroc (300 mg två gånger

AUC: ↔

Ingen dosjustering krävs.

dagligen)/

Cmax: ↔

Tenofovirdisoproxilfumarat

Tenofovirkoncentrationerna ej mätta,

 

(300 mg en gång dagligen)

ingen effekt förväntas.

 

Integrashämmare

 

 

Raltegravir/Emtricitabin

Interaktionen har inte studerats.

Ingen kliniskt relevant

Raltegravir/Rilpivirin

Raltegravir:

läkemedelsinteraktion förväntas.

 

AUC: ↑ 9%

Ingen dosjustering krävs.

 

Cmin: ↑ 27%

 

Cmax: ↑ 10%

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Raltegravir (400 mg två gånger

Raltegravir:

 

dagligen)/

AUC: ↑ 49 %

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

C12h: ↑ 3 %

 

 

Cmax: ↑ 64 %

 

 

(mekanismen för interaktion är

 

 

okänd)

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↓ 10 %

 

 

C12h: ↓ 13 %

 

 

Cmax: ↓ 23 %

 

Läkemedel uppdelade efter

Påverkan på läkemedels-

Rekommendation avseende

behandlingsområde

koncentrationer.

samtidig administrering med

 

Genomsnittlig procentuell

Eviplera

 

förändring i AUC, Cmax, Cmin

 

Andra antivirala medel

 

 

Ledipasvir/Sofosbuvir

Ledipasvir:

Ingen dosjustering rekommenderas.

(90 mg/400 mg en gång

AUC: ↔

Den ökade exponeringen för tenofovir

dagligen)/Emtricitabin/

Cmax: ↔

skulle kunna förstärka biverkningar

Rilpivirin/

Cmin: ↔

associerade med tenofovirdisoproxil-

Tenofovir disoproxil fumarat

Sofosbuvir:

fumarat, inklusive störningar i

(200 mg/25 mg/300 mg en gång

njurfunktionen. Njurfunktionen bör

dagligen)

AUC: ↔

följas noggrant (se avsnitt 4.4).

 

Cmax: ↔

 

 

GS-3310074:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 40 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 91 %

 

Sofosbuvir/Velpatasvir

Sofosbuvir:

Ingen dosjustering rekommenderas.

(400 mg/100 mg en gång

AUC: ↔

Den ökade exponeringen för tenofovir

dagligen)/Emtricitabin/

Cmax: ↔

skulle kunna förstärka biverkningar

Rilpivirin/

GS-3310074:

associerade med tenofovirdisoproxil-

Tenofovirdisoproxilfumarat

fumarat, inklusive störningar i

(200 mg/25 mg/300 mg en gång

AUC: ↔

njurfunktionen. Njurfunktionen bör

dagligen)

Cmax: ↔

följas noggrant (se avsnitt 4.4).

 

Cmin: ↔

 

 

Velpatasvir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 40 %

 

 

Cmax: ↑ 44 %

 

 

Cmin: ↑ 84 %

 

Läkemedel uppdelade efter

Påverkan på läkemedels-

Rekommendation avseende

behandlingsområde

koncentrationer.

samtidig administrering med

 

Genomsnittlig procentuell

Eviplera

 

förändring i AUC, Cmax, Cmin

 

Sofosbuvir/Emtricitabin

Interaktionen har inte studerats.

Ingen dosjustering krävs.

Sofosbuvir (400 mg en gång

Sofosbuvir:

 

dagligen)/Rilpivirin (25 mg en

AUC: ↔

 

gång dagligen)

Cmax: ↑ 21 %

 

 

GS-3310074:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Sofosbuvir/Tenofovir-

Interaktionen har inte studerats.

 

disoproxilfumarat

 

 

Ribavirin/Tenofovirdisoproxil-

Ribavirin:

Ingen dosjustering krävs.

fumarat

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: EB

 

Telaprevir (750 mg var 8:e

Telaprevir:

Ingen dosjustering krävs.

timme)/Rilpivirin

AUC: ↓ 5 %

 

 

Cmin: ↓ 11 %

 

 

Cmax: ↓ 3 %

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↑ 78 %

 

 

Cmin: ↑ 93 %

 

 

Cmax: ↑ 49 %

 

Antivirala medel mot herpesvirus

 

 

Famciklovir/Emtricitabin

Famciklovir:

Ingen dosjustering krävs.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: EB

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: EB

 

Antimykotika

 

 

Ketokonazol/Emtricitabin

Interaktionen har inte studerats.

Samtidig användning av Eviplera med

Ketokonazol (400 mg en gång

Ketokonazol:

azolantimykotika kan leda till en

dagligen)/Rilpivirin1

AUC: ↓ 24 %

ökning av plasmakoncentrationerna

 

Cmin: ↓ 66 %

av rilpivirin (hämning av CYP3A-

 

Cmax: ↔

enzymer).

Flukonazol2

Rilpivirin:

Vid en dos om 25 mg rilpivirin krävs

Itrakonazol2

AUC: ↑ 49 %

ingen dosjustering.

Posakonazol2

Cmin: ↑ 76 %

 

Vorikonazol2

Cmax: ↑ 30 %

 

Ketokonazol/

Interaktionen har inte studerats.

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

 

 

Läkemedel uppdelade efter

Påverkan på läkemedels-

Rekommendation avseende

behandlingsområde

koncentrationer.

samtidig administrering med

 

Genomsnittlig procentuell

Eviplera

 

förändring i AUC, Cmax, Cmin

 

Antimykobakteriella medel

 

 

Rifabutin/Emtricitabin

Interaktionen har inte studerats.

Samtidig administrering leder

Rifabutin (300 mg en gång

Rifabutin:

sannolikt till signifikanta sänkningar

dagligen)/Rilpivirin3

AUC: ↔

av plasmakoncentrationen av

 

Cmin: ↔

rilpivirin (inducering av CYP3A-

 

Cmax: ↔

enzymer). När Eviplera administreras

 

 

samtidigt med rifabutin

 

25-O-desacetyl-rifabutin:

rekommenderas ytterligare en tablett

 

AUC: ↔

rilpivirin à 25 mg per dag som ska tas

 

Cmin: ↔

samtidigt som Eviplera så länge

 

Cmax: ↔

rifabutin administreras samtidigt.

Rifabutin (300 mg en gång

Rilpivirin:

 

dagligen)/Rilpivirin (25 mg en

AUC: ↓ 42 %

 

gång dagligen)

Cmin: ↓ 48 %

 

 

Cmax: ↓ 31 %

 

Rifabutin (300 mg en gång

Rilpivirin:

 

dagligen)/Rilpivirin (50 mg en

AUC: ↑ 16 %*

 

gång dagligen)

Cmin: ↔ *

 

 

Cmax: ↑ 43 %

 

 

*jämfört med rilpivirin 25 mg en

 

 

gång dagligen ensamt

 

Rifabutin/Tenofovirdisoproxilf

Interaktionen har inte studerats.

 

umarat

 

 

Rifampicin/Emtricitabin

Interaktionen har inte studerats.

Eviplera får inte användas i

Rifampicin (600 mg en gång

Rifampicin:

kombination med rifampicin eftersom

dagligen)/Rilpivirin1

AUC: ↔

samtidig administrering sannolikt

 

Cmin: ej utvärderat

leder till signifikanta sänkningar av

 

Cmax: ↔

plasmakoncentrationen av rilpivirin

 

 

(inducering av CYP3A-enzymer).

 

25-desacetyl-rifampicin:

Detta kan leda till försämrad

 

AUC: ↓ 9 %

terapeutisk effekt av Eviplera (se

 

Cmin: ej utvärderat

avsnitt 4.3).

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↓ 80 %

 

 

Cmin: ↓ 89 %

 

 

Cmax: ↓ 69 %

 

Rifampicin (600 mg en gång

Rifampicin:

 

dagligen)/

AUC: ↔

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

Cmax: ↔

 

300 mg en gång dagligen)

Tenofovir:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Rifapentin2

Interaktion har inte studerats med

Eviplera får inte användas i

 

någon av komponenterna i Eviplera.

kombination med rifapentin eftersom

 

 

samtidig administrering sannolikt

 

 

leder till signifikanta sänkningar av

 

 

plasmakoncentrationen av rilpivirin

 

 

(inducering av CYP3A-enzymer).

 

 

Detta kan leda till försämrad

 

 

terapeutisk effekt av Eviplera (se

 

 

avsnitt 4.3).

Läkemedel uppdelade efter

Påverkan på läkemedels-

Rekommendation avseende

behandlingsområde

koncentrationer.

samtidig administrering med

 

Genomsnittlig procentuell

Eviplera

 

förändring i AUC, Cmax, Cmin

 

Makrolidantibiotika

 

 

Klaritromycin

Interaktion har inte studerats med

Kombinationen av Eviplera med

Erytromycin

någon av komponenterna i Eviplera.

dessa makrolidantibiotika kan leda till

 

 

en ökning av plasmakoncentrationen

 

 

av rilpivirin (hämning av CYP3A-

 

 

enzymer).

 

 

Om möjligt bör alternativ, som

 

 

azitromycin, övervägas.

ANTIEPILEPTIKA

 

 

Karbamazepin

Interaktion har inte studerats med

Eviplera får inte användas i

Oxkarbazepin

någon av komponenterna i Eviplera.

kombination med dessa antiepileptika

Fenobarbital

 

eftersom samtidig administrering kan

Fenytoin

 

leda till betydande sänkningar av

 

 

plasmakoncentrationen av rilpivirin

 

 

(inducering av CYP3A-enzymer).

 

 

Detta kan leda till försämrad

 

 

terapeutisk effekt av Eviplera (se

 

 

avsnitt 4.3).

GLUKOKORTIKOIDER

 

 

Dexametason (systemiskt, utom

Interaktion har inte studerats med

Eviplera bör inte användas i

vid användning av engångsdos)

någon av komponenterna i Eviplera.

kombination med systemiskt

 

 

dexametason (med undantag av en

 

 

engångsdos) eftersom samtidig

 

 

administrering kan leda till betydande

 

 

dosberoende sänkningar av

 

 

plasmakoncentrationen av rilpivirin

 

 

(inducering av CYP3A-enzymer).

 

 

Detta kan leda till försämrad

 

 

terapeutisk effekt av Eviplera (se

 

 

avsnitt 4.3).

 

 

Alternativ bör övervägas, särskilt vid

 

 

långtidsanvändning.

PROTONPUMPSHÄMMARE

 

 

Omeprazol/Emtricitabin

Interaktionen har inte studerats.

Eviplera får inte användas i

Omeprazol (20 mg once daily)/

Omeprazol:

kombination med

Rilpivirin1

AUC: ↓ 14 %

protonpumpshämmare eftersom

 

Cmin: ej utvärderat

samtidig administrering sannolikt

 

Cmax: ↓ 14 %

leder till betydande sänkningar av

 

 

plasmakoncentrationen av rilpivirin

 

Rilpivirin:

(minskad absorption, höjt pH i

Lansoprazol2

AUC: ↓ 40 %

magsäcken). Detta kan leda till

Rabeprazol2

Cmin: ↓ 33 %

försämrad terapeutisk effekt av

Pantoprazol2

Cmax: ↓ 40 %

Eviplera (se avsnitt 4.3).

Esomeprazol2

 

 

Omeprazol/

Interaktionen har inte studerats.

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

 

 

Läkemedel uppdelade efter

Påverkan på läkemedels-

Rekommendation avseende

behandlingsområde

koncentrationer.

samtidig administrering med

 

Genomsnittlig procentuell

Eviplera

 

förändring i AUC, Cmax, Cmin

 

H2-RECEPTORANTAGONISTER

 

Famotidin/Emtricitabin

Interaktionen har inte studerats.

Kombinationen av Eviplera och H2-

Famotidin (40 mg engångsdos

Rilpivirin:

receptorantagonister bör användas

tagen 12 timmar före rilpivirin)/

AUC: ↓ 9 %

med särskild försiktighet eftersom

Rilpivirin1

Cmin: ej utvärderat

samtidig administrering kan leda till

 

Cmax: ↔

betydande sänkningar av

Cimetidin2

 

plasmakoncentrationen av rilpivirin

Nizatidin2

 

(minskad absorption, höjt pH i

Ranitidin2

 

magsäcken). Endast H2-

Famotidin (40 mg engångsdos

Rilpivirin:

receptorantagonister som kan doseras

tagen 2 timmar före rilpivirin)/

AUC: ↓ 76 %

en gång om dagen bör användas. Ett

Rilpivirin1

Cmin: ej utvärderat

strikt doseringsschema med intag av

 

Cmax: ↓ 85 %

H2-receptorantagonisten minst

Famotidin (40 mg engångsdos

Rilpivirin:

12 timmar före eller minst 4 immar

tagen 4 timmar efter rilpivirin)/

AUC: ↑ 13 %

efter Eviplera bör då användas.

Rilpivirin1

Cmin: ej utvärderat

 

 

Cmax: ↑ 21 %

 

Famotidin/

Interaktionen har inte studerats.

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

 

 

ANTACIDA

 

 

Antacida (t.ex. aluminium- eller

Interaktion har inte studerats med

Kombinationen av Eviplera och

magnesiumhydroxid,

någon av komponenterna i Eviplera.

antacida bör användas med

kalciumkarbonat)

 

försiktighet eftersom samtidig

 

 

administrering kan leda till betydande

 

 

sänkningar av plasmakoncentrationen

 

 

av rilpivirin (minskad absorption, höjt

 

 

pH i magsäcken). Antacida bör då

 

 

endast administreras antingen minst

 

 

2 timmar före eller minst 4 timmar

 

 

efter Eviplera.

NARKOTISKA ANALGETIKA

 

 

Metadon/Emtricitabin

Interaktionen har inte studerats.

Ingen dosjustering krävs vid start av

Metadon (60-100 mg en gång

R(-) metadon:

samtidig administrering av metadon

dagligen, individanpassad dos)/

AUC: ↓ 16 %

och Eviplera. Klinisk övervakning

Rilpivirin

Cmin: ↓ 22 %

rekommenderas emellertid efetrsom

 

Cmax: ↓ 14 %

underhållsbehandling med metadon

 

 

kan behöva justeras hos några

 

Rilpivirin:

patienter.

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*baserat på historiska kontroller

 

Metadon/

Metadon:

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Läkemedel uppdelade efter

Påverkan på läkemedels-

Rekommendation avseende

behandlingsområde

koncentrationer.

samtidig administrering med

 

Genomsnittlig procentuell

Eviplera

 

förändring i AUC, Cmax, Cmin

 

ANALGETIKA

 

 

Paracetamol/Emtricitabin

Interaktionen har inte studerats.

Ingen dosjustering krävs.

Paracetamol (500 mg

Paracetamol:

 

engångsdos)/Rilpivirin1

AUC: ↔

 

 

Cmin: ej utvärderat

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 26 %

 

 

Cmax: ↔

 

Paracetamol/Tenofovir-

Interaktionen har inte studerats.

 

disoproxilfumarat

 

 

ORALA ANTIKONCEPTIONSMEDEL

 

 

Etinylöstradiol/Noretindron/

Interaktionen har inte studerats.

Ingen dosjustering krävs.

Emtricitabin

 

 

Etinylöstradiol (0,035 mg en

Etinylöstradiol:

 

gång dagligen)/Rilpivirin

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Noretindron (1 mg en gång

Cmax: ↑ 17 %

 

dagligen)/Rilpivirin

Noretindron:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*baserat på historiska kontroller

 

Etinylöstradiol/Noretindron/

Etinylöstradiol:

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Norgestimat/Etinylöstradiol/

Norgestimat:

Ingen dosjustering krävs.

Tenofovirdisoproxilfumarat

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: EB

 

 

Etinylöstradiol:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

ANTIARYTMIKA

 

 

Digoxin/Emtricitabin

Interaktionen har inte studerats.

Ingen dosjustering krävs.

Digoxin/Rilpivirin

Digoxin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ej utvärderat

 

 

Cmax: ↔

 

Digoxin/

Interaktionen har inte studerats.

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

 

 

Läkemedel uppdelade efter

Påverkan på läkemedels-

Rekommendation avseende

behandlingsområde

koncentrationer.

samtidig administrering med

 

Genomsnittlig procentuell

Eviplera

 

förändring i AUC, Cmax, Cmin

 

ANTIKOAGULANS

 

 

Dabigatranetexilat

Interaktion har inte studerats med

En risk för ökningar av

 

någon av komponenterna i Eviplera.

plasmakoncentrationen av dabigatran

 

 

kan inte exkluderas (hämning av

 

 

intestinalt P-glykoprotein).

 

 

Kombinationen av Eviplera och

 

 

dabigatranetexilat bör användas med

 

 

försiktighet.

IMMUNSUPPRESSIVA MEDEL

 

Takrolimus/Tenofovirdiso-

Takrolimus:

Ingen dosjustering krävs.

proxilfumarat/Emtricitabin

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: EB

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: EB

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: EB

 

ANTIDIABETIKA

 

 

Metformin/Emtricitabin

Interaktionen har inte studerats.

Ingen dosjustering krävs.

Metformin (850 mg

Metformin:

 

engångsdos)/Rilpivirin

AUC: ↔

 

 

Cmin: ej utvärderat

 

 

Cmax: ↔

 

Metformin/

Interaktionen har inte studerats.

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

 

 

NATURLÄKEMEDEL

 

 

Johannesört

Interaktion har inte studerats med

Eviplera får inte användas i

(Hypericum perforatum)

någon av komponenterna i Eviplera.

kombination med produkter som

 

 

innehåller johannesört eftersom

 

 

samtidig administrering kan leda till

 

 

betydande sänkningar av

 

 

plasmakoncentrationen av rilpivirin.

 

 

Detta kan leda till försämrad

 

 

terapeutisk effekt av Eviplera (se

 

 

avsnitt 4.3).

HMG CO-A-REDUKTASHÄMMARE

 

Atorvastatin/Emtricitabin

Interaktionen har inte studerats.

Ingen dosjustering krävs.

Atorvastatin (40 mg en gång

Atorvastatin:

 

dagligen)/Rilpivirin1

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 15 %

 

 

Cmax: ↑ 35%

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↓ 9 %

 

Atorvastatin/

Interaktionen har inte studerats.

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

 

 

Läkemedel uppdelade efter

Påverkan på läkemedels-

Rekommendation avseende

behandlingsområde

koncentrationer.

samtidig administrering med

 

Genomsnittlig procentuell

Eviplera

 

förändring i AUC, Cmax, Cmin

 

FOSFODIESTERAS TYP 5-(PDE-5)-HÄMMARE

 

Sildenafil/Emtricitabin

Interaktionen har inte studerats.

Ingen dosjustering krävs.

Sildenafil (50 mg

Sildenafil:

 

engångsdos)/Rilpivirin1

AUC: ↔

 

 

Cmin: ej utvärderat

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

Vardenafil2

Cmin: ↔

 

Tadalafil2

Cmax: ↔

 

Sildenafil/

Interaktionen har inte studerats.

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

 

 

EB = ej beräknat

1Denna interaktionsstudie har utförts med en högre dos än den rekommenderade dosen för rilpivirinhydroklorid och bedömde den maximala effekten av det samtidigt administrerade läkemedlet. Doseringsrekommendationen gäller den rekommenderade dosen av rilpivirin på 25 mg en gång dagligen.

2Dessa är läkemedel inom klassen för vilka likartade interaktioner kan förutsägas.

3Denna interaktionsstudie har utförts med en högre dos än den rekommenderade dosen för rilpivirinhydroklorid och bedömde den maximala effekten av det samtidigt administrerade läkemedlet.

4Den dominerande cirkulerande metaboliten av sofosbuvir.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor / födelsekontroll hos män och kvinnor

Vid användning av Eviplera måste ett effektivt preventivmedel användas (se avsnitt 4.5).

Graviditet

Det finns inte tillräckliga och välkontrollerade studier av Eviplera eller dess komponenter hos gravida kvinnor. Det finns inga eller begränsad mängd data (mindre än 300 graviditeter) från användning av rilpivirin i gravida kvinnor. En stor mängd data från gravida kvinnor (mer än 1 000 graviditeter) tyder inte på risk för missbildningstoxicitet och inte heller på foster/neonatal toxicitet av emtricitabin och tenofovirdisoproxil.

Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3) med komponenterna i Eviplera.

Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Eviplera under graviditet.

Amning

Emtricitabin och tenofovirdisoproxil utsöndras i bröstmjölk. Det är okänt om rilpivirin utsöndras i bröstmjölk.

Det finns otillräcklig information angående effekterna av Eviplera på nyfödda/spädbarn. Amning ska avbrytas under behandling med Eviplera.

För att undvika överföring av hiv till spädbarnet rekommenderas att hiv-infekterade kvinnor inte under några omständigheter ammar sina spädbarn.

Fertilitet

Inga humandata om effekten av Eviplera på fertiliteten finns tillgängliga. Djurstudier tyder inte på skadliga effekter av emtricitabin, rilpivirinhydroklorid eller tenofovirdisoproxilfumarat på fertiliteten.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Eviplera har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna bör dock informeras om att trötthet, yrsel och somnolens har rapporterats under behandling med komponenterna i Eviplera (se avsnitt 4.8). Hänsyn bör tas till detta vid bedömning av patientens förmåga att framföra fordon och använda maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofil

Kombinationen av emtricitabin, rilpivirin och tenofovirdisoproxilfumarat har studerats som substanser hos obehandlade patienter (fas III-studierna C209 och C215). Regimen med en tablett (STR), Eviplera, har studerats hos virologiskt hämmade patienter som bytte från en regim som innehöll en ritonavir-boostrad proteashämmare (fas III-studien GS-US-264-0106) eller från efavirenz/emtricitabin/tenfovirdisoproxifumarat (fas IIb-studien GS-US-264-0111). Hos obehandlade patienter var de mest frekvent rapporterade biverkningarna med möjligt eller troligt samband med rilpivirinhydroklorid och emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat var illamående (9 %), yrsel (8 %), onormala drömmar (8 %), huvudvärk (6 %), diarré (5 %) och insomni (5 %) (poolade data från de klinisk fas III-studierna C209 och C215, se avsnitt 5.1). Hos virologiskt hämmade patienter som bytte till Eviplera var trötthet (3 %), diarré (3 %), illamående (2 %) och insomni (2 %) de mest frekvent rapporterade biverkningarna med möjligt eller troligt samband med Eviplera (48-veckorsdata från fas III-studien GS-US-264-0106). Säkerhetsprofilen för emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat i dessa studier överensstämde med tidigare erfarenheter av de enskilda innehållsämnena när dessa vart och ett för sig gavs med andra antiretrovirala medel.

Hos patienter som behandlas med tenofovirdisoproxilfumarat har sällsynta fall av nedsatt njurfunktion, njursvikt och mindre vanliga fall av proximal renal tubulopati (inklusive Fanconis syndrom) som kan leda till skelettabnormiteter (och i sällsynta fall frakturer) rapporterats. Övervakning av njurfunktionen rekommenderas för patienter som får Eviplera (se avsnitt 4.4).

Utsättning av behandling med Eviplera hos patienter med samtidig hiv- och HBV-infektion kan vara associerad med svåra akuta exacerbationer av hepatit (se avsnitt 4.4).

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Biverkningar med åtminstone möjligt samband med behandling med innehållsämnena i Eviplera från kliniska studier och erfarenheten efter introduktion på marknaden redovisas i tabell 2 nedan för varje organsystem och frekvens. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100) eller sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Tabell 2: Sammanfattning i tabellform av biverkningar av Eviplera baserad på kliniska studier och erfarenhet efter introduktion på marknaden med Eviplera och dess enskilda komponenter

Frekvens

Biverkning

Blodet och lymfsystemet

Vanliga:

neutropeni1, minskat antal vita blodkroppar2, sänkt hemoglobin2, minskat antal trombocyter2

Mindre vanliga:

anemi1, 4

Immunsystemet

 

Vanliga:

allergisk reaktion1

Mindre vanliga:

immunreaktiveringssyndrom

Frekvens

 

Biverkning

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga:

 

förhöjt totalkolesterol (vid fasta)2, förhöjt LDL-kolesterol (vid fasta)2, hypofosfatemi3, 5

Vanliga:

 

hypertriglyceridemi1, 2, hyperglykemi1, minskad aptit2

Mindre vanliga:

 

hypokalemi3, 5

Sällsynta:

 

laktacidos3

Psykiska störningar

 

Mycket vanliga:

 

insomni1, 2

Vanliga:

 

depression2, sänkt stämningsläge2, sömnrubbningar2, onormala drömmar1, 2

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga:

 

huvudvärk1, 2, 3, yrsel1, 2, 3

Vanliga:

 

somnolens2

Magtarmkanalen

 

Mycket vanliga:

 

förhöjt pankreasamylas2, kräkningar1, 2, 3, diarré1, 3, illamående1, 2, 3

Vanliga:

 

förhöjt amylas inklusive förhöjt pankreasamylas1, förhöjt serumlipas1, 2, buksmärta1, 2, 3,

 

bukbesvär2, uppsvälld buk3, dyspepsi1, flatulens3, muntorrhet2

 

 

Mindre vanliga:

 

pankreatit3

Lever och gallvägar

 

Mycket vanliga:

 

förhöjda transaminaser (ASAT och/eller ALAT)1, 2, 3

Vanliga:

 

förhöjt bilirubin1, 2

Sällsynta:

 

hepatit3, leversteatos3

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga:

 

hudutslag1, 2, 3

Vanliga:

 

vesikulobullösa hudutslag1, pustulösa hudutslag1, urtikaria1, missfärgning av huden (ökad

 

pigmentering)1, 4, makulopapulösa hudutslag1, pruritus1

 

 

Mindre vanliga:

 

angioödem1, 3, 6, svåra hudreaktioner med systemiska symtom7

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket vanliga:

 

förhöjt kreatinkinas1

Mindre vanliga:

 

rabdomyolys3, 5, muskelsvaghet3, 5

Sällsynta:

 

osteomalaci (manifesterad som skelettsmärta och som i sällsynta fall bidrar till frakturer)3, 5, 8,

 

myopati3, 5

 

 

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga:

 

proximal renal tubulopati inklusive Fanconis syndrom3, förhöjt kreatinin3, proteinuri3

Sällsynta:

 

njursvikt (akut och kronisk)3, akut tubulär nekros3, nefrit (inklusive akut interstitiell nefrit)3, 8,

 

nefrogen diabetes insipidus3

 

 

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga:

asteni1, 3

Vanliga:

smärta1, trötthet2

1Biverkning identifierad med emtricitabin.

2Biverkning identifierad med rilpivirinhydroklorid.

3Biverkning identifierad med tenofovirdisoproxilfumarat.

4Anemi var vanlig och missfärgning av huden (ökad pigmentering) var mycket vanlig när emtricitabin gavs till pediatriska patienter (se avsnitt 4.8, Pediatrisk population).

5Denna biverkning kan förekomma som en följd av proximal renal tubulopati. Den anses inte ha något orsakssamband med tenofovirdisoproxilfumarat i frånvaro av detta tillstånd.

6Denna var en sällsynt biverkning med tenofovirdisoproxilfumarat. Den identifierades även som en biverkning med emtricitabin genom säkerhetsuppföljning efter introduktionen på marknaden men observerades inte i randomiserade kontrollerade kliniska studier med vuxna eller pediatriska kliniska hiv-studier med emtricitabin. Frekvenskategorin av mindre vanliga bedömdes utgående från en statistisk beräkning baserad på det totala antalet patienter som exponerats för emtricitabin i dessa kliniska studier (n = 1 563).

7Denna biverkning identifierades genom säkerhetsuppföljning efter introduktionen på marknaden med Eviplera (fast doskombination) men observerades inte i randomiserade kontrollerade kliniska studier med Eviplera. Frekvenskategorin bedömdes utgående från en statistisk beräkning baserad på det totala antalet patienter som exponerats för Eviplera eller alla dess komponenter i randomiserade kontrollerade kliniska studier (n = 1 261). Se avsnitt 4.8, Beskrivning av valda biverkningar.

8Denna biverkning identifierades genom säkerhetsuppföljning efter introduktionen på marknaden med tenofovirdisoproxilfumarat men observerades inte i randomiserade kontrollerade kliniska studier eller programmet för utökad tillgång till tenofovirdisoproxilfumarat. Frekvenskategorin bedömdes utgående från en statistisk beräkning baserad på det totala antalet patienter som exponerats för tenofovirdisoproxilfumarat i randomiserade kontrollerade kliniska studier och programmet för utökad tillgång (n = 7 319).

Laboratorieavvikelser

Lipider

I de poolade fas III-studierna (studierna C209 och C215) med obehandlade patienter var den genomsnittliga förändringen (fastevärden) från baseline till vecka 96 i totalkolesterol 5 mg/dl, i HDL- kolesterol 4 mg/dl, i LDL-kolesterol 1 mg/dl och i triglycerider -7 mg/dl i rilpivirinarmen. I

fas III-studien GS-US-264-0106 med virologiskt hämmade patienter som bytte till Eviplera från en regim med en ritonavir-boostrad proteashämmare var den genomsnittliga förändringen (fastevärden) från baseline till vecka 48 i totalkolesterol -24 mg/dl, i HDL-kolesterol -2 mg/dl, i LDL-kolesterol -16 mg/dl och i triglycerider -64 mg/dl.

Beskrivning av valda biverkningar

Nedsatt njurfunktion

Eftersom Eviplera kan orsaka njurskada rekommenderas övervakning av njurfunktionen (se avsnitt 4.4 och 4.8 Sammanfattning av säkerhetsprofil). Proximal renal tubulopati läker ut eller förbättras efter utsättande av tenofovirdisoproxilfumarat. Hos vissa patienter gick emellertid inte sänkningar av kreatininclearance tillbaka helt trots utsättande av tenofovirdisoproxilfumarat. Patienter som löper risk för nedsatt njurfunktion (t.ex. patienter med renala riskfaktorer vid baslinjen, framskriden hiv sjukdom, eller patienter som samtidigt får nefrotoxiska läkemedel) löper ökad risk för ofullständig återhämtning av njurfunktionen trots utsättande av tenofovirdisoproxilfumarat (se avsnitt 4.4).

Interaktion med didanosin

Samtidig administrering av Eviplera och didanosin rekommenderas inte eftersom den resulterar i att den systemiska exponeringen för didanosin ökar med 40-60 %, vilket kan öka risken för didanosinrelaterade biverkningar (se avsnitt 4.5). Sällsynta fall av pankreatit och laktacidos, ibland dödliga, har rapporterats.

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt 4.4).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av CART, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt 4.4).

Osteonekros

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv-sjukdom eller långvarig exponering för CART. Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).

Svåra hudreaktioner

Svåra hudreaktioner med systemiska symtom har rapporterats efter Evipleras introduktion på marknaden, inklusive hudutslag åtföljda av feber, blåsor, konjunktivit, angioödem, förhöjda leverfunktionsvärden och/eller eosinofili (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Otillräckliga data avseende säkerhet finns tillgängliga för barn under 18 års ålder. Eviplera rekommenderas inte till denna population (se avsnitt 4.2).

När emtricitabin (en av komponenterna i Eviplera) administrerades till pediatriska patienter observerades följande biverkningar oftare utöver biverkningarna som rapporterades hos vuxna: anemi var en vanlig biverkning (9,5 %) och missfärgning av huden (ökad pigmentering) var en mycket vanlig biverkning (31,8 %) hos pediatriska patienter (se avsnitt 4.8, Sammanfattning av biverkningar i tabellform).

Andra särskilda populationer

Äldre

Eviplera har inte studerats hos patienter över 65 år. Det är mer sannolikt att äldre patienter har nedsatt njurfunktion, och försiktighet bör därför iakttas vid behandling av äldre patienter med Eviplera (se avsnitt 4.4).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Eftersom tenofovirdisoproxilfumarat kan orsaka njurtoxicitet rekommenderas noggrann övervakning av njurfunktionen hos alla patienter med nedsatt njurfunktion som behandlas med Eviplera (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2).

Patienter med samtidig hiv- och HBV- eller HCV-infektion

Biverkningsprofilen för emtricitabin, rilpivirinhydroklorid och tenofovirdisoproxilfumarat hos patienter som samtidigt är infekterade med HBV eller HCV liknade den som har observerats hos hiv-infekterade patienter utan samtidig HBV/HCV-infektion. Som väntat i denna patientpopulation inträffade dock förhöjt ASAT och ALAT oftare än i den allmänna hiv-infekterade populationen.

Exacerbationer av hepatit efter utsättning av behandling

Hos patienter med samtidig hiv- och HBV-infektion har kliniska och laboratoriemässiga tecken på hepatit uppträtt efter utsättning av behandling (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

En ökad risk för biverkningar förknippade med Eviplera och dess enskilda komponenter kan förekomma i händelse av en överdosering.

Om överdosering inträffar måste man övervaka patienten vad gäller tecken på toxicitet (se avsnitt 4.8) och tillämpa understödjande standardbehandling efter behov inklusive observation av patientens kliniska status samt övervakning av vitalparametrar och EKG (QT-intervall).

Det finns ingen specifik antidot mot Eviplera. Upp till 30 % av emtricitabindosen och cirka 10 % av tenofovirdosen kan elimineras med hemodialys. Det är inte känt om emtricitabin eller tenofovir kan elimineras med peritonealdialys. Eftersom rilpivirin är i hög grad proteinbundet, är det osannolikt att den aktiva substansen kan avlägsnas i väsentlig grad med dialys.

Administrering av aktivt kol kan också användas för att bidra till att avlägsna ej absorberad rilpivirinhydroklorid.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk; virushämmande medel mot hivinfektioner, kombinationer. ATC-kod: J05AR08

Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt

Emtricitabin är en nukleosidanalog av cytidin. Tenofovirdisoproxilfumarat omvandlas in vivo till tenofovir, som är en nukleosidmonofosfat-(nukleotid)-analog av adenosinmonofosfat. Både emtricitabin och tenofovir har aktivitet som är specifik för humant immunbristvirus (hiv-1 och hiv-2) och hepatit B-virus.

Rilpivirin är en diarylpyrimidin-NNRTI av hiv-1. Rilpivirinaktivitet medieras av icke-kompetitiv hämning av hiv-1 omvänt transkriptas (RT).

Emtricitabin och tenofovir är fosforylerade av cellulära enzymer för att bilda emtricitabintrifosfat respektive tenofovirdifosfat. Studier in vitro har visat att både emtricitabin och tenofovir kan fosforyleras helt när de kombineras i celler. Emtricitabintrifosfat och tenofovirdifosfat hämmar hiv-1 RT kompetitivt, vilket resulterar i DNA-kedjeavbrott.

Både emtricitabintrifosfat och tenofovirdifosfat är svaga hämmare av DNA-polymeraserna hos däggdjur och det förelåg inga tecken på mitokondrietoxicitet in vitro eller in vivo. Rilpivirin hämmar inte humant cellulärt DNA-polymeras α, β eller mitokondriellt DNA-polymeras γ.

Antiviral aktivitet in vitro

Trippelkombinationen av emtricitabin, rilpivirin och tenofovir uppvisade synergistisk antiviral aktivitet i cellodling.

Emtricitabins antivirala aktivitet mot laboratorieisolat och kliniska isolat av hiv-1 bedömdes i lymfoblastoida cellinjer, MAGI-CCR5-cellinjen, och mononukleära celler i perifert blod. Värdena för 50 % effektiv koncentration (EC50) för emtricitabin låg i intervallet 0,0013-0,64 μM.

Emtricitabin uppvisade antiviral aktivitet i cellodling mot hiv-1-subtyperna A, B, C, D, E, F och G (EC50-värden i intervallet 0,007-0,075 μM) och uppvisade stamspecifik aktivitet mot hiv-2 (EC50- värden i intervallet 0,007-1,5 μM).

I kombinationsstudier med emtricitabin och NRTIer (abakavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir och zidovudin), NNRTIer (delavirdin, efavirenz, nevirapin och rilpivirin) och PI (amprenavir, nelfinavir, ritonavir och saquinavir) observerades additiva till synergistiska effekter.

Rilpivirin uppvisade aktivitet mot laboratoriestammar av hiv-1 vildtyp i en akut infekterad T-cellinje med ett median-EC50-värde för hiv-1/IIIB på 0,73 nM (0,27 ng/ml). Även om rilpivirin uppvisade begränsad aktivitet in vitro mot hiv-2 med EC50-värden i intervallet 2 510-10 830 nM

(920-3 970 ng/ml) rekommenderas inte rilpivirinhydroklorid för behandling av hiv-2-infektion eftersom kliniska data saknas.

Rilpivirin uppvisade också antiviral aktivitet mot en bred panel av primära isolat av hiv-1-grupp M (subtyp A, B, C, D, F, G, H) med EC50-värden i intervallet 0,07-1,01 nM (0,03-0,37 ng/ml) och primära isolat av grupp O med EC50-värden i intervallet 2,88-8,45 nM (1,06-3,10 ng/ml).

Tenofovirs antivirala aktivitet mot laboratorieisolat och kliniska isolat av hiv-1 bedömdes i lymfoblastoida cellinjer, primära monocyt-/makrofagceller och lymfocyter i perifert blod. EC50-värdet för tenofovir låg i intervallet 0,04-8,5 μM.

Tenofovir uppvisade antiviral aktivitet i cellodling mot hiv-1-subtyperna A, B, C, D, E, F, G och O (EC50-värden i intervallet 0,5-2,2 μM) och stamspecifik aktivitet mot hiv-2 (EC50-värden i intervallet 1,6-5,5 μM).

I kombinationsstudier med tenofovir och NRTIer (abakavir, didanosin emtricitabin, lamivudin, stavudin och zidovudin), NNRTIer (delavirdin, efavirenz, nevirapin och rilpivirin) och PI (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir och saquinavir) observerades additiva till synergistiska effekter.

Resistens

Baserat på samtliga in vitro-data och data genererade hos tidigare obehandlade patienter kan följande resistensförknippade mutationer vid hiv-1 omvänt transkriptas, när de föreligger vid baseline, påverka Evipleras aktivitet: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L och kombinationen L100I och K103N.

En negativ effekt av andra NNRTI-mutationer än de som anges ovan (t.ex. mutation K103N eller L100I som enkla mutationer) kan inte uteslutas eftersom detta inte har studerats in vivo på tillräckligt många patienter.

Liksom med andra antiretrovirala läkemedel skall resistenstester och/eller historiska resistensdata vägleda användningen av Eviplera (se avsnitt 4.4).

I cellodling

Resistens mot emtricitabin eller tenofovir har observerats in vitro och hos en del hiv-1-infekterade patienter till följd av att M184V- eller M184I-substitutionen i RT utvecklas med emtricitabin eller K65R-substitutionen i RT utvecklas med tenofovir. Dessutom har en K70E-substitution i hiv-1 omvänt transkriptas selekterats av tenofovir och resulterar i en liten reducerad känslighet mot abakavir, emtricitabin, tenofovir och lamivudin. Inga andra resistensvägar mot emtricitabin eller tenofovir har identifierats. Emtricitabinresistenta virus med M184V/I-mutationen var korsresistenta mot lamivudin, men behöll känslighet för didanosin, stavudin, tenofovir, zalcitabin och zidovudin. K65R-mutationen kan även selekteras av abakavir och didanosin, och resulterar i reducerad känslighet för dessa medel samt lamivudin, emtricitabin och tenofovir. Tenofovirdisoproxilfumarat bör undvikas hos patienter med hiv-1 som har stammar med K65R-mutationen. K65R-, M184V- och K65R+M184V-mutationerna av hiv-1 har fortfarande full känslighet för rilpivirin.

Rilpivirinresistenta stammar selekterades i en cellodling som startades med hiv-1 vildtyp av olika ursprung och subtyper liksom NNRTI-resistent hiv-1. De oftast observerad resistensassocierade mutationer som utvecklades inkluderade L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C och M230I.

Hos tidigare obehandlade hiv-1-infekterade patienter

I resistensanalyserna användes en bredare definition av virologisk svikt än i den primära effektanalysen. I den kumulativa, poolade 96-veckors resistensanalysen avseende patienter som fick rilpivirin i kombination med emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat observerades en större risk för virologisk svikt hos patienterna i rilpivirinarmen under de första 48 studieveckorna (11,5 % i rilpivirinarmen och 4,2 % i efavirenzarmen) medan lägre frekvenser av virologisk svikt, som var likartade i båda behandlingsarmarna, observerades i analysen för vecka 48 till vecka 96 (15 patienter eller 2,7 % i rilpivirinarmen och 14 patienter eller 2,6 % i efavrienzarmen), Av dessa fall med virologisk svikt inträffade 5/15 (rilpivirin) och 5/14 (efavirenz) hos patienter med en virusmängd på ≤ 100 000 kopior/ml vid baseline.

Den poolade, 96-veckors resistensanalysen avseende patienter som fick emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat + rilpivirinhydroklorid i de kliniska fas III-studierna C209 och C215 omfattade 78 patienter med virologisk svikt varav fullständig genotypisk resistensinformation fanns för 71. De NNRTI-associerade mutationer som enligt denna analys utvecklades oftast hos dessa patienter var: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y och F227C. De vanligaste mutationerna var desamma vecka 48 och vecka 96. I studierna påverkade inte förekomst av mutationerna V90I och V189I vid baseline det virala svaret. E138K-substitutionen förekom oftast under rilpivirinbehandling, vanligen i kombination med M184I-substitutionen. 52 % av patienterna med virologisk svikt i rilpivirinarmen utvecklade samtidiga NNRTI- och NRTI-associerade mutationer. De NRTI-associerade mutationer som utvecklades hos 3 eller fler patienter under behandlingsperioden var: K65R, K70E, M184V/I och K219E.

I rilpivirinarmen hade färre patienter med en virusmängd vid baseline på ≤ 100 000 kopior/ml utvecklat resistensassocierade substitutioner och/eller fenotypisk resistens mot rilpivirin (7/288) vecka 96 än patienter med en virusmängd vid baseline på > 100 000 kopior/ml (30/262). Bland de patienter som utvecklade resistens mot rilpivirin förelåg korsresistens mot andra NNRTI:er hos

4/7 patienter med en virusmängd vid baseline på ≤ 100 000 kopior/ml och hos 28/30 patienter med en virusmängd vid baseline på > 100 000 kopior/ml.

Hos virologiskt hämmade hiv-1-infekterade patienter

Studie GS-US-264-0106: Av de 469 patienterna behandlade med Eviplera [317 patienter som bytte till Eviplera vid baseline (Eviplera-arm) och 152 patienter som bytte vid vecka 24 (fördröjd bytesarm)] analyserades totalt 7 patienter för resistensutveckling och för samtliga fanns genotypiska och fenotypiska data tillgängliga. Två patienter som bytte till Eviplera vid baseline (2 av 317 patienter, 0,6 %) och en patient som kvarstod på sin behandling med en ritonavir-boostrad proteashämmare [kvarstod vid baselinebehandling (SBR)-behandlingsarmen] (1 av 159 patienter, 0,6 %) utvecklade genotypisk och/eller fenotypisk resistens mot försöksläkemedel vecka 24. Efter vecka 24 hade ytterligare 2 patienter med hiv-1 i Eviplera-armen utvecklat resistens vid vecka 48 (totalt 4 av

469 patienter, 0,9 %). De kvarstående 3 patienterna som behandlades med Eviplera hade ingen nytillkommen resistens.

De vanligaste nytillkomna resistensmutationerna hos patienter behandlade med Eviplera var M184V/I och E138K i omvänt transkriptas. Alla patienter var fortsatt känsliga mot tenofovir. Av de

24 patienterna behandlade med Eviplera som hade den NNRTI-förknippade K103N-substitutionen redan vid baseline i sin hiv-1, hade 17 av 18 patienter i Eviplera-armen och 5 av 6 patienter i SBR-armen fortsatt virologisk hämning efter byte till Eviplera vid 48 respektive 24 veckors behandling. En patient med befintlig K103N vid baseline hade virologisk svikt med ytterligare nytillkommen resistens vecka 48.

Studie GS-US-264-0111: Ingen nytillkommen resistens utvecklades hos de 2 patienterna med virologisk svikt hos patienter som bytte till Eviplera från efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (0 av 49 patienter) vecka 48.

Korsresistens

Ingen signifikant korsresistens har påvisats mellan rilpivirinresistenta hiv-1-varianter och emtricitabin eller tenofovir eller vice versa.

I cellodling Emtricitabin

Emtricitabinresistenta virus med M184V/I-substitutionen var korsresistenta mot lamivudin men behöll känsligheten för didanosin, stavudin, tenofovir och zidovudin.

Virus med substitutioner som ger minskad känslighet för stavudin och zidovudin (tymidinanalog- associerade mutationer, TAMs, t.ex. M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) eller didanosin (L74V) behöll känsligheten för emtricitabin. Hiv-1 innehållande K103N-substitutionen eller andra substitutioner associerade med resistens mot rilpivirin och andra NNRTIer var känsliga för emtricitabin.

Rilpivirinhydroklorid

I en panel med 67 rekombinanta laboratoriestammar av hiv-1 med en resistensassocierad mutation vid RT-positioner associerade med NNRTI-resistens, inklusive de oftast förekommande K103N och Y181C, uppvisade rilpivirin antiviral aktivitet mot 64 (96 %) av dessa stammar. De enda resistensassocierade mutationer som var associerade med förlust av känslighet för rilpivirin var: K101P och Y181V/I. K103N-substitutionen ensam resulterade inte i minskad känslighet för rilpivirin men kombinationen av K103N och L100I resulterade i en 7-faldig minskning av känsligheten för rilpivirin. I en annan studie resulterade Y188L-substitution i en minskad känslighet för rilpivirin som var 9-faldig för kliniska isolat och 6-faldig för riktade mutationer.

Tenofovirdisoproxilfumarat

K65R- och även K70E-substitutionen resulterar i minskad känslighet för abakavir, didanosin, lamivudin, emtricitabin och tenofovir, men behåller känsligheten för zidovudin.

Patienter med hiv-1 vilkas uttryck omfattade tre eller fler TAMs som inkluderade antingen M41L eller L210W omvänd transkriptas-substitution uppvisade nedsatt svar på behandlingen med tenofovirdisoproxilfumarat.

Virologiskt svar på tenofovirdisoproxilfumarat försämrades inte hos patienter med hiv-1 som uttryckte den abakavir/emtricitabin/lamivudinresistens-associerade M184V-substitutionen.

Hiv-1 innehållande substitutionen K103N eller Y181C eller rilpivirinassocierade substitutioner som ger resistens mot NNRTI var känsliga för tenofovir.

Tidigare obehandlade patienter

I tabell 3 nedan visas utfallet vad avser resistens, inklusive korsresistens mot andra NNRTI:er, hos patienter som fick rilpivirinhydroklorid i kombination med emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat i fas III-studier (poolade data från C209 och C215) och som upplevde virologisk svikt.

Tabell 3: Utfall vad avser fenotypisk resistens och korsresistens vecka 96 i studierna C209 och C215 (poolade data) för patienter som fick rilpivirinhydroklorid i kombination med emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat (baserat på resistensanalys)

 

Hos patienter med

Hos patienter med

Hos patienter med

 

uppgift om fenotyp

virusmängd vid

virusmängd vid baseline

 

(n = 66)

baseline ≤ 100 000

> 100 000 kopior/ml

 

 

kopior/ml (n = 22)

(n = 44)

Resistens mot rilpivirin1

31/66

4/22

27/44

Korsresistens2 mot

 

 

 

etravirin

28/31

25/27

efavirenz

27/31

24/27

nevirapin

13/31

12/27

Resistens mot

40/66

9/22

31/44

emtricitabin/lamivudin

 

 

 

(M184I/V)

 

 

 

Resistens mot tenofovir

2/66

0/22

2/44

(K65R)

 

 

 

1Fenotypisk resistens mot rilpivirin (> 3,7-faldig förändring jämfört med kontroller).

2Fenotypisk resistens (Antivirogram).

Hos virologiskt hämmade hiv-1-infekterade patienter

I studie GS-US-264-0106 hade 4 av 469 patienter som bytte från en ritonavir-boostrad proteashämmarbaserad regim till Eviplera hiv-1 med reducerad känslighet mot minst ett innehållsämne i Eviplera vecka 48. Ny resistens mot emtricitabin/lamivudin sågs i 4 fall och även mot rilpivirin i 2 fall, med en efterföljande korsresistens mot efavirenz (2/2), nevirapin (2/2) och

etravirin (1/2).

Effekter på elektrokardiogram

Rilpivirinhydroklorids effekt på QTcF-intervallet vid den rekommenderade dosen 25 mg en gång dagligen utvärderades i en randomiserad, placebokontrollerad och aktivt kontrollerad (moxifloxacin 400 mg en gång dagligen) crossover-studie på 60 friska vuxna, med 13 mätningar över 24 timmar vid steady state. Vid den rekommenderade dosen 25 mg en gång dagligen är rilpivirinhydroklorid inte associerad med någon kliniskt relevant effekt på QTc.

När supraterapeutiska doser av rilpivirinhydroklorid på 75 mg en gång dagligen och 300 mg en gång dagligen studerades hos friska vuxna, var de maximala genomsnittliga tidsmatchade (95 % övre konfidensgräns) skillnaderna i QTcF-intervall i förhållande till placebo efter korrigering för baseline 10,7 (15,3) respektive 23,3 (28,4) ms. Steady state-administrering av rilpivirinhydroklorid 75 mg en

gång dagligen och 300 mg en gång dagligen resulterade i ett genomsnittligt Cmax som var cirka 2,6 respektive 6,7 gånger högre än det genomsnittliga värde för Cmax vid steady state som observerades med den rekommenderade dosen 25 mg rilpivirinklorid en gång dagligen.

Klinisk erfarenhet

Tidigare obehandlade hiv-1-infekterade patienter

Effekten av Eviplera bygger på analysen av 96-veckorsdata från de två randomiserade, dubbelblinda, kontrollerade studierna C209 och C215. Tidigare obehandlade hiv-1-infekterade patienter och som hade ett plasma-hiv-1-RNA ≥ 5 000 kopior/ml inkluderades (n=1 368) och screenades för känslighet för NRTI och för frånvaro av specifika NNRTI-resistensassocierade mutationer. Studierna är identiska i design med undantag av bakgrundsregimen (BR). Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1 till rilpivirinhydroklorid 25 mg (n=686) en gång dagligen eller efavirenz 600 mg (n=682) en gång dagligen, utöver BR. I studie C209 (n=690) var BR emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat, och i studie C215 (n=678) bestod BR av emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat (60 %, n=406) eller lamivudin/zidovudin (30 %, n=204) eller abakavir plus lamivudin (10 %, n=68).

I den poolade analysen för C209 och C215 avseende patienter som fick en bakgrundsregim med emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat var demografiska karakteristika och karakteristika vid baseline balanserade mellan armarna (rilpivirin och efavirenz). Tabell 4 visar valda demografiska data och sjukdomskarakteristika vid baseline. Medianvärdet för plasma-hiv-1-RNA var 5,0 och

5,0 log10 kopior/ml och medianvärdet för CD4 var 247 x 106 celler/l och 261 x 106 celler/l för patienter randomiserade till rilpivirinarmen respektive efavirenzarmen.

Tabell 4: Demografiska karakteristika och karakteristika vid baseline hos hiv-1-infekterade vuxna patienter i studierna C209 och C215 som inte tidigare behandlats med antiretrovirala läkemedel (poolade data för patienter som fick rilpivirinhydroklorid eller efavirenz i kombination med emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat) vecka 96

 

 

Rilpivirin + Emtricitabin/

Efavirenz + Emtricitabin/

 

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

Tenofovirdisoproxilfumarat

 

 

n = 550

n = 546

Demografiska karakteristika

 

 

Medianålder, år (min-max)

 

36,0

36,0

 

 

(18-78)

(19-69)

Kön

 

 

 

Man

 

78 %

79 %

Kvinna

 

22 %

21 %

Etnicitet

 

 

 

Vit

 

64 %

61 %

Svart/afroamerikansk

 

25 %

23 %

Asiatisk

 

10 %

13 %

Annan

 

1 %

1 %

Ej tillåtet att fråga enligt lokala

 

1 %

1 %

bestämmelser

 

 

 

Sjukdomskarakteristika vid baseline

 

 

Medianvärde för hiv-1-RNA (min-

 

5,0

5,0

max) log10 kopior/ml i plasma vid

 

(2-7)

(3-7)

baseline

 

 

 

Medianvärde för antal CD4+-celler

 

(min-max), x 106 celler/l vid

 

(1-888)

(1-857)

baseline

 

 

 

Procentandel patienter med

 

7,7 %

8,1 %

samtidig infektion med

 

 

 

hepatit B/C-virus

 

 

 

En subgruppsanalys av utfallet (< 50 hiv-1-RNA-kopior/ml) både vecka 48 och vecka 96 respektive frekvens av virologisk svikt i förhållande till virusmängd vid baseline presenteras i tabell 5, baserat på poolad data från de två kliniska fas III-studierna C209 och C215 för patienter som fick

bakgrundsregimen emtricitabin/tenofovir. Svarsfekvensen (bekräftad ej påvisbar virusmängd

< 50 hiv-1-RNA-kopior/ml) vecka 96 var jämförbar mellan rilpivirinarmen och efavirenzarmen. Incidensen av virologisk svikt var högre i rilpivirinarmen än i efavirenzarmen vecka 96; de flesta fallen av virologisk svikt inträffade emellertid under de första 48 behandlingsveckorna. Vecka 96 var utsättning på grund av biverkningar vanligare i efavirenzarmen än i rilpivirinarmen.

Tabell 5: Virologiska utfall vid randomiserad behandling i studierna C209 och C215 (poolade data för patienter som fick rilpivirinhydroklorid eller efavirenz i kombination med emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat) vecka 48 (primär) och vecka 96

 

Rilpivirin +

Efavirenz +

Rilpivirin +

Efavirenz +

 

Emtricitabin/

Emtricitabin/

Emtricitabin/

Emtricitabin/

 

Tenofovirdiso-

Tenofovirdiso-

Tenofovirdiso-

Tenofovirdiso-

 

proxilfumarat

proxilfumarat

proxilfumarat

proxilfumarat

 

n = 550

n = 546

n = 550

n = 546

 

Vecka 48

Vecka 96

Totalt svar

83,5 % (459/550)

82,4 % (450/546)

76,9 % (423/550)

77,3 % (422/546)

(hiv-1-RNA

(80,4; 86,6)

(79,2; 85,6)

 

 

< 50 kopior/ml

 

 

 

 

(TLOVRa))b

 

 

 

 

Virusmängd vid baseline (kopior/ml)

 

 

 

≤ 100 000

89,6 % (258/288)

84,8 % (217/256)

83,7 % (241/288)

80,8 % (206/255)

 

(86,1; 93,1)

(80,4; 89,2)

 

 

> 100 000

76,7 % (201/262)

80,3 % (233/290)

69,5 % (182/262)

74,2 % (216/291)

 

(71,6; 81,8)

(75,8; 84,9)

 

 

CD4-tal vid baseline (x 106 celler/µl)

< 50

51,7 % (15/29)

79,3 % (23/29)

48,3 %

72,4 %

 

(33,5; 69,9)

(64,6; 94,1)

(28,9; 67,6)

(55,1; 89,7)

50-200

80,9 % (123/152)

80,7 % (109/135)

71,1 %

72,6 %

 

(74,7; 87,2)

(74,1; 87,4)

(63,8; 78,3)

(65,0; 80,2)

200-350

86,3 % (215/249)

82,3 % (205/249)

80,7 %

78,7 %

 

(82,1; 90,6)

(77,6; 87,1)

(75,8; 85,7)

(73,6; 83,8)

≥ 350

89,1 % (106/119)

85,0 % (113/133)

84,0 %

80,5 %

 

(83,5; 94,7)

(78,9; 91,0)

(77,4; 90,7)

(73,6; 87,3)

Uteblivet svar

 

 

 

 

Virologisk svikt

9,5 % (52/550)

4,2 % (23/546)

11,5 % (63/550)c

5,1 % (28/546)d

(alla patienter)

 

 

 

 

Virusmängd vid baseline (kopior/ml)

 

 

 

≤ 100 000

4,2 % (12/288)

2,3 % (6/256)

5,9 % (17/288)

2,4 % (6/255)

> 100 000

15,3 % (40/262)

5,9 % (17/290)

17,6 % (46/262)

7,6 % (22/291)

Dödsfall

0,2 % (1/546)

0,7 % (4/546)

Avbrott på grund

2,2 % (12/550)

7,1 % (39/546)

3,6 % (20/550)

8,1 % (44/546)

av biverkning

 

 

 

 

Avbrott av annan

4,9 % (27/550)

6,0 % (33/546)

8 % (44/550)

8,8 % (48/546)

orsak än

 

 

 

 

biverkninge

 

 

 

 

n = totalt antal patienter per behandlingsgrupp.

aITT TLOVR = Intention to treat time to loss of virologic response (till förlust av virologiskt svar).

bSkillnaden i svarsfrekvens är 1 % (95 % konfidensintervall -3 % till 6 %) med användning av normal approximation.

cMellan den primära analysen vecka 48 och vecka 96 inträffade 17 nya fall av virologisk svikt (6 patienter med en virusmängd vid baseline på ≤ 100 000 kopior ml och 11 patienter med en virusmängd vid baseline på

>100 000 kopior/ml). Det fanns också omklassificeringar i den primära analysen vecka 48, varav den vanligaste var omklassificering från virologisk svikt till utsättning av andra skäl än biverkningar.

dMellan den primära analysen vecka 48 och vecka 96 inträffade 10 nya fall av virologisk svikt (3 patienter med en virusmängd vid baseline på ≤ 100 000 kopior ml och 7 patienter med en virusmängd vid baseline på

>100 000 kopior/ml). Det fanns också omklassificeringar i den primära analysen vecka 48, varav den vanligaste var omklassificering från virologisk svikt till utsättning av andra skäl än biverkningar.

eT.ex. förlorad för uppföljning, icke följsam med behandlingen, tillbakadraget samtycke.

Emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat + rilpivirinhydroklorid har visats vara inte sämre (non- inferior) vad gäller förmågan att uppnå hiv-1-RNA < 50 kopior/ml jämfört med emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat + efavirenz.

Vecka 96 var den genomsnittliga skillnaden i CD4-tal från baseline +226 x 106 celler/l och +222 x 106 celler/l i de behandlingsarmar som fick rilpivirin respektive efavirenz (med bakgrundsbehandling emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat).

Det fanns inga nya korsresistensmönster vecka 96 jämfört med vecka 48. Resistensresultat för patienter med virologisk svikt och fenotypisk resistens enligt protokollets definition för vecka 96 visas i tabell 6:

Tabell 6: Utfall vad avser fenotypisk resistens från studierna C209 och C215 (poolade data för patienter som fick rilpivirinhydroklorid eller efavirenz i kombination med emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat) vecka 96 (baserat på resistensanalys)

 

Rilpivirin +

Efavirenz +

 

Emtricitabin/Tenofovir-

Emtricitabin/Tenofovir-

 

disoproxilfumarat

disoproxilfumarat

 

n = 550

n = 546

Resistens mot

7,3 % (40/550)

0,9 % (5/546)

emtricitabin/lamivudin

 

 

Resistens mot rilpivirin

5,6 % (31/550)

Resistens mot efavirenz

5,1 % (28/550)

2,2 % (12/546)

Hos de patienter med behandlingssvikt på Eviplera och de som utvecklade resistens mot Eviplera sågs i allmänhet korsresistens mot andra godkända NNRTI:er (etravirin, efavirenz, nevirapin).

Virologiskt hämmade hiv-1-infekterade patienter Studie GS-US-264-0106

Effekt och säkerhet vid byte från en ritonavir-boostrad proteashämmare i kombination med två NRTI-preparat till Eviplera STR utvärderades i en randomiserad, öppen studie hos virologiskt hämmade hiv-1-infekterade patienter. Patienterna måste stå på antingen sin första eller andra antiretrovirala regim och inte ha någon anamnes på virologisk svikt, ingen aktuell eller tidigare anamnes på resistens mot något av de tre innehållsämnena i Eviplera, och ha varit stabilt hämmade (hiv-1-RNA < 50 kopior/ml) under minst 6 månader före screening. Patienterna randomiserades i en kvot på 2:1 till antingen byte till Eviplera vid baseline (Eviplera-arm, n = 317), eller stå kvar på sin antiretrovirala baselineregim i 24 veckor (SBR-arm, n = 159) före byte till Eviplera för ytterligare 24 veckor (fördröjd bytesarm, n = 152). Patienterna hade en genomsnittsålder på 42 år (intervall 19-73), 88 % var män, 77 % var vita, 17 % var svarta och 17 % var latinamerikaner. Genomsnittligt CD4-tal vid baseline var 584 x 106 celler/l (intervall 42-1 484). Randomiseringen stratifierades med användning av tenofovirdisoproxilfumarat och/eller lopinavir/ritonavir i baselineregimen.

Behandlingsutfall vid 24 veckor visas i tabell 7.

Tabell 7: Utfall vid randomiserad behandling i studie GS-US-264-0106 vecka 24a

 

Eviplera-arm n = 317

Behandlingsarm som

 

 

kvarstod på

 

 

baselinebehandling (SBR)

 

 

n = 159

Virologisk framgång efter 24 veckors

94 % (297/317)

90 % (143/159)

behandlingb

 

 

hiv-1 RNA < 50 kopior/ml

 

 

Virologisk sviktc

1 % (3/317)

5 % (8/159)

Inga virologiska data under fönsterperioden

 

 

vecka 24

 

 

Utsättande av försöksläkemedel på grund

2 % (6/317)

0 %

av biverkning eller dödsfalld

 

 

Utsättande av försöksläkemedel av andra

3 % (11/317)

3 % (5/159)

skäl och sista tillgängliga

 

 

hiv-1 RNA < 50 kopior/mle

 

 

Avsaknad av data under fönsterperioden

0 %

2 % (3/159)

men på försöksläkemedel

 

 

Medianökning av CD4 från baseline

+10

+22

(x 106 celler/l)

 

 

aFönsterperioden 24 veckor omfattar dag 127 till och med 210.

bSnapshotanalys.

cOmfattar patienter som hade hiv-1 RNA ≥ 50 kopior/ml under fönsterperioden vecka 24, patienter som avbröt tidigt på grund av avsaknad eller förlust av effekt, patienter som avbröt av andra skäl än biverkning eller dödsfall, och som vid tiden för avbrottet hade ett virusvärde på ≥ 50 kopior/ml.

dOmfattar patienter som avbröt på grund av biverkning eller dödsfall oavsett tidpunkt från dag 1 till fönsterperioden vecka 24 och detta ledde till inga virologiska data om behandling under den specificerade fönsterperioden.

eOmfattar patienter som avbröt av andra skäl än en biverkning, dödsfall eller avsaknad eller förlust av effekt, t.ex. drog tillbaka sitt samtycke, inte kom på uppföljning osv.

Byte till Eviplera var non-inferior för att bibehålla hiv-1 RNA < 50 kopior/ml vid jämförelse med patienter som kvarstod på en ritonavir-boostrad proteashämmare i kombination med två NRTI-preparat [behandlingsskillnad (95 % CI): + 3,8 % (-1,6 % till 9,1 %)].

Bland patienter i SBR-armen som kvarstod på sin baselineregim i 24 veckor och därefter bytte till Eviplera hade 92 % (140/152) av patienterna hiv-1 RNA < 50 kopior/ml efter 24 veckor med Eviplera, vilket överensstämde med resultaten vecka 24 för patienter som bytte till Eviplera vid baseline.

Vecka 48 ansågs 89 % (283/317) av patienterna randomiserade till byte till Eviplera vid baseline (Eviplera) som hade hiv-1 RNA < 50 kopior/ml, 3 % (8/317) ha virologisk svikt

(hiv RNA ≥ 50 kopior/ml) och 8 % (26/317) hade inga tillgängliga data under fönsterperioden vecka 48. Av de 26 patienterna utan tillgängliga data vid fönsterperioden vecka 48 avbröt 7 patienter på grund av biverkningar eller dödsfall,16 patienter avbröt av andra skäl och 3 patienter saknade data men kvarstod på försöksläkemedlet. Medianförändringen av CD4-tal vecka 48 var +17 x 106 celler/l, vid analysen under behandling.

Det var 7/317 patienter (2 %) i Eviplera-armen och 6/152 patienter (4 %) i den fördröjda bytesarmen som permanent avbröt behandlingen med försöksläkemedel på grund av nytillkomna biverkningar. Inga patienter i SBR-armen avbröt studien på grund av en nytillkommen biverkning.

Studie GS-US-264-0111

Effekt, säkerhet och farmakokinetik vid byte från en tablett efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil till en tablett Eviplera utvärderades i en öppen studie av virologiskt hämmade hiv-1-infekterade vuxna. Patienterna måste tidigare bara ha fått efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil som sin första antiretrovirala regim i minst tre månader, och ville byte regim på grund av intolerans mot efavirenz. Patienterna måste ha varit stabilt hämmade i minst 8 veckor för inträde i studien, inte ha någon aktuell eller tidigare anamnes på resistens mot något av de tre innehållsämnena i Eviplera och ha

hiv-1 RNA < 50 kopior/ml vid screening. Patienterna fick byta från

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil till Eviplera utan någon washout-period. Bland 49 patienter som fick minst en dos Eviplera var 100 % av patienterna fortsatt hämmade

(hiv-1 RNA < 50 kopior/ml) vecka 12 och vecka 24. Vecka 48 var 94 % (46/49) av patienterna fortsatt hämmade och 4 % (2/49) ansågs ha virologisk svikt (hiv-1 RNA ≥ 50 kopior/ml). En patient (2 %) hade inga tillgängliga data vid fönsterperioden vecka 48 och försöksläkemedlet sattes ut på grund av brott mot protokollet (dvs. andra skäl än biverkning eller dödsfall) och senast tillgängliga hiv-1 RNA var < 50 kopior/ml.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Eviplera för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av hiv-1 (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Bioekvivalens mellan en Eviplera filmdragerad tablett och en emtricitabin 200 mg hård kapsel, en rilpivirin (som hydroklorid) 25 mg filmdragerad tablett och en tenofovirdisoproxil (som fumarat) 245 mg filmdragerad tablett fastställdes efter administrering av en engångsdos till icke-fastande friska försökspersoner. Efter oral administrering av Eviplera med föda absorberas emtricitabin snabbt och omfattande med maximala plasmakoncenrationer inom 2,5 timmar efter dosering. Maximala tenofovirkoncentrationer observeras i plasma inom 2 timmar och maximala plasmakoncentrationer av

rilpivirin uppnås i allmänhet inom 4-5 timmar. Efter oral administrering av tenofovirdisoproxilfumarat till hiv-infekterade patienter absorberas tenofovirdisoproxilfumarat snabbt och omvandlas till tenofovir. Den absoluta biotillgängligheten för emtricitabin 200 mg hårda kapslar skattades vara 93 %. Den orala biotillgängligheten för tenofovir från tenofovirdisoproxilfumarat tabletter hos fastande patienter var cirka 25 %. Rilpivirins absoluta biotillgänglighet är okänd. Administrering av Eviplera till friska vuxna försökspersoner med antingen en lätt måltid (390 kcal) eller en standardmåltid

(540 kcal) ledde till ökad exponering av rilpivirin och tenofovir i förhållande till fastande tillstånd.

Cmax och AUC för rilpivirin ökade med 34 % och 9 % (lätt måltid) respektive 26 % och 16 % (standardmåltid). Cmax och AUC för tenofovir ökade med 12 % och 28 % (lätt måltid) respektive 32 %

och 38 % (standardmåltid). Exponeringen för emtricitabin påverkades inte av föda. Eviplera måste tas tillsammans med föda för att säkerställa optimal absorption (se avsnitt 4.2).

Distribution

Efter intravenös administrering beräknades distributionsvolymen för de enskilda komponenterna emtricitabin och tenofovir till cirka 1 400 ml/kg respektive 800 ml/kg. Efter oral administrering av de enskilda komponenterna emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat distribueras emtricitabin och tenofovir i stor utsträckning till hela kroppen. Bindningen av emtricitabin till humana plasmaproteiner in vitro var < 4 % och oberoende av koncentrationen i ett område mellan 0,02 och 200 µg/ml. Bindningen av rilpivirin till humana plasmaproteiner in vitro är cirka 99,7 %, främst till albumin. Tenofovirs proteinbindning in vitro var mindre än 0,7 % och 7,2 % till plasma- respektive serumprotein vid en tenofovirkoncentration mellan 0,01 och 25 µg/ml.

Metabolism

Emtricitabins metabolism är begränsad. Metabolismen av emtricitabin inkluderar oxidation av tioldelen för att bilda 3’-sulfoxiddiastereomerer (cirka 9 % av dosen) och konjugation med glukuronsyra för att bilda 2’-O-glukuronid (cirka 4 % av dosen). Experiment in vitro tyder på att rilpivirinhydroklorid i första hand genomgår oxidativ metabolism medierad av cytokrom P450 (CYP)3A-systemet. In vitro-studier har visat att varken tenofovirdisoproxilfumarat eller tenofovir är substrat för CYP450-enzymerna. Varken emtricitabin eller tenofovir hämmade läkemedelsmetabolismen in vitro, förmedlad av någon av de viktigaste humana CYP450-isoformer

som är involverade i läkemedelsmetabolismen. Emtricitabin hämmade inte heller uridin-5’-difosfoglukuronyltransferas, det enzym som är ansvarigt för glukuronidering.

Eliminering

Emtricitabin utsöndras huvudsakligen via njurarna och den givna dosen återfinns fullständigt i urin (cirka 86 %) och faeces (cirka 14 %). Tretton procent av emtricitabindosen återfanns i urinen som tre metaboliter. Systemiskt clearance av emtricitabin var i medeltal 307 ml/min. Efter oral administrering är halveringstiden för eliminationen av emtricitabin cirka 10 timmar.

Rilpivirins halveringstid i den terminala eliminationsfasen är cirka 45 timmar. Efter en oralt administrerad engångsdos av 14C-rilpivirin återvanns i genomsnitt 85 % och 6,1 % av radioaktiviteten från feces respektive urin. I feces stod oförändrat rilpivirin för i genomsnitt 25 % av den administrerade dosen. Endast spårmängder av oförändrat rilpivirin (< 1 % av dosen) påvisades i urin.

Tenofovir utsöndras huvudsakligen via njurarna både via filtration och ett aktivt tubulärt transportsystem (human Organic Anion Transporter 1 [hOAT1]) med cirka 70-80 % av dosen utsöndrad oförändrad i urinen efter intravenös administrering. Skenbart clearance var i medeltal cirka 307 ml/min. Njurclearance har uppskattats till cirka 210 ml/min, vilket är högre än den glomerulära filtrationshastigheten. Detta indikerar att aktiv tubulär sekretion är en viktig del i elimininationen av tenofovir. Efter oral administrering är halveringstiden för eliminationen av tenofovir cirka

12-18 timmar.

Äldre

En populationsfarmakokinetisk analys för hiv-infekterade patienter visade att det inte fanns några skillnader i farmakokinetiken för rilpivirin i det åldersintervall (18-78 år) som utvärderades, med endast 2 patienter som var 65 år eller äldre.

Kön

Farmakokinetiken av emtricitabin och tenofovir är ungefär densamma hos manliga och kvinnliga patienter.Inga kliniskt relevanta skillnader i rilpivirins farmakokinetik har observerats mellan män och kvinnor.

Etnicitet

Inga kliniskt betydelsefulla farmakokinetiska skillnader relaterade till etnicitet har observerats.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken av emtricitabin hos spädbarn, barn och ungdomar (från 4 månader upp till 18 år) liknade i allmänhet den som observerats hos vuxna. Farmakokinetiken för rilpivirin och tenofovirdisoproxilfumarat hos barn och ungdomar är föremål för studier. På grund av otillräckliga data kan ingen doseringsrekommendation lämnas för pediatriska patienter (se avsnitt 4.2).

Nedsatt njurfunktion

Begränsade data från kliniska studier stödjer dosering en gång daglig av Eviplera hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 50-80 ml/min). Emellertid har långsiktiga säkerhetsdata för emtricitabin- och tenofovirdisoproxilfumaratkomponenterna i Eviplera inte utvärderats hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion. Hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion skall därför Eviplera användas endast om den potentiella nyttan med behandlingen anses väga tyngre än de potentiella riskerna (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Eviplera rekommenderas inte för patienter med måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 50 ml/min). Patienter med måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion behöver en justering av dosintervallet för emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat som inte kan åstadkommas med kombinationstabletten (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Farmakokinetiska parametrar bestämdes huvudsakligen efter administrering av engångsdoser emtricitabin 200 mg eller tenofovirdisoproxil 245 mg till icke-hiv-infekterade patienter med olika grader av nedsatt njurfunktion. Graden av nedsatt njurfunktion definierades enligt baseline kreatininclearance (CrCL) (normal njurfunktion när CrCL > 80 ml/min; lätt nedsatt njurfunktion med CrCL = 50-79 ml/min; måttligt nedsatt njurfunktion med CrCL = 30-49 ml/min och svårt nedsatt njurfunktion med CrCL = 10-29 ml/min).

Jämfört med patienter med normal njurfunktion ökade den genomsnittliga exponeringen för emtricitabin (% CV) från 12 (25 %) µg•timme/ml till 20 (6 %) µg•timme/ml, 25 (23 %) µg•timme/ml respektive 34 (6 %) µg•timme/ml hos patienter med lätt, måttligt och svårt nedsatt njurfunktion.

Jämfört med patienter med normal njurfunktion ökade den genomsnittliga exponeringen för tenofovir (% CV) från 2 185 (12 %) ng•timme/ml till 3 064 (30 %) ng•timme/ml, 6 009 (42 %) ng•timme/ml respektive 15 985 (45 %) ng•timme/ml hos patienter med lätt, måttligt och svårt nedsatt njurfunktion.

Hos patienter med terminal njurinsufficiens (End Stage Renal Disease, ESRD) i behov av hemodialys ökade läkemedelsexponeringarna mellan dialysbehandlingarna avsevärt under 72 timmar till

53 µg•timme/ml (19 %) för emtricitabin och under 48 timmar till 42 857 ng•timme/ml (29 %) för tenofovir.

En liten klinisk studie utfördes för att utvärdera säkerheten, den antivirala aktiviteten och farmakokinetiken för tenofovirdisoproxilfumarat i kombination med emtricitabin hos hiv–infekterade patienter med nedsatt njurfunktion. En delgrupp med patienter med baseline kreatininclearance mellan 50 och 60 ml/min, som fick en dos om dagen, hade 2–4 gånger så hög exponering för tenofovir och försämrad njurfunktion.

Rilpivirins farmakokinetik har inte studerats hos patienter med njurinsufficiens. Den renala eliminationen av rilpivirin är försumbar. Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller ESRD kan plasmakoncentrationerna stiga på grund av förändrad absorption, distribution och/eller metabolism av läkemedlet sekundärt till njurdysfunktion. Eftersom rilpivirin är i hög grad bundet till plasmaproteiner, är det osannolikt att det kan avlägsnas i betydande grad med hemodialys eller peritonealdialys (se avsnitt 4.9).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering föreslås för Eviplera men försiktighet är tillrådlig hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Eviplera har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (CPT-

poäng C). Eviplera rekommenderas därför inte till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Emtricitabins farmakokinetik har inte studerats hos patienter med olika grader av leverinsufficiens.

Rilpivirinhydroklorid metaboliseras och elimineras huvudsakligen via levern. I en studie som jämförde 8 patienter med lätt nedsatt leverfunktion (CPT-poäng A) mot 8 matchade kontroller och 8 patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (CPT-poäng B) mot 8 matchade kontroller var exponeringen för rilpivirin efter multipla doser 47 % högre hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion och 5 % högre hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Rilpivirin har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (CPT-poäng C) (se avsnitt 4.2). Det går emellertid inte att utesluta att exponeringen för farmakologiskt aktivt, obundet rilpivirin ökar signifikant vid måttlig nedsättning.

En engångsdos av 245 mg tenofovirdisoproxil har givits till icke-hiv-infekterade individer med olika grader av nedsatt leverfunktion, definierad enligt CPT. Tenofovirs farmakokinetik ändrades inte väsentligt hos patienter med nedsatt leverfunktion, vilket tyder på att ingen dosjustering krävs hos dessa patienter. Medelvärdet (% CV) för tenofovirs Cmax och AUC0-∞ var 223 (34,8 %) ng/ml respektive 2 050 (50,8 %) ng•timme/ml hos patienter med normal leverfunktion, jämfört med

289 (46,0 %) ng/ml respektive 2 310 (43,5 %) ng•timme/ml hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion och 305 (24,8 %) ng/ml respektive 2 740 (44,0 %) ng•timme/ml hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion.

Samtidig infektion med hepatit B- och/eller hepatit C-virus

I allmänhet liknade emtricitabins farmakokinetik hos HBV-infekterade patienter den hos friska och hos hiv-infekterade patienter.

En populationsfarmakokinetisk analys tyder på att samtidig infektion med hepatit B- och/eller hepatit C-virus inte hade någon kliniskt relevant effekt på exponeringen för rilpivirin.

Byte från en efavirenzbaserad behandling

Effektdata från studie GS-US-264-0111 (se avsnitt 5.1) indikerar att den korta period av minskad rilpivirinexponering inte påverkar den antivirala effekten hos Eviplera. På grund av en minskning av plasmanivåerna av efavirenz minskade den induktiva effekten och rilpivirinkoncentrationerna började normaliseras. Under den period plasmanivåerna av efavirenz minskade och plasmanivåerna av rilpivirin ökade efter byte, hade ingen av patienterna efavirenz- eller rilpivirinnivåer som låg under deras respektive IC90-nivåer vid samma tidpunkt. Ingen dosjustering krävs efter byte från en behandling som innehåller efavirenz.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende emtricitabins säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

Gängse studier avseende rilpivirinhydroklorids säkerhetsfarmakologi, farmakokinetik, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. Levertoxicitet associerad med induktion av leverenzym observerades hos gnagare. Hos hundar sågs kolestasliknande effekter.

Karcinogenicitetsstudier med rilpivirin hos möss och råttor visade en tumorigen potential som var specifik för dessa arter men som betraktades som utan betydelse för människa.

Djurstudier har visat att rilpivirin passerar till placenta i begränsad omfattning. Det är inte känt om rilpivirin passerar till placenta hos gravida kvinnor. Rilpivirin uppvisade inga teratogena effekter i råtta och kanin.

Gängse studier avseende tenofovirdisoproxilfumarats säkerhetsfarmakologi, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. Fynd i studier avseende allmäntoxicitet hos råttor, hundar och apor som har setts i exponeringar större än eller lika stora som klinisk exponering och som därför bedöms ha möjlig klinisk relevans inkluderar förändringar i njurar och skelett och en sänkning av fosfathalten i serum. Toxisk påverkan på skelettet diagnostiserades som osteomalaci (apor) och minskad benmineraltäthet i skelettet (råttor och hundar).

Studier med en kombination av emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat visade ingen exacerbation av toxikologiska effekter, i gentoxicitets- eller allmäntoxicitetsstudier i upp till en månad, jämfört med studier med de enskilda komponenterna.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Kroskarmellosnatrium

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

Mikrokristallin cellulosa

Polysorbat 20

Povidon

Pregelatiniserad majsstärkelse

Filmdragering

Hypromellos

Indigokarmin aluminiumlack

Laktosmonohydrat

Polyetylenglykol

Röd järnoxid

Para-orange aluminiumlack (E110)

Titandioxid

Triacetin

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

3 år.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Tillslut flaskan väl.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Flaska av polyeten med hög densitet (HDPE) och barnskyddande förslutning av polypropen, innehållande 30 filmdragerade tabletter och torkmedel (kiselgel).

Följande förpackningsstorlekar finns tillgängliga: Ytterkartonger som innehåller 1 flaska med 30 filmdragerade tabletter och ytterkartonger innehållande 90 (3 flaskor med 30) filmdragerade tabletter. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Gilead Sciences Intl Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Storbritannien

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/11/737/001

EU/1/11/737/002

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 28 november 2011

Datum för den senaste förnyelsen: 22 juli 2016

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel