Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Galafold (migalastat hydrochloride) – Produktresumé - Amicus Therapeu

Updated on site: 07-Oct-2017

Namn på medicineringGalafold
ATC-kodAmicus Therapeu
Ämnemigalastat hydrochloride
TillverkareAuthorised

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Galafold 123 mg hårda kapslar

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje kapsel innehåller migalastat-hydroklorid motsvarande 123 mg migalastat. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Hård kapsel.

Storlek 2 hård kapsel (6,4 x 18,0 mm) med en ogenomskinlig blå överdel och vit underdel med ”A1001” tryckt i svart färg och innehållande vitt till ljusbrunt pulver.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Galafold är indicerat för långvarig behandling av vuxna och ungdomar från 16 års ålder som har en bekräftad diagnos på Fabrys sjukdom (α-galaktosidas A-brist) och som har en behandlingsbar mutation (se tabellerna i avsnitt 5.1).

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling med Galafold ska sättas in och övervakas av specialistläkare med erfarenhet av diagnostik och behandling av Fabrys sjukdom. Galafold är inte avsett för användning tillsammans med enzymersättningsbehandling (se avsnitt 4.4).

Dosering

Det rekommenderade doseringsschemat för vuxna och ungdomar från 16 års ålder är 123 mg migalastat (1 kapsel) en gång varannan dag vid samma tid på dygnet.

Missad dos

Galafold ska inte tas 2 dagar i sträck. Om patienten glömmer en dos ska den inte ersättas utan nästa dos tas enligt doseringsschemat.

Pediatrisk population

Galafolds säkerhet och effekt för barn i åldern 0 till 15 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Särskilda populationer

Äldre population

Ingen dosjustering är nödvändig på grund av ålder (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Galafold rekommenderas inte till patienter med Fabrys sjukdom med en uppskattad GFR under 30 ml/min/1,73 m2 (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering av Galafold är nödvändig hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).

Administreringssätt

För oral användning. Galafold-exponeringen minskar med cirka 40 procent vid intag i samband med måltid. Det bör därför inte tas inom 2 timmar före eller efter måltid. Galafold ska tas varannan dag vid samma tid på dagen för att säkerställa högst möjliga nytta för patienten.

Kapslarna ska sväljas hela. Kapslarna får inte delas, krossas eller tuggas.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

Njurfunktionen, ekokardiografiska parametrar och biokemiska markörer bör följas regelbundet (var 6:e månad) hos patienter som sätts in på eller växlar till Galafold. Om betydande klinisk försämring uppstår bör ytterligare klinisk utvärdering eller avbrott av behandlingen med Galafold övervägas.

Galafold är inte indicerat för användning till patienter med icke-behandlingsbara mutationer (se avsnitt 5.1).

Ingen minskning av proteinuri sågs hos patienter som behandlades med Galafold.

Galafold rekommenderas inte till patienter med allvarlig njurinsufficiens, definierat som GFR under 30 ml/min/1,73 m2 (se avsnitt 5.2).

Enligt begränsade data leder samadministrering av en enstaka dos av Galafold och en standardinfusion av enzymersättningsbehandling till en upp till 5 gånger större exponering för agalsidas. Denna studie visade också att agalsidas inte har någon effekt på migalastats farmakokinetiska egenskaper. Galafold är inte avsett för användning tillsammans med enzymersättningsbehandling.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Baserat på in vitro-data är migalastat inte en inducerare av CYP1A2, 2B6 eller 3A4. Vidare är migalastat inte en hämmare av eller ett substrat för CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 eller 3A4/5. Migalastat är inte ett substrat för MDR1 eller BCRP och heller inte en hämmare av de humana effluxtransportörerna BCRP, MDR1 eller BSEP. Vidare är migalastat inte ett substrat för MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 eller OCT2, och heller inte en hämmare av de humana transportproteinerna OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 eller MATE2-K.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/Preventivmedel för män och kvinnor

Galafold rekommenderas inte till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Graviditet

Det finns begränsade data från användningen av Galafold hos gravida kvinnor. Hos kaniner sågs toxiska effekter på fosterutvecklingen endast vid doser toxiska för moderdjuret (se avsnitt 5.3). Galafold rekommenderas inte under graviditeten.

Amning

Det är inte känt om Galafold utsöndras i bröstmjölk. Studier har visat att migalastat utsöndras i mjölk hos lakterande råttor. En risk för att det ammande spädbarnet exponeras för migalastat kan därför inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om huruvida amningen eller behandlingen med Galafold ska avbrytas, varvid fördelen med amningen för barnet beaktas i förhållande till fördelen med behandlingen för modern.

Fertilitet

Effekterna av Galafold på fertiliteten hos människor har inte undersökts. Övergående och fullständigt reversibel infertilitet hos hanråttor förknippades med migalastat-behandling vid samtliga bedömda doser. Fullständig reversibilitet sågs efter 4 veckor utan dosering. Liknande fynd har noterats prekliniskt efter behandling med andra iminosockerarter (se avsnitt 5.3). Migalastat påverkade inte honråttors fertilitet.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Galafold har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den vanligaste biverkningen var huvudvärk, vilket upplevdes av cirka 10 procent av patienterna som fick Galafold.

Tabell över biverkningar

Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensområde redovisas biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad inom varje klassificering av organsystem.

Tabell 1: Biverkningar med Galafold i kliniska prövningar

Klassificering av

Mycket vanliga

Vanliga

organsystem

 

 

Psykiska störningar

 

Depression

 

 

 

Centrala och perifera

Huvudvärk

Parestesi

nervsystemet

 

Yrsel

 

 

Hypestesi

Öron- och balansorgan

 

Svindel

 

 

 

Hjärtat

 

Hjärtklappning

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och

 

Dyspné

mediastinum

 

Epistaxis

 

 

 

Magtarmkanalen

 

Diarré

 

 

Illamående

 

 

Buksmärta

 

 

Förstoppning

 

 

Muntorrhet

 

 

Trängning till tarmtömning

 

 

 

 

 

Dyspepsi

Hud och subkutan vävnad

 

Hudutslag

 

 

Pruritus

Muskuloskeletala systemet och

 

Muskelkramper

bindväv

 

Myalgi

 

 

Torticollis

 

 

Smärta i extremitet

 

 

 

Njurar och urinvägar

 

Proteinuri

 

 

 

Allmänna symtom och/eller

 

Trötthet

symtom vid

 

Smärta

administreringsstället

 

 

 

 

 

Undersökningar

 

Förhöjt kreatinfosfokinas i

 

 

blodet

 

 

Viktökning

 

 

 

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Vid överdosering rekommenderas allmän hälso- och sjukvård. Huvudvärk och yrsel var de oftast rapporterade biverkningarna vid Galafold-doser på upp till 1250 mg respektive 2000 mg.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: {ännu ej tilldelad}; ATC-kod: {ännu ej tilldelad}

Fabrys sjukdom är en progressiv X-kromosomkopplad lysosomal upplagringssjukdom som drabbar män och kvinnor. Fabrys sjukdom orsakad av mutationer i GLA-genen leder till brist på det lysosomala enzymet α-galaktosidas A (α-Gal A) som behövs för metabolismen av glykosfingolipidsubstrat (t.ex. GL-3, lyso-Gb3). Minskad α-Gal A-aktivitet förknippas därför med en progressiv ackumulation av substrat i känsliga organ och vävnader, vilket orsakar morbiditeten och mortaliteten kopplad till Fabrys sjukdom.

Verkningsmekanism

Vissa GLA-mutationer kan resultera i produktion av onormalt veckade och instabila mutantformer av α-Gal A. Migalastat är en eskorterande farmakologisk substans som är utformad för att selektivt och reversibelt binda med hög affinitet till de aktiva ställena på vissa mutanta former av α-Gal A, dessa genotyper refereras till som behandlingsbara mutationer. Migalastat-bindningen stabiliserar dessa mutanta former av α-Gal A i det endoplasmatiska nätverket och underlättar transporten till lysosomerna. I lysersomerna återställer dissociationen av migalastat α-Gal A-aktiviteten, vilket leder till nedbrytningen av GL-3 och relaterade substrat.

De GLA-mutationer som är behandlingsbara och de som ej är behandlingsbara med Galafold listas i tabell 2 respektive tabell 3 nedan. Listan över GLA-mutationerna är även tillgängliga för vårdgivare på www.galafoldamenabilitytable.com.

De uppräknade förändringarna av nukleotider representerar potentiella förändringar i DNA-sekvens som leder till aminosyramutationen. Aminosyramutationen (förändring av proteinsekvens) är som mest relevant när det gäller att bestämma tillgänglighet.Om det finns en dubbel mutation på samma kromosom (män och kvinnor) är patienten behandlingsbar om den dubbla mutationen finns i en post i tabell 2 (t.ex. D55V/Q57L). Om det finns en dubbel mutation på olika kromosomer (endast kvinnor) är patienten behandlingsbar om någon av de enskilda mutationerna finns i tabell 2.

Tabell 2: Tabell över behandlingsbarhet med Galafold (migalastat)

Nukleotidförändring

Nukleotidförändring

Proteinsekvensförändring

 

 

 

c.7C>G

c.C7G

L3V

c.8T>C

c.T8C

L3P

c.[11G>T; 620A>C]

c.G11T/A620C

R4M/Y207S

c.37G>A

c.G37A

A13T

c.37G>C

c.G37C

A13P

c.43G>A

c.G43A

A15T

c.44C>G

c.C44G

A15G

c.53T>G

c.T53G

F18C

c.58G>C

c.G58C

A20P

c.59C>A

c.C59A

A20D

c.70T>C eller c.70T>A

c.T70C eller c.T70A

W24R

c.70T>G

c.T70G

W24G

c.72G>C eller c.72G>T

c.G72C eller c.G72T

W24C

c.95T>C

c.T95C

L32P

c.97G>T

c.G97T

D33Y

c.98A>G

c.A98G

D33G

c.100A>G

c.A100G

N34D

c.101A>C

c.A101C

N34T

c.101A>G

c.A101G

N34S

c.102T>G eller c.102T>A

c.T102G eller c.T102A

N34K

c.103G>C eller c.103G>A

c.G103C eller c.G103A

G35R

c.104G>A

c.G104A

G35E

c.104G>T

c.G104T

G35V

c.107T>C

c.T107C

L36S

c.107T>G

c.T107G

L36W

c.108G>C eller c.108G>T

c.G108C eller c.G108T

L36F

c.109G>A

c.G109A

A37T

c.110C>T

c.C110T

A37V

c.122C>T

c.C122T

T41I

c.124A>C eller c.124A>T

c.A124C eller c.A124T

M42L

c.124A>G

c.A124G

M42V

c.125T>A

c.T125A

M42K

c.125T>C

c.T125C

M42T

c.125T>G

c.T125G

M42R

c.126G>A eller c.126G>C eller

c.G126A eller c.G126C eller

M42I

c.126G>T

c.G126T

 

c.137A>C

c.A137C

H46P

c.142G>C

c.G142C

E48Q

c.152T>A

c.T152A

M51K

c.153G>A eller c.153G>T eller

c.G153A eller c.G153T eller

M51I

c.153G>C

c.G153C

 

c.157A>G

c.A157G

N53D

c.[157A>C; 158A>T]

c.A157C/A158T

N53L

Tabell 2: Tabell över behandlingsbarhet med Galafold (migalastat)

Nukleotidförändring

Nukleotidförändring

Proteinsekvensförändring

 

 

 

c.160C>T

c.C160T

L54F

c.161T>C

c.T161C

L54P

c.164A>G

c.A164G

D55G

c.164A>T

c.A164T

D55V

c.[164A>T; 170A>T]

c.A164T/A170T

D55V/Q57L

c.167G>T

c.G167T

C56F

c.167G>A

c.G167A

C56Y

c.170A>T

c.A170T

Q57L

c.175G>A

c.G175A

E59K

c.178C>A

c.C178A

P60T

c.178C>T

c.C178T

P60S

c.179C>T

c.C179T

P60L

c.196G>A

c.G196A

E66K

c.197A>G

c.A197G

E66G

c.207C>A eller c.207C>G

c.C207A eller c.C207G

F69L

c.214A>G

c.A214G

M72V

c.216G>A eller c.216G>T eller

c.G216A eller c.G216T eller

M72I

c.216G>C

c.G216C

 

c.218C>T

c.C218T

A73V

c.227T>C

c.T227C

M76T

c.239G>A

c.G239A

G80D

c.247G>A

c.G247A

D83N

c.253G>A

c.G253A

G85S

c.254G>A

c.G254A

G85D

c.[253G>A; 254G>A]

c.G253A/G254A

G85N

c.[253G>A; 254G>T; 255T>G]

c. G253A/G254T/T255G

G85M

c.261G>C eller c.261G>T

c.G261C eller c.G261T

E87D

c.265C>T

c.C265T

L89F

c.272T>C

c.T272C

I91T

c.288G>A eller c.288G>T eller

c.G288A eller c.G288T eller

M96I

c.288G>C

c.G288C

 

c.289G>C

c.G289C

A97P

c.290C>T

c.C290T

A97V

c.305C>T

c.C305T

S102L

c.311G>T

c.G311T

G104V

c.316C>T

c.C316T

L106F

c.322G>A

c.G322A

A108T

c.326A>G

c.A326G

D109G

c.334C>G

c.C334G

R112G

c.335G>A

c.G335A

R112H

c.337T>A

c.T337A

F113I

c.337T>C eller c.339T>A eller

c.T337C eller c.T339A eller

F113L

c.339T>G

c.T339G

 

c.352C>T

c.C352T

R118C

c.361G>A

c.G361A

A121T

c.368A>G

c.A368G

Y123C

c.373C>T

c.C373T

H125Y

c.374A>T

c.A374T

H125L

c.376A>G

c.A376G

S126G

c.383G>A

c.G383A

G128E

Tabell 2: Tabell över behandlingsbarhet med Galafold (migalastat)

Nukleotidförändring

Nukleotidförändring

Proteinsekvensförändring

 

 

 

c.399T>G

c.T399G

I133M

c.404C>T

c.C404T

A135V

c.408T>A eller c.408T>G

c.T408A eller c.T408G

D136E

c.416A>G

c.A416G

N139S

c.419A>C

c.A419C

K140T

c.427G>A

c.G427A

A143T

c.431G>A

c.G431A

G144D

c.431G>T

c.G431T

G144V

c.434T>C

c.T434C

F145S

c.436C>T

c.C436T

P146S

c.437C>G

c.C437G

P146R

c.454T>C

c.T454C

Y152H

c.455A>G

c.A455G

Y152C

c.466G>A

c.G466A

A156T

c.467C>T

c.C467T

A156V

c.471G>C eller c.471G>T

c.G471C eller c.G471T

Q157H

c.484T>G

c.T484G

W162G

c.493G>C

c.G493C

D165H

c.494A>G

c.A494G

D165G

c.[496C>G; 497T>G]

c.C496G/T497G

L166G

c.496C>G

c.C496G

L166V

c.496_497delinsTC

c.496_497delinsTC

L166S

c.499C>G

c.C499G

L167V

c.506T>C

c.T506C

F169S

c.511G>A

c.G511A

G171S

c.520T>C

c.T520C

C174R

c.520T>G

c.T520G

C174G

c.525C>G eller c.525C>A

c.C525G eller c.C525A

D175E

c.539T>G

c.T539G

L180W

c.540G>C

c.G540C

L180F

c.548G>C

c.G548C

G183A

c.548G>A

c.G548A

G183D

c.550T>A

c.T550A

Y184N

c.551A>G

c.A551G

Y184C

c.553A>G

c.A553G

K185E

c.559A>G

c.A559G

M187V

c.559_564dup

c.559_564dup

p.M187_S188dup

c.560T>C

c.T560C

M187T

c.561G>T eller c.561G>A eller

c.G561T eller c.G561A eller

M187I

c.561G>C

c.G561C

 

c.572T>A

c.T572A

L191Q

c.581C>T

c.C581T

T194I

c.584G>T

c.G584T

G195V

c.586A>G

c.A586G

R196G

c.593T>C

c.T593C

I198T

c.595G>A

c.G595A

V199M

c.596T>C

c.T596C

V199A

c.596T>G

c.T596G

V199G

c.599A>G

c.A599G

Y200C

c.602C>T

c.C602T

S201F

Tabell 2: Tabell över behandlingsbarhet med Galafold (migalastat)

Nukleotidförändring

Nukleotidförändring

Proteinsekvensförändring

 

 

 

c.602C>A

c.C602A

S201Y

c.608A>T

c.A608T

E203V

c.609G>C eller c.609G>T

c.G609C eller c.G609T

E203D

c.613C>A

c.C613A

P205T

c.613C>T

c.C613T

P205S

c.614C>T

c.C614T

P205L

c.619T>C

c.T619C

Y207H

c.620A>C

c.A620C

Y207S

c.623T>G

c.T623G

M208R

c.628C>T

c.C628T

P210S

c.629C>T

c.C629T

P210L

c.638A>G

c.A638G

K213R

c.638A>T

c.A638T

K213M

c.640C>T

c.C640T

P214S

c.641C>T

c.C641T

P214L

c.643A>G

c.A643G

N215D

c.644A>G

c.A644G

N215S

c.644A>T

c.A644T

N215I

c.[644A>G; 937G>T]

c.A644G/G937T

N215S/D313Y

c.646T>G

c.T646G

Y216D

c.647A>G

c.A647G

Y216C

c.655A>C

c.A655C

I219L

c.656T>A

c.T656A

I219N

c.656T>C

c.T656C

I219T

c.659G>A

c.G659A

R220Q

c.659G>C

c.G659C

R220P

c.662A>C

c.A662C

Q221P

c.671A>C

c.A671C

N224T

c.671A>G

c.A671G

N224S

c.673C>G

c.C673G

H225D

c.683A>G

c.A683G

N228S

c.687T>A eller c.687T>G

c.T687A eller c.T687G

F229L

c.695T>C

c.T695C

I232T

c.713G>A

c.G713A

S238N

c.716T>C

c.T716C

I239T

c.720G>C eller c.720G>T

c.G720C eller c.G720T

K240N

c.724A>G

c.A724G

I242V

c.724A>T

c.A724T

I242F

c.725T>A

c.T725A

I242N

c.725T>C

c.T725C

I242T

c.728T>G

c.T728G

L243W

c.729G>C eller c.729G>T

c.G729C eller c.G729T

L243F

c.730G>A

c.G730A

D244N

c.730G>C

c.G730C

D244H

c.733T>G

c.T733G

W245G

c.740C>G

c.C740G

S247C

c.747C>G eller c.747C>A

c.C747G eller c.C747A

N249K

c.749A>C

c.A749C

Q250P

c.749A>G

c.A749G

Q250R

c.750G>C

c.G750C

Q250H

Tabell 2: Tabell över behandlingsbarhet med Galafold (migalastat)

Nukleotidförändring

Nukleotidförändring

Proteinsekvensförändring

 

 

 

c.758T>C

c.T758C

I253T

c.758T>G

c.T758G

I253S

c.760-762delGTT

c.760_762delGTT

p.V254del

c.769G>C

c.G769C

A257P

c.770C>G

c.C770G

A257G

c.772G>C eller c.772G>A

c.G772C eller c.G772A

G258R

c.773G>T

c.G773T

G258V

c.776C>G

c.C776G

P259R

c.776C>T

c.C776T

P259L

c.779G>A

c.G779A

G260E

c.779G>C

c.G779C

G260A

c.781G>A

c.G781A

G261S

c.781G>C

c.G781C

G261R

c.781G>T

c.G781T

G261C

c.788A>G

c.A788G

N263S

c.790G>T

c.G790T

D264Y

c.794C>T

c.C794T

P265L

c.800T>C

c.T800C

M267T

c.805G>A

c.G805A

V269M

c.806T>C

c.T806C

V269A

c.809T>C

c.T809C

I270T

c.810T>G

c.T810G

I270M

c.811G>A

c.G811A

G271S

c.[811G>A; 937G>T]

c.G811A/G937T

G271S/D313Y

c.812G>A

c.G812A

G271D

c.823C>G

c.C823G

L275V

c.827G>A

c.G827A

S276N

c.829T>G

c.T829G

W277G

c.831G>T eller c.831G>C

c.G831T eller c.G831C

W277C

c.832A>T

c.A832T

N278Y

c.835C>G

c.C835G

Q279E

c.838C>A

c.C838A

Q280K

c.840A>T eller c.840A>C

c.A840T eller c.A840C

Q280H

c.844A>G

c.A844G

T282A

c.845C>T

c.C845T

T282I

c.850A>G

c.A850G

M284V

c.851T>C

c.T851C

M284T

c.860G>T

c.G860T

W287L

c.862G>C

c.G862C

A288P

c.866T>G

c.T866G

I289S

c.868A>C eller c.868A>T

c.A868C eller c.A868T

M290L

c.869T>C

c.T869C

M290T

c.870G>A eller c.870G>C eller

c.G870A eller c.G870C eller

M290I

c.870G>T

c.G870T

 

c.871G>A

c.G871A

A291T

c.877C>A

c.C877A

P293T

c.881T>C

c.T881C

L294S

c.884T>G

c.T884G

F295C

c.886A>G

c.A886G

M296V

c.886A>T eller c.886A>C

c.A886T eller c.A886C

M296L

Tabell 2: Tabell över behandlingsbarhet med Galafold (migalastat)

Nukleotidförändring

Nukleotidförändring

Proteinsekvensförändring

 

 

 

c.887T>C

c.T887C

M296T

c.888G>A eller c.888G>T eller

c.G888A eller c.G888T eller

M296I

c.888G>C

c.G888C

 

c.893A>G

c.A893G

N298S

c.897C>G eller c.897C>A

c.C897G eller c.C897A

D299E

c.898C>T

c.C898T

L300F

c.899T>C

c.T899C

L300P

c.901C>G

c.C901G

R301G

c.902G>C

c.G902C

R301P

c.902G>A

c.G902A

R301Q

c.902G>T

c.G902T

R301L

c.907A>T

c.A907T

I303F

c.908T>A

c.T908A

I303N

c.911G>A

c.G911A

S304N

c.911G>C

c.G911C

S304T

c.919G>A

c.G919A

A307T

c.922A>G

c.A922G

K308E

c.924A>T eller c.924A>C

c.A924T eller c.A924C

K308N

c.925G>C

c.G925C

A309P

c.926C>T

c.C926T

A309V

c.928C>T

c.C928T

L310F

c.931C>G

c.C931G

L311V

c.935A>G

c.A935G

Q312R

c.936G>T eller c.936G>C

c.G936T eller c.G936C

Q312H

c.937G>T

c.G937T

D313Y

c.[937G>T; 1232G>A]

c.G937T/G1232A

D313Y/G411D

c.938A>G

c.A938G

D313G

c.946G>A

c.G946A

V316I

c.947T>G

c.T947G

V316G

c.950T>C

c.T950C

I317T

c.955A>T

c.A955T

I319F

c.956T>C

c.T956C

I319T

c.959A>T

c.A959T

N320I

c.962A>G

c.A962G

Q321R

c.962A>T

c.A962T

Q321L

c.963G>C eller c.963G>T

c.G963C eller c.G963T

Q321H

c.964G>A

c.G964A

D322N

c.964G>C

c.G964C

D322H

c.966C>A eller c.966C>G

c.C966A eller c.C966G

D322E

c.968C>G

c.C968G

P323R

c.973G>A

c.G973A

G325S

c.973G>C

c.G973C

G325R

c.978G>C eller c.978G>T

c.G978C eller c.G978T

K326N

c.979C>G

c.C979G

Q327E

c.980A>T

c.A980T

Q327L

c.983G>C

c.G983C

G328A

c.989A>G

c.A989G

Q330R

c.1001G>A

c.G1001A

G334E

c.1010T>C

c.T1010C

F337S

c.1012G>A

c.G1012A

E338K

Tabell 2: Tabell över behandlingsbarhet med Galafold (migalastat)

Nukleotidförändring

Nukleotidförändring

Proteinsekvensförändring

 

 

 

c.1016T>A

c.T1016A

V339E

c.1027C>A

c.C1027A

P343T

c.1028C>T

c.C1028T

P343L

c.1033T>C

c.T1033C

S345P

c.1046G>C

c.G1046C

W349S

c.1055C>G

c.C1055G

A352G

c.1055C>T

c.C1055T

A352V

c.1061T>A

c.T1061A

I354K

c.1066C>G

c.C1066G

R356G

c.1066C>T

c.C1066T

R356W

c.1067G>A

c.G1067A

R356Q

c.1067G>C

c.G1067C

R356P

c.1072G>C

c.G1072C

E358Q

c.1073A>C

c.A1073C

E358A

c.1073A>G

c.A1073G

E358G

c.1074G>T eller c.1074G>C

c.G1074T eller c.G1074C

E358D

c.1076T>C

c.T1076C

I359T

c.1078G>A

c.G1078A

G360S

c.1078G>T

c.G1078T

G360C

c.1079G>A

c.G1079A

G360D

c.1082G>A

c.G1082A

G361E

c.1082G>C

c.G1082C

G361A

c.1084C>A

c.C1084A

P362T

c.1085C>T

c.C1085T

P362L

c.1087C>T

c.C1087T

R363C

c.1088G>A

c.G1088A

R363H

c.1102G>A

c.G1102A

A368T

c.1117G>A

c.G1117A

G373S

c.1124G>A

c.G1124A

G375E

c.1153A>G

c.A1153G

T385A

c.1168G>A

c.G1168A

V390M

c.1172A>C

c.A1172C

K391T

c.1184G>A

c.G1184A

G395E

c.1184G>C

c.G1184C

G395A

c.1192G>A

c.G1192A

E398K

c.1202_1203insGACTTC

c.1202_1203insGACTTC

p.T400_S401dup

c.1208T>C

c.T1208C

L403S

c.1225C>G

c.C1225G

P409A

c.1225C>T

c.C1225T

P409S

c.1225C>A

c.C1225A

P409T

c.1228A>G

c.A1228G

T410A

c.1229C>T

c.C1229T

T410I

c.1232G>A

c.G1232A

G411D

c.1235C>A

c.C1235A

T412N

c.1253A>G

c.A1253G

E418G

c.1261A>G

c.A1261G

M421V

NP GAL 0719

De mutationer som inte är behandlingsbara med Galafold listas i tabell 3 nedan.

OKÄNT i kolumnen ”proteinsekvensförändring” innebär att förändringarna av proteinsekvensen som orsakats av mutationerna inte kan härledas direkt från nukleotidförändringarna och måste bestämmas experimentellt. I dessa fall innebär frågetecknen i de åtföljande parenteserna att förändringarna som anges i dem inte har bekräftats experimentellt och kanske inte är korrekta.

Tabell 3: Mutationer som inte är behandlingsbara med Galafold (migalastat)

Nukleotidförändring

Nukleotidförändring

Proteinsekvensförändring

 

 

 

c.1A>C eller c.1A>T

c.A1C eller c.A1T

M1L

c.1A>G

c.A1G

M1V

c.2T>G

c.T2G

M1R

c.2T>C

c.T2C

M1T

c.2T>A

c.T2A

M1K

c.3G>A eller c.3G>T eller

c.G3A eller c.G3T eller c.G3C

M1I

c.3G>C

 

 

c.19G>T

c.G19T

E7X

c.41T>C

c.T41C

L14P

c.43G>C

c.G43C

A15P

c.44C>A

c.C44A

A15E

c.46C>G

c.C46G

L16V

c.47T>A

c.T47A

L16H

c.47T>C

c.T47C

L16P

c.47T>G

c.T47G

L16R

c.53T>C

c.T53C

F18S

c.56T>A

c.T56A

L19Q

c.56T>C

c.T56C

L19P

c.59C>T

c.C59T

A20V

c.61C>T

c.C61T

L21F

c.62T>C

c.T62C

L21P

c.62T>G

c.T62G

L21R

c.71G>A eller c.72G>A

c.G71A eller c.G72A

W24X

c.92C>T

c.C92T

A31V

c.109G>C

c.G109C

A37P

c.118C>G

c.C118G

P40A

c.118C>T

c.C118T

P40S

c.119C>A

c.C119A

P40H

c.119C>G

c.C119G

P40R

c.119C>T

c.C119T

P40L

c.127G>C

c.G127C

G43R

c.127G>A

c.G127A

G43S

c.128G>A

c.G128A

G43D

c.128G>T

c.G128T

G43V

c.131G>A eller c.132G>A

c.G131A eller c.G132A

W44X

c.132G>T eller c.132G>C

c.G132T eller c.G132C

W44C

c.134T>C

c.T134C

L45P

c.134T>G

c.T134G

L45R

c.134_138delTGCACinsGCTCG

c.134_138delTGCACinsGCT

L45R/H46S

 

CG

 

c.136C>T

c.C136T

H46Y

c.137A>T

c.A137T

H46L

c.137A>G

c.A137G

H46R

c.[138C>G; 153G>T; 167G>T]

c.C138G/G153T/G167T

H46Q/M51I/C56F

c.139T>C eller c.139T>A

c.T139C eller c.T139A

W47R

Tabell 3: Mutationer som inte är behandlingsbara med Galafold (migalastat)

Nukleotidförändring

Nukleotidförändring

Proteinsekvensförändring

 

 

 

c.139T>G

c.T139G

W47G

c.140G>A eller 141G>A

c.G140A eller G141A

W47X

c.140G>T

c.G140T

W47L

c.141G>C eller c.141G>T

c.G141C eller c.G141T

W47C

c.142G>A

c.G142A

E48K

c.144G>T eller c.144G>C

c.G144T eller c.G144C

E48D

c.145C>T

c.C145T

R49C

c.145C>A

c.C145A

R49S

c.145C>G

c.C145G

R49G

c.146G>C

c.G146C

R49P

c.146G>T

c.G146T

R49L

c.149T>G

c.T149G

F50C

c.154T>G

c.T154G

C52G

c.154T>C

c.T154C

C52R

c.154T>A eller c.155G>C

c.T154A eller c.G155C

C52S

c.155G>A

c.G155A

C52Y

c.156C>A

c.C156A

C52X

c.156C>G

c.C156G

C52W

c.166T>G

c.T166G

C56G

c.166T>A eller c.167G>C

c.T166A eller c.G167C

C56S

c.168C>A

c.C168A

C56X

c.187T>C

c.T187C

C63R

c.188G>A

c.G188A

C63Y

c.187T>A eller c.188G>C

c.T187A eller c.G188C

C63S

c.194G>C (förmodat

c.G194C (förmodat

OKÄND (S65T )

splitsningsställe)

splitsningsställe)

 

c.194G>T (förmodat

c.G194T (förmodat

OKÄND (S65I )

splitsningsställe)

splitsningsställe)

 

c.196G>C

c.G196C

E66Q

c.[196G>C;1061T>A]

c.G196C/T1061A

E66Q/I354K

c.202C>T

c.C202T

L68F

c.206T>C

c.T206C

F69S

c.208A>G

c.A208G

M70V

c.215T>G

c.T215G

M72R

c.218C>A

c.C218A

A73E

c.227T>G

c.T227G

M76R

c.228G>C eller c.228G>A eller

c.G228C eller c.G228A eller

M76I

c.228G>T

c.G228T

 

c.233C>G eller c.233C>A

c.C233G eller c.C233A

S78X

c.235G>T

c.G235T

E79X

c.241T>C eller c.241T>A

c.T241C eller c.T241A

W81R

c.242G>A eller c.243G>A

c.G242A eller c.G243A

W81X

c.242G>C

c.G242C

W81S

c.243G>T eller c.243G>C

c.G243T eller c.G243C

W81C

c.244A>T

c.A244T

K82X

c.256T>G

c.T256G

Y86D

c.256T>C

c.T256C

Y86H

c.257A>G

c.A257G

Y86C

c.258T>G eller c.258T>A

c.T258G eller c.T258A

Y86X

c.262T>G

c.T262G

Y88D

Tabell 3: Mutationer som inte är behandlingsbara med Galafold (migalastat)

Nukleotidförändring

Nukleotidförändring

Proteinsekvensförändring

 

 

 

c.266T>A

c.T266A

L89H

c.266T>C

c.T266C

L89P

c.266T>G

c.T266G

L89R

c.268T>C

c.T268C

C90R

c.269G>A

c.G269A

C90Y

c.270C>A

c.C270A

C90X

c.274G>C

c.G274C

D92H

c.274G>A

c.G274A

D92N

c.274G>T

c.G274T

D92Y

c.275A>G

c.A275G

D92G

c.275A>T

c.A275T

D92V

c.277G>A

c.G277A

D93N

c.277G>T

c.G277T

D93Y

c.278A>G

c.A278G

D93G

c.278A>T

c.A278T

D93V

c.279C>G eller c.279C>A

c.C279G eller c.C279A

D93E

c.280T>G

c.T280G

C94G

c.280T>A eller c.281G>C

c.T280A eller c.G281C

C94S

c.[280T>A; 281G>C]

c.T280A/G281C

C94T

c.281G>A

c.G281A

C94Y

c.281G>T

c.G281T

C94F

c.283T>G

c.T283G

W95G

c.284G>A eller c.285G>A

c.G284A eller c.G285A

W95X

c.284G>T

c.G284T

W95L

c.284G>C

c.G284C

W95S

c.285G>T eller c.285G>C

c.G285T eller c.G285C

W95C

c.295C>T

c.C295T

Q99X

c.299G>A

c.G299A

R100K

c.299G>C

c.G299C

R100T

c.305C>G eller c.305C>A

c.C305G eller c.C305A

S102X

c.307G>C

c.G307C

E103Q

c.307G>T

c.G307T

E103X

c.317T>G

c.T317G

L106R

c.319C>T

c.C319T

Q107X

c.320A>T

c.A320T

Q107L

c.331C>T

c.C331T

Q111X

c.334C>T

c.C334T

R112C

c.334C>A

c.C334A

R112S

c.338T>C

c.T338C

F113S

c.347G>T

c.G347T

G116V

c.350T>G

c.T350G

I117S

c.355C>T

c.C355T

Q119X

c.354_368del15

c.354_368del15

Q119_Y123del5

c.358C>G

c.C358G

L120V

c.[358C>T; 359T>C]

c.C358T/T359C

L120S

c.359T>C

c.T359C

L120P

c.[359T>C; 361G>A]

c.T359C/G361A

L120P/A121T

c.361G>C

c.G361C

A121P

c.369T>G eller c.369T>A

c.T369G eller c.T369A

Y123X

c.371T>A

c.T371A

V124D

Tabell 3: Mutationer som inte är behandlingsbara med Galafold (migalastat)

Nukleotidförändring

Nukleotidförändring

Proteinsekvensförändring

 

 

 

c.374A>C

c.A374C

H125P

c.379A>T

c.A379T

K127X

c.386T>C

c.T386C

L129P

c.389A>G

c.A389G

K130R

c.392T>A

c.T392A

L131Q

c.392T>C

c.T392C

L131P

c.394G>A eller c.394G>C

c.G394A eller c.G394C

G132R

c.395G>A

c.G395A

G132E

c.395G>C

c.G395C

G132A

c.398T>A

c.T398A

I133N

c.400T>C

c.T400C

Y134H

c.400T>G

c.T400G

Y134D

c.401A>C

c.A401C

Y134S

c.402T>G eller c.402T>A

c.T402G eller c.T402A

Y134X

c.406G>C

c.G406C

D136H

c.406G>T

c.G406T

D136Y

c.412G>A eller c.412G>C

c.G412A eller c.G412C

G138R

c.413G>A

c.G413A

G138E

c.416A>C

c.A416C

N139T

c.422C>A

c.C422A

T141N

c.422C>T

c.C422T

T141I

c.424T>C

c.T424C

C142R

c.425G>A

c.G425A

C142Y

c.426C>A

c.C426A

C142X

c.426C>G

c.C426G

C142W

c.427G>C

c.G427C

A143P

c.439G>A eller c.439G>C

c.G439A eller c.G439C

G147R

c.440G>A

c.G440A

G147E

c.443G>A

c.G443A

S148N

c.442A>C eller c.444T>A eller

c.A442C eller c.T444A eller

S148R

c.444T>G

c.T444G

 

c.453C>G eller c.453C>A

c.C453G eller c.C453A

Y151X

c.456C>A eller c.456C>G

c.C456A eller c.C456G

Y152X

c.463G>C

c.G463C

D155H

c.467C>A

c.C467A

A156D

c.469C>T

c.C469T

Q157X

c.484T>C eller c.484T>A

c.T484C eller c.T484A

W162R

c.485G>A eller c.486G>A

c.G485A eller c.G486A

W162X

c.485G>T

c.G485T

W162L

c.486G>C eller c.486G>T

c.G486C eller c.G486T

W162C

c.488G>T

c.G488T

G163V

c.491T>G

c.T491G

V164G

c.493G>T

c.G493T

D165Y

c.494A>T

c.A494T

D165V

c.500T>A

c.T500A

L167Q

c.500T>C

c.T500C

L167P

c.503A>G

c.A503G

K168R

c.504A>C eller c.504A>T

c.A504C eller c.A504T

K168N

c.508G>A

c.G508A

D170N

c.508G>C

c.G508C

D170H

Tabell 3: Mutationer som inte är behandlingsbara med Galafold (migalastat)

Nukleotidförändring

Nukleotidförändring

Proteinsekvensförändring

 

 

 

c.509A>G

c.A509G

D170G

c.509A>T

c.A509T

D170V

c.511G>C

c.G511C

G171R

c.511G>T

c.G511T

G171C

c.512G>A

c.G512A

G171D

c.514T>G

c.T514G

C172G

c.514T>C

c.T514C

C172R

c.514T>A eller c.515G>C

c.T514A eller c.G515C

C172S

c.515G>T

c.G515T

C172F

c.515G>A

c.G515A

C172Y

c.516T>G

c.T516G

C172W

c.519C>A eller c.519C>G

c.C519A eller c.C519G

Y173X

c.522T>A

c.T522A

C174X

c.523G>A

c.G523A

D175N

c.530T>A

c.T530A

L177X

c.547G>A (förmodat

c.G547A (förmodat

OKÄND (G183S )

splitsningsställe)

splitsningsställe)

 

c.548G>T

c.G548T

G183V

c.552T>A eller c.552T>G

c.T552A eller c.T552G

Y184X

c.553A>T

c.A553T

K185X

c.557A>C

c.A557C

H186P

c.560T>G

c.T560G

M187R

c.572T>C

c.T572C

L191P

c.588A>T eller c.588A>C

c.A588T eller c.A588C

R196S

c.601T>C

c.T601C

S201P

c.604T>C

c.T604C

C202R

c.605G>A

c.G605A

C202Y

c.606T>G

c.T606G

C202W

c.607G>A

c.G607A

E203K

c.610T>C eller c.610T>A

c.T610C eller c.T610A

W204R

c.611G>A eller 612G>A

c.G611A eller G612A

W204X

c.612G>T eller c.612G>C

c.G612T eller c.G612C

W204C

c.614C>G

c.C614G

P205R

c.617T>C

c.T617C

L206P

c.620A>G

c.A620G

Y207C

c.626G>A

c.G626A

W209X

c.634C>T

c.C634T

Q212X

c.639G>A (förmodat

c.G639A (förmodat

OKÄND

splitsningsställe)

splitsningsställe)

 

c.[644A>G; 811G>A]

c.A644G/G811A

N215S/G271S

c.[644A>G; 811G>A; 937G>T]

c.A644G/G811A/G937T

N215S/G271S/D313Y

c.648T>A eller c.648T>G

c.T648A eller c.T648G

Y216X

c.658C>T

c.C658T

R220X

c.661C>T

c.C661T

Q221X

c.666C>A eller c.666C>G

c.C666A eller c.C666G

Y222X

c.667T>G

c.T667G

C223G

c.667T>C

c.T667C

C223R

c.668G>A

c.G668A

C223Y

c.670A>G

c.A670G

N224D

c.674A>G

c.A674G

H225R

Tabell 3: Mutationer som inte är behandlingsbara med Galafold (migalastat)

Nukleotidförändring

Nukleotidförändring

Proteinsekvensförändring

 

 

 

c.676T>C eller c.676T>A

c.T676C eller c.T676A

W226R

c.677G>A eller c.678G>A

c.G677A eller c.G678A

W226X

c.678G>T eller c.678G>C

c.G678T eller c.G678C

W226C

c.679C>T

c.C679T

R227X

c.680G>A

c.G680A

R227Q

c.680G>C

c.G680C

R227P

c.688G>A

c.G688A

A230T

c.691G>A

c.G691A

D231N

c.692A>G

c.A692G

D231G

c.692A>T

c.A692T

D231V

c.695T>G

c.T695G

I232S

c.700G>T

c.G700T

D234Y

c.701A>T

c.A701T

D234V

c.702T>G eller c.702T>A

c.T702G eller c.T702A

D234E

c.704C>A

c.C704A

S235Y

c.704C>G

c.C704G

S235C

c.704C>T

c.C704T

S235F

c.706T>C eller c.706T>A

c.T706C eller c.T706A

W236R

c.707G>A eller c.708G>A

c.G707A eller c.G708A

W236X

c.707G>T

c.G707T

W236L

c.708G>C eller c.708G>T

c.G708C eller c.G708T

W236C

c.712A>C eller c.714T>A eller

c.A712C eller c.T714A eller

S238R

c.714T>G

c.T714G

 

c.718A>T

c.A718T

K240X

c.734G>A eller c.735G>A

c.G734A eller c.G735A

W245X

c.734G>T

c.G734T

W245L

c.739T>C

c.T739C

S247P

c.748C>T

c.C748T

Q250X

c.751G>T

c.G751T

E251X

c.755G>C

c.G755C

R252T

c.770C>A

c.C770A

A257D

c.778G>C eller c.778G>A

c.G778C eller c.G778A

G260R

c.782G>A

c.G782A

G261D

c.782G>T

c.G782T

G261V

c.784T>A eller c.784T>C

c.T784A eller c.T784C

W262R

c.785G>A eller c.786G>A

c.G785A eller c.G786A

W262X

c.785G>T

c.G785T

W262L

c.786G>C eller c.786G>T

c.G786C eller c.G786T

W262C

c.789T>A eller c.789T>G

c.T789A eller c.T789G

N263K

c.790G>T; c.805G>A

c.G790T/G805A

D264Y/V269M

c.791A>C

c.A791C

D264A

c.791A>T

c.A791T

D264V

c.793C>T

c.C793T

P265S

c.794C>G

c.C794G

P265R

c.796G>C

c.G796C

D266H

c.796G>T

c.G796T

D266Y

c.796G>A

c.G796A

D266N

c.797A>C

c.A797C

D266A

c.797A>G

c.A797G

D266G

c.797A>T

c.A797T

D266V

Tabell 3: Mutationer som inte är behandlingsbara med Galafold (migalastat)

Nukleotidförändring

Nukleotidförändring

Proteinsekvensförändring

 

 

 

c.798T>A eller c.798T>G

c.T798A eller c.T798G

D266E

c.800T>G

c.T800G

M267R

c.801G>A (förmodat

c. G801A (förmodat

OKÄND (M267I )

splitsningsställe)

splitsningsställe)

 

c.803T>C

c.T803C

L268S

c.806T>A

c.T806A

V269E

c.[806T>G; 937G>T]

c.T806G/G937T

V269G/D313Y

c.808A>T

c.A808T

I270F

c.811G>T

c.G811T

G271C

c.812G>T

c.G812T

G271V

c.815A>G

c.A815G

N272S

c.816C>A eller c.816C>G

c.C816A eller c.C816G

N272K

c.817T>C eller c.819T>A eller

c.T817C eller c.T819A eller

F273L

c.819T>G

c.T819G

 

c.820G>A

c.G820A

G274S

c.820G>T

c.G820T

G274C

c.821G>T

c.G821T

G274V

c.823C>T

c.C823T

L275F

c.824T>A

c.T824A

L275H

c.826A>G

c.A826G

S276G

c.826A>T

c.A826T

S276C

c.830G>A eller c.831G>A

c.G830A eller c.G831A

W277X

c.835C>T

c.C835T

Q279X

c.835C>A

c.C835A

Q279K

c.836A>G

c.A836G

Q279R

c.837G>C eller c.837G>T

c.G837C eller c.G837T

Q279H

c.838C>T

c.C838T

Q280X

c.845C>A

c.C845A

T282N

c.847C>T

c.C847T

Q283X

c.848A>C

c.A848C

Q283P

c.848A>G

c.A848G

Q283R

c.853G>C

c.G853C

A285P

c.854C>A

c.C854A

A285D

c.859T>C eller c.859T>A

c.T859C eller c.T859A

W287R

c.859T>G

c.T859G

W287G

c.860G>A eller c.861G>A

c.G860A eller c.G861A

W287X

c.861G>C eller c.861G>T

c.G861C eller c.G861T

W287C

c.863C>A

c.C863A

A288D

c.865A>T

c.A865T

I289F

c.871G>C

c.G871C

A291P

c.874G>A

c.G874A

A292T

c.874G>C

c.G874C

A292P

c.875C>T

c.C875T

A292V

c.877C>G

c.C877G

P293A

c.877C>T

c.C877T

P293S

c.878C>A

c.C878A

P293H

c.878C>T

c.C878T

P293L

c.881T>G eller c.881T>A

c.T881G eller c.T881A

L294X

c.890C>G

c.C890G

S297C

c.890C>T

c.C890T

S297F

Tabell 3: Mutationer som inte är behandlingsbara med Galafold (migalastat)

Nukleotidförändring

Nukleotidförändring

Proteinsekvensförändring

 

 

 

c.892A>C

c.A892C

N298H

c.894T>G eller c.894T>A

c.T894G eller c.T894A

N298K

c.896A>G

c.A896G

D299G

c.899T>A

c.T899A

L300H

c.901C>T

c.C901T

R301X

c.916C>T

c.C916T

Q306X

c.929T>G

c.T929G

L310R

c.931C>T

c.C931T

L311F

c.932T>C

c.T932C

L311P

c.932T>G

c.T932G

L311R

c.934C>T

c.C934T

Q312X

c.935A>C

c.A935C

Q312P

c.947T>A

c.T947A

V316E

c.949A>T

c.A949T

I317F

c.950T>A

c.T950A

I317N

c.950T>G

c.T950G

I317S

c.958A>T

c.A958T

N320Y

c.960T>G eller c.960T>A

c.T960G eller c.T960A

N320K

c.961C>G

c.C961G

Q321E

c.961C>T

c.C961T

Q321X

c.963_964GG>CA

c.G963C/G964A

Q321H/D322N

c.974G>A

c.G974A

G325D

c.979C>A

c.C979A

Q327K

c.982G>A eller c.982G>C

c.G982A eller c.G982C

G328R

c.982G>T

c.G982T

G328W

c.983G>A

c.G983A

G328E

c.983G>T

c.G983T

G328V

c.988C>T

c.C988T

Q330X

c.997C>T

c.C997T

Q333X

c.998A>G

c.A998G

Q333R

c.1012G>T

c.G1012T

E338X

c.1016T>G

c.T1016G

V339G

c.1018T>C eller c.1018T>A

c.T1018C eller c.T1018A

W340R

c.1019G>C

c.G1019C

W340S

c.1019G>A eller c.1020G>A

c.G1019A eller c.G1020A

W340X

c.1021G>A

c.G1021A

E341K

c.1021G>T

c.G1021T

E341X

c.1023A >C eller c.1023A>T

c.A1023C eller c.A1023T

E341D

c.1024C>G

c.C1024G

R342G

c.1024C>T

c.C1024T

R342X

c.1025G>A

c.G1025A

R342Q

c.1025G>C

c.G1025C

R342P

c.1025G>T

c.G1025T

R342L

c.1031T>C

c.T1031C

L344P

c.1034C>G eller c.1034C>A

c.C1034G eller c.C1034A

S345X

c.1042G>C

c.G1042C

A348P

c.1045T>C eller c.1045T>A

c.T1045C eller c.T1045A

W349R

c.1046G>A eller c.1047G>A

c.G1046A eller c.G1047A

W349X

c.1048G>C

c.G1048C

A350P

c.1054G>C

c.G1054C

A352P

Tabell 3: Mutationer som inte är behandlingsbara med Galafold (migalastat)

Nukleotidförändring

Nukleotidförändring

Proteinsekvensförändring

 

 

 

c.1055C>A

c.C1055A

A352D

c.1058T>G

c.T1058G

M353R

c.1065C>A eller c.1065C>G

c.C1065A eller c.C1065G

N355K

c.1069C>T

c.C1069T

Q357X

c.1072G>A

c.G1072A

E358K

c.1081G>T

c.G1081T

G361X

c.1081G>A eller c.1081G>C

c.G1081A eller c.G1081C

G361R

c.1088G>C

c.G1088C

R363P

c.1095T>A eller c.1095T>G

c.T1095A eller c.T1095G

Y365X

c.1115T>A

c.T1115A

L372Q

c.1115T>C

c.T1115C

L372P

c.1115T>G

c.T1115G

L372R

c.1117G>C

c.G1117C

G373R

c.1118G>A

c.G1118A

G373D

c.1124_1129del

c.1124_1129del

G375_V376del

c.1129_1140dup

c.1129_1140dup

A377_P380dup

c.1130C>A

c.C1130A

A377D

c.1132T>C

c.T1132C

C378R

c.1133G>A

c.G1133A

C378Y

c.1144T>C

c.T1144C

C382R

c.1145G>A

c.G1145A

C382Y

c.1146C>G

c.C1146G

C382W

c.1147T>C eller c.1149C>G eller

c.T1147C eller c.C1149G eller

F383L

c.1149C>A

c.C1149A

 

c.1151T>A

c.T1151A

I384N

c.1153A>C

c.A1153C

T385P

c.1156C>T

c.C1156T

Q386X

c.1157A>C

c.A1157C

Q386P

c.1163T>C

c.T1163C

L388P

c.1165C>G

c.C1165G

P389A

c.1166C>G

c.C1166G

P389R

c.1166C>T

c.C1166T

P389L

c.1181_1183dup

c.1181_1183dup

L394_G395insV

c.1187T>A

c.T1187A

F396Y

c.1192G>T

c.G1192T

E398X

c.1193A>C

c.A1193C

E398A

c.1196G>A eller c.1197G>A

c.G1196A eller c.G1197A

W399X

c.1196G>C

c.G1196C

W399S

c.1202C>G eller c.1202C>A

c.C1202G eller c.C1202A

S401X

c.1215T>A

c.T1215A

S405R

c.1217A>G

c.A1217G

H406R

c.1219A>G

c.A1219G

I407V

c.1220T>A

c.T1220A

I407K

c.1220T>G

c.T1220G

I407R

c.1226_1231del

c.1226_1231del

p.409_410delinsR

c.1228A>C

c.A1228C

T410P

c.1229C>A

c.C1229A

T410K

c.1241T>C

c.T1241C

L414S

c.1243C>T

c.C1243T

L415F

c.1244T>C

c.T1244C

L415P

Tabell 3: Mutationer som inte är behandlingsbara med Galafold (migalastat)

Nukleotidförändring

Nukleotidförändring

Proteinsekvensförändring

 

 

 

c.1246C>T

c.C1246T

Q416X

c.1247A>C

c.A1247C

Q416P

c.1247_1248CT>AA

c.C1247A/T1248A

L417K

c.1250T>G

c.T1250G

L417R

c.1250T>C

c.T1250C

L417P

c.1288T>C

c.T1288C

X430Q

g.941_5845del

c.1-179_369+577del

p.?(Exon1_2del)

g.?_?del

c.?_?

OKÄND (del Exon1_2?)

c.18delA

c.18delA

p.P6fs*114

c.26delA

c.26delA

p.H9Lfs*111

c.32delG

c.32delG

p.G11Afs*109

c.33delC

c.33delC

p.G11fs*109

c.34_42del

c.34_42del

p.C12_L14del

c.34_57del

c.34_57del

p.C12_L19del

c.35_47del

c.35_47del

p.C12Ffs*104

c.42_48delTGCGCTT

c.42_48delTGCGCTT

p.L14Sfs*12

c.58_72del

c.58_72del

p.A20_W24del

c.58_83del

c.58_83del

p.A20_G28delfs*2

c.85dupG

c.85dupG

p.A29Gfs*1

c.89delG

c.89delG

p.R30Kfs*89

c.123delC

c.123delC

p.T41fs*79

c.123_126dupCATG

c.123_126dupCATG

p.G43Hfs*13

c.124_125del

c.124_125del

p.M42Gfs*12

c.125_137del

c.125_137del

p.M42Tfs*74

c.147_148insCCC

c.147_148insCCC

p.49insP

c.147_148insCGC

c.147_148insCGC

p.R49ins

c.154delT

c.154delT

p.C52Afs*68

c.157_160delAACC

c.157_160delAACC

p.C52fs*67

c.162delT

c.162delT

p.L54fs*66

c.172delG

c.172delG

p.E58Kfs*61

c.181_182dupA

c.181_182dupA

p.D61Efs*5

c.184delT

c.184delT

p.S62Pfs*58

c.186delC

c.186delC

p.S62fs*58

g.2594_10904dup

c.195-2500_999+197dup

OKÄND

g.3422_6041delinsCG

c.194+2049_369+773del2620i

OKÄND

 

nsCG

 

g.?_?del

c.195-?_547+?del

OKÄND (del Exon2_3?)

g.?_?dup

c.?_?dup

OKÄND (Exon2_4dup?)

g.2934_6378del

c.194+1561_370-891del

OKÄND (E66_Y123del; del

 

 

Exon2?)

g.3396_6012del

c.194+2023_370-1257del

OKÄND (E66_Y123del; del

 

 

Exon2?)

g.3260_6410del

c.194+1887_370-859del

OKÄND (E66_Y123del; del

 

 

Exon2?)

g.2979_6442del

c.194+1606_369+1174del

OKÄND (E66_Y123del; del

 

 

Exon2)

c.210insT

c.210insT

p.E71X

c.214delA

c.214delA

p.M72Wfs*47

c.256delT

c.256delT

p.Y88Mfs*42

g.5052_5079del28

g.5052_5079del28

OKÄND

Tabell 3: Mutationer som inte är behandlingsbara med Galafold (migalastat)

Nukleotidförändring

Nukleotidförändring

Proteinsekvensförändring

 

 

 

g.5106_5919delins231

c.207_369+651del814ins231

OKÄND (del Exon2?)

c.259_276del

c.259_276del

p.87_92del

c.267_268dupCT

c.267_268dupCT

p.C90Sfs*31

c.270delC

c.270delC

p.C90X

c.281_286delinsT

c.281_286delinsT

p.C94Ffs*26

c.290delC

c.290delC

p.A97Vfs*22

c.297_298del

c.297_298del

p.Q99fs*22

c.297_300delAAGA

c.297_300delAAGA

p.Q99fs*19

c.305delC

c.305delC

p.S102X

c.317_327del

c.317_327del

p.S102fs*16

c.323_324insCAGA

c.323_324insCAGA

p.D109Rfs*14

c.336del18

c.336del18

p.113del6aa

c.354_368del

c.354_368del

p.Q119_Y123del

c.358del6

c.358del6

p.120del2aa/L120H

c.363delT

c.363delT

p.A121fs*8

g.5271_9366del4096insT

c.369+3_639+954del3129insT

OKÄND (del Exon3 och 4?)

g.6009_9741del

c.369+741_640-390del

OKÄND (del Exon3 och 4?)

g.6547_9783del

c.369+1279_640-348del

OKÄND (del Exon3 och 4?)

g.6736_11545del

c.370-533_c.1290+277del

OKÄND (del Exon3_7?)

g.7086_7487del

c.370-183_547+41del

OKÄND (del Exon3?)

g.>5.5kbdel to 3UTR

c.?_?del

OKÄND (delExon3_3’UTR?)

c.[374A>T;383G>A]

c.A374T/G383A

H125L/G128E

c.402delT

c.402delT

p.Y134X

c.409delG

c.409delG

p.V137Lfs*27

c.413dupG

c.413dupG

p.G138fs*2

c.421delA

c.421delA

p.T141Pfs*23

c.426dupC

c.426dupC

p.A143Rfs*13

c.452delA

c.452delA

p.Y151Sfs*13

c.457_459del

c.457_459del

p.153delD

c.477delT

c.477delT

p.F159Lfs*5

c.486_498del

c.486_498del

p.W162Cfs*1

c.512delG

c.512delG

p.G171Vfs*19

c.516insGAC

c.516insGAC

p.152insD

c.520delT

c.520delT

p.C174Vfs*17

c.560delT

c.560delT

p.M187Sfs*3

c.568delG

c.568delG

p.A190Pfs*1

c.590delG

c.590delG

p.S197Tfs*42

c.[604T>C; 644A>G]

c.T604C/A644G

p.C202R/N215S

c.606delT

c.606delT

p.C202Wfs*37

c.613_621del

c.613_621del

p.205_207del

c.614delC

c.614delC

p.P205Lfs*34

c.618_619del

c.618_619del

p.L206fs*24

c.621dupT

c.621dupT

p.M208Yfs*24

g.?_?del

c.?_?del

OKÄND (del Exon5_7?)

g.[10237_11932del;

g.[10237_11932del;

OKÄND

11933_12083inv;

11933_12083inv;

 

12084_12097del]

12084_12097del]

 

c.646dupT

c.646dupT

p.Y216Lfs*15

c.646delT

c.646delT

p.Y216Ifs*23

c.650_663dup14

c.650_663dup14

p.Q221fs*23

Tabell 3: Mutationer som inte är behandlingsbara med Galafold (migalastat)

Nukleotidförändring

Nukleotidförändring

Proteinsekvensförändring

 

 

 

c.672_673ins37

c.672_673ins37

p.H225Tfs*18

c.674_732del

c.674_732del

p.H225Lfs*5

c.678delG

c.678delG

p.A230Lfs*9

c.700_702del

c.700_702del

p.D234del

c.715_717del

c.715_717del

p.delI239

c.716dupT

c.716dupT

p.I239fs*10

c.718_719del

c.718_719del

p.K240Efs*8

c.719dupA

c.719dupA

p.K240fs*9

c.722delG

c.722delG

p.S241Ifs*27

c.723dupT

c.723dupT

p.I242Yfs*8

c.736_739delinsCAA

c.736_739delinsCAA

p.T246Qfs*21

c.732delC

c.732delC

p.D244fs*24

c.741ins9

c.741ins9

p.247ins3

c.744delT

c.744delT

p.F248Lfs*20

c.744_745del

c.744_745del

p.F248Lfs*6

c.746_747del

c.746_747del

p.N249Tfs*5

c.756delA

c.756delA

p.I253Vfs*14

c.759delT

c.759delT

p.I253Mfs*15

c.760dupG

c.760dupG

p.V254Gfs*1

c.761_762del

c.761_762del

p.V254Gfs*9

c.774_775del

c.774_775del

p.G258fx*5

c.777delA

c.777delA

p.P259fs*9

c.782dupG

c.782dupG

p.G261fs*3

c.802-2_802-3delCA

c.802-2_802-3delCA

OKÄND

c.803_806delTAGT

c.803_806delTAGT

p.L268X

c.807delG

c.807delG

p.V269fs*12

c.833dupA

c.833dupA

p.N278Kfs*20

c.833delA

c.833delA

p.N278Ifs*3

c.833_845del

c.833_845del

p.W277fs*34

c.838_849del

c.838_849del

p.Q280_283del

c.841_844delGTAA

c.841_844delGTAA

p.Q280fs*34

c.842_844del

c.842_844del

p.V281AdelT282

c.848_851delAGAT

c.848_851delAGAT

Q283Rfs*33

c.858_863delinsTTGG

c.858_863delinsTTGG

p.W287fs*9

c.863delC

c.863delC

p.A288Vfs*29

c.881delT

c.881delT

p.L294Yfs*22

c.891dupT

c.891dupT

p.N298X

c.892_893insT

c.892_893insT

p.N298Ifs*1

c.893_894insG

c.893_894insG

p.N298Kfs*1

c.902dupG

c.902dupG

p.R301fs*13

c.909_918del

c.909_918del

p.I303Mfx*10

c.914delC

c.914delC

p.P305Lfs*11

c.931delC

c.931delC

p.L311Ffs*5

c.941_961del

c.941_961del

p.D315_Q321del

c.946delG

c.946delG

p.V316X

c.946_954dup

c.946_954dup

p.V316_A318dup

c.950_954dupTTGCC

c.950_954dupTTGCC

p.A318fs*31

c.972delG

c.972delG

p.G325Afs*21

c.974dupG

c.974dupG

p.G325fs*7

c.986delA

c.986delA

p.Y329Sfs*18

Tabell 3: Mutationer som inte är behandlingsbara med Galafold (migalastat)

Nukleotidförändring

Nukleotidförändring

Proteinsekvensförändring

 

 

 

c.988delC

c.988delC

p.Q330Sfs*17

c.946_966del

c.946_966del

p.V316_D322del

c.994delA

c.994delA

p.R332Dfs*15

c.994dupA

c.994dupA

p.R332Kfs*5

c.996_999del

c.996_999del

p.R332fs*14

c.997dupC

c.997dupC

p.Q333Pfs*5

c.1011_1029del

c.1011_1029del

p.F337fs*4

c.1017_1020delins24

c.1017_1020delins24

p.V339fs*7

c.1017_1027del

c.1017_1027del

p.V339fs*5

c.1021delG

c.1021delG

p.E341Nfs*6

c.1025delG

c.1025delG

p.R342Hfs*5

c.1028delC

c.1028delC

p.343Lfs*3

c.1029_1030delTC

c.1029_1030delTC

p.P343fs*29

c.1030_1031insT

c.1030_1031insT

p.L344fs*30

c.1033_1034del

c.1033_1034del

p.S345Rfs*28

c.1037delG

c.1037delG

p.G346Afs*1

c.1040dupT

c.1040dupT

p.L347Ffs*27

c.1041dupA

c.1041dupA

p.L347fs*27

c.1042dupG

c.1042dupG

p.A348Gfs*26

c.1043_1044insG

c.1043_1044insG

p.A348fs*26

c.1049delC

c.1049delC

p.A350Vfs*1

c.1055_1056delCT

c.1055_1056delCT

p.A352Dfs*20

c.1055_1057dup

c.1055_1057dup

p.353insT

c.1057_1058del

c.1057_1058del

p.M353Dfs*20

c.1072_1074del

c.1072_1074del

p.358delE

c.1074_1075del

c.1074_1075del

p.E358Dfs*15

c.1077delT

c.1077delT

p.I359Mfs*31

c.1081_1100del

c.1081_1100del

p.G360fs*7

c.1086_1098del

c.1086_1098del

p.P362fs*24

c.1088delG

c.1088delG

p.R363Pfs*27

c.1091_1092del

c.1091_1092del

p.S364Lfs*9

c.1093dupT

c.1093dupT

p.Y365Lfs*9

c.1095delT

c.1095delT

p.Y365X

c.1096_1100del

c.1096_1100del

p.Y365fs*7

c.1102delG

c.1102delG

p.A368Qfs*21

c.1102delGinsTTATAC

c.1102delGinsTTATAC

p.A368delinsFYfs*23

c.1114_1115insTCCC

c.1114_1115insTCCC

p.G373Pfs*1

c.1122_1125del

c.1122_1125del

p.K374fs*15

c.1123_1175del

c.1123_1175del

p.G375_R392del

c.1139delC

c.1139delC

p.380Lfs*10

c.1145_1149del

c.1145_1149del

p.C382Yfs*14

c.1146_1148del

c.1146_1148del

p.383delF

c.1151_1152delinsAT

c.1151_1152delinsAT

p.I384N

c.1156_1157del

c.1156_1157del

p.Q386Afs*10

c.1167dupT

c.1167dupT

p.P389fs*9

c.1168insT

c.1168insT

p.V390fs*9

c.1176_1179del

c.1176_1179del

p.R392Sfs*1

c.1177_1178del

c.1177_1178del

p.K393Afs*4

c.1181_1192del

c.1181_1192del

p.L394_E398delinsQ

c.1187dupT

c.1187dupT

p.F396fs*2

Tabell 3: Mutationer som inte är behandlingsbara med Galafold (migalastat)

Nukleotidförändring

Nukleotidförändring

Proteinsekvensförändring

 

 

 

c.1187delT

c.1187delT

p.F396Sfs*7

c.1188delC

c.1188delC

p.F396fs*7

c.1193_1196delAATG

c.1193_1196delAATG

p.E398Gfs*3

c.1201dupT

c.1201dupT

p.S401Ffs*49

c.1202dupC

c.1202dupC

p.R402Kfs*48

c.1208delT

c.1208delT

p.L403X

c.1208ins21

c.1208ins21

OKÄND

c.1209_1211del

c.1209_1211del

p.404delR

c.1223delA

c.1223delA

p.N408Ifs*9

c.1235_1236del

c.1235_1236del

p.T412Sfs*37

c.1277_1278del

c.1277_1278del

p.K426Rfs*23

c.1281_1282insCTTA

c.1281_1282insCTTA

p.L429Ifs*21

c.1284_1287del

c.1284_1287del

p.L428Ffs*23

IVS1+2T>C

c.194+2T>C

OKÄND

IVS1+39delAT

c.194+39delAT

OKÄND

IVS1-1G>A

c.195-1G>A

OKÄND

IVS1-1G>T

c.195-1G>T

OKÄND

IVS1-2A>G

c.195-2A>G

OKÄND

IVS1-2A>G;IVS1-49T>C

c.[195-2A>G;195-49T>C]

OKÄND

IVS2+1G>A

c.369+1G>A

OKÄND

IVS2+1G>T

c.369+1G>T

OKÄND

IVS2+2T>G

c.369+2T>G

OKÄND

IVS2-2A>G

c.370-2A>G

OKÄND

IVS3+1G>A

c.547+1G>A

OKÄND

IVS3+1G>C

c.547+1G>C

OKÄND

IVS3-162A>T

c.548-162A>T

OKÄND

IVS3-2A>G

c.548-2A>G

OKÄND

IVS3-1G>A

c.548-1G>A

OKÄND

IVS3-1G>C

c.548-1G>C

OKÄND

IVS3-1G>T

c.548-1G>T

OKÄND

IVS4+1G>A

c.639+1G>A

OKÄND

IVS4+1G>C

c.639+1G>C

OKÄND

IVS4+4A>T

c.639+4A>T

OKÄND

IVS4+861C>T

c.639+861C>T

OKÄND

IVS4+919G>A

c.639+919G>A

OKÄND

IVS4-859C>T

c.640-859C>T

OKÄND

IVS4-11T>A

c.640-11T>A

OKÄND

IVS4-3C>G

c.640-3C>G

OKÄND

IVS4-2A>T

c.640-2A>T

OKÄND

IVS4-1G>A

c.640-1G>A

OKÄND

IVS4-1G>T

c.640-1G>T

OKÄND

IVS5+2T>C

c.801+2T>C

OKÄND

IVS5+3A>G

c.801+3A>G

OKÄND

IVS5+3A>T

c.801+3A>T

OKÄND

IVS5+4A>G

c.801+4A>G

OKÄND

IVS5-2A>G

c.802-2A>G

OKÄND

IVS6+1G>T

c.999+1G>T

OKÄND

IVS6+2T>C

c.999+2T>C

OKÄND

IVS6-2A>G

c.1000-2A>G

OKÄND

Tabell 3: Mutationer som inte är behandlingsbara med Galafold (migalastat)

Nukleotidförändring

Nukleotidförändring

Proteinsekvensförändring

 

 

 

IVS6-2A>T

c.1000-2A>T

OKÄND

IVS6-1G>A

c.1000-1G>A

OKÄND

IVS6-1G>C

c.1000-1G>C

OKÄND

IVS6-10G>A; IVS6-22C>T

c.[1000-10G>A; 1000-22C>T]

OKÄND

 

 

NP GAL 0719

Inte alla mutationer har testats.

Farmakodynamisk effekt

Behandling med Galafold i farmakodynamiska fas 2-prövningar ledde i allmänhet till ökad endogen α-Gal A-aktivitet i leukocyter, liksom i hud och njure hos de flesta patienterna. Hos patienter med behandlingsbara mutationer tenderade GL-3-halterna att minska i urin och i njurens interstitiella kapillärer.

Klinisk effekt och säkerhet

Den kliniska effekten och säkerheten av Galafold har utvärderats i två centrala fas 3-prövningar och en öppen förlängningsprövning. Alla patienter fick den rekommenderade dosen på 123 mg Galafold varannan dag.

Den första fas 3-prövningen (ATTRACT) var en randomiserad öppen aktiv komparator-prövning som utvärderade effekten och säkerheten av Galafold jämfört med enzymersättningsbehandling (ERT) (agalsidas beta, agalsidas alfa) hos 52 manliga och kvinnliga patienter med Fabrys sjukdom som behandlades med ERT före inträdet i prövningen och som har behandlingsbara mutationer (ERT-erfaren prövning). Studien var strukturerad i två perioder. Under den första perioden

(18 månaders) randomiserades ERT-erfarna patienter till att byta från ERT till Galafold eller fortsätta med ERT. Den andra perioden var en valfri 12 månaders öppen förlängning under vilken alla patienter fick Galafold.

Den andra fas 3-prövningen (FACETS) var en 6 månaders randomiserad dubbelblind placebokontrollerad prövning (t.o.m. månad 6) med en 18 månaders öppen period för att utvärdera effekten och säkerheten av Galafold hos 50 manliga och kvinnliga patienter med Fabrys sjukdom som var behandlingsnaiva för ERT, eller hade tidigare stått på ERT och hade avbrutit under minst

6 månader och som har behandlingsbara mutationer (ERT-naiv prövning).

Njurfunktion

I den ERT-erfarna prövningen förblev njurfunktionen stabil under upp till 18 månaders behandling med Galafold. Den genomsnittliga årliga förändringen i eGFRCKD-EPI var -0,40 ml/min/1,73 m2 (95-procentigt KI: -2,272, 1,478; n=34) i Galafold-gruppen jämfört med -1,03 ml/min/1,73 m2 (95-procentigt KI: -3,636, 1,575; n=18) i ERT-gruppen. The genomsnittliga årliga förändring i eGFRCKD-EPI hos patienter behandlade med Galafold i 30 månader var -1,72 ml/min/1,73 m2 (95-procentigt KI: -2,653, -0,782; n=31)

I den ERT-naiva prövningen och öppna förlängningen förblev njurfunktionen stabil under 3 års behandling med Galafold. Efter i genomsnitt 36 månaders behandling var den genomsnittliga årliga förändringen i eGFRCKD-EPI -0,81 ml/min/1,73 m2 (95-procentigt KI: -2,00, 0,37). Inga kliniskt signifikanta skillnader observerades under den initiala 6 månader långa placebokontrollerade perioden.

Index av vänsterkammarmassa (Left Ventricular Mass Index, LVMi)

I den ERT-erfarna prövningen sågs en statistiskt signifikant minskning av LVMi (p< 0,05) efter

18 månaders behandling med Galafold. Värdena vid baslinjen var 95,3 g/m2 för Galafold-gruppen och 92,9 g/m2 för ERT-gruppen, och den genomsnittliga förändringen av LVMi från baslinjen månad 18 var -6,6 (95-procentigt KI: -11,0, -2,1; n=31) för Galafold och -2,0 (95-procentigt KI: -11,0, 7,0; n=13) för ERT. Förändringen från baseline till månad 18 i LVMi (g/m2) hos patienter med vänsterkammarhypertrofi (kvinnor med baseline LVMi > 95 g/m2 och män med baseline LVMi >

115 g/m2) var -8,4 (95-procentigt KI: -15,7, 2,6; n=13) för migalastat och 4,5 (95-procentigt KI: -10,7, 18,4; n=5) för ERT. Efter 30 månaders behandling med Galafold var den genomsnittliga förändringen av LVMi från baslinje var -3,8 (95-procentigt KI: -8,9, 1,3; n=28) och den genomsnittliga förändringen från baslinjen i LVMI hos patienter med vänsterkammarhypertrofi vid baseline

-10,0 (95-procentigt KI: -16,6, -3,3; n=10).

I den ERT-naiva prövningen resulterade Galafold i en statistiskt signifikant minskning av LVMi (p< 0,05); den genomsnittliga förändringen från baseline i LVMi vid månad 18 till 24 var

-7,7 (95-procentigt KI: -15,4, -0,01; n=27). Efter uppföljning i den öppna förlängningsstudien var den genomsnittliga förändringen från baseline i LVMi vid månad 30 till 36 -17,0 (95-procentigt KI: -26,2, -7,9; n=15). Den genomsnittliga förändringen från baseline i LVMi vid månad 18 till 24 hos patienter med vänsterkammarhypertrofi (kvinnor med baseline LVMi > 95 g/m2 och män med baseline

LVMi > 115 g/m2) var -18,6 (95-procentigt KI: -38,2, 1,0; n=8). Efter uppföljning i den öppna förlängningsstudien var den genomsnittliga förändringen från baseline i LVMi hos patienter med vänsterkammarhypertrofi vid månad 30 till 36 lika med -30,0 (95-procentigt KI: -57,9, -2,2; n=4). Inga kliniskt signifikanta skillnader i LVMi observerades under den initiala 6 månader långa placebokontrollerade perioden.

Sjukdomssubstrat

I den ERT-erfarna prövningen ökade halterna av lyso-Gb3 i plasma något med förblev låga hos patienter med behandlingsbara mutationer som behandlades med Galafold under studiens 30 månader. Plasma lyso-Gb3-nivåer förblev också låga hos patienter som stod kvar på ERT i upp till 18 månader.

I den ERT-naiva prövningen uppvisade Galafold statistiskt signifikanta minskningar av plasmakoncentrationerna av lyso-Gb3 och interstitiella kapillära GL-3-inklusioner i njuren hos patienter med behandlingsbara mutationer. Patienter som randomiserats till Galafold i stadium 1 uppvisade statistiskt signifikant större minskning (±SEM) i genomsnittlig interstitiell kapillär GL-3-deposition (-0,25±0,10; -39 procent) vid månad 6 jämfört med placebo (+0,07 ± 0,13;

+14 procent) (p=0,008). Patienter som randomiserats till placebo i stadium 1 och växlade till Galafold vid månad 6 (stadium 2) uppvisade också statistiskt signifikanta minskningar av interstitiella kapillära GL-3-inklusioner vid månad 12 (-0,33±0,15; -58 procent) (p=0,014). Kvalitativa minskningar av GL-3-halterna sågs i många olika njurcellstyper: podocyter, mesangialceller respektive glomerulära endotelceller, under 12 månaders behandling med Galafold.

Kombinerade kliniska resultat

I den ERT-erfarna prövningen visade en analys av ett kombinerat kliniskt resultat bestående av renala, kardiella och cerebrovaskulära händelser, eller dödsfall, på en frekvens av händelser i Galafold-behandlingsgruppen på 29 procent jämfört med 44 procent i ERT-gruppen under 18 månader. Frekvensen av händelser hos patienter behandlade med Galafold under 30 månader (32 procent) liknande den för den 18 månader långa perioden.

Patient-rapporterade resultat – Resultatskala för gastrointestinala symtom

I den ERT-naiva prövningen visade analyser av resultatskalan för gastrointestinala symtom (Gastrointestinal Symptoms Rating Scale) att behandling med Galafold förknippades med statistiskt signifikanta (p<0,05) förbättringar jämfört med placebo från baseline till månad 6 när det gällde diarré, och inom reflux för patienter med symtom vid baseline. Under den öppna förlängningen sågs statistiskt signifikanta (p<0,05) förbättringar från baseline på områdena diarré och matsmältningsbesvär, med en tendens mot förbättring inom förstoppning.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultaten för Galafold för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av Fabrys sjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Den absoluta biotillgängligheten (AUC) för en enstaka oral dos om 150 mg migalastat-hydroklorid eller en enstaka 2 timmars 150 mg intravenös infusion var cirka 75 procent. Efter en enstaka oral dos om 150 mg migalastat-hydrokloridlösning var tiden till maximal plasmakoncentration cirka 3 timmar. Migalastat-exponering i plasma (AUC0-∞) och Cmax visade på dos-proportionerliga ökningar vid orala migalastat-hydroklorid-doser från 50 mg till 1 250 mg.

Migalastat administrerat med en fettrik måltid, eller 1 timme före en fettrik eller lätt måltid, eller

1 timme efter en lätt måltid, ledde till signifikanta minskningar på mellan 37 procent och 42 procent av den genomsnittliga totala migalastat-exponeringen (AUC0-∞ ) och minskningar på mellan 15 procent och 40 procent av den genomsnittliga maximala migalastat-exponeringen (Cmax) jämfört med fastande tillstånd. Se avsnitt 4.2.

Distribution

Hos friska frivilliga varierade distributionsvolymen (Vz/F) av migalastat efter stigande enstaka orala doser (25–675 mg migalastat HCl) mellan 77 och 133 L, vilket visar att det fördelas väl i vävnaderna och går utöver den totala vattenhalten i kroppen (42 liter). Det fanns ingen spårbar plasmaproteinbindning efter administrering av [14C]-migalastat-hydroklorid i koncentrationsintervallet 1 till 100 M.

Metabolism

Baserat på in vivo-data är migalastat ett substrat för UGT, som är en mindre elimineringsväg. Migalastat är inte ett substrat för P-glykoprotein (P-gP) in vitro och det anses osannolikt att migalastat skulle genomgå läkemedelsinteraktioner med cytokrom P450s. En farmakokinetisk prövning av friska manliga frivilliga med 150 mg [14C]-migalastat HCl avslöjade att 99 procent av den radiomärkta dosen som återfanns i plasma bestod av oförändrat migalastat (77 procent) och 3 konjugerade dehydrogenerade O-glukuronid-metaboliter, M1 till M3 (13 procent). Cirka 9 procent av den totala radioaktiviteten var ej bestämd.

Eliminering

En farmakokinetisk prövning av friska manliga frivilliga med 150 mg [14C]-migalastat-hydroklorid visade att cirka 77 procent av den radiomärkta dosen återfanns i urinen av vilken 55 procent eliminerades som oförändrat migalastat och 4 procent som kombinerade metaboliter M1, M2 och M3. Cirka 5 procent av den totala provradioaktiviteten var ej bestämda komponenter. Cirka 20 procent av den totala radiomärkta dosen eliminerades i avföringen, med oförändrat migalastat som enda mätbara komponent.

Efter stigande enstaka oral doser (25–675 mg migalastat-hydroklorid) sågs inga trender för clearance, CL/F). Vid 150 mg-dosen var CL/F omkring 11–14 L/timme. Efter att samma doser administrerats varierade den genomsnittliga elimineringshastigheten (t1/2) mellan cirka 3 och 5 timmar.

Särskilda populationer

Patienter med nedsatt njurfunktion

Galafold har inte studerats hos patienter med Fabrys sjukdom som har en GFR under

30 ml/min/1,73 m2. I en endosstudie med Galafold hos icke-Fabry-patienter med varierande grader av njurinsufficiens, ökades exponeringen 4,3 gånger hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion

(GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Inga studier har utförts på patienter med nedsatt leverfunktion. Metabolism och utsöndringsvägar gör det inte troligt att en sänkt leverfunktion påverkar migalastats farmakokinetiska egenskaper.

Äldre (> 65 år)

I de kliniska studierna av Galafold ingick ett litet antal patienter från 65 års ålder. Ålderseffekten utvärderades i en populationsfarmakokinetisk analys av migalastat-clearance i plasma i den ERT-naiva studiepopulationen. Skillnaden i clearance mellan Fabry-patienter ≥ 65 år och de < 65 år var

20 procent, vilket inte ansågs kliniskt signifikant.

Kön

Migalastats farmakokinetiska egenskaper skiljde sig inte på något signifikant sätt mellan kvinnor och män. vare sig hos friska frivilliga eller hos patienter med Fabrys sjukdom.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Enligt icke-kliniska studier finns ingen specifik fara för människor på grundval av endosstudier och studier med upprepad dosering, med undantag för övergående och fullständigt reversibel infertilitet hos hanråttor i samband med migalastat-behandling. Infertiliteten i samband med migalastat-behandling rapporterades vid kliniskt relevanta exponeringar. Fullständig reversibilitet sågs efter 4 veckor utan dosering. Liknande fynd har noterats prekliniskt efter behandling med andra iminosockerarter . I den embryofetala toxicitetsstudien på kaniner och endast vid doser förknippade med maternell toxicitet observerades fynd såsom embryofetal död, minskad genomsnittlig fetal vikt, reducerad benbildning och något förhöjda incidenser av mindre skelettavvikelser.

I en 104 veckor lång karcinogenicitetsstudie på råttor fanns en förhöjd incidens av pankreasöcellscarcinom hos hanar vid en dosnivå som var 19 gånger högre än exponeringen (AUC) vid den kliniskt effektiva dosen. Detta är en vanlig spontan tumör hos hanråttor som får fri tillgång till foder. I frånvaro av liknande fynd i honor, inga fynd i genotoxicitetsbatteriet eller i karcinogenicitetsstudien med Tg.rasH2 möss, och inga preneoplastiska pankreasfynd i gnagare eller apor, anses denna observation i hanråttor inte vara relaterad till behandlingen och dess relevans för människor är okänd.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll

Pregelatiniserad stärkelse (majs)

Magnesiumstearat

Kapselns skal

Gelatin

Titandioxid (E171)

Indigotin (E132)

Tryckfärg

Shellack

Svart järndioxid

Kaliumhydroxid

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

4 år

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda temperaturanvisningar. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5Förpackningstyp och innehåll

PVC / PCTFE / PVC/Aluminium blisterförpackning.

Förpackningsstorlek om 14 kapslar.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Amicus Therapeutics UK Ltd

Phoenix House,

Oxford Road,

Tatling End,

Gerrards Cross,

Buckinghamshire

SL9 7AP

Storbritannien

tfn +44 1753 888 567

fax (+44) 1753 437 192

e-post info@amicusrx.co.uk

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/15/1082/001

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

26 maj 2016

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

DD månad ÅÅÅÅ

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel