Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Evotaz (atazanavir sulfate / cobicistat) – Produktresumé - J05AR

Updated on site: 06-Oct-2017

Namn på medicineringEvotaz
ATC-kodJ05AR
Ämneatazanavir sulfate / cobicistat
TillverkareBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

EVOTAZ 300 mg/150 mg filmdragerade tabletter

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller atazanavirsulfat motsvarande 300 mg atazanavir och 150 mg kobicistat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Rosa, ovala, bikonvexa, filmdragerade tabletter med dimensionerna 19 mm x 10,4 mm, präglade med "3641" på ena sidan och plana på den andra sidan.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

EVOTAZ är indicerat i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av hiv-1- infekterade vuxna utan kända mutationer associerade med resistens mot atazanavir (se avsnitt 4.4 och 5.1).

4.2Dosering och administreringssätt

Behandlingen ska inledas av en läkare med erfarenhet av hantering av hiv-infektion.

Dosering

Vuxna

Rekommenderad dosering av EVOTAZ är en tablett dagligen tagen oralt tillsammans med mat (se avsnitt 5.2).

Rekommendation vid missad dos

Om EVOTAZ missas inom 12 timmar efter tidpunkten den vanligtvis tas, ska patienten instrueras att ta den förskrivna dosen av EVOTAZ med mat snarast möjligast. Om det har gått mer än 12 timmar sedan tiden dosen vanligtvis tas, ska den missade dosen inte tas och patienten återgå till det vanliga doseringsschemat.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Baserat på den mycket begränsade renala elimineringen av kobicistat och atazanavir krävs inga särskilda försiktighetsåtgärder eller dosjusteringar av EVOTAZ för patienter med nedsatt njurfunktion.

EVOTAZ rekommenderas inte för patienter som genomgår hemodialys (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Kobicistat har visats minska estimerat kreatininclearance orsakat av hämning av den tubulära sekretionen av kreatinin utan påverkan på faktisk renal glomulär funktion. EVOTAZ ska inte sättas in till patienter med kreatininclearance lägre än 70 ml/min om någon coadministrerad produkt (t.ex. emtricitabin, lamivudin, tenofovir, disoproxil eller adefovir) kräver dosjustering baserat på kreatininclearance (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Det finns ingen farmakokinetisk data kring användning av EVOTAZ för patienter med nedsatt leverfunktion.

Atazanavir och kobicistat metaboliseras av det hepatiska systemet. Atazanavir bör användas med försiktighet till patienter med mild leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh klass A). Atazanvir ska inte användas till patienter med måttlig (Child-Pugh klass B) till svår (Child-Pugh klass C) leverfunktionsnedsättning. Ingen dosjustering krävs av kobicistat hos patienter med mild eller måttlig leverfunktionsnedsättning. Kobicistat har inte studerats hos patienter med svår leverfunktionsnedsättning och rekommenderas inte till dessa patienter.

EVOTAZ ska användas med försiktighet hos patienter med mild leverfunktionsnedsättning. EVOTAZ ska inte användas till patienter med måttlig till svår leverfunktionsnedsättning (se avsnitt 4.3).

Pediatrisk population

EVOTAZ ska inte ges till barn yngre än 3 månader av säkerhetsmässiga skäl, särskilt med avseende på den potentiella risken för kernikterus associerad med atazanavir.

Säkerhet och effekt för EVOTAZ för barn under 18 år har inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Administreringssätt

EVOTAZ ska tas oralt tillsammans med mat (se avsnitt 5.2). Den filmdragerade tabletten ska sväljas hel och får inte tuggas, brytas, delas eller krossas.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Samtidig administrering med följande läkemedel som är starka hämmare av CYP3A4-isoformen av cytokrom P450 på grund av risken för utebliven terapeutisk effekt (se avsnitt 4.5):

karbamazepin, fenobarbital, fenytoin (antiepileptika)

johannesört (Hypericum perforatum) (växtbaserat läkemedel).

rifampicin (antimykobakteriellt)

Samtidig administrering med följande läkemedel på grund av risken för allvarliga och/eller livshotande biverkningar (se avsnitt 4.5):

kolkicin, när det används hos patienter med njur- och/eller leverfunktionsnedsättning (mot gikt) (se avsnitt 4.5)

sildenafil - när det används för behandling av pulmonell arteriell hypertension (se avsnitt 4.4 och 4.5 för samtidig administrering vid behandling av erektil dysfunktion), avanafil (PDE5- hämmare)

simvastatin och lovastatin (HMG-CoA-reduktashämmare) (se avsnitt 4.5)

substrat för CYP3A4 eller UGT1A1-isoformen av UDP-glukuronyltransferas som har smalt terapeutiskt fönster:

alfuzosin (alfa-1-adrenoreceptorantagonist)

amiodaron, bepridil, dronedaron, kinidin, systemisk lidokain (antiarytmika/antiangina)

astemizol, terfenadin (antihistaminer)

cisaprid (gastrointestinal motilitet)

ergotderivat (t ex dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, metylergonovin)

pimozid, quetiapin (antipsykotika/neuroleptika) (se avsnitt 4.5)

ticagrelor (trombocytaggregationshämmare)

triazolam, midazolam administrerat oralt (sedativ/hypnotika) (för varningar kring parenteralt administrerat midazolam, se avsnitt 4.5).

Måttlig till svår leverfunktionsnedsättning.

4.4Varningar och försiktighet

En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visar sig minska risken för sexuellt överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.

Valet av EVOTAZ för vuxna patienter ska baseras på individuellt virusresistenstest och patientens behandlingshistorik (se avsnitt 5.1).

Patienter med annan samtidig sjukdom

Nedsatt leverfunktion

EVOTAZ är kontraindicerat för patienter med måttlig till svår leverfunktionsnedsättning. EVOTAZ ska användas med försiktighet för patienter med mild leverfunktionsnedsättning (se

avsnitt 4.2, 4.3 och 5.2).

Atazanavir

Atazanavir metaboliseras huvudsakligen i levern och ökade plasmakoncentrationer observerades hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.3). Säkerhet och effekt av atazanavir har inte fastställts hos patienter med betydande underliggande leversjukdomar. Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsbehandling är utsatta för en ökad risk för allvarliga och potentiellt livshotande leverbiverkningar (se avsnitt 4.8). Om samtidig antiviral terapi mot hepatit B eller C pågår, se även den relevanta produktresumén för dessa läkemedel.

Patienter med tidigare nedsatt leverfunktion eller patienter med kronisk aktiv hepatit, har vid antiretroviral kombinationsbehandling en ökad frekvens av abnormal leverfunktion och bör övervakas enligt gällande praxis. Om det finns belägg för en försämrad leversjukdom hos dessa patienter måste man överväga om behandlingen ska avbrytas eller avslutas.

Kobicistat

Kobicistat har inte studerats hos patienter med allvarlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh klass C).

Nedsatt njurfunktion

EVOTAZ rekommenderas inte för patienter som genomgår hemodialys (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Effekter på uppskattad kreatininclearance

Kobicistat har visats minska uppskattad kreatininclearance på grund av hämning av den tubulära sekretionen av kreatinin. Denna effekt på serumkreatinin, som leder till en minskad uppskattad kreatininclearance, bör tas i beaktning när EVOTAZ administreras till patienter för vilka uppskattad kreatininclearance används som råd för klinisk hantering, inklusive dosjustering av samtidigt administrerade läkemedel. För ytterligare information se produktresumén för kobicistat.

EVOTAZ ska inte sättas in hos patienter med kreatininclearance lägre än 70 ml/min om en eller flera samtidigt administrerade läkemedel kräver dosjustering baserat på kreatininclearance (t ex emtricitabin, lamivudin, tenofovirdisoproxil eller adefovir, se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.2).

Eftersom atazanavir och kobicistat i stor utsträckning binds till plasmaproteiner är det osannolikt att de avlägnas i signifikant grad av hemodialys eller peritonealdialys (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Det finns för närvarande inte tillräcklig data för att bestämma om samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och kobicistat är associerat med en större risk för njurrelaterade biverkningar jämfört med regimer som inkluderar tenofovirdisoproxil utan kobicistat.

QT-prolongering

Dosrelaterade asymptomatiska förlängningar i PR-intervallet har observerats i kliniska studier med atazanavir, en av substanserna i EVOTAZ. Försiktighet bör iakttas med läkemedel som är kända för att inducera PR-förlängningar. Hos patienter med överledningsproblem (av andra gradens eller högre atrioventrikulärt eller komplext grenblock), bör EVOTAZ användas med försiktighet och endast om fördelarna överstiger risken (se avsnitt 5.1). Särskild försiktighet bör iakttas när EVOTAZ förskrivs tillsammans med läkemedel som har potential att öka QT-intervallet och/eller hos patienter med tidigare existerande riskfaktorer (bradykardi, medfött långt QT, elektrolytobalans (se avsnitt 4.8

och 5.3).

Hemofilipatienter

Det har förekommit rapporter om ökad blödning, inklusive spontana hudblödningar och hemartroser, hos patienter med hemofili typ A och B som behandlats med proteashämmare. Till vissa patienter gavs ytterligare faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsattes behandlingen med proteashämmare eller återinsattes igen om behandlingen hade avbrutits. Ett orsakssamband har föreslagits även om verkningsmekanismen inte har klarlagts. Hemofilipatienter bör därför uppmärksammas på risk för ökad blödningsbenägenhet.

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

I kliniska studier har atazanavir visat lägre frekvens dyslipidemi än de läkemedel som använts som jämförelsesubstanser.

Hyperbilirubinemi

Reversibel höjning av indirekt (okonjugerat) bilirubin relaterat till hämning av UDP- glukuronosyltransferas (UGT) har inträffat hos patienter som får atazanavir (se avsnitt 4.8). Levertransaminasförhöjningar som inträffar tillsammans med förhöjt bilirubin hos patienter som får EVOTAZ bör utvärderas för alternativa orsakssamband. Alternativ antiretroviral behandling till EVOTAZ kan övervägas om gulsot eller skleral gulsot är oacceptabelt för patienten.

Indinavir är också associerat med indirekt (okonjugerad) hyperbilirubinemi på grund av hämning av UGT. Kombinationer med EVOTAZ och indinavir har inte studerats och samtidig administrering av dessa läkemedel rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Kolelitiasis

Kolelitiasis har rapporterats hos patienter som fått atazanavir (se avsnitt 4.8). Vissa patienter behövde sjukhusvård för ytterligare behandling och några drabbades av komplikationer. Om tecken eller symtom på kolelitiasis inträffar bör det övervägas om behandlingen tillfälligt eller helt ska avbrytas.

Nefrolitiasis

Nefrolitiasis har rapporterats hos patienter som fått atazanavir (se avsnitt 4.8). Vissa patienter behövde sjukhusvård för ytterligare behandling och några drabbades av komplikationer. I vissa fall har nefrolitiasis associerats med akut njursvikt eller njurinsufficiens. Om tecken eller symtom på nefrolitiasis inträffar bör det övervägas om behandlingen tillfälligt eller helt ska avbrytas.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symptom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis carinii pneumoni. Varje symptom på inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Hudutslag och relaterade syndrom

Utslagen är vanligtvis milda till måttliga makulopapulösa hudutslag som uppträder inom de 3 första veckorna efter att behandling inletts med atazanavir, en av substanserna i EVOTAZ.

Stevens-Johnson syndrom (SJS), erythema multiforme, toxiska hudutslag och DRESS syndrom (läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symptom) har rapporterats hos patienter som får atazanavir. Patienterna skall uppmärksammas på tecken eller symtom på hudreaktioner och följas noggrannt för eventuella hudreaktioner. Om allvarliga hudutslag utvecklas skall behandlingen med EVOTAZ eller något annat läkemedel som innehåller atazanavir avbrytas.

Tidig diagnos och omedelbar utsättning av misstänkta läkemedel ger bäst resultat vid hanteringen av dessa reaktioner. EVOTAZ skall inte återinsättas om patienten har utvecklat SJS eller DRESS i samband med EVOTAZ-behandling.

Samtidig administrering med antiretrovirala läkemedel

EVOTAZ är indicerat för användning med andra antiretroviraler för behandling av hiv-1-infektion. EVOTAZ ska inte användas i kombination med produkter som innehåller samma aktiva substans inklusive atazanavir, kobicistat eller med fixed-dos-produkter som innehåller kobicistat. EVOTAZ ska inte användas i kombination med andra antiretroviraler som kräver farmakokinetisk förstärkning (såsom andra proteashämmare eller elvitegravir) eftersom dosrekommendationer för dessa kombination inte har fastställts och kan resultera i minskad plasmakoncentration av atazanavir och/eller andra antiretroviraler som leder till minskad terapeutisk effekt och resistensutveckling. Samtidig administrering av EVOTAZ med andra proteashämmare rekommenderas inte. Eftersom atazanavir är en substans i EVOTAZ, rekommenderas inte samtidig administrering av EVOTAZ med nevirapin eller efavirenz (se avsnitt 4.5).

EVOTAZ ska inte användas i kombination med ritonavir eller läkemedel som innehåller ritonavir på grund av liknande farmakologiska effekter som kobicistat och ritonavir på CYP3A (se avsnitt 4.5).

Interaktioner med andra läkemedel

Atazanavir metaboliseras primärt av CYP3A4. Kobicistat är en starkt mekanism-baserad-CYP3A- hämmare och är ett CYP3A-substrat. Samtidig administrering av EVOTAZ och läkemedel som inducerar CYP3A4 är kontraindicerat eller rekommenderas inte (se avsnitt 4.3 och 4.5) eftersom, i tillägg till minskad plasmakoncentration av atazanavir på grund av CYP3A4-induktion, kan minskad plasmakoncentration av kobicistat resultera i plasmanivåer av kobicistat som är otillräcklig för att uppnå adekvat farmakoförstärkning av atazanavir.

Ökade plasmakoncentrationer av läkemedel som metaboliseras av CYP3A (inklusive atazanavir) har observerats vid samtidig administrering med kobicistat. Högre plasmakoncentrationer av samtidigt administrerade läkemedel kan resultera i ökad eller förlängd terapeutisk effekt eller biverkningar. För läkemedel som metaboliseras av CYP3A kan dessa högre plasmakoncentrationer potentiellt leda till allvarliga, livshotande eller dödliga biverkningar (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Samtidig administrering av EVOTAZ med läkemedel som hämmar CYP3A kan minska clearance av atazanavir och kobicistat, vilket resulterar i ökade plasmakoncentrationer av atazanavir- och kobicistat (se avsnitt 4.5).

Till skillnad från ritonavir, är inte kobicistat en inducerare av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller UGT1A1. Vid byte från atazanavir boostad med ritonavir till EVOTAZ krävs försiktighet under de första två veckornas behandling med EVOTAZ, särskilt om doser av något samtidigt administrerat läkemedel har titrerats eller justerats under användning av ritonavir som farmakoförstärkare (se avsnitt 4.5).

Kobicistat är en svag hämmare av CYP2D6 och metaboliseras till en liten grad av CYP2D6. Samtidig administrering med EVOTAZ kan öka plasmakoncentrationer av läkemedel som metaboliseras av CYP2D6 (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Eftersom atazanavir är en substans i EVOTAZ, rekommenderas inte EVOTAZ i kombination med atazanavir (se avsnitt 4.5).

PDE5-hämmare för behandling av erektil dysfunktion

Särskild försiktighet ska iakttas vid förskrivning av PDE5-hämmare (sildenafil, tadalafil, vardenafil eller avanafil) för behandling av erektil dysfunktion hos patienter som får EVOTAZ. Samtidig administrering av EVOTAZ med dessa läkemedel förväntas väsentligt öka deras koncentrationer och kan resultera i PDE5-associerade biverkningar såsom hypotension, synförändringar och priapism (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering av vorikonazol och EVOTAZ rekommenderas inte såvida inte en nytta/risk bedömning motiverar användandet av vorikonazol (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av EVOTAZ och flutikason eller andra glukokortikoider som metaboliseras av CYP3A4 rekommenderas inte såvida inte den potentiella nyttan med behandlingen överväger risken för systemiska kortikosteroida effekter, inklusive Cushings syndrom och adrenal suppression (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av EVOTAZ med warfarin kan ge allvarlig och /eller livshotande blödning på grund av förhöjda warfarin-plasmakoncentrationer, monitorering av INR (International Normalized Ratio) rekommenderas (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering av EVOTAZ med protonpumpshämmare (PPIs) rekommenderas inte på grund av minskad upplösning av atazanavir som intra-gastro-pH ökar med PPIs (se avsnitt 4.5).

Kontraceptionskrav

Inga dosrekommendationer kan ges för användning av EVOTAZ med per orala kontraceptionsmedel (se avsnitt 4.5). Alternativa former av kontraception (icke-hormonella) ska övervägas (se avsnitt 4.6).

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Läkemedelsinteraktionsstudier genomfördes inte för EVOTAZ. Eftersom EVOTAZ innehåller atazanavir och kobicistat, kan interaktioner som har identifierats med dessa aktiva substanser var för sig inträffa med EVOTAZ.

Komplexa eller okända mekanismer kring läkemedelsinteraktioner utesluter extrapolering av ritonavirs läkemedelsinteraktioner till vissa av kobicistats läkemedelsinteraktioner. De rekommendationer som ges för samtidig användning av atazanavir och andra läkemedel kan därför skilja sig åt beroende på om atazanavir förstärks med ritonavir eller kobicistat. Särskilt är atazanavir förstärkt med kobicistat känsligare för CYP3A-induktion (se avsnitt 4.3 och interaktionstabellen). Försiktighet krävs även under den första tiden av behandlingen om farmakoförstärkare byts från ritonavir till kobicistat (se avsnitt 4.4).

Läkemedel som påverkar atazanavir/kobicistat-exponering Atazanavir metaboliseras i levern av CYP3A4.

Kobicistat är ett CYP3A-substrat och metaboliseras till mindre grad av CYP2D6.

Kontraindikationer vid samtidig användning

Samtidig användning av EVOTAZ med läkemedel som är starka inducerare av CYP3A (såsom karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin och johannesört (Hypericum perforatum) kan resultera i minskade plasmakoncentrationer av atazanavir och/eller kobicistat, som leder till minskad terapeutisk effekt och möjlig resistensutveckling av atazanvir (se avsnitt 4.3 och Tabell 1).

Samtidig användning rekommenderas inte

Samtidig administrering av EVOTAZ med läkemedel som innehåller ritonavir eller kobicistat, som är starka hämmare av CYP3A, kan resultera i ytterligare boosting och ökad plasmakoncentration av atazanavir.

Samtidig administrering av EVOTAZ med läkemedel som hämmar CYP3A kan resultera i ökade plasmakoncentrationer av atazanavir och/eller kobicistat. Vissa exempel innefattar, men är inte begränsade till, itrakonazol, ketokonazol och vorikonazol (se Tabell 1).

Samtidig administrering av EVOTAZ med läkemedel som är måttliga till svaga inducerare av CYP3A kan resultera i minskade plasmakoncentrationer av atazanavir och/eller kobicistat, vilket leder till minskad terapeutisk effekt eller möjligen resistensutveckling av atazanavir. Vissa exempel inkluderar, men är inte begränsade till, etravirin, nevirapin, efavirenz, boceprevir, flutikazon och bosentan (se Tabell 1).

Läkemedel som kan påverkas av atazanavir/kobicistat

Atazanavir är en hämmare av CYP3A4 och UGT1A1. Atazanavir är en svag till måttlig hämmare av CYP2C8. Atazanavir har visats in vivo att inte inducera egen metabolism, eller öka metabolismen av vissa andra läkemedel som metoboliseras av CYP3A4.

Kobicistat är en stark mekanism-baserad-CYP3A-hämmare och en svag CYP2D6-hämmare. Kobicistat hämmar transporter-p-glykoprotein (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 och OATP1B3. Kobicistat förväntas inte hämma CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 eller CYP2C19.

Kobicistat förväntas inte inducera CYP3A4 eller P-gp. Till skillnad från ritonavir, är kobicistat inte en inducerare av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller UGT1A1.

Kontraindikationer vid samtidig användning

Samtidig användning med läkemedel som är substrat för CYP3A och har ett smalt terapeutiskt fönster och för vilka eleverade plasmakoncentrationer är associerade med allvarliga och/eller livshotande biverkningar är kontraindicerat med EVOTAZ. Dessa läkemedel inkluderar alfuzosin, amiodaron,

astemizol, bepridil, cisaprid, kolkicin, dronedaron, ergotderivat (såsom dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, metylergonavin), lovastatin, oralt administrerad midazolam, pimozid, quetiapin, kinidin, simvastatin, sildenafil (när det används för behandling av pulmonell arteriell hypertension), avanafil, systemisk lidokain, tikagrelor, terfenadin och triazolam (se avsnitt 4.3 och Tabell 1).

Ökade plasmakoncentrationer av läkemedel som metaboliseras av CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 och/eller UGT1A1 förväntas vid samtidig administrering med EVOTAZ. Samtidig administrering av EVOTAZ för patienter som får läkemedel som är substrat för transporter-P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 och OATP1B3 kan resultera i ökade plasmakoncentrationer av det samtidigt administrerade läkemedlet (se avsnitt 4.4). Kliniskt signifikanta interaktioner mellan EVOTAZ och substrat för CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 eller CYP2C19 förväntas inte.

Interaktionstabell

Interaktioner mellan EVOTAZ och andra läkemedel listas i Tabell 1 nedan (ökning anges med “↑”, minskning med “↓”, ingen förändring med “↔”). Rekommendationerna som visas i Tabell 1 baseras på antingen läkemedelsinteraktionsstudier med oboostad atazanavir, atazanavir boostad med ritonavir, kobicistat eller förväntade interaktioner på grund av magnituden av interaktionen och risken för allvarliga biverkningar eller utebliven terapeutisk effekt av EVOTAZ. Om tillgängligt, visas

90% konfidensintervall (CI) inom parantes. Studierna som presenteras i tabell 1 genomfördes på friska frivilliga om inget annat anges.

Tabell 1: Interaktioner mellan EVOTAZ och andra läkemedel

Läkemedel efter terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörande

 

 

samtidig administrering

 

 

 

ANTIRETROVIRALA MEDEL

Proteashämmare: EVOTAZ i kombination med andra proteashämmare rekommenderas inte eftersom samtidig administrering kan leda till inadekvat exponering av proteashämmaren.

Indinavir

Indinavir är associerat med

Samtidig administrering av

 

indirekt okonjugerad

EVOTAZ och indinavir

 

hyperbilirubinemi på grund av

rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).

 

hämning av UGT.

 

Nukleosid/nukleotid omvänt transkriptashämmare (NRTI:er)

 

 

 

 

Lamivudin 150 mg BID +

Ingen signifikant effekt på

Baserat på dessa data och eftersom

zidovudin 300 mg BID

lamivudin- och

ritonavir inte förväntas ha en

(atazanavir 400 mg QD)

zidovudinkoncentrationen

signifikant påverkan på NRTI:ernas

 

observerades vid samtidig

farmakokinetik, förväntas samtidig

 

administrering med atazanavir.

administrering av EVOTAZ med

 

 

dessa läkemedel inte signifikant

 

 

ändra exponeringen av de samtidigt

 

 

administrerade läkemedlen.

Läkemedel efter terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörande

 

 

samtidig administrering

 

 

 

Didanosin (buffrade tabletter)

Atazanavir, samtidig

Didanosin bör tas på fastande mage

200 mg/stavudin 40 mg, båda

administrering med ddI+d4T

2 timmar efter EVOTAZ taget med

endos

(fastande)

föda. Den samtidiga

(atazanavir 400 mg endos)

Atazanavir AUC ↓87% (↓92%

administreringen av EVOTAZ med

 

↓79%)

stavudin förväntas inte att

 

Atazanavir Cmax ↓89% (↓94%

signifikant ändra exponeringen av

 

↓82%)

stavudin.

 

Atazanavir Cmin ↓84% (↓90%

 

 

↓73%)

 

 

Atazanavir, doserat 1 h efter

 

 

ddI+d4T (fastande)

 

 

Atazanavir AUC ↔3% (↓36%

 

 

↑67%)

 

 

Atazanavir Cmax ↑12% (↓33%

 

 

↑18%)

 

 

Atazanavir Cmin ↔3% (↓39%

 

 

↑73%)

 

 

Atazanavirkoncentrationen

 

 

minskade kraftigt vid samtidig

 

 

administrering med didanosin

 

 

(buffrade tabletter) och stavudin.

 

 

Interaktionsmekanismen är

 

 

reducerad löslighet av atazanavir

 

 

med ökat pH som beror på

 

 

närvaron av antisyramedel hos

 

 

didanosin buffrade tabletter.

 

 

Ingen signifikant effekt på

 

 

didanosin- och

 

 

stavudinkoncentrationen

 

 

observerades.

 

Didanosin (enterokapslar) 400 mg

Didanosin (med föda)

 

endos

Didanosin AUC ↓34% (↓40%

 

(atazanavir 400 mg QD)

↓26%)

 

 

Didanosin Cmax ↓36% (↓45%

 

 

↓26%)

 

 

Didanosin Cmin ↑13% (↓9%

 

 

↑41%)

 

 

Ingen signifikant effekt på

 

 

atazanavirkoncentrationen

 

 

observerades vid samtidig

 

 

administrering med didanosin

 

 

enterokapslar, men

 

 

administrering med föda

 

 

minskade

 

 

didanosinkoncentrationen.

 

 

 

Läkemedel efter terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörande

 

 

samtidig administrering

 

 

 

Tenofovir disoproxilfumarat

Atazanavir AUC ↓25% (↓30%

Tenofovir DF kan minska AUC och

(tenofovir DF) 300 mg QD

↓19%)

Cmin för atazanavir. Vid samtidig

(atazanavir 400 mg endos)

Atazanavir Cmax ↓21% (↓27%

administrering med tenofovir DF,

 

↓14%)

rekommenderas att EVOTAZ och

 

Atazanavir Cmin ↓40% (↓48%

tenofovir DF 300 mg ges

 

↓32%)

tillsammans med föda. Atazanavir

 

Tenofovir:

ökar tenofovir koncentrationer.

 

Högre koncentrationer kan

 

AUC: ↑24% (↑21% ↑28%)

potentiera tenofovir-relaterade

 

Cmax: ↑14% (↑8% ↑20%)

biverkningar inklusive renala

 

Cmin: ↑22% (↑15% ↑30%)

sjukdomar. Patienter som får

 

Samtidig administrering av

tenofovirdisoproxil ska övervakas

 

för tenofovir-relaterade

 

tenofovir DF med kobicistat

biverkningar.

 

förväntas öka tenofovirs

 

 

plasmakoncentration.

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑23%

 

 

Cmin: ↑55%

 

 

Interaktionsmekanismen mellan

 

 

atazanavir och tenofovir DF är

 

 

okänd.

 

Tenofoviralafenamid 10 mg

Tenofoviralafenamid

Vid samtidig administrering av

QD/emtricitabin 200 mg QD

AUC ↑75% (↑55% ↑98%)

tenofoviralafenamid/emtricitabin

(atazanavir 300 mg QD med

Cmax ↑80% (↑48% ↑118%)

och EVOTAZ, är den

kobicistat 150 mg QD)

Tenofovir:

rekommenderade dosen av

 

tenofoviralafenamid/emtricitabin

 

AUC ↑247% (↑229% ↑267%)

10/200 mg QD.

 

Cmax ↑216% (↑200% ↑233%)

 

Tenofoviralafenamid 10 mg QD

Cmin ↑273% (↑254% ↑293%)

Samtidig administrering av

(atazanavir 300 mg QD med

Kobicistat:

EVOTAZ och tenofoviralafenamid

kobicistat 150 mg QD)

25 mg för behandling av HBV-

 

AUC ↑5% (↔0% ↑9%)

infektion rekommenderas inte.

 

Cmax ↓4% (↓8% ↔0%)

 

 

Cmin ↑35% (↑21% ↑51%)

 

 

Samtidig administrering av

 

 

tenofoviralafenamid med

 

 

kobicistat förväntas öka

 

 

tenofoviralafenamid och

 

 

tenofovirs

 

 

plasmakoncentrationer.

 

 

Atazanavir:

 

 

AUC ↑6% (↑1% ↑11%)

 

 

Cmax ↓2% (↓4% ↑2%)

 

 

Cmin ↑18% (↑6% ↑31%)

 

 

 

 

 

 

Läkemedel efter terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörande

 

 

samtidig administrering

 

 

 

Icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare (NNRTI:er)

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg QD

Atazanavir

EVOTAZ rekommenderas inte för

(atazanavir 400 mg endos)

Atazanavir AUC ↓74% (↓78%

samtidig administrering med

 

↓68%)

efavirenz. Efavirenz sänker

 

Atazanavir Cmax ↓59% (↓77%

atazanavir-koncentrationer och

 

↓49%)

förväntas sänka

 

Atazanavir Cmin ↓93% (↓95%

plasmakoncentrationen av

 

↓90%)

kobicistat. Detta kan resultera i

 

 

utebliven terapeutisk effekt av

Efavirenz 600 mg endos

Efavirenz:

EVOTAZ och resistensutveckling

(kobicistat 150 mg QD)

AUC: ↔7% (↓11% ↓3%)

mot atazanavir (se avsnitt 4.4).

 

Cmax: ↓13% (↓20% ↓6%)

 

 

Cmin: Inte fastställt

 

 

Interaktionsmekanismen mellan

 

 

efavirenz och atazanavir, eller

 

 

efavirenz och kobicistat är

 

 

CYP3A4-induktion av efavirenz.

 

Etravirin

Samtidig administrering av

EVOTAZ rekommenderas inte för

 

etravirin och EVOTAZ förväntas

samtidig administrering med

 

sänka atazanavirs och kobicistats

etravirin eftersom det kan leda till

 

plasmakoncentrationer.

utebliven effekt och

 

Interaktionsmekanismen är

resistensutveckling mot atazanavir.

 

 

 

CYP3A4-induktion av etravirin.

 

Nevirapin 200 mg BID

Nevirapin AUC ↑25% (↑17%

Samtidig administrering av

(atazanavir 300 mg QD med

↑34%)

EVOTAZ och nevirapin

ritonavir 100 mg QD)

Nevirapin Cmax ↑17% (↑9%

rekommenderas inte och kan

 

↑25%)

resultera i utebliven terapeutisk

Studie utförd med hiv-infekterade

Nevirapin Cmin ↑32% (↑22%

effekt av EVOTAZ och

patienter

↑43%)

resistensutveckling mot atazanavir.

 

Atazanavir AUC ↓42% (↓52%

Samtidig administrering av

 

nevirapin och EVOTAZ förväntas

 

↓29%)

öka plasmakoncentrationer av

 

Atazanavir Cmax ↓28% (↓40%

nevirapin vilket kan öka risken för

 

↓14%)

nevirapin-relaterad toxicitet (se

 

Atazanavir Cmin ↓72% (↓80%

avsnitt 4.4).

 

↓60%)

 

 

Samtidig administrering av

 

 

nevirapin och kobicistat förväntas

 

 

minska plasmakoncentrationen av

 

 

kobicistat medan

 

 

plasmakoncentrationen av

 

 

nevirapin kan öka.

 

 

Interaktionsmekanismen är

 

 

CYP3A4-induktion av nevirapin

 

 

och CYP3A4-hämning av

 

 

atazanavir och kobicistat.

 

 

 

Läkemedel efter terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörande

 

 

samtidig administrering

 

 

 

Rilpivirin

EVOTAZ förväntas öka

Samtidig administrering av

 

plasmakoncentrationen av

EVOTAZ och rilpivirin kan ske

 

rilpivirin.

utan dosjustering eftersom den

 

Interaktionsmekanismen är

förväntade ökningen i rilpivirin-

 

koncentration inte anses klinisk

 

CYP3A-hämning.

relevant.

Integrashämmare

 

 

 

 

 

Dolutegravir

Samtidig administrering med

EVOTAZ och dolutegravir kan

 

EVOTAZ förväntas öka

användas utan dosjustering.

 

plasmakoncentrationen av

 

 

dolutegravir. Dolutegravir

 

 

förväntas inte påverka

 

 

farmakokinetiken för EVOTAZ.

 

 

Interaktionsmekanismen är

 

 

UGT1A1-hämning av atazanavir.

 

Raltegravir 400 mg BID

Raltegravir AUC ↑72%

Ingen dosjustering krävs för

(atazanavir 400 mg)

Raltegravir Cmax ↑53%

raltegravir vid samtidig

 

Raltegravir C12hr ↑95%

administrering med EVOTAZ.

 

Interaktionsmekanismen är

 

 

UGT1A1-hämning av atazanavir.

 

Läkemedel efter terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörande

 

 

samtidig administrering

 

 

 

CCR5-antagonister

 

 

 

 

 

Maravirok

Maravirok är ett substrat för

Vid samtidig administrering av

 

CYP3A och dess

maravirok och EVOTAZ, ska

 

plasmakoncentration ökar vid

patienterna ges maravirok

 

samtidig administrering med

150 mg BID. För ytterligare

 

potenta CYP3A-hämmare.

detaljer, se produktresumén för

 

Maravirok förväntas inte ha

marovik.

 

 

 

någon inverkan på

 

 

koncentrationerna av atazanavir

 

 

och kobicistat.

 

 

Interaktionsmekanismen är

 

 

CYP3A4-hämning av atazanavir

 

 

och kobicistat.

 

HCV-proteashämmare

 

 

 

 

 

Boceprevir 800 mg TID

boceprevir AUC ↔5%

Samtidig administrering av

(atazanavir 300 mg/ritonavir

boceprevir Cmax ↔7%

boceprevir och EVOTAZ

100 mg QD)

boceprevir Cmin ↔18%

rekommenderas inte.

 

atazanavir AUC ↓35%

 

 

atazanavir Cmax ↓25%

 

 

atazanavir Cmin ↓49%

 

 

Samtidig administrering av

 

 

boceprevir och

 

 

atazanavir/ritonavir resulterade i

 

 

minskad exponering av

 

 

atazanavir och ritonavir.

 

 

Interaktionsmekanismen är inte

 

 

känd.

 

Simeprevir

EVOTAZ förväntas öka

Samtidig administrering av

 

plasmakoncentrationen av

EVOTAZ och simeprevir

 

simeprevir. Simeprevir kan öka

rekommenderas inte.

 

plasmakoncentrationer av

 

 

atazanavir och/eller kobicistat.

 

 

Interaktionsmekanismen är

 

 

CYP3A-hämning.

 

Läkemedel efter terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörande

 

 

samtidig administrering

 

 

 

Telaprevir 750 mg TID

Telaprevir AUC ↓20% (↓24%

Ingen dosjustering krävs för

(atazanavir/ritonavir

↓15%)

telaprevir vid samtidig

300/100 mg QD)

Telaprevir Cmax ↓21% (↓26%

administrering med EVOTAZ.

 

↓16%)

Klinisk och laborativ monitorering

 

Telaprevir Cmin ↓15% (↓25%

 

↓2%)

för hyperbilirubin rekommenderas.

 

Atazanavir AUC ↑17% (↓3%

 

 

↑43%)

 

 

Atazanavir Cmax ↓15% (↓27%

 

 

↓2%)

 

 

Atazanavir Cmin ↑85% (↑40%

 

 

↑144%)

 

 

 

 

Telaprevir 750 mg TID

Telaprevir AUC ↔

 

(kobicistat 150 mg QD i

Telaprevir Cmax

 

kombination med elvitegravir)

Telaprevir Cmin

 

 

Kobicistat AUC ↔

 

 

Kobicistat Cmax

 

 

Kobicistat Cmin ↑232%

 

Läkemedel efter terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörande

 

 

samtidig administrering

 

 

 

ANTIBIOTIKA

 

 

 

 

 

Klaritromycin 500 mg BID

Klaritromycin AUC ↑94% (↑75%

Annan antibiotika bör övervägas.

(atazanavir 400 mg endos)

↑116%)

 

 

Klaritromycin Cmax ↑50% (↑32%

 

 

↑71%)

 

 

Klaritromycin Cmin ↑160%

 

 

(↑135% ↑188%)

 

 

14-OH klaritromycin

 

 

14-OH klaritromycin AUC ↓70%

 

 

(↓74% ↓66%)

 

 

14-OH klaritromycin Cmax ↓72%

 

 

(↓76% ↓67%)

 

 

14-OH klaritromycin Cmin ↓62%

 

 

(↓66% ↓58%)

 

 

Atazanavir AUC ↑28% (↑16%

 

 

↑43%)

 

 

Atazanavir Cmax ↔6% (↓7%

 

 

↑20%)

 

 

Atazanavir Cmin ↑91% (↑66%

 

 

↑121%)

 

 

Klaritromycin kan öka

 

 

koncentrationerna av atazanavir

 

 

och kobicistat. Exponeringen för

 

 

klaritromycin förväntas öka vid

 

 

samtidig administrering med

 

 

EVOTAZ.

 

 

Interaktionsmekanismen är

 

 

CYP3A4-hämning av atazanavir

 

 

och/eller kobicistat och

 

 

klaritromycin.

 

ANTIDIABETIKA

 

 

 

 

 

Metformin

Kobicistat hämmar MATE1

Noggrann monitorering av patienter

 

reversibelt, och koncentrationer

och dosjustering av metformin

 

av metformin kan öka vid

rekommenderas för patienter som

 

samtidig administrering med

tar EVOTAZ.

 

EVOTAZ.

 

 

 

 

ANTIMYKOTIKA

 

 

 

 

 

Ketokonazol 200 mg QD

Ingen signifikant effekt på

Försiktighet krävs. Specifika

(atazanavir 400 mg endos)

atazanavirkoncentrationen

doseringsrekommendationer är inte

 

observerades.

tillgängliga för samtidig

Läkemedel efter terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörande

 

 

samtidig administrering

 

 

 

Itrakonazol

Itrakonazol är liksom

administrering av EVOTAZ med

 

ketokonazol både en potent

varken ketokonazol eller

 

hämmare och ett substrat av

itrakonazol.

 

CYP3A4.

Om samtidig administrering krävs,

 

Koncentrationer av ketokonazol,

bör inte den dagliga dosen av

 

ketokonazol eller itrakonazol

 

itrakonazol och/eller kobicistat

överstiga 200 mg.

 

kan öka vid samtidig

 

 

administrering av ketokonazol

 

 

eller itrakonazol med EVOTAZ.

 

 

Interaktionsmekanismen är

 

 

CYP3A4-hämning av atazanavir,

 

 

kobicistat och ketokonazol eller

 

 

itrakonazol.

 

Vorikonazol

Effekten okänd.

Vorikonazol bör inte administreras

 

 

samtidigt med EVOTAZ såvida inte

 

 

risk/nytta-värderingen rättfärdigar

 

 

användningen av vorikonazol (se

 

 

avsnitt 4.4). Klinisk monitorering

 

 

kan krävas vid samtidig

 

 

administrering med EVOTAZ.

Flukonazol 200 mg QD

Atazanavir- och

Klinisk monitorering

(atazanavir 300 mg och ritonavir

flukonazolkoncentrationerna

rekommenderas vid samtidig

100 mg QD)

ändrades inte signifikant när

administrering med EVOTAZ.

 

atazanavir/ritonavir

 

 

administrerades samtidigt som

 

 

flukonazol.

 

 

Koncentrationen av flukonazol

 

 

kan öka vid samtidig

 

 

administrering med kobicistat.

 

MEDEL MOT GIKT

 

 

 

 

 

Kolkicin

Plasmakoncentrationen av

EVOTAZ får inte administreras

 

kolkicin kan öka vid samtidig

samtidigt med kolkicin till patienter

 

administrering med EVOTAZ.

med nedsatt njur- eller

 

Interaktionsmekanismen är

leverfunktion.

 

Rekommenderad dosering av

 

CYP3A4-hämning av

 

kolkicin vid samtidig

 

atazanavir/ritonavir.

 

administrering med EVOTAZ hos

 

 

 

 

patienter utan nedsatt njur- eller

 

 

leverfunktion: en dosreduktion av

 

 

kolkicindosen eller ett avbrott i

 

 

kolkicinbehandlingen

 

 

rekommenderas hos patienter med

 

 

normal njur- eller leverfunktion om

 

 

behandling med EVOTAZ krävs.

 

 

 

ANTIMYCOBAKTERIELLA MEDEL

 

 

 

 

 

 

Läkemedel efter terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörande

 

 

samtidig administrering

 

 

 

Rifabutin 150 mg TIW (två gånger

Rifabutin AUC ↑48% (↑19%

Samtidig administrering av

i veckan) (atazanavir 300 mg QD

↑84%)*

EVOTAZ och rifabutin

med ritonavir 100 mg QD)

Rifabutin Cmax ↑149% (↑103%

rekommenderas inte. Om

 

↑206%)*

kombinationen krävs, är den

 

Rifabutin Cmin ↑40% (↑5%

rekommenderade dosen rifabutin

 

↑87%)*

150 mg 3 gånger per vecka på

 

25-O-desacetyl-rifabutin AUC

bestämda dagar (exempelvis

 

måndag-onsdag-fredag). Ökad

 

↑990% (↑714% ↑1361%)*

uppföljning av rifabutin-associerade

 

25-O-desacetyl-rifabutin Cmax

biverkningar, inklusive neutropeni

 

↑677% (↑513% ↑883%)*

och uveit är berättigat på grund av

 

25-O-desacetyl-rifabutin Cmin

en förväntad ökning av

 

↑1045% (↑715% ↑1510%)*

exponeringen för rifabutin.

 

* I jämförelse med enbart

Ytterligare dosreduktion av

 

rifabutin till 150 mg två gånger i

 

rifabutin 150 mg QD. Total

veckan på bestämda dagar

 

rifabutin och 25-O-desacetyl-

rekommenderas för patienter där

 

rifabutin AUC ↑119% (↑78%

150 mg 3 gånger per vecka inte

 

↑169%).

tolereras. Man bör ha i åtanke att

Rifabutin 150 mg varannan

Kobicistat:

doseringen 150 mg två gånger i

dag/elvitegravir

AUC: ↔

veckan eventuellt inte ger en

150 mg QD/kobicistat 150 mg QD

Cmax: ↔

optimal exponering för rifabutin

 

Cmin: ↓66%

vilket föranleder risk för

 

Rifabutin:

rifamycinresistens och

 

behandlingssvikt.

 

AUC: ↔8%

Överväg att konsultera officiella

 

Cmax: ↔9%

guidelines kring lämplig behandling

 

Cmin: ↔6%

av tuberkulos hos hiv-infekterade

 

25-O-desacetyl-rifabutin:

patienter.

 

 

 

AUC: ↑525%

 

 

Cmax: ↑384%

 

 

Cmin: ↑394%

 

 

Interaktionsmekanismen är

 

 

CYP3A4-hämning av

 

 

atazanavir/ritonavir.

 

Rifampicin 600 mg QD (atazanavir

Rifampicin är en stark CYP3A4-

Rifampicin minskar avsevärt

300 mg QD med ritonavir

inducerare och har visats orsaka

plasmakoncentrationen av

100 mg QD)

en minskning av AUC för

atazanavir, vilket kan leda till

 

atazanavir med 72% vilket kan

utebliven terapeutisk effekt av

 

leda till virologisk svikt och

EVOTAZ och resistensutveckling

 

resistensutveckling.

mot atazanavir. Kombinationen

 

Interaktionsmekanismen är

rifampicin och EVOTAZ är

 

kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

 

CYP3A4-induktion av

 

 

rifampicin.

 

Läkemedel efter terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörande

 

 

samtidig administrering

 

 

 

SYRAREDUCERANDE MEDEL

 

 

 

 

 

H2-receptorantagonister

 

 

 

 

 

Utan Tenofovir

 

 

Famotidin 20 mg BID (atazanavir

Atazanavir AUC ↓18% (↓25%

För patienter som inte behandlas

300 mg/ritonavir 100 mg QD) hos

↑1%)

med tenofovir, bör EVOTAZ QD

hiv-infekterade patienter

Atazanavir Cmax ↓20% (↓32%

med mat administreras tillsammans

 

↓7%)

med, och/eller åtminstone

 

Atazanavir Cmin ↔1% (↓16%

10 timmar efter, H2-

 

↑18%)

receptorantagonisten. Doseringen av

 

 

H2-receptorantagonisten bör inte

 

 

överstiga en dos motsvarande

 

 

famotidin 20 mg BID.

Med Tenofovir DF 300 mg QD

 

 

 

 

 

Famotidin 20 mg BID (atazanavir

Atazanavir AUC ↓10% (↓18%

För patienter som behandlas med

300 mg/ritonavir 100 mg/tenofovir

↓2%)

tenofovir DF, rekommenderas inte

DF 300 mg QD, samtidig

Atazanavir Cmax ↓9% (↓16%

att administrera EVOTAZ samtidigt

administrering)

↓1%)

med en H2-receptorantagonist.

 

Atazanavir Cmin ↓19% (↓31%

 

 

↓6%)

 

 

Interaktionsmekanismen är

 

 

minskad löslighet av atazanavir

 

 

eftersom magsäckens pH ökar

 

 

med H2-blockerare.

 

Protonpumpshämmare

 

 

 

 

 

Omeprazol 40 mg QD

Atazanavir AUC ↓94% (↓95%

Samtidig administrering av

(atazanavir 400 mg QD, 2 timmar

↓93%)

EVOTAZ med

efter omeprazol)

Atazanavir Cmax ↓96% (↓96%

protonpumpshämmare

 

↓95%)

rekommenderas inte.

 

Atazanavir Cmin ↓95% (↓97%

 

 

↓93%)

 

Omeprazol 40 mg QD

Atazanavir AUC ↓76% (↓78%

 

(atazanavir 300 mg QD med

↓73%)

 

ritonavir 100 mg QD, 2 timmar efter

Atazanavir Cmax ↓72% (↓76%

 

omeprazol)

↓68%)

 

 

Atazanavir Cmin ↓78% (↓81%

 

 

↓74%)

 

Omeprazole 20 mg QD am

Atazanavir AUC ↓42% (↓66%

 

(atazanavir 300 mg QD med

↓25%)

 

ritonavir 100 mg QD pm, 12 timmar

Atazanavir Cmax ↓39% (↓64%

 

efter omeprazol)

↓19%)

 

 

Atazanavir Cmin ↓46% (↓59%

 

 

↓29%)

 

 

Interaktionsmekanismen är

 

 

minskad löslighet av atazanavir

 

 

eftersom magsäckens pH ökar

 

 

med H2-blockerare.

 

Antacida

 

 

 

 

 

 

 

Läkemedel efter terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörande

 

 

samtidig administrering

 

 

 

Antacida och läkemedel som

Minskad plasmakoncentration av

EVOTAZ bör administreras

innehåller buffert

atazanavir kan bli följden av ökat

2 timmar före eller 1 timme efter

 

pH i magsäcken om antacida,

buffrade läkemedel.

 

inklusive buffrade läkemedel,

 

 

administreras tillsammans med

 

 

EVOTAZ.

 

ALFA 1-ADRENORECEPTORANTAGONIST

 

 

 

 

Alfuzosin

Potentiell risk för förhöjda

Samtidig administrering av

 

koncentrationer av alfuzosin som

EVOTAZ och alfuzosin är

 

kan resultera i hypotension.

kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

 

Interaktionsmekanismen är

 

 

CYP3A4-hämning av

 

 

atazanavir/ritonavir.

 

ANTIKOAGULANTIA

 

 

 

 

 

Warfarin

Samtidig administrering med

Samtidig administrering med

 

EVOTAZ kan potentiellt öka

EVOTAZ kan potentiellt orsaka

 

plasmakoncentrationen av

allvarliga och/eller livshotande

 

warfarin.

blödning på grund av ökad

 

Interaktionsmekanismen är

exponering för warfarin och har inte

 

studerats. Monitorering av INR

 

CYP3A4-hämning av

(International Normalized Ratio)

 

atazanavir/ritonavir.

rekommenderas.

Rivaroxaban

Samtidig administrering av

Undvik samtidig användning av

 

EVOTAZ och rivaroxaban kan

EVOTAZ och rivaroxaban.

 

leda till ökad exponering för

 

 

rivaroxaban och leda till ökad

 

 

blödning.

 

 

Interaktionsmekanismen är

 

 

CYP3A4- och P-gp-hämning av

 

 

kobicistat.

 

Dabigatran

Koncentrationer av dabigatran

Klinisk monitorering

 

kan påverkas vid samtidig

rekommenderas när dabigatran

 

administrering med EVOTAZ.

administreras samtidigt med P-gp-

 

Interaktionsmekanismen är P-gp-

hämmare.

 

 

 

hämning av atazanavir och

Koagulationstest hjälper till att

 

kobicistat.

identifiera patienter med ökad

 

 

blödningsrisk orsakad av ökad

 

 

exponering för dabigatran.

Tikagrelor

Samtidig administrering av

Samtidig administrering av

 

EVOTAZ och tikagrelor kan öka

EVOTAZ och tikagrelor är

 

koncentrationen av

kontraindicerat.

 

antikoagulantian.

Användning av annan

 

 

trombocytaggregationshämmare,

 

Interaktionsmekanismen är

som inte påverkas av CYP-hämning

 

CYP3A- och/eller P-

eller induktion (såsom prasugrel),

 

glykoprotein-hämning av

rekommenderas (se avsnitt 4.3).

 

atazanavir och kobicistat.

 

ANTIEPILEPTIKA

 

 

 

 

 

 

 

Läkemedel efter terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörande

 

 

samtidig administrering

 

 

 

Karbamazepin

Dessa antiepileptika förväntas

Samtidig administrering av

Fenobarbital

minska plasmakoncentrationerna

EVOTAZ och dessa antiepileptika

Fenytoin

av atazanavir och/eller kobicistat.

är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

 

Interaktionsmekanismen är

 

 

CYP3A4-induktion av

 

 

antiepileptikan.

 

ANTIHISTAMIN

 

 

 

 

 

Astemizol

EVOTAZ får inte användas i

Samtidig administrering av

Terfenadin

kombination med läkemedel som

EVOTAZ med astemizol och

 

är substrat för CYP3A4 och har

terfenadin är kontraindicerat (se

 

ett smalt terapeutiskt fönster.

avsnitt 4.3).

ANTINEOPLASTIKUM OCH IMMUNSUPPRESSIVA MEDEL

 

 

 

 

Antineoplastikum

 

 

 

 

 

Irinotecan

Atazanavir hämmar UGT och kan

Om EVOTAZ administreras

 

störa metabolismen av irinotekan,

samtidigt med irinotekan bör

 

vilket kan resultera i ökad

patienterna noggrant övervakas för

 

irinotekantoxicitet.

biverkningar relaterade till

 

 

irinotekan.

Dasatinib

Koncentrationerna av dessa

Koncentrationerna av dessa

Nilotinib

läkemedel kan öka vid samtidig

läkemedel kan öka vid samtidig

Vinblastin

administrering med EVOTAZ.

administrering med EVOTAZ vilket

Vinkristin

 

kan medför ökad risk för

 

Interaktionsmekanismen är

biverkningar som vanligen ses med

 

CYP3A4-hämning av kobicistat.

dessa anticancerläkemedel.

 

 

 

Immunosuppressiva medel

 

 

 

 

 

Cyklosporin

Koncentrationer av dessa

Mer frekvent bestämning av

Takrolimus

immunsuppressiva läkemedel kan

läkemedels-koncentrationer av

Sirolimus

ökas vid samtidig administrering

immunosuppressiva läkemedel

 

med EVOTAZ.

rekommenderas vid samtidig

 

Interaktionsmekanismen är

administrering med EVOTAZ.

 

 

 

CYP3A4-hämning av atazanavir

 

 

och kobicistat.

 

ANTIPSYKOTIKA

 

 

 

 

 

Pimozid

Koncentrationerna av dessa

Kombinationen av pimozid eller

Quetiapin

läkemedel kan öka vid samtidig

quetiapin och EVOTAZ är

 

administrering med EVOTAZ.

kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

 

Interaktionsmekanismen är

 

 

CYP3A-hämning av atazanavir

 

 

och kobicistat.

 

KARDIOVASKULÄRA MEDEL

 

 

 

 

 

Antiarytmika

 

 

 

 

 

Läkemedel efter terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörande

 

 

samtidig administrering

 

 

 

Disopyramid

Koncentrationer av dessa

Samtidig administrering med

Flekainid

läkemedel kan ökas vid samtidig

EVOTAZ kan potentiellt orsaka

Mexiletin

administrering med EVOTAZ.

allvarliga och/eller livshotande

Propafenon

Interaktionsmekanismen är

biverkningar. Försiktighet krävs och

 

monitorering av den terapeutiska

 

CYP3A-hämning av atazanavir

koncentrationen för dessa läkemedel

 

och kobicistat.

rekommenderas om de används

 

 

samtidigt med EVOTAZ.

Amiodaron

Koncentrationerna av dessa anti-

Amiodaron, dronedaron, kinidin och

Dronedaron

arytmiska medel kan öka när de

systemisk lidokain har smala

Kinidin

administreras samtidigt med

terapeutiska fönster och är

Systemisk lidokain

EVOTAZ.

kontraindicerade på grund av risken

 

Interaktionsmekanismen är

för CYP3A-hämning av EVOTAZ

 

(se avsnitt 4.3).

 

CYP3A-hämning av atazanavir

 

 

och kobicistat.

 

Digoxin (0,5 mg endos)/kobicistat

Plasmakoncentrationen av

Högsta koncentrationen av digoxin

(150 mg multipla doser)

digoxin kan öka vid samtidig

ökar vid samtidig administrering

 

administrering med EVOTAZ.

med kobicistat. Vid samtidig

 

 

administrering med EVOTAZ,

 

Digoxin:

titrera digoxindosen och monitorera

 

AUC: ↔

digoxinkoncentrationer. Lägsta

 

Cmax: ↑41%

dosen av digoxin bör förskrivas till

 

Cmin: Inte fastställt

en början.

 

Interaktionsmekanismen är P-gp-

 

 

hämning av kobicistat.

 

Blodtryckssänkande läkemedel

 

 

 

 

 

Metoprolol

Koncentrationerna av beta-

Klinisk monitorering

Timolol

blockerare kan öka vid samtidig

rekommenderas vid samtidig

 

administrering med EVOTAZ.

administrering av EVOTAZ och

 

 

dosreduktion av betablockeraren

 

Interaktionsmekanismen är

kan vara nödvändigt.

 

CYP2D6-hämning av kobicistat.

 

 

 

 

Kalciumkanalblockerare

 

 

 

 

 

Bepridil

EVOTAZ ska inte användas i

Samtidig administrering med

 

kombination med läkemedel som

bepridil är kontraindicerat (se

 

är substrat för CYP3A4 och har

avsnitt 4.3).

 

ett smalt terapeutiskt fönster.

 

Läkemedel efter terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörande

 

 

samtidig administrering

 

 

 

Diltiazem 180 mg QD

Diltiazem AUC ↑125% (↑109%

Exponeringen för diltiazem och en

(atazanavir 400 mg endos)

↑141%)

metabolit, desacetyl-diltiazem, ökar

 

Diltiazem Cmax ↑98% (↑78%

när diltiazem administreras

 

↑119%)

samtidigt med atazanavir, en

 

Diltiazem Cmin ↑142% (↑114%

substans i EVOTAZ. En inledande

 

↑173%)

dosreduktion av diltiazem på 50%

 

Desacetyl-diltiazem AUC ↑165%

bör övervägas och monitorering

 

med elektrokardiogram

 

(↑145% ↑187%)

rekommenderas.

 

Desacetyl-diltiazem Cmax ↑172%

 

 

(↑144% ↑203%)

 

 

Desacetyl-diltiazem Cmin ↑121%

 

 

(↑102% ↑142%)

 

 

Ingen signifikant effekt på

 

 

atazanavirkoncentrationen

 

 

observerades. En ökning av det

 

 

maximala PR-intervallet sågs

 

 

jämfört med enbart atazanavir.

 

 

Interaktionsmekanismen är

 

 

CYP3A4-hämning av atazanavir

 

 

och kobicistat.

 

Amlodipin

Koncentrationerna av dessa

Försiktighet krävs. Dostitrering av

Felodipin

kalciumkanalblockerare kan öka

kalciumkanalblockeraren bör

Nikardipin

vid samtidig administrering med

övervägas. Monitorering med

Nifedipin

EVOTAZ

elektrokardiogram rekommenderas.

Verapamil

Interaktionsmekanismen är

 

 

Klinisk monitorering av terapeutisk

 

CYP3A4-hämning av atazanavir

effekt och biverkningar

 

och kobicistat.

rekommenderas när dessa

 

 

läkemedel administreras samtidigt

 

 

med EVOTAZ.

Läkemedel efter terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörande

 

 

samtidig administrering

 

 

 

Endotelinreceptorantagonister

 

 

 

 

 

Bosentan

Samtidig administrering av

Plasmakoncentrationen av

 

bosentan med kobicistat kan leda

atazanavir kan minska som en följd

 

till lägre plasmakoncentration av

av minskad plasmakoncentration av

 

kobicistat.

kobicistat, vilket kan leda till

 

 

utebliven terapeutisk effekt och

 

Interaktionsmekanismen är

resistensutveckling.

 

CYP3A4-induktion av bosentan.

Samtidig administrering

 

 

 

 

rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).

KORTIKOSTEROIDER

 

 

 

 

 

Kortikosteroider som främst

Inga interaktionsstudier har

Samtidig användning av EVOTAZ

metaboliseras av CYP3A (inklusive

utförts med någon av

och kortikosteroider som

betametason, budesonid, flutikason,

komponenterna i EVOTAZ.

metaboliseras av CYP3A (t.ex.

mometason, prednison,

Plasmakoncentrationer av dessa

flutikasonpropionat eller andra

triamcinolon).

inhalerade eller nasala

 

läkemedel kan öka när de

kortikosteroider) kan öka risken för

 

administreras samtidigt med

uppkomst av systemiska

 

EVOTAZ, vilket leder till

kortikosteroideffekter, inklusive

 

minskade serumkoncentrationer

Cushings syndrom och

 

av kortisol.

binjurehämning.

 

 

Samtidig administrering med

 

 

CYP3A-metaboliserade

 

 

kortikosteroider rekommenderas

 

 

inte såvida inte den möjliga nyttan

 

 

för patienten uppväger risken, och

 

 

om så är fallet ska patienter

 

 

övervakas avseende systemiska

 

 

kortikosteroideffekter. Alternativa

 

 

kortikosteroider som är mindre

 

 

beroende av CYP3A-metabolism,

 

 

t.ex. beklometason för intranasal

 

 

eller inhalationsanvändning, ska

 

 

övervägas, särskilt vid långvarig

 

 

användning.

ANTIDEPRESSIVA LÄKEMEDEL

 

 

 

 

 

Övriga antidepressiva:

 

 

 

 

 

Trazodon

Plasmakoncentrationen av

Om trazodon administreras

 

trazodon kan öka vid samtidig

samtidigt med EVOTAZ, ska

 

administrering med EVOTAZ.

kombinationen användas med

 

Interaktionsmekanismen är

försiktighet och en lägre dos av

 

trazodon bör övervägas.

 

CYP3A4-hämning av atazanavir

 

 

och kobicistat.

 

 

 

 

Läkemedel efter terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörande

 

 

samtidig administrering

 

 

 

EREKTIL DYSFUNKTION

 

 

 

 

 

PDE5 hämmare

 

 

 

 

 

Sildenafil

Sildenafil, tadalafil och

Patienter bör varnas för dessa

Tadalafil

vardenafil metaboliseras av

möjliga biverkningar vid

Vardenafil

CYP3A4. Samtidig

användning av PDE5-hämmare för

Avanafil

administrering med EVOTAZ

erektil dysfunktion med EVOTAZ

 

kan resultera i ökade

(se avsnitt 4.4).

 

koncentrationer av PDE5-

För behandling av erektil

 

hämmaren och en ökning av

 

PDE5-associerade biverkningar,

dysfunktion rekommenderas att, vid

 

inklusive hypotension,

samtidig administrering med

 

synförändringar och priapism.

EVOTAZ, ska sildenafil användas

 

med försiktighet vid lägre doser om

 

 

 

Interaktionsmekanismen är

25 mg var 48 timme; tadalafil ska

 

användas med försiktighet vid lägre

 

CYP3A4-hämning av atazanavir

 

doser om 10 mg var 72 timme;

 

och kobicistat.

 

vardenafil ska användas med

 

 

 

 

försiktighet vid lägre doser om

 

 

högst 2,5 mg var 72 timme.

 

 

Öka monitoreringen av

 

 

biverkningar.

 

 

Kombinationen av avanafil och

 

 

EVOTAZ är kontraindicerad (se

 

 

avsnitt 4.3).

 

 

Se även PULMONELL

 

 

ARTERIELL HYPERTENSION i

 

 

denna tabell för ytterligare

 

 

information om samtidig

 

 

administrering av EVOTAZ med

 

 

sildenafil.

ÖRTPREPARAT

 

 

 

 

 

Johannesört (Hypericum

Samtidig administrering av

Samtidig administrering av

perforatum)

EVOTAZ kan förväntas resultera

EVOTAZ med produkter som

 

i en signifikant minskning av

innehåller johannesört är

 

plasmanivåerna för atazanavir.

kontraindicerat.

 

Denna effekt kan bero på

 

 

induktion av CYP3A4. Det

 

 

föreligger risk för förlust av

 

 

behandlingseffekt och utveckling

 

 

av resistens mot atazanavir (se

 

 

avsnitt 4.3).

 

Läkemedel efter terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörande

 

 

samtidig administrering

 

 

 

HORMONELLA PREVENTIVMEDEL

 

 

 

 

Progestin/estrogen

Koncentrationerna av

Samtidig administrering av

 

etinylestradiol och noretindron

EVOTAZ och hormonella

 

ökar när ett kombinerat oralt

preventivmedel bör undvikas. En

 

preventivmedel som innehåller

alternativ (icke-hormonell) säker

 

dessa substanser administreras

preventivmetod rekommenderas.

 

samtidigt med atazanavir.

 

 

Interaktionsmekanismen är

 

 

hämmad metabolism av

 

 

atazanavir.

 

 

Effekterna på progestin och

 

 

estrogen vid samtidig

 

 

administrering med EVOTAZ är

 

 

okända.

 

LIPIDSÄNKANDE MEDEL

 

 

 

 

 

HMG-CoA-reduktashämmare

 

 

 

 

 

Simvastatin

Simvastatin och lovastatin är

Samtidig administrering av

Lovastatin

synnerligen beroende av

simvastatin eller lovastatin med

 

CYP3A4 för sin metabolism och

EVOTAZ är kontraindicerad på

 

samtidig administrering med

grund av en ökad risk för myopati

 

EVOTAZ kan resultera i ökade

inklusive rabdomyolys

 

koncentrationer.

(se avsnitt 4.3).

Atorvastatin

Risken för myopati inklusive

Samtidig administrering av

 

rabdomyolys kan också öka med

atorvastatin och EVOTAZ

 

atorvastatin som också

rekommenderas inte. Om

 

metaboliseras av CYP3A4.

användning av atorvastatin bedöms

 

 

absolut nödvändig ska lägsta

 

 

möjliga dos av atorvastatin

 

 

användas under noggrann

 

 

säkerhetsövervakning

 

 

(se avsnitt 4.4).

Pravastatin

Även om inte studerat så

Försiktighet bör iakttas.

Fluvastatin

föreligger en potentiell risk för

 

Pitavastatin

ökad exponering av pravastatin

 

 

eller fluvastatin vid samtidig

 

 

administrering med

 

 

proteashämmare. Pravastatin

 

 

metaboliseras inte av CYP3A4.

 

 

Fluvastatin metaboliseras delvis

 

 

av CYP2C9.

 

 

Plasmakoncentrationen av

 

 

pitavastatin kan öka vid samtidig

 

 

administrering med EVOTAZ.

 

Läkemedel efter terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörande

 

 

samtidig administrering

 

 

 

Rosuvastatin

Rosuvastatin:

Rosuvastatin-dosen bör inte

(10 mg endos)/Elvitegravir

AUC: ↑38%

överstiga 10 mg/dag. Risken för

(150 mg QD)/Kobicistat

Cmax: ↑89%

myopati, inklusive rabdomyolys,

(150 mg QD)

Cmin: ↑43%

kan vara ökad.

 

Kobicistat:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Interaktionsmekanismen är

 

 

potentiell hämning av OATP1B1-

 

 

transportören av kobicistat.

 

INHALERADE BETA-AGONISTER

 

 

 

 

 

Salmeterol

Samtidig administrering med

Samtidig administrering av

 

EVOTAZ kan resultera i förhöjda

salmeterol med EVOTAZ

 

koncentrationer av salmeterol och

rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).

 

en ökning av salmeterol-

 

 

associerade biverkningar.

 

 

Interaktionsmekanismen är

 

 

CYP3A4-hämning av atazanavir

 

 

och kobicistat.

 

ERGOTDERIVAT

 

 

 

 

 

Dihydroergotamin

EVOTAZ ska inte användas i

Samtidig administrering av

Ergometrin

kombination med läkemedel som

EVOTAZ och dessa ergotderivat är

Ergotamin

är substrat för CYP3A4 och har

kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Metylergonovin

ett smalt terapeutiskt fönster.

 

NEUROLEPTIKA

 

 

 

 

 

Perfenazin

Samtidig administrering av

En sänkning av dosen av

Risperidon

neuroleptika med EVOTAZ kan

neuroleptika som metaboliseras av

Thioridazin

leda till ökad

CYP3A eller CYP2D6 kan krävas

 

plasmakoncentration av

vid samtidig administrering med

 

neuroleptikan.

EVOTAZ.

 

Interaktionsmekanismen är

 

 

CYP3A4-hämning och/eller

 

 

CYP2D6-hämning av atazanavir

 

 

och/eller kobicistat.

 

Läkemedel efter terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörande

 

 

samtidig administrering

 

 

 

OPIOIDER

 

 

 

 

 

Buprenorfin, QD, underhållsdos

Buprenorfin AUC ↑67%

Samtidig administrering kräver

(atazanavir 300 mg QD med

Buprenorfin Cmax ↑37%

klinisk övervakning av sedation och

ritonavir 100 mg QD)

Buprenorfin Cmin ↑69%

kognitiva effekter. En dosreduktion

 

Norbuprenorfin AUC ↑105%

av buprenorfin kan övervägas.

 

 

 

Norbuprenorfin Cmax ↑61%

 

 

Norbuprenorfin Cmin ↑101%

 

 

Interaktionsmekanismen är

 

 

CYP3A4- och UGT1A1-hämning

 

 

av atazanavir.

 

 

Koncentrationen påverkades inte

 

 

signifikant.

 

Buprenorfin/naloxon i

Buprenorfin AUC: ↑35%

 

kombination med kobicistat

Buprenorfin Cmax: ↑66%

 

 

Buprenorfin Cmin: ↑12%

 

 

Naloxon AUC: ↓28%

 

 

Naloxon Cmax: ↓28%

 

 

Interaktionsmekanismen är

 

 

CYP3A4-hämning av kobicistat.

 

Metadon, underhållsdos

Ingen signifikant effekt på

Ingen dosjustering är nödvändig om

(atazanavir 400 mg endos)

metadonkoncentrationen

metadon administreras samtidigt

 

observerades vid samtidig

med EVOTAZ.

 

administrering med atazanavir.

 

 

Med tanke på att kobicistat inte

 

 

har visats ha någon signifikant

 

 

effekt på

 

 

metadonkoncentrationen,

 

 

förväntas ingen interaktion om

 

 

metadon administreras samtidigt

 

 

med EVOTAZ.

 

PULMONELL ARTERIELL HYPERTENSION

 

 

 

 

PDE5 hämmare

 

 

 

 

 

Sildenafil

Samtidig administrering med

En säker och effektiv dos för

 

EVOTAZ kan resultera i förhöjda

sildenafil i kombination med

 

koncentrationer av PDE5-

EVOTAZ har inte fastställts vid

 

hämmaren och en ökning av

behandling av pulmonell arteriell

 

biverkningar associerade med

hyptertension. Sildenafil är

 

PDE5-hämmare.

kontraindicerat för behandling av

 

Interaktionsmekanismen är

pulmonell arteriell hypertension (se

 

avsnitt 4.3).

 

CYP3A4-hämning av atazanavir

 

 

och kobicistat.

 

Läkemedel efter terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörande

 

 

samtidig administrering

 

 

 

LUGNANDE MEDEL

 

 

 

 

 

Midazolam

Midazolam och triazolam

EVOTAZ bör inte administreras

Triazolam

metaboliseras huvudsakligen via

samtidigt med triazolam eller

 

CYP3A4. Samtidig

midazolam som ges oralt (se avsnitt

 

administrering med EVOTAZ

4.3), medan försiktighet bör iakttas

 

kan orsaka en stor

vid samtidig administrering av

 

koncentrationsökning av dessa

EVOTAZ och midazolam givet

 

bensodiazepiner. Baserat på data

parenteralt. Om EVOTAZ

 

från andra CYP3A4- hämmare

administreras samtidigt med

 

förväntas plasmakoncentrationen

parenteralt midazolam bör det skepå

 

av midazolam bli signifikant

en intensivvårdsavdelning (IVA)

 

högre när midazolam

eller en liknande miljö som

 

administreras oralt. Data från

garanterar noggrann klinisk

 

samtidig användning av andra

övervakning och lämplig medicinsk

 

proteashämmare tyder på en

behandling vid eventuell

 

möjlig 3-4 faldig ökning av

andningsdepression och/ eller

 

midazolams plasmanivårer.

förlängd sedering. Dosjustering för

 

 

midazolam bör övervägas, speciellt

 

 

om mer än en engångsdos av

 

 

midazolam ges.

Buspiron

Koncentrationerna av dessa

För dessa lugnande läkemedel kan

Klorazepat

lugnande läkemedel kan öka vid

dosreduktion krävas och

Diazepam

samtidig administering med

monitorering av koncentrationerna

Estazolam

EVOTAZ.

rekommenderas.

Flurazepam

Interaktionsmekanismen är

 

Zolpidem

 

 

CYP3A4-hämning av kobicistat.

 

GASTROINTESTINALA MOTILITETSMEDEL

 

 

 

 

Cisaprid

EVOTAZ ska inte användas i

Samtidig administrering av

 

kombination med läkemedel som

EVOTAZ och cisaprid är

 

är substrat för CYP3A4 och har

kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

 

ett smalt terapeutiskt fönster.

 

Pediatrisk population

 

 

Interaktionsstudier har endast genomförts på vuxna.

 

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns ingen data från användning av EVOTAZ hos gravida kvinnor. Djurstudier är otillräckliga med avseende på reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Användningen av EVOTAZ kan övervägas under graviditet om den potentiella nyttan överväger den potentiella risken

Atazanavir

En måttlig mängd data från gravida kvinnor (mellan 300-1000 graviditeter) tyder inte på någon missbildningstoxicitet av atazanavir. Djurstudier tyder inte på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

Det är inte känt om atazanavir administrerat till modern under graviditeten kommer att förvärra fysiologisk hyperbilirubinemi och leda till kernikterus hos nyfödda och spädbarn. Under perioden före förlossningen bör ytterligare övervakning övervägas.

Kobicistat

Det finns ingen eller begränsad klinisk data med kobicistat hos gravida kvinnor.

Djurstudier har inte visat några direkta eller indirekta skadliga effekter av kobicistat med avseende på reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3).

Amning

Atazanavir, en av de aktiva substanserna i EVOTAZ, har påvisats i bröstmjölk hos människa. Det är inte känt om kobicistat/metaboliter utsöndras i bröstmjölk hos människa. Djurstudier har visat att kobicistat/metaboliter utsöndras i mjölk. Med tanke på risken för hiv-överföring och risken för allvarliga biverkningar hos ammande barn ska kvinnor instrueras att inte amma om de behandlas med EVOTAZ.

Fertilitet

Effekten av EVOTAZ på human fertilitet har inte studerats. I en icke-klinisk fertilitets- och tidig embryonalutvecklingsstudie på råttor, påverkade atazanavir östruscykeln utan effekter på parning eller fertilitet (se avsnitt 5.3). Ingen data på kobicistats effekt på human fertilitet finns tillgänglig. Djurstudier tyder inte på skadliga effekter av kobicistat på fertilitet.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

EVOTAZ har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter bör dock informeras att yrsel har rapporterats under behandling med kombinationer som innehåller atazanavir eller kobicistat (se avsnitt 4.8).

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den totala säkerhetsprofilen för EVOTAZ baseras på tillgänglig data från kliniska studier genomförda med atazanavir, atazanavir boostrat med antingen kobicistat eller ritonavir samt data genererad efter marknadsintroduktionen.

Eftersom EVOTAZ innehåller atazanavir och kobicistat kan biverkninga relaterade till var och en av substanserna förväntas.

I den kliniska studien GS-US-216-0114, en fas 3, randomiserad, aktivt kontrollerad klinisk studie, i vilken 692 behandlingsnaiva patienter mottog minst en dos atazanavir boostrat med kobicistat

(n = 344) eller atazanavir boostrat med ritonavir (n = 348) administrerat med andra antiretrovirala läkemedel, var de mest frekvent rapporterade biverkningarna i gruppen som fick atazanavir boostrat med kobicistat under 144 veckor relaterade till förhöjda bilirubinnivåer (se Tabell 2).

Av dessa 692 patienter, mottog 613 minst 48 veckors behandling (300 atazanavir med kobicistat och 313 atazanavir med ritonavir) och 496 minst 144 veckors behandling (250 atazanavir med kobicistat och 246 atazanavir med ritonavir).

I 2 kontrollerade kliniska studier med kombinationsbehandling med andra antiretrovirala läkemedel mottog 1806 vuxna patienter atazanavir 400 mg en gång dagligen (1151 patienter, 52 veckors medianduration och 152 veckors maxduration) eller atazanavir boostrat med ritonavir 100 mg en gång dagligen (655 patienter, 96 veckors medianduration och 108 veckors maxduration), de mest frekvent rapporterade biverkningarna var illamående, diarré och gulsot. I majoriteten av fallen, rapporterades gulsot inom några få dagar till några få månader efter insättandet av behandlingen (se avsnitt 4.4).

Biverkningstabell

Biverkningar listas efter organsystem och frekvens: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1000 till <1/100) och sällsynta (≥1/10 000 till 1/1000). Inom varje frekvensgrupp anges biverkningar med minskande allvarlighetsgrad.

Tabell 2: Biverkningstabell

Organsystem

Biverkningar

Frekvens

 

Immunsystemet

 

mindre vanliga

överkänslighet

Metabolism och nutrition

vanliga

ökad aptit

mindre vanliga

viktnedgång, viktuppgång, anorexia

Psykiska störningar

 

vanliga

insomnia, onormala drömmar

mindre vanliga

depression, sömnsjukdom, disorientation, oro

Centrala och perifera nervsystemet

vanliga

huvudvärk, yrsel, somnolens, dysgeusi

mindre vanliga

perifer neuropati, synkopé, amnesi

Ögon

 

mycket vanliga

okulär gulsot

Hjärtat

 

mindre vanliga

torsades de pointesa

sällsynta

QTc-förlängninga, ödem, palpitation

Blodkärl

 

mindre vanliga

hypertension

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

mindre vanliga

dyspné

Magtarmkanalen

 

mycket vanliga

gulsot

vanliga

kräkningar, diarré, dyspepsi, magont, abdominal utspändhet, flatulens,

 

muntorrhet

mindre vanliga

pankreatit, gastrit, aftös stomatit

Lever och gallvägar

 

mycket vanliga

gulsot

vanliga

hyperbilirubin

mindre vanliga

hepatit, kolelitiasisa, kolestasisa

sällsynta

hepatosplenomegali, kolecystita

Hud och subkutan vävnad

vanliga

utslag

mindre vanliga

pruritus, erythema multiformea,b, toxiska hudutslaga,b, läkemedelsutslag med

 

eosinofili och systemiska symptom (DRESS) syndroma,b, angioödema,

 

urtikaria, alopeci

 

 

sällsynta

Stevens-Johnson syndroma,b, vesikubullösa utslag, eksem, kärlutvidgning

Muskuloskeletala systemet och bindväv

mindre vanliga

myalgi, muskelatrofi, artralgi

sällsynta

myopati

Njurar och urinvägar

 

mindre vanliga

nefrolitiasisa, hematuri, proteinuria, pollakisuri, interstitiell nefrit

sällsynta

njursmärta

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

mindre vanliga

gynekomasti

 

Organsystem

Biverkningar

Frekvens

 

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

vanliga

trötthet

mindre vanliga

pyrexi, asteni, bröstsmärta, sjukdomskänsla

sällsynta

gångrubbning

aDessa biverkningar identifierades efter det att läkemedlet kommit ut på marknaden , dock har frekvenserna uppskattats från en statistisk uträkning baserad på totala antalet patienter som behandlats med atazanavir (med eller utan ritonavir) i kontrollerade, randomiserade och andra tillgängliga kliniska prövningar (n = 2321).

bSe avsnitt Beskrivning av utvalda biverkningar för ytterligare upplysningar.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Immunreaktiveringssyndrom och autoimmuna sjukdomar

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt 4.4).

Osteonekros

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv- sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt 4.4).

Hudutslag och relaterade syndrom

Utslagen är vanligen milda till måttliga makulopapulösa hudutslag som uppträder inom de 3 första veckorna efter att behandling med atazanavir inletts.

Stevens-Johnson syndrom (SJS), erythema multiforme, toxiska hudutslag och DRESS syndrom (läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symptom) har rapporterats vid användning av atazanavir (se avsnitt 4.4).

Nedsatt njurfunktion

Kobicistat, en substans i EVOTAZ, har visats sänka estimerat kreatininclearance på grund av hämning av tubulär sekretion av kreatinin. En ökning från baslinje i serumkreatinin enbart på grund av kobicistats hämmande effekt överskrider generellt inte 0,4 mg/dl.

I studie GS-US-216-0114, inträffade sänkningar i estimerat kreatininclearance tidigt i behandlingen med kobicistat, varefter de stabiliserades. Medelförändringen (± SD) i uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) enligt Cockcroft-Gault-metoden efter 144 veckors behandling var -15,1 ± 16,5 ml/min i gruppen som fick atazanavir boostrat med kobicistat plus emtricitabin och tenofovir DF (fast kombinationsbehandling) och -8,0 ± 16,8 ml/min i gruppen som fick atazanavir boostrat med ritonavir plus emtricitabin och tenofovir DF (fast kombinationsbehandling).

Effekter på levern

I studie GS-US-216-0114, under 144 veckors behandling, var hyperbilirubin (> 1 x ULN) vanligt: 97,7% i gruppen som fick atazanavir boostrat med kobicistat plus emtricitabin och tenofovir DF (fast kombinationsbehandling) och 97,4% i gruppen som fick atazanavir boostrat med ritonavir plus emtricitabin och tenofovir DF (fast kombinationsbehandling). Dock hade en högre andel av patienterna i gruppen som fick atazanavir boostrat med kobicistat ökat totalbilirubin > 2 x ULN,

jämfört med gruppen som fick atazanavir boostrat med ritonavir (88,0% versus 80,9%). Andelen som avbröt studiemedicineringen på grund av bilirubin-relaterade biverkningar var låg och liknande för båda grupperna (4,9% i kobicistat-boostrade gruppen och 4,0% i ritonavir-boostrade gruppen). En ökning på > 3 x ULN i alaninaminotransferas eller aspartataminotransferas mättes hos 12,8% av patienterna i kobicistat-boostrade gruppen och 9,0% i den ritonavir-boostrade gruppen.

Avvikelser i laboratorievärden

Den vanligaste rapporterade avvikelsen i laboratorievärden hos patienter som gavs kombinationer innehållande atazanavir och en eller fler NRTI:er var förhöjt totalbilirubin huvudsakligen rapporterade som förhöjt indirekt [okonjugerat] bilirubin (87%, grad 1, 2, 3 eller 4). Förhöjning av totalbilirubin av grad 3 eller 4 noterades hos 37% ( 6% grad 4). Bland behandlingserfarna patienter behandlade med atazanavir 300 mg en gång per dag med 100 mg ritonavir en gång per dag, med en medianduration av 95 veckor, hade 53% totalbilirubinstegring av grad 3-4. Bland behandlingsnaiva patienter behandlade med atazanavir 300 mg en gång per dag och med 100 mg ritonavir en gång per dag med en medianduration av 96 veckor, hade 48% totalbilirubinstegring av grad 3-4 (se avsnitt 4.4).

Andra betydande kliniska avvikelser i laboratorievärden (grad 3 eller 4) som rapporterades för ≥ 2% av de patienter som fick kombinationer innehållande atazanavir och en eller flera NRTI:er inkluderade: förhöjt kreatinkinas (7%), förhöjt ALAT (5%), lågt antal neutrofiler (5%), förhöjt ASAT (3%) och förhöjt lipas (3%).

Två procent av patienterna behandlade med atazanavir uppvisade samtidig ALAT/ASAT-stegring av grad 3-4 och förhöjning av totalbilirubin av grad 3-4.

Pediatrisk population

I kliniska studier på pediatriska patienter mellan 3 månader och < 18 års ålder var den genomsnittliga behandlingen med atazanvir 115 veckor. Säkerhetsprofilen i dessa studier var totalt sett jämförbara med vad som sågs hos vuxna. Asymtomatisk atrioventrikulär blockering av både första (23%) och andra graden (1%) rapporterades för pediatriska patienter. Den mest frekvent rapporterade avvikelsen i laboratorievärden hos pediatriska patienter som fått atazanavir var förhöjda värden total bilirubin

(≥ 2,6 gånger ULN, grad 3-4), vilket återfanns hos 45% av patienterna.

Andra speciella populationer

Patienter med samtidig infektion med hepatit B och/eller hepatit C virus

Bland 1151 patienter som fick atazanavir 400 mg en gång per dag, hade 177 patienter också samtidig kronisk hepatit B eller C-infektion och bland 655 patienter som fick atazanavir 300 mg en gång per dag med ritonavir 100 mg en gång per dag hade 97 patienter också kronisk hepatit B eller C-infektion. Patienter med annan samtidig infektion hade större sannolikhet att få förhöjningar av initiala levertransaminasnivåer än de utan kronisk viral hepatit. Inga skillnader i frekvensen av bilirubinförhöjningar observerades mellan dessa patienter och de utan viral hepatit. Frekvensen hepatit som uppkom under behandlingen eller transaminasförhöjningar hos patienter med annan samtidig infektion var jämförbar mellan atazanavir och jämförelsebehandlingarna (se avsnitt 4.4).

Patienter med kronisk hepatit B- eller hepatit C-virus co-infektion:

I GS-US-216-0114 var 3,6% av patienterna hepatit B-virus ytantigen positiva och 5,3% var hepatit C- virus seropositiva. Patienter med betydande onormala leverfunktionsvärden hade generellt onormala baslinjetransaminaser (ASAT eller ALAT), underliggande kronisk eller akut hepatit B- eller C- infektion, samtidiga hepatotoxiska läkemedel (t.ex. isoniazid), eller en medicinsk historia av alkoholism eller alkoholmissbruk.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Erfarenhet av akut överdosering med EVOTAZ hos människa är begränsad.

Det finns ingen specifik antidot vid överdosering med EVOTAZ. Om överdos inträffar med EVOTAZ måste patienten övervakas för tecken på toxicitet. Behandlingen ska bestå av generella supportiva åtgärder inklusive monitorering av vitala livsfunktioner och EKG och även observeration av patientens kliniska status. Eftersom atazanavir och kobicistat i omfattande utsträckning metaboliseras i levern och är proteinbundet, medför dialys sannolikt inte någon signifikant utsöndring av detta läkemedel.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk; antivirala medel för behandling av hiv-infektioner, kombinationer. ATC-kod: J05AR15

Verkningsmekanism

EVOTAZ är en fast doskombinationsbehandling med det antivirala läkemedlet atazanavir boostrat av den farmakokinetiska förstärkaren kobicistat.

Atazanavir

Atazanavir är en azapeptid som hämmar hiv-1 proteas (PI). Substansen hämmar selektivt den virusspecifika bearbetningen av virala gag-polproteiner i hiv-1-infekterade celler och hindrar därmed bildande av mogna virioner och infektion av andra celler.

Kobicistat

Kobicistat är en selektiv, mekanism-baserad hämmare av cytokrom P450 av underfamiljen CYP3A. Hämning av CYP3A-medierad metabolism via kobicistat förstärker den systemiska exponeringen av CYP3A-substrat, t.ex. darunavir, där biotillgänglighet är begränsad och halveringstiden förkortad på grund av CYP3A-beroende metabolism.

Antiviral aktivitet in vitro

Atazanavir

Atazanavir uppvisar hämmande aktivitet mot hiv-1 (inklusive alla testade subtyper) och hiv-2 i cellodlingar.

Kobicistat

Kobicistat har ingen antiviral aktivitet.

Farmakodynamisk effekt

Effekt av kobicistat på atazanavirs farmakokinetik

Den antiretrovirala effekten av EVOTAZ kommer av atazanavir. Kobicistats funktion som farmakokinetisk förstärkare till atazanavir har visats i farmakokinetiska studier. I dessa farmakokinetiska studier, var exponeringen för atazanavir 300 mg med kobicistat 150 mg likvärdig med vad som observerats vid boostring med ritonavir 100 mg. EVOTAZ är bioekvivalent med atazanavir 300 mg en gång dagligen i kombination med kobicistat 150 mg en gång dagligen administrerade tillsammans som enskilda produkter (se avsnitt 5.2).

Klinisk effekt och säkerhet

För behandlingsnaiva hiv-1-infekterade patienter

Säkerhet och effekt för atazanavir med kobicistat för hiv-1-infekterade patienter utvärderades i den randomiserade, dubbelblinda, aktivt kontrollerade kliniska fas 3-studien GS-US-216-0114 med hiv-1- infekterade patienter med uppskattad kreatininclearance vid baseline på över 70 ml/min, som var behandlingsnaiva (n = 692).

Patienterna randomiserades 1:1 till att få antingen atazanavir 300 mg med kobicistat 150 mg en gång dagligen eller atazanavir 300 mg med ritonavir 100 mg en gång dagligen, båda administrerades med en fast bakgrundsregim som innehöll tenofovir DF 300 mg och emtricitabin 200 mg, administrerat som en fast doskombinationstablett. Randomiseringen stratifierades genom screening av hiv-1-RNA- nivåer (≤100,000 kopior/ml eller >100,000 kopior/ml). Virologiskt svar utvärderades i båda behandlingsarmarna och virologiskt svar definierades som uppnådd odetekterbar virusmängd

(< 50 hiv-1 RNA kopior/ml). Virusen var känsliga för atazanavir, emtricitabin och tenofovir DF vid baseline.

De demografiska och baslinjekarakteristika var liknande mellan atazanavir med kobicistat och atazanavir med ritonavir grupperna. Medianåldern för patienterna var 36 år (intervall: 19-70). Medianbaslinjeplasman hiv-1 RNA var 4,81 log10 kopior / ml (intervall: 3,21-6,44). Medianbaslinje CD4+antal celler var 352 celler/mm3 (intervall 1-1455) och 16,9% hade CD4 + antal celler ≤200 celler / mm3. Andelen patienter med virusbelastning vid baslinjen >100.000 kopior/ml var 39,7%. Behandlingsutfall vid vecka 48 och 144 för studien GS-US-216-0114 presenteras iTabell 3.

Tabell 3: Virologiskt utfall av randomiserad behandling i studien GS-US-216-0114 vid vecka 48a och 144b

 

Vecka 48

Vecka 144

 

Atazanavir

Atazanavir

Atazanavir

Atazanavir

 

med

med

med

med

 

kobicistatf

ritonavirf

kobicistatf

ritonavirf

 

(N = 344)

(N = 348)

(N = 344)

(N = 348)

Virologiskt lyckade

85%

87%

72%

74%

hiv-1 RNA < 50 kopior/ml

 

 

 

 

Behandlingsskillnad

-2,2% (95% CI

= -74%, 3,0%)

-2,1% (95% CI = -8,7%, 4,5%)

Virologiskt misslyckadec

6%

4%

8%

5%

Ingen virologisk data i

9%

9%

20%

21%

vecka 48 eller vecka 144-

 

 

 

 

fönstret

 

 

 

 

Avbröt studien på grund av

6%

7%

11%

11%

biverkningar eller dödd

 

 

 

 

Avbröt studien på grund av

3%

2%

8%

10%

andra orsaker och sista

 

 

 

 

tillgängliga hiv-1-RNA

 

 

 

 

< 50 kopior/mle

 

 

 

 

Saknade data under fönstret

0%

0%

< 1%

< 1%

men står på

 

 

 

 

studiebehandling

 

 

 

 

aVecka 48-fönstret är mellan dag 309 och 378 (inklusive)

bVecka 144-fönstret är mellan dag 967 och 1050 (inklusive)

cInkluderar patienter som hade ≥50 kopior/ml i vecka 48- eller 144-fönstren, patienter som avbröt på grund av bristande eller utebliven effekt, patienter som avbröt av andra orsaker än biverkningar, död eller bristande eller utebliven effekt och vid tidpunkten för avbrytandet hade viralt värde på ≥ 50 kopior/ml.

dInkluderar patienter som avbröt på grund av biverkningar eller död vid någon tidpunkt från dag 1 till och med tidsfönstret om detta inte resulterade i någon virologisk data på behandling under det specifika fönstret.

eInkluderar patienter som avbröt på grund av andra orsaker än biverkningar, död, bristande eller utebliven effekt, t ex tillbakadraget samtycke, saknad vid uppföljning.

fPlusbakgrundsbehandling med emtricitabin 200 mg och tenofovir DF 300 mg fast doskombination.

Atazanavir med kobicistat och emtricitabin och tenofovir DF fast doskombination var non-inferior i att uppnå hiv-1-RNA <50 kopior/ml i jämförelse med atazanavir med ritonavir och tenofovir DF fast doskombination.

I studien GS-US-216-0114 var medelökningen från baseline i CD4+ cellantal vid veckorna 48 och 144, 213 och 310 celler/ mm3 för patienter som fick atazanavir boostrat med kobicistat respektive 219 och 332 celler/mm3 för patienter som fick atazanavir boostrat med ritonavir.

Resistens

Resistensprofilen för EVOTAZ styrs av atazanavir. Kobicistat selekterar inte några hiv- resistensmutationer på grund av dess avsaknad av antiviral aktivitet.

Atazanavir

I kliniska prövningar med antiretroviralt behandlingsnaiva patienter som behandlades med icke- boostrat atazanavir är I50L-substitution, ibland i kombination med förändring av A71V, den kännetecknande resistenssubstitutionen för atazanavir. Resistens mot atazanavir var 3,5- till 29-faldig utan bevis på fenotypisk korsresistens mot andra PI (proteashämmare). För ytterligare information se produktresumén för REYATAZ.

Atazanavir med kobicistat

Begränsad data finns tillgänglig kring resistensutvecklingen av atazanavir boostrat med kobicistat.

I en analys av patienter som misslyckades med behandling som fick 300 mg atazanavir tillsammans med 150 mg kobicistat i studien GS-US-216-0114 under 144 veckor, fanns utvärderingsbar genotypisk data från parade baslinje- och misslyckade behandlings-isolat för alla 21 virologiska misslyckanden i denna grupp (6%, 21/344). Av de 21 patienterna, utvecklade 3 den emtricitabin-relaterade resistenssubstitutionen M184V. Ingen patient utvecklade den tenofovir-relaterade resistensubstitutionen K65R eller K70E eller någon annan primär resistenssubstitution relaterad till proteashämmare. I gruppen som gick atazanavir 300 mg tillsammans med ritonavir 100 mg, fanns utvärderbar genotypisk data tillgänglig för alla 19 virologiska misslyckanden (5%, 19/348) Av de

19 patienterna, utvecklade 1 den emtricitabin-relaterade resistenssubstitutionen M184V, utan tenofovir- eller proteashämmar-relaterade resistenssubstitutioner.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för EVOTAZ för behandling av hiv-1-infektion (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

En tablett EVOTAZ är bioekvivalent med en atazanavir kapsel (300 mg) plus en kobicistat tablett (150 mg) efter administrering av en dos med en lätt måltid hos friska frivilliga (n = 62).

Följande information reflekterar de farmakokinetiska egenskaperna för atazanavir i kombination med kobicistat eller substanserna i EVOTAZ var för sig.

Absorption

I en studie där hiv-infekterade patienter (n=22) instruerades att ta atazanavir 300 mg med kobicistat

150 mg en gång dagligen med mat, var värdena vid steady-state för atazanavirs Cmax, AUCtau och Ctau

(medel ± SD) 3,9 ± 1,9 μg/ml, 46,1 ± 26,2 μg•hr/ml och 0,80 ± 0,72 μg/ml, respektive. Värdena vid

steady-state för kobicistats Cmax, AUCtau och Ctau (medel ± SD) var 1,5 ± 0.5 μg/ml,

11,1 ± 4,5 μg•hr/ml och 0,05 ± 0,07 μg/ml, respektive (n=22).

Effekt av mat

Administrering av en engångsdos av EVOTAZ tillsammans med en lätt måltid (336 kcal, 5,1 g fett,

9,3 g protein) resulterade i en 42%-ig ökning av Cmax för atazanavirs, en 28%-ig ökning i AUC för atazanavir, en 31%-ig ökning av Cmax för kobicistat och en 24%-ig ökning i AUC för kobicistat, jämfört med i fastande tillstånd. Administrering av en engångsdos av EVOTAZ tillsammans med en

fettrik måltid (1038 kcal, 59 g fat, 37 g protein) resulterade i en 14%-ig minskning i Cmax för atazanavir utan förändring i AUC för atazanvir eller kobicistat-exponeringen (Cmax, AUC), jämfört med i fastande tillstånd. 24-timmarskoncentrationen av atazanavir efter en fettrik måltid ökade med nästan 23% på grund av förlängd absorption; medianen på Tmax ökade från 2,0 till 3,5 timmar. Cmax och AUC minskade med 36% och 25% efter en fettrik måltid i jämförelse med en respektive lättare måltid; dock var 24 timmars atazanavir koncentrationen liknande när EVOTAZ gavs tillsammans med en lätt måltid och en fettrik måltid. För att förstärka biotillgängligheten ska EVOTAZ tas tillsammans med mat.

Distribution

Atazanavir

Atazanavir var till cirka 86% bundet till humanserumproteiner över ett koncentrationsintervall på 100 till 10000 ng/ml. Atazanavir binds till både alfa-1-syraglykoprotein (AAG) och albumin i liknande omfattning (89% respektive 86% vid 1000 ng/ml). I en studie med upprepad dosering till hiv- infekterade patienter som fick 400 mg atazanavir en gång per dag med en lätt måltid i 12 veckor, kunde atazanavir detekteras i cerebrospinalvätska och semen.

Kobicistat

Kobicistat är till 97-98% bundet till humanplasmaproteiner och medelvärdet på ration "plasma till blod"-koncentrationen var 2.

Metabolism

Atazanavir

Studier på människa och in vitro studier med humanlevermikrosomer har visat att atazanavir huvudsaklingen metaboliseras av CYP3A4 isozym till oxygenerade metaboliter. Metaboliterna utsöndras sedan i gallan som antingen fria eller glukuroniderade metaboliter. Andra mindre metabolismvägar består av N-dealkylering och hydrolys. Två atazanavirmetaboliter har karakteriserats i plasma i relativt låga koncentrationer. Ingendera av metaboliterna uppvisade in vitro antiviral aktivitet.

Kobicistat

Kobicistat metaboliseras via CYP3A (huvudsak)- och CYP2D6 (mindre grad)-medierad oxidation och genomgår inte glukuronidering. Efter oral administrering av [14C]kobicistat, var 99% av den cirkulerande radioaktiviteten i plasma oförändrad kobicistat. Låga nivåer av metaboliter observeras i urin och feces och bidrar inte till den CYP3A-hämmande aktiviteten av kobicistat.

Eliminering

Atazanavir

Efter en engångsdos på 400 mg av [14C]atazanavir, återfanns 79% respektive 13% av den totala radioaktiviteten i avföring respektive urin. Oförändrat läkemedel bidrog med cirka 20% respektive 7% av den administrerade dosen i avföring respektive urin. Genomsnittlig utsöndring i urin av oförändrat läkemedel var 7% efter 2 veckors dosering med 800 mg en gång per dag. Hos hiv-infekterade vuxna patienter (n= 33, kombinerade studier) var den genomsnittliga halveringstiden inom doseringsintervallet för atazanavir 12 timmar vid steady state efter en dos på 300 mg en gång per dag med ritonavir 100 mg en gång per dag intaget samtidigt med en lätt måltid.

Kobicistat

Efter oral administrering av [14C]kobicistat, återfanns 86% respektive 8,2% av dosen i feces respektive i urinen. Median terminal halveringstid i plasma av kobicistat efter administrering är cirka 3-4 timmar.

Linjäritet/icke-linjäritet

Atazanavir

Atazanavir uppvisar icke-linjär farmakokinetik med större än dos-proportionella ökningar i AUC- och Cmax-värden över doseringsintervallet på 200 mg till 800 mg en gång dagligen.

Kobicistat

Exponeringen för kobicistat är icke-linjär och större än dos-proportionella över doseringsintervallet på 50 mg till 400 mg, vilket stämmer för en mekanism-baserad CYP3A-hämmare.

Speciella populationer

Nedsatt njurfunktion Atazanavir

Hos friska personer var elimination via njurarna av oförändrat atazanavir cirka 7% av den administrerade dosen. Det finns inga farmakokinetiska data tillgängliga för atazanavir med kobicistat hos patienter med njurinsufficiens. Atazanavir har studerats hos vuxna patienter med svårt nedsatt njurfunktion (n=20), inkluderande de patienter som får hemodialys, vid multipla doser om 400 mg en gång dagligen. Trots att denna prövning har vissa begränsningar (t.ex. har koncentrationer av obundet läkemedel inte studerats), visar resultaten att atazanavirs farmakokinetiska parametrar minskade med 30% till 50% hos patienter som får hemodialys i jämförelse med patienter med normal njurfunktion. Mekanismen för denna nedgång är okänd. (Se avsnitt 4.2 och 4.4).

Kobicistat

En studie på kobicistats farmakokinetik utfördes med icke-hiv-1-infekterade patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning (uppskattad kreatininclearance under 30 ml/min). Inga betydelsefulla skillnader observerades i farmakokinetiken för kobicistat mellan patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion och friska frivilliga, överensstämmande med den låga grad av renal clearance av kobicistat.

Nedsatt leverfunktion Atazanavir

Atazanavir metaboliseras och elimineras primärt av levern. Effekterna av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för atazanavir givet med kobicistat har inte studerats. Koncentrationerna av atazanavir givet med kobicistat väntas öka hos patienter med nedsatt leverfunktion

(se avsnitt 4.2och 4.4).

Kobicistat

Kobicistat metaboliseras och elimineras primärt av levern. En studie på kobicistats farmakokinetik utfördes med icke-hiv-1-infekterade patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh klass B). Inga kliniskt relevanta skillnader observerades i farmakokinetiken för kobicistat mellan patienter med måttligt nedsatt leverfunktion och friska frivilliga. Effekten av allvarlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh klass C) på kobicistats farmakokinetik har inte studerats.

Äldre

Farmakokinetiken för atazanavir och kobicistat, enskilt eller i kombination, har inte utvärderats hos äldre (65 år eller äldre).

Pediatrisk population

Ingen data finns tillgänglig på farmakokinetiken för atazanavir och kobicistat i kombination hos pediatriska patienter.

Kön

Inga kliniskt relevanta farmakokinetiska skillnader baserat på kön har identifierats för atazanavir eller kobicistat.

Ras

Inga kliniskt relevanta farmakokinetiska skillnader baserat på etnicitet har identifierats för atazanavir eller kobicistat.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

I en 3 månader lång toxicitetsstudie med oralt atazanavir och kobicistat i kombination hos råttor, upptäcktes oförväntade toxikologiska interaktioner eftersom inga additativa eller synergistiska toxiciteter observerades. I jämförelse med deras enskilda profiler kan alla fynd kopplas till antingen atazanavir eller kobicistat.

I en ex vivo farmakologisk studie på kanin, exponerades isolerade hjärtan för atazanavir, kobicistat eller atazanavir och kobicistat i kombination. Var enskild substans gav upphov till effekter på vänster ventrikulärkontraktilitet och PR-prolongering vid koncentrationer minst 35-faldigt högre än fria atazanavir- och kobicistat-koncentrationer vid Cmax av den rekommenderade humana doseringen (RHD). Vid administrering i kombination, observerades inga tydliga additativa eller synergistiska kardiovaskulära effekter vid atazanavir- och kobicistat-koncentrationer minst 2-faldigt högre än fria atazanavir- och kobicistat-koncentrationer vid Cmax av den rekommenderade humana doseringen (RHD).

Följande information reflekterar de prekliniska säkerhetsresultaten för respektive aktiv substans i EVOTAZ.

Atazanavir

I toxicitetsstudier med upprepade doser, genomförda på mus, råtta och hund var atazanavirrelaterade fynd i allmänhet begränsade till levern och inkluderade vanligen minimal till lätt förhöjning i serumbilirubin och leverenzymer, hepatocellulär vakuolisering och hypertrofi och endast hos mus (honor) noterades singelcellsnekros i lever. Systemisk exponering för atazanavir hos mus (hanar), råtta och hund vid doser associerade med leverförändringar var åtminstone lika med värden observerade hos människor som givits 400 mg en gång per dag. Hos mus (honor) var atazanavirexponeringen vid den dos som gav singelcellsnekros 12 gånger exponeringen hos människor som ges 400 mg en gång per dag. Serumkolesterol och glukos var minimalt till lätt förhöjt hos råtta, men inte hos mus eller hund.

Under in vitro studier, hämmades den klonade humana hjärtkaliumkanalen, hERG, med 15% vid en atazanavirkoncentration (30 μM) motsvarande 30 gånger den fria läkemedelskoncentrationen vid Cmax i människa. Liknande atazanavirkoncentrationer ökade aktionspotentialens duration (APD90) med 13% i en Purkinjetrådsstudie på kanin. Elektrokardiografiska förändringar (sinus brakykardi, förlängning av PR-intervallet, förlängning av QT-intervallet och förlängning av QRS-komplexet) observerades endast i en initial 2-veckors toxicitetsstudie med oral tillförsel utförd på hund. Påföljande 9-månaders orala toxicitetsstudier på hundar visade inga substansrelaterade elektrokardiografiska förändringar. Den kliniska relevansen av dessa prekliniska data är okänd. Potentiella effekter på hjärtat hos människa med denna produkt kan inte uteslutas (se avsnitt 4.4 och 4.8). Risken för PR-förlängning bör beaktas i händelse av överdosering (se avsnitt 4.9).

I en studie på råtta med avseende på fertilitet och tidig fosterutveckling, påverkade atazanavir östruscykeln utan några effekter på parning eller fertilitet. Inga teratogena effekter observerades hos råtta eller kanin vid doser som var toxiska för moderdjuret. Hos dräktiga kaniner observerades synliga skador i mage och tarmar i döda eller döende honor vid doser, givna till modern, som var 2 till

4 gånger den högsta dosen som administrerades i den definitiva embryoutvecklingsstudien. Vid bedömning av pre- och postnatal utveckling på råtta såg en övergående minskning av kroppsvikten hos

avkomman vid en för modern toxisk dos av atazanavir. Systemisk exponering för atazanavir vid doser som resulterade i toxicitet för modern var åtminstone lika med eller en aning högre än den som observerades hos människor som fått 400 mg en gång per dag.

Atazanavir var negativt i en Ames ”reverse-mutation”-test men inducerade kromosomala avvikelser in vitro både i frånvaro och närvaro av metabolisk aktivering. I in vivo studier på råttor inducerade atazanavir inte mikrokärnor i benmärg, DNA-skada i duodenum (”comet”-test), eller ”unscheduled DNA repair” i levern vid plasma- och vävnadskoncentrationer överstigande de som var klastogena in vitro.

I långtids karcinogenicitetsstudier med atazanavir på mus och råtta syntes en ökad förekomst av benigna leveradenom endast hos mus av honkön. Den ökade förekomsten av benigna leveradenom hos mus av honkön var troligen sekundär till cytotoxiska leverförändringar manifesterade som singelcellsnekros och anses inte ha någon relevans för människa vid avsedd terapeutisk exponering. Det förekom inga tumorogena fynd hos mus av honkön eller hos råttor.

Atazanavir ökade grumligheten i bovina hornhinnor i en in vitro okulär irritationsstudie, vilket kan tolkas som att substansen kan vara irriterande vid direktkontakt med ögat.

Kobicistat

Icke-klinisk data tyder inte på några risker för människa baserat på konventionella toxicitetsstudier med upprepade doser, genotoxicitet och reproduktions- och utvecklingstoxicitetsstudier. Inga teratogena effekter sågs i utvecklingstoxicitetsstudier på råtta och kanin. Hos råtta inträffade förändringar i benbildning i ryggraden och sternebra hos foster vid en dos som gav signifikant maternell toxicitet.

Ex vivo-studier på kanin och in vivo-studier på hund antyder att kobicistat har en låg potential för QT- prolongering och kan förlänga PR-intervallet något och minska vänster ventrikelfunktion vid medelkoncentrationer minst 10-faldigt högre än human exponering vid den rekommenderade dosen på 150 mg dagligen.

En långtids-karcinogenicitetsstudie med kobicistat på råtta visade tumörgenererande risk specifikt för denna art som inte anses relevant för människa. En långtids-karcinogenicitetsstudie på möss visade inte någon karcinogen risk.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

mikrokristallin cellulosa (E460(i)) kroskarmellosnatrium (E468) natriumstärkels glykolat krospovidon (E1202)

stearinsyra (E570) magnesiumstearat (E470b) hydroxypropylcellulosa (E463) silikondioxid (E551)

Filmdragering

hypromellosa (hydroxypropylmetylcellulosa, E464) titaniumdioxid (E171)

talk (E553b) triacetin (E1518)

röd järnoxid (E172)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

2 år

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30°C.

6.5Förpackningstyp och innehåll

High density polyethylene (HDPE) flaska med en barnskyddande polypropylen-förslutning. Varje flaska innehåller 30 filmdragerade tabletter och silikagel torkmedel.

Följande förpackningsstorlekar finns tillgängliga: yttre kartong innehållande 1 flaska med

30 filmdragerade tabletter och yttre kartong innehållande 90 (3 flaskor med 30) filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Storbritannien

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/15/1025/001-002

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 13 juli 2015

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel