Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Exviera (dasabuvir sodium) – Produktresumé - J05AX16

Updated on site: 06-Oct-2017

Namn på medicineringExviera
ATC-kodJ05AX16
Ämnedasabuvir sodium
TillverkareAbbVie Ltd

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Exviera 250 mg filmdragerade tabletter

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En filmdragerad tablett innehåller 250 mg dasabuvir (som natriummonohydrat).

Hjälpämnen med känd effekt: en filmdragerad tabellet innehåller 44,94 mg laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett).

Beige, ovala, filmdragerade tabletter med dimensioner 14, mm x 8,0 mm och präglade med ’AV2’ på ena sidan.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Exviera är indicerat i kombination med andra läkemedel för behandling av kronisk hepatit C (CHC) hos vuxna (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.1).

Se avsnitt 4.4 och 5.1 för genotyp-specifik aktivitet mot hepatit C-virus (HCV).

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling med Exviera ska inledas och ske under överinseende av en läkare med erfarenhet av behandling av kronisk hepatit C.

Dosering

Rekommenderad dos av dasabuvir är 250 mg (en tablett) två gånger dagligen (morgon och kväll).

Exviera får inte användas i monoterapi. Exviera ska användas i kombination med andra läkemedel vid behandling av HCV (se avsnitt 5.1). Se produktresumén för de läkemedel som används i kombination med Exviera.

Rekommenderade läkemedel som ska administreras samtidigt med Exviera och behandlingslängd anges i Tabell 1.

Tabell 1. Rekommenderade läkemedel som ska administreras samtidigt med Exviera och behandlingslängd per patientgrupp

Patientgrupp

Behandling*

Behandlingslängd

 

 

12 veckor

Genotyp 1b, utan cirros eller med

Exviera +

8 veckor kan övervägas hos tidigare

obehandlade genotyp 1b infekterade

kompenserad cirros

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

patienter med minimal till måttlig

 

 

 

 

fibros** (se avsnitt 5.1, GARNET

 

 

studie)

Genotyp 1a,

Exviera +

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir +

12 veckor

utan cirros

ribavirin*

 

 

 

Genotyp 1a,

Exviera +

24 veckor (se avsnitt 5.1)

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir +

med kompenserad cirros

ribavirin*

 

 

 

 

 

 

*Observera: Följ dosrekommendationerna för genotyp 1a hos patienter med okänd genotyp 1-subtyp eller med blandad genotyp 1 infektion.

**Vid användning av icke-invasiva metoder för bedömning av svårighetsgrad av leversjukdom, förbättrar en kombination av biomarkörer i blodet eller en kombination av mätning av leverstelhet och blodprov noggrannheten och bör genomföras före behandling på 8 veckor hos alla patienter med måttlig fibros.

Glömd dos:

Om en dos av Exviera glömts, kan föreskriven dos tas inom 6 timmar. Om mer än 6 timmar har passerat sedan Exviera vanligen ska intas, ska den glömda dosen INTE tas och patienten ska ta nästa dos enligt vanliga doseringsschemat. Patienterna bör instrueras att inte ta dubbeldos.

Särskilda populationer

Samtidig infektion med HIV-1

Följ dosrekommendationerna i Tabell 1. För dosrekommendationer med antivirala läkemedel mot HIV, se avsnitt 4.4 och avsnitt 4.5. Se avsnitt 4.8 och 5.1 för ytterligare information.

Levertransplanterade patienter

Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i kombination med ribavirin rekommenderas i 24 veckor hos levertransplanterade patienter. Lägre ribavirindos i början kan vara lämpligt. I post- levertransplantstudien, var ribavirindoseringen individualiserad och de flesta patienterna fick 600 mg till 800 mg per dag (se avsnitt 5.1). För dosrekommendationer med kalcineurinhämmare se avsnitt 4.5.

Äldre

Inga dosjusteringar av Exviera krävs hos äldre patienter (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Inga dosjusteringar av Exviera krävs hos patienter med lätt, måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion eller kronisk njursjukdom (end-stage renal disease) som får dialys (se avsnitt 5.2). För patienter som behöver ribavirin, se produktresumén för ribavirin för information om användning hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering av Exviera krävs hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A). Exviera rekommenderas inte hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) (se avsnitt 4.4 och 4.8). Exviera ska inte användas hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child- Pugh C) (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för dasabuvir för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Filmdragerade tabletter för oral användning. Patienter ska instrueras att svälja tabletterna hela (dvs. patienter ska inte tugga, dela eller lösa upp tabletten). För att maximera absorptionen ska Exviera tabletter tas med föda, oberoende av måltidens fett- eller kaloriinnehåll (se avsnitt 5.2).

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Användning av etinylestradiol-innehållande läkemedel t.ex. de som finns i de flesta orala kombinationspreventivmedel eller antikonceptionella vaginalringar (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Samtidig användning av Exviera och läkemedel som är starka eller måttliga enzyminducerare förväntas minska plasmakoncentrationen av dasabuvir och minska dess terapeutiska effekt (se avsnitt 4.5).

Exempel på kontraindicerade inducerare anges nedan.

Enzyminducerare:

karbamazepin, fenytoin, fenobarbital

efavirenz, nevirapin, etravirin

enzalutamid

mitotan

rifampicin

johannesört (Hypericum perforatum)

Läkemedel som är starka CYP2C8-hämmare kan öka plasmakoncentrationen av dasabuvir och får inte administreras tillsammans med Exviera (se avsnitt 4.5). Exempel på kontraindicerade CYP2C8- hämmare anges nedan.

CYP2C8-hämmare:

gemfibrozil

Exviera administreras tillsammans med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. För kontraindikationer för ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, se deras produktresumé.

4.4Varningar och försiktighet

Allmänt

Exviera rekommenderas inte att administreras som monoterapi utan måste användas i kombination med andra läkemedel för behandlingen av hepatit C-infektion (se avsnitt 4.2 och 5.1).

Risk för leverdekompensation och leversvikt hos patienter med cirros

Leverdekompensation och leversvikt, inklusive levertransplantation eller dödlig utgång, har rapporterats efter att produkten släppts ut på marknaden hos patienter som behandlats med Exviera tillsammans med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin. De flesta patienter med dessa allvariga utfall hade anamnes på avancerad eller dekompenserad cirros innan behandlingen påbörjades. Även om det är svårt att fastställa orsakssamband på grund av befintlig, långt framskriden leversjukdom, kan en möjlig risk inte uteslutas.

Exviera rekommenderas inte hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B). Exviera ska inte användas hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.2).

För patienter med cirros:

Övervaka för kliniska tecken och symtom på leverdekompensation (t.ex. ascites, leverencefalopati, variceal blödning).

Levertester inklusive konjugerat bilirubin, ska utföras vid behandlingsstart, någon gång under de 4 första behandlingsveckorna och därefter när det är kliniskt befogat.

Avsluta behandlingen hos patienter som utvecklar tecken på leverdekompensation.

ALAT-stegring

Under kliniska studier med dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin uppvisade 1 % (35 av 3039) av patienterna övergående serum ALAT-stegringar som var större än 5 gånger den övre normalvärdegränsen. Stegringarna i ALAT var asymtomatiska och uppträdde generellt under de första 4 veckorna av behandlingen, utan samtidig bilirubinstegring och minskade inom 2 veckor efter dess debut under fortsatt behandling med dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin.

Dessa ALAT-stegringar var signifikant mer frekvent förekommande i den subgrupp av patienter som använde etinylestradiol-innehållande läkemedel såsom orala kombinationspreventivmedel eller antikonceptionella vaginalringar (6 av 25 patienter), (se avsnitt 4.3). Däremot var graden av ALAT- stegring hos patienter som använder andra typer av östrogener som ofta används i hormonersättningsbehandling (dvs. oral eller topikal estradiol eller konjugerade östrogener) jämförbar med den grad som observerats hos patienter som inte använde östrogen-innehållande läkemedel

(ca 1 % i varje grupp).

Patienter som använder etinylestradiol-innehållande läkemedel (dvs. de flesta orala kombinationspreventivmedel eller antikonceptionella vaginalringar) måste byta till en alternativ preventivmetod (t.ex. enbart progesteron-innehållande preventivmedel eller icke-hormonella metoder) innan behandlingen med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Trots att ALAT-stegringen, associerad med dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, har varit asymtomatisk, ska patienter instrueras att vara vaksam på tidiga varningstecken på leverinflammation såsom trötthet, svaghet, aptitlöshet, illamående och kräkningar, samt på sena tecken som gulsot och missfärgad avföring och att läkare ska kontaktas omgående om dessa symtom uppkommer. Rutinkontroll av leverenzym är inte nödvändig hos patienter som inte har cirros (vid levercirros, se ovan). Tidig utsättning kan leda till läkemedelsresistens men konsekvenserna för framtida behandling är inte kända.

Graviditet och samtidig användning med ribavirin

Se även avsnitt 4.6.

Extrem försiktighet måste iakttas för att undvika graviditet hos kvinnliga patienter och hos kvinnliga partners till manliga patienter när Exviera används i kombination med ribavirin, se avsnitt 4.6 och se produktresumén for ribavirin för ytterligare information.

Användning med takrolimus, sirolimus och everolimus

Administrering av Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tillsammans med systemisk takrolimus, sirolimus eller everolimus ökar koncentrationen av de immunosuppressiva läkemedlen på grund av CYP3A-hämningen orsakad av ritonavir (se avsnitt 4.5). Allvarliga och/eller livshotande biverkningar har observerats vid samtidig administrering av Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med systemisk takrolimus och en liknande risk kan förväntas med sirolimus och everolimus.

Undvik användning av takrolimus eller sirolimus tillsammans med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir om inte fördelarna överväger riskerna. Om takrolimus eller sirolimus används tillsammans med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ska det göras med försiktighet, se avsnitt 4.5 för rekommenderad dosering och övervakning. Everolimus kan inte användas eftersom lämpliga styrkor för dosjustering inte finns tillgängliga.

Helblodskoncentrationen av takrolimus eller sirolimus ska kontrolleras vid inledning och under hela perioden av samtidig administrering med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Dosen och/eller doseringsfrekvensen ska justeras vid behov. Patienterna ska kontrolleras ofta för förändringar i njurfunktion eller biverkningar som kan förknippas med takrolimus eller sirolimus. Se produktresumén för takrolimus eller sirolimus för ytterligare information om dosering och övervakning.

Genotyp-specifik aktivitet

För rekommenderade behandlingsregimer vid olika HCV-genotyper, se avsnitt 4.2. För genotyp- specifik virologisk och klinisk aktivitet, se avsnitt 5.1.

Effekt för dasabuvir har inte fastställts hos patienter med andra HCV-genotyper än genotyp 1. Exviera ska inte användas för behandling av patienter infekterade med andra genotyper än 1.

Samtidig administrering med andra direktverkande virushämmare mot HCV

Säkerhet och effekt för Exviera har fastställts i kombination med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin. Samtidig administrering med Exviera och andra virushämmare har inte studerats och kan därför inte rekommenderas.

Återbehandling

Effekten för dasabuvir hos patienter som tidigare använt dasabuvir eller andra läkemedel där det kan finnas korsresistens har inte demonstrerats.

Användning med statiner

Rosuvastatin

Dasabuvir med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir förväntas öka exponeringen av rosuvastatin mer än 3 gånger. Om behandlingen med rosuvastatin krävs under behandlingsperioden, bör maximal daglig dos av rosuvastatin vara 5 mg (se avsnitt 4.5, Tabell 2).

Pitavastatin och fluvastatin

Interaktionen med pitavastatin och fluvastatin har inte undersökts. Teoretiskt förväntas dasabuvir med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir öka exponeringen av pitavastatin och fluvastatin. Ett tillfälligt avbrott av pitavastatin/fluvastatin rekommenderas under behandling med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Om behandling med statin krävs under behandlingsperioden, är ett byte till en minskad dos av pravastatin/rosuvastatin möjlig (se avsnitt 4.5, Tabell 2).

Behandling av patienter med samtidig HIV-infektion

Exviera rekommenderas i kombination med paritaprevir/ombitasvir/ritonavir och ritonavir är kan främja PI-resistens hos patienter med samtidig HIV-infektion utan pågående antiretroviral behandling. Patienter med samtidig HIV-infektion utan suppressiv antiretroviral behandling ska inte behandlas med dasabuvir. Läkemedelsinteraktioner ska noggrant tas i beaktande vid samtidig HIV-infektion (för mer information se avsnitt 4.5, Tabell 2)

Atazanavir kan användas i kombination med dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir om det administreras vid samma tidpunkt. Det bör observeras att atazanavir bör tas utan ritonavir, eftersom ritonavir 100 mg en gång dagligen ingår i den fasta doskombinationen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Kombinationen innebär en ökad risk för hyperbilirubinemi (inklusive okulär ikterus), särskilt när ribavirin är en del av hepatit C-regimen.

Darunavir, doserat 800 mg en gång dagligen, kan användas om det administreras vid samma tidpunkt i kombination med dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir hos patienter utan omfattande PI- resistens (sänkt darunavirexponering). Det bör observeras att darunavir bör tas utan ritonavir, eftersom ritonavir 100 mg en gång dagligen ingår den fasta doskombinationen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

För användning av HIV-proteashämmare utöver atazanavir och darunavir se produktresumén för ombitasvir/partiaprevir/ritonavir

Exponeringen av raltegravir ökas väsentligt (2-faldigt). Kombinationen var inte kopplat till några särskilda säkerhetsproblem i ett begränsat antal patienter som behandlades i 12-24 veckor.

Exponeringen av rilpivirin ökas väsentligt (3-faldigt) när rilpivirin ges i kombination med dasabuvir med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, med en åtföljande risk för QT-förlängning. Om en HIV- proteashämmare sätts in (atazanavir, darunavir), kan exponeringen av rilpivirin öka ytterligare och rekommenderas därför inte. Rilpivirin bör användas med försiktighet, med upprepade EKG- övervakning.

NNRTI utöver rilpivirin (efavirenz, etravirin och nevirapin) är kontraindicerade (se avsnitt 4.3).

Reaktivering av hepatit B-virus

Fall av reaktivering av hepatit B-virus (HBV), vissa med dödlig utgång, har rapporterats under och efter behandling med direktverkande antivirala läkemedel. Alla patienter ska screenas för HBV innan behandling inleds. Patienter som har både HBV- och HCV-infektion löper risk för HBV-reaktivering och ska därför övervakas och behandlas i enlighet med befintlig klinisk praxis.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för dasabuvir för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Laktos

Exviera innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Dasabuvir måste alltid administreras tillsammans ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Vid samtidig administrering utövar de ömsesidig effekt på varandra (se avsnitt 5.2). Interaktionsprofilerna för substanserna måste därför betraktas tillsammans.

Farmakodynamiska interaktioner

Samtidig administrering med enzyminducerare kan öka risken för biverkningar och ALAT-stegringar (se Tabell 2).

Samtidig administrering med etinylestradiol kan öka risken för ALAT-stegringar (se avsnitt 4.3 och 4.4). Kontraindicerade enzyminducerare anges i avsnitt 4.3.

Farmakokinetiska interaktioner

Exvieras förmåga att påverka farmakokinetiken av andra läkemedel

Läkemedelsinteraktionsstudier in vivo utvärderade nettoeffekten av kombinationsbehandling, inklusive ritonavir. Följande avsnitt beskriver de specifika transportörer och metaboliserande enzymer som påverkas av dasabuvir i kombination med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Se Tabell 2 för vägledning om potentiella interaktioner med andra läkemedel och doseringsrekommendationer för Exviera med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Läkemedel metaboliserade av CYP3A4

Se produktresumén för ombitasvir/paritaprevir/ritonavir för mer information (se även Tabell 2).

Läkemedel transporterade av OATP-familjen

Se produktresumén för ombitasvir/paritaprevir/ritonavir för information om OATPB1-, OATP1B3- och OATP2B1-substrat (se även Tabell 2).

Läkemedel transporterade av BCRP

Dasabuvir är en hämmare av BCRP in vivo. Samtidig administrering av dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tillsammans med läkemedel som är BCRP-substrat kan öka plasmakoncentrationerna av dessa transportsubstanser och potentiellt kräva dosjustering/klinisk övervakning. Sådana läkemedel inkluderar sulfasalazin, imatinib och vissa statiner (se Tabell 2). Se även Tabell 2 för specifika råd om rosuvastatin som har utvärderats i läkemedelsinteraktionsstudier.

Läkemedel transporterade av P-gp i tarmen

Medan dasabuvir är hämmare av P-gp in vitro, observerades inga signifikanta förändringar vid exponering av P-gp-substratet digoxin när det administrerades med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Det kan inte uteslutas att dasabuvir ökar den systemisk exponering av dabigatranetexilat pga. hämning av P-gp i tarmen.

Läkemedel metaboliserade genom glukuronidering

Dasabuvir är hämmare av UGT1A1 in vivo. Samtidig administrering av dasabuvir med läkemedel som primärt metaboliseras av UGT1A1 resulterar i förhöjda plasmakoncentrationer av dessa läkemedel. Rutinmässig klinisk övervakning rekommenderas för läkemedel med smalt terapeutiskt index (t.ex. levotyroxin). Se även Tabell 2 för specifika råd om raltegravir och buprenorfin som har utvärderats i läkemedelsinteraktionsstudier. Dasabuvir har även setts hämma UGT1A4, 1A6 och intestinal UGT2B7 in vitro vid in vivo relevanta koncentrationer.

Läkemedel metaboliserade av CYP2C19

Samtidig administrering av dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kan minska exponeringen av läkemedel som metaboliseras av CYP2C19 (t.ex. lansoprazol, esomeprazol, s-mefenytoin) och kan kräva dosjustering/klinisk övervakning. CYP2C19-substrat som utvärderats i läkemedelsinteraktionsstudier inkluderar omeprazol och escitalopram (se Tabell 2).

Läkemedel metaboliserade av CYP2C9

Dasabuvir administrerat med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, påverkande inte exponeringen av CYP2C9-substratet warfarin. Andra CYP2C9 substrat (NSAID [t.ex. ibuprofen], antidiabetika [t.ex. glimepirid, glipizid]) förväntas inte kräva dosjustering.

Läkemedel metaboliserade av CYP2D6 eller CYP1A2

Dasabuvir administrerat med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir påverkade inte exponeringen av CYP2D6-/CYP1A2-substratet duloxetin. Exponeringen för cyklobensaprin, ett CYP1A2-substrat, minskade. Klinisk övervakning och dosjustering kan krävas för andra CYP1A2-substrat (t.ex. ciprofloxacin, cyklobensaprin, teofyllin och koffein). CYP2D6-substrat (t.ex. desipramin, metoprolol och dextrometorfan) förväntas inte kräva dosjustering.

Läkemedel som utsöndras renalt via transportproteiner

Dasabuvir hämmar inte organiska anjontransportörer (OAT1) in vivo vilket har visats då interaktion med tenofovir (OAT1-substrat) uteblivit. Studier in vitro visar att dasabuvir inte är hämmare av organiska katjontransportörer (OCT2), organiska anjontransportörer (OAT3), eller multiläkemedels- och toxinutdrivande proteiner (MATE1 och MATE2K) vid kliniskt relevanta koncentrationer.

Dasabuvir förväntas därför inte påverka läkemedel som primärt utsöndras renalt via dessa transportörer (se avsnitt 5.2).

Andra läkemedels förmåga att påverka farmakokinetiken av dasabuvir

Läkemedel som hämmar CYP2C8

Samtidig administrering av dasabuvir och läkemedel som hämmar CYP2C8 (t.ex. teriflunomid, deferasirox) kan öka plasmakoncentrationerna av dasabuvir. Starka CYP2C8-hämmare är kontraindicerade med dasabuvir (se avsnitt 4.3 och Tabell 2).

Enzyminducerare

Samtidig administrering av dasabuvir och läkemedel som är måttliga eller starka enzyminducerare förväntas minska plasmakoncentrationerna för dasabuvir och reducera deras terapeutiska effekt. Kontraindicerade enzyminducerare anges i avsnitt 4.3 och Tabell 2.

Dasabuvir är substrat till P-gp och BCRP och dess största metabolit M1 är ett substrat till OCT1 in vitro. Hämning av P-gp och BCRP förväntas inte visa kliniskt relevanta ökningar i exponeringen av dasabuvir (Tabell 2).

Dasabuvirs metabolit M1, kvantifierades i alla läkemedelsinteraktionsstudier. Ändring i exponering av metaboliten var generellt i linje med vad som observerats med dasabuvir förutom i studier med CYP2C8-hämmare, gemfibrozil, där metabolitexponeringen minskade med upp till 95 % och CYP3A- inducerare, karbamazepin, där metabolitexponeringen minskade med enbart upp till 39 %.

Patienter som behandlas med vitamin K-antagonister

Eftersom leverfunktionen kan förändras under behandling med Exviera administrerat med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, rekommenderas en tät övervakning av international normalised ratio (INR).

Läkemedelsinteraktionsstudier

Rekommendationer för samtidig administrering av dasabuvir och ombitasvir/partiaprevir/ritonavir för ett antal läkemedel anges i Tabell 2.

Om en patient redan använder ett läkemedel eller börjar använda ett läkemedel under behandling med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir där möjlig läkemedelsinteraktion förväntas, ska

dosjustering av det samtidigt använda läkemedlet eller lämplig klinisk övervakning övervägas (Tabell 2).

Om dosjustering av samtidig medicinering görs på grund av behandling med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, ska doserna återjusteras efter att behandlingen med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir är avslutad.

Tabell 2 visar minsta-kvadratmedelvärden (90 % konfidensintervall) för effekt på koncentrationen av dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och läkemedel som ges samtidigt.

Riktningen av pilarna indikerar riktningen i förändring av exponering (Cmax och AUC) hos paritaprevir, ombitasvir, dasabuvir och det samtidigt administrerade läkemedlet (↑ = ökning mer än 20 %,↓ = minskning mer än 20 %,↔ = ingen förändring eller förändring mindre än 20 %).

Detta är inte en fullständig lista. Exviera administreras med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. För interaktioner med ombitasvir/ritonavir se deras produktresumé.

Tabell 2. Interaktioner mellan Exviera med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och andra läkemedel

Läkemedel/

GIVEN

EFFEKT

Cmax

AUC

Cdalvärde

Klinisk kommentar

möjlig

MED

 

 

 

 

 

interak-

 

 

 

 

 

 

tions-

 

 

 

 

 

 

mekanism

 

 

 

 

 

 

AMINOSALICYLAT

 

 

 

 

 

Sulfasalazin

Exviera +

Ej studerats. Förväntas:

 

 

Försiktighet ska beaktas när

 

ombitasvir/

↑ sulfasalazin

 

 

 

sulfasalazin administreras

Mekanism:

paritaprevir/

 

 

 

samtidigt med Exviera +

BCRP-

ritonavir

 

 

 

 

ombitasvir/

hämning av

 

 

 

 

 

paritaprevir/ritonavir

paritaprevir,

 

 

 

 

 

 

ritonavir

 

 

 

 

 

 

och

 

 

 

 

 

 

dasabuvir

 

 

 

 

 

 

ANTIARYTMIKA

 

 

 

 

 

Digoxin

Exviera +

↔ digoxin

1,15

1,16

1,01

Trots att dosjustering för

 

ombitasvir/

 

(1,04-1,27)

(1,09-1,23)

(0,97-1,05)

digoxin inte är nödvändig,

0,5 mg

paritaprevir/

↔ dasabuvir

0,99

0,97

0,99

rekommenderas lämplig

 

(0,92-1,07)

(0,91-1,02)

(0,92-1,07)

enkeldos

ritonavir

 

övervakning av

1,03

1,00

0,99

 

 

digoxinserumnivåerna.

 

 

ombitasvir

(0,97-1,10)

(0,98-1,03)

(0,96-1,02)

 

 

 

 

 

0,92

0,94

0,92

 

 

 

paritaprevir

(0,80-1,06)

(0,81-1,08)

(0,82-1,02)

 

Mekanism:

 

 

 

 

 

 

P-gp-

 

 

 

 

 

 

hämning av

 

 

 

 

 

 

dasabuvir,

 

 

 

 

 

 

paritaprevir

 

 

 

 

 

 

och

 

 

 

 

 

 

ritonavir

 

 

 

 

 

 

ANTIBIOTIKA (SYSTEMISK

ADMINISTRERING)

 

 

 

Sulfa-

Exviera +

↑ sulfa-

1,21

1,17

1,15

Ingen dosjustering krävs för

metoxazol,

ombitasvir/

metoxazol

(1,15-1,28)

(1,14-1,20)

(1,10-1,20)

Exviera + ombitasvir/

trimetoprim

paritaprevir/

1,17

1,22

1,25

paritaprevir/ritonavir.

trimetoprim

(1,12-1,22)

(1,18-1,26)

(1,19-1,31)

 

ritonavir

 

800/160 mg

↑ dasabuvir

1,15

1,33

NA

 

 

 

 

 

(1,02-1,31)

(1,23-1,44)

 

 

 

 

 

 

 

Läkemedel/

GIVEN

EFFEKT

Cmax

AUC

Cdalvärde

Klinisk kommentar

möjlig

MED

 

 

 

 

 

interak-

 

 

 

 

 

 

tions-

 

 

 

 

 

 

mekanism

 

 

 

 

 

 

två gånger

 

0,88

0,85

NA

 

dagligen

 

ombitasvir

(0,83-0,94)

(0,80-0,90)

 

 

 

 

0,78

0,87

NA

 

Mekanism:

 

paritaprevir

(0,61-1,01)

(0,72-1,06)

 

 

 

 

 

 

 

 

Ökning av

 

 

 

 

 

 

dasabuvir,

 

 

 

 

 

 

möjligen på

 

 

 

 

 

 

grund av

 

 

 

 

 

 

CYP2C8-

 

 

 

 

 

 

hämning av

 

 

 

 

 

 

trimetoprim

 

 

 

 

 

 

ANTICANCER LÄKEMEDEL

 

 

 

 

Enzalut-

Exviera +

Ej studerats. Förväntas:

 

 

Samtidig användning är

amid

ombitasvir/

 

 

 

 

kontraindicerad (se

 

paritaprevir/

↓ dasabuvir

 

 

 

avsnitt 4.3).

Mitotan

ritonavir

↓ombitasvir

 

 

 

 

Mekanism:

 

↓ paritaprevir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4-

 

 

 

 

 

 

induktion av

 

 

 

 

 

 

enzalutamid

 

 

 

 

 

 

eller

 

 

 

 

 

 

mitotan.

 

 

 

 

 

 

Imatinib

Exviera +

Ej studerats. Förväntas:

 

 

Klinisk övervakning och

 

ombitasvir/

 

 

 

 

dosminskning av imatinib

Mekanism:

paritaprevir/

↑ imatinib

 

 

 

rekommenderas.

BCRP-

ritonavir

 

 

 

 

 

hämning av

 

 

 

 

 

 

paritaprevir,

 

 

 

 

 

 

ritonavir

 

 

 

 

 

 

och

 

 

 

 

 

 

dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

ANTIKOAGULANTIA

 

 

 

 

 

Warfarin

Exviera +

1,05

0,88

0,94

Trots att inga förändringar i

5 mg

ombitasvir/

R-warfarin

(0,95-1,17)

(0,81-0,95)

(0,84-1,05)

warfarins farmakokinetik

enkeldos

paritaprevir/

0,96

0,88

0,95

förväntas, rekommenderas

och andra

ritonavir

S-warfarin

(0,85-1,08)

(0,81-0,96)

(0,88-1,02)

tät övervakning av INR för

vitamin K-

 

0,97

0,98

1,03

alla vitamin K-antagonister.

 

dasabuvir

(0,89-1,06)

(0,91-1,06)

(0,94-1,13)

antagonister

 

Detta på grund av

 

0,94

0,96

0,98

 

 

förändringar i

 

 

ombitasvir

(0,89-1,00)

(0,93-1,00)

(0,95-1,02)

 

 

leverfunktionen under

 

 

0,98

1,07

0,96

 

 

behandling med Exviera +

 

 

paritaprevir

(0,82-1,18)

(0,89-1,27)

(0,85-1,09)

 

 

ombitasvir/paritaprevir/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir.

 

 

 

 

 

 

 

Dabigatran-

Exviera +

Ej studerats. Förväntas:

 

 

Exviera + ombitasvir/

etexilat

ombitasvir/

 

 

 

 

paritaprevir/ritonavir kan

 

paritaprevir/

↑ dabigatranetexilat

 

 

öka

Mekanism:

ritonavir

 

 

plasmakoncentrationerna av

hämning av

 

 

 

 

 

dabigatranetexilat. Använd

P-gp i

 

 

 

 

 

med försiktighet.

tarmen av

 

 

 

 

 

 

Läkemedel/

GIVEN

EFFEKT

 

Cmax

AUC

Cdalvärde

Klinisk kommentar

möjlig

MED

 

 

 

 

 

 

interak-

 

 

 

 

 

 

 

tions-

 

 

 

 

 

 

 

mekanism

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir

 

 

 

 

 

 

 

och

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIEPILEPTIKA

 

 

 

 

 

 

Karba-

Exviera +

↔ karba-

 

1,10

1,17

1,35

Samtidig användning är

mazepin

ombitasvir/

mazepin

 

(1,07-1,14)

(1,13-1,22)

(1,27-1,45)

kontraindicerat (se avsnitt

200 mg

paritaprevir/

↓ karba-

 

0,84

0,75

0,57

4.3).

mazepin 10,

 

(0,82-0,87)

(0,73-0,77)

(0,54-0,61)

 

engång

ritonavir

 

 

11-epoxid

 

 

 

 

 

dagligen

 

 

 

 

 

 

 

 

0,45

0,30

NA

 

följt av 200

 

 

 

 

dasabuvir

 

(0,41-0,50)

(0,27-0,33)

 

 

mg två

 

 

 

 

 

 

0,69

0,69

NA

 

gånger

 

 

 

 

ombitasvir

 

(0,61-0,78)

(0,64-0,74)

 

 

dagligen

 

 

 

 

 

 

0,34

0,30

NA

 

 

 

 

 

Mekanism:

 

paritaprevir

 

(0,25-0,48)

(0,23-0,38)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4-

 

 

 

 

 

 

 

induktion av

 

 

 

 

 

 

 

karbama-

 

 

 

 

 

 

 

zepin.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Feno-

Exviera +

Ej studerats. Förväntas:

 

 

Samtidig användning är

barbital

ombitasvir/

 

 

 

 

 

kontraindicerad (se avsnitt

 

paritaprevir/

↓ dasabuvir

 

 

 

4.3).

 

ritonavir

 

 

 

 

 

↓ paritaprevir

 

 

 

 

Mekanism:

 

 

 

 

 

 

↓ ombitasvir

 

 

 

 

CYP3A4-

 

 

 

 

 

 

 

induktion av

 

 

 

 

 

 

 

fenobarbital

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fenytoin

Exviera +

Ej studerats. Förväntas:

 

 

Samtidig användning är

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

kontraindicerad (se avsnitt

Mekanism:

paritaprevir/

↓ dasabuvir

 

 

 

4.3).

ritonavir

 

 

 

 

CYP3A4-

↓ ombitasvir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

induktion av

 

↓ paritaprevir

 

 

 

 

fenytoin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

S-mefeny-

Exviera +

Ej studerats. Förväntas:

 

 

Klinisk övervakning och

toin

ombitasvir/

 

 

 

 

 

dosjustering för s-

 

paritaprevir/

S-mefenytoin

 

 

 

mefenytoin behövs

Mekanism:

ritonavir

 

 

 

eventuellt.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP2C19-

 

 

 

 

 

 

 

induktion av

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIDEPRESSIVA

 

 

 

 

 

 

Escitalo-

Exviera +

↔ es-

 

1,00

0,87

NA

Ingen dosjustering krävs för

pram

ombitasvir/

citalopram

 

(0,96-1,05)

(0,80-0,95)

 

escitalopram.

10 mg

paritaprevir/

↑ S-

 

1,15

1,36

NA

 

enkeldos

ritonavir

Desmetyl

 

(1,10-1,21)

(1,03-1,80)

 

 

 

 

citalopram

 

 

 

 

 

 

 

 

1,10

1,01

0,89

 

Läkemedel/

GIVEN

 

EFFEKT

Cmax

AUC

Cdalvärde

Klinisk kommentar

möjlig

MED

 

 

 

 

 

 

interak-

 

 

 

 

 

 

 

tions-

 

 

 

 

 

 

 

mekanism

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvir

(0,95-1,27)

(0,93-1,10)

(0,79-1,00)

 

 

 

 

1,09

1,02

0,97

 

 

 

 

ombitasvir

(1,01-1,18)

(1,00-1,05)

(0,92-1,02)

 

 

 

 

1,12

0,98

0,71

 

 

 

 

paritaprevir

(0,88-1,43)

(0,85-1,14)

(0,56-0,89)

 

Duloxetin

Exviera +

 

0,79

0,75

NA

Ingen dosjustering krävs för

60 mg

ombitasvir/

 

duloxetin

(0,67-0,94)

(0,67-0,83)

 

duloxetin.

enkeldos

paritaprevir/

 

0,94

0,92

0,88

 

 

ritonavir

 

dasabuvir

(0,81-1,09)

(0,81-1,04)

(0,76-1,01)

Ingen dosjustering krävs för

 

 

 

0,98

1,00

1,01

Exviera +

 

 

 

ombitasvir

(0,88-1,08)

(0,95-1,06)

(0,96-1,06)

ombitasvir/paritaprevir/

 

 

 

0,79

0,83

0,77

ritonavir.

 

 

 

paritaprevir

(0,53-1,16)

(0,62-1,10)

(0,65-0,91)

 

ANTIMYKOTIKA

 

 

 

 

 

Ketokona-

Exviera +

 

↑ keto-

1,15

2,17

NA

Samtidig användning är

zol

ombitasvir/

 

konazol

(1,09-1,21)

(2,05-2,29)

 

kontraindicerad (se

400 mg en

paritaprevir/

 

1,16

1,42

NA

produktresumén för

gång

ritonavir

 

dasabuvir

(1,03-1,32)

(1,26-1,59)

 

ombitasvir/paritaprevir/

dagligen

 

 

0,98

1,17

NA

ritonavir).

Mekanism:

 

 

ombitasvir

(0,90-1,06)

(1,11-1,24)

 

 

 

 

1,37

1,98

NA

 

CYP3A4/P-

 

 

paritaprevir

(1,11-1,69)

(1,63-2,42)

 

 

gp-hämning

 

 

 

 

 

 

 

av

 

 

 

 

 

 

 

ketokonazol

 

 

 

 

 

 

 

och

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir/

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir/

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LIPIDSÄNKANDE MEDEL

 

 

 

 

 

Gemfibrozil

Exviera +

 

↑ dasabuvir

2,01

11,25

NA

Samtidig användning är

600 mg två

paritaprevir/

 

 

(1,71-2,38)

(9,05-13,99)

 

kontraindicerat (se avsnitt

gånger

ritonavir

 

 

 

 

 

4.3).

 

1,21

1,38

NA

dagligen

 

 

paritaprevir

(0,94-1,57)

(1,18-1,61)

 

 

Mekanism:

 

 

 

 

 

 

 

Ökning i

 

 

 

 

 

 

 

exponering

 

 

 

 

 

 

 

av dasabuvir

 

 

 

 

 

 

 

på grund av

 

 

 

 

 

 

 

CYP2C8-

 

 

 

 

 

 

 

hämning.

 

 

 

 

 

 

 

Ökning av

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir

 

 

 

 

 

 

 

beror

 

 

 

 

 

 

 

möjligen på

 

 

 

 

 

 

 

OATP1B1-

 

 

 

 

 

 

 

hämning av

 

 

 

 

 

 

 

gemfibrozil.

 

 

 

 

 

 

 

ANTIMYKOBAKTERIELLA LÄKEMEDEL

 

 

 

Rifampicin

Exviera +

 

Ej studerats. Förväntas:

 

 

Samtidig användning är

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

kontraindicerad (se avsnitt

Mekanism:

paritaprevir/

 

↓ dasabuvir

 

 

 

4.3).

 

 

 

 

 

CYP3A4-

ritonavir

 

↓ ombitasvir

 

 

 

 

/CYP2C8-

 

 

↓ paritaprevir

 

 

 

 

Läkemedel/

 

GIVEN

EFFEKT

Cmax

AUC

Cdalvärde

Klinisk kommentar

möjlig

 

MED

 

 

 

 

 

interak-

 

 

 

 

 

 

 

tions-

 

 

 

 

 

 

 

mekanism

 

 

 

 

 

 

 

induktion av

 

 

 

 

 

 

 

rifampicin.

 

 

 

 

 

 

 

ORALA ANTIHYPERGLYKEMISKA BIGUANIDER

 

 

 

Metformin

 

Exviera +

↓ metformin

0,77

0,90

NA

Ingen dosjustering krävs för

 

 

ombitasvir/

 

(0,71-0,83)

(0,84-0,97)

 

metformin vid samtidig

500 mg

 

paritaprevir/

 

 

 

 

administrering av Exviera +

 

↔ dasabuvir

0,83

0,86

0,95

 

ombitasvir/paritaprevir/

enkeldos

 

ritonavir

 

(0,74-0,93)

(0,78-0,94)

(0,84-1,07)

 

 

ritonavir.

 

 

 

0,92

1,01

1,01

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir

(0,87-0,98)

(0,97-1,05)

(0,98-1,04)

 

 

 

 

0,63

0,80

1,22

 

 

 

 

paritaprevir

(0,44-0,91)

(0,61-1,03)

(1,13-1,31)

 

KALCIUMKANALBLOCKERARE

 

 

 

 

Amlodipin

 

Exviera +

↑ amlodipin

1,26

2,57

NA

Sänk dosen amlodipin med

5 mg

 

ombitasvir/

 

(1,11-1,44)

(2,31-2,86)

50 % och kontrollera

 

 

 

enkeldos

 

paritaprevir/

 

 

 

 

patienter för klinisk effekt.

↔ dasabuvir

1,05

1,01

0,95

Mekanism:

 

ritonavir

 

(0,97-1,14)

(0,96-1,06)

(0,89-1,01)

 

 

 

1,00

1,00

1,00

 

CYP3A4-

 

 

ombitasvir

(0,95-1,06)

(0,97-1,04)

(0,97-1,04)

 

hämning av

 

 

0,77

0,78

0,88

 

ritonavir.

 

 

paritaprevir

(0,64-0,94)

(0,68-0,88)

(0,80-0,95)

 

PREVENTIVMEDEL

 

 

 

 

 

Etinylestradi

 

Exviera +

1,16

1,06

1,12

Etinylestradiol-innehållande

ol/

 

ombitasvir/

etinylestradi

(0,90-1,50)

(0,96-1,17)

(0,94-1,33)

orala preventivmedel är

norgestimat

 

paritaprevir/

ol

 

 

 

kontraindicerat (se avsnitt

0,035/0,25

 

ritonavir

 

Norgestimat metaboliter:

 

4.4).

mg en gång

 

 

↑ norgestrel

2,26

2,54

2,93

 

dagligen

 

 

 

(1,91-2,67)

(2,09-3,09)

(2,39-3,57)

 

Mekanism:

 

 

↑ nor-

2,01

2,60

3,11

 

 

 

elgestromin

(1,77-2,29)

(2,30-2,95)

(2,51-3,85)

 

Troligtvis

 

 

 

 

 

 

 

 

↓ dasabuvir

0,51

0,48

0,53

 

UGT-

 

 

 

(0,22-1,18)

(0,23-1,02)

(0,30- 0,95)

 

hämning av

 

 

 

 

 

 

 

 

1,05

0,97

1,00

 

paritaprevir,

 

 

ombitasvir

(0,81-1,35)

(0,81-1,15)

(0,88- 1,12)

 

ombitasvir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

och

 

 

0,70

0,66

0,87

 

dasabuvir.

 

 

paritaprevir

(0,40-1,21)

(0,42-1,04)

(0,67-1,14)

 

Noretisteron

 

Exviera +

0,83

0,91

0,85

Ingen dosjustering krävs för

(minipiller)

 

ombitasvir/

noretisteron

(0,69-1,01)

(0,76-1,09)

(0,64-1,13)

noretisteron eller Exviera +

 

 

paritaprevir/

↔ dasabuvir

1,01

0,96

0,95

ombitasvir/paritaprevir/

0,35 mg en

 

ritonavir

 

(0,90-1,14)

(0,85-1,09)

(0,80-1,13)

ritonavir.

gång

 

 

1,00

0,99

0,97

 

dagligen

 

 

ombitasvir

(0,93-1,08)

(0,94-1,04)

(0,90-1,03)

 

 

 

 

1,24

1,23

1,43

 

 

 

 

paritaprevir

(0,95-1,62)

(0,96-1,57)

(1,13-1,80)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DIURETIKA

 

 

 

 

 

 

Furosemid

 

Exviera +

↑ furosemid

1,42

1,08

NA

Kontrollera patienter för

20 mg

 

ombitasvir/

 

(1,17-1,72)

(1,00-1,17)

 

klinisk effekt. En sänkning

enkeldos

 

paritaprevir/

↔ dasabuvir

1,12

1,09

1,06

av furosemiddosen upp till

 

 

(0,96-1,31)

(0,96-1,23)

(0,98-1,14)

50 % kan krävas.

 

 

ritonavir

 

Mekanism:

 

1,14

1,07

1,12

Ingen dosjustering krävs för

 

 

 

 

ombitasvir

(1,03-1,26)

(1,01-1,12)

(1,08-1,16)

Troligtvis

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

0,93

0,92

1,26

UGT1A1

 

 

paritaprevir

(0,63-1,36)

(0,70-1,21)

(1,16-1,38)

ombitasvir/paritaprevir/

Läkemedel/

GIVEN

EFFEKT

Cmax

AUC

Cdalvärde

Klinisk kommentar

möjlig

MED

 

 

 

 

 

interak-

 

 

 

 

 

 

tions-

 

 

 

 

 

 

mekanism

 

 

 

 

 

 

hämning av

 

 

 

 

 

ritonavir.

paritaprevir,

 

 

 

 

 

 

ombitasvir

 

 

 

 

 

 

och

 

 

 

 

 

 

dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

HCV ANTIVIRALA MEDEL

 

 

 

 

Sofosbuvir

Exviera +

↑ sofosbuvir

1,61

2,12

NA

Ingen dosjustering krävs för

 

ombitasvir/

 

(1,38-1,88)

(1,91-2,37)

 

sofosbuvir vid

400 mg en

paritaprevir/

1,02

1,27

NA

administrering med Exviera

gång

ritonavir

GS-331007

(0,90-1,16)

(1,14-1,42)

 

+ ombitasvir/paritaprevir/

dagligen

 

 

 

 

 

ritonavir.

 

↔ dasabuvir

1,09

1,02

0,85

 

 

 

Mekanism:

 

 

(0,98-1,22)

(0,95-1,10)

(0,76-0,95)

 

 

0,93

0,93

0,92

 

BCRP- och

 

 

 

ombitasvir

(0,84-1,03)

(0,87-0,99)

(0,88-0,96)

 

P-gp-

 

 

 

 

 

 

 

0,81

0,85

0,82

 

hämning av

 

 

 

paritaprevir

(0,65-1,01)

(0,71-1,01)

(0,67-1,01)

 

paritaprevir,

 

 

 

 

 

 

ritonavir

 

 

 

 

 

 

och

 

 

 

 

 

 

dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

VÄXTBASERADE LÄKEMEDEL

 

 

 

 

Johannesört

Exviera +

Ej studerats. Förväntas:

 

 

Samtidig användning är

(hypericum

ombitasvir/

 

 

 

 

kontraindicerad (se

perforatum)

paritaprevir/

↓ dasabuvir

 

 

 

avsnitt 4.3).

 

ritonavir

↓ ombitasvir

 

 

 

 

Mekanism:

 

↓ paritaprevir

 

 

 

 

CYP3A4-

 

 

 

 

 

 

induktion av

 

 

 

 

 

 

johannesört.

 

 

 

 

 

 

VIRUSHÄMMANDE MEDEL MOT HIV: PROTEASHÄMMARE

För allmän kommentar på behandling inklusive diskussion angående olika antiretrovirala regimer som kan användas hos patienter med samtidig HIV-infektion, se avsnitt 4.4 (Behandling av patienter med samtidig HIV-infektion) samt produktresumén för ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Atazanavir

Exviera +

0,91

1,01

0,90

Rekommenderad dos av

 

ombitasvir/

atazanavir

(0,84-0,99)

(0,93-1,10)

(0,81-1,01)

atazanavir är 300 mg, utan

300 mg en

paritaprevir

↔ dasabuvir

0,83

0,82

0,79

ritonavir i kombination

gång

/ritonavir

 

(0,71-0,96)

(0,71-0,94)

(0,66-0,94)

Exviera +

dagligen

 

↓ ombitasvir

0,77

0,83

0,89

ombitasvir/paritaprevir/riton

(som ges vid

 

 

(0,70-0,85)

(0,74-0,94)

(0,78-1,02)

avir. Atazanavir måste

samma

 

1,46

1,94

3,26

administreras vid samma

tidpunkt)

 

paritaprevir

(1,06-1,99)

(1,34-2,81)

(2,06-5,16)

tidpunkt som Exviera +

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/

Mekanism:

 

 

 

 

 

ritonavir. Ritonavirdosen

Ökning av

 

 

 

 

 

ingår i ombitasvir/

paritaprevir-

 

 

 

 

 

paritaprevir/ritonavir

exponering

 

 

 

 

 

kommer att öka

kan bero på

 

 

 

 

 

farmakokinetiken av

att

 

 

 

 

 

atazanavir.

atazanavir

 

 

 

 

 

Ingen dosjustering krävs för

hämmar

 

 

 

 

 

Läkemedel/

GIVEN

EFFEKT

Cmax

AUC

Cdalvärde

Klinisk kommentar

möjlig

MED

 

 

 

 

 

interak-

 

 

 

 

 

 

tions-

 

 

 

 

 

 

mekanism

 

 

 

 

 

 

OATPer

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/

Atazanavir/

Exviera +

1,02

1,19

1,68

ritonavir.

ritonavir

ombitasvir/

atazanavir

(0,92-1,13)

(1,11-1,28)

(1,44-1,95)

 

 

paritaprevir

↔ dasabuvir

0,81

0,81

0,80

Kombinationen av

 

 

(0,73-0,91)

(0,71-0,92)

(0,65-0,98)

300/100 mg

/ritonavir

 

atazanavir och

0,83

0,90

1,00

en gång

 

ombitasvir/paritaprevir/

 

ombitasvir

(0,72-0,96)

(0,78-1,02)

(0,89-1,13)

dagligen

 

ritonavir + dasabuvir ökar

 

2,19

3,16

11,95

bilirubinnivåerna, framför

 

 

paritaprevir

(1,61-2,98)

(2,40-4,17)

(8,94-15,98)

(administrer

 

 

 

 

 

allt när ribavirin är del av

at på

 

 

 

 

 

hepatit C-regimen, se

kvällen)

 

 

 

 

 

avsnitt 4.4 och 4.8.

Mekanism:

 

 

 

 

 

 

Ökning av

 

 

 

 

 

 

paritaprevir-

 

 

 

 

 

 

exponering

 

 

 

 

 

 

kan bero på

 

 

 

 

 

 

OATP1B1/

 

 

 

 

 

 

B3- och

 

 

 

 

 

 

CYP3A-

 

 

 

 

 

 

hämningen

 

 

 

 

 

 

av

 

 

 

 

 

 

atazanavir

 

 

 

 

 

 

och

 

 

 

 

 

 

CYP3A-

 

 

 

 

 

 

hämning av

 

 

 

 

 

 

ytterligare

 

 

 

 

 

 

ritonavirdos.

 

 

 

 

 

 

Darunavir

Exviera +

↓ darunavir

0,92

0,76

0,52

Den rekommenderade

800 mg en

ombitasvir/

 

(0,87-0,98)

(0,71-0,82)

(0,47-0,58)

dosen av darunavir är

gång

paritaprevir/

↔ dasabuvir

1,10

0,94

0,90

800 mg en gång dagligen,

 

(0,88-1,37)

(0,78-1,14)

(0,76-1,06)

dagligen

ritonavir

 

utan ritonavir, när det ges

0,86

0,86

0,87

(given vid

 

vid samma tidpunkt som

 

ombitasvir

(0,77-0,95)

(0,79-0,94)

(0,82-0,92)

samma tid-

 

ombitasvir/paritaprevir/riton

 

1,54

1,29

1,30

punkt)

 

avir + dasabuvir

 

paritaprevir

(1,14-2,09)

(1,04-1,61)

(1,09-1,54)

 

 

 

 

 

 

(ritonavirdosen i

Mekanism:

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/riton

okänd

 

 

 

 

 

avir kommer att ge en

 

 

 

 

 

 

förhöjning av darunavirs

Darunavir/

Exviera +

↔ darunavir

0,87

0,80

0,57

farmakokinetik). Denna

ritonavir

ombitasvir/

 

(0,79-0,96)

(0,74-0,86)

(0,48-0,67)

regim kan användas hos

600/100 mg

paritaprevir/

↓ dasabuvir

0,84

0,73

0,54

patienter med avsaknad av

 

(0,67-1,05)

(0,62-0,86)

(0,49-0,61)

två gånger

ritonavir

 

omfattande PI resistens

↓ ombitasvir

0,76

0,73

0,73

dagligen

 

(dvs. brist på darunavir

 

 

(0,65-0,88)

(0,66-0,80)

(0,64-0,83)

 

 

 

associerad RAM), se även

 

 

0,70

0,59

0,83

Mekanism:

 

avsnitt 4.4.

 

paritaprevir

(0,43-1,12)

(0,44-0,79)

(0,69-1,01)

okänd

 

 

 

 

 

Darunavir kombinerad med

Darunavir/

Exviera +

↑ darunavir

0,79

1,34

0,54

ritonavir

ombitasvir/

 

(0,70-0,90)

(1,25-1,43)

(0,48-0,62)

ombitasvir/paritaprevir/riton

 

 

↓ dasabuvir

0,75

0,72

0,65

 

Läkemedel/

GIVEN

EFFEKT

Cmax

AUC

Cdalvärde

Klinisk kommentar

möjlig

MED

 

 

 

 

 

interak-

 

 

 

 

 

 

tions-

 

 

 

 

 

 

mekanism

 

 

 

 

 

 

800/100 mg

paritaprevir/

 

(0,64-0,88)

(0,64-0,82)

(0,58-0,72)

avir + dasabuvir

en gång

ritonavir

0,87

0,87

0,87

rekommenderas inte hos

dagligen

 

ombitasvir

(0,82-0,93)

(0,81-0,93)

(0,80-0,95)

patienter med omfattande PI

 

0,70

0,81

1,59

(administrer

 

resistens.

 

paritaprevir

(0,50-0,99)

(0,60-1,09)

(1,23-2,05)

at på

 

 

 

 

 

 

 

 

kvällen)

 

 

 

 

 

Ingen dosjustering krävs för

 

 

 

 

 

 

Exviera +

Mekanism:

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/

okänd

 

 

 

 

 

ritonavir.

 

 

 

 

 

 

 

Lopinavir/

Exviera +

↔ lopinavir

0,87

0,94

1,15

Lopinavir/ritonavir

ritonavir

ombitasvir/

 

(0,76-0,99)

(0,81-1,10)

(0,93-1,42)

400/100 mg två gånger eller

400/100 mg

paritaprevir/

↔ dasabuvir

0,99

0,93

0,68

800/200 mg en gång

 

(0,75-1,31)

(0,75-1,15)

(0,57-0,80)

två gånger

ritonavir

 

dagligen är kontraindicerat

1,14

1,17

1,24

dagligen1

 

med dasabuvir och

 

 

ombitasvir

(1,01-1,28)

(1,07-1,28)

(1,14-1,34)

ombitasvir/paritaprevir/

 

 

2,04

2,17

2,36

Mekanism:

 

ritonavir pga. ökning i

 

paritaprevir

(1,30-3,20)

(1,63-2,89)

(1,00-5,55)

Ökning av

 

 

 

 

 

paritaprevirexponering (se

paritaprevir-

 

 

 

 

 

produktresumén för

exponering

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/riton

kan bero på

 

 

 

 

 

avir).

hämning av

 

 

 

 

 

 

CYP3A/

 

 

 

 

 

 

efflux

 

 

 

 

 

 

transportöre

 

 

 

 

 

 

r av

 

 

 

 

 

 

lopinavir

 

 

 

 

 

 

och högre

 

 

 

 

 

 

dos av

 

 

 

 

 

 

ritonavir.

 

 

 

 

 

 

VIRUSHÄMMANDE MEDEL MOT HIV: ICKENUKLEOSIDER, HÄMMARE AV OMVÄNT TRANSKRIPTAS

Rilpivirin2

Exviera +

↑ rilpivirin

2,55

3,25

3,62

Samtidig användning av

25 mg en

ombitasvir/

 

(2,08-3,12)

(2,80-3,77)

(3,12-4,21)

Exviera och

gång

paritaprevir

↔ dasabuvir

1,18

1,17

1,10

ombitasvir/paritaprevir/riton

 

(1,02-1,37)

(0,99-1,38)

(0,89-1,37)

dagligen

/ritonavir

 

avir med rilpivirin en gång

1,11

1,09

1,05

administrera

 

dagligen ska endast

 

ombitasvir

(1,02-1,20)

(1,04-1,14)

(1,01-1,08)

t på

 

övervägas hos patienter

 

1,30

1,23

0,95

morgonen

 

utan känd QT-förlängning

 

paritaprevir

(0,94-1,81)

(0,93-1,64)

(0,84-1,07)

med föda

 

 

 

 

 

eller utan samtidig andra

 

 

 

 

 

 

QT-förlängande läkemedel.

Mekanism:

 

 

 

 

 

Om kombinationen

CYP3A4-

 

 

 

 

 

används, bör upprepande

hämning av

 

 

 

 

 

EKG-övervakning göras, se

ritonavir.

 

 

 

 

 

avsnitt 4.4.

 

 

 

 

 

 

Ingen dosjustering krävs för

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/

Läkemedel/

GIVEN

EFFEKT

Cmax

AUC

Cdalvärde

Klinisk kommentar

möjlig

MED

 

 

 

 

 

interak-

 

 

 

 

 

 

tions-

 

 

 

 

 

 

mekanism

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir.

 

 

 

 

 

 

 

Efavirenz/

Exviera +

Samtidig

användning av efavirenz (enzyminducerare)

Samtidig användning med

emtricitabin/

ombitasvir/

baserade behandlingsregimer med paritaprevir/ritonavir +

efavirenz-innehållande

tenofovir-

paritaprevir/

dasabuvir resulterade i en ALAT-stegring och därför avbröts

behandling är

 

studien.

 

disoproxil-

ritonavir

 

 

kontraindicerat (se

 

 

 

 

fumarat

 

 

 

 

 

avsnitt 4.3).

600/300/200

 

 

 

 

 

 

mg en gång

 

 

 

 

 

 

dagligen

 

 

 

 

 

 

Mekanism:

 

 

 

 

 

 

möjlig

 

 

 

 

 

 

enzym-

 

 

 

 

 

 

inducering

 

 

 

 

 

 

av

 

 

 

 

 

 

efavirenz.

 

 

 

 

 

 

Nevirapin

Exviera +

Ej studerats. Förväntas:

 

 

Samtidig användning är

Etravirin

ombitasvir/

↓ dasabuvir

 

 

 

kontraindicerad (se

 

paritaprevir/

 

 

 

avsnitt 4.3).

 

ritonavir

↓ombitasvir

 

 

 

 

 

 

↓ paritaprevir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VIRUSHÄMMANDE MEDEL MOT HIV: INTEGRAS HÄMMARE

 

 

Dolute-

Exviera +

1,22

1,38

1,36

Ingen dosjustering krävs för

gravir

ombitasvir/

dolutegravir

(1,15-1,29)

(1,30-1,47)

(1,19-1,55)

dolutegravir vid

 

paritaprevir/

↔ dasabuvir

1,01

0,98

0,92

administrering med Exviera

 

 

(0,92-1,11)

(0,92-1,05)

(0,85-0,99)

50 mg en

ritonavir

 

+ ombitasvir/paritaprevir/

0,96

0,95

0,92

gång

 

ritonavir.

 

ombitasvir

(0,89-1,03)

(0,90-1,00)

(0.87-0,98)

dagligen

 

 

 

0,89

0,84

0,66

 

Mekanism:

 

paritaprevir

(0,69-1,14)

(0,67-1,04)

(0,59-0,75)

 

 

 

 

 

 

 

Möjligen på

 

 

 

 

 

 

grund av

 

 

 

 

 

 

UGT1A1-

 

 

 

 

 

 

hämning av

 

 

 

 

 

 

paritaprevir,

 

 

 

 

 

 

dasabuvir

 

 

 

 

 

 

och

 

 

 

 

 

 

ombitasvir

 

 

 

 

 

 

samt

 

 

 

 

 

 

CYP3A4-

 

 

 

 

 

 

hämning av

 

 

 

 

 

 

ritonavir

 

 

 

 

 

 

Raltegravir

Exviera +

↑ raltegravir

2,33

2,34

2,00

Ingen dosjustering krävs för

 

 

 

(1,66-3,27)

(1,70-3,24)

(1,17-3,42)

 

Läkemedel/

GIVEN

EFFEKT

Cmax

AUC

Cdalvärde

Klinisk kommentar

möjlig

MED

 

 

 

 

 

interak-

 

 

 

 

 

 

tions-

 

 

 

 

 

 

mekanism

 

 

 

 

 

 

400 mg två

ombitasvir/

Inga kliniskt relevanta förändringar av dasabuvir,

raltegravir eller Exviera +

gånger

paritaprevir/

paritaprevir och ombitasvir exponering (baserat på

ombitasvir/paritaprevir/riton

dagligen

ritonavir

jämförelse av historiska data) observerades vid samtidig

avir.

 

användning.

 

 

 

 

 

 

Mekanism:

 

 

 

 

 

 

UGT1A1-

 

 

 

 

 

 

hämning av

 

 

 

 

 

 

paritaprevir,

 

 

 

 

 

 

ombitasvir

 

 

 

 

 

 

och

 

 

 

 

 

 

dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VIRUSHÄMMANDE MEDEL MOT HIV: NUKLEOSIDHÄMMARE

 

 

Abakavir/

Exviera +

↔ abakavir

0,87

0,94

NA

Ingen dosjustering krävs för

lamivudin

ombitasvir/

 

(0,78-0,98)

(0,90-0,99)

 

abakavir eller lamivudin vid

 

paritaprevir/

↓ lamivudin

0,78

0,88

1,29

administrering med Exviera

 

 

(0,72-0,84)

(0,82-0,93)

(1,05-1,58)

600/300 mg

ritonavir

 

+ ombitasvir/paritaprevir/

↔ dasabuvir

0,94

0,91

0,95

en gång

 

ritonavir.

 

 

(0,86-1,03)

(0,86-0,96)

(0,88-1,02)

dagligen

 

 

 

 

0,82

0,91

0,92

 

 

 

ombitasvir

(0,76-0,89)

(0,87-0,95)

(0,88-0,96)

 

 

 

0,84

0,82

0,73

 

 

 

paritaprevir

(0,69-1,02)

(0,70-0,97)

(0,63-0,85)

 

Em-

Exviera +

↔ em-

1,05

1,07

1,09

Ingen dosjustering krävs för

tricitabin/

ombitasvir/

tricitabin

(1,00-1,12)

(1,00-1,14)

(1,01-1,17)

emtricitabin/tenofovir och

tenofovir

paritaprevir/

↔ tenofovir

1,07

1,13

1,24

Exviera +

 

(0,93-1,24)

(1,07-1,20)

(1,13-1,36)

200 mg en

ritonavir

 

ombitasvir/paritaprevir/riton

↔ dasabuvir

0,85

0,85

0,85

gång

 

avir.

 

 

(0,74-0,98)

(0,75-0,96)

(0,73-0,98)

dagligen/

 

 

 

 

0,89

0,99

0,97

 

300 mg en

 

 

 

ombitasvir

(0,81-0,97)

(0,93-1,05)

(0,90-1,04)

 

gång om

 

0,68

0,84

1,06

 

dagen

 

paritaprevir

(0,42-1,11)

(0,59-1,17)

(0,83-1,35)

 

 

 

 

 

 

 

 

HMG CoA REDUKTASHÄMMARE

 

 

 

 

Rosuva-

Exviera +

7,13

2,59

0,59

Maximal daglig dos av

statin

ombitasvir/

rosuvastatin

(5,11-9,96)

(2,09-3,21)

(0,51-0,69)

rosuvastatin bör vara 5 mg

5 mg en

paritaprevir/

↔ dasabuvir

1,07

1,08

1,15

(se avsnitt 4.4).

 

(0,92-1,24)

(0,92-1,26)

(1,05-1,25)

gång

ritonavir

 

 

0,92

0,89

0,88

 

dagligen

 

Ingen dosjustering krävs för

 

ombitasvir

(0,82-1,04)

(0,83-0,95)

(0,83-0,94)

 

 

Exviera +

 

 

1,59

1,52

1,43

Mekanism:

 

ombitasvir/paritaprevir/

 

paritaprevir

(1,13-2,23)

(1,23-1,90)

(1,22-1,68)

OATP1B

 

 

 

 

 

ritonavir.

hämning av

 

 

 

 

 

 

paritaprevir

 

 

 

 

 

 

och BCRP-

 

 

 

 

 

 

hämning av

 

 

 

 

 

 

dasabuvir,

 

 

 

 

 

 

paritaprevir

 

 

 

 

 

 

och

 

 

 

 

 

 

Läkemedel/

GIVEN

EFFEKT

 

Cmax

 

AUC

Cdalvärde

Klinisk kommentar

möjlig

MED

 

 

 

 

 

 

 

interak-

 

 

 

 

 

 

 

 

tions-

 

 

 

 

 

 

 

 

mekanism

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir.

 

 

 

 

 

 

 

 

Pravastatin

Exviera +

↑ pravastatin

 

1,37

 

1,82

NA

Sänk dosen av pravastatin

10 mg en

ombitasvir/

 

 

(1,11-1,69)

(1,60-2,08)

 

med 50 %.

gång

paritaprevir/

↔ dasabuvir

 

1,00

0,96

1,03

 

 

 

(0,87-1,14)

(0,85-1,09)

(0,91-1,15)

 

dagligen.

ritonavir

 

 

Ingen dosjustering krävs för

 

0,95

0,94

0,94

 

 

 

Exviera +

 

 

ombitasvir

 

(0,89-1,02)

(0,89-0,99)

(0,89-0,99)

Mekanism:

 

 

ombitasvir/paritaprevir/

 

 

0,96

1,13

1,39

OATP 1B1-

 

paritaprevir

 

(0,69-1,32)

(0,92-1,38)

(1,21-1,59)

ritonavir.

hämning av

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fluvastatin

Exviera +

Ej studerats.

Förväntas:

 

 

 

Samtidig användning med

 

ombitasvir/

↑ fluvastatin

 

 

 

 

fluvastatin och pitavastatin

Mekanism:

paritaprevir/

↑ pitavastatin

 

 

 

 

rekommenderas inte (se

OATP1B/B

ritonavir

↔ dasabuvir

 

 

 

 

avsnitt 4.4).

CRP

 

↔ ombitasvir

 

 

 

 

 

hämning av

 

↔ paritaprevir

 

 

 

 

Ett tillfälligt avbrott av

paritaprevir

 

 

 

 

 

 

 

fluvastatin och pitavastatin

 

 

 

 

 

 

 

 

rekommenderas under

Pitavastatin

 

 

 

 

 

 

 

behandlingen. Om

 

 

 

 

 

 

 

 

statinbehandling krävs

Mekanism:

 

 

 

 

 

 

 

under behandlingsperioden,

OATP1B-

 

 

 

 

 

 

 

är ett byte till en minskad

hämning av

 

 

 

 

 

 

 

dos av pravastatin eller

paritaprevir

 

 

 

 

 

 

 

rosuvastatin möjlig.

 

 

 

 

 

 

 

 

Ingen dosjustering krävs för

 

 

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir.

IMMUNSUPPRESIVA MEDEL

 

 

 

 

 

Ciklosporin

Exviera +

↑ ciklosporin

 

1,01

 

5,82

15,8

När en

30 mg en

ombitasvir/

 

 

(0,85-1,20)

 

(4,73-7,14)

(13,8-18,09)

kombinationsbehandling

gång

paritaprevir/

↓ dasabuvir

 

0,66

 

0,70

0,76

med Exviera och

 

 

(0,58-0,75)

 

(0,65-0,76)

(0,71-0,82)

ombitasvir/paritaprevir/riton

dagligen,

ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

avir startas, ge en femtedel

 

0,99

 

1,08

1,15

enkel dos3

 

 

 

 

 

 

av den totala dagliga dosen

 

 

ombitasvir

 

(0,92-1,07)

 

(1,05-1,11)

(1,08-1,23)

Mekanism:

 

 

 

 

 

 

 

ciklosporin en gång

 

 

 

 

 

 

 

dagligen med

 

 

1,44

 

1,72

1,85

Påverkan på

 

paritaprevir

 

(1,16-1,78)

 

(1,49-1,99)

(1,58-2,18)

ombitasvir/paritaprevir/riton

ciklosporin

 

 

 

 

 

 

 

avir. Övervaka

beror på

 

 

 

 

 

 

 

ciklosporinnivåerna och

 

 

 

 

 

 

 

justera dosen och/eller

CYP3A4-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dosfrekvensen vid behov.

hämning av

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

Ingen dosjustering krävs för

och ökning

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Exviera +

av

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/

paritaprevir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir.

exponering

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kan bero på

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Läkemedel/

GIVEN

EFFEKT

Cmax

AUC

Cdalvärde

Klinisk kommentar

möjlig

MED

 

 

 

 

 

interak-

 

 

 

 

 

 

tions-

 

 

 

 

 

 

mekanism

 

 

 

 

 

 

OATP/BCR

 

 

 

 

 

 

P/P-gp-

 

 

 

 

 

 

hämning av

 

 

 

 

 

 

ciklosporin.

 

 

 

 

 

 

Everolimus

Exviera +

4,74

27,1

16,1

Användning av Exviera +

 

ombitasvir/

everolimus

(4,29–5,25)

(24,5–30,1)

(14,5–17,9)4

ombitasvir/paritaprevir/

0,75 mg

paritaprevir/

 

 

 

 

ritonavir tillsammans med

 

 

 

 

everolimus rekommenderas

1,03

1,08

1,14

enkeldos

ritonavir

inte på grund av en

 

 

dasabuvir

(0,90–1,18)

(0,98–1,20)

(1,05–1,23)

 

 

 

betydande ökning av

Mekanism:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

exponeringen för

 

0,99

1,02

1,02

Påverkan på

 

everolimus, vilken inte kan

 

ombitasvir

(0,95–1,03)

(0,99–1,05)

(0,99–1,06)

everolimus

 

 

dosjusteras på lämpligt sätt

 

 

 

 

 

beror på

 

 

 

 

 

med de styrkor som finns

 

1,22

1,26

1,06

tillgängliga.

CYP3A4-

 

 

paritaprevir

(1,03–1,43)

(1,07–1,49)

(0,97–1,16)

 

hämning av

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir.

 

 

 

 

 

 

Sirolimus

Exviera +

sirolimus

6,40

38,0

19,6

Användning av Exviera +

 

ombitasvir/

 

(5,34–7,68)

(31,5–45,8)

(16,7–22,9)6

ombitasvir/paritaprevir/

0,5 mg

paritaprevir/

 

 

 

 

ritonavir tillsammans med

 

 

 

 

sirolimus rekommenderas

enkeldos5

ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

 

inte om inte fördelarna

Mekanism:

 

 

 

 

 

överväger riskerna (se

 

 

 

 

 

avsnitt 4.4). Om sirolimus

Påverkan på

 

 

 

 

 

används med Exviera +

sirolimus

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/

 

1,04

1,07

1,13

beror på

 

dasabuvir

(0,89–1,22)

(0,95–1,22)

(1,01–1,25)

ritonavir, administrera 0,2

 

mg sirolimus två gånger per

CYP3A4-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vecka (var 3:e eller 4:e dag

hämning av

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

på samma två dagar varje

ritonavir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vecka).

 

 

 

 

 

 

Blodkoncentrationen av

 

 

 

 

 

 

sirolimus ska kontrolleras

 

 

 

 

 

 

var 4:e till 7:e dag till dess

 

 

1,03

1,02

1,05

att 3 dalvärden i följd visat

 

 

ombitasvir

(0,93–1,15)

(0,96–1,09)

(0,98–1,12)

på en stabil koncentration

 

 

 

 

 

 

av sirolimus. Dosen

 

 

 

 

 

 

och/eller

 

 

 

 

 

 

doseringsfrekvensen av

 

 

 

 

 

 

sirolimus ska justeras vid

 

 

 

 

 

 

behov.

 

 

 

 

 

 

5 dagar efter avslutad

 

 

1,18

1,19

1,16

 

 

paritaprevir

(0,91–1,54)

(0,97–1,46)

(1,00–1,34)

behandling med Exviera +

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/

 

 

 

 

 

 

ritonavir ska den dos och

 

 

 

 

 

 

doseringsfrekvens av

 

 

 

 

 

 

sirolimus som användes

 

 

 

 

 

 

innan Exviera +

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/

 

 

 

 

 

 

ritonavir sattes in

 

 

 

 

 

 

återupptas, liksom den

 

 

 

 

 

 

rutinmässiga övervakningen

 

 

 

 

 

 

av koncentrationen

 

 

 

 

 

 

sirolimus i blod.

 

 

 

 

 

 

 

Läkemedel/

GIVEN

EFFEKT

Cmax

AUC

Cdalvärde

Klinisk kommentar

möjlig

MED

 

 

 

 

 

interak-

 

 

 

 

 

 

tions-

 

 

 

 

 

 

mekanism

 

 

 

 

 

 

Takrolimus

Exviera +

↑ takrolimus

3,99

57,1

16,6

Användning av takrolimus

 

ombitasvir/

 

(3,21-4,97)

(45,5-71,7)

(13,0-21,2)

tillsammans med Exviera

2 mg

paritaprevir/

↔ dasabuvir

0,85

0,90

1,01

och

 

(0,73-0,98)

(0,80-1,02)

(0,91-1,11)

enkeldos7

ritonavir

 

ombitasvir/paritaprevir/riton

0,93

0,94

0,94

Mekanism:

 

avir rekommenderas inte

 

ombitasvir

(0,88-0,99)

(0,89-0,98)

(0,91-0,96)

Påverkan på

 

om inte fördelarna

 

0,57

0,66

0,73

takrolimus

 

överväger riskerna (se

 

paritaprevir

(0,42-0,78)

(0,54-0,81)

(0,66-0,80)

beror på

 

 

 

 

 

avsnitt 4.4). Om takrolimus

CYP3A4-

 

 

 

 

 

används tillsammans med

hämning av

 

 

 

 

 

Exviera och

ritonavir.

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/riton

 

 

 

 

 

 

avir ska takrolimus inte ges

 

 

 

 

 

 

den dag behandlingen med

 

 

 

 

 

 

Exviera och

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/riton

 

 

 

 

 

 

avir inleds. Med start dagen

 

 

 

 

 

 

efter behandlingen med

 

 

 

 

 

 

Exviera och

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/riton

 

 

 

 

 

 

avir inleddes, återinsätt en

 

 

 

 

 

 

reducerad dos takrolimus

 

 

 

 

 

 

baserad på koncentrationen

 

 

 

 

 

 

takrolimus i helblod. Den

 

 

 

 

 

 

rekommenderade dosen

 

 

 

 

 

 

takrolimus är 0,5 mg var 7:e

 

 

 

 

 

 

dag.

Helblodskoncentrationen av takrolimus ska kontrolleras vid inledning och under hela perioden av samtidig administrering med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/riton avir. Dosen samt doseringsfrekvensen ska justeras vid behov. När behandlingen med

Exviera och ombitasvir/paritaprevir/riton avir avslutats ska lämplig dos och doseringsfrekvens av takrolimus fastställas utifrån en bedömning av blodkoncentrationen av takrolimus.

JÄRNKELATKOMPLEXBILDARE

Deferasirox

Exviera +

Ej studerats. Förväntas:

Deferasirox kan öka

 

ombitasvir/

↑ dasabuvir

dasabuvirexponeringen och

 

paritaprevir/

ska användas med

 

ritonavir

 

försiktighet.

Läkemedel/

GIVEN

EFFEKT

Cmax

 

AUC

Cdalvärde

Klinisk kommentar

möjlig

MED

 

 

 

 

 

 

interak-

 

 

 

 

 

 

 

tions-

 

 

 

 

 

 

 

mekanism

 

 

 

 

 

 

 

LÄKEMEDEL MOT MULTIPEL SKLEROS

 

 

 

 

Terifluno-

Exviera +

Ej studerats. Förväntas:

 

 

 

Teriflunomid kan öka

mid

ombitasvir/

↑ dasabuvir

 

 

 

 

dasabuvirexponeringen och

 

paritaprevir/

 

 

 

 

ska användas med

 

ritonavir

 

 

 

 

 

försiktighet.

OPIOIDER

 

 

 

 

 

 

 

Metadon

Exviera +

↔ R-

1,04

1,05

0,94

Ingen dosjustering krävs för

 

ombitasvir/

Metadon

(0,98-1,11)

(0,98-1,11)

(0,87-1,01)

metadon och Exviera +

20-120 mg

paritaprevir/

↔ S-

0,99

0,99

0,86

ombitasvir/paritaprevir/riton

Metadon

(0,91-1,08)

(0,89-1,09)

(0,76-0,96)

en gång

ritonavir

avir.

↔ ombitasvir/paritaprevir och dasabuvir (baserat på korsvis

dagligen8

 

 

 

 

jämförelse av studier)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Buprenorfin

Exviera +

↑ bu-

2,18

2,07

3,12

Ingen dosjustering krävs för

/ naloxon

ombitasvir/

prenorfin

(1,78-2,68)

(1,78-2,40)

(2,29-4,27)

buprenorfin/naloxon och

paritaprevir/

↑ norbu-

2,07

1,84

2,10

Exviera +

prenorfin

(1,42-3,01)

(1,30-2,60)

(1,49-2,97)

mg en gång

ritonavir

ombitasvir/paritaprevir/riton

↑ naloxon

1,18

1,28

NA

dagligen8

 

avir.

 

 

 

(0,81-1,73)

(0,92-1,79)

 

 

Mekanism:

 

↔ ombitasvir/paritaprevir och dasabuvir (baserat på korsvis

 

 

 

jämförelse av studier)

 

 

CYP3A4-

 

 

 

 

 

 

 

hämning av

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

och UGT-

 

 

 

 

 

 

 

hämning av

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir,

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir

 

 

 

 

 

 

 

och

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

 

MUSKELRELAXANTIA

 

 

 

 

 

 

Kariso-

Exviera +

0,54

 

0,62

NA

Ingen dosjustering krävs för

prodol 250

ombitasvir/

karisoprodol

(0,47-0,63)

 

(0,55-0,70)

 

karisoprodol. Öka dosen om

mg enkeldos

paritaprevir/

 

 

 

 

 

det är kliniskt indicerat.

Mekanism:

ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

↔ dasabuvir

0,96

 

1,02

1,00

 

CYP2C19-

 

 

(0,91-1,01)

 

(0,97-1,07)

(0,92-1,10)

 

induktion av

 

0,98

 

0,95

0,96

 

ritonavir.

 

ombitasvir

(0,92-1,04)

 

(0,92-0,97)

(0,92-0,99)

 

 

 

0,88

 

0,96

1,14

 

 

 

paritaprevir

(0,75-1,03)

 

(0,85-1,08)

(1,02-1,27)

 

Cyklo-

Exviera +

↓ cyklo-

0,68

 

0,60

NA

Ingen dosjustering krävs för

bensaprin 5

ombitasvir/

bensaprin

(0,61-0,75)

 

(0,53-0,68)

 

cyklobensaprin. Öka dosen

mg enkeldos

paritaprevir/

 

 

 

 

 

om det är kliniskt indicerat.

Mekanism:

ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

↔ dasabuvir

0,98

 

1,01

1,13

 

Minskning

 

 

(0,90-1,07)

 

(0,96-1,06)

(1,07-1,18)

 

möjligen på

 

0,98

 

1,00

1,01

 

grund av

 

ombitasvir

(0,92-1,04)

 

(0,97-1,03)

(0,98-1,04)

 

CYP1A2-

 

1,14

 

1,13

1,13

 

induktion av

 

paritaprevir

(0,99-1,32)

 

(1,00-1,28)

(1,01-1,25)

 

Läkemedel/

GIVEN

EFFEKT

Cmax

AUC

Cdalvärde

Klinisk kommentar

möjlig

MED

 

 

 

 

 

interak-

 

 

 

 

 

 

tions-

 

 

 

 

 

 

mekanism

 

 

 

 

 

 

ritonavir.

 

 

 

 

 

 

NARKOTISKA ANALGETIKA

 

 

 

 

Paracetamol

Exviera +

1,02

1,17

NA

Ingen dosjustering krävs för

(given som

ombitasvir/

paracetamol

(0,89-1,18)

(1,09-1,26)

 

paracetamol vid

en fast

paritaprevir/

↔ dasabuvir

1,13

1,12

1,16

administrering med Exviera

kombina-

ritonavir

 

(1,01-1,26)

(1,05-1,19)

(1,08-1,25)

+ ombitasvir/

tion

 

1,01

0,97

0,93

paritaprevir/ritonavir.

hydrokodon/

 

ombitasvir

(0,93-1,10)

(0,93-1,02)

(0,90-0,97)

 

paraceta-

 

1,01

1,03

1,10

 

mol)

 

paritaprevir

(0,80-1,27)

(0,89-1,18)

(0,97-1,26)

 

300 mg

 

 

 

 

 

 

enkeldos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hydro-

Exviera +

1,27

1,90

NA

En minskning av

kodon

ombitasvir/

hydrokodon

(1,14-1.40)

(1,72-2,10)

 

hydrokodondosen med

(given som

paritaprevir/

Förändringar av dasabuvir och ombitasvir, paritaprevir är

50 % och/eller klinisk

en fast

ritonavir

desamma som anges för paracetamol ovan.

övervakning bör övervägas

kombina-

 

 

 

 

 

vid administrering med

tion

 

 

 

 

 

Exviera + ombitasvir/

hydrokodon/

 

 

 

 

 

paritaprevir/ritonavir.

paraceta-

 

 

 

 

 

 

mol)

 

 

 

 

 

 

5 mg

 

 

 

 

 

 

enkeldos

 

 

 

 

 

 

Mekanism:

 

 

 

 

 

 

CYP3A4-

 

 

 

 

 

 

hämning av

 

 

 

 

 

 

ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PROTONPUMPSHÄMMARE

 

 

 

 

Omeprazol

Exviera +

↓ omeprazol

0,62

0,62

NA

Högre doser av omeprazol

 

ombitasvir/

 

(0,48-0,80)

(0,51-0,75)

 

bör användas om det är

40 mg en

paritaprevir/

↔ dasabuvir

1,13

1,08

1,05

kliniskt indicerat.

 

(1,03-1,25)

(0,98-1,20)

(0,93-1,19)

gång

ritonavir

 

 

1,02

1,05

1,04

 

dagligen

 

Ingen dosjustering krävs för

 

ombitasvir

(0,95-1,09)

(0,98-1,12)

(0,98-1,11)

 

 

Exviera +

 

 

1,19

1,18

0,92

Mekanism:

 

ombitasvir/paritaprevir/

 

paritaprevir

(1,04-1,36)

(1,03-1,37)

(0,76-1,12)

CYP2C19-

 

 

 

 

 

ritonavir.

induktion av

 

 

 

 

 

 

ritonavir.

 

 

 

 

 

 

Läkemedel/

GIVEN

EFFEKT

 

Cmax

AUC

Cdalvärde

Klinisk kommentar

möjlig

MED

 

 

 

 

 

 

interak-

 

 

 

 

 

 

 

tions-

 

 

 

 

 

 

 

mekanism

 

 

 

 

 

 

 

Esomepra-

Exviera +

Ej studerats. Förväntas:

 

 

Högre doser av

zol

ombitasvir/

 

 

 

 

 

esomeprazol/lansoprazol

Lansoprazol

paritaprevir/

↓ esomeprazol, lansoprazol

 

 

bör användas om det är

Mekanism:

ritonavir

 

 

 

 

 

kliniskt indicerat.

 

 

 

 

 

 

 

CYP2C19-

 

 

 

 

 

 

 

induktion av

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

SÖMNMEDEL OCH LUGNANDE MEDEL

 

 

 

 

Zolpidem

Exviera +

↔ zolpidem

 

0,94

0,95

NA

Ingen dosjustering krävs för

 

ombitasvir/

 

 

(0,76-1,16)

(0,74-1,23)

 

zolpidem.

5 mg

paritaprevir/

↔ dasabuvir

 

0,93

0,95

0,92

 

 

 

(0,84-1,03)

(0,84-1,08)

(0,83-1,01)

 

enkeldos

ritonavir

 

 

Ingen dosjustering krävs för

 

1,07

1,03

1,04

 

 

 

Exviera +

 

 

ombitasvir

 

(1,00-1,15)

(1,00-1,07)

(1,00-1,08)

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/

 

 

 

0,63

0,68

1,23

 

 

 

ritonavir.

 

 

paritaprevir

 

(0,46-0,86)

(0,55-0,85)

(1,10-1,38)

 

 

 

 

 

 

 

 

Diazepam

Exviera +

↓diazepam

 

1,18

0,78

NA

Ingen dosjustering krävs för

 

ombitasvir/

 

 

(1.07-1.30)

(0.73-0.82)

diazepam. Öka dosen om

 

 

 

 

2 mg

paritaprevir/

 

1,10

0,56

NA

det är kliniskt indicerat.

enkeldos

ritonavir

nordiazepam

 

(1,03-1,19)

(0,45-0,70)

 

 

↔ dasabuvir

 

1,05

1,01

1,05

 

 

 

 

 

Mekanism:

 

 

 

(0,98-1,13)

(0,94-1,08)

(0,98-1,12)

 

 

 

1.00

0,98

0,93

 

CYP2C19-

 

 

 

 

ombitasvir

 

(0,93-1,08)

(0,93-1,03)

(0,88-0,98)

 

induktion av

 

 

 

 

 

0,95

0,91

0,92

 

ritonavir

 

paritaprevir

 

(0,77-1,18)

(0,78-1,07)

(0,82-1,03)

 

Alprazolam

Exviera +

↑ alprazolam

 

1,09

1,34

NA

Klinisk övervakning av

0,5 mg

ombitasvir/

 

 

(1,03-1,15)

(1,15-1,55)

 

patienter rekommenderas.

enkeldos

paritaprevir/

↔ dasabuvir

 

0,93

0,98

1,00

En sänkning av dosen

 

 

(0,83-1,04)

(0,87-1,11)

(0,87-1,15)

 

ritonavir

 

 

alprazolam kan övervägas

 

 

0,98

1,00

0,98

Mekanism:

 

 

baserat på kliniskt svar.

 

ombitasvir

 

(0,93-1,04)

(0,96-1,04)

(0,93-1,04)

CYP3A4-

 

 

 

 

 

0,91

0,96

1,12

 

hämning av

 

 

Ingen dosjustering krävs för

 

paritaprevir

 

(0,64-1,31)

(0,73-1,27)

(1,02-1,23)

ritonavir.

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir.

SKÖLDKÖRTELHORMONER

 

 

 

 

 

 

Levotyroxin

Exviera +

Ej studerats. Förväntas:

 

 

Klinisk övervakning och

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

dosjustering av levotyroxin

Mekanism:

paritaprevir/

↑ levotyroxin

 

 

 

kan krävas.

UGT1A1-

ritonavir

 

 

 

 

 

 

hämning av

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir,

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir

 

 

 

 

 

 

 

och

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvir

 

 

 

 

 

 

 

1. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg en gång dagligen (administrerat på kvällen) var också administrerat med dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Effekten på Cmax och AUC på direktverkande antivirala och lopinavir liknande den som observerats vid lopinavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen med dasabuvir och

Läkemedel/

GIVEN

EFFEKT

Cmax

AUC

Cdalvärde

Klinisk kommentar

möjlig

MED

 

 

 

 

 

interak-

 

 

 

 

 

 

tions-

 

 

 

 

 

 

mekanism

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

2.Rilpivirin var också administrerat på kvällen med föda och på natten 4 timmar efter middag med Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i studien. Effekten på rilpivirinexponeringen liknande den som observerats då rilpivirin administrerats på morgonen med föda med Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

3.Ciklosporin 100 mg ensamt och 30 mg administrerat med Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Dosnormaliserad ciklosporinratio visas för interaktion med Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

4.C12 = koncentration 12 timmar efter en enkeldos everolimus.

5.Sirolimus 2 mg ensamt, 0,5 mg administrerat med Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Dosnormaliserad sirolimusratio visas för interaktionen med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + Exviera.

6.C24 = koncentration 24 timmar efter en enkeldos ciklosporin, takrolimus eller sirolimus.

7.Takrolimus 2 mg ensamt och 2 mg administrerat med Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Dosnormaliserad takrolimusratio visas för interaktion med Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

8.Dosnormaliserade parametrar rapporterad för metadon, buprenorfin och naloxon

Observera: Doser som användes för Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir var: ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg, ritonavir 100 mg, en gång dagligen och dasabuvir 400 mg två gånger dagligen eller 250 mg två gånger dagligen. Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir administrerades i upprepade doser i alla läkemedelsinteraktionsstudier förutom läkemedelsinteraktionsstudier med karbamazepin, gemfibrozil, ketokonazol och sulfametoxazol/trimetoprim.

Pediatrisk population

Läkemedelsinteraktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/preventivmedel för män och kvinnor

Extrem försiktighet måste iakttas för att undvika graviditet hos kvinnliga patienter och hos kvinnliga partners till manliga patienter när Exviera används med ribavirin. Signifikanta teratogena och/eller embryocidala effekter har visats hos alla djurarter som exponerats för ribavirin och därför är ribavirin kontraindicerat hos gravida kvinnor och hos manliga partners till gravida kvinnor. Se produktresumén för ribavirin för ytterligare information.

Kvinnliga patienter: Kvinnor i fertil ålder ska inte ta ribavirin utan att använda en effektiv preventivmetod under behandling med ribavirin och under 4 månader efter behandling.

Manliga patienter och deras kvinnliga partners: Manliga patienter eller deras kvinnliga partners i fertil ålder måste använda en effektiv preventivmetod under behandling med ribavirin och under 7 månader efter behandling.

Etinylestradiol är kontraindicerat i kombination med Exviera (se avsnitt 4.3). Se ytterligare information om specifika hormonella preventivmedel i avsnitt 4.3 och 4.4.

Graviditet

Det finns mycket begränsad data från användning av Exviera i gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Exviera under graviditet.

Om ribavirin ges samtidigt med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, gäller kontraindikationer vid användning av ribavirin under graviditet (se även produktresumén för ribavirin).

Amning

Det är okänt om dasabuvir och metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgänglig farmakokinetisk djurdata har visat att dasabuvir och dess metaboliter utsöndras i mjölk (se avsnitt 5.3). Eftersom det finns en risk att läkemedlet orsakar biverkningar hos det ammande barnet, måste ett beslut fattas om att avbryta amningen eller avbryta behandlingen med Exviera efter att hänsyn tagits gällande fördelen med behandling för modern. För patienter som samtidigt ges ribavirin, se produktresumén för ribavirin.

Fertilitet

Data för dasabuvirs effekt på fertilitet hos människa saknas. Inga effekter på fertiliteten observerades i djurstudier.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Patienter bör informeras om att trötthet har rapporterats vid behandling med Exviera i kombination med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och ribavirin (se avsnitt 4.8).

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Sammanfattningen av säkerhetsprofilen baseras på sammanslagna data från de kliniska fas 2 och 3 studierna med fler än 2600 patienter som fick Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin.

De vanligaste rapporterade biverkningarna (mer än 20 % av patienterna) hos personer som fick Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med ribavirin var trötthet och illamående. Andelen patienter som permanent avbröt behandlingen på grund av biverkningar var 0,2 % (5/2044) och 4,8 % (99/2044) av patienterna fick sänkt ribavirindos på grund av biverkningar.

Hos patienter som fick Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir utan ribavirin, var biverkningar som vanligtvis förknippas med ribavirin (t.ex. illamående, sömnlöshet, anemi) mindre frekventa. Inga patienter (0/588) avbröt behandlingen permanent på grund av biverkningar.

Säkerhetsprofilen för Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir hos patienter med kompenserad cirros var jämförbar med den för patienter utan cirros, med undantag av förhöjda nivåer av övergående hyperbilirubinemi när ribavirin var en del av behandlingen.

Biverkningar i tabellform

Tabell 3 anger biverkningar där sambandet mellan dasabuvir, i kombination med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin och biverkan åtminstone är en rimlig möjlighet. Merparten av biverkningarna som anges i Tabell 3 hade svårhetgrad 1 vid behandlingen med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Biverkningarna anges nedan efter organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000).

Tabell 3. Biverkningar identifierade med Exviera i kombination med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med och utan ribavirin

 

Exviera och

 

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Exviera och

Frekvens

+ ribavirin*

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

 

N = 2044

N = 588

 

 

Blodet och lymfsystemet

 

 

Vanliga

Anemi

 

Psykiska störningar

 

 

Mycket vanliga

Insomnia

 

Magtarmkanalen

 

 

Mycket vanliga

Illamående

 

Hud och subkutan vävnad

 

 

Mycket vanliga

Pruritus

 

Vanliga

 

Pruritus

Sällsynta

angioödem

angioödem

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Asteni

Mycket vanliga

Trötthet

* Datauppsättningen inkluderar alla genotyp 1-infekterade patienter i fas 2 och 3 studier, inklusive patienter med cirros.

Observera: för avvikande laboratorievärden, se Tabell 4.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Avvikande laboratorievärden

Förändringar i utvalda laboratorievärden beskrivs i Tabell 4. En tabulering (sida vid sida) visas för att förenkla presentationen. Direkt jämförelse mellan studier bör inte göras på grund av de har olika design.

Tabell 4. Behandlingsrelaterade laboratorievärden

 

SAPPHIRE I och II

PEARL II, III, och IV

TURQUOISE II

 

 

 

(patienter med cirrhosis)

 

 

 

 

 

Exviera och

Exviera och

Exviera och

Laboratorievärden

ombitasvir/paritaprevir/

ombitasvir/paritaprevir/

ombitasvir/paritaprevir/

ritonavir + ribavirin

ritonavir

ritonavir + ribavirin

 

12 veckor

12 veckor

12 eller 24 veckor

 

N = 770

N = 509

N = 380

 

n ( %)

n ( %)

n ( %)

ALAT

 

 

 

>5-20 × ULN* (grad 3)

6/765 (0,8 %)

1/509 (0,2 %)

4/380 (1,1 %)

>20 × ULN (grad 4)

3/765 (0,4 %)

2/380 (0,5 %)

 

 

 

 

Hemoglobin

 

 

 

<100-80 g/l (grad 2)

41/765 (5,4 %)

30/380 (7,9 %)

<80-65 g/l (grad 3)

1/765 (0,1 %)

3/380 (0,8 %)

<65 g/l (grad 4)

1/380 (0,3 %)

Total bilirubin

 

 

 

>3-10 × ULN (grad 3)

19/765 (2,5 %)

2/509 (0,4 %)

37/380 (9,7 %)

>10 × ULN (grad 4)

1/765 (0,1 %)

*ULN: (Upper Limit of Normal) Övre gräns för normalvärdet enligt riktlinjer.

ALAT-stegring i serum

I sammanslagna analyser av kliniska studier med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med och utan ribavirin uppvisade 1 % av patienterna övergående serum ALAT-stegringar efter påbörjad behandling som var större än 5 gånger den övre normalgränsen (ULN). Eftersom incidensen av denna stegring skedde hos 26 % av kvinnor som samtidigt använde ett etinylestradiol-innehållande läkemedel är sådana läkemedel kontraindicerade med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Ingen ökning i incidensen av ALAT-stegring observerades med andra typer av systemiska östrogener som ofta används vid hormonersättningsbehandling (t.ex. estradiol eller konjugerade östrogener). Stegringarna i ALAT var vanligen asymtomatiska och uppträdde i regel under de första 4 veckorna av behandlingen (medeltid 20 dagar, intervall 8-57 dagar) och var övergående under pågående behandling. Två patienter avslutade behandlingen på grund av stegring i ALAT, inklusive en som använde etinylestradiol. Tre patienter avbröt behandlingen med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i en till sju dagar, inklusive en patient som använde etinylestradiol. Merparten ALAT-stegringar var övergående och bedömdes vara relaterat till Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Stegring i ALAT förknippades i allmänhet inte med förhöjning i bilirubin. Cirros är inte en riskfaktor för förhöjt ALAT (se avsnitt 4.4).

Förhöjning av serumbilirubin

Övergående förhöjningar av serumbilirubin (främst okonjugerat) observerades hos patienter som fick Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med ribavirin, pga. hämning av bilirubintransportörer OATP1B1/1B3 av paritaprevir och ribavirin-inducerad hemolys. Förhöjning av bilirubin uppkom efter påbörjad behandling, med sin topp i studievecka 1, och var i allmänhet övergående under pågående behandling. Förhöjt bilirubin förknippades inte med förhöjning av aminotransferas. Frekvensen av förhöjningar av okonjugerat bilirubin var lägre bland patienter som inte fick ribavirin.

Levertransplanterade patienter

Den övergripande säkerhetsprofilen för HCV-infekterade transplanterade patienter som fick Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och ribavirin (i tillägg till deras immunosuppressiva läkemedel) liknande den för patienter som behandlats med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och ribavirin i fas 3 kliniska studier, även om vissa biverkningar förekom i högre frekvens. 10 patienter (29,4 %) hade minst ett laboratorievärde under pågående behandling för hemoglobin som var lägre än 10 g/dl. 10 av 34 patienter (29,4 %) fick dosen av ribavirin justerad pga. hemoglobinminskning och 2,9 % (1/34) gjorde ett uppehåll med ribavirin. Ändringarna i ribavirindosen påverkade inte SVR resultaten. 5 patienter behövde erytropoietin, alla av dessa hade en startdos av ribavirin på 1000 till 1200 mg dagligen. Ingen patient behövde blodtransfusion.

Samtidig infektion med HIV/HCV

Den övergripande säkerhetsprofilen hos patienter med samtidig HCV/HIV-infektion liknar den som observerats hos HCV-monoinfekterade patienter. Övergående förhöjning i total bilirubin > 3 x ULN (främst okonjugerat) uppträdde hos 17 (27,0 %) patienter; 15 av dessa patienter fick atazanavir. Ingen patient med hyperbilirubinemi hade samtidig förhöjning i aminotransferas.

Biverkningar som rapporterats efter att produkten släppts ut på marknaden

Lever och gallvägar: Leverdekompensation, leversvikt har observerats vid behandling med Exviera med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, med eller utan ribavirin (se avsnitt 4.4). Frekvensen för dessa biverkningar är okänd.

Pediatrisk population

Säkerhet för Exviera för barn och ungdomar < 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V*.

4.9Överdosering

Den högsta dokumenterade engångsdosen till friska frivilliga försökspersoner var 2 g dasabuvir. Inga studie relaterade biverkningar eller kliniskt signifikanta avvikande laboratorievärden observerades. Vid överdosering rekommenderas att patienten övervakas för eventuella tecken eller symtom på biverkningar eller effekter och att lämplig symtomatisk behandling sätts in omedelbart.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk; virushämmande medel, direktverkande, ATC-kod: J05AX16

Verkningsmekanism

Dasabuvir är en icke-nukleosid hämmare av HCV RNA-beroende RNA-polymeras som kodas av NS5B-genen, som är väsentlig för replikation av det virala genomet.

Samtidig administrering av dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kombinerar tre direktverkande antivirala läkemedel med olika verkningsmekanismer och icke-överlappande

resistensprofil för att angripa HCV vid flera steg i virus livscykeln. I produktresumén för ombitasvir/paritaprevir/ritonavir finns mer information om deras farmakologiska egenskaper.

Aktivitet i cellkultur och/eller biokemiska studier

EC50 för dasabuvir mot genotyp 1a-H77 och 1b-Con1 stammar i HCV replikoncellsanalysen var

7,7 pM respektive 1,8 nM. Replikonaktiviteten för dasabuvir minskade 12- till 13-faldigt i närvaro av 40 % humanplasma. Medelvärdet EC50 för dasabuvir mot replikoner innehållande NS5B från en panel av behandlingsnaiva genotyp 1a- och 1b-isolat i HCV replikoncellanalyser var 0,77 pM (intervall 0,4- 2,1 nM, n = 11) respektive 0,46 nM (intervall 0,2-2 nM, n = 10). I biokemisk analys, hämmade dasabuvir en panel av genotyp 1a- och 1b-polymeraser med ett IC50-medelvärde på 4,2 nM (intervall 2,2-10,7 nM, n = 7).

Dasabuvirs metabolit M1 hade EC50-värden på 39 respektive 8 nM mot genotyp 1a-H77 och 1b-CON1 stammar i HCV replikoncellsanalysen. Aktiviteten av M1 metaboliten försvagades 3-4 gånger i närvaro av 40 % humanplasma. I biokemisk analys hade dasabuvir hade en reducerad aktivitet mot NS5B polymeraser från HCV-genotyper 2a, 2b, 3a och 4a (IC50-värden sträckte sig från 900 nM till >20 µM).

Resistens

I cellkultur

Resistens mot dasabuvir för varianter av NS5B, som valts ut i cellkultur eller som identifierats i kliniska fas 2b och 3 studier bestämdes fenotypiskt av lämpliga genotyp 1a och 1b replikoner.

I genotyp 1a minskade substitutioner C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R, och Y561H i HCV NS5B känsligheten för dasabuvir. I genotyp 1a replikon minskade aktiviteten av dasabuvir 21- till 32-faldigt av substitutioner M414T, S556G eller Y561H; 152- till 261-faldigt av substitutioner A553T, G554S eller S556R; och 1472- och 975-faldigt av substitutioner C316Y och Y448H. G558R och D559G/N sågs som nyuppkomna substitutioner i samband med behandling, men aktiviteten av dasabuvir hos dessa varianter kunde inte utvärderas på grund av dålig replikationskapacitet. I genotyp 1b minskade substitutioner C316N, C316Y, M414T, Y448H och S556G i HCV NS5B känsligheten för dasabuvir. Aktiviteten av dasabuvir minskade 5- och 11-faldigt av C316N och S556G; 46-faldigt av M414T eller Y448H; och 1569-faldigt av C316Y substitutioner i genotyp 1b replikon. Dasabuvir bibehöll full aktivitet mot replikoner med substitutioner S282T i nukleosidens bindningsställe, M423T i nedre tummen, och P495A/S, P496S eller V499A i övre tummen.

Effekt på behandlingssvaret av HCV-polymorfismer/substitutioner vid baslinjen

En sammanslagen analys av patienter med genotyp 1 HCV-infektion, som behandlades med dasabuvir, ombitasvir, och paritaprevir med eller utan ribavirin i kliniska fas 2b och 3 studier behandlade med dasabuvir, ombitasvir och paritaprevir med eller utan ribavirin genomfördes för att undersöka sambandet mellan NS3/4A, NS5A eller NS5B substitutioner/polymorfism vid baslinjen och behandlingssvar vid rekommenderade behandlingsregimer.

Fler än 500 genotyp 1a baslinjeprover har analyserats och de mest frekvent observerade resistensassocierade varianterna var M28V (7,4 %) i NS5A och S556G (2,9 %) i NS5B. Q80K ger minimal resistens mot paritaprevir trots hög prevalens av polymorfism i NS3 (41,2 % av proverna). Resistensassocierade varianter vid aminosyrapositioner R155 och D168 i NS3 observerades sällan (mindre än 1 %) vid baslinjen. Fler än 200 genotyp 1b baslinjeprover har analyserats och de mest frekvent observerade resistensassocierade varianterna var Y93H (7,5 %) i NS5A och C316N (17,0 %) och S556G (15 %) i NS5B. Med tanke på den låga frekvensen av virologisk svikt som observerats med rekommenderade behandlingsregimer för HCV genotyp 1a-och 1b-infekterade patienter, verkar förekomsten av baslinjevarianter att ha liten inverkan på sannolikheten att uppnå SVR.

Kliniska studier

Av de 2510 HCV genotyp 1-infekterade patienter som behandlades med regimer innehållande dasabuvir, ombitasvir och paritaprevir med eller utan ribavirin (i 8, 12 eller 24 veckor) i kliniska fas 2b och 3 studier, upplevde totalt 74 patienter (3 %) virologisk svikt (främst recidiv efter behandling). Nyuppkomna varianter i samband med behandling och deras prevalens i dessa populationer med virologisk svikt visas i Tabell 5. Av de 67 genotyp 1a-infekterade patienterna, observerades NS3 varianter hos 50 patienter, NS5A varianter hos 46 patienter, NS5B varianter hos 37 patienter, och nyuppkomna varianter i samband med behandling mot alla 3 läkemedelsklasser förekom hos 30 patienter. Av 7 genotyp 1b-infekterade patienterna observerades nyuppkomna varianter i samband med behandling i NS3 hos 4 patienter, i NS5A hos 2 patienter, och i både NS3 och NS5A hos 1 patient. Ingen genotyp 1b-infekterad patient hade nyuppkomna varianter i samband med behandling mot alla 3 läkemedelsklasserna.

Tabell 5. Nyuppkomna aminosyrasubstitutioner i samband med behandling från sammanslagna analyser av Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin regimer i kliniska fas 2b- och fas 3-studier (N=2510)

 

 

Genotyp 1a

Genotyp 1b

 

Nyuppkomna aminosyrasubstitutionera

N=67b

N=7

Target

% (n)

% (n)

NS3

V55Ic

6 (4)

 

--

 

Y56Hc

9 (6)

 

42,9 (3)d

 

I132Vc

6 (4)

 

--

 

R155K

13,4

(9)

--

 

D168A

6 (4)

 

--

 

D168V

50,7

(34)

42,9 (3)d

 

D168Y

7,5 (5)

--

 

V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc

< 5 %

--

NS5A

M28T

20,9

(14)

--

 

M28Ve

9 (6)

 

--

 

Q30Re

40,3

(27)

--

 

Y93H

 

 

28,6 (2)

 

H58D, H58P, Y93N

Mindre än 5 %

--

NS5B

A553T

6,1 (4)

--

 

S556G

33,3

(22)

--

 

C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, D559G,

< 5 %

--

 

D559N, Y561H

 

 

 

a.Observerades hos minst 2 patienter av samma subgenotyp

b.N=66 för målparametern NS5B.

c.Substitutioner observerades i kombination med andra nyuppkomna substitutioner vid NS3 position R155 eller D168

d.Observerades i kombination hos genotyp 1b-infekterade patienter.

e.Observerades i kombination hos 6 % (4/67) av patienterna.

Observera: Följande varianter valdes ut i cellkultur men var inte nyuppkomna i samband med behandling: NS3 varianter A156T hos genotyp 1a och R155Q och D168H hos genotyp 1b; NS5A varianter Y93C/H hos genotyp 1a och L31F/V eller Y93H i kombination med L28M, L31F/V eller P58S hos genotyp 1b; och NS5B varianter Y448H hos genotyp 1a och M414T och Y448H hos genotyp 1b.

Persistens för resistensassocierade substitutioner

Persistensen för dasabuvir, ombitasvir och paritaprevir resistensassocierade aminosyrasubstitutioner i NS5B, NS5A och NS3, utvärderades hos genotyp 1a-infekterade patienter i fas 2b-studier. Nyuppkomna dasabuvir-varianter i samband med behandling var M414T, G554S, S556G, G558R eller D559G/N i NS5B hos 34 patienter. Nyuppkomna ombitasvir-varianter i samband med behandling

M28T, M28V eller Q30R observerades i NS5A i 32 patienter. Nyuppkomna paritaprevir-varianter i samband med behandling V36A/M, R155K eller D168V observerades i NS3 hos 47 patienter.

NS3 varianterna V36A/M och R155K och NS5B varianterna M414T och S556G förblev detekterbara 48 veckor efter avslutad behandling, medan NS3 variant D168V och alla andra NS5B varianter inte observerades 48 veckor efter avslutad behandling. Samtliga nyuppkomna NS5A-varianter i samband med behandling förblev detekterbara 48 veckor efter avslutad behandling. På grund av höga SVR- frekvenser hos genotyp 1b, kunde inte trender i persistens för nyuppkomna varianter i samband med behandling i denna genotyp fastställas.

Att virus med resistentassocierade substitutioner inte kunde detekteras innebär inte att det resistenta viruset inte längre är närvarande i kliniskt signifikanta nivåer. Den långsiktiga kliniska betydelsen av nyuppkomst eller persistens av virus som innehåller Exviera- och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir- resistensassocierade substitutioner för framtida behandling är okänd.

Korsresistens

Korsresistens förväntas bland NS5A-hämmare, NS3/4A-proteashämmare och icke-nukleosid NS5B- hämmare inom respektive läkemedelsklass. Hur behandlingen med ombitasvir, paritaprevir eller dasabuvir påverkar effekten av andra NS5A-hämmare, NS3/4A-proteashämmare eller NS5B-hämmare har inte studerats.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekt och säkerhet för Exviera i kombination med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin utvärderades i åtta kliniska fas 3-studier, däribland två studier enbart hos patienter med kompenserad cirros (Child-Pugh A), på över 2360 patienter med kronisk HCV-infektion genotyp 1 som sammanfattas i Tabell 6.

Tabell 6. Fas 3 globala multicenter studier med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin (RBV).

 

Antal

HCV

 

Studie

behandlade

genotyp

Sammafattning av studiedesign

 

patienter

(GT)

 

Behandlingsnaiva, utan cirros

 

 

 

 

 

Arm A: Exviera och

SAPPHIRE I

GT1

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

 

 

 

Arm B: Placebo

 

 

 

Arm A: Exviera och

PEARL III

GT1b

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

Arm B: Exviera och

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

 

 

 

Arm A: Exviera och

PEARL IV

GT1a

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

Arm B: Exviera och

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

GARNET

GT1b

Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (8

(öppen)

veckor)

 

 

Peginterferon + ribavirin Behandlingserfarna, utan cirros

 

 

 

Arm A: Exviera och

SAPPHIRE II

GT1

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

 

 

 

Arm B: Placebo

 

 

 

Arm A: Exviera och

PEARL II

GT1b

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

(öppen)

Arm B: Exviera och

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Behandlingsnaiva och peginterferon + ribavirin behandlingserfarna, med kompenserad cirros

 

 

 

Arm A: Exviera och

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

TURQUOISE II

GT1

(12 veckor)

(öppen)

Arm B: Exviera och

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

 

 

 

(24 veckor)

TURQUOISE III

GT1b

Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

(öppen)

(12 veckor)

 

 

 

 

 

 

I alla åtta fas 3-studierna var dosen för Exviera 250 mg två gånger dagligen och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg en gång dagligen. För patienter som fick ribavirin var dosen 1000 mg ribavirin per dag för patienter som vägde mindre än 75 kg eller 1200 mg per dag för patienter som vägde 75 kg eller mer.

Kvarstående virologiskt svar (Sustained Viral Response, [SVR]) var det primära effektmåttet för att bestämma utläkningsfrekvens för HCV i fas 3-studierna och definierades som okvantifierbart eller odetekterbart HCV-RNA 12 veckor efter avslutad behandling (SVR12). Behandlingslängden var fastställd i varje studie och inte styrd av patienternas HCV RNA-nivåer (dvs. ej responsstyrd terapi). Plasmavärden för HCV-RNA uppmättes under de kliniska studierna med COBAS TaqMan HCV-test (version 2.0), för användning med High Pure System (förutom GARNET där COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV Test v2.0 användes). High Pure System analysen hade en nedre gräns för kvantifiering (LLOQ) på 25 IE per ml och AmpliPrep analysen hade en LLOQ på 15 IE per ml.

Kliniska studier på behandlingsnaiva vuxna

SAPPHIRE I – genotyp 1, behandlingsnaiva

SAPPHIRE I var en randomiserad, global multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad studie gjord på 631 behandlingsnaiva vuxna med kronisk HCV-infektion genotyp 1 utan cirros. Behandling med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir gavs i 12 veckor i kombination med ribavirin. Patienter som randomiserats till placeboarmen fick placebo i 12 veckor, därefter fick de öppen behandling med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i kombination med ribavirin i 12 veckor.

Behandlade patienter (N = 631) hade en medianålder på 52 år (intervall: 18 -70); 54,5 % var män;

5,4 % var svarta; 16,2 % hade ett BMI på minst 30 kg/m2; 15,2 % hade en anamnes av depression eller bipolär sjukdom; 69,3 % hade IL28B icke-CC genotyp; 79,1 % hade baslinjenivåer av HCV RNA på minst 800000 IE/ml; 15,4 % hade portal fibros (F2) och 8,7 % hade septal fibros (F3); 67,7 % hade HCV-infektion genotyp 1a; 32,3 % hade HCV-infektion genotyp 1b.

Tabell 7 visar SVR12-resultat för genotyp 1-infekterade behandlingsnaiva patienter som fick Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i kombination med ribavirin i 12 veckor i SAPPHIRE I.

Tabell 7. SVR12 för genotyp 1-infekterade behandlingsnaiva patienter i SAPPHIRE I

 

 

Exviera och

 

Behandlingsresultat

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med RBV

 

i 12 veckor

 

 

 

 

 

n/N

%

95 % KI

Totalt SVR12

456/473

96,4

94,7, 98,1

HCV genotyp 1a

308/322

95,7

93,4, 97,9

HCV genotyp 1b

148/151

98,0

95,8, 100,0

Utfall för patienter utan SVR12

 

 

 

VSa under behandling

1/473

0,2

 

Recidiv

7/463

1,5

 

Övrigab

9/473

1,9

 

a.Bekräftat HCV ≥ 25 IE/ml efter HCV RNA < 25 IE/ml under behandling, bekräftad ökning 1 log10 IE/ml av

HCV RNA från nadir, eller HCV RNA konsekvent ≥ 25 IE/ml med minst 6 veckors behandling.

b. Övriga inkluderar tidigt utsättande av läkemedel som inte beror på virologisk svikt och avsaknad av HCV RNA värden i SVR12 fönstret.

Inga patienter med HCV-infektion genotyp 1b upplevde virologisk svikt under behandling och en patient med HCV-infektion genotyp 1b fick recidiv.

PEARL III – genotyp 1b, behandlingsnaiva

PEARL III var en randomiserad, global multicenter, dubbelblind, kontrollerad studie gjord på 419 behandlingsnaiva vuxna med kronisk HCV-infektion genotyp 1b utan cirros. Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1 för att få behandling med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin i 12 veckor.

Behandlade patienter (N = 419) hade en medianålder på 50 år (intervall: 19-70), 45,8 % var män; 4,8 % var svarta; 16,5 % hade ett BMI på minst 30 kg/m2; 9,3 % hade en anamnes av depression eller bipolär sjukdom; 79,0 % hade IL28B icke-CC genotyp; 73,3 % hade baslinjenivåer av HCV-RNA på minst 800000 IE/ml; 20,3 % hade portal fibros (F2) och 10,0 % hade septal fibros (F3).

Tabell 8 visar SVR12-resultat för genotyp 1b-infekterade behandlingsnaiva patienter som fick Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin i 12 veckor i PEARL III. I denna studie

hade Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir utan ribavirin liknande SVR12-resultat (100 %) jämfört med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med ribavirin (99,5 %).

Tabell 8. SVR12 för genotyp 1b-infekterade behandlingsnaiva patienter i PEARL III

 

Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i 12 veckor

Behandlingsresultat

 

 

 

 

 

 

Med RBV

 

 

Utan RBV

 

n/N

%

95 % KI

n/N

%

95 % KI

 

 

 

 

 

 

 

Totalt SVR12

209/210

99,5

98,6, 100,0

209/209

98,2, 100,0

 

 

 

 

 

 

 

Utfall för patienter

 

 

 

 

 

 

utan SVR12

 

 

 

 

 

 

VS under behandling

1/210

0,5

 

0/209

 

Recidiv

0/210

 

0/209

 

Övriga

0/210

 

0/209

 

PEARL IV genotyp 1a, behandlingsnaiva

PEARL IV var en randomiserad, global multicenter, dubbelblind, kontrollerad studie gjord på 305 behandlingsnaiva vuxna med kronisk HCV-infektion genotyp 1a utan cirros. Patienterna randomiserades i förhållandet 1:2 för att få behandling med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin i 12 veckor.

Behandlade patienter (N = 305) hade en medianålder på 54 år (intervall: 19-70); 65,2 % var män; 11,8 % var svarta; 19,7 % hade ett BMI på minst 30 kg/m2; 20,7 % hade en anamnes av depression eller bipolär sjukdom; 69,2 % hade IL28B icke-CC genotyp; 86,6 % hade baslinjenivåer av HCV RNA på minst 800000 IE/ml; 18,4 % hade portal fibros (F2) och 17,7 % hade septal fibros (F3).

Tabell 9 visar SVR12-resultat för genotyp 1a-infekterade, behandlingsnaiva patienter som fick Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin i 12 veckor i PEARL IV. Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir utan ribavirin var inte statistiskt sämre (non-inferior) än ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och Exviera med ribavirin.

Tabell 9. SVR12 för genotyp 1a-infekterade behandlingsnaiva patienter i PEARL IV

 

Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i 12 veckor

Behandlingsresultat

 

Med RBV

 

Utan RBV

 

n/N

%

95 % KI

n/N

%

95 % KI

 

 

 

 

 

 

 

Totalt SVR12

97/100

97,0

93,7, 100,0

185/205

90,2

86,2, 94,3

Utfall för patienter utan

 

 

 

 

 

 

SVR12

 

 

 

 

 

 

VS under behandling

1/100

1,0

 

6/205

2,9

 

Recidiv

1/98

1,0

 

10/194

5,2

 

Övriga

1/100

1,0

 

4/205

2,0

 

GARNET – Genotyp 1b, behandlingsnaiva utan cirros.

Design:

öppen, enarmad, global multicenter

Behandling:

Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i 8 veckor

Behandlade patienter (N = 166) hade en medianålder på 53 år (intervall: 22-82); 56,6 % var kvinnor; 3,0 % var asiater; 0,6 % var svarta; 14,5 % hade BMI på minst 30 kg per m2; 68,5 % hade IL28B icke- CC genotyp; 7,2 % hade baslinjenivåer av HCV RNA på minst 6 000 000 IE/ml; 9 % hade avancerad

fibros (F3) och 98,2 % hade HCV genotyp 1b infektion (en patient vardera hade genotyp 1a, 1d och 6 infektion).

Tabell 10. SVR12 för genotyp 1b-infekterade, behandlingsnaiva patienter utan cirros

 

Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i 8 veckor

 

n/N (%)

 

 

SVR12

160/163 (98,2)

95% KIa

96,1, 100,0

F0-F1

138/139 (99,3)b

F2

9/9 (100)

 

 

F3

13/15 (86,7)c

a.Beräknad med hjälp av normal uppskattning av binomialfördelning.

b.1 patient avbröt på grund av bristande följsamhet

c.Recidiv hos 2/15 patienter (bekräftat HCV RNA ≥ 15 IE/ml efter behandling före eller under SVR12 fönstret bland patienter med HCV RNA < 15 IE/ml vid sista observationen efter minst 51 dagars behandling).

Kliniska studier på peginterferon + ribavirin behandlingserfarna vuxna

SAPPHIRE II – genotyp 1, peginterferon + ribavirin erfarna

SAPPHIRE II var en randomiserad, global multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad studie gjord på 394 patienter med kronisk HCV-infektion genotyp 1 utan cirros som inte uppnådde SVR med tidigare behandling med pegIFN/RBV. Behandling med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i kombination med ribavirin gavs i 12 veckor. Patienter som randomiserats till placeboarmen fick placebo i 12 veckor, därefter fick de Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i kombination med ribavirin i 12 veckor.

Behandlade patienter (N = 394) hade en medianålder på 54 år (intervall: 19-71); 49,0 % hade tidigare utebliven respons med pegIFN/RBV; 21,8 % hade tidigare partiell respons med pegIFN/RBV, och 29,2 % hade tidigare recidiv med pegIFN/RBV; 57,6 % var män; 8,1 % var svarta; 19,8 % hade ett BMI på minst 30 kg/m2; 20,6 % hade en anamnes av depression eller bipolär sjukdom; 89,6 % hade IL28B icke CC genotyp; 87,1 % hade baslinjenivåer av HCV RNA på minst 800000 IE per ml; 17,8 % hade portal fibros (F2) och 14,5 % hade septal fibros (F3); 58,4 % hade HCV-infektion genotyp 1a; 41,4 % hade HCV-infektion genotyp 1b.

Tabell 11 visar SVR12-resultat för behandlingserfarna patienter med genotyp 1-infektion som fick Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i kombination med ribavirin i 12 veckor i SAPPHIRE II.

Tabell 11. SVR12 för genotyp 1-infekterade peginterferon + ribavirin erfarna patienter i SAPPHIRE II

 

Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Behandlingsresultat

 

med RBV i 12 veckor

 

n/N

%

95 % KI

Totalt SVR12

286/297

96,3

94,1,

98,4

HCV genotyp 1a

166/173

96,0

93,0,

98,9

Tidigare utebliven respons med pegIFN/RBV

83/87

95,4

91,0,

99,8

Tidigare partiell respons med pegIFN/RBV

36/36

100,0,

100,0

Tidigare recidiv med pegIFN/RBV

47/50

94,0

87,4, 100,0

HCV genotyp 1b

119/123

96,7

93,6,

99,9

Tidigare utebliven respons med pegIFN/RBV

56/59

94,9

89,3, 100,0

Tidigare partiell respons med pegIFN/RBV

28/28

100,0,

100,0

Tidigare recidiv med pegIFN/RBV

35/36

97,2

91,9, 100,0

Utfall för patienter utan SVR12

 

 

 

 

VS under behandling

0/297

 

 

Recidiv

7/293

2,4

 

 

Övriga

4/297

1,3

 

 

Inga patienter med HCV-infektion genotyp 1b upplevde virologisk svikt under behandling men 2 patienter med HCV-infektion genotyp 1b fick återfall.

PEARL II – genotyp 1b, peginterferon+ribavirin erfarna

PEARL-II var en randomiserad, global multicenter, öppen studie gjord på 179 vuxna med kronisk hepatit C-virusinfektion genotyp 1b utan cirros som inte uppnådde SVR med tidigare behandling med pegIFN/RBV. Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1 för att få behandling med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin i 12 veckor.

Behandlade patienter (N = 179) hade en medianålder på 57 år (intervall: 26-70); 35,2 % hade tidigare utebliven respons med pegIFN/RBV; 28,5 % hade tidigare partiell respons med pegIFN/RBV, och 36,3 % hade tidigare recidiv med pegIFN/RBV; 54,2 % var män; 3,9 % var svarta; 21,8 % hade ett BMI på minst 30 kg/m2; 12,8 % hade en anamnes av depression eller bipolär sjukdom; 90,5 % hade IL28B icke-CC genotyp; 87,7 % hade baslinjenivåer av HCV RNA på minst 800000 IE/ml; 17,9 % hade portal fibros (F2) och 14,0 % hade septal fibros (F3).

Tabell 12 visar SVR12-resultat för genotyp 1b-infekterade, behandlingserfarna patienter som fick Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin i 12 veckor i PEARL II. I denna studie hade Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir utan ribavirin liknande SVR12-resultat (100 %) jämfört med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med ribavirin (97,7 %).

Tabell 12. SVR12 för genotyp 1b-infekterade peginterferon+ribavirin erfarna patienter i PEARL II

Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i 12 veckor

Behandlingsresultat

 

Med RBV

 

Utan RBV

 

n/N

%

95 % KI

n/N

%

95 % KI

 

Totalt SVR12

85/88

97,7

94,6, 100,0

91/91

95,9, 100,0

 

Tidigare utebliven respons med

30/31

96,8

90,6, 100,0

32/32

89,3, 100,0

 

pegIFN/RBV

24/25

96,0

88,3, 100,0

26/26

87,1, 100,0

 

Tidigare partiell respons med

 

pegIFN/RBV

32/32

89,3, 100,0

33/33

89,6, 100,0

 

Tidigare relaps med pegIFN/RBV

 

Utfall för patienter utan SVR12

 

 

 

 

 

 

 

VS under behandling

0/88

 

0/91

 

 

Recidiv

0/88

 

0/91

 

 

Övriga

2/88

2,3

 

0/91

 

 

Kliniska studier på patienter med kompenserad cirros

TURQUOISE II – genotyp 1, behandlingsnaiva eller peginterferon+ribavirin erfarna patienter med kompenserad cirros

TURQUOISE II var en randomiserad, global multicenter, öppen studie uteslutande gjord på 380 genotyp 1-infekterade patienter med kompenserad cirros (Child-Pugh A) som var antingen behandlingsnaiva eller som inte uppnådde SVR med tidigare behandling med pegIFN/RBV. Behandling med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i kombination med ribavirin administrerades i antingen 12 eller 24 veckor.

Behandlade patienter (N = 380) hade en medianålder på 58 år (intervall: 21-71); 42,1 % var behandlingsnaiva, 36,1 % hade tidigare utebliven respons med pegIFN/RBV; 8,2 % hade tidigare partiell respons med pegIFN/RBV, 13,7 % hade tidigare recidiv pegIFN/RBV; 70,3 % var män; 3,2 % var svarta; 28,4 % hade ett BMI på minst 30 kg/m2; 14,7 % hade trombocytantal under 90 x 109/l; 49,7 % hade ett albuminvärde under 40 g/l; 86,1 % hade baslinjenivåer av HCV RNA på minst 800000 IE/ml; 81,8 % hade IL28B icke-CC genotyp; 24,7 % hade en anamnes av depression eller bipolär sjukdom; 68,7 % hade HCV genotyp 1a, 31,3 % hade HCV genotyp 1b.

Tabell 13 visar SVR12-resultaten för genotyp 1-infekterade patienter med kompenserad cirros som var behandlingsnaiva eller som tidigare behandlats med pegIFN/RBV.

Tabell 13. SVR12 för genotyp 1-infekterade patienter med kompenserad cirros som var behandlingsnaiva eller som tidigare behandlats med pegIFN/RBV

 

Behandlingsresultat

Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med RBV

 

 

 

12 veckor

 

 

24 veckor

 

 

 

 

n/N

%

KIa

n/N

%

KIa

 

 

Totalt SVR12

191/208

91,8

87,6, 96,1

166/172

96,5

93,4, 99,6

 

 

HCV genotyp 1a

124/140

88,6

83,3, 93,8

115/121

95,0

91,2, 98,9

 

 

Behandlingsnaiva

59/64

92,2

 

53/56

94,6

 

 

 

Tidigare utebliven respons

40/50

80,0

 

39/42

92,9

 

 

 

med pegIFN/RBV

11/11

 

10/10

 

 

 

Tidigare partiell respons med

 

 

 

 

pegIFN/RBV

14/15

93,3

 

13/13

 

 

 

Tidigare recidiv med

 

 

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

 

HCV genotyp 1b

67/68

98,5

95,7, 100

51/51

93,0, 100

 

 

Behandlingsnaiva

22/22

 

18/18

 

 

 

Tidigare utebliven respons

25/25

 

20/20

 

 

 

med pegIFN/RBV

85,7

 

 

 

 

Tidigare partiell respons med

 

 

 

 

pegIFN/RBV

14/14

 

10/10

 

 

 

Tidigare recidiv med

 

 

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

 

Utfall för patienter utan

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

 

 

 

 

 

 

 

 

VS under behandling

1/208

0,5

 

3/172

1,7

 

 

 

Recidiv

12/203

5,9

 

1/164

0,6

 

 

 

Övriga

4/208

1,9

 

2/172

1,2

 

 

a. 97,5 % konfidensintervall används för de primära effektmåtten (total SVR12-frekvens); 95 % konfidensintervall används för sekundära effektmått (SVR12-frekvenser för patienter med HCV-infektion genotyp 1a och 1b).

Recidivfrekvensen hos GT1a cirrotiska patienter utifrån laboratorievärden innan behandlingsstart presenteras i Tabell 14.

Tabell 14. TURQUOISE II: Recidivfrekvensen utifrån laboratorievärden innan behandlingsstart efter 12 och 24 veckor vid behandling av patienter med genotyp 1a-infektion och kompenserad cirros

 

Exviera och

Exviera och

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

 

med RBV

med RBV

 

12-veckor arm

24-veckor arm

Antalet med virologiskt

svar vid behandlingsslut

 

 

AFP* < 20 ng/ml, trombocyter

≥ 90 x 109/l, OCH albumin ≥ 35 g/l innan behandling

Ja (för alla tre

1/87 (1 %)

0/68 (0 %)

parametrar som anges

 

 

ovan)

 

 

Nej (för någon av

10/48 (21 %)

1/45 (2 %)

parametrarna som anges

 

 

ovan)

 

 

*AFP= serum alfa-fetoprotein

Hos patienter med alla tre fördelaktiga laboratorievärden (AFP <20 ng/ml, trombocyter ≥ 90 x 109/l, och albumin ≥ 35 g/l) innan behandlingsstart, vars recidivfrekvens var liknande hos patienter som behandlades i 12 eller 24 veckor.

TURQUOISE III: Klinisk studie med GT1b-infekterade patienter med cirros utan ribavirin.

TURQUOISE III var en fas 3b, öppen, multicenterstudie med en behandlingsarm, som utvärderade effekten och säkerheten av Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (utan ribavirin), administrerat i 12 veckor hos HCV GT1b-infekterade, behandlingsnaiva och pegIFN/RBV-behandlade vuxna med kompenserad cirros.

60 patienter randomiserades och behandlades och 60/60 (100 %) uppnådde SVR12. Övergripande demografisk data visas nedan.

Tabell 15. Övergripande demografisk data i TURQUOISE III

Demografisk data

N = 60

Medianålder (intervall)

60,5 (26-78)

Manligt kön, n (%)

37 (61)

IL28B icke-CC genotyp, n (%)

50 (83)

Tidigare HCV behandling:

 

naiva, n (%)

27 (45)

Peg-IFN + RBV, n (%)

33 (55)

Baslinje albumin, median g/l

40.0

< 35, n (%)

10 (17)

≥ 35, n (%)

50 (83)

Baslinje trombocytantal, median ( 109/l)

132.0

< 90, n (%)

13 (22)

≥ 90, n (%)

47 (78)

Sammanslagna analyser av kliniska studier

Hållbarheten av det virologiska svaret

Sammantaget 660 patienter i de kliniska fas 2 och 3 studierna hade HCV RNA resultat för både SVR12 och SVR24 tidpunkterna. Bland dessa patienter var det positiva prediktiva värdet 99,8 % för SVR12 på SVR24.

Samlad effektanalys

I kliniska fas 3-studier fick 1075 patienter (inklusive 181 med kompenserad cirros) den rekommenderade dosen. Tabell 16 visar SVR-resultaten för dessa patienter.

Hos patienter som fått den rekommenderade behandlingsregimen uppnådde totalt 97 % SVR (varav 181 patienter med kompenserad cirros där 97 % uppnådde SVR), medan 0,5 % visade virologiskt svikt och 1,2 % fick recidiv efter avslutad behandling.

Tabell 16. SVR12-frekvenser för rekommenderade behandlingsregimer per patientgrupp

 

HCV Genotyp 1b

HCV Genotyp 1a

 

Exviera och

Exviera och

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

 

 

 

med RBV

 

Utan cirros

Med

Utan cirros

Med

 

 

kompenserad

 

kompenserad

 

 

cirros

 

cirros

Behandlingslängd

 

 

 

 

12 veckor

12 veckor

12 veckor

24 veckor

Behandlingsnaiva

100 % (210/210)

100 % (27/27)

96 % (403/420)

95 % (53/56)

Behandlingserfarna

100 % (91/91)

100 % (33/33)

96 % (166/173)

95 % (62/65)

Tidigare recidiv

100 % (33/33)

100 % (3/3)

94 % (47/50)

100 % (13/13)

Tidigare partiell

100 % (26/26)

100 % (5/5)

100 % (36/36)

100 % (10/10)

respons

 

 

 

 

Tidigare utebliven

100 % (32/32)

100 % (7/7)

95 % (83/87)

93 % (39/42)

respons

 

 

 

 

Andra patienter med

100 % (18/18) +

misslyckad

 

 

 

 

pegIFN/RBV-

 

 

 

 

behandling

 

 

 

 

TOTAL

100 % (301/301)

100% (60/60)

96 % (569/593)

95 % (115/121)

+ Andra patienter med misslyckad pegIFN/RBV-behandling inkluderar mindre väldokumenterade fall med uteblivet behandlingssvar, återfall/genombrott eller misslyckad pegIFN-behandling.

Effekter på sannolikheten för SVR vid dosjustering av ribavirin

I kliniska fas 3-studier, krävdes ingen dosjusteringar av ribavirin under behandlingen för 91,5 % av patienterna. Hos de 8,5 % av patienterna som fick dosjusteringar av ribavirin under behandlingen var SVR-resultatet (98,5 %), vilket är jämförbart med patienter som bibehöll sin startdos med ribavirin under hela behandlingen.

Kliniska studier på patienter med samtidig HCV genotyp 1-infektion och HIV-1-infektion

I en öppen klinisk studie (TURQUOISE I) utvärderades säkerheten och effekten vid 12 eller 24 veckors behandling med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och ribavirin hos 63 patienter med kronisk hepatit C genotyp 1 och en samtidig HIV-1-infektion. Se avsnitt 4.2 för doseringsrekommendationer för patienter med samtidig HCV/HIV-1-infektion. Patienterna hade en stabil HIV-1 antiretroviral behandlingsregim som inkluderade ritonavir-höjande atazanavir eller raltegravir och samtidig tilläggsadministrering med emtricitabin eller lamivudin.

Behandlade patienter (N = 63) hade en medianålder på 51 år (intervall 31-69); 24 % av patienterna var svarta; 81 % av patienterna hade IL28B icke-CC genotyp; 19 % av patienterna hade kompenserad cirros; 67 % av patienterna var HCV-behandlingsnaiva; 33 % av patienterna hade misslyckats med tidigare behandling med pegIFN/RBV; 89 % av patienterna hade en HCV genotyp 1a-infektion.

Tabell 17 visar SVR12-resultat för patienter med samtidig HCV genotyp 1-infektion och HIV-1 infektion i TURQUOISE I.

Tabell 17 SVR12 för patienter med samtidig HIV-1 infektion i TURQUOISE 1

 

Arm A

Arm B

 

12 veckor

24 veckor

Effektmått

N = 31

N = 32

SVR12, n/N (%) [95 % KI]

29/31 (93,5) [79,3, 98,2]

29/32 (90,6) [75,8, 96,8]

 

 

 

Utfall för patienter som ej uppnått SVR12

 

 

Virologisk svikt under behandling

Recidiv efter behandling

2a

Övrigt

a. Baserat på provanalyser vid baslinjen och virologisk svikt antas dessa bero på återinfektion

I TURQUOISE I överensstämde SVR12-resultatet hos HCV/HIV-1 patienterna med SVR12-resultatet hos monoinfekterade patienter i fas 3-studierna. 7 av 7 patienter med genotyp1b-infektion och 51 av 56 patienter med genotyp 1a-infektion uppnådde SVR12. 5 av 6 patienter med kompenserad cirros i varje arm uppnådde SVR12.

Kliniska studier hos levertransplanterade med HCV genotyp 1-infektion

I studien CORAL I, studerades säkerheten och effekten för Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med ribavirin hos 34 HCV genotyp 1-infekterade levertransplanterade patienter där minst 12 månader hade förflutit sedan transplantation vid studiestart. Ribavirindosen bestämdes av ansvarig prövare, där de flesta patienter fick 600 till 800 mg per dag som startdos, och de flesta patienter fick också 600 till 800 mg per dag vid slutet av behandlingen.

De 34 patienter (29 med HCV genotyp 1a-infektion och 5 med HCV genotyp 1b-infektion) som ingick hade inte behandlats mot sin HCV-infektion efter transplantation och endast patienter med METAVIR fibrosvärden på F2 eller lägre inkluderades i studien. 33 av 34 patienter (97,1 %) uppnådde SVR12 (96,6 % av patienterna med genotyp 1a-infektion och 100 % hos patienter med genotyp 1b-infektion). En patient med HCV genotyp 1a-infektion fick recidiv efter behandling.

Kliniska studier hos patienter som får ersättningsbehandling med opioider

I en fas 2, multicenter, öppen, enkelarm studie, erhöll 38 behandlingsnaiva eller pegIFN/RBV behandlingserfarna, icke-cirrotiska patienter med genotyp 1-infektion som var stabila på doser av metadon (N=19) eller buprenorfin med eller utan naloxon (N=19) 12 veckors behandling av Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med ribavirin. Behandlade patienter hade en medianålder på 51 år (intervall: 26-64); 65,8 % var män och 5,3 % var svarta. Merparten (86,8 %) hade baslinjenivåer av HCV RNA på minst 800000 IE/ml och merparten (84,2 %) hade genotyp 1a-infektion; 68,4 % hade IL28B icke CC genotyp; 15,8 % hade portal fibros (F2) och 5,3 % hade septal fibros (F3); och 94,7 % var naiva till tidigare HCV behandling.

Sammanlagt, 37 av 38 (97,4 %) patienter uppnådde SVR12. Ingen patient uppvisade virologisk svikt under behandling eller fick recidiv.

Pediatrisk population:

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av kronisk hepatit C (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

De farmakokinetiska egenskaperna för kombinationen av Exviera med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir har utvärderats på friska vuxna försökspersoner och hos patienter med kronisk hepatit C. Tabell 18 visar genomsnittligt Cmax och AUC för Exviera 250 mg två gånger dagligen med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg en gång dagligen med efter upprepade doser tillsammans med föda hos friska frivilliga.

Tabell 18. Geometriska medelvärdet Cmax, AUC vid upprepade doser av Exviera 250 mg två gånger dagligen med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg en gång dagligen tillsammans med föda hos friska frivilliga

 

Cmax (ng/ml) (KI %)

AUC (ng*timme/ml) (KI %)

Dasabuvir

1030 (31)

6840 (32)

 

 

 

Absorption

Dasabuvir absorberades efter oral administrering med medel Tmax på cirka 4 till 5 timmar. Dasabuvirexponeringen ökade dosproportionellt och ackumuleringen är minimal. Farmakokinetisk steady state för dasabuvir i kombination med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir uppnås efter cirka 12 dagars dosering.

Effekt av föda

Dasabuvir bör ges med föda. I alla kliniska studier med dasabuvir har administrering skett med föda.

Föda ökade exponeringen (AUC) för dasabuvir med upp till 30 % jämfört med fasta. Den ökade exponeringen var likartad oberoende av typ av måltid (t.ex. hög fetthalt kontra måttlig fetthalt) eller kaloriinnehåll (ca 600 kcal kontra ca 1000 kcal). För att maximera absorptionen bör Exviera tas tillsammans med föda oberoende av fett-eller kaloriinnehåll.

Distribution

Dasabuvir är i hög grad bundet till plasmaproteiner. Plasmaproteinbindningen ändras inte i relevant utsträckning hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. Förhållandet blod/plasma i människa varierade från 0,5 till 0,7 vilket indikerar att dasabuvir företrädesvis distribuerades i plasmakompartment i helblod. Dasabuvir var mer än 99,5 %, och största metaboliten till dasabuvir M1 var 94,5 % bundet till humana plasmaproteiner över ett koncentrationsområde av 0,05 till 5 µg/ml. Vid steady-state var exponeringsratio M1 till dasabuvir ca 0,6. Med hänsyn taget till M1s proteinbindning och in vitro aktivitet mot HCV genotyp 1, dess bidrag till effekten förväntas vara liknande den för dasabuvir. Dessutom, M1 är ett substrat till leverupptagstransportörerna i OATP-familjen och OCT1 och därmed kan den hepatocytiska koncentrationen och därmed den bidragande effekten vara högre än dasabuvir..

Biotransformation

Dasabuvir metaboliseras huvudsakligen av CYP2C8 och i mindre utsträckning av CYP3A. Efter en dos 400 mg 14C-märkt dasabuvir till människa, var oförändrad dasabuvir huvuddelen (ca 60 %) av läkemedelsrelaterad radioaktivitet i plasma. Sju metaboliter identifierades i plasma. Efter en enkeldos var den mest förekommande plasmametaboliten M1, vilken representerade 21 % av läkemedelsrelaterad radioaktivitet (AUC) i cirkulationen; den bildas genom oxidativ metabolism av främst CYP2C8.

Elimination

Efter dosering av dasabuvir med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, var medelvärdet för halveringstiden i plasma för dasabuvir cirka 6 timmar. Efter en dos med 400 mg 14C-märkt dasabuvir, återfanns cirka 94 % av radioaktiviteten i feces med begränsad radioaktivitet i urinen (cirka 2 %). Oförändrat dasabuvir stod för 26,2 % och M1 31,5 % av totala dosen i feces. M1 elimineras främst genom biliär utsöndring, med hjälp av UGT-medierad glukuronidering och i minder utsträckning genom oxidativ metabolism.

Dasabuvir hämmar inte organiska anjontransportören (OAT1) in vivo och förväntas inte hämma organiska katjontransportören (OCT2), organiska anjontransportören (OAT3), eller multisubstans- och toxinutdrivande-transportörer (MATE1 och MATE2K) vid kliniskt relevanta koncentrationer. Exviera påverkar därför inte läkemedel som transporteras av dessa proteiner.

Särskilda populationer

Äldre

Baserat på populationsfarmakokinetiska dataanalyser från fas 3 kliniska studier, skulle en 10 årig ökning eller sänkning i ålder från 54 år (median ålder i fas 3 studierna) resultera i en < 10 % ändring i exponeringen av dasabuvir. Det finns ingen farmakokinetisk information hos patienter > 75 år.

Kön eller kroppsvikt

Baserat på populationsfarmakokinetiska dataanalyser från fas 3 kliniska studier, skulle kvinnliga patienter ha ca 14 till 30 % högre exponering av dasabuvir än manliga patienter. En 10 kg ändring i kroppsvikt från 76 kg (median vikten i fas 3 studier) skulle resultera i en < 10 % ändring i exponeringen av dasabuvir.

Ras eller etnicitet

Baserat på populationsfarmakokinetiska dataanalyser från fas 3 kliniska studier, hade asiatiska patienter 29 % till 39 % högre exponering av dasabuvir jämfört med icke-asiatiska patienter.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetik för kombinationen ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg och ritonavir 100 mg, med dasabuvir 400 mg utvärderades hos patienter med lätt (kreatininutsöndring: 60-89 ml/min), måttligt (kreatininutsöndring: 30-59 ml/min) och gravt (kreatininutsöndring: 15 till 29 ml/min) nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion.

Hos patienter med lätt, måttlig och gravt nedsatt njurfunktion var medelvärdet för AUC värden 21 % högre, 37 % högre respektive 50 % högre. Dasabuvir M1 AUC var 6 % lägre, 10 % lägre respektive 13 % lägre.

Förändringarna i dasabuvirexponering hos patienter med lätt, måttligt och gravt nedsatt njurfunktion anses inte vara kliniskt signifikant. Även hos patienter med kronisk njursjukdom (end-stage renal disease) visar begränsad data på att förändringar i exponering inte är kliniskt signifikanta. Inga dosjusteringar av Exviera krävs hos patienter med lätt, måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion eller kronisk njursjukdom (end-stage renal disease) som får dialys (se avsnitt 4.2).

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken för kombinationen dasabuvir 400 mg med ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg och ritonavir 100 mg utvärderades hos patienter med lätt (Child-Pugh A), måttligt (Child-Pugh B) och gravt (Child-Pugh C) nedsatt leverfunktion jämfört med patienter med normal leverfunktion.

Hos patienter med lätt, måttligt och gravt nedsatt leverfunktion var AUC för dasabuvir 17 % högre, 16 % lägre respektive 325 % högre. AUC för dasabuvirs metabolit M1 var oförändrad, 57 % lägre respektive 77 % högre. Plasmaproteinbindningen av dasabuvir och dess metabolit M1 var inte av betydande skillnad hos patienter med nedsatt leverfunktion jämfört med friska kontrollpatienter (se avsnitt 4.2, 4.4 och 4.8).

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för Exviera med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i pediatriska patienter har inte undersökts (se avsnitt 4.2).

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Dasabuvir visade ingen genotoxicitet i en serie in vitro-och in vivo-analyser, inklusive bakteriell mutagenicitet, kromosomavvikelse vid användning av lymfocyter från humant perifert blod och mikrokärns-tester i råtta in vivo.

Dasabuvir visade ingen carcinogenicitet i en 6-månaders studie på transgena möss upp till den högsta dos som testades (2 g/kg/dag), vilket ger exponering av dasabuvir AUC cirka 19 gånger högre än de hos människa vid den rekommenderade dosen på 500 mg (250 mg två gånger dagligen).

Likaså var dasabuvir inte carcinogent i en 2-års studie på råtta upp till den högsta dos som testades (800 mg/kg/dag), vilket ger exponering av dasabuvir ca 19 gånger högre än de hos människa vid den rekommenderade dosen på 500 mg.

Dasabuvir hade inga effekter på embryofetal utveckling eller på fertilitet hos gnagare och var inte teratogent hos två arter. Inga negativa effekter på beteendet, reproduktion eller utveckning av avkomman rapporterades. Den högsta dasabuvir dos som testades gav en exponering som motsvarade 16-24 gånger (råtta) eller 6 gånger (kanin) högre exponering än hos människa vid den högsta rekommenderade dosen.

Dasabuvir var den dominerande komponenten som observerades i mjölken hos lakterande råttor utan effekt på diande ungar. Elimineringshalveringstiden i råttmjölk var en aning kortare än i plasma. AUC var ca 2 gånger än den i plasma. Eftersom dasabuvir är ett BCRP-substrat, kan distributionen till mjölk förändras om denna transportör hämmas eller induceras vid samtidig administrering med andra läkemedel. Dasabuvir och dess metaboliter passerade minimalt placentan hos dräktiga råttor.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa (E460(i))

Laktosmonohydrat

Kopovidon

Kroskarmellosnatrium

Kolloidal vattenfri kiseldioxid (E551)

Magnesiumstearat (E470b)

Filmdragering:

Polyvinylalkohol (E1203)

Titandioxid (E171)

Polyetylenglykol 3350

Talk (E553b)

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Svart järnoxid (E172)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

3 år.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Exviera filmdragerade tabletter tillhandahålls i PVC/PE/PCTFE aluminiumfolie blister. 56 (multipack kartong innehållande 4 innerkartonger med vardera 14 tabletter).

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Storbritannien

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/14/983/001

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 15 januari 2015

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel