Artikelns innehåll
- 1. LÄKEMEDLETS NAMN
- 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
- 3. LÄKEMEDELSFORM
- 4. KLINISKA UPPGIFTER
- 4.1 Terapeutiska indikationer
- 4.2 Dosering och administreringssätt
- 4.3 Kontraindikationer
- 4.4 Varningar och försiktighet
- 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
- 4.6 Fertilitet, graviditet och amning
- 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
- 4.8 Biverkningar
- 4.9 Överdosering
- 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
- 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
- 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
- 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
- 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
- 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.
1.LÄKEMEDLETS NAMN
EXJADE 125 mg dispergerbara tabletter
EXJADE 250 mg dispergerbara tabletter
EXJADE 500 mg dispergerbara tabletter
2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
EXJADE 125 mg dispergerbara tabletter
Varje dispergerbar tablett innehåller 125 mg deferasirox.
Hjälpämne med känd effekt:
Varje dispergerbar tablett innehåller 136 mg laktos.
EXJADE 250 mg dispergerbara tabletter
Varje dispergerbar tablett innehåller 250 mg deferasirox.
Hjälpämne med känd effekt:
Varje dispergerbar tablett innehåller 272 mg laktos.
EXJADE 500 mg dispergerbara tabletter
Varje dispergerbar tablett innehåller 500 mg deferasirox.
Hjälpämne med känd effekt:
Varje dispergerbar tablett innehåller 544 mg laktos.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3.LÄKEMEDELSFORM
Dispergerbar tablett
EXJADE 125 mg dispergerbara tabletter
Benvit, rund, platt tablett med fasade kanter och märkta (NVR på ena sidan och J 125 på den andra). Tabletternas ungefärliga dimensioner 12 mm x 3,6 mm.
EXJADE 250 mg dispergerbara tabletter
Benvit, rund, platt tablett med fasade kanter och märkt (NVR på ena sidan och J 250 på den andra). Tabletternas ungefärliga dimensioner 15 mm x 4,7 mm.
EXJADE 500 mg dispergerbara tabletter
Benvit, rund, platt tablett med fasade kanter och märkt (NVR på ena sidan och J 500 på den andra). Tabletternas ungefärliga dimensioner 20 mm x 5,6 mm.
4.KLINISKA UPPGIFTER
4.1Terapeutiska indikationer
EXJADE är indicerat för behandling av kroniskt ökad järninlagring orsakad av frekventa blodtransfusioner (erytrocytkoncentrat 7 ml/kg/månad) till patienter med betatalassemi major från 6 års ålder och äldre.
EXJADE är också indicerat för behandling av kroniskt ökad järninlagring när deferoxaminbehandling är kontraindicerad eller otillräcklig hos följande patientgrupper:
-pediatriska patienter med betatalassemi major med ökad järninlagring orsakad av frekventa blodtransfusioner (erytrocytkoncentrat 7 ml/kg/månad) i åldern
-vuxna och pediatriska patienter med betatalassemi major med ökad järninlagring orsakad av blodtransfusioner (erytrocytkoncentrat <7 ml/kg/månad) från 2 års ålder och äldre,
-vuxna och pediatriska patienter med övriga former av anemier från 2 års ålder och äldre.
EXJADE är också indicerat för behandling av kroniskt ökad järninlagring som kräver kelatbehandling när behandling med deferoxamin är kontraindicerat eller otillräcklig hos patienter med icke transfusionsberoende talassemi från 10 års ålder och äldre.
4.2Dosering och administreringssätt
Behandling med EXJADE bör sättas in och handhas av läkare med erfarenhet av behandling av kroniskt ökad järninlagring.
Dosering
Transfusionsberoende järninlagring
Det rekommenderas att behandlingen sätts in efter transfusion av ungefär 20 enheter (omkring
100 ml/kg) erytrocytkoncentrat (PRBC) eller då det finns evidens från kliniska kontroller att kroniskt ökad järninlagring föreligger (t.ex. serumferritin >1 000 µg/l). Doseringen (uttryckt i mg/kg) skall beräknas och avrundas till närmaste hela tablettstorlek.
Målen för behandling med järnkelatkomplexbildare är att avlägsna den mängd järn som tillförs genom transfusioner samt att vid behov minska den redan befintliga järnbelastningen.
Vid byte från filmdragerade tabletter till dispergerbara tabletter, ska dosen av dispergerbara tabletter vara 40 % högre än dosen av filmdragerade tabletter, avrundat till närmaste hela tablett.

Motsvarande doser för båda formuleringarna visas i tabellen nedan.
Tabell 1 Rekommenderade doser för transfusionsberoende järninlagring
| Filmdragerade | Dispergerbara | Transfusioner |
| Serum |
| tabletter | tabletter |
|
| ferritin |
Start dos | 14 mg/kg/dag | 20 mg/kg/dag | Efter 20 enheter | eller | >1 000 µg/l |
|
|
| (omkring |
|
|
|
|
| 100 ml/kg) av |
|
|
|
|
| PRBC |
|
|
Alternativa | 21 mg/kg/dag | 30 mg/kg/dag | >14 ml/kg/månad |
|
|
startdoser |
|
| av PRBC (ca |
|
|
|
|
| >4 enheter/månad |
|
|
|
|
| för en vuxen) |
|
|
| 7 mg/kg/dag | 10 mg/kg/dag | <7 ml/kg/månad |
|
|
|
|
| av PRBC (ca |
|
|
|
|
| <2 enheter/månad |
|
|
|
|
| för en vuxen) |
|
|
För patienter | En tredjedel av | Halva deferoxamin |
|
|
|
välinställda på | deferoxamin dosen | dosen |
|
|
|
deferoxamin |
|
|
|
|
|
Kontroll |
|
|
|
| Månatligen |
Målintervall |
|
|
|
| |
|
|
|
|
| |
Steg för | Ökning |
|
| >2 500 µg/l | |
dosjustering | 3,5 - 7 mg/kg/dag |
|
|
| |
(var | Upp till | Upp till |
|
|
|
28 mg/kg/dag | 40 mg/kg/dag |
|
|
| |
| Minskning |
|
|
| |
| 3,5 - 7 mg/kg/dag |
|
| <2 500 µg/l | |
| Hos patienter som | Hos patienter som |
|
|
|
| behandlats med | behandlats med |
|
|
|
| doser | doser |
|
|
|
| >21 mg/kg/dag | >30 mg/kg/dag |
|
|
|
| - När målet har uppnåtts |
|
| ||
Maxdos | 28 mg/kg/dag | 40 mg/kg/dag |
|
|
|
Överväg |
|
|
|
| <500 µg/l |
avbrott |
|
|
|
|
|
Startdos
Den rekommenderade initiala dygnsdosen av EXJADE dispergerbara tabletter är 20 mg/kg kroppsvikt.
En initial dygnsdos på 30 mg/kg kan övervägas för patienter som kräver reduktion av för höga järnnivåer och som också får erytrocytkoncentrat i en mängd som överstiger 14 ml/kg/månad (omkring 4 enheter/månad eller däröver för en vuxen).
En initial dygnsdos på 10 mg/kg kan övervägas för patienter som inte kräver reduktion av för höga järnnivåer och som också får erytrocytkoncentrat i en mängd som understiger 7 ml/kg/månad (omkring 2 enheter/månad eller därunder för en vuxen). Patientsvar måste kontrolleras och en dosökning skall övervägas om ej tillräcklig effekt har erhållits (se avsnitt 5.1).
För patienter som redan är välinställda på behandling med deferoxamin kan en startdos av EXJADE dispergerbara tabletter som är numeriskt hälften så stor som deferoxamindosen övervägas (exempelvis kan en patient som får 40 mg/kg/dag av deferoxamin 5 dagar per vecka (eller motsvarande) överföras till en initial dygnsdos på 20 mg/kg/dag av EXJADE dispergerbara tabletter). När detta resulterar i en daglig dos lägre än 20 mg/kg kroppsvikt måste patientsvar kontrolleras och en dosökning skall övervägas om ej tillräcklig effekt har erhållits (se avsnitt 5.1).
Dosjustering
Det rekommenderas att serumferritin kontrolleras varje månad och att dosen av EXJADE, om så behövs, justeras var 3:e till var 6:e månad med ledning av hur serumferritinvärdet utvecklar sig. Dosjusteringar kan göras i steg om 5 till 10 mg/kg och skall skräddarsys utifrån den enskilda patientens svar och behandlingsmål (bibehållande eller minskning av järnbelastningen). Hos patienter som inte är tillräckligt kontrollerade med doser på 30 mg/kg (t ex. serumferritinnivåer persistent över 2 500 µg/l och ej sjunkande med tiden), kan doser upp till 40 mg/kg övervägas. Tillgången på långtids effekt- och säkerhetsdata för EXJADE dispergerbara tabletter vid doser över 30 mg/kg är begränsad (264 patienter har följts i genomsnitt 1 år efter dosupptrappning). Vid mycket dålig kontroll av hemosideros vid doser upp till 30 mg/kg kommer troligen inte en ytterligare ökning (till maximalt
40 mg/kg) uppnå tillfredsställande kontroll och alternativa behandlingsmöjligheter bör övervägas. Om tillfredsställande kontroll inte uppnås vid doser över 30 mg/kg ska behandling med dessa doser inte fortsätta utan alternativa behandlingsmöjligheter bör om möjligt övervägas. Doser på över 40 mg/kg rekommenderas inte på grund av att det endast finns begränsad erfarenhet av doser som överstiger denna nivå.
Hos patienter som behandlats med doser över 30 mg/kg bör dosreduktion i steg om 5 till 10 mg/kg övervägas när kontroll uppnåtts (t ex serumferritinnivåer persistent under 2 500 µg/l och sjunkande med tiden). Hos patienter vilkas serumferritinnivå har nått målet (vanligtvis mellan 500 och
1 000 µg/l), bör stegvis dosminskning med 5 eller 10 mg/kg övervägas för att behålla serumferritinnivåer inom målintervallet. Om serumferritin genomgående ligger under 500 µg/l skall behandlingsavbrott övervägas (se avsnitt 4.4).
Icke transfusionsberoende talassemi
Kelatbehandling bör endast initieras när det finns bevis för att ökad järninlagring föreligger (lever- järnkoncentration [LIC] ≥5 mg/Fe/g torrvikt [dw] eller serumferritin konsekvent >800 µg/l). LIC är den föredragna bestämningsmetoden vid ökad järninlagring och bör användas där den finns tillgänglig. Försiktighet bör iakttas under kelatbehandling för att minimera risken för
Vid byte från filmdragerade tabletter till dispergerbara tabletter, bör dosen av dispergerbara tabletter vara 40 % högre än dosen av filmdragerade tabletter, avrundat till närmaste hela tablett.

Motsvarande doser för båda formuleringarna visas i tabellen nedan.
Tabell 2 Rekommenderade doser för icke transfusionsberoende talassemi
| Filmdragerade | Dispergerbara | Järn- |
| Serum |
| tabletter | tabletter | koncentration i |
| ferritin |
|
|
| lever (LIC)* |
|
|
Startdos | 7 mg/kg/dag | 10 mg/kg/dag | ≥5 mg Fe/g dw | eller | >800 µg/l |
Kontroll |
|
|
|
| Månatligen |
Steg för | Ökning | ≥7 mg Fe/g dw | eller | >2 000 µg/l | |
dosjustering | 3,5 - 7 mg/kg/dag |
|
|
| |
(var | Minskning | <7 mg Fe/g dw | eller | ≤2 000 µg/l | |
3,5 - 7 mg/kg/dag |
|
|
| ||
Maxdos | 14 mg/kg/dag | 20 mg/kg/dag |
|
|
|
| 7 mg/kg/dag | 10 mg/kg/dag |
|
|
|
| För vuxna | ej utvärderat | och | ≤2 000 µg/l | |
| För pediatriska patienter |
|
|
| |
Avbrott |
|
| <3 mg Fe/g dw | eller | <300 µg/l |
Åter- |
|
| Rekommenderas ej | ||
behandling |
|
|
|
|
|
*LIC är den föredragna metoden för att bestämma järnöverskott.
Startdos
Den rekommenderade initiala dygnsdosen av EXJADE dispergerbara tabletter hos patienter med icke transfusionsberoende talassemi är 10 mg/kg kroppsvikt.
Dosjustering
Det rekommenderas att serumferritin kontrolleras varje månad. Efter var 3:e till 6:e månad av behandling, bör en dosökning i steg om 5 till 10 mg/kg övervägas om patientens LIC är ≥7 mg Fe/g torrvikt, alternativt om serumferritinvärdet konsekvent är >2000 µg/l och inte visar på en nedåtgående trend samt att patienten tolererar läkemedlet väl. Doser över 20 mg/kg rekommenderas inte eftersom det inte finns någon erfarenhet av doser över denna nivå hos patienter med icke transfusionsberoende talassemi.
Hos patienter där LIC inte bedömdes och serumferritinnivån är ≤2000 µg/l, bör dosen inte överstiga 10 mg/kg.
För patienter där dosen ökades till >10 mg/kg, rekommenderas en dosreduktion på 10 mg/kg eller mindre när LIC är <7 mg Fe/g torrvikt eller serumferritinnivån är ≤2000 µg/l.
Behandlingsavbrott
Så snart en tillfredsställande järnnivå i kroppen har uppnåtts (LIC <3 mg Fe/g torrvikt eller serumferritinvärdet <300 µg/l), bör behandlingen stoppas. Det finns ingen data tillgänglig om återbehandling hos patienter som reackumulerat järn efter att ha uppnått en tillfredställande kroppsjärnnivå och därför kan inte återbehandling rekommenderas.
Särskilda grupper
Äldre patienter (≥65 år)
Dosrekommendationerna för äldre patienter är desamma som beskrivits ovan. I kliniska studier var biverkningsfrekvensen högre hos äldre patienter än hos yngre patienter (särskilt diarré), varför de bör kontrolleras noggrant med avseende på biverkningar som kan kräva dosjustering.
Pediatrisk population
Transfusionsberoende järninlagring:
Dosrekommendationerna för barn 2 till 17 år med ökad järninlagring av transfusionär desamma som för vuxna. Viktförändringar hos barn över tid måste beaktas när man beräknar dosen.
För barn med ökad järninlagring av transfusion i åldern mellan 2 och 5 år är exponeringen lägre än för vuxna (se avsnitt 5.2). Denna åldersgrupp kan därför behöva högre doser än vad som krävs för vuxna. Emellertid skall den initiala dosen vara samma som för vuxna, med efterföljande individuell titrering.
Icke transfusionsberoende talassemi:
Hos barn med icke transfusionsberoende talassemi, bör dosen inte överstiga 10 mg/kg. Hos dessa patienter är tätare kontroller av LIC och serumferritin nödvändigt för att undvika överkelatering: utöver månatliga seruferritinutvärderingar, så bör LIC kontrolleras var tredje månad när serumferritin
är ≤800 µg/l.
Barn i åldern nyfödd till 23 månader:
Säkerhet och effekt för EXJADE för barn i åldern nyfödd till 23 månader har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Patienter med nedsatt njurfunktion
EXJADE har inte studerats på patienter med nedsatt njurfunktion och är kontraindicerad för patienter med skattat kreatininclearance <60 ml/min (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Patienter med nedsatt leverfunktion
EXJADE rekommenderas inte hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion
Administreringssätt För oral användning.
EXJADE dispergerbara tabletter skall tas en gång per dag på fastande mage, minst 30 minuter före måltid och helst vid samma tid varje dag (se avsnitten 4.5 och 5.2).
De dispergerbara tabletterna löses under omrörning i ett glas med vatten, alternativt apelsin- eller äppeljuice (100 till 200 ml), tills man fått en homogen suspension. Efter det att suspensionen svalts ned måste en eventuell rest på nytt slammas upp i en liten mängd vatten eller juice och sväljas ned. Tabletterna får inte tuggas eller sväljas hela (se även avsnitt 6.2).
4.3Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Kombination med andra järnkelatkomplexbildare då säkerheten för sådana kombinationer inte har fastställts (se avsnitt 4.5).
Patienter med skattat kreatininclearance <60 ml/min.

4.4Varningar och försiktighet
Njurfunktion
Deferasirox har enbart studerats hos patienter med serumkreatininvärden vars baslinje ligger inom det ålders- och könsrelaterade normalområdet.
Under kliniska studier höjdes serumkreatinin med >33% vid ≥2 på varandra tagna tillfällen, ibland över den övre gränsen för normalvärdet hos ca 36 % av patienterna. Detta var dosberoende. Hos ca 2/3 av patienterna där serumkreatinvärdena höjdes återgick dessa till under
Orsakerna till ökningen av serumkreatinin har inte klargjorts. Särskild uppmärksamhet skall därför ges för kontroll av serumkreatinin hos patienter som samtidigt får läkemedel som sänker njurfunktionen, samt hos patienter med höga doser deferasirox och/eller långsam transfusion (<7 ml/kg/månad av erytrocytkoncentrat eller <2 enheter/månad för vuxen). Samtidigt som man i kliniska studier inte observerat någon ökning av renala biverkningar efter dosupptrappning av EXJADE dispergerbara tabletter till doser över 30 mg/kg kan en ökad risk för renala biverkningar med EXJADE dispergerbara tabletter vid doser över 30 mg/kg inte uteslutas.
Det rekommenderas att man bestämmer serumkreatinin i dubbelprov före terapistart. Serumkreatinin, kreatinin clearance (beräknad med
Rapporter om metabolisk acidos som inträffat under behandling med EXJADE dispergerbara tabletter har förekommit efter marknadsföring. Majoriteten av dessa patienter hade nedsatt njurfunktion, renal tubulopati (Fanconi syndrom) eller diarré, eller tillstånd där

Tabell 3 | Dosjustering och behandlingsavbrott för kontroll av njuren | |||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Serum kreatinin |
| Kreatininclearance |
| Före start av | Två gånger (2x) | och | En gång (1x) | ||
| behandling |
|
|
| ||
| Kontraindicerat |
|
| <60 ml/min | ||
| Kontroller |
|
|
| ||
| - | Första månaden | Varje vecka | och | Varje vecka | |
|
| efter |
|
|
|
|
|
| behandlingsstart |
|
|
| |
|
| eller dosjustering |
|
|
| |
|
| (inklusive byte av |
|
|
| |
|
| formulering) |
|
|
| |
| - | Därefter | Månatligen | och | Månatligen | |
| Minskning av dygnsdosen med 10 mg/kg/dag (dispergerbar tablett), | |||||
| om följande renala parametrar observeras vid två på varandra följande besök och inte kan | |||||
| tillskrivas andra orsaker |
|
|
| ||
| Vuxna patienter | >33% över genomsnittet | och | Minskning <LLN* (<90 | ||
|
|
|
| före behandling |
| ml/min) |
| Pediatriska patienter | > åldersanpassad | och/eller | Minskning <LLN* | ||
|
|
|
| ULN** |
| (<90 ml/min) |
| Efter dosreduktion, avbryt behandlingen om |
|
| |||
| Vuxna och barn | förblir >33% över | och/eller | Minskning <LLN* | ||
|
|
|
| genomsnittet före |
| (<90 ml/min) |
|
|
|
| behandling |
|
|
| *LLN: lower limit of the normal range, undre normalvärdesgräns |
| ||||
| **ULN: upper limit of the normal range, övre normalvärdesgräns |
| ||||
|
|
|
|
|
|
|
När behandlingen kan återupptas efter att ha avbrutits beror på de individuella kliniska omständigheterna.
Dosreduktion eller utsättning kan också övervägas om avvikelser i nivåer av markörer för tubulär funktion tillstöter och/eller om kliniskt indicerat:
•Proteinuri (provtagning ska utföras innan behandling och därefter månatligen)
•Glykosuri hos
Renal tubulopati har främst rapporterats hos barn och ungdomar med betatalassemi som behandlats med EXJADE.
Patienter ska hänvisas till njurspecialist och ytterligare specialistundersökningar (som njurbiopsi) kan övervägas om följande inträffar trots dosreduktion eller utsättning:
•Kvarstående förhöjt serumkreatinin och
•Ihållande avvikelse av någon annan markör för njurfunktion (t.ex. proteinuri, Fanconi syndrom).

Leverfunktion
Förhöjda leverfunktionsvärden har setts hos patienter behandlade med deferasirox. Leversviktsfall, ibland med dödlig utgång, har rapporterats efter marknadsföring hos patienter behandlade med deferasirox. De flesta rapporterna om leversvikt gällde patienter med signifikant morbiditet inklusive redan förekommande levercirrhos. Dock kan inte deferasirox roll som bidragande eller försvårande faktor uteslutas (se avsnitt 4.8).
Det rekommenderas att serumtransaminaser, bilirubin och alkaliskt fosfatas kontrolleras innan behandling påbörjas, varannan vecka under den första månaden och månatligen därefter. Om det föreligger en ihållande och progressiv ökning av serumtransaminasnivåerna som inte kan tillskrivas andra orsaker skall EXJADE sättas ut. Så snart orsaken till de avvikande leverfunktionsproverna har klarlagts eller efter att de återgått till normala nivåer, kan försiktigt återupptagande av behandlingen med en lägre dos, följd av en successiv dosupptrappning, övervägas.
EXJADE rekommenderas inte för patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion
Tabell 4 Sammanfattning av rekommenderade säkerhetskontroller
Prov | Frekvens |
Serumkreatinin | Vid två tillfällen före behandling. |
| Varje vecka under första |
| behandlingsmånaden och efter |
| dosändring (inklusive byte av |
| formulering). |
| Därefter månadsvis. |
Kreatininclearance och/eller plasma | Före behandling. |
cystatin C | Varje vecka under första |
| behandlingsmånaden eller efter |
| dosändring (inklusive byte av |
| formulering). |
| Därefter månadsvis. |
Proteinuri | Före behandling. |
| Därefter månadsvis |
Andra markörer för funktion i | Vid behov. |
njurtubuli (såsom glukosuri hos icke- |
|
diabetiker och låga nivåer kalium, |
|
fosfat, magnesium eller urat i serum, |
|
fosfaturi, aminoaciduri) |
|
Serumtransaminaser, bilirubin, | Före behandling. |
alkaliskt fosfatas | Varannan vecka under första |
| behandlingsmånaden. |
| Därefter månadsvis. |
Hörsel- och synundersökning | Före behandling. |
| Därefter årligen. |
Kroppsvikt, längd och könsutveckling | Före behandling. |
| Årligen hos barn och ungdomar. |
Hos patienter med kort förväntad livslängd (t.ex. högrisk myelodysplastiskt syndrom), särskilt när komorbiditet kan öka risken för biverkningar, kan nyttan med EXJADE vara begränsad och vara lägre än riskerna. Som följd rekommenderas inte behandling med EXJADE till dessa patienter.
Försiktighet bör iakttagas hos äldre patienter på grund av högre frekvens av biverkningar (särskilt diarré).
Data hos barn med icke transfusionsberoende talassemi är mycket begränsad (se avsnitt 5.1). Som en konsekvens, så bör EXJADE behandling kontrolleras ofta för att upptäcka biverkningar och för att följa järnbelastningen hos barn. Utöver detta, innan behandling av kraftigt ökade järninlagringar hos barn med en icke transfusionberoende talassemi med EXJADE, så bör läkaren vara medveten om att konsekvenserna av en långtidsexponering hos sådana patienter inte för närvarande är känt.
Magtarmkanalen
Uppkomst av sår samt blödning i övre
Hudsjukdomar
Hudutslag kan uppträda under
Överkänslighetsreaktioner
Sällsynta fall av allvarliga överkänslighetsreaktioner (som anafylaxi och angioödem) har rapporterats hos patienter som får deferasirox, reaktionerna uppträdde i de flesta fallen inom den första månaden efter behandlingsstart (se avsnitt 4.8). Om sådana reaktioner inträffar skall EXJADE sättas ut och lämplig medicinsk behandling sättas in. På grund av risken för anafylaktisk chock ska deferasirox inte återinsättas till patienter som har fått en överkänslighetsreaktion (se avsnitt 4.3).
Syn och hörsel
Påverkan på hörsel (hörselnedsättning) och syn (linsgrumling) har rapporterats (se avsnitt 4.8). Hörsel- och synprövning (inklusive ögonbottenundersökning) rekommenderas före behandlingsstart och med jämna mellanrum därefter (var 12:e månad). Om störningar konstateras under behandlingen kan dosminskning eller behandlingsavbrott övervägas.
Blodsjukdomar
Det har förekommit rapporter efter marknadsföring om leukopeni, trombocytopeni eller pancytopeni (eller förvärring av dessa cytopenier) och förvärrad anemi hos patienter som behandlas med deferasirox. Flertalet av dessa patienter hade sedan tidigare hematologiska störningar som ofta är förknippade med benmärgssvikt. Dock kan en bidragande eller förvärrande roll inte uteslutas. Utsättande av behandlingen skall övervägas hos patienter som utvecklar oförklarlig cytopeni.
Andra överväganden
Det rekommenderas att serumferritin kontrolleras varje månad i syfte att bedöma hur patienten svarar på terapin (se avsnitt 4.2). Om serumferritin genomgående ligger under 500 µg/l (i transfusionsberoende järninlagring) eller under 300 µg/l (i icke transfusionsberoende talassemi), kan behandlingsavbrott övervägas.
Testresultaten för serumkreatinin, serumferritin och serumtransaminas skall sparas och bedömas regelbundet för att kunna se trender.
I två kliniska studier var varken tillväxt eller den sexuella utvecklingen påverkad hos barn som behandlats med deferasirox i upp till 5 år (se avsnitt 4.8). Som ett allmänt försiktighetsmått vid tillsyn av barn med transfusionsberoende järnöverskott skall kroppsvikt, längdtillväxt och sexuell utveckling kontrolleras före behandling och med jämna mellanrum (var 12:e månad).
Dysfunktion i hjärtat är en känd komplikation vid svår järninlagring. Vid långtidsbehandling med EXJADE skall hjärtats funktion undersökas hos patienter med svår järninlagring.
Laktosinnehåll
De dispergerbara tabletterna innehåller laktos.
Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller
4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Säkerheten med deferasirox i kombination med andra järnkelatkomplexbildare har inte fastställts. Därför skall den inte kombineras med andra behandlingar med järnkelatkomplexbildare (se avsnitt 4.3).
Interaktion med föda
Biotillgängligheten för deferasirox ökade i varierande omfattning vid intag tillsammans med föda. EXJADE dispergerbara tabletter skall därför intas på fastande mage, minst 30 minuter före måltid och helst vid samma tid varje dag (se avsnitten 4.2 och 5.2).
Medel som kan minska den systemiska exponeringen för EXJADE
Deferasirox metabolism är beroende av UGT enzymer. I en studie på friska frivilliga, resulterade samtidig administrering av deferasirox (engångsdos på 30 mg/kg, dispergerbar tablett) och den potenta
I en mekanistisk studie med syfte att bestämma graden av enterohepatisk recirkulation minskade kolestyramin signifikant exponeringen av deferasirox (se avsnitt 5.2).
Interaktion med midazolam och andra medel som metaboliseras av CYP3A4
I en studie på friska frivilliga resulterade samtidig administrering av deferasirox dispergerbara tabletter och midazolam (ett
Interaktion med repaglinid och andra medel som metaboliseras av CYP2C8
I en studie på friska frivilliga resulterade samtidig administrering av deferasirox som är en måttlig
som engångsdos på 0,5 mg, i en ökning av repaglinids AUC och Cmax cirka
interaktionen inte har fastställts vid doser högre än 0,5 mg för repaglinid, bör samtidig användning av deferasirox med repaglinid undvikas. Om kombinationen är nödvändig, bör noggrann klinisk monitorering och
Interaktion med teofyllin och andra medel som metaboliseras av CYP1A2
I en studie på friska frivilliga resulterade samtidig administrering av deferasirox,
Övrig information
Samtidig administrering av deferasirox och aluminiuminnehållande antacidapreparat har inte formellt studerats. Även om deferasirox har lägre affinitet för aluminium än för järn rekommenderas det inte att
Samtidig användning av deferasirox med substanser som har känd ulcerogen potential, så som NSAID (inklusive acetylsalicylsyra vid hög dosering), kortikosteroider eller orala bisfosfonater kan öka risken för gastrointestinal toxicitet (se avsnitt 4.4). Samtidig användning av deferasirox med antikoagulantia kan också öka risken för gastrointestinal blödning. Noggrann klinisk monitorering krävs när deferasirox kombineras med dessa substanser.
4.6Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
För deferasirox saknas data från behandling av gravida kvinnor. Djurstudier har visat vissa reproduktionstoxikologiska effekter i maternellt toxiska doser (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd.
Som en försiktighetsåtgärd rekommenderas att EXJADE används under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.
EXJADE kan minska effekten av hormonella preventivmedel (se avsnitt 4.5). Kvinnor i fertil ålder rekommenderas att använda ytterligare eller alternativa icke hormonella preventivmetoder vid användning av EXJADE.
Amning
I djurstudier framkom att deferasirox snabbt och i stor omfattning passerar över i modersmjölk. Ingen effekt på avkomman kunde konstateras. Det är inte känt om deferasirox passerar över i bröstmjölk hos människa. Amning medan man behandlas med EXJADE rekommenderas inte.
Fertilitet
Fertilitetsdata för människa saknas. Hos djur fann man inga skadliga effekter avseende manlig eller kvinnlig fertilitet (se avsnitt 5.3).
4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
EXJADE har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter som drabbas av den mindre vanliga biverkningen yrsel skall iaktta försiktighet i samband med framförande av fordon eller användning av maskiner (se avsnitt 4.8).
4.8 Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste rapporterade biverkningarna under kronisk behandling med deferasirox dispergerbara tabletter hos vuxna och barn är gastrointestinala besvär (främst illamående, kräkningar, diarré eller buksmärtor) och hudutslag. Diarré rapporterades oftare hos barn i åldern 2 till 5 år och hos äldre patienter. Dessa biverkningar är dosberoende, mestadels lindriga till måttliga och i allmänhet övergående även om behandlingen fortsätter.
Under kliniska studier inträffade dosberoende ökning av serumkreatinin hos ca 36 % av patienterna, dock förblev värdet i de flesta fall inom normalintervallet. Minskning i genomsnittligt kreatininclearance har observerats hos både pediatriska och vuxna patienter med betatalassemi och ökad järninlagring under det första behandlingsåret, men det har visats att minskningen inte tilltar de följande åren, trots fortsatt behandling. Förhöjda levertransaminaser har rapporterats. En plan för regelbunden säkerhetsuppföljning av njur- och leverparametrar rekommenderas. Påverkan på hörsel (hörselnedsättning) och syn (linsgrumling) är mindre vanligt förekommande, och årliga kontroller rekommenderas (se avsnitt 4.4).
Lista i tabellform över biverkningarna
Biverkningar rangordnas nedan utifrån följande konvention: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta ( 1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta
(<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.
Tabell 5
Blodet och lymfsystemet |
|
Ingen känd | Pancytopeni1, trombocytopeni1, förvärrad anemi1, neutropeni1 |
frekvens: |
|
Immunsystemet |
|
Ingen känd | Överkänslighetsreaktioner (inklusive anafylaktiska reaktioner och |
frekvens: | angioödem)1 |
Metabolism och nutrition |
|
Ingen känd | Metabolisk acidos1 |
frekvens |
|
Psykiska störningar |
|
Mindre vanliga: | Ångest, sömnbesvär |
Centrala och perifera nervsystemet | |
Vanliga: | Huvudvärk |
Mindre vanliga: | Yrsel |
Ögon |
|
Mindre vanliga: | Katarakt, makulopati |
Sällsynta: | Opticusneurit |
Öron och balansorgan |
|
Mindre vanliga: | Dövhet |
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum | |
Mindre vanliga: | Laryngeal smärta |

Magtarmkanalen |
|
Vanliga: | Diarré, förstoppning, kräkningar, illamående, buksmärtor, utspänd |
| buk, dyspepsi |
Mindre vanliga: | Gastrointestinal blödning, magsår (inklusive multipla sår), |
| duodenalsår, gastrit |
Sällsynta: | Esofagit |
Ingen känd | Gastrointestinal perforation1, akut pankreatit1 |
frekvens: |
|
Lever och gallvägar |
|
Vanliga: | Transaminasstegring |
Mindre vanliga: | Hepatit, gallstenslidande |
Ingen känd | Leversvikt1 |
frekvens: |
|
Hud och subkutan vävnad | |
Vanliga: | Utslag, klåda |
Mindre vanliga: | Pigmenteringsrubbning |
Ingen känd | |
frekvens: | erythema multiforme1 alopeci1, toxisk epidermal nekrolys (TEN)1 |
Njurar och urinvägar |
|
Mycket vanliga: | Ökning av blodkreatinin |
Vanliga: | Proteinuri |
Mindre vanliga: | Tubulär njursjukdom (förvärvat Fanconi syndrom), glykosuri |
Ingen känd | Akut njursvikt1, tubulointerstitiell nefrit1, njursten1, tubulär nekros1 |
frekvens: |
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället | |
Mindre vanliga: | Feber, ödem, trötthet |
1Biverkningar rapporterade efter marknadsföring. Dessa kommer från spontana rapporter för vilka det inte alltid är möjligt att beräkna tillförlitliga frekvenser eller fastsälla orsakssamband med läkemedlet.
Beskrivning av valda biverkningar
Gallstenar och liknande gallsjukdomar rapporterades hos omkring 2 % av patienterna. Förhöjda levertransaminaser rapporterades som en läkemedelsbiverkning hos 2 % av patienterna. Förhöjda transaminasvärden mer än 10 gånger den övre gränsen för normalområdet, tydande på hepatit, var mindre vanliga (0,3 %). Leversviktsfall, ibland med dödlig utgång, har rapporterats efter marknadsföring hos patienter behandlade med deferasirox dispergerbar tablett, särskilt hos patienter med redan förekommande levercirrhos (se avsnitt 4.4). Rapporter om metabolisk acidos har förekommit efter marknadsföring. Majoriteten av dessa patienter hade nedsatt njurfunktion, renal tubulopati (Fanconi syndrom) eller diarré, eller tillstånd där
Kreatininclearance vid transfusionsberoende järninlagring
I en retrospektiv metaanalys av 2102 vuxna och pediatriska betatalassemi patienter med transfusionsberoende järninlagring som behandlats med deferasirox dispergerbara tabletter i upp till fem år i två randomiserade och fyra öppna studier observerades en genomsnittlig minskning av kreatininclearance med 13,2 % hos vuxna patienter (95 %

Klinisk studie på patienter med icke transfusionsberoende talassemi
I en
Pediatrisk population
I två kliniska studier var varken tillväxt eller den sexuella utvecklingen påverkad hos barn som behandlats med deferasirox i upp till 5 år (se avsnitt 4.4).
Diarré rapporterades oftare hos barn i åldern 2 till 5 år än hos äldre patienter.
Renal tubulopati har främst rapporterats hos barn och ungdomar med
Akut pankreatit har rapporterats, främst hos barn och ungdomar.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets
4.9Överdosering
Fall av överdosering
Akuta tecken på överdosering kan vara illamående, kräkningar, huvudvärk och diarré. Överdosering kan behandlas genom framkallande av kräkning eller magsköljning, liksom med symtomatisk behandling.
5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid järnförgiftning,
Verkningsmekanism
Deferasirox är en oralt aktiv kelatkomplexbildare med hög selektivitet för järn (III). Det är en tridentat ligand som binder järn med hög affinitet i förhållandet 2:1. Deferasirox främjar utsöndringen av järn, huvudsakligen i feces. Deferasirox har låg affinitet för zink och koppar och orsakar inte konstant låga serumnivåer av dessa metaller.
Farmakodynamisk effekt
I en metabolismstudie avseende järnbalansen hos vuxna talassemipatienter med ökad järninlagring ledde deferasirox i en dygnsdosering av 10, 20 och 40 mg/kg (dispergerbar tablett) till en genomsnittlig nettoutsöndring av 0,119; 0,329 respektive 0,445 mg Fe/kg kroppsvikt/dag.
Klinisk effekt och säkerhet
Kliniska effektstudier genomfördes med deferasirox dispergerbara tabletter
Deferasirox har undersökts på 411 vuxna (ålder 16 år) och 292 barn (ålder 2 till <16 år) med kroniskt ökad järninlagring på grund av blodtransfusioner. Av de pediatriska patienterna var 52 i åldern 2 till 5 år. Till de bakomliggande tillstånden som krävde transfusionsbehandling hörde betatalassemi, sicklecellanemi och andra medfödda och förvärvade anemier (myelodysplastiska syndrom,
Daglig behandling med deferasirox dispergerbar tablett i doser på 20 och 30 mg/kg i ett år hos vuxna och barn med frekventa transfusioner och med betatalassemi ledde till att indikatorer på totalt kroppsjärn gick ned. Sålunda minskade järnkoncentrationen i levern med omkring
transfusioner eller som får utbytestransfusioner. Serumferritin som bestämdes vid månatliga kontroller återspeglade förändringar i järnkoncentrationen i levern, vilket tyder på att trender i serumferritinnivån kan användas för att följa terapisvaret. Begränsade kliniska data (29 patienter med normal hjärtfunktion vid studiestart) från undersökning med MRT tyder på att behandling med deferasirox
I den primära analysen av den jämförande pivotala studien hos 586 patienter med betatalassemi och transfusionsberoende järninlagring kunde man ej visa att deferasirox dispergerbara tabletter inte var sämre än
Det föreföll utifrån prekliniska och kliniska studier att deferasirox dispergerbara tabletter var lika verksamt som deferoxamin när det gavs i doser om 2:1 (d.v.s. en dos av deferasirox dispergerbara tabletter som är numeriskt hälften av deferoxamindosen). Emellertid var inte denna dosrekommendation prospektivt utvärderad i den kliniska studien.
Hos patienter med olika typer av svår anemi eller sickelcellanemi, med leverjärnkoncentration ≥7 mg Fe/g torrvikt, gavs deferasirox dispergerbara tabletter i doser på upp till 20 och 30 mg/kg som ledde till en sänkning av leverjärnkoncentration och serumferritin som var jämförbar med vad som erhölls hos patienter med betatalassemi.
I en
145 patienter som fullföljde studien.
I en studie för att utvärdera säkerheten av deferasirox filmdragerade och dispergerbara tabletter behandlades 173 vuxna och pediatriska patienter med transfusionsberoende talassemi eller myelodysplastiskt syndrom under 24 veckor. En jämförbar säkerhetsprofil för filmdragerade och dispergerbara tabletter observerades.
Hos patienter med icke transfusionsberoende talassemi och ökad järninlagring, utvärderades behandlingen med deferasirox dispergerbara tabletter i en
115 µg/l hos patienter som behandlats med placebo (p<0,001).
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för EXJADE för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av kroniskt ökad järninlagring som kräver kelatbehandling (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
5.2Farmakokinetiska egenskaper
Absorption
Deferasirox (dispergerbar tablett) absorberas efter oral administrering med en mediantid till maximal plasmakoncentration (tmax) på omkring 1,5 till 4 timmar. Den absoluta biotillgängligheten (AUC) för deferasirox (dispergerbar tablett) är omkring 70 % jämfört med en intravenös dos. Den totala exponeringen (AUC) fördubblades i det närmaste vid intag tillsammans med en fettrik frukost (fettinnehåll >50 % av kalorierna) och steg med omkring 50 % vid intag tillsammans med en standardfrukost. Biotillgängligheten (AUC) för deferasirox ökade måttligt (ungefär
Distribution
Deferasirox är i mycket hög grad (99 %) bundet till plasmaproteiner, nästan uteslutande till serumalbumin, och har en liten distributionsvolym på ungefär 14 liter hos vuxna.
Metabolism
Glukuronidering är den främsta metaboliseringsvägen för deferasirox, med efterföljande utsöndring via gallan. Dekonjugering av glukuronider i tarmen och efterföljande återupptag (enterohepatisk recirkulation) är ett sannolikt förlopp: i en studie på friska frivilliga resulterade administrering av kolestyramin efter en enkeldos deferasirox i en 45 % minskning i exponering (AUC) av deferasirox.
Deferasirox genomgår huvudsakligen glukuronidering med UGT1A1 och i mindre utsträckning med UGT1A3.
Eliminering
Deferasirox och dess metaboliter utsöndras främst i feces (84 % av dosen). Den renala utsöndringen av deferasirox och dess metaboliter är mycket liten (8 % av dosen). Den genomsnittliga eliminationshalveringstiden (t1/2) varierade mellan 8 och 16 timmar. Transportproteinerna MRP2 och MXR (BCRP) är involverade i utsöndringen av deferasirox via gallan.
Cmax och
Patientkarakteristika
Barn
Den totala exponeringen hos ungdomar (12 till ≤17 år) och barn (2 till <12 år) för deferasirox efter en- och flera doser var lägre än för vuxna patienter. Hos barn yngre än 6 år var exponeringen omkring 50 % lägre än för vuxna. Eftersom doseringen är individuellt anpassad mot bakgrund av behandlingssvaret förväntas detta inte ha några kliniska konsekvenser.
Kön
Kvinnor har något lägre clearance (med 17,5 %) för deferasirox jämfört med män. Eftersom doseringen är individuellt anpassad mot bakgrund av behandlingssvaret förväntas detta inte ha några kliniska konsekvenser.
Äldre patienter
Farmakokinetiken för deferasirox har inte studerats hos äldre patienter (65 år eller äldre).
Nedsatt njur- eller leverfunktion
Farmakokinetiken för deferasirox har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion. Farmakokinetiken för deferasirox påverkades inte av levertransaminasnivåer på upp till 5 gånger den övre gränsen för normalområdet.
I en klinisk studie med enkeldoser på 20 mg/kg deferasirox dispergerbara tabletter ökade den genomsnittliga exponeringen med 16 % hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion
5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet, visade inte några särskilda risker för människa. De huvudsakliga fynden var njurtoxicitet och linsgrumling (katarakt). Liknande resultat observerades hos nyfödda och unga djur. Njurtoxiciteten anses främst bero på järndeprivation hos djur som inte sedan tidigare hade ökad järninlagring.
Test av gentoxicitet in vitro var negativa (Ames test, kromosomavvikelsetest) medan deferasirox i letala doser orsakade bildning av mikrokärnor in vivo i benmärgen men inte i levern hos råttor utan ökad järninlagring. Inga sådana effekter observerades hos råttor som i förväg fått ökad järninlagring. Deferasirox var inte karcinogent när det gavs till råttor i en
Potentialen för reproduktionstoxicitet bedömdes hos råttor och kaniner. Deferasirox var inte teratogent men gav upphov till ökad frekvens av skelettvariationer och dödfödda ungar hos råttor i höga doser, vilka var starkt toxiska för moderdjur utan ökad järninlagring. Deferasirox hade inga andra effekter på fertilitet eller reproduktion.
6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1Förteckning över hjälpämnen
Laktosmonohydrat
Krospovidon typ A
Cellulosa, mikrokristallin
Povidon
Natriumlaurilsulfat
Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri
Magnesiumstearat
6.2Inkompatibiliteter
Dispergering i kolsyrad dryck eller mjölk rekommenderas inte på grund av skumbildning respektive långsam dispergering.
6.3Hållbarhet
3 år
6.4Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.
6.5Förpackningstyp och innehåll
PVC/PE/PVDC/Aluminium blister.
EXJADE 125 mg dispergerbara tabletter
Förpackningarna innehåller 28, 84 eller 252 dispergerbara tabletter.
EXJADE 250 mg dispergerbara tabletter
Förpackningarna innehåller 28, 84 eller 252 dispergerbara tabletter.
EXJADE 500 mg dispergerbara tabletter
Förpackningarna innehåller 28, 84 eller 252 dispergerbara tabletter och multipack innehållande 294 (3 förpackningar med 98) dispergerbara tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6Särskilda anvisningar för destruktion
Inga särskilda anvisningar.
7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Storbritannien
8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
EXJADE 125 mg dispergerbara tabletter
EU/1/06/356/001
EU/1/06/356/002
EU/1/06/356/007
EXJADE 250 mg dispergerbara tabletter
EU/1/06/356/003
EU/1/06/356/004
EU/1/06/356/008
EXJADE 500 mg dispergerbara tabletter
EU/1/06/356/005
EU/1/06/356/006
EU/1/06/356/009
EU/1/06/356/010
9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
- Tafinlar - Novartis Europharm Limited
- Visudyne - Novartis Europharm Limited
- Aclasta - Novartis Europharm Limited
- Simbrinza - Novartis Europharm Limited
- Nevanac - Novartis Europharm Limited
- Eucreas - Novartis Europharm Limited
Listade receptbelagda läkemedel. Tillverkare: "Novartis Europharm Limited"
Datum för det första godkännandet: 28 augusti 2006
Datum för den senaste förnyelsen: 18 april 2016
10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu
Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.
1. LÄKEMEDLETS NAMN
EXJADE 90 mg filmdragerade tabletter
EXJADE 180 mg filmdragerade tabletter
EXJADE 360 mg filmdragerade tabletter
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
EXJADE 90 mg filmdragerade tabletter
Varje filmdragerad tablett innehåller 90 mg deferasirox.
EXJADE 180 mg filmdragerade tabletter
Varje filmdragerad tablett innehåller 180 mg deferasirox.
EXJADE 360 mg filmdragerade tabletter
Varje filmdragerad tablett innehåller 360 mg deferasirox.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerad tablett
EXJADE 90 mg filmdragerad tablett
Ljusblå, oval, bikonvex filmdragerad tablett med fasade kanter och märkt (NVR på ena sidan och 90 på den andra). Tabletternas ungefärliga dimensioner 10,7 mm x 4,2 mm.
EXJADE 180 mg filmdragerad tablett
Mellanblå, oval, bikonvex filmdragerad tablett med fasade kanter och märkt (NVR på ena sidan och 180 på den andra). Tabletternas ungefärliga dimensioner 14 mm x 5,5 mm.
EXJADE 360 mg filmdragerad tablett
Mörkblå, oval, bikonvex filmdragerad tablett med fasade kanter och märkt (NVR på ena sidan och 360 på den andra). Tabletternas ungefärliga dimensioner 17 mm x 6,7 mm.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
EXJADE är indicerat för behandling av kroniskt ökad järninlagring orsakad av frekventa blodtransfusioner (erytrocytkoncentrat 7 ml/kg/månad) till patienter med betatalassemi major från 6 års ålder och äldre.
EXJADE är också indicerat för behandling av kroniskt ökad järninlagring när deferoxaminbehandling är kontraindicerad eller otillräcklig hos följande patientgrupper:
-pediatriska patienter med betatalassemi major med ökad järninlagring orsakad av frekventa blodtransfusioner (erytrocytkoncentrat 7 ml/kg/månad) i åldern
-vuxna och pediatriska patienter med betatalassemi major med ökad järninlagring orsakad av blodtransfusioner (erytrocytkoncentrat <7 ml/kg/månad) från 2 års ålder och äldre,
-vuxna och pediatriska patienter med övriga former av anemier från 2 års ålder och äldre.
EXJADE är också indicerat för behandling av kroniskt ökad järninlagring som kräver kelatbehandling när behandling med deferoxamin är kontraindicerat eller otillräcklig hos patienter med icke transfusionsberoende talassemi från 10 års ålder och äldre.
4.2 Dosering och administreringssätt
Behandling med EXJADE bör sättas in och handhas av läkare med erfarenhet av behandling av kroniskt ökad järninlagring.
Dosering
Transfusionsberoende järninlagring
Det rekommenderas att behandlingen sätts in efter transfusion av ungefär 20 enheter (omkring
100 ml/kg) erytrocytkoncentrat (PRBC) eller då det finns evidens från kliniska kontroller att kroniskt ökad järninlagring föreligger (t.ex. serumferritin >1 000 µg/l). Doseringen (uttryckt i mg/kg) skall beräknas och avrundas till närmaste hela tablettstorlek.
Målen för behandling med järnkelatkomplexbildare är att avlägsna den mängd järn som tillförs genom transfusioner samt att vid behov minska den redan befintliga järnbelastningen.
EXJADE filmdragerade tabletter har uppvisat högre biotillgänglighet jämfört med EXJADE dispergerbara tabletter (se avsnitt 5.2). Vid byte från dispergerbara tabletter till filmdragerade tabletter, ska dosen av de filmdragerade tabletterna vara 30 % lägre än dosen av de dispergerbara tabletterna avrundat till närmaste hel tablett.

Motsvarande doser för båda formuleringarna visas i tabellen nedan.
Tabell 1 Rekommenderade doser för transfusionsberoende järninlagring
| Filmdragerade | Dispergerbara | Transfusioner |
| Serum |
| tabletter | tabletter |
|
| ferritin |
Start dos | 14 mg/kg/dag | 20 mg/kg/dag | Efter 20 enheter | eller | >1 000 µg/l |
|
|
| (omkring |
|
|
|
|
| 100 ml/kg) av |
|
|
|
|
| PRBC |
|
|
Alternativa | 21 mg/kg/dag | 30 mg/kg/dag | >14 ml/kg/månad |
|
|
startdoser |
|
| av PRBC (ca |
|
|
|
|
| >4 enheter/månad |
|
|
|
|
| för en vuxen) |
|
|
| 7 mg/kg/dag | 10 mg/kg/dag | <7 ml/kg/månad |
|
|
|
|
| av PRBC (ca |
|
|
|
|
| <2 enheter/månad |
|
|
|
|
| för en vuxen) |
|
|
För patienter | En tredjedel av | Halva |
|
|
|
välinställda på | deferoxamin dosen | deferoxamin |
|
|
|
deferoxamin |
| dosen |
|
|
|
Kontroller |
|
|
|
| Månatligen |
Målintervall |
|
|
|
| |
|
|
|
|
| |
Steg för | Ökning |
|
| >2 500 µg/l | |
dosjustering | 3,5 - 7 mg/kg/dag |
|
|
| |
(var | Upp till | Upp till |
|
|
|
28 mg/kg/dag | 40 mg/kg/dag |
|
|
| |
| Minskning |
|
|
| |
| 3,5 - 7 mg/kg/dag |
|
| <2 500 µg/l | |
| Hos patienter som | Hos patienter som |
|
|
|
| behandlats med | behandlats med |
|
|
|
| doser | doser |
|
|
|
| >21 mg/kg/dag | >30 mg/kg/dag |
|
|
|
| - När målet har uppnåtts |
|
| ||
Maxdos | 28 mg/kg/dag | 40 mg/kg/dag |
|
|
|
Överväg |
|
|
|
| <500 µg/l |
avbrott |
|
|
|
|
|
Startdos
Den rekommenderade initiala dygnsdosen av EXJADE filmdragerade tabletter är 14 mg/kg kroppsvikt.
En initial dygnsdos på 21 mg/kg kan övervägas för patienter som kräver reduktion av för höga järnnivåer och som också får erytrocytkoncentrat i en mängd som överstiger 14 ml/kg/månad (omkring 4 enheter/månad eller däröver för en vuxen).
En initial dygnsdos på 7 mg/kg kan övervägas för patienter som inte kräver reduktion av för höga järnnivåer och som också får erytrocytkoncentrat i en mängd som understiger 7 ml/kg/månad (omkring 2 enheter/månad eller därunder för en vuxen). Patientsvar måste kontrolleras och en dosökning skall övervägas om ej tillräcklig effekt har erhållits (se avsnitt 5.1).
För patienter som redan är välinställda på behandling med deferoxamin kan en startdos av EXJADE filmdragerade tabletter som är numeriskt en tredjedel av deferoxamindosen övervägas (exempelvis kan en patient som får 40 mg/kg/dag av deferoxamin 5 dagar per vecka (eller motsvarande) överföras till en initial dygnsdos på 14 mg/kg/dag av EXJADE filmdragerade tabletter). När detta resulterar i en daglig dos lägre än 14 mg/kg kroppsvikt måste patientsvar kontrolleras och en dosökning skall övervägas om ej tillräcklig effekt har erhållits (se avsnitt 5.1).
Dosjustering
Det rekommenderas att serumferritin kontrolleras varje månad och att dosen av EXJADE, om så behövs, justeras var 3:e till var 6:e månad med ledning av hur serumferritinvärdet utvecklar sig. Dosjusteringar kan göras i steg om 3,5 till 7 mg/kg och skall skräddarsys utifrån den enskilda patientens svar och behandlingsmål (bibehållande eller minskning av järnbelastningen). Hos patienter som inte är tillräckligt kontrollerade med doser på 21 mg/kg (t ex. serumferritinnivåer persistent över 2 500 µg/l och ej sjunkande med tiden), kan doser upp till 28 mg/kg övervägas. Tillgången på långtids effekt- och säkerhetsdata för EXJADE dispergerbara tabletter vid doser över 30 mg/kg är begränsad (264 patienter har följts i genomsnitt 1 år efter dosupptrappning). Vid mycket dålig kontroll av hemosideros vid doser upp till 21 mg/kg kommer troligen inte en ytterligare ökning (till maximalt
28 mg/kg) uppnå tillfredsställande kontroll och alternativa behandlingsmöjligheter bör övervägas. Om tillfredsställande kontroll inte uppnås vid doser över 21 mg/kg ska behandling med dessa doser inte fortsätta utan alternativa behandlingsmöjligheter bör om möjligt övervägas. Doser på över 28 mg/kg rekommenderas inte på grund av att det endast finns begränsad erfarenhet av doser som överstiger denna nivå.
Hos patienter som behandlats med doser över 21 mg/kg bör dosreduktion i steg om 3,5 till 7 mg/kg övervägas när kontroll uppnåtts (t ex serumferritinnivåer persistent under 2 500 µg/l och sjunkande med tiden). Hos patienter vilkas serumferritinnivå har nått målet (vanligtvis mellan 500 och
1 000 µg/l), bör stegvis dosminskning med 3,5 eller 7 mg/kg övervägas för att behålla serumferritinnivåer inom målintervallet. Om serumferritin genomgående ligger under 500 µg/l skall behandlingsavbrott övervägas (se avsnitt 4.4).
Icke transfusionsberoende talassemi
Kelatbehandling bör endast initieras när det finns bevis för att ökad järninlagring föreligger (lever- järnkoncentration [LIC] ≥5 mg/Fe/g torrvikt [dw] eller serumferritin konsekvent >800 µg/l). LIC är den föredragna bestämningsmetoden vid ökad järninlagring och bör användas där den finns tillgänglig. Försiktighet bör iakttas under kelatbehandling för att minimera risken för
EXJADE filmdragerade tabletter har uppvisat högre biotillgänglighet jämfört med Exjade dispergerbara tabletter (se avsnitt 5.2). Vid byte från dispergerbara tabletter till filmdragerade tabletter, ska dosen filmdragerade tabletter vara 30 % lägre än dosen av de dispergerbara tabletterna, avrundat till närmaste hel tablett.

Motsvarande doser för båda formuleringarna visas i tabellen nedan.
Tabell 2 Rekommenderade doser för icke transfusionsberoende talassemi
| Filmdragerade | Dispergerbara | Järn- |
| Serum |
| tabletter | tabletter | koncentration i |
| ferritin |
|
|
| lever (LIC)* |
|
|
Startdos | 7 mg/kg/dag | 10 mg/kg/dag | ≥5 mg Fe/g dw | eller | >800 µg/l |
Övervakning |
|
|
|
| Månatligen |
Steg för | Ökning | ≥7 mg Fe/g dw | eller | >2 000 µg/l | |
dosjustering | 3,5 - 7 mg/kg/dag |
|
|
| |
(var | Minskning | <7 mg Fe/g dw | eller | ≤2 000 µg/l | |
3,5 - 7 mg/kg/dag |
|
|
| ||
Maxdos | 14 mg/kg/dag | 20 mg/kg/dag |
|
|
|
| 7 mg/kg/dag | 10 mg/kg/dag |
|
|
|
| För vuxna | ej utvärderat | och | ≤2 000 µg/l | |
| För pediatriska patienter |
|
|
| |
Avbrott |
|
| <3 mg Fe/g dw | eller | <300 µg/l |
Åter- |
|
| Rekommenderas ej | ||
behandling |
|
|
|
|
|
*LIC är den föredragna metoden för att bestämma järnöverskott
Startdos
Den rekommenderade initiala dygnsdosen av EXJADE filmdragerade tabletter hos patienter med icke transfusionsberoende talassemi är 7 mg/kg kroppsvikt.
Dosjustering
Det rekommenderas att serumferritin kontrolleras varje månad. Efter var 3:e till 6:e månad av behandling, bör en dosökning i steg om 3,5 till 7 mg/kg övervägas om patientens LIC är ≥7 mg Fe/g torrvikt, alternativt om serumferritinvärdet konsekvent är >2000 µg/l och inte visar på en nedåtgående trend samt att patienten tolererar läkemedlet väl. Doser över 14 mg/kg rekommenderas inte eftersom det inte finns någon erfarenhet av doser över denna nivå hos patienter med icke transfusionsberoende talassemi.
Hos patienter där LIC inte bedömdes och serumferritinnivån är ≤2000 µg/l, bör dosen inte överstiga 7 mg/kg.
För patienter där dosen ökades till >7 mg/kg, rekommenderas en dosreduktion på 7 mg/kg eller mindre när LIC är <7 mg Fe/g torrvikt eller serumferritinnivån är ≤2000 µg/l.
Behandlingsavbrott
Så snart en tillfredsställande järnnivå i kroppen har uppnåtts (LIC <3 mg Fe/g torrvikt eller serumferritinvärdet <300 µg/l), bör behandlingen stoppas. Det finns ingen data tillgänglig om återbehandling hos patienter som reackumulerat järn efter att ha uppnått en tillfredställande kroppsjärnnivå och därför kan inte återbehandling rekommenderas.
Särskilda grupper
Äldre patienter (≥65 år)
Dosrekommendationerna för äldre patienter är desamma som beskrivits ovan. I kliniska studier var biverkningsfrekvensen högre hos äldre patienter än hos yngre patienter (särskilt diarré), varför de bör kontrolleras noggrant med avseende på biverkningar som kan kräva dosjustering.
Pediatrisk population
Transfusionsberoende järninlagring:
Dosrekommendationerna för barn 2 till 17 år med ökad järninlagring av transfusionär desamma som för vuxna. Viktförändringar hos barn över tid måste beaktas när man beräknar dosen.
För barn med ökad järninlagring av transfusion i åldern mellan 2 och 5 år är exponeringen lägre än för vuxna (se avsnitt 5.2). Denna åldersgrupp kan därför behöva högre doser än vad som krävs för vuxna. Emellertid skall den initiala dosen vara samma som för vuxna, med efterföljande individuell titrering.
Icke transfusionsberoende talassemi:
Hos barn med icke transfusionsberoende talassemi, bör dosen inte överstiga 7 mg/kg. Hos dessa patienter är tätare kontroller av LIC och serumferritin nödvändigt för att undvika överkelatering: utöver månatliga seruferritinutvärderingar, så bör LIC kontrolleras var tredje månad när serumferritin
är ≤800 µg/l.
Barn i åldern nyfödd til 23 månader:
Säkerhet och effekt för EXJADE för barn i åldern nyfödd till 23 månader har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Patienter med nedsatt njurfunktion
EXJADE har inte studerats på patienter med nedsatt njurfunktion och är kontraindicerad för patienter med skattat kreatininclearance <60 ml/min (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Patienter med nedsatt leverfunktion
EXJADE rekommenderas inte hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion
Administreringssätt
För oral användning.
De filmdragerade tabletterna ska sväljas hela med lite vatten. För patienter som inte kan svälja hela tabletter, kan de filmdragerade tabletterna krossas och administreras genom att strö hela dosen på mjuk mat, t.ex. yoghurt eller äppelmos (mosat äpple). Dosen bör tas omedelbart och fullständigt, och inte sparas för framtida bruk.
De filmdragerade tabletterna ska tas en gång om dagen, helst vid samma tidpunkt varje dag, och kan tas på fastande mage eller tillsammans med en lätt måltid (se avsnitt 4.5 och 5.2).
4.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Kombination med andra järnkelatkomplexbildare då säkerheten för sådana kombinationer inte har fastställts (se avsnitt 4.5).
Patienter med skattat kreatininclearance <60 ml/min.

4.4 Varningar och försiktighet
Njurfunktion
Deferasirox har enbart studerats hos patienter med serumkreatininvärden vars baslinje ligger inom det ålders- och könsrelaterade normalområdet.
Under kliniska studier höjdes serumkreatinin med >33% vid ≥2 på varandra tagna tillfällen, ibland över den övre gränsen för normalvärdet hos ca 36 % av patienterna. Detta var dosberoende. Hos ca 2/3 av patienterna där serumkreatinvärdena höjdes återgick dessa till under
Orsakerna till ökningen av serumkreatinin har inte klargjorts. Särskild uppmärksamhet skall därför ges för kontroll av serumkreatinin hos patienter som samtidigt får läkemedel som sänker njurfunktionen, samt hos patienter med höga doser deferasirox och/eller långsam transfusion (<7 ml/kg/månad av erytrocytkoncentrat eller <2 enheter/månad för vuxen). Samtidigt som man i kliniska studier inte observerat någon ökning av renala biverkningar efter dosupptrappning av EXJADE dispergerbara tabletter till doser över 30 mg/kg kan en ökad risk för renala biverkningar med filmdragerade tabletter vid doser över 21 mg/kg inte uteslutas.
Det rekommenderas att man bestämmer serumkreatinin i dubbelprov före terapistart. Serumkreatinin, kreatinin clearance (beräknad med
Rapporter om metabolisk acidos som inträffat under behandling med deferasirox har förekommit efter marknadsföring. Majoriteten av dessa patienter hade nedsatt njurfunktion, renal tubulopati (Fanconi syndrom) eller diarré, eller tillstånd där

Tabell 3 | Dosjustering och avbrytande av behandling för kontroll av njuren | |||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Serum kreatinin |
| Kreatininclearance |
| Före behandlingsstart | Två gånger (2x) | och | En gång (1x) | ||
| Kontraindicerat |
|
| <60 ml/min | ||
| Övervakning |
|
|
| ||
| - | Första månaden | Varje vecka | och | Varje vecka | |
|
| efter |
|
|
|
|
|
| behandlingsstart |
|
|
| |
|
| eller dosjustering |
|
|
| |
|
| (inklusive byte av |
|
|
| |
|
| formulering) |
|
|
| |
| - | Därefter | Månatligen | och | Månatligen | |
| Minskning av dygnsdosen med 7 mg/kg/dag (filmdragerad tablett), | |||||
| om följande renala parametrar observeras vid två på varandra följande besök och inte kan | |||||
| tillskrivas andra orsaker |
|
|
| ||
| Vuxna |
| >33% över genomsnittet | och | Minskning <LLN* (<90 | |
|
|
|
| före behandling |
| ml/min) |
| Barn |
| >åldersanpassad ULN** | och/eller | Minskning <LLN* | |
|
|
|
|
|
| (<90 ml/min) |
| Efter dosreduktion, avbryt behandlingen om |
|
| |||
| Vuxna och barn | förblir >33% över | och/eller | Minskning <LLN* | ||
|
|
|
| genomsnittet före |
| (<90 ml/min) |
|
|
|
| behandling |
|
|
| *LLN: lower limit of the normal range, undre normalvärdesgräns |
| ||||
| **ULN: upper limit of the normal range, övre normalvärdesgräns |
|
När behandlingen kan återupptas efter att ha avbrutits beror på de individuella kliniska omständigheterna.
Dosreduktion eller utsättning kan också övervägas om avvikelser i nivåer av markörer för tubulär funktion tillstöter och/eller om kliniskt indicerat:
•Proteinuri (provtagning ska utföras innan behandling och därefter månatligen)
•Glykosuri hos
Renal tubulopati har främst rapporterats hos barn och ungdomar med betatalassemi som behandlats med EXJADE.
Patienter ska hänvisas till njurspecialist och ytterligare specialistundersökningar (som njurbiopsi) kan övervägas om följande inträffar trots dosreduktion eller utsättning:
•Serumkreatinin kvarstår förhöjt och
•Ihållande avvikelse av någon annan markör för njurfunktion (t.ex. proteinuri, Fanconi syndrom).

Leverfunktion
Förhöjda leverfunktionsvärden har setts hos patienter behandlade med deferasirox. Leversviktsfall, ibland med dödlig utgång, har rapporterats efter marknadsföring hos patienter behandlade med deferasirox. De flesta rapporterna om leversvikt gällde patienter med signifikant morbiditet inklusive redan förekommande levercirrhos. Dock kan inte deferasirox roll som bidragande eller försvårande faktor uteslutas (se avsnitt 4.8).
Det rekommenderas att serumtransaminaser, bilirubin och alkaliskt fosfatas kontrolleras innan behandling påbörjas, varannan vecka under den första månaden och månatligen därefter. Om det föreligger en ihållande och progressiv ökning av serumtransaminasnivåerna som inte kan tillskrivas andra orsaker skall EXJADE sättas ut. Så snart orsaken till de avvikande leverfunktionsproverna har klarlagts eller efter att de återgått till normala nivåer, kan försiktigt återupptagande av behandlingen med en lägre dos, följd av en successiv dosupptrappning, övervägas.
EXJADE rekommenderas inte för patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion
Tabell 4 | Sammanfattning av rekommenderade säkerhetskontroller | ||
|
|
|
|
| Prov |
| Frekvens |
| Serumkreatinin | Vid två tillfällen före behandling. | |
|
|
| Varje vecka under första |
|
|
| behandlingsmånaden och efter dosändring |
|
|
| (inklusive byte av formulering). |
|
|
| Därefter månadsvis. |
| Kreatininclearance och/eller plasma | Före behandling. | |
| cystatin C | Varje vecka under första | |
|
|
| behandlingsmånaden eller efter |
|
|
| dosändring (inklusive byte av |
|
|
| formulering). |
|
|
| Därefter månadsvis. |
| Proteinuri | Före behandling. | |
|
|
| Därefter månadsvis. |
| Andra markörer för funktion i njurtubuli | Vid behov. | |
| (såsom glukosuri hos |
| |
| låga nivåer kalium, fosfat, magnesium |
| |
| eller urat i serum, fosfaturi, |
| |
| aminoaciduri) |
| |
| Serumtransaminaser, bilirubin, alkaliskt | Före behandling. | |
| fosfatas | Varannan vecka under första | |
|
|
| behandlingsmånaden. |
|
|
| Därefter månadsvis. |
| Hörsel- och synundersökning | Före behandling. | |
|
|
| Därefter årligen. |
| Kroppsvikt, längd och könsutveckling | Före behandling. | |
|
|
| Årligen hos barn och ungdomar. |
Hos patienter med kort förväntad livslängd (t.ex. högrisk myelodysplastiskt syndrom), särskilt när komorbiditet kan öka risken för biverkningar, kan nyttan med EXJADE vara begränsad och vara lägre än riskerna. Som följd rekommenderas inte behandling med EXJADE till dessa patienter.
Försiktighet bör iakttagas hos äldre patienter på grund av högre frekvens av biverkningar (särskilt diarré).
Data hos barn med icke transfusionsberoende talassemi är mycket begränsad (se avsnitt 5.1). Som en konsekvens, så bör EXJADE behandling kontrolleras ofta för att upptäcka biverkningar och för att följa järnbelastningen hos barn. Utöver detta, innan behandling av kraftigt ökade järninlagringar hos barn med en icke transfusionberoende talassemi med EXJADE, så bör läkaren vara medveten om att konsekvenserna av en långtidsexponering hos sådana patienter inte för närvarande är känt.
Magtarmkanalen
Uppkomst av sår samt blödning i övre
Hudsjukdomar
Hudutslag kan uppträda under
Överkänslighetsreaktioner
Sällsynta fall av allvarliga överkänslighetsreaktioner (som anafylaxi och angioödem) har rapporterats hos patienter som får deferasirox, reaktionerna uppträdde i de flesta fallen inom den första månaden efter behandlingsstart (se avsnitt 4.8). Om sådana reaktioner inträffar skall EXJADE sättas ut och lämplig medicinsk behandling sättas in. På grund av risken för anafylaktisk chock ska deferasirox inte återinsättas till patienter som har fått en överkänslighetsreaktion (se avsnitt 4.3).
Syn och hörsel
Påverkan på hörsel (hörselnedsättning) och syn (linsgrumling) har rapporterats (se avsnitt 4.8). Hörsel- och synprövning (inklusive ögonbottenundersökning) rekommenderas före behandlingsstart och med jämna mellanrum därefter (var 12:e månad). Om störningar konstateras under behandlingen kan dosminskning eller behandlingsavbrott övervägas.
Blodsjukdomar
Det har förekommit rapporter efter marknadsföring om leukopeni, trombocytopeni eller pancytopeni (eller förvärring av dessa cytopenier) och förvärrad anemi hos patienter som behandlas med deferasirox. Flertalet av dessa patienter hade sedan tidigare hematologiska störningar som ofta är förknippade med benmärgssvikt. Dock kan en bidragande eller förvärrande roll inte uteslutas. Utsättande av behandlingen skall övervägas hos patienter som utvecklar oförklarlig cytopeni.
Andra överväganden
Det rekommenderas att serumferritin kontrolleras varje månad i syfte att bedöma hur patienten svarar på terapin (se avsnitt 4.2). Om serumferritin genomgående ligger under 500 µg/l (i transfusionsberoende järninlagring) eller under 300 µg/l (i icke transfusionsberoende talassemi), kan behandlingsavbrott övervägas.
Testresultaten för serumkreatinin, serumferritin och serumtransaminas skall sparas och bedömas regelbundet för att kunna se trender.
I två kliniska studier var varken tillväxt eller den sexuella utvecklingen påverkad hos barn som behandlats med deferasirox i upp till 5 år (se avsnitt 4.8). Som ett allmänt försiktighetsmått vid tillsyn av barn med transfusionsberoende järnöverskott skall kroppsvikt, längdtillväxt och sexuell utveckling kontrolleras före behandling och med jämna mellanrum (var 12:e månad).
Dysfunktion i hjärtat är en känd komplikation vid svår järninlagring. Vid långtidsbehandling med EXJADE skall hjärtats funktion undersökas hos patienter med svår järninlagring.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Säkerheten med deferasirox i kombination med andra järnkelatkomplexbildare har inte fastställts. Därför skall den inte kombineras med andra behandlingar med järnkelatkomplexbildare (se avsnitt 4.3).
Interaktion med föda
Cmax för deferasirox filmdragerade tabletter ökade (med 29 %) vid intag tillsammans med en fettrik måltid. EXJADE filmdragerade tabletter kan därför intas antingen på fastande mage eller tillsammans med en lättare måltid helst vid samma tid varje dag (se avsnitten 4.2 och 5.2).
Medel som kan minska den systemiska exponeringen för EXJADE
Deferasirox metabolism är beroende av UGT enzymer. I en studie på friska frivilliga, resulterade samtidig administrering av deferasirox (engångsdos på 30 mg/kg, dispergerbar tablett) och den potenta
I en mekanistisk studie med syfte att bestämma graden av enterohepatisk recirkulation minskade kolestyramin signifikant exponeringen av deferasirox (se avsnitt 5.2).
Interaktion med midalozam och andra medel som metaboliseras av CYP3A4
I en studie på friska frivilliga resulterade samtidig administrering av deferasirox dispergerbara tabletter och midazolam (ett
Interaktion med repaglinid och andra medel som metaboliseras av CYP2C8
I en studie på friska frivilliga resulterade samtidig administrering av deferasirox som är en måttlig
som engångsdos på 0,5 mg, i en ökning av repaglinids AUC och Cmax cirka
interaktionen inte har fastställts vid doser högre än 0,5 mg för repaglinid, bör samtidig användning av deferasirox med repaglinid undvikas. Om kombinationen är nödvändig, bör noggrann klinisk monitorering och
Interaktion med teofyllin och andra medel som metaboliseras av CYP1A2
I en studie på friska frivilliga resulterade samtidig administrering av deferasirox,
Övrig information
Samtidig administrering av deferasirox och aluminiuminnehållande antacidapreparat har inte formellt studerats. Även om deferasirox har lägre affinitet för aluminium än för järn rekommenderas det inte att
Samtidig användning av deferasirox med substanser som har känd ulcerogen potential, så som NSAID (inklusive acetylsalicylsyra vid hög dosering), kortikosteroider eller orala bisfosfonater kan öka risken för gastrointestinal toxicitet (se avsnitt 4.4). Samtidig användning av deferasirox med antikoagulantia kan också öka risken för gastrointestinal blödning. Noggrann klinisk monitorering krävs när deferasirox kombineras med dessa substanser.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
För deferasirox saknas data från behandling av gravida kvinnor. Djurstudier har visat vissa reproduktionstoxikologiska effekter i maternellt toxiska doser (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd.
Som en försiktighetsåtgärd rekommenderas att EXJADE används under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.
EXJADE kan minska effekten av hormonella preventivmedel (se avsnitt 4.5). Kvinnor i fertil ålder rekommenderas att använda ytterligare eller alternativa icke hormonella preventivmetoder vid användning av EXJADE.
Amning
I djurstudier framkom att deferasirox snabbt och i stor omfattning passerar över i modersmjölk. Ingen effekt på avkomman kunde konstateras. Det är inte känt om deferasirox passerar över i bröstmjölk hos människa. Amning medan man behandlas med EXJADE rekommenderas inte.
Fertilitet
Fertilitetsdata för människa saknas. Hos djur fann man inga skadliga effekter avseende manlig eller kvinnlig fertilitet (se avsnitt 5.3).
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
EXJADE har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter som drabbas av den mindre vanliga biverkningen yrsel skall iaktta försiktighet i samband med framförande av fordon eller användning av maskiner (se avsnitt 4.8).
4.8 Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste rapporterade biverkningarna under kronisk behandling med deferasirox dispergerbara tabletter hos vuxna och barn är gastrointestinala besvär (främst illamående, kräkningar, diarré eller buksmärtor) och hudutslag. Diarré rapporterades oftare hos barn i åldern 2 till 5 år och hos äldre patienter. Dessa biverkningar är dosberoende, mestadels lindriga till måttliga och i allmänhet övergående även om behandlingen fortsätter.
Under kliniska studier inträffade dosberoende ökning av serumkreatinin hos ca 36 % av patienterna., dock förblev värdet i de flesta fall inom normalintervallet. Minskning i genomsnittligt kreatininclearance har observerats hos både pediatriska och vuxna patienter med betatalassemi och ökad järninlagring under det första behandlingsåret, men det har visats att minskningen inte tilltar de följande åren, trots fortsatt behandling. Förhöjda levertransaminaser har rapporterats. En plan för regelbunden säkerhetsuppföljning av njur- och leverparametrar rekommenderas. Påverkan på hörsel (hörselnedsättning) och syn (linsgrumling) är mindre vanligt förekommande, och årliga kontroller rekommenderas (se avsnitt 4.4).
Lista i tabellform över biverkningarna
Biverkningar rangordnas nedan utifrån följande konvention: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta ( 1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta
(<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.
Tabell 5
Blodet och lymfsystemet |
|
Ingen känd | Pancytopeni1, trombocytopeni1, förvärrad anemi1, neutropeni1 |
frekvens: |
|
Immunsystemet |
|
Ingen känd | Överkänslighetsreaktioner (inklusive anafylaktiska reaktioner och |
frekvens: | angioödem)1 |
Metabolism och nutrition |
|
Ingen känd | Metabolisk acidos1 |
frekvens |
|
Psykiska störningar |
|
Mindre vanliga: | Ångest, sömnbesvär |
Centrala och perifera nervsystemet | |
Vanliga: | Huvudvärk |
Mindre vanliga: | Yrsel |
Ögon |
|
Mindre vanliga: | Katarakt, makulopati |
Sällsynta: | Opticusneurit |
Öron och balansorgan |
|
Mindre vanliga: | Dövhet |
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum | |
Mindre vanliga: | Laryngeal smärta |
Magtarmkanalen |
|
Vanliga: | Diarré, förstoppning, kräkningar, illamående, buksmärtor, utspänd |
| buk, dyspepsi |
Mindre vanliga: | Gastrointestinal blödning, magsår (inklusive multipla sår), |
| duodenalsår, gastrit |
Sällsynta: | Esofagit |
Ingen känd | Gastrointestinal perforation1, akut pankreatit1 |
frekvens: |
|

Lever och gallvägar |
|
Vanliga: | Transaminasstegring |
Mindre vanliga: | Hepatit, gallstenslidande |
Ingen känd | Leversvikt1 |
frekvens: |
|
Hud och subkutan vävnad | |
Vanliga: | Utslag, klåda |
Mindre vanliga: | Pigmenteringsrubbning |
Ingen känd | |
frekvens: | erythema multiforme1 alopeci1, toxisk epidermal nekrolys (TEN)1 |
Njurar och urinvägar |
|
Mycket vanliga: | Ökning av blodkreatinin |
Vanliga: | Proteinuri |
Mindre vanliga: | Tubulär njursjukdom (förvärvat Fanconi syndrom), glykosuri |
Ingen känd | Akut njursvikt1, tubulointerstitiell nefrit1, njursten1, tubulär nekros1 |
frekvens: |
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället | |
Mindre vanliga: | Feber, ödem, trötthet |
1Biverkningar rapporterade efter marknadsföring. Dessa kommer från spontana rapporter för vilka det inte alltid är möjligt att beräkna tillförlitliga frekvenser eller fastsälla orsakssamband med läkemedlet.
Beskrivning av valda biverkningar
Gallstenar och liknande gallsjukdomar rapporterades hos omkring 2 % av patienterna. Förhöjda levertransaminaser rapporterades som en läkemedelsbiverkning hos 2 % av patienterna. Förhöjda transaminasvärden mer än 10 gånger den övre gränsen för normalområdet, tydande på hepatit, var mindre vanliga (0,3 %). Leversviktsfall, ibland med dödlig utgång, har rapporterats efter marknadsföring hos patienter behandlade med deferasirox dispergerbar tablett, särskilt hos patienter med redan förekommande levercirrhos (se avsnitt 4.4). Rapporter om metabolisk acidos har förekommit efter marknadsföring. Majoriteten av dessa patienter hade nedsatt njurfunktion, renal tubulopati (Fanconi syndrom) eller diarré, eller tillstånd där
Kreatininclearance vid transfusionsberoende järninlagring
I en retrospektiv metaanalys av 2102 vuxna och pediatriska betatalassemi patienter med transfusionsberoende järninlagring som behandlats med deferasirox dispergerbara tabletter i upp till fem år i två randomiserade och fyra öppna studier observerades en genomsnittlig minskning av kreatininclearance med 13,2 % hos vuxna patienter (95 %
Klinisk studie på patienter med icke transfusionsberoende talassemi
I en

Pediatrisk population
I två kliniska studier var varken tillväxt eller den sexuella utvecklingen påverkad hos barn som behandlats med deferasirox i upp till 5 år (se avsnitt 4.4).
Diarré rapporterades oftare hos barn i åldern 2 till 5 år än hos äldre patienter.
Renal tubulopati har främst rapporterats hos barn och ungdomar med
Akut pankreatit har rapporterats, främst hos barn och undomar.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets
4.9 Överdosering
Fall av överdosering
Akuta tecken på överdosering kan vara illamående, kräkningar, huvudvärk och diarré. Överdosering kan behandlas genom framkallande av kräkning eller magsköljning, liksom med symtomatisk behandling.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid järnförgiftning,
Verkningsmekanism
Deferasirox är en oralt aktiv kelatkomplexbildare med hög selektivitet för järn (III). Det är en tridentat ligand som binder järn med hög affinitet i förhållandet 2:1. Deferasirox främjar utsöndringen av järn, huvudsakligen i feces. Deferasirox har låg affinitet för zink och koppar och orsakar inte konstant låga serumnivåer av dessa metaller.
Farmakodynamisk effekt
I en metabolismstudie avseende järnbalansen hos vuxna talassemipatienter med ökad järninlagring ledde deferasirox i en dygnsdosering av 10, 20 och 40 mg/kg (dispergerbar tablett) till en genomsnittlig nettoutsöndring av 0,119; 0,329 respektive 0,445 mg Fe/kg kroppsvikt/dag.
Klinisk effekt och säkerhet
Kliniska effektstudier genomfördes med deferasirox dispergerbara tabletter.
Deferasirox har undersökts på 411 vuxna (ålder 16 år) och 292 barn (ålder 2 till <16 år) med kroniskt ökad järninlagring på grund av blodtransfusioner. Av de pediatriska patienterna var 52 i åldern 2 till 5 år. Till de bakomliggande tillstånden som krävde transfusionsbehandling hörde betatalassemi, sicklecellanemi och andra medfödda och förvärvade anemier (myelodysplastiska syndrom,
Daglig behandling med deferasirox dispergerbar tablett i doser på 20 och 30 mg/kg i ett år hos vuxna och barn med frekventa transfusioner och med betatalassemi ledde till att indikatorer på totalt kroppsjärn gick ned. Sålunda minskade järnkoncentrationen i levern med omkring
transfusioner eller som får utbytestransfusioner. Serumferritin som bestämdes vid månatliga kontroller återspeglade förändringar i järnkoncentrationen i levern, vilket tyder på att trender i serumferritinnivån kan användas för att följa terapisvaret. Begränsade kliniska data (29 patienter med normal hjärtfunktion vid studiestart) från undersökning med MRT tyder på att behandling med deferasirox
I den primära analysen av den jämförande pivotala studien hos 586 patienter med betatalassemi och transfusionsberoende järninlagring kunde man ej visa att deferasirox dispergerbar tablett inte var sämre än
Det föreföll utifrån prekliniska och kliniska studier att deferasirox dispergerbara tabletter var lika verksamt som deferoxamin när det gavs i doser om 2:1 (d.v.s. en deferasirox dispergerbar tablettdos som är numeriskt hälften av deferoxamindosen). För deferasirox filmdragerade tabletter, kan ett dosförhållande på 3:1 antas (dvs. en dos av deferasirox filmdragerade tabletter är numeriskt en tredjedel av deferoxamindosen). Emellertid var inte denna dosrekommendation prospektivt utvärderad i den kliniska studien.
Hos patienter med olika typer av svår anemi eller sickelcellanemi, med leverjärnkoncentration ≥7 mg Fe/g torrvikt, gavs deferasirox dispergerbar tablett i doser på upp till 20 och 30 mg/kg som ledde till en sänkning av leverjärnkoncentration och serumferritin som var jämförbar med vad som erhölls hos patienter med betatalassemi.
I en
145 patienter som fullföljde studien.
I en studie för att utvärdera säkerheten av deferasirox filmdragerade och dispergerbara tabletter behandlades 173 vuxna och pediatriska patienter med transfusionsberoende talassemi eller myelodysplastiskt syndrom under 24 veckor. En jämförbar säkerhetsprofil för filmdragerade och dispergerbara tabletter observerades.
Hos patienter med icke transfusionsberoende talassemi och ökad järninlagring, utvärderades behandlingen med deferasirox dispergerbar tabletter i en
115 µg/l hos patienter som behandlats med placebo (p<0,001).
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för EXJADE för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av kroniskt ökad järninlagring som kräver kelatbehandling (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
EXJADE filmdragerade tabletter har uppvisat högre biotillgänglighet jämfört med Exjade dispergerbara tabletter. Efter anpassning av styrkan var den filmdragerade tabletten (360 mg) ekvivalent med den dispergerbara tabletten (500 mg) med avseende på den genomsnittliga arean under plasmakoncentrationskurvan (AUC) under fastebetingelser. Cmax ökade med 30 % (90% KI: 20.3 % - 40.0 %); men en klinisk exponering/respons analys visade inga belägg för kliniskt relevanta effekter av en sådan ökning.
Absorption
Deferasirox (dispergerbar tablett) absorberas efter oral administrering med en mediantid till maximal plasmakoncentration (tmax) på omkring 1,5 till 4 timmar. Den absoluta biotillgängligheten (AUC) för deferasirox (dispergerbar tablett) är omkring 70 % jämfört med en intravenös dos. Den absoluta biotillgängligheten av beredningsformen filmdragerad tablett har inte fastställts. Biotillgängligheten för deferasirox filmdragerade tabletter var 36 % högre än den med dispergerbara tabletter.
En studie på
Distribution
Deferasirox är i mycket hög grad (99 %) bundet till plasmaproteiner, nästan uteslutande till serumalbumin, och har en liten distributionsvolym på ungefär 14 liter hos vuxna.
Metabolism
Glukuronidering är den främsta metaboliseringsvägen för deferasirox, med efterföljande utsöndring via gallan. Dekonjugering av glukuronider i tarmen och efterföljande återupptag (enterohepatisk recirkulation) är ett sannolikt förlopp: i en studie på friska frivilliga resulterade administrering av kolestyramin efter en enkeldos deferasirox i en 45 % minskning i exponering (AUC) av deferasirox.
Deferasirox genomgår huvudsakligen glukuronidering med UGT1A1 och i mindre utsträckning med UGT1A3.
Eliminering
Deferasirox och dess metaboliter utsöndras främst i feces (84 % av dosen). Den renala utsöndringen av deferasirox och dess metaboliter är mycket liten (8 % av dosen). Den genomsnittliga eliminationshalveringstiden (t1/2) varierade mellan 8 och 16 timmar. Transportproteinerna MRP2 och MXR (BCRP) är involverade i utsöndringen av deferasirox via gallan.
Cmax och
Patientkarakteristika
Barn
Den totala exponeringen hos ungdomar (12 till ≤17 år) och barn (2 till <12 år) för deferasirox efter en- och flera doser var lägre än för vuxna patienter. Hos barn yngre än 6 år var exponeringen omkring 50 % lägre än för vuxna. Eftersom doseringen är individuellt anpassad mot bakgrund av behandlingssvaret förväntas detta inte ha några kliniska konsekvenser.
Kön
Kvinnor har något lägre clearance (med 17,5 %) för deferasirox jämfört med män. Eftersom doseringen är individuellt anpassad mot bakgrund av behandlingssvaret förväntas detta inte ha några kliniska konsekvenser.
Äldre patienter
Farmakokinetiken för deferasirox har inte studerats hos äldre patienter (65 år eller äldre).
Nedsatt njur- eller leverfunktion
Farmakokinetiken för deferasirox har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion. Farmakokinetiken för deferasirox påverkades inte av levertransaminasnivåer på upp till 5 gånger den övre gränsen för normalområdet.
I en klinisk studie med enkeldoser på 20 mg/kg deferasirox dispergerbara tabletter ökade den genomsnittliga exponeringen med 16 % hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. De huvudsakliga fynden var njurtoxicitet och linsgrumling (katarakt). Liknande resultat observerades hos nyfödda och unga djur. Njurtoxiciteten anses främst bero på järndeprivation hos djur som inte sedan tidigare hade ökad järninlagring.
Test av gentoxicitet in vitro var negativa (Ames test, kromosomavvikelsetest) medan deferasirox i letala doser orsakade bildning av mikrokärnor in vivo i benmärgen men inte i levern hos råttor utan ökad järninlagring. Inga sådana effekter observerades hos råttor som i förväg fått ökad järninlagring. Deferasirox var inte karcinogent när det gavs till råttor i en
Potentialen för reproduktionstoxicitet bedömdes hos råttor och kaniner. Deferasirox var inte teratogent men gav upphov till ökad frekvens av skelettvariationer och dödfödda ungar hos råttor i höga doser, vilka var starkt toxiska för moderdjur utan ökad järninlagring. Deferasirox hade inga andra effekter på fertilitet eller reproduktion.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Tablettkärna:
Mikrokristallin cellulosa
Krospovidon
Povidon (K30)
Magnesiumstearat
Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri
Polaxamer 188
Filmdragering:
Hypromellos
Titandioxid (E171)
Makrogol (4000)
Talk
Indigo
6.2 Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3 Hållbarhet
3 år
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
PVC/PVDC/Aluminium blister.
Förpackningar med 30 eller 90 filmdragerade tabletter eller multipack med 300 (10 förpackningar med 30) filmdragerade tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion
Inga särskilda anvisningar.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Storbritannien
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
EXJADE 90 mg filmdragerade tabletter
EU/1/06/356/011
EU/1/06/356/012
EU/1/06/356/013
EXJADE 180 mg filmdragerade tabletter
EU/1/06/356/014
EU/1/06/356/015
EU/1/06/356/016
EXJADE 360 mg filmdragerade tabletter
EU/1/06/356/017
EU/1/06/356/018
EU/1/06/356/019
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Datum för det första godkännandet: 28 augusti 2006
Datum för den senaste förnyelsen: 18 april 2016
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu
Kommentarer