Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Firdapse (Zenas) (amifampridine) – Produktresumé - N07XX05

Updated on site: 07-Oct-2017

Namn på medicineringFirdapse (Zenas)
ATC-kodN07XX05
Ämneamifampridine
TillverkareBioMarin Europe Ltd

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

FIRDAPSE 10 mg tabletter

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller amifampridinfosfat motsvarande 10 mg amifampridin. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Tablett.

Vita, runda tabletter, platta på ena sidan och med brytskåra på den andra sidan. Tabletten kan delas i två lika stora delar.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Symtomatisk behandling av Lambert-Eatons myastena syndrom (LEMS) hos vuxna.

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling skall initieras under övervakning av en läkare med erfarenhet av behandling av sjukdomen.

Dosering

FIRDAPSE bör ges i uppdelade doser, tre eller fyra gånger per dag. Den rekommenderade startdosen är 15 mg amifampridin per dag, som kan ökas i steg om 5 mg var fjärde till var femte dag. Den maximala dosen är 60 mg per dag. Ingen enkeldos får överstiga 20 mg.

Tabletterna skall intas med föda. Se avsnitt 5.2 för ytterligare information om amifampridins biotillgänglighet vid samtidigt födointag och i fastande tillstånd.

Den varierande systemiska exponeringen av amifampridin kan bero på genetiska skillnader i N- acetyltransferasenzymer (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Om behandlingen avslutas, kan patienten få några av symtomen på LEMS.

Nedsatt njur- eller leverfunktion

FIRDAPSE bör användas med försiktighet hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. En startdos på 5 mg amifampridin (halv tablett) en gång per dag rekommenderas för patienter med måttli eller svårt nedsatt njur- eller leverfunktion. För patienter med lätt nedsatt njur- eller leverfunktion rekommenderas en startdos på 10 mg amifampridin (5 mg två gånger per dag). Dessa patienter bör titreras långsammare än de utan nedsatt njur- eller leverfunktion med dosökningar i steg om 5 mg var sjunde dag. Om biverkningar förekommer bör dosökningarna avbrytas (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av FIRDAPSE för barn i åldern 0 till 17 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Endast för oral användning.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

Epilepsi

Okontrollerad astma

Samtidig användning av sultoprid (se avsnitt 4.5 och 5.1)

Samtidig användning av läkemedel som har ett smalt terapeutiskt fönster (se avsnitt 4.5)

Samtidig användning av läkemedel med känd potential att orsaka förlängt QTc-intervall

Patienter med medfött QT-syndrom (se avsnitt 4.4)

4.4Varningar och försiktighet

Nedsatt njur- och leverfunktion

Farmakokinetiken hos amifampridin har bedömts i en fas 1-studie med en engångsdos på patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).

Inga studier har genomförts på patienter med nedsatt leverfunktion. Med hänsyn till risken för påtagligt ökad exponering för läkemedel måste patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion övervakas noggrant. Dosen av amifampridin bör titreras långsammare hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion än hos dem med normal njur- eller leverfunktion. Dosökningarna bör avbrytas om biverkningar förekommer (se avsnitt 4.2).

Kramper

Exponering för amifampridin är förknippad med en förhöjd risk för epileptiska kramper. Risken för kramper är dosberoende och högre hos patienter med riskfaktorer som sänker tröskeln för epileptiska anfall, inklusive vid användning i kombination med andra läkemedel som är kända för att sänka tröskeln för epileptiska anfall (se avsnitt 4.5). Om ett krampanfall inträffar bör behandlingen avbrytas.

Risk för karcinogenicitet

Vid en två år lång foderstudie av karcinogenicitet hos råttor behandlade med amifampridin observerades godartade och maligna schwannom (se avsnitt 5.3). Amifampridin var inte genotoxiskt vid ett standardmässigt batteri av tester in vitro och in vivo. Korrelationen mellan användningen av amifampridin och utvecklingen av tumörer i människor är för närvarande inte känd.

De flesta schwannom är godartade och asymtomatiska. De kan förekomma på många platser och därför kan den kliniska bilden variera. En diagnos av schwannom ska övervägas för patienter med symptom såsom en massa som är smärtsam vid palpering eller symptom som liknar en kompressiv neuropati. Schwannom växer generellt långsamt och kan existera i flera månader eller år utan att framställa symptom. Fördelen med fortsatt behandling med amifampridin bör övervägas för varje patient som utvecklar en schwannom.

Amifampridin bör användas med försiktighet i patienter med ökad risk för schwannom, såsom patienter med sådana tumörer, neurofibromatos typ 2 eller schwannomatos i anamnesen.

Påverkan på hjärtat

Klinisk övervakning och övervakning med elektrokardiogram (EKG) är indicerat vid inledningen av behandlingen och årligen därefter. Vid tecken och symtom på hjärtarytmi skall EKG utföras omedelbart. Inga kliniskt relevanta morfologiska EKG-förändringar efter administrering av amifampridinfosfat observerades i en studie på friska frivilliga försökspersoner (se avsnitt 5.1).

Samtidiga sjukdomar

Patienterna måste instrueras att informera varje läkare som de konsulterar om att de tar detta läkemedel, eftersom det kan vara nödvändigt att noggrant övervaka en samtidig sjukdom, särskilt astma.

Acetyleringsstatus

Farmakokinetiken och den systemiska exponeringen av amifampridin är märkbart påverkad av den totala metabola acetyleringsaktiviteten hos de polymorfa N-acetyltransferas (NAT)-enzymerna (acetylerarfenotypen) och NAT2-genotypen, vilken är föremål för genetisk variation (se avsnitt 5.2), så som visas i studien på friska, frivilliga försökspersoner. I denna studie fick långsamma acetylerare fler biverkningar än snabba acetylerare. Säkerhetsprofilen i denna studie stämmer med biverkningar som setts hos patienter på FIRDAPSE.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Farmakokinetiska interaktioner

Läkemedel som elimineras genom metabolism eller aktiv sekretion

Det finns inte några data om vilken effekt amifampridin har på metabolism eller aktiv sekretion av andra läkemedel. Särskild försiktighet bör sålunda iakttas hos patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som elimineras genom metabolism eller aktiv sekretion. Övervakning är tillrådlig om möjligt. Dosen av det läkemedel som ges samtidigt bör justeras om nödvändigt. Samtidig användning av läkemedel som har ett smalt terapeutiskt fönster är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Ämnen som är potenta hämmare av enzymer som metaboliserar läkemedel (se avsnitt 5.2)

Potenta cytokrom P450 (CYP450)-enzymhämmare som cimetidin och ketokonazol hämmar sannolikt inte amifampridins metabolism via humana NAT, vilket resulterar i ökad exponering för amifampridin. Resultaten från in vitro-studienCYP450-hämning indikerar att amifampridin sannolikt inte spelar någon roll vid metabolismbaserade kliniska läkemedelsinteraktioner i samband med hämning av CYP1A2-, CYP2A6-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6-, CYP2E1- och CYP3A4-metabolism av samtidigt administrerade läkemedel. Trots detta bör patienterna övervakas noggrant med avseende på biverkningar när de inleder behandling med en potent enzymhämmare eller hämmare av renala transportörer. Om behandling med en potent hämmare avbryts bör patienter övervakas med avseende på effekt eftersom det kan vara nödvändigt att höja dosen amifampridin.

Ämnen som är potenta inducerare av enzymer som metaboliserar läkemedel (se avsnitt 5.2)

Resultaten från in vitro-studier tyder på att det finns låg potential för läkemedelsinteraktioner på grund av enzyminduktion av CYP1A2-, CYP2B6- och CYP3A4-enzymer av amifampridin.

Farmakodynamiska interaktioner

På grundval av amifampridins farmakodynamiska egenskaper är samtidig användning med sultoprid eller andra läkemedel som man vet orsakar QT-förlängning (t.ex. disopyramid, cisprid, domperidon, rifampicin och ketokonazol) kontraindicerad eftersom denna kombination kan resultera i en förhöjd risk för ventrikulär takykardi, särskilt torsade de pointes (se avsnitt 4.3 och 5.1).

Kombinationer som kräver försiktighetsmått

Läkemedel kända för att sänka tröskeln för epileptiska anfall

Samtidig användning av amifampridin och läkemedel kända för att sänka tröskeln för epileptiska anfall kan resultera i en förhöjd risk för kramper. Ett beslut om att administrera prokonvulsiva läkemedel eller läkemedel som sänker tröskeln för epileptiska anfall samtidigt bör övervägas noggrant mot bakgrund av de allvarliga risker som är förknippade med detta. Dessa ämnen inkluderar de flesta antidepressiva medel (tricykliska antidepressiva medel, selektiva serotoninåterupptagshämmare), neuroleptika (fentiaziner och butyrofenoner), meflokin, bupropion och tramadol (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Kombinationer som bör beaktas

Läkemedel med atropinliknande effekter

Samtidig användning av FIRDAPSE och läkemedel med atropinliknande effekter kan reducera effekten av båda de aktiva substanserna, vilket bör beaktas. Bland läkemedel med atropinliknande effekter finns tricykliska antidepressiva medel, de flesta H1-antihistaminer med atropinliknande effekt, antikolinergika, läkemedel mot Parkinsons sjukdom, spasmolytika med atropin/ atropinliknande effekt, disopyramid, fentiazin-neuroleptika och klozapin.

Läkemedel med kolinerga effekter

Samtidig användning av FIRDAPSE och läkemedel med kolinergiska effekter (till exempel direkta eller indirekta kolinesterashämmare) kan öka effekten av båda läkemedlen, vilket bör beaktas.

Icke-depolariserande, muskelrelaxerande läkemedel

Samtidig användning av FIRDAPSE och läkemedel med icke-depolariserande, muskelrelaxerande effekter (till exempel mivakurium, piperkurium) kan reducera effekten av båda läkemedlen, vilket bör beaktas.

Depolariserande, muskelrelaxerande läkemedel

Samtidig användning av FIRDAPSE och läkemedel med depolariserande, muskelrelaxerande effekter (till exempel suxametonium) kan reducera effekten av båda läkemedlen, vilket bör beaktas.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

FIRDAPSE skall inte användas under graviditet. Fertila kvinnor skall använda effektiv preventivmetod under behandling med FIRDAPSE. För amifampridin saknas adekvata data från behandling av gravida kvinnor. Amifampridin har inte visats ha någon effekt på livsduglighet och utveckling hos embryo/foster hos kaniner, dock har ett ökat antal mödrar med dödfödd avkomma observerats hos råttor (se avsnitt 5.3).

Amning

Det är okänt om amifampridin utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga reproduktionsdata från djur har visat förekomst av amifampridin i mjölk hos ammande mödrar. Bedömning av ammande neonatala djur visade inga tecken på oönskade reaktioner när de exponerats för amifampridin genom bröstmjölk. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med FIRDAPSE efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Icke-kliniska säkerhetsdata finns tillgängliga med avseende på effekten av amifampridin på reproduktionsfunktionen. Ingen försämrad fertilitet har observerats i icke-kliniska studier av amifampridin (se avsnitt 5.3)

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

På grund av biverkningar som dåsighet, yrsel, kramper och dimsyn kan amifampridin emellertid ha mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner (se avsnitt 4.8).

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Lambert-Eatons myastena syndrom är en mycket sällsynt störning. Följaktligen gör det ringa antalet patienter som har behandlats med amifampridin att det finns lite information om biverkningar av sådan behandling.

De vanligaste rapporterade biverkningarna är parestesi (som perifera och peribukala parestesier) och gastrointestinala störningar (som epigastralgi, diarré, illamående och buksmärtor). Intensiteten och förekomsten för de flesta biverkningarna är dosberoende.

Tabell 1 nedan visar rapporterade biverkningar av FIRDAPSE.

Tabulerad förteckning över biverkningar

Förekomsten definieras som: Mycket vanliga (≥ 1/10), Vanliga (≥ 1/100, < 1/10), Mindre vanliga

(≥ 1/1 000, < 1/100), Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), Mycket sällsynta (< 1/10 000) och Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna anges i sjunkande allvarlighetsgrad inom respektive frekvensgruppering.

Frekvens har uppskattats utifrån en klinisk studie där effekterna av amifampridin på hjärtrepolarisering vid en singeldos på 30 mg eller 60 mg hos friska frivilliga försökspersoner utvärderades.

Tabell 1: Biverkningar som rapporterats med FIRDAPSE

MedDRA

MedDRA

Frekvens

Systemorganklass

Föredragen term

 

Psykiska störningar:

Sömnstörningar, ångest.

Ingen känd frekvens

Centrala och perifera

Krampanfall, korea, myokloni, dåsighet, kraftlöshet,

Ingen känd frekvens

nervsystemet:

trötthet, huvudvärk

 

 

Yrsel1, hypoestesi1, parestesi1

Mycket vanlig

Ögon:

Dimsyn

Ingen känd frekvens

 

 

 

Hjärtat:

Störd hjärtrytm, hjärtklappning

Ingen känd frekvens

 

 

 

Blodkärl:

Raynauds fenomen

Ingen känd frekvens

 

 

 

 

Kalla extremiteter1

Vanlig

Andningsvägar,

Bronkial hypersekretion, astmaattack hos astmatiska

Ingen känd frekvens

bröstkorg och

patienter eller patienter med tidigare astma, hosta

 

mediastinum:

 

 

Magtarmkanalen:

Oral hypoestesi1, oral parestesi1, perifer och peribuckal

Mycket vanlig

 

parestesi, illamående1

 

 

Buksmärta

Vanlig

 

 

 

 

Diarré, epigastralgi

Ingen känd frekvens

 

 

 

Lever och gallvägar:

Förhöjda nivåer av leverenzym (transaminaser)

Ingen känd frekvens

 

 

 

Hud och subkutan

Hyperhidros1, kallsvett1

Mycket vanlig

vävnad:

 

 

1 Biverkningar som rapporterats i en klinisk studie där man utvärderade effekterna av amifampridin på hjärtrepolarisering vid en singeldos på 30 mg eller 60 mg hos friska frivilliga försökspersoner.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Erfarenheterna av överdosering är begränsade. Akut överdosering manifesterar sig bland annat i kräkningar och buksmärta. I händelse av överdosering skall patienten avbryta behandlingen. Det finns inte något särskilt motgift. Stödjande vård bör ges enligt kliniska indikationer, inklusive noggrann övervakning av vitala tecken.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel med verkan på nervsystemet ATC-kod: N07XX05.

Verkningsmekanism

Amifampridin blockerar spänningsberoende kaliumkanaler och förlänger därigenom presynaptisk depolarisation av cellmembranet. Genom att aktionspotentialen förlängs förbättras transporten av kalcium till nervänden. Den ökning av intracellulära kalciumkoncentrationer som blir resultatet underlättar exocytos av vesiklar som innehåller acetylkolin, vilket i sin tur förbättrar den neuromuskulära överföringen.

Det förbättrar muskelstyrka och amplituder för CMAP (compound muscle action potential) i vila med ett totalt viktat medelvärde för skillnad på 1,69 mV (95 % CI 0,60 till 2,77).

Farmakodynamiska effekter

Den farmakodynamiska profilen för amifampridin har undersökts för en lång rad doser. I en prospektiv, placebokontrollerad, randomiserad studie av 26 patienter med Lambert-Eatons myastena syndrom (LEMS) rapporterades klinisk effekt för amifampridin i den högsta dos som rekommenderas som standard, 60mg/dag (Sanders m.fl. 2000). I två andra studier med sammanlagt 57 patienter med LEMS rapporteras data för högre doser av amifampridin. McEvoy m.fl. 1989 rapporterade data från en korttidsstudie av 12 patienter med LEMS som visar att administrering av amifampridin i doser upp till 100mg/dag under en tid av 3 dagar hade effekt för att behandla autonoma och motoriska LEMS-symtom. Sanders m.fl. 1998 lade fram uppgifter om effekt och säkerhet för behandling med amifampridin i doser upp till 100mg/dag av 45 patienter med LEMS som i genomsnitt behandlades under 31 månader. Under exceptionella förhållanden kan därför högre doser upp till ett maximum av 80mg/dag vara fördelaktiga om de ges med lämplig övervakning av säkerheten. Det rekommenderas att dostitrering från 60mg/dag till 80mg/dag utförs i steg om 5mg var sjunde dag. Dosökningarna bör avbrytas om biverkningar eller EKG-avvikelser observeras.

Effekten av en singeldos på 30 mg eller 60 mg amifampridinfosfat användes för att utvärdera det farmakokinetiska QTc-sambandet med amifampridinkoncentrationen på hjärtrepolariseringsexponering hos friska frivilliga försökspersoner. Denna utvärdering gjordes i en dubbelblindad, randomiserad, crossover-studie i fas 1 för att definiera EKG-påverkan av amifampridinfosfat vid dessa doser jämfört med placebo och moxifloxacin (en positiv kontroll) hos friska män och kvinnor som är långsamma acetylerare (n=52). Man såg ingen påverkan av amifampridinfosfat på hjärtfrekvens, atrioventrikulär överledning eller hjärtdepolarisering mätt med hjärtfrekvens, PR och QRS-intervalldurationer. Ingen av försökspersonerna utvecklade nya kliniskt relevanta morfologiska EKG-förändringar efter administrering av amifampridinfosfat. Ingen påverkan av amifampridinfosfat observerades på hjärtrepolarisering bedömt utifrån QTc-intervallet.

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”godkännande i undantagsfall”.

Detta innebär att det inte varit möjligt att få fullständig information om detta läkemedel eftersom sjukdomen är sällsynt.

Europeiska läkemedelsmyndigheten går varje år igenom all ny information som kan ha kommit fram och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Oralt administrerat amifampridin absorberas snabbt hos människa och uppnår maximala (Tmax) plasmakoncentrationer vid 0,6 till 1,3 timmar (medelvärden).

Hos människa påverkas hastigheten och omfattningen av absorptionen av amifampridin av föda (se tabell 2). Cmax och AUC minskade, och tiden för att nå maximala plasmakoncentrationer ökade när amifampridinfosfat administrerades tillsammans med föda jämfört med utan föda. En fördubblad ökning av tiden för att nå Cmax (Tmax) observerades vid närvaro av föda. På liknande sätt var ökningarna i Cmax och AUC0-∞ större under fastestadiet än tillsammans med föda. Generellt gjorde föda att absorptionen av amifampridin gick långsammare och minskade med en reducerad exponering vid Cmax med i genomsnitt ~44% och en reducerad exponering vid AUC med ~20%, baserat på geometriska medelkvoter (föda-mot-fasta) .

Skillnaderna i skenbar terminal halveringstid för eliminering i plasma var 3-4-faldiga mellan försökspersoner i födoeffektstudien. Biotillgängligheten är ungefär 93-100 % baserat på återvinning av ometaboliserat amifampridin och en huvudmetabolit i form av 3-N-acetylerat amifampridin i urin.

Tabell 2: Farmakokinetiska parametrar för amifampridin hos icke-fastande och fastande försökspersoner efter administrering av en oral engångsdos av amifampridinfosfat.

 

Cmax

 

AUC0-∞

Tmax

Amifampridin

(ng/ml)

(ng∙tim/ml)

(tim)

(tim)

20 mg

medelvärde (S.D.),

medelvärde (S.D.),

medelvärde (S.D.),

medelvärde (S.D.),

 

spridning

spridning

spridning

spridning

 

 

 

 

 

 

Fastande (n=45)

59,1

(34,4); 16-137

117 (76,6); 22,1-271

0,637 (0,247);

2,5 (0,73), 1,23-4,31

 

 

 

 

0,25-1,5

 

 

 

 

 

 

 

Icke-fastande*

40,6

(31,3);

109 (76,4); 9,66-292

1,31 (0,88); 0,5-4,0

2,28 (0,704); 0,822-3,78

(n=46)

2,81-132

 

 

 

 

 

 

 

 

* Äter en standardiserad fettrik måltid

 

 

 

I en studie av friska, frivilliga försökspersoner påverkades den systemiska exponeringen av amifampridin märkbart av den totala metabola acetyleringsaktiviteten hos NAT-enzymer och NAT2-genotypen. NAT-generna är höggradigt polymorfa och leder till fenotyper med varierande acetyleringsaktivitetshastigheter från långsamma till snabba. I studien på friska, frivilliga försökspersoner definierades snabba acetylerare genom att de hade en koffeinmetabolitkvot på > 0,3 och långsamma acetylerare genom att de hade en koffeinmetabolitkvot på < 0,2. Exponeringen för amifampridin var signifikant högre hos långsamma acetylerare jämfört med snabba acetylerare. Statistiskt signifikanta skillnader i amifampridins PK-parametrar Cmax, AUC0-∞, t1/2 och uppenbar clearance sågs mellan snabba och långsamma acetylerare vid alla dosnivåer.

Tabell 3: Genomsnittliga PK-parametrar för amifampridin hos friska försökspersoner efter orala engångsdoser (5–30 mg) för långsamma och snabba acetylatorfenotyper

Dos av amifampridin

 

 

 

 

(mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Försökspersoner (N)

 

 

Acetylatorfenotyp

Snabb

Långsam

Snabb

Långsam

Snabb

 

Långsam

Snabb

 

Långsam

Genomsnittliga PK-

parametrar för amifampridin

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-t (ng·tim/ml)

2,89

30,1

9,55

66,3

24,7

43,5

AUC0--∞ (ng·tim/ml)

3,57

32,1

11,1

68,9

26,2

45,2

Cmax (ng/ml)

3,98

17,9

9,91

34,4

16,2

56,7

25,5

89,6

Tmax (tim)

0,750

0,830

0,805

1,14

1,04

1,07

0,810

1,29

t 1/2 (tim)

0,603

2,22

1,21

2,60

1,23

2,93

1,65

3,11

Den genomsnittliga koffeinacetylatorkvoten för dessa 12 försökspersoner som fick fyra eskalerande doser var 0,408 och 0,172 för snabba respektive långsamma acetylatortyper.

Distribution

Distributionen av amifampridin studerades hos råtta. Efter oral administrering av radioaktivt märkt [14C] amifampridin absorberas radioaktivt material snabbt från mag-tarmkanalen och distribueras i hela kroppen. Koncentrationerna i vävnaderna är i allmänhet lika med eller högre än koncentrationerna i plasma, med störst koncentration i exkretionsorgan (lever, njurar och mag-tarmkanal) och vissa vävnader med körtelfunktion (tårkörtlar, salivkörtlar, slemkörtlar, hypofys och sköldkörtel).

Metabolism

In vitro- och in vivo-studier på människa indikerar att amifampridin metaboliseras till en enda huvudmetabolit, 3-N-acetylerat amifampridin.

Eliminering

Hos människa utsöndras 93,2-100 % av amifampridin i urinen inom 24 timmar efter dosering som amifampridin (19 %) och dess 3-N-acetylerade amifampridin-metabolit (74,0-81,7 %).

Halveringstiden för eliminering i plasma är ungefär 2,5 timmar för amifampridin och 4 timmar för den 3-N-acetylerade amifampridin-metaboliten.

Den generella elimineringen av amifampridin beror huvudsakligen på metabolism av N-acetylering och att acetylerarfenotyp har kraftigare effekt på en individs metabolism och eliminering av amifampridin än eliminering via njurfunktionen (se tabell 4).

Nedsatt njurfunktion

Exponeringen av amifampridin var generellt högre hos patienter med nedsatt njurfunktion än hos patienter med normal njurfunktion. NAT2-fenotyp hade dock större effekt på en individs exponering för amifampridin än status hos njurfunktionen (se tabell 4). Amifampridin-exponering vid AUC0–∞ var upp till två gånger högre hos långsamma acetylerare och upp till tre gånger högre hos snabba acetylerare med allvarligt nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion. Exponering vid Cmax påverkades marginellt av nedsatt njurfunktion oavsett acetyleringsstatus.

Däremot påverkades exponeringsnivåerna av 3-N-acetylmetaboliter i större utsträckning av nedsatt njurfunktion än de för amifampridin. 3-N-acetylmetabolitexponeringen vid AUC0–∞ var upp till 6,8 gånger högre hos långsamma adetylerare och upp till 4 gånger högre hos snabba acetylerare vid allvarligt nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion. Exponering vid Cmax påverkades bara marginellt av nedsatt njurfunktion oavsett acetyleringsstatus. Även om metaboliten är inaktiv i kaliumkanaler är potentiella offtarget-effekter på grund av ackumulering inte kända.

Tabell 4: Genomsnittliga PK-parametrar av amifampridin hos patienter med normal och nedsatt njurfunktion efter administrering av en oral engångsdos (10 mg) hos långsamma och snabba acetylerarfenotyper

Renal

 

Normal

Lindrig

Måttlig

Allvarlig

status

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patienter

 

(N)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NAT2

snab

 

långsam

snabb

långsam

snabb

långsam

snabb

långsa

fenotyp

b

 

 

 

 

 

 

 

m

 

 

 

Genomsnittliga amifampridin PK-parametrar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 0-∞

10.7

 

59.1

16.1

81.3

14.3

32.8

(ng·h/ml)

 

Cmax

7.65

 

38.6

11.1

33.5

8.33

52.5

9.48

44.1

(ng/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tmax (tim)

0.44

 

0.43

0.88

0.88

0.51

0.55

0.56

0.63

t1/2 (tim)

1.63

 

2.71

1.86

2.95

1.72

3.89

1.64

3.17

 

 

 

Genomsnittliga 3-N-acetylamifampridin PK-parametrar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 0 -∞

 

(ng·h/ml)

 

Cmax

 

(ng/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tmax (tim)

1.13

 

0.75

1.44

1.38

2.00

1.13

1.63

2.81

t 1/2 (tim)

4.32

 

4.08

5.35

7.71

13.61

6.99

18.22

15.7

Nedsatt leverfunktion

Det finns inte några data om amifampridins farmakokinetik hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitten 4.2 och 4.4).

Pediatrisk population

Det finns inte några data om amifampridins farmakokinetik hos barn (se avsnitt 4.2).

Ålderns effekt på amifampridins farmakokinetik har inte studerats.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

I farmakologiska säkerhetsstudier på råttor har man inte sett några effekter på andningsapparaten vid doser på upp till 10 mg/kg eller på det centrala nervsystemet vid doser på upp till 40 mg/kg.

I en toxicitetsstudie med upprepad dos till råttor och hundar konstaterades effekter på det centrala och autonoma nervsystemet, ökad vikt för lever och njure samt effekter på hjärtat (andra gradens atrioventrikulärblock). Inga säkerhetsmarginaler till exponering för människor uppnåddes i djurstudierna på grund av känsligheten hos de djurmodeller som användes.

Vid en två år lång foderstudie av karcinogenicitet hos råttor orsakade amifampridin små men statistiskt dosrelaterade ökningar i incidensen av schwannom hos båda könen, samt endometrial carcinom i honor. Resultatens kliniska relevans är okänd.

Amifampridin var inte genotoxiskt i en standarduppsättning av in vitro- och in vivo-tester, men resultaten av fullständiga karcinogenicitetsstudier finns inte tillgängliga.

Djurstudier som undersökte reproduktions- och utvecklingstoxicitet i samband med amifampridin har utförts på råttor och kaniner med doser upp till 75mg/kg/dag. Amifampridin medförde ingen oönskad reaktion på fertiliteten hos råtthannar eller råtthonor vid doser upp till 75 mg/kg/dag, och ingen effekt på utveckling eller fertilitet sågs efter födseln hos de behandlade djurens avkomma. I en reproduktionsstudie, under och efter födelse, av gravida råttor som behandlades med amifampridin sågs en dosrelaterad ökning av procentuellt antal mödrar med dödfödd avkomma (16,7 % - 20 %) vid 22,5 mg/kg/dag och 75 mg/kg/dag (1,1 och 2,7 gånger 80 mg per dag-dosen hos människor baserad på Cmax). I en liknande studie på gravida kaniner sågs dock ingen effekt på livsduglighet hos embryo/foster när detta undersöktes innan födsel med doser upp till 57mg/kg/dag.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Mikrokristallin cellulosa

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

Kalciumstearat

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

3 år.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Perforerad värmeförseglad endosblister (värmeförseglad blister av aluminium-PVC/PVDC-laminat) med 10 tabletter.

En ask innehåller 100 tabletter (10 strips med 10 tabletter var).

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

BioMarin Europe Limited

10 Bloomsbury Way

London, WC1A 2SL Storbritannien

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/09/601/001

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 23 december 2009

Datum för den senaste förnyelsen: 1 december 2014

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel