Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Exalief (eslicarbazepine acetate) – Produktresumé - N03AF04

Updated on site: 06-Oct-2017

Namn på medicineringExalief
ATC-kodN03AF04
Ämneeslicarbazepine acetate
TillverkareBIAL - Portela

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Exalief 400 mg tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 400 mg eslikarbazepinacetat.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Tablett.

 

 

för

försäljning

4.

KLINISKA UPPGIFTER

 

 

 

 

4.1

Terapeutiska indikationer

godkänt

 

 

 

 

Exalief är indicerat som tilläggsterapi hos vuxna vid partiella anfall med eller utan sekundär

generalisering.

 

 

4.2

längre

 

 

Dosering och administreringssätt

 

 

Vita runda bikonvexa tabletter med ‘ESL 400’ ingraverat på ena sidan och med bryt kåra på den andra sidan. Brytskåran är inte till för att dela tabletten i lika stora doser utan bara för att underlätta nedsväljning.

Dosering

Äldre (över 65 år)

Exalief skall läggas till redan etablerad antikonvulsiv terapi. Rekommenderad startdos är 400 mg en gång dagligen vilken skall ökas till 800 mg en gång dagligen efter en till två veckor. Baserat på individuellt svar kan dosen ökasintetill 1200 mg en gång dagligen (se avsnitt 5.1).

Försiktighet bör iakttas vid behandling av äldre eftersom det finns begränsad säkerhetsinformation vid

Läkemedlet

användning av Exalief hosärdessa patienter.

Pediatrisk population

Säkerhet och

ff kt för Exalief för barn under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns

tillgängliga.

 

Patienter

nedsatt njurfunktion

Försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter med nedsatt njurfunktion och dosen bör justeras enligt kreatininclearance (CLCR) enligt följande:

- CLCR >60 ml/min: ingen dosjustering krävs

-CLCR 30-60 ml/min: startdos 400 mg varannan dag i 2 veckor följt av en daglig 400 mg dos. Baserat på individuellt svar kan dock dosen behöva ökas.

-CLCR <30 ml/min: användning rekommenderas inte hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion på grund av otillräckliga data

Patienter med nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Farmakokinetiken för eslikarbazepinacetat har inte utvärderats hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2) och användning hos dessa patienter rekommenderas därför inte.

Administreringssätt

Exalief kan tas med eller utan mat.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra karboxamidderivat (t.ex. karbamazepin, oxkarbazepin) eller mot något hjälpämne.

Känt andra eller tredje gradens atrioventrikulärt (AV) block.

 

4.4 Varningar och försiktighet

försäljning

 

Exalief har associerats med vissa centralnervösa biverkningar såsom yrsel och sömnighet, vilket skulle

kunna öka förekomsten av oavsiktlig skada.

 

Exalief kan minska effekten av hormonella preventivmedel. Tillägg av icke-hormonella typer av preventivmetoder rekommenderas vid användning av Exalief (se avsnitt 4.5 och 4.6).

Om Exalief skall sättas ut, rekommenderas liksom för andra antiepileptika att det sätts ut gradvis för att minska potentialen för ökad anfallsfrekvens.

Samtidig användning av Exalief och oxkarbazepin rekommenderas in e före tersom det kan orsaka

överexponering av de aktiva metaboliterna. godkänt

Det saknas erfarenhet från utsättande av samtidigt använda antieptileptika vid behandling med Exalief (byte till monoterapi).

Utslag utvecklades som en biverkan hos 1,1 % av den totala populationen som behandlades med

Exalief i placebokontrollerade tilläggsstudierlängremed pati nter med epilepsi. Om tecken eller symtom på överkänslighet utvecklas, måste Exalief sättas ut.

Inga fall av allvarliga hudreaktioner har rapporterats med eslikarbazepinacetat. Närvaro av

HLA-B*1502-allel hos individer av Han-kinesiskt eller thailändskt ursprung har varit starkt förknippat med risken för att utveckla Stevensinte-Johnson syndrom (SJS) vid behandling med karbamazepin. Därför skall individer av Han-kinesiskt eller thailändskt ursprung när det är möjligt screenas för allelen innan behandling med karbamazepin eller kemiskt närbesläktade substanser initieras. Närvaro av HLA-B*1502-allel hos andra etniska grupper är försumbar. HLA-B*1502-allel förknippas inte med

Läkemedlet

är

SJS hos kaukasier.

Hyponatremi har rapporterats som en biverkan hos mindre än 1,1 % av patienterna behandlade med Exalief. Hyponatr mi är asymtomatiskt i de flesta fall men det kan åtföljas av kliniska symtom som förvärrade anfall, förvirring, minskat medvetande. Frekvensen av hyponatremi ökade med ökad dos eslikarbaz pinacetat. Hos patienter med etablerad njursjukdom vilken orsakar hyponatremi, eller hos patienter som samtidigt behandlas med läkemedel vilka i sig själva kan leda till hyponatremi (t.ex. diuretika, desmopressin), skall natriumnivåerna i serum kontrolleras före och under behandling med eslikarbazepinacetat. Dessutom skall natriumnivåerna i serum bestämmas om kliniska symtom av hyponatremi uppträder. Förutom detta skall natriumnivåerna bestämmas vid rutinmässiga laboratorieundersökningar. Om kliniskt relevant hyponatremi utvecklas, skall Zebiniz sättas ut.

Effekten av Exalief på primära generaliserade anfall har inte studerats. Användning hos dessa patienter rekommenderas därför inte.

Förlängt PR- intervall har observerats i kliniska studier med eslikarbazepinacetat. Försiktighet skall iakttas hos patienter med medicinska tillstånd (t.ex. låga tyroxinnivåer, avvikelser i retledningssystemet), eller vid samtidigt intag av läkemedel som är kända att vara förknippade med PR-förlängning.

Försiktighet skall iakttas vid behandling av patienter med nedsatt njurfunktion och dosen skall justeras enligt kreatininclearance (se avsnitt 4.2). Användning rekommenderas inte hos patienter med

CLCR <30 ml/min på grund av otrillräckliga data.

Eftersom kliniska data är begränsade hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion och pharmakokinetiska och kliniska data saknas hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion, skall Exalief användas med försiktighet hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion och rekommenderas inte hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion.

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlas med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med

antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökadförsäljningrisk eslikarbazepinacetat.

Därför skall patienter övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och ämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

för

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Eslikarbazepinacetat omvandlas i hög omfattning till eslikarbazepigodkänt, vilket huvudsakligen elimineras

genom glukuronidering. In vitro är eslikarbazepin en svag inducerare av CYP3A4 och UDP- glukuronyltransferaser. In vivo visade eslikarbazepin en in ucerande effekt på metabolismen av läkemedel som huvudsakligen elimineras genom metab lism via CYP3A4. En dosökning av läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4 kan därför behövas vid samtidig användning med Exalief. Eslikarbazepin längrekan in vivo ha en inducerande effekt på metabolismen av

läkemedel som huvudsakligen elimineras genom konjugering via UDP-glukuronyltransferaser. När behandling med Exalief sätts in eller sätts ut, eller om dosen förändras, kan det ta 2 till 3 veckor för att nå den nya nivån av enzymaktivitet. Denna tidsfördröjning måste tas i beaktande när Exalief används just innan eller i kombination medinteläk medel som kräver dosjustering vid samtidig administrering med Exalief. Eslikarbazepin har hämmande genskaper vad gäller CYP2C19. Interaktioner kan därför uppstå vid samtidig administrer g av eslikarbazepinacetat i höga doser med läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP2C19.

Läkemedlet

Interaktioner

andra anäriepileptika

Karbamazepin

 

I en studie

friska individer resulterade samtidig administrering av eslikarbazepinacetat 800 mg

daligen och karbamazepin 400 mg två gånger dagligen i en genomsnittlig sänkning av den aktiva metaboliten eslikarbazepins exponering med 32 %, mest troligt orsakat av en induktion av glukuronid ring. Ingen förändring i exponeringen av karbamazepin eller dess metabolit

karbamazepinepoxid noterades. Beroende på det individuella svaret kan dosen för Exalief behöva ökas om det används tillsammans med karbamazepin. Resultat från patientstudier visade att samtidig behandling kan öka risken för följande biverkningar: diplopi (11,4 % av individerna vid samtidig behandling med karbamazepin, 2,4 % av individerna utan samtidig behandling med karbamazepin), koordinationssvårigheter (6,7 % med samtidig karbamazepin, 2,7 % utan samtidig karbamazepin) och yrsel (30,0 % med samtidig karbamazepin, 11,5 % utan samtidig karbamazepin). Risken för en ökning av andra specifika biverkningar orsakade av samtidig administrering av karbamazepin och eslikarbazepinacetat kan inte uteslutas.

Fenytoin

I en studie på friska individer resulterade samtidig administrering av eslikarbazepinacetat 1200 mg en gång dagligen och fenytoin i en minskning i exponering av den aktiva metaboliten eslikarbazepin med i genomsnitt 31-33 %, mest troligt orsakat av en induktion av glukuronideringen, och i en ökning i exponeringen av fenytoin med i genomsnitt 31-35 %, mest troligt orsakat av en inhibering av

CYP2C19. Baserat på individuellt svar, kan dosen Exalief behöva ökas och dosen fenytoin behöva sänkas.

Lamotrigin

Glukuronidering är den viktigaste metaboliseringsvägen för både eslikarbazepin och lamotrigin och därför skulle en interaktion kunna förväntas. En studie med eslikarbazepinacetat 1200 mg en gång dagligen på friska individer visade i genomsnitt en mindre farmakokinetisk interaktion (exponeringen av lamotrigin minskade 15 %) mellan eslikarbazepinacetat och lamotrigin, och följaktligen krävs inga dosjusteringar. Beroende på interindividuell variabilitet kan dock effekten bli kliniskt relevant hos vissa individer.

Topiramat

försäljning

I en studie på friska individer visade samtidig administrering av eslikarbazepinacetat 1200 mg en

ång

dagligen och topiramat ingen signifikant ändring i exponeringen av eslikarbazepin men en m sk

ing

på 18 % i exponeringen av topiramat, mest troligt orsakad av en minskad biotillgänglighet

 

topiramat. Ingen dosjustering krävs.

 

 

Valproat och levetiracetam

En populationsfarmakokinetisk analys av fas III studier med vuxna epilepsipatienter indikerade att

 

för

samtidig administrering av valproat eller levetiracetam inte påverkade expone ingen av eslikarbazepin

men detta har inte verifierats av konventionella interaktionsstudier.

 

godkänt

Andra läkemedel

Perorala preventivmedel

Administrering av eslikarbazepinacetat 1200 mg en gång dagligen hos kvinnor som använde ett kombinerat oralt preventivmedel visade en minskning på i genomsnitt 37 % och 42 % i systemexponering av levonorgestrel respektive etinylestradi l, mest troligt orsakat av en induktion av

CYP3A4. Därför skall kvinnor i fertil ålder använda adekvata preventivmedel vid behandling med längre

Exalief och upp till slutet av innevarande mentruationscykel efter att behandlingen har avslutats (se avsnitt 4.4 och 4.6).

Simvastatin

En studie med friska individer visade en i genomsnitt 50 % lägre systemisk exponering för simvastatin vid samtidig administrering medinteeslikarbazepinacetat 800 mg en gång dagligen, mest troligt orsakat av

en induktion av CYP3A4. En ök g av simvastatindosen kan krävas när det används tillsammans med eslikarbazepinacetat.

Läkemedlet

är

Warfarin

Samtidig administrering av eslikarbazepinacetat 1200 mg en gång dagligen med warfarin visade en liten (23 %) men statistiskt signifikant minskning av exponeringen för S-warfarin. Ingen effekt på farmakokinetik n för R-warfarin eller på koagulationen sågs. På grund av interindividuell variabilitet av interaktionen skall emellertid särskild uppmärksamhet avseende kontroll av INR utföras de första veckorna ft r påbörjad eller avslutad samtidig behandling med warfarin och eslikarbazepinacetat.

Digoxin

En studie på friska individer visade ingen effekt av eslikarbazepinacetat 1200 mg en gång dagligen på farmakokinetiken för digoxin, vilket tyder på att eslikarbazepinacetat inte har någon effekt på transportproteinet P-glykoprotein.

Monoaminooxidashämmare (MAO-hämmare)

Baserat på strukturella likheter mellan eslikarbazepinacetat och tricykliska antidepressiva är en interaktion mellan eslikarbazepinacetat och MAO-hämmare teoretiskt möjlig.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Risker relaterade till epilepsi och antiepileptika i allmänhet

Man har visat att hos barn till kvinnor med epilepsi är förekomsten av missbildningar två till tre gånger större än andelen på ungefär 3 % hos den allmänna populationen. Mest frekvent rapporteras gomspalt, kardiovaskulära missbildningar och neuralrörsdefekter. Behandling med flera antiepileptika kan vara förenat med en högre risk för medfödda missbildningar än vid monoterapi och det är därför viktigt att monoterapi eftersträvas så långt det är möjligt. Specialistråd bör ges till kvinnor som planerar att bli gravida eller som är fertila. Behovet av antiepileptisk terapi skall ses över när en kvinna planerar att bli gravid. Inget hastigt utsättande av antiepileptisk terapi får ske eftersom detta kan leda till genombrottsanfall som kan ha allvarliga konsekvenser för både mor och barn.

Graviditet

Data från behandling av gravida kvinnor med eslikarbazepinacetat saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se Fertilitet). Om kvinnor som får eslikarbazepinacetat blir gravida eller planerar att bli gravida, skall användningen av Exalief noggrant omvärderas. Minsta effektiva doser skall ges och monoterapi, när det är möjligt, är att föredra åtminstone under de första tre månaderna av graviditeten. Patienterna skall rådas om risken för ökade missbildningar och ges möjlighet för fosterscreening.

Övervakning och prevention

Antiepileptika kan bidra till folsyrabrist vilket möjligen kan vara en bidragande orsak till forsterskada.

Folsyratillskott rekommenderas före och under graviditet. Eftersom effekten av detta tillskott inte är

 

 

försäljning

bevisad, kan specifik fosterdiagnostik erbjudas även till kvinnor som ges olsy atillskott.

Det nyfödda barnet

för

 

 

 

Blödningsrubbningar hos det nyfödda barnet orsakade av antiepileptika har rapporterats. Som en försiktighetsåtgärd skall vitamin K1 ges i förebyggande syfte under de allra sista veckorna av graviditeten samt till det nyfödda barnet.

eslikarbazepin utsöndras i bröstmjölk. Eftersom en risk för det ammade barnet inte kan uteslutas, bör amningen avbrytas vid behandling med Exalief.

Fertila kvinnor/födelsekontroll

 

 

 

godkänt

 

 

 

 

Eslikarbazepinacetat interagerar negativt med o ala pr ventivmedel. Därför bör en alternativ, effektiv

och säker preventivmetod användas under behandling och upp till slutet av innevarande

menstruationscykel efter avslutad behandli .

 

Amning

 

 

längre

 

Det är inte känt om eslikarbazepinac

at utsöndras i human bröstmjölk. Djurstudier har visat att

 

inte

 

 

Läkemedlet

är

Fertilitet

Eslikarbazepinacetat har undersökts i råtta och mus för potentiella oönskade effekter på fertiliteten hos föräldra- och F1-generationen. I en fertilitetsstudie med eslikarbazepinacetat på han- och honråttor visades en nedsatt f rtilitet hos honråttor. I en fertilitetsstudie på mus observerades effekter på fosterutvecklingen men detta kunde också ha berott på ett lägre antal gulkroppar och därmed visa på försämrad f rtilitet. Hos möss var den totala incidensen av större abnormaliteter och incidensen av större abnormaliteter på skelettet förhöjda. Inga effekter på F1 fertilitetsparametrar observerades hos råttor och möss.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Vissa patienter kan uppleva yrsel, sömnighet eller synrubbningar, speciellt vid början av behandlingen. Därför bör patienter upplysas om att deras fysiska och/eller mentala förmåga som behövs för att använda maskiner eller framföra fordon kan bli försämrad, och att de inte bör utföra sådana aktiviteter till dess att det har blivit fastställt att deras förmåga att utföra sådana aktiviteter inte påverkas.

4.8Biverkningar

I placebokontrollerade studier som omfattande 1192 vuxna patienter med partiella anfall (856 patienter behandlade med eslikarbazepinacetat och 336 behandlade med placebo), upplevde 45,3 % av patienterna som behandlades med eslikarbazepinacetat och 24,4 % av patienterna som behandlades med placebo biverkningar.

Biverkningarna var vanligtvis lätta till måttliga i intensitet och uppträdde framför allt under de första veckorna av behandlingen med eslikarbazepinacetat.

I nedanstående tabell listas alla biverkningar som uppträdde med en incidens större än placebo och som var numeriskt förekommande hos fler än 1 patient, enligt organsystem och frekvens: mycket vanliga ≥1/10, vanliga ≥1/100, <1/10, mindre vanliga ≥1/1000, <1/100, sällsynta ≥1/10 000, <1/1 000. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

 

 

 

 

 

Metabolism och

Mycket

Vanliga

Ökad aptit, minskadförsäljning

Organsystem

Mindre vanliga

Sällsy ta

 

vanliga

 

 

 

 

Blodet och

 

 

Anemi

 

Trombocytopeni,

lymfsystemet

 

 

 

 

leukopeni

Immunsystemet

 

 

Överkänslighet

 

Endokrina systemet

 

 

Hypotyroidism

 

nutrition

 

 

aptit,

för

 

 

 

godkänt

 

 

 

 

hypona remi, elektrolyt-

 

 

 

 

obala s, kakexi,

 

 

 

 

dehydrering, fetma

 

Psykiska störningar

 

 

Sömnsvårigheter, apati,

 

 

 

 

epression, nervositet,

 

 

 

 

agitation, irritabilitet,

 

 

 

längre

uppmärksamhetsbrist/

 

 

 

hyperaktivitetsbesvär,

 

 

 

förvirringstillstånd,

 

 

 

humörsvängningar, gråt,

 

 

 

psykomotorisk

 

 

 

retardation, stress,

 

 

 

 

psykotiska besvär

 

Centrala och

Yrsel*,

Huvudvärk,

Försämrat minne,

 

perifera

är

koordina-

balansrubbningar,

 

somnolensinte

 

nervsystemet

 

tionssvårigheter*,

amnesi, hypersomni,

 

Läkemedlet

 

uppmärksam-

sedering, afasi,

 

 

 

 

 

 

hetsstörningar,

dysestesi, dystoni,

 

 

 

skakningar

letargi, parosmi, obalans

 

 

 

 

i det autonoma

 

 

 

 

nervsystement,

 

 

 

 

cerebellär ataxi,

 

 

 

 

cerebellärt syndrom,

 

 

 

 

grand mal anfall, perifer

 

 

 

 

neuropati, störningar i

 

 

 

 

sömnrytmen,

 

 

 

 

nystagmus,

 

 

 

 

talsvårigheter, dysartri,

 

 

 

 

hypoestesi, ageusi,

 

 

 

 

brännande känsla

 

Ögon

 

Diplopi*, dimsyn

Synstörningar,

 

 

 

 

oscillopsi,

 

 

 

 

 

binokulär störning av

 

 

 

 

ögonrörelserna, okulär

 

 

 

 

hyperemi, snabba

 

 

 

 

 

 

 

 

ryckiga ögonrörelser,

 

 

 

 

 

 

 

 

ögonsmärta

 

 

Öron och

 

 

 

 

Yrsel

 

Öronsmärta, hypoacusis,

 

balansorgan

 

 

 

 

 

 

tinnitus

 

 

 

Hjärtat

 

 

 

 

 

 

Palpitationer,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bradykardi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sinusbradykardi

 

 

Blodkärl

 

 

 

 

 

 

Hypertoni, hypotoni,

 

 

 

 

 

 

 

 

ortostatisk hypotoni

 

Andningsvägar,

 

 

 

 

 

 

Dysfoni, epistaxi,

 

bröstkorg och

 

 

 

 

 

 

bröstsmärta

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Magtarmkanalen

 

 

 

 

Illamående,

 

Dyspepsi, gastrit,

 

Pankreatit

 

 

 

 

 

kräkningar, diarré

buksmärta, munntorrhet,

 

 

 

 

 

 

 

 

bukbesvär, spänningar

 

 

 

 

 

 

 

 

buken, duodenit,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

epigastriska besvär

 

 

 

 

 

 

 

 

tandköttshyperplasi,

 

 

 

 

 

 

 

 

tandköttsinflammation,

 

 

 

 

 

 

 

 

colon irritabile,

försäljning

 

 

 

 

 

 

 

melena, odynofagi,

 

 

 

 

 

 

 

magbesvär, stomatit,

 

 

 

 

 

 

 

tandvärk

för

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lever och gallvägar

 

 

 

 

 

 

Leverrubbningar

 

 

Hud och subkutan

 

 

 

 

Utslag

 

Alopeci, torr hud,

vävnad

 

 

 

 

 

 

hyperhidros, erytem,

 

 

 

 

 

 

 

nagelbesvär, hudbesvär

Muskuloskeletala

 

 

 

 

 

 

Myalgi, ryggsmärta,

systemet och bindväv

 

 

 

 

 

godkänt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nacksmärta

 

 

Njurar och

 

 

 

 

 

 

Nocturi,

 

 

 

urinvägar

 

 

 

 

 

 

urinvägsinfektion

Reproduktionsorgan

 

 

 

 

längre

 

Oregelbundna

 

 

och bröstkörtel

 

 

 

 

 

menstruationer

 

 

Allmänna symtom

 

 

inte

 

Trötthet,

 

Asteni, sjukdomskänsla,

och/eller symtom vid

 

är

 

gångrubbningar

kyla, perifert ödem,

administrerings-

 

 

 

 

läkemedelsbiverkan,

stället

 

 

 

 

 

perifer kyla

 

 

Undersökningar

 

 

 

 

 

 

Sänkt blodtryck,

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

viktminskning, sänkt

 

 

 

 

 

 

diastoliskt blodtryck,

 

 

 

 

 

 

ökat blodtryck, sänkt

 

 

 

 

 

 

systoliskt blodtryck,

 

 

 

 

 

 

sänkt blodnatrium, sänkt

 

 

 

 

 

 

hematokrit, sänkt

 

 

 

 

 

 

 

 

hemoglobin, ökad

 

 

 

 

 

 

hjärtfrekvens, ökade

 

 

 

 

 

 

 

transaminaser, ökade

 

 

 

 

 

 

 

triglycerider, sänkt fritt

 

 

 

 

 

 

 

trijodtyronin (T3), sänkt

 

 

 

 

 

 

 

fritt tyroxin (T4)

 

 

Skador och

 

 

 

 

 

 

Läkemedelsförgiftning,

förgiftningar och

 

 

 

 

 

 

fall, ledskada,

 

 

behandlings-

 

 

 

 

 

 

förgiftning, hudskada

komplikationer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Hos patienter som samtidigt behandlats med karbamazepin och eslikarbazepinacetat i placebokontrollerade studier rapporterades diplopi, koordinationssvårigheter och yrsel mer frekvent.

Användning av eslikarbazepinacetat är förknippat med öknat PR intervall. Biverkningar förknippade med förlängt PR-intervall (t.ex. AV-block, synkope, bradykardi) kan uppträda. Inga andra eller tredje gradens AV-block sågs hos patienter behandlade med eslikarbazepinacetat.

Sällsynta biverkningar som benmärgsdepression, anafylaktiska reaktioner, allvarliga hudreaktioner (t.ex. Stevens-Johnsons syndrom), systemisk lupus erythematosus eller allvarliga hjärtarytmier uppträdde inte under de placebo-kontrollerade studierna i eplilepsiprogrammet med eslikarbazepinacetat. De har emellertid rapporterats med oxkarbamazepin. Deras förekomst efter behandling med Exalief kan därför inte uteslutas.

4.9Överdosering

Centralnervösa symtom som svindel, ostadig gång och hemipares har observerats vid oavsiktl

överdosering av Exalief. Det finns ingen känd antidot. Symtomatisk och stödjande beha dl g skall

vid behov ges. Eslikarbazepinacetatmetaboliter kan vid behov renas effektivt via hemodia ys (se

avsnitt 5.2).

 

försäljning

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

 

 

för

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

 

 

 

 

Farmakoterapeutisk grupp: Antiepileptika, karboxamidderivat, ATC-kod: N03AF04

Verkningsmekanism

godkänt

 

 

 

Den exakta verkningsmekanismen för eslikarbazepinacetat är inte känd. Elektrofysiologiska studier in vitro tyder emellertid på att både eslikarbazepinacetat och dess metaboliter stabiliserar de inaktiverade spänningskänsliga natriumkanalerna, och förhind ar d m att återgå till det aktiverade stadiet och därigenom ihållande repetitiv neuronaktivitet.

Farmakodynamisk effekt

Eslikarbazepinacetat och dess aktiva m taboliter förhindrade utvecklingen av anfall i prekliniska

 

 

längre

modeller prediktiva för antikonvulsiva ffekter hos människa. Hos människa utövas den

farmakologiska aktiviteten hos esl karbazepinacetat framför allt genom den aktiva metaboliten

eslikarbazepin.

inte

Klinisk effekt och säkerhetär

Effekt och säkerhet hos

slikarbazepinacetat har visats i tre fas III dubbelblinda placebokontrollerade

studier

1049 vuxna patienter med partiell epilepsi som inte svarade på behandling med en till tre

samtidigaLäkemedletanti pil tika. Oxkarbazepin och felbamat var inte tillåtna som samtidiga läkemedel i dessa studier. Eslikarbazepinacetat testades vid doserna 400 mg, 800 mg och 1200 mg en gång dagligen.

Eslikarbaz pinacetat 800 mg en gång dagligen och 1200 mg en gång dagligen var signifikant mer effektiva än placebo avseende minskning av anfallsfrekvens över en 12-veckors underhållsperiod. Procentandelen individer med en 50 % minskning av anfallsfrekvensen var över alla fas III studierna 19 % för placebo, 21 % för eslikarbazepinacetat 400 mg, 34 % för eslikarbazepinacetat 800 mg och 36 % för eslikarbazepinacetat 1200 mg givet dagligen.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Eslikarbazepinacetat omvandlas i hög omfattning till eslikarbazepin. Plasmanivåer av eslikarbazepinacetat kvarstår vanligtvis under kvantifieringsgränsen efter oral administrering. Eslikarbazepin tmax uppnås 2 till 3 timmar efter dosering. Biotillgängligheten kan förväntas vara hög eftersom halten metaboliter återfunna i urinen motsvarade mer än 90 % av en dos eslikarbazepinacetat.

Distribution

Bindningen av eslikarbazepinacetat till plasmaproteiner är relativt låg (<40 %) och oberoende av koncentrationen. In vitro studier har visat att plasmaproteinbindning inte nämnvärt påverkades av närvaron av warfarin, diazepam, digoxin, fenytoin och tolbutamid. Bindningen av warfarin, diazepam, digoxin, fenytoin och tolbutamid var inte signifikant påverkad av närvaron av eslikarbazepin.

Biotransformation

Eslikarbazepinacetat biotransformeras snabbt och fullständigt genom hydrolytisk första passage metabolism till dess främsta aktiva metabolit eslikarbazepin. Maximala plasmakoncentrationer (Cmax) av eslikarbazepin uppnås 2-3 timmar efter dosering och steady-state plasmakoncentrationer uppnås efter 4 till 5 dagar vid dosering en gång dagligen, motsvarande en effektiv halveringstid i storleksordningen 20-24 timmar. I studier på friska individer och epilepsipatienter var den apparenta halveringstiden för eslikarbazepin 10-20 timmar respektive 13-20 timmar.

Mindre förekommande metaboliter i plasma är R-likarbazepin och oxkarbazepin, vilka visade sig vara aktiva, och glukuronsyrekonjugaten av eslikarbazepinacetat, eslikarbazepin, R-likarbazepin och oxkarbazepin.

Eslikarbazepinacetat påverkar inte sin egen metabolism eller clearance.

I studier med eslikarbazepin på färska humana hepatocyter observerades en lätt aktivering av

UGT1A1- medierad glukuronidering.

 

för

försäljning

 

 

Utsöndring

 

 

 

 

 

Eslikarbazepinacetatmetaboliter elimineras från systemcirkulatio en primärt via renal utsöndring, i

 

godkänt

 

 

oförändrade och glukuroniderade konjugatformer. Totalt svarar eslikarbazepin och dess glukuronid för mer än 90 % av totala metaboliter utsöndrade i urinen, ungefär två tredjedelar i oförändrad form och en tredjedel som glukuronidkonjugat.

Linjäritet / icke-linjäritet

längre

Farmakokinetiken för eslikarbazepin är linjär och dosproportionell i området 400-1200 mg både hos friska individer och patienter.

Äldre (över 65 års ålder)

Nedsatt njurfunktion

Den farmakokinetiska profilen hos eslikarbazepinacetat är opåverkad hos äldre patienter med kreatininclearance >60 ml/min (seinteavsnitt 4.2).

Eslikarbazepinacetatmetaboliterär elimineras från den systemiska cirkulationen primärt via renal utsöndringLäkemedle. En studie påtpa ienter med lätt till svårt nedsatt njurfunktion visade att clearance beror på njurfunktionen. Vid b handling med Exalief rekommenderas dosjustering hos patienter med

kreatininclearance <60 ml/min (se avsnitt 4.2).

Hemodialys avlägsnar eslikarbazepinacetatmetaboliter från plasma.

Nedsatt v rfunktion

Farma o inetiken och metabolismen för eslikarbazepinacetat undersöktes efter multipla orala doser hos friska individer och patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Måttligt nedsatt leverfunktion påverkade inte farmakokinetiken för eslikarbazepinacetat. Ingen dosjustering rekommenderas hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Farmakokinetiken hos eslikarbazepin har inte undersökts hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion.

Kön

Studier på friska individer och patienter visade att farmakokinetiken för eslikarbazepinacetat inte påverkades av kön.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Biverkningar observerade i djurstudier uppträdde vid exponeringsnivåer som uppskattas lägre än kliniska exponeringsnivåer för eslikarbazepin (den huvudsakliga och farmakologiskt aktiva metaboliten av eslikarbazepinacetat). Säkerhetsmarginaler baserade på jämförande exponering har därför inte fastställts.

Bevis på nefrotoxicitet observerades i toxicitetsstudier med upprepad dosering på råtta men sågs inte i studier på möss eller hundar vilket överenstämmer med förvärrad spontan kronisk progressiv nefropati i dessa djurslag.

Centrilobulär leverhypertrofi sågs i toxicitetsstudier med upprepad dosering på möss och råttor och en ökad incidens av levertumörer observerades i karcinogenicitetsstudier på möss; dessa fynd

överensstämmer med en induktion av levermikrosomenzymer, en effekt som inte har observerats hos

patienter som erhållit eslikarbazepinacetat.

försäljning

 

 

Gentoxicitetsstudier med eslikarbazepinacetat tyder inte på några speciella risker

mä ska.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

 

 

för

Povidon K 29/32

 

 

 

godkänt

Kroskarmellosnatrium

 

 

 

 

 

 

 

Magnesiumstearat

 

 

 

 

6.2

Inkompatibiliteter

 

 

 

 

Ej relevant.

 

 

längre

 

 

 

 

 

6.3

Hållbarhet

 

 

 

 

3 år.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.4

Särskilda förvaringsanv s gar

 

 

 

 

 

inte

 

 

 

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

 

 

 

6.5

 

är

 

 

 

 

Förpackningstyp och innehåll

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

Exalief 400 mg tabl tter är förpackade i ALU/ALU eller ALU/PVC blister placerade i pappkartonger, innehållande 7, 14 eller 28 tabletter.

Eventuellt ommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

BIAL - Portela & Cª , SA

À Av. da Siderurgia Nacional 4745-457 S. Mamede do Coronado -Portugal tel: +351 22 986 61 00

fax: +351 22 986 61 99 e-mail: info@bial.com

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/09/520/001-006

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande:21/04/2009

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

 

 

 

 

 

 

försäljning

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida

http://www.ema.europa.eu/.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

godkänt

för

 

 

 

 

längre

 

 

 

 

inte

 

 

 

 

är

 

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. LÄKEMEDLETS NAMN
Exalief 600 mg tabletter
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje tablett innehåller 600 mg eslikarbazepinacetat.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

4.

KLINISKA UPPGIFTER

 

för

försäljning

 

 

4.1

Terapeutiska indikationer

 

 

 

 

 

Exalief är indicerat som tilläggsterapi hos vuxna vid partiella anfall med eller utan sekundär

generalisering.

 

godkänt

 

4.2

Dosering och administreringssätt

 

 

 

längre

 

Dosering

 

 

Tablett.

Vita avlånga tabletter med ‘ESL 600’ ingraverat på ena sidan och med brytskåra på den andra sidan. Tabletten kan delas i två lika stora delar.

Exalief skall läggas till redan etablerad antiko vulsiv terapi. Rekommenderad startdos är 400 mg en

gång dagligen vilken skall ökas till 800 mg en gång dagligen efter en till två veckor. Baserat på

individuellt svar kan dosen ökas till 1200 mg en gång dagligen (se avsnitt 5.1).

Äldre (över 65 år)

är

inte

 

Försiktighet bör iakttas vid behandling av äldre eftersom det finns begränsad säkerhetsinformation vid användning av Exalief hos dessa patienter.

PediatriskLäkemedletpopulation

Säkerhet och effekt för Exalief för barn under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Patient r d nedsatt njurfunktion

Försi tighet bör iakttas vid behandling av patienter med nedsatt njurfunktion och dosen bör justeras enligt kreatininclearance (CLCR) enligt följande:

- CLCR >60 ml/min: ingen dosjustering krävs

- CLCR 30-60 ml/min: startdos 400 mg varannan dag i 2 veckor följt av en daglig 400 mg dos. Baserat på individuellt svar kan dock dosen behöva ökas.

- CLCR <30 ml/min: användning rekommenderas inte hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion på grund av otillräckliga data

Patienter med nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Farmakokinetiken för eslikarbazepinacetat har inte utvärderats hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2) och användning hos dessa patienter rekommenderas därför inte.

Administreringssätt

Exalief kan tas med eller utan mat.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra karboxamidderivat (t.ex. karbamazepin, oxkarbazepin) eller mot något hjälpämne.

Känt andra eller tredje gradens atrioventrikulärt (AV) block.

4.4 Varningar och försiktighet

Exalief har associerats med vissa centralnervösa biverkningar såsom yrsel och sömnighet, vilket skulle

kunna öka förekomsten av oavsiktlig skada.

försäljning

 

Exalief kan minska effekten av hormonella preventivmedel. Tillägg av icke-hormonella typer av preventivmetoder rekommenderas vid användning av Exalief (se avsnitt 4.5 och 4.6).

Om Exalief skall sättas ut, rekommenderas liksom för andra antiepileptika att det ätts ut gradvis för att minska potentialen för ökad anfallsfrekvens.

Samtidig användning av Exalief och oxkarbazepin rekommenderas inte e tersom det kan orsaka överexponering av de aktiva metaboliterna.

för

Det saknas erfarenhet från utsättande av samtidigt använda antieptileptika vid behandling med Exalief (byte till monoterapi).

Utslag utvecklades som en biverkan hos 1,1 % av den tala populationen som behandlades med

Exalief i placebokontrollerade tilläggsstudier med patienter med epilepsi. Om tecken eller symtom på

längre

godkänt

överkänslighet utvecklas, måste Exalief sättas ut.

Inga fall av allvarliga hudreaktioner har rapporterats med eslikarbazepinacetat. Närvaro av HLA-B*1502-allel hos individer av Han-kinesiskt eller thailändskt ursprung har varit starkt förknippat

med risken för att utveckla Stevens-Johnson syndrom (SJS) vid behandling med karbamazepin. Därför

 

inte

skall individer av Han-kinesiskt ell r hailändskt ursprung när det är möjligt screenas för allelen innan

behandling med karbamazepin eller kemiskt närbesläktade substanser initieras. Närvaro av

 

är

HLA-B*1502-allel hos and a etniska grupper är försumbar. HLA-B*1502-allel förknippas inte med

SJS hos kaukasier.

 

Läkemedlet

 

Hyponatremi har rapport rats som en biverkan hos mindre än 1,1 % av patienterna behandlade med

Exalief. Hyponatremi är asymtomatiskt i de flesta fall men det kan åtföljas av kliniska symtom som förvärrade anfall, förvirring, minskat medvetande. Frekvensen av hyponatremi ökade med ökad dos eslikarbazepinacetat. Hos patienter med etablerad njursjukdom vilken orsakar hyponatremi, eller hos patienter som samtidigt behandlas med läkemedel vilka i sig själva kan leda till hyponatremi (t.ex. diureti a, desmopressin), skall natriumnivåerna i serum kontrolleras före och under behandling med eslikarbazepinacetat. Dessutom skall natriumnivåerna i serum bestämmas om kliniska symtom av hyponatremi uppträder. Förutom detta skall natriumnivåerna bestämmas vid rutinmässiga laboratorieundersökningar. Om kliniskt relevant hyponatremi utvecklas, skall Zebiniz sättas ut.

Effekten av Exalief på primära generaliserade anfall har inte studerats. Användning hos dessa patienter rekommenderas därför inte.

Förlängt PR- intervall har observerats i kliniska studier med eslikarbazepinacetat. Försiktighet skall iakttas hos patienter med medicinska tillstånd (t.ex. låga tyroxinnivåer, avvikelser i retledningssystemet), eller vid samtidigt intag av läkemedel som är kända att vara förknippade med PR-förlängning.

Försiktighet skall iakttas vid behandling av patienter med nedsatt njurfunktion och dosen skall justeras enligt kreatininclearance (se avsnitt 4.2). Användning rekommenderas inte hos patienter med

CLCR <30 ml/min på grund av otrillräckliga data.

Eftersom kliniska data är begränsade hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion och pharmakokinetiska och kliniska data saknas hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion, skall Exalief användas med försiktighet hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion och rekommenderas inte hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion.

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlas med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med

antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökadförsäljningrisk eslikarbazepinacetat.

Därför skall patienter övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och ämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

för

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Eslikarbazepinacetat omvandlas i hög omfattning till eslikarbazepigodkänt, vilket huvudsakligen elimineras

genom glukuronidering. In vitro är eslikarbazepin en svag inducerare av CYP3A4 och UDP- glukuronyltransferaser. In vivo visade eslikarbazepin en in ucerande effekt på metabolismen av läkemedel som huvudsakligen elimineras genom metab lism via CYP3A4. En dosökning av läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4 kan därför behövas vid samtidig användning med Exalief. Eslikarbazepin längrekan in vivo ha en inducerande effekt på metabolismen av

läkemedel som huvudsakligen elimineras genom konjugering via UDP-glukuronyltransferaser. När behandling med Exalief sätts in eller sätts ut, eller om dosen förändras, kan det ta 2 till 3 veckor för att nå den nya nivån av enzymaktivitet. Denna tidsfördröjning måste tas i beaktande när Exalief används just innan eller i kombination medinteläk medel som kräver dosjustering vid samtidig administrering med Exalief. Eslikarbazepin har hämmande genskaper vad gäller CYP2C19. Interaktioner kan därför uppstå vid samtidig administrer g av eslikarbazepinacetat i höga doser med läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP2C19.

Läkemedlet

Interaktioner

andra anäriepileptika

Karbamazepin

 

I en studie

friska individer resulterade samtidig administrering av eslikarbazepinacetat 800 mg

daligen och karbamazepin 400 mg två gånger dagligen i en genomsnittlig sänkning av den aktiva metaboliten eslikarbazepins exponering med 32 %, mest troligt orsakat av en induktion av glukuronid ring. Ingen förändring i exponeringen av karbamazepin eller dess metabolit

karbamazepinepoxid noterades. Beroende på det individuella svaret kan dosen för Exalief behöva ökas om det används tillsammans med karbamazepin. Resultat från patientstudier visade att samtidig behandling kan öka risken för följande biverkningar: diplopi (11,4 % av individerna vid samtidig behandling med karbamazepin, 2,4 % av individerna utan samtidig behandling med karbamazepin), koordinationssvårigheter (6,7 % med samtidig karbamazepin, 2,7 % utan samtidig karbamazepin) och yrsel (30,0 % med samtidig karbamazepin, 11,5 % utan samtidig karbamazepin). Risken för en ökning av andra specifika biverkningar orsakade av samtidig administrering av karbamazepin och eslikarbazepinacetat kan inte uteslutas.

Fenytoin

I en studie på friska individer resulterade samtidig administrering av eslikarbazepinacetat 1200 mg en gång dagligen och fenytoin i en minskning i exponering av den aktiva metaboliten eslikarbazepin med i genomsnitt 31-33 %, mest troligt orsakat av en induktion av glukuronideringen, och i en ökning i exponeringen av fenytoin med i genomsnitt 31-35 %, mest troligt orsakat av en inhibering av

CYP2C19. Baserat på individuellt svar, kan dosen Exalief behöva ökas och dosen fenytoin behöva sänkas.

Lamotrigin

Glukuronidering är den viktigaste metaboliseringsvägen för både eslikarbazepin och lamotrigin och därför skulle en interaktion kunna förväntas. En studie med eslikarbazepinacetat 1200 mg en gång dagligen på friska individer visade i genomsnitt en mindre farmakokinetisk interaktion (exponeringen av lamotrigin minskade 15 %) mellan eslikarbazepinacetat och lamotrigin, och följaktligen krävs inga dosjusteringar. Beroende på interindividuell variabilitet kan dock effekten bli kliniskt relevant hos vissa individer.

Topiramat

försäljning

I en studie på friska individer visade samtidig administrering av eslikarbazepinacetat 1200 mg en

ång

dagligen och topiramat ingen signifikant ändring i exponeringen av eslikarbazepin men en m sk

ing

på 18 % i exponeringen av topiramat, mest troligt orsakad av en minskad biotillgänglighet

 

topiramat. Ingen dosjustering krävs.

 

 

Valproat och levetiracetam

En populationsfarmakokinetisk analys av fas III studier med vuxna epilepsipatienter indikerade att

 

för

samtidig administrering av valproat eller levetiracetam inte påverkade expone ingen av eslikarbazepin

men detta har inte verifierats av konventionella interaktionsstudier.

 

godkänt

Andra läkemedel

Perorala preventivmedel

Administrering av eslikarbazepinacetat 1200 mg en gång dagligen hos kvinnor som använde ett kombinerat oralt preventivmedel visade en minskning på i genomsnitt 37 % och 42 % i systemexponering av levonorgestrel respektive etinylestradi l, mest troligt orsakat av en induktion av

CYP3A4. Därför skall kvinnor i fertil ålder använda adekvata preventivmedel vid behandling med längre

Exalief och upp till slutet av innevarande mentruationscykel efter att behandlingen har avslutats (se avsnitt 4.4 och 4.6).

Simvastatin

En studie med friska individer visade en i genomsnitt 50 % lägre systemisk exponering för simvastatin vid samtidig administrering medinteeslikarbazepinacetat 800 mg en gång dagligen, mest troligt orsakat av

en induktion av CYP3A4. En ök g av simvastatindosen kan krävas när det används tillsammans med eslikarbazepinacetat.

Läkemedlet

är

Warfarin

Samtidig administrering av eslikarbazepinacetat 1200 mg en gång dagligen med warfarin visade en liten (23 %) men statistiskt signifikant minskning av exponeringen för S-warfarin. Ingen effekt på farmakokinetik n för R-warfarin eller på koagulationen sågs. På grund av interindividuell variabilitet av interaktionen skall emellertid särskild uppmärksamhet avseende kontroll av INR utföras de första veckorna ft r påbörjad eller avslutad samtidig behandling med warfarin och eslikarbazepinacetat.

Digoxin

En studie på friska individer visade ingen effekt av eslikarbazepinacetat 1200 mg en gång dagligen på farmakokinetiken för digoxin, vilket tyder på att eslikarbazepinacetat inte har någon effekt på transportproteinet P-glykoprotein.

Monoaminooxidashämmare (MAO-hämmare)

Baserat på strukturella likheter mellan eslikarbazepinacetat och tricykliska antidepressiva är en interaktion mellan eslikarbazepinacetat och MAO-hämmare teoretiskt möjlig.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Risker relaterade till epilepsi och antiepileptika i allmänhet

Man har visat att hos barn till kvinnor med epilepsi är förekomsten av missbildningar två till tre gånger större än andelen på ungefär 3 % hos den allmänna populationen. Mest frekvent rapporteras gomspalt, kardiovaskulära missbildningar och neuralrörsdefekter. Behandling med flera antiepileptika kan vara förenat med en högre risk för medfödda missbildningar än vid monoterapi och det är därför viktigt att monoterapi eftersträvas så långt det är möjligt. Specialistråd bör ges till kvinnor som planerar att bli gravida eller som är fertila. Behovet av antiepileptisk terapi skall ses över när en kvinna planerar att bli gravid. Inget hastigt utsättande av antiepileptisk terapi får ske eftersom detta kan leda till genombrottsanfall som kan ha allvarliga konsekvenser för både mor och barn.

Graviditet

Data från behandling av gravida kvinnor med eslikarbazepinacetat saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se Fertilitet). Om kvinnor som får eslikarbazepinacetat blir gravida eller planerar att bli gravida, skall användningen av Exalief noggrant omvärderas. Minsta effektiva doser skall ges och monoterapi, när det är möjligt, är att föredra åtminstone under de första tre månaderna av graviditeten. Patienterna skall rådas om risken för ökade missbildningar och ges möjlighet för fosterscreening.

Övervakning och prevention

Antiepileptika kan bidra till folsyrabrist vilket möjligen kan vara en bidragande orsak till forsterskada.

Folsyratillskott rekommenderas före och under graviditet. Eftersom effekten av detta tillskott inte är

 

 

försäljning

bevisad, kan specifik fosterdiagnostik erbjudas även till kvinnor som ges olsy atillskott.

Det nyfödda barnet

för

 

 

 

Blödningsrubbningar hos det nyfödda barnet orsakade av antiepileptika har rapporterats. Som en försiktighetsåtgärd skall vitamin K1 ges i förebyggande syfte under de allra sista veckorna av graviditeten samt till det nyfödda barnet.

eslikarbazepin utsöndras i bröstmjölk. Eftersom en risk för det ammade barnet inte kan uteslutas, bör amningen avbrytas vid behandling med Exalief.

Fertila kvinnor/födelsekontroll

 

 

 

godkänt

 

 

 

 

Eslikarbazepinacetat interagerar negativt med o ala pr ventivmedel. Därför bör en alternativ, effektiv

och säker preventivmetod användas under behandling och upp till slutet av innevarande

menstruationscykel efter avslutad behandli .

 

Amning

 

 

längre

 

Det är inte känt om eslikarbazepinac

at utsöndras i human bröstmjölk. Djurstudier har visat att

 

inte

 

 

Läkemedlet

är

Fertilitet

Eslikarbazepinacetat har undersökts i råtta och mus för potentiella oönskade effekter på fertiliteten hos föräldra- och F1-generationen. I en fertilitetsstudie med eslikarbazepinacetat på han- och honråttor visades en nedsatt f rtilitet hos honråttor. I en fertilitetsstudie på mus observerades effekter på fosterutvecklingen men detta kunde också ha berott på ett lägre antal gulkroppar och därmed visa på försämrad f rtilitet. Hos möss var den totala incidensen av större abnormaliteter och incidensen av större abnormaliteter på skelettet förhöjda. Inga effekter på F1 fertilitetsparametrar observerades hos råttor och möss.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Vissa patienter kan uppleva yrsel, sömnighet eller synrubbningar, speciellt vid början av behandlingen. Därför bör patienter upplysas om att deras fysiska och/eller mentala förmåga som behövs för att använda maskiner eller framföra fordon kan bli försämrad, och att de inte bör utföra sådana aktiviteter till dess att det har blivit fastställt att deras förmåga att utföra sådana aktiviteter inte påverkas.

4.8Biverkningar

I placebokontrollerade studier som omfattande 1192 vuxna patienter med partiella anfall (856 patienter behandlade med eslikarbazepinacetat och 336 behandlade med placebo), upplevde 45,3 % av patienterna som behandlades med eslikarbazepinacetat och 24,4 % av patienterna som behandlades med placebo biverkningar.

Biverkningarna var vanligtvis lätta till måttliga i intensitet och uppträdde framför allt under de första veckorna av behandlingen med eslikarbazepinacetat.

I nedanstående tabell listas alla biverkningar som uppträdde med en incidens större än placebo och som var numeriskt förekommande hos fler än 1 patient, enligt organsystem och frekvens: mycket vanliga ≥1/10, vanliga ≥1/100, <1/10, mindre vanliga ≥1/1000, <1/100, sällsynta ≥1/10 000, <1/1 000. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

 

 

 

 

 

Metabolism och

Mycket

Vanliga

Ökad aptit, minskadförsäljning

Organsystem

Mindre vanliga

Sällsy ta

 

vanliga

 

 

 

 

Blodet och

 

 

Anemi

 

Trombocytopeni,

lymfsystemet

 

 

 

 

leukopeni

Immunsystemet

 

 

Överkänslighet

 

Endokrina systemet

 

 

Hypotyroidism

 

nutrition

 

 

aptit,

för

 

 

 

godkänt

 

 

 

 

hypona remi, elektrolyt-

 

 

 

 

obala s, kakexi,

 

 

 

 

dehydrering, fetma

 

Psykiska störningar

 

 

Sömnsvårigheter, apati,

 

 

 

 

epression, nervositet,

 

 

 

 

agitation, irritabilitet,

 

 

 

längre

uppmärksamhetsbrist/

 

 

 

hyperaktivitetsbesvär,

 

 

 

förvirringstillstånd,

 

 

 

humörsvängningar, gråt,

 

 

 

psykomotorisk

 

 

 

retardation, stress,

 

 

 

 

psykotiska besvär

 

Centrala och

Yrsel*,

Huvudvärk,

Försämrat minne,

 

perifera

är

koordina-

balansrubbningar,

 

somnolensinte

 

nervsystemet

 

tionssvårigheter*,

amnesi, hypersomni,

 

Läkemedlet

 

uppmärksam-

sedering, afasi,

 

 

 

 

 

 

hetsstörningar,

dysestesi, dystoni,

 

 

 

skakningar

letargi, parosmi, obalans

 

 

 

 

i det autonoma

 

 

 

 

nervsystement,

 

 

 

 

cerebellär ataxi,

 

 

 

 

cerebellärt syndrom,

 

 

 

 

grand mal anfall, perifer

 

 

 

 

neuropati, störningar i

 

 

 

 

sömnrytmen,

 

 

 

 

nystagmus,

 

 

 

 

talsvårigheter, dysartri,

 

 

 

 

hypoestesi, ageusi,

 

 

 

 

brännande känsla

 

Ögon

 

Diplopi*, dimsyn

Synstörningar,

 

 

 

 

oscillopsi,

 

 

 

 

 

binokulär störning av

 

 

 

 

ögonrörelserna, okulär

 

 

 

 

hyperemi, snabba

 

 

 

 

 

 

 

 

ryckiga ögonrörelser,

 

 

 

 

 

 

 

 

ögonsmärta

 

 

Öron och

 

 

 

 

Yrsel

 

Öronsmärta, hypoacusis,

 

balansorgan

 

 

 

 

 

 

tinnitus

 

 

 

Hjärtat

 

 

 

 

 

 

Palpitationer,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bradykardi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sinusbradykardi

 

 

Blodkärl

 

 

 

 

 

 

Hypertoni, hypotoni,

 

 

 

 

 

 

 

 

ortostatisk hypotoni

 

Andningsvägar,

 

 

 

 

 

 

Dysfoni, epistaxi,

 

bröstkorg och

 

 

 

 

 

 

bröstsmärta

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Magtarmkanalen

 

 

 

 

Illamående,

 

Dyspepsi, gastrit,

 

Pankreatit

 

 

 

 

 

kräkningar, diarré

buksmärta, munntorrhet,

 

 

 

 

 

 

 

 

bukbesvär, spänningar

 

 

 

 

 

 

 

 

buken, duodenit,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

epigastriska besvär

 

 

 

 

 

 

 

 

tandköttshyperplasi,

 

 

 

 

 

 

 

 

tandköttsinflammation,

 

 

 

 

 

 

 

 

colon irritabile,

försäljning

 

 

 

 

 

 

 

melena, odynofagi,

 

 

 

 

 

 

 

magbesvär, stomatit,

 

 

 

 

 

 

 

tandvärk

för

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lever och gallvägar

 

 

 

 

 

 

Leverrubbningar

 

 

Hud och subkutan

 

 

 

 

Utslag

 

Alopeci, torr hud,

vävnad

 

 

 

 

 

 

hyperhidros, erytem,

 

 

 

 

 

 

 

nagelbesvär, hudbesvär

Muskuloskeletala

 

 

 

 

 

 

Myalgi, ryggsmärta,

systemet och bindväv

 

 

 

 

 

godkänt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nacksmärta

 

 

Njurar och

 

 

 

 

 

 

Nocturi,

 

 

 

urinvägar

 

 

 

 

 

 

urinvägsinfektion

Reproduktionsorgan

 

 

 

 

längre

 

Oregelbundna

 

 

och bröstkörtel

 

 

 

 

 

menstruationer

 

 

Allmänna symtom

 

 

inte

 

Trötthet,

 

Asteni, sjukdomskänsla,

och/eller symtom vid

 

är

 

gångrubbningar

kyla, perifert ödem,

administrerings-

 

 

 

 

läkemedelsbiverkan,

stället

 

 

 

 

 

perifer kyla

 

 

Undersökningar

 

 

 

 

 

 

Sänkt blodtryck,

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

viktminskning, sänkt

 

 

 

 

 

 

diastoliskt blodtryck,

 

 

 

 

 

 

ökat blodtryck, sänkt

 

 

 

 

 

 

systoliskt blodtryck,

 

 

 

 

 

 

sänkt blodnatrium, sänkt

 

 

 

 

 

 

hematokrit, sänkt

 

 

 

 

 

 

 

 

hemoglobin, ökad

 

 

 

 

 

 

hjärtfrekvens, ökade

 

 

 

 

 

 

 

transaminaser, ökade

 

 

 

 

 

 

 

triglycerider, sänkt fritt

 

 

 

 

 

 

 

trijodtyronin (T3), sänkt

 

 

 

 

 

 

 

fritt tyroxin (T4)

 

 

Skador och

 

 

 

 

 

 

Läkemedelsförgiftning,

förgiftningar och

 

 

 

 

 

 

fall, ledskada,

 

 

behandlings-

 

 

 

 

 

 

förgiftning, hudskada

komplikationer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Hos patienter som samtidigt behandlats med karbamazepin och eslikarbazepinacetat i placebokontrollerade studier rapporterades diplopi, koordinationssvårigheter och yrsel mer frekvent.

Användning av eslikarbazepinacetat är förknippat med öknat PR intervall. Biverkningar förknippade med förlängt PR-intervall (t.ex. AV-block, synkope, bradykardi) kan uppträda. Inga andra eller tredje gradens AV-block sågs hos patienter behandlade med eslikarbazepinacetat.

Sällsynta biverkningar som benmärgsdepression, anafylaktiska reaktioner, allvarliga hudreaktioner (t.ex. Stevens-Johnsons syndrom), systemisk lupus erythematosus eller allvarliga hjärtarytmier uppträdde inte under de placebo-kontrollerade studierna i eplilepsiprogrammet med eslikarbazepinacetat. De har emellertid rapporterats med oxkarbamazepin. Deras förekomst efter behandling med Exalief kan därför inte uteslutas.

4.9 Överdosering

Centralnervösa symtom som svindel, ostadig gång och hemipares har observerats vid oavsiktl

överdosering av Exalief. Det finns ingen känd antidot. Symtomatisk och stödjande beha dl g skall

vid behov ges. Eslikarbazepinacetatmetaboliter kan vid behov renas effektivt via hemodia ys (se

avsnitt 5.2).

 

försäljning

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

 

 

för

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

 

 

 

 

Farmakoterapeutisk grupp: Antiepileptika, karboxamidderivat, ATC-kod: N03AF04

Verkningsmekanism

godkänt

 

 

 

Den exakta verkningsmekanismen för eslikarbazepinacetat är inte känd. Elektrofysiologiska studier in vitro tyder emellertid på att både eslikarbazepinacetat och dess metaboliter stabiliserar de inaktiverade spänningskänsliga natriumkanalerna, och förhind ar d m att återgå till det aktiverade stadiet och därigenom ihållande repetitiv neuronaktivitet.

Farmakodynamisk effekt

Eslikarbazepinacetat och dess aktiva m taboliter förhindrade utvecklingen av anfall i prekliniska

 

 

längre

modeller prediktiva för antikonvulsiva ffekter hos människa. Hos människa utövas den

farmakologiska aktiviteten hos esl karbazepinacetat framför allt genom den aktiva metaboliten

eslikarbazepin.

inte

Klinisk effekt och säkerhetär

Effekt och säkerhet hos

slikarbazepinacetat har visats i tre fas III dubbelblinda placebokontrollerade

studier

1049 vuxna patienter med partiell epilepsi som inte svarade på behandling med en till tre

samtidigaLäkemedletanti pil tika. Oxkarbazepin och felbamat var inte tillåtna som samtidiga läkemedel i dessa studier. Eslikarbazepinacetat testades vid doserna 400 mg, 800 mg och 1200 mg en gång dagligen.

Eslikarbaz pinacetat 800 mg en gång dagligen och 1200 mg en gång dagligen var signifikant mer effektiva än placebo avseende minskning av anfallsfrekvens över en 12-veckors underhållsperiod. Procentandelen individer med en 50 % minskning av anfallsfrekvensen var över alla fas III studierna 19 % för placebo, 21 % för eslikarbazepinacetat 400 mg, 34 % för eslikarbazepinacetat 800 mg och 36 % för eslikarbazepinacetat 1200 mg givet dagligen.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Eslikarbazepinacetat omvandlas i hög omfattning till eslikarbazepin. Plasmanivåer av eslikarbazepinacetat kvarstår vanligtvis under kvantifieringsgränsen efter oral administrering. Eslikarbazepin tmax uppnås 2 till 3 timmar efter dosering. Biotillgängligheten kan förväntas vara hög eftersom halten metaboliter återfunna i urinen motsvarade mer än 90 % av en dos eslikarbazepinacetat.

Distribution

Bindningen av eslikarbazepinacetat till plasmaproteiner är relativt låg (<40 %) och oberoende av koncentrationen. In vitro studier har visat att plasmaproteinbindning inte nämnvärt påverkades av närvaron av warfarin, diazepam, digoxin, fenytoin och tolbutamid. Bindningen av warfarin, diazepam, digoxin, fenytoin och tolbutamid var inte signifikant påverkad av närvaron av eslikarbazepin.

Biotransformation

Eslikarbazepinacetat biotransformeras snabbt och fullständigt genom hydrolytisk första passage metabolism till dess främsta aktiva metabolit eslikarbazepin. Maximala plasmakoncentrationer (Cmax) av eslikarbazepin uppnås 2-3 timmar efter dosering och steady-state plasmakoncentrationer uppnås efter 4 till 5 dagar vid dosering en gång dagligen, motsvarande en effektiv halveringstid i storleksordningen 20-24 timmar. I studier på friska individer och epilepsipatienter var den apparenta halveringstiden för eslikarbazepin 10-20 timmar respektive 13-20 timmar.

Mindre förekommande metaboliter i plasma är R-likarbazepin och oxkarbazepin, vilka visade sig vara aktiva, och glukuronsyrekonjugaten av eslikarbazepinacetat, eslikarbazepin, R-likarbazepin och oxkarbazepin.

Eslikarbazepinacetat påverkar inte sin egen metabolism eller clearance.

I studier med eslikarbazepin på färska humana hepatocyter observerades en lätt aktivering av

UGT1A1- medierad glukuronidering.

 

för

försäljning

 

 

Utsöndring

 

 

 

 

 

Eslikarbazepinacetatmetaboliter elimineras från systemcirkulatio en primärt via renal utsöndring, i

 

godkänt

 

 

oförändrade och glukuroniderade konjugatformer. Totalt svarar eslikarbazepin och dess glukuronid för mer än 90 % av totala metaboliter utsöndrade i urinen, ungefär två tredjedelar i oförändrad form och en tredjedel som glukuronidkonjugat.

Linjäritet / icke-linjäritet

längre

Farmakokinetiken för eslikarbazepin är linjär och dosproportionell i området 400-1200 mg både hos friska individer och patienter.

Äldre (över 65 års ålder)

Nedsatt njurfunktion

Den farmakokinetiska profilen hos eslikarbazepinacetat är opåverkad hos äldre patienter med kreatininclearance >60 ml/min (seinteavsnitt 4.2).

Eslikarbazepinacetatmetaboliterär elimineras från den systemiska cirkulationen primärt via renal utsöndringLäkemedle. En studie påtpa ienter med lätt till svårt nedsatt njurfunktion visade att clearance beror på njurfunktionen. Vid b handling med Exalief rekommenderas dosjustering hos patienter med

kreatininclearance <60 ml/min (se avsnitt 4.2).

Hemodialys avlägsnar eslikarbazepinacetatmetaboliter från plasma.

Nedsatt v rfunktion

Farma o inetiken och metabolismen för eslikarbazepinacetat undersöktes efter multipla orala doser hos friska individer och patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Måttligt nedsatt leverfunktion påverkade inte farmakokinetiken för eslikarbazepinacetat. Ingen dosjustering rekommenderas hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Farmakokinetiken hos eslikarbazepin har inte undersökts hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion.

Kön

Studier på friska individer och patienter visade att farmakokinetiken för eslikarbazepinacetat inte påverkades av kön.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Biverkningar observerade i djurstudier uppträdde vid exponeringsnivåer som uppskattas lägre än kliniska exponeringsnivåer för eslikarbazepin (den huvudsakliga och farmakologiskt aktiva metaboliten av eslikarbazepinacetat). Säkerhetsmarginaler baserade på jämförande exponering har därför inte fastställts.

Bevis på nefrotoxicitet observerades i toxicitetsstudier med upprepad dosering på råtta men sågs inte i studier på möss eller hundar vilket överenstämmer med förvärrad spontan kronisk progressiv nefropati i dessa djurslag.

Centrilobulär leverhypertrofi sågs i toxicitetsstudier med upprepad dosering på möss och råttor och en ökad incidens av levertumörer observerades i karcinogenicitetsstudier på möss; dessa fynd

överensstämmer med en induktion av levermikrosomenzymer, en effekt som inte har observerats hos

patienter som erhållit eslikarbazepinacetat.

försäljning

 

 

Gentoxicitetsstudier med eslikarbazepinacetat tyder inte på några speciella risker

mä ska.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

 

 

för

Povidon K 29/32

 

 

 

godkänt

Kroskarmellosnatrium

 

 

 

 

 

 

 

Magnesiumstearat

 

 

 

 

6.2

Inkompatibiliteter

 

 

 

 

Ej relevant.

 

 

längre

 

 

 

 

 

6.3

Hållbarhet

 

 

 

 

4 år.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.4

Särskilda förvaringsanv s gar

 

 

 

 

 

inte

 

 

 

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

 

 

 

6.5

 

är

 

 

 

 

Förpackningstyp och innehåll

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

Exalief 600 mg tabl tter är förpackade i ALU/ALU eller ALU/PVC blister placerade i pappkartonger, innehållande 30 eller 60 tabletter.

Exalief 600 mg tabletter är förpackade i HDPE burkar med barnsäker förslutning av polypropen, placerade i pappkartonger, innehållande 90 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

BIAL - Portela & Cª , SA

À Av. da Siderurgia Nacional 4745-457 S. Mamede do Coronado -Portugal

tel: +351 22 986 61 00 fax: +351 22 986 61 99 e-mail: info@bial.com

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/09/520/007-011

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande:21/04/2009

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

 

 

 

 

 

 

försäljning

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida

http://www.ema.europa.eu/.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

godkänt

för

 

 

 

 

längre

 

 

 

 

inte

 

 

 

 

är

 

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. LÄKEMEDLETS NAMN
Exalief 800 mg tabletter
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje tablett innehåller 800 mg eslikarbazepinacetat.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

4.

KLINISKA UPPGIFTER

 

för

försäljning

 

 

4.1

Terapeutiska indikationer

 

 

 

 

 

Exalief är indicerat som tilläggsterapi hos vuxna vid partiella anfall med eller utan sekundär

generalisering.

 

godkänt

 

4.2

Dosering och administreringssätt

 

 

 

längre

 

Dosering

 

 

Exalief skall läggas till redan etablerad antiko vulsiv terapi. Rekommenderad startdos är 400 mg en

gång dagligen vilken skall ökas till 800 mg en gång dagligen efter en till två veckor. Baserat på

individuellt svar kan dosen ökas till 1200 mg en gång dagligen (se avsnitt 5.1).

Tablett.

Vita avlånga tabletter med ‘ESL 800’ ingraverat på ena sidan och med brytskåra på den andra sidan. Tabletten kan delas i två lika stora delar.

Äldre (över 65 år)

Försiktighet bör iakttas vid behandling av äldre eftersom det finns begränsad säkerhetsinformation vid

 

 

 

 

 

inte

användning av Exalief hos dessa patienter.

Pediatrisk population

är

 

 

 

Säkerhet och effekt för Exalief för barn under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns

tillgängliga.

 

 

 

Patient r

d nedsatt njurfunktion

Försi

tighet bör iakttas vid behandling av patienter med nedsatt njurfunktion och dosen bör justeras

enligt kreatininclearance (CLCR) enligt följande:

-

 

CLCR

>60 ml/min: ingen dosjustering krävs

-

Läkemedlet

 

 

 

CLCR

30-60 ml/min: startdos 400 mg varannan dag i 2 veckor följt av en daglig 400 mg dos.

 

 

Baserat på individuellt svar kan dock dosen behöva ökas.

-

 

CLCR <30 ml/min: användning rekommenderas inte hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion

 

 

på grund av otillräckliga data

Patienter med nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Farmakokinetiken för eslikarbazepinacetat har inte utvärderats hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2) och användning hos dessa patienter rekommenderas därför inte.

Administreringssätt

Exalief kan tas med eller utan mat.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra karboxamidderivat (t.ex. karbamazepin, oxkarbazepin) eller mot något hjälpämne.

Känt andra eller tredje gradens atrioventrikulärt (AV) block.

4.4 Varningar och försiktighet

Exalief har associerats med vissa centralnervösa biverkningar såsom yrsel och sömnighet, vilket skulle

kunna öka förekomsten av oavsiktlig skada.

försäljning

 

Exalief kan minska effekten av hormonella preventivmedel. Tillägg av icke-hormonella typer av preventivmetoder rekommenderas vid användning av Exalief (se avsnitt 4.5 och 4.6).

Om Exalief skall sättas ut, rekommenderas liksom för andra antiepileptika att det ätts ut gradvis för att minska potentialen för ökad anfallsfrekvens.

Samtidig användning av Exalief och oxkarbazepin rekommenderas inte e tersom det kan orsaka överexponering av de aktiva metaboliterna.

för

Det saknas erfarenhet från utsättande av samtidigt använda antieptileptika vid behandling med Exalief (byte till monoterapi).

Utslag utvecklades som en biverkan hos 1,1 % av den tala populationen som behandlades med

Exalief i placebokontrollerade tilläggsstudier med patienter med epilepsi. Om tecken eller symtom på

längre

godkänt

överkänslighet utvecklas, måste Exalief sättas ut.

Inga fall av allvarliga hudreaktioner har rapporterats med eslikarbazepinacetat. Närvaro av HLA-B*1502-allel hos individer av Han-kinesiskt eller thailändskt ursprung har varit starkt förknippat

med risken för att utveckla Stevens-Johnson syndrom (SJS) vid behandling med karbamazepin. Därför

 

inte

skall individer av Han-kinesiskt ell r hailändskt ursprung när det är möjligt screenas för allelen innan

behandling med karbamazepin eller kemiskt närbesläktade substanser initieras. Närvaro av

 

är

HLA-B*1502-allel hos and a etniska grupper är försumbar. HLA-B*1502-allel förknippas inte med

SJS hos kaukasier.

 

Läkemedlet

 

Hyponatremi har rapport rats som en biverkan hos mindre än 1,1 % av patienterna behandlade med

Exalief. Hyponatremi är asymtomatiskt i de flesta fall men det kan åtföljas av kliniska symtom som förvärrade anfall, förvirring, minskat medvetande. Frekvensen av hyponatremi ökade med ökad dos eslikarbazepinacetat. Hos patienter med etablerad njursjukdom vilken orsakar hyponatremi, eller hos patienter som samtidigt behandlas med läkemedel vilka i sig själva kan leda till hyponatremi (t.ex. diureti a, desmopressin), skall natriumnivåerna i serum kontrolleras före och under behandling med eslikarbazepinacetat. Dessutom skall natriumnivåerna i serum bestämmas om kliniska symtom av hyponatremi uppträder. Förutom detta skall natriumnivåerna bestämmas vid rutinmässiga laboratorieundersökningar. Om kliniskt relevant hyponatremi utvecklas, skall Zebiniz sättas ut.

Effekten av Exalief på primära generaliserade anfall har inte studerats. Användning hos dessa patienter rekommenderas därför inte.

Förlängt PR- intervall har observerats i kliniska studier med eslikarbazepinacetat. Försiktighet skall iakttas hos patienter med medicinska tillstånd (t.ex. låga tyroxinnivåer, avvikelser i retledningssystemet), eller vid samtidigt intag av läkemedel som är kända att vara förknippade med PR-förlängning.

Försiktighet skall iakttas vid behandling av patienter med nedsatt njurfunktion och dosen skall justeras enligt kreatininclearance (se avsnitt 4.2). Användning rekommenderas inte hos patienter med

CLCR <30 ml/min på grund av otrillräckliga data.

Eftersom kliniska data är begränsade hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion och pharmakokinetiska och kliniska data saknas hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion, skall Exalief användas med försiktighet hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion och rekommenderas inte hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion.

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlas med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med

antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökadförsäljningrisk eslikarbazepinacetat.

Därför skall patienter övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och ämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

för

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Eslikarbazepinacetat omvandlas i hög omfattning till eslikarbazepigodkänt, vilket huvudsakligen elimineras

genom glukuronidering. In vitro är eslikarbazepin en svag inducerare av CYP3A4 och UDP- glukuronyltransferaser. In vivo visade eslikarbazepin en in ucerande effekt på metabolismen av läkemedel som huvudsakligen elimineras genom metab lism via CYP3A4. En dosökning av läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4 kan därför behövas vid samtidig användning med Exalief. Eslikarbazepin längrekan in vivo ha en inducerande effekt på metabolismen av

läkemedel som huvudsakligen elimineras genom konjugering via UDP-glukuronyltransferaser. När behandling med Exalief sätts in eller sätts ut, eller om dosen förändras, kan det ta 2 till 3 veckor för att nå den nya nivån av enzymaktivitet. Denna tidsfördröjning måste tas i beaktande när Exalief används just innan eller i kombination medinteläk medel som kräver dosjustering vid samtidig administrering med Exalief. Eslikarbazepin har hämmande genskaper vad gäller CYP2C19. Interaktioner kan därför uppstå vid samtidig administrer g av eslikarbazepinacetat i höga doser med läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP2C19.

Läkemedlet

Interaktioner

andra anäriepileptika

Karbamazepin

 

I en studie

friska individer resulterade samtidig administrering av eslikarbazepinacetat 800 mg

daligen och karbamazepin 400 mg två gånger dagligen i en genomsnittlig sänkning av den aktiva metaboliten eslikarbazepins exponering med 32 %, mest troligt orsakat av en induktion av glukuronid ring. Ingen förändring i exponeringen av karbamazepin eller dess metabolit

karbamazepinepoxid noterades. Beroende på det individuella svaret kan dosen för Exalief behöva ökas om det används tillsammans med karbamazepin. Resultat från patientstudier visade att samtidig behandling kan öka risken för följande biverkningar: diplopi (11,4 % av individerna vid samtidig behandling med karbamazepin, 2,4 % av individerna utan samtidig behandling med karbamazepin), koordinationssvårigheter (6,7 % med samtidig karbamazepin, 2,7 % utan samtidig karbamazepin) och yrsel (30,0 % med samtidig karbamazepin, 11,5 % utan samtidig karbamazepin). Risken för en ökning av andra specifika biverkningar orsakade av samtidig administrering av karbamazepin och eslikarbazepinacetat kan inte uteslutas.

Fenytoin

I en studie på friska individer resulterade samtidig administrering av eslikarbazepinacetat 1200 mg en gång dagligen och fenytoin i en minskning i exponering av den aktiva metaboliten eslikarbazepin med i genomsnitt 31-33 %, mest troligt orsakat av en induktion av glukuronideringen, och i en ökning i exponeringen av fenytoin med i genomsnitt 31-35 %, mest troligt orsakat av en inhibering av

CYP2C19. Baserat på individuellt svar, kan dosen Exalief behöva ökas och dosen fenytoin behöva sänkas.

Lamotrigin

Glukuronidering är den viktigaste metaboliseringsvägen för både eslikarbazepin och lamotrigin och därför skulle en interaktion kunna förväntas. En studie med eslikarbazepinacetat 1200 mg en gång dagligen på friska individer visade i genomsnitt en mindre farmakokinetisk interaktion (exponeringen av lamotrigin minskade 15 %) mellan eslikarbazepinacetat och lamotrigin, och följaktligen krävs inga dosjusteringar. Beroende på interindividuell variabilitet kan dock effekten bli kliniskt relevant hos vissa individer.

Topiramat

försäljning

I en studie på friska individer visade samtidig administrering av eslikarbazepinacetat 1200 mg en

ång

dagligen och topiramat ingen signifikant ändring i exponeringen av eslikarbazepin men en m sk

ing

på 18 % i exponeringen av topiramat, mest troligt orsakad av en minskad biotillgänglighet

 

topiramat. Ingen dosjustering krävs.

 

 

Valproat och levetiracetam

En populationsfarmakokinetisk analys av fas III studier med vuxna epilepsipatienter indikerade att

 

för

samtidig administrering av valproat eller levetiracetam inte påverkade expone ingen av eslikarbazepin

men detta har inte verifierats av konventionella interaktionsstudier.

 

godkänt

Andra läkemedel

Perorala preventivmedel

Administrering av eslikarbazepinacetat 1200 mg en gång dagligen hos kvinnor som använde ett kombinerat oralt preventivmedel visade en minskning på i genomsnitt 37 % och 42 % i systemexponering av levonorgestrel respektive etinylestradi l, mest troligt orsakat av en induktion av

CYP3A4. Därför skall kvinnor i fertil ålder använda adekvata preventivmedel vid behandling med längre

Exalief och upp till slutet av innevarande mentruationscykel efter att behandlingen har avslutats (se avsnitt 4.4 och 4.6).

Simvastatin

En studie med friska individer visade en i genomsnitt 50 % lägre systemisk exponering för simvastatin vid samtidig administrering medinteeslikarbazepinacetat 800 mg en gång dagligen, mest troligt orsakat av

en induktion av CYP3A4. En ök g av simvastatindosen kan krävas när det används tillsammans med eslikarbazepinacetat.

Läkemedlet

är

Warfarin

Samtidig administrering av eslikarbazepinacetat 1200 mg en gång dagligen med warfarin visade en liten (23 %) men statistiskt signifikant minskning av exponeringen för S-warfarin. Ingen effekt på farmakokinetik n för R-warfarin eller på koagulationen sågs. På grund av interindividuell variabilitet av interaktionen skall emellertid särskild uppmärksamhet avseende kontroll av INR utföras de första veckorna ft r påbörjad eller avslutad samtidig behandling med warfarin och eslikarbazepinacetat.

Digoxin

En studie på friska individer visade ingen effekt av eslikarbazepinacetat 1200 mg en gång dagligen på farmakokinetiken för digoxin, vilket tyder på att eslikarbazepinacetat inte har någon effekt på transportproteinet P-glykoprotein.

Monoaminooxidashämmare (MAO-hämmare)

Baserat på strukturella likheter mellan eslikarbazepinacetat och tricykliska antidepressiva är en interaktion mellan eslikarbazepinacetat och MAO-hämmare teoretiskt möjlig.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Risker relaterade till epilepsi och antiepileptika i allmänhet

Man har visat att hos barn till kvinnor med epilepsi är förekomsten av missbildningar två till tre gånger större än andelen på ungefär 3 % hos den allmänna populationen. Mest frekvent rapporteras gomspalt, kardiovaskulära missbildningar och neuralrörsdefekter. Behandling med flera antiepileptika kan vara förenat med en högre risk för medfödda missbildningar än vid monoterapi och det är därför viktigt att monoterapi eftersträvas så långt det är möjligt. Specialistråd bör ges till kvinnor som planerar att bli gravida eller som är fertila. Behovet av antiepileptisk terapi skall ses över när en kvinna planerar att bli gravid. Inget hastigt utsättande av antiepileptisk terapi får ske eftersom detta kan leda till genombrottsanfall som kan ha allvarliga konsekvenser för både mor och barn.

Graviditet

Data från behandling av gravida kvinnor med eslikarbazepinacetat saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se Fertilitet). Om kvinnor som får eslikarbazepinacetat blir gravida eller planerar att bli gravida, skall användningen av Exalief noggrant omvärderas. Minsta effektiva doser skall ges och monoterapi, när det är möjligt, är att föredra åtminstone under de första tre månaderna av graviditeten. Patienterna skall rådas om risken för ökade missbildningar och ges möjlighet för fosterscreening.

Övervakning och prevention

Antiepileptika kan bidra till folsyrabrist vilket möjligen kan vara en bidragande orsak till forsterskada.

Folsyratillskott rekommenderas före och under graviditet. Eftersom effekten av detta tillskott inte är

 

 

försäljning

bevisad, kan specifik fosterdiagnostik erbjudas även till kvinnor som ges olsy atillskott.

Det nyfödda barnet

för

 

 

 

Blödningsrubbningar hos det nyfödda barnet orsakade av antiepileptika har rapporterats. Som en försiktighetsåtgärd skall vitamin K1 ges i förebyggande syfte under de allra sista veckorna av graviditeten samt till det nyfödda barnet.

eslikarbazepin utsöndras i bröstmjölk. Eftersom en risk för det ammade barnet inte kan uteslutas, bör amningen avbrytas vid behandling med Exalief.

Fertila kvinnor/födelsekontroll

 

 

 

godkänt

 

 

 

 

Eslikarbazepinacetat interagerar negativt med o ala pr ventivmedel. Därför bör en alternativ, effektiv

och säker preventivmetod användas under behandling och upp till slutet av innevarande

menstruationscykel efter avslutad behandli .

 

Amning

 

 

längre

 

Det är inte känt om eslikarbazepinac

at utsöndras i human bröstmjölk. Djurstudier har visat att

 

inte

 

 

Läkemedlet

är

Fertilitet

Eslikarbazepinacetat har undersökts i råtta och mus för potentiella oönskade effekter på fertiliteten hos föräldra- och F1-generationen. I en fertilitetsstudie med eslikarbazepinacetat på han- och honråttor visades en nedsatt f rtilitet hos honråttor. I en fertilitetsstudie på mus observerades effekter på fosterutvecklingen men detta kunde också ha berott på ett lägre antal gulkroppar och därmed visa på försämrad f rtilitet. Hos möss var den totala incidensen av större abnormaliteter och incidensen av större abnormaliteter på skelettet förhöjda. Inga effekter på F1 fertilitetsparametrar observerades hos råttor och möss.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Vissa patienter kan uppleva yrsel, sömnighet eller synrubbningar, speciellt vid början av behandlingen. Därför bör patienter upplysas om att deras fysiska och/eller mentala förmåga som behövs för att använda maskiner eller framföra fordon kan bli försämrad, och att de inte bör utföra sådana aktiviteter till dess att det har blivit fastställt att deras förmåga att utföra sådana aktiviteter inte påverkas.

4.8Biverkningar

I placebokontrollerade studier som omfattande 1192 vuxna patienter med partiella anfall (856 patienter behandlade med eslikarbazepinacetat och 336 behandlade med placebo), upplevde 45,3 % av patienterna som behandlades med eslikarbazepinacetat och 24,4 % av patienterna som behandlades med placebo biverkningar.

Biverkningarna var vanligtvis lätta till måttliga i intensitet och uppträdde framför allt under de första veckorna av behandlingen med eslikarbazepinacetat.

I nedanstående tabell listas alla biverkningar som uppträdde med en incidens större än placebo och som var numeriskt förekommande hos fler än 1 patient, enligt organsystem och frekvens: mycket vanliga ≥1/10, vanliga ≥1/100, <1/10, mindre vanliga ≥1/1000, <1/100, sällsynta ≥1/10 000, <1/1 000. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

 

 

 

 

 

Metabolism och

Mycket

Vanliga

Ökad aptit, minskadförsäljning

Organsystem

Mindre vanliga

Sällsy ta

 

vanliga

 

 

 

 

Blodet och

 

 

Anemi

 

Trombocytopeni,

lymfsystemet

 

 

 

 

leukopeni

Immunsystemet

 

 

Överkänslighet

 

Endokrina systemet

 

 

Hypotyroidism

 

nutrition

 

 

aptit,

för

 

 

 

godkänt

 

 

 

 

hypona remi, elektrolyt-

 

 

 

 

obala s, kakexi,

 

 

 

 

dehydrering, fetma

 

Psykiska störningar

 

 

Sömnsvårigheter, apati,

 

 

 

 

epression, nervositet,

 

 

 

 

agitation, irritabilitet,

 

 

 

längre

uppmärksamhetsbrist/

 

 

 

hyperaktivitetsbesvär,

 

 

 

förvirringstillstånd,

 

 

 

humörsvängningar, gråt,

 

 

 

psykomotorisk

 

 

 

retardation, stress,

 

 

 

 

psykotiska besvär

 

Centrala och

Yrsel*,

Huvudvärk,

Försämrat minne,

 

perifera

är

koordina-

balansrubbningar,

 

somnolensinte

 

nervsystemet

 

tionssvårigheter*,

amnesi, hypersomni,

 

Läkemedlet

 

uppmärksam-

sedering, afasi,

 

 

 

 

 

 

hetsstörningar,

dysestesi, dystoni,

 

 

 

skakningar

letargi, parosmi, obalans

 

 

 

 

i det autonoma

 

 

 

 

nervsystement,

 

 

 

 

cerebellär ataxi,

 

 

 

 

cerebellärt syndrom,

 

 

 

 

grand mal anfall, perifer

 

 

 

 

neuropati, störningar i

 

 

 

 

sömnrytmen,

 

 

 

 

nystagmus,

 

 

 

 

talsvårigheter, dysartri,

 

 

 

 

hypoestesi, ageusi,

 

 

 

 

brännande känsla

 

Ögon

 

Diplopi*, dimsyn

Synstörningar,

 

 

 

 

oscillopsi,

 

 

 

 

 

binokulär störning av

 

 

 

 

ögonrörelserna, okulär

 

 

 

 

hyperemi, snabba

 

 

 

 

 

 

 

 

ryckiga ögonrörelser,

 

 

 

 

 

 

 

 

ögonsmärta

 

 

Öron och

 

 

 

 

Yrsel

 

Öronsmärta, hypoacusis,

 

balansorgan

 

 

 

 

 

 

tinnitus

 

 

 

Hjärtat

 

 

 

 

 

 

Palpitationer,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bradykardi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sinusbradykardi

 

 

Blodkärl

 

 

 

 

 

 

Hypertoni, hypotoni,

 

 

 

 

 

 

 

 

ortostatisk hypotoni

 

Andningsvägar,

 

 

 

 

 

 

Dysfoni, epistaxi,

 

bröstkorg och

 

 

 

 

 

 

bröstsmärta

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Magtarmkanalen

 

 

 

 

Illamående,

 

Dyspepsi, gastrit,

 

Pankreatit

 

 

 

 

 

kräkningar, diarré

buksmärta, munntorrhet,

 

 

 

 

 

 

 

 

bukbesvär, spänningar

 

 

 

 

 

 

 

 

buken, duodenit,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

epigastriska besvär

 

 

 

 

 

 

 

 

tandköttshyperplasi,

 

 

 

 

 

 

 

 

tandköttsinflammation,

 

 

 

 

 

 

 

 

colon irritabile,

försäljning

 

 

 

 

 

 

 

melena, odynofagi,

 

 

 

 

 

 

 

magbesvär, stomatit,

 

 

 

 

 

 

 

tandvärk

för

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lever och gallvägar

 

 

 

 

 

 

Leverrubbningar

 

 

Hud och subkutan

 

 

 

 

Utslag

 

Alopeci, torr hud,

vävnad

 

 

 

 

 

 

hyperhidros, erytem,

 

 

 

 

 

 

 

nagelbesvär, hudbesvär

Muskuloskeletala

 

 

 

 

 

 

Myalgi, ryggsmärta,

systemet och bindväv

 

 

 

 

 

godkänt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nacksmärta

 

 

Njurar och

 

 

 

 

 

 

Nocturi,

 

 

 

urinvägar

 

 

 

 

 

 

urinvägsinfektion

Reproduktionsorgan

 

 

 

 

längre

 

Oregelbundna

 

 

och bröstkörtel

 

 

 

 

 

menstruationer

 

 

Allmänna symtom

 

 

inte

 

Trötthet,

 

Asteni, sjukdomskänsla,

och/eller symtom vid

 

är

 

gångrubbningar

kyla, perifert ödem,

administrerings-

 

 

 

 

läkemedelsbiverkan,

stället

 

 

 

 

 

perifer kyla

 

 

Undersökningar

 

 

 

 

 

 

Sänkt blodtryck,

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

viktminskning, sänkt

 

 

 

 

 

 

diastoliskt blodtryck,

 

 

 

 

 

 

ökat blodtryck, sänkt

 

 

 

 

 

 

systoliskt blodtryck,

 

 

 

 

 

 

sänkt blodnatrium, sänkt

 

 

 

 

 

 

hematokrit, sänkt

 

 

 

 

 

 

 

 

hemoglobin, ökad

 

 

 

 

 

 

hjärtfrekvens, ökade

 

 

 

 

 

 

 

transaminaser, ökade

 

 

 

 

 

 

 

triglycerider, sänkt fritt

 

 

 

 

 

 

 

trijodtyronin (T3), sänkt

 

 

 

 

 

 

 

fritt tyroxin (T4)

 

 

Skador och

 

 

 

 

 

 

Läkemedelsförgiftning,

förgiftningar och

 

 

 

 

 

 

fall, ledskada,

 

 

behandlings-

 

 

 

 

 

 

förgiftning, hudskada

komplikationer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Hos patienter som samtidigt behandlats med karbamazepin och eslikarbazepinacetat i placebokontrollerade studier rapporterades diplopi, koordinationssvårigheter och yrsel mer frekvent.

Användning av eslikarbazepinacetat är förknippat med öknat PR intervall. Biverkningar förknippade med förlängt PR-intervall (t.ex. AV-block, synkope, bradykardi) kan uppträda. Inga andra eller tredje gradens AV-block sågs hos patienter behandlade med eslikarbazepinacetat.

Sällsynta biverkningar som benmärgsdepression, anafylaktiska reaktioner, allvarliga hudreaktioner (t.ex. Stevens-Johnsons syndrom), systemisk lupus erythematosus eller allvarliga hjärtarytmier uppträdde inte under de placebo-kontrollerade studierna i eplilepsiprogrammet med eslikarbazepinacetat. De har emellertid rapporterats med oxkarbamazepin. Deras förekomst efter behandling med Exalief kan därför inte uteslutas.

4.9 Överdosering

Centralnervösa symtom som svindel, ostadig gång och hemipares har observerats vid oavsiktl

överdosering av Exalief. Det finns ingen känd antidot. Symtomatisk och stödjande beha dl g skall

vid behov ges. Eslikarbazepinacetatmetaboliter kan vid behov renas effektivt via hemodia ys (se

avsnitt 5.2).

 

försäljning

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

 

 

för

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

 

 

 

 

Farmakoterapeutisk grupp: Antiepileptika, karboxamidderivat, ATC-kod: N03AF04

Verkningsmekanism

godkänt

 

 

 

Den exakta verkningsmekanismen för eslikarbazepinacetat är inte känd. Elektrofysiologiska studier in vitro tyder emellertid på att både eslikarbazepinacetat och dess metaboliter stabiliserar de inaktiverade spänningskänsliga natriumkanalerna, och förhind ar d m att återgå till det aktiverade stadiet och därigenom ihållande repetitiv neuronaktivitet.

Farmakodynamisk effekt

Eslikarbazepinacetat och dess aktiva m taboliter förhindrade utvecklingen av anfall i prekliniska

 

 

längre

modeller prediktiva för antikonvulsiva ffekter hos människa. Hos människa utövas den

farmakologiska aktiviteten hos esl karbazepinacetat framför allt genom den aktiva metaboliten

eslikarbazepin.

inte

Klinisk effekt och säkerhetär

Effekt och säkerhet hos

slikarbazepinacetat har visats i tre fas III dubbelblinda placebokontrollerade

studier

1049 vuxna patienter med partiell epilepsi som inte svarade på behandling med en till tre

samtidigaLäkemedletanti pil tika. Oxkarbazepin och felbamat var inte tillåtna som samtidiga läkemedel i dessa studier. Eslikarbazepinacetat testades vid doserna 400 mg, 800 mg och 1200 mg en gång dagligen.

Eslikarbaz pinacetat 800 mg en gång dagligen och 1200 mg en gång dagligen var signifikant mer effektiva än placebo avseende minskning av anfallsfrekvens över en 12-veckors underhållsperiod. Procentandelen individer med en 50 % minskning av anfallsfrekvensen var över alla fas III studierna 19 % för placebo, 21 % för eslikarbazepinacetat 400 mg, 34 % för eslikarbazepinacetat 800 mg och 36 % för eslikarbazepinacetat 1200 mg givet dagligen.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Eslikarbazepinacetat omvandlas i hög omfattning till eslikarbazepin. Plasmanivåer av eslikarbazepinacetat kvarstår vanligtvis under kvantifieringsgränsen efter oral administrering. Eslikarbazepin tmax uppnås 2 till 3 timmar efter dosering. Biotillgängligheten kan förväntas vara hög eftersom halten metaboliter återfunna i urinen motsvarade mer än 90 % av en dos eslikarbazepinacetat.

Distribution

Bindningen av eslikarbazepinacetat till plasmaproteiner är relativt låg (<40 %) och oberoende av koncentrationen. In vitro studier har visat att plasmaproteinbindning inte nämnvärt påverkades av närvaron av warfarin, diazepam, digoxin, fenytoin och tolbutamid. Bindningen av warfarin, diazepam, digoxin, fenytoin och tolbutamid var inte signifikant påverkad av närvaron av eslikarbazepin.

Biotransformation

Eslikarbazepinacetat biotransformeras snabbt och fullständigt genom hydrolytisk första passage metabolism till dess främsta aktiva metabolit eslikarbazepin. Maximala plasmakoncentrationer (Cmax) av eslikarbazepin uppnås 2-3 timmar efter dosering och steady-state plasmakoncentrationer uppnås efter 4 till 5 dagar vid dosering en gång dagligen, motsvarande en effektiv halveringstid i storleksordningen 20-24 timmar. I studier på friska individer och epilepsipatienter var den apparenta halveringstiden för eslikarbazepin 10-20 timmar respektive 13-20 timmar.

Mindre förekommande metaboliter i plasma är R-likarbazepin och oxkarbazepin, vilka visade sig vara aktiva, och glukuronsyrekonjugaten av eslikarbazepinacetat, eslikarbazepin, R-likarbazepin och oxkarbazepin.

Eslikarbazepinacetat påverkar inte sin egen metabolism eller clearance.

I studier med eslikarbazepin på färska humana hepatocyter observerades en lätt aktivering av

UGT1A1- medierad glukuronidering.

 

för

försäljning

 

 

Utsöndring

 

 

 

 

 

Eslikarbazepinacetatmetaboliter elimineras från systemcirkulatio en primärt via renal utsöndring, i

 

godkänt

 

 

oförändrade och glukuroniderade konjugatformer. Totalt svarar eslikarbazepin och dess glukuronid för mer än 90 % av totala metaboliter utsöndrade i urinen, ungefär två tredjedelar i oförändrad form och en tredjedel som glukuronidkonjugat.

Linjäritet / icke-linjäritet

längre

Farmakokinetiken för eslikarbazepin är linjär och dosproportionell i området 400-1200 mg både hos friska individer och patienter.

Äldre (över 65 års ålder)

Nedsatt njurfunktion

Den farmakokinetiska profilen hos eslikarbazepinacetat är opåverkad hos äldre patienter med kreatininclearance >60 ml/min (seinteavsnitt 4.2).

Eslikarbazepinacetatmetaboliterär elimineras från den systemiska cirkulationen primärt via renal utsöndringLäkemedle. En studie påtpa ienter med lätt till svårt nedsatt njurfunktion visade att clearance beror på njurfunktionen. Vid b handling med Exalief rekommenderas dosjustering hos patienter med

kreatininclearance <60 ml/min (se avsnitt 4.2).

Hemodialys avlägsnar eslikarbazepinacetatmetaboliter från plasma.

Nedsatt v rfunktion

Farma o inetiken och metabolismen för eslikarbazepinacetat undersöktes efter multipla orala doser hos friska individer och patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Måttligt nedsatt leverfunktion påverkade inte farmakokinetiken för eslikarbazepinacetat. Ingen dosjustering rekommenderas hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Farmakokinetiken hos eslikarbazepin har inte undersökts hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion.

Kön

Studier på friska individer och patienter visade att farmakokinetiken för eslikarbazepinacetat inte påverkades av kön.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Biverkningar observerade i djurstudier uppträdde vid exponeringsnivåer som uppskattas lägre än kliniska exponeringsnivåer för eslikarbazepin (den huvudsakliga och farmakologiskt aktiva metaboliten av eslikarbazepinacetat). Säkerhetsmarginaler baserade på jämförande exponering har därför inte fastställts.

Bevis på nefrotoxicitet observerades i toxicitetsstudier med upprepad dosering på råtta men sågs inte i studier på möss eller hundar vilket överenstämmer med förvärrad spontan kronisk progressiv nefropati i dessa djurslag.

Centrilobulär leverhypertrofi sågs i toxicitetsstudier med upprepad dosering på möss och råttor och en ökad incidens av levertumörer observerades i karcinogenicitetsstudier på möss; dessa fynd

överensstämmer med en induktion av levermikrosomenzymer, en effekt som inte har observerats hos

patienter som erhållit eslikarbazepinacetat.

försäljning

 

 

Gentoxicitetsstudier med eslikarbazepinacetat tyder inte på några speciella risker

mä ska.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

 

för

Povidon K 29/32

godkänt

Kroskarmellosnatrium

 

Magnesiumstearat

 

6.2

Inkompatibiliteter

 

Ej relevant.

 

 

 

 

6.3 Hållbarhet

4 år.

 

längre

6.4

 

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

 

 

inte

 

6.5

Förpackningstyp ochärinnehåll

 

Läkemedlet

 

Exalief 800 mg tabletter är förpackade i ALU/ALU eller ALU/PVC blister placerade i pappkartonger, innehållande 20, 30, 60 eller 90 tabletter.

Exalief 800 mg tabletter är förpackade i HDPE burkar med barnsäker förslutning av polypropen, placerade i pappkartonger, innehållande 90 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

BIAL - Portela & Cª , SA

À Av. da Siderurgia Nacional 4745-457 S. Mamede do Coronado -Portugal tel: +351 22 986 61 00

fax: +351 22 986 61 99 e-mail: info@bial.com

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/09/520/012-020

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande:21/04/2009

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

 

 

 

 

 

 

försäljning

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida

http://www.ema.europa.eu/.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

godkänt

för

 

 

 

 

längre

 

 

 

 

inte

 

 

 

 

är

 

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel