Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Harvoni (ledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg) – Produktresumé - J05AX65

Updated on site: 07-Oct-2017

Namn på medicineringHarvoni
ATC-kodJ05AX65
Ämneledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg
TillverkareGilead Sciences International Ltd

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Harvoni 90 mg/400 mg filmdragerade tabletter

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 90 mg ledipasvir och 400 mg sofosbuvir.

Hjälpämnen med känd effekt:

Varje filmdragerad tablett innehåller 156,8 mg laktos (som monohydrat) och 261 mikrogram para-orange aluminiumlack.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Orange, diamantformad, filmdragerad tablett med måtten 19 mm x 10 mm, präglad med ”GSI” på den ena sidan och med ”7985” på den andra sidan.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Harvoni är avsett för behandling av vuxna med kronisk hepatit C (CHC) (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.1).

Se avsnitt 4.4 och 5.1 för genotyp-specifik aktivitet mot hepatit C-virus (HCV).

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling med Harvoni ska inledas och ske under överinseende av en läkare med erfarenhet av behandling av patienter med CHC.

Dosering

Rekommenderad dos av Harvoni är en tablett en gång dagligen med eller utan föda (se avsnitt 5.2).

Tabell 1: Rekommenderad behandlingstid för Harvoni och rekommenderad användning av samtidigt administrerat ribavirin för vissa subgrupper

Patientpopulation

 

Behandling och behandlingstid

(inklusive patienter med samtidig hiv-

 

 

infektion)

 

 

Patienter med CHC av genotyp 1,4, 5 eller 6

 

 

 

 

 

 

Harvoni i 12 veckor.

Patienter utan cirros

 

- Harvoni i 8 veckor kan övervägas hos tidigare

 

obehandlade patienter infekterade med genotyp 1 (se

 

 

avsnitt 5.1, studien ION-3).

 

 

 

 

 

Harvoni + ribavirinA i 12 veckor

 

 

eller

 

 

Harvoni (utan ribavirin) i 24 veckor.

Patienter med kompenserad cirros

 

- Harvoni (utan ribavirin) i 12 veckor kan övervägas för

 

 

 

 

patienter som bedöms ha låg risk för klinisk

 

 

sjukdomsprogression och som har efterföljande

 

 

ombehandlingsalternativ (se avsnitt 4.4).

 

 

Harvoni + ribavirinA i 12 veckor (se avsnitt 5.1).

Patienter som har genomgått

 

- Harvoni (utan ribavirin) i 12 veckor (hos patienter utan

levertransplantation utan cirros eller med

 

cirros) eller 24 veckor (hos patienter med cirros) kan

kompenserad cirros

 

övervägas hos patienter där behandling med ribavirin är

 

 

olämplig eller som inte tolererar ribavirin.

 

 

Harvoni + ribavirinB i 12 veckor (se avsnitt 5.1).

Patienter med dekompenserad cirros

 

- Harvoni (utan ribavirin) i 24 veckor kan övervägas hos

oberoende av transplantationsstatus

 

patienter där behandling med ribavirin är olämplig eller

 

 

som inte tolererar ribavirin.

Patienter med CHC av genotyp 3

 

 

 

Patienter med kompenserad cirros

Harvoni + ribavirinA i 24 veckor (se avsnitt 4.4 och 5.1).

och/eller tidigare behandlingssvikt

 

AViktbasereat ribavirin (< 75 kg = 1 000 mg och ≥ 75 kg = 1 200 mg) givet oralt fördelat på två doser med föda.

BFör rekommendationer för dosering av ribavirin hos patienter med dekompenserad cirros, se tabell 2 nedan.

Tabell 2: Riktlinjer för dosering av ribavirin som administreras tillsammans med Harvoni till patienter med dekompenserad cirros

Patient

Ribavirindos*

Child-Pugh-Turcotte (CPT) klass B- 1

000 mg per dag till patienter < 75 kg och 1 200 mg till

cirros före transplantation

patienter som väger ≥ 75 kg

 

 

CPT klass C-cirros före

Startdos om 600 mg, som kan titreras upp till högst

transplantation

000/1 200 mg (1 000 mg till patienter som väger < 75 kg och

 

200 mg till patienter som väger ≥75 kg) om behandlingen

CPT klass B- eller C-cirros efter

tolereras väl. Om startdosen inte tolereras väl ska dosen sänkas i

transplantation

enlighet med klinisk indikation på basis av hemoglobinvärdet.

* - Om en mer normaliserad dos ribavirin (efter vikt och njurfunktion) inte kan användas av skäl som t.ex. tolerabilitet, ska behandling med Harvoni + ribavirin under 24 veckor övervägas för att minska risken för recidiv.

Se även produktresumén för ribavirin då ribavirin läggs till Harvoni.

Dosändring av ribavirin för patienter som tar 1 000-1 200 mg dagligen

Om Harvoni används i kombination med ribavirin och en patient får en allvarlig biverkning som eventuellt är relaterad till ribavirin, ska ribavirindosen ändras eller sättas ut, om det är lämpligt, till

dess att biverkningen klingar av eller svårighetsgraden minskar. Tabell 3 innehåller riktlinjer för ändringar och utsättning av dosen baserade på patientens hemoglobinvärde och hjärtstatus.

Tabell 3: Riktlinjer för dosändring av ribavirin vid samtidig administrering av Harvoni

Laboratorievärden

Sänk ribavirindosen till

Sätt ut ribavirin om:

 

600 mg/dag om:

 

Hemoglobin hos patienter utan

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl

hjärtsjukdom

 

 

Hemoglobin hos patienter med stabil

≥ 2 g/dl sänkning av hemoglobin

< 12 g/dl trots 4 veckor med

hjärtsjukdom i anamnesen

under någon 4-veckors

sänkt dos

 

behandlingsperiod

 

När ribavirin har satts ut på grund av antingen ett avvikande laboratorievärde eller en klinisk manifestation, kan ett försök göras att återinsätta ribavirin 600 mg dagligen för att sedan öka dosen ytterligare till 800 mg dagligen. Det rekommenderas dock inte att ribavirindosen ökas till den ursprungliga dosen (1 000 mg till 1 200 mg dagligen).

Patienterna ska instrueras att om kräkning inträffar inom 5 timmar efter dosintag ska en ny tablett tas. Om kräkning inträffar mer än 5 timmar efter dosintag krävs ingen ytterligare dos (se avsnitt 5.1).

Vid glömd dos som upptäcks inom 18 timmar efter den normala tidpunkten ska patienten instrueras att ta tabletten så snart som möjligt och patienten ska sedan ta nästa dos vid den vanliga tidpunkten. Om det har gått mer än 18 timmar ska patienten instrueras att vänta och ta nästa dos vid den vanliga tidpunkten. Patienter ska instrueras att inte ta dubbel dos.

Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering av Harvoni krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Säkerheten för ledipasvir/sofosbuvir har inte bedömts hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (skattad glomerulär filtrationshastighet [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) eller terminal, dialyskrävande njursjukdom (ESRD, end stage renal disease) (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering av Harvoni krävs för patienter med lätt, måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh–Turcotte [CPT] av klass A, B eller C) (se avsnitt 5.2). Säkerhet och effekt för ledipasvir/sofosbuvir har fastställts hos patienter med dekompenserad cirros (se avsnitt 5.1).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Harvoni för barn och ungdomar under 18 års ålder har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

För oral användning.

Patienterna ska instrueras att svälja tabletten hel med eller utan föda. På grund av den bittra smaken bör den filmdragerade tabletten inte tuggas eller krossas (se avsnitt 5.2).

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Samtidig administrering med rosuvastatin (se avsnitt 4.5).

Användning med potenta P-gp-inducerare

Samtidig administrering av läkemedel som är potenta intestinala P-glykoprotein-(P-gp)-inducerare (rifampicin, rifabutin, johannesört [Hypericum perforatum], karbamazepin, fenobarbital och fenytoin)

kommer att signifikant sänka plasmakoncentrationerna av ledipasvir och sofosbuvir och kan leda till minskad effekt av Harvoni (se avsnitt 4.5).

4.4Varningar och försiktighet

Harvoni ska inte administreras samtidigt med andra läkemedel som innehåller sofosbuvir.

Genotyp-specifik aktivitet

Beträffande rekommenderade regimer för olika HCV-genotyper, se avsnitt 4.2. Beträffande genotyp-specifik virologisk och klinisk aktivitet, se avsnitt 5.1.

De kliniska data som stöder användningen av Harvoni till patienter infekterade med HCV av genotyp 3 är begränsade (se avsnitt 5.1). Den relativa effekten av en 12 veckors regim bestående av

ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin, jämfört med en 24 veckors regim med sofosbuvir + ribavirin, har inte undersökts. En konservativ 24 veckors behandling rekommenderas för alla behandlingserfarna patienter med genotyp 3 och de behandlingsnaiva patienter med genotyp 3 som har cirros (se

avsnitt 4.2). Vid genotyp 3-infektion bör användning av Harvoni (alltid i kombination med ribavirin) endast övervägas till patienter som anses ha hög risk för klinisk sjukdomsprogression och för vilka det inte finns alternativa behandlingsmöjligheter.

De kliniska data som stöder användningen av Harvoni till patienter infekterade med HCV av genotyp 2 och 6 är begränsade (se avsnitt 5.1).

Allvarlig bradykardi och hjärtblock

Fall av allvarlig bradykardi och hjärtblock har setts när Harvoni används samtidigt med amiodaron, med eller utan andra läkemedel som sänker hjärtfrekvensen. Mekanismen är inte fastställd.

Samtidig användning av amiodaron var begränsad under den kliniska utvecklingen av sofosbuvir plus direktverkande antivirusmedel (DAAs, ”direct-acting antivirals”). Fallen är potentiellt livshotande, och amiodaron får därför bara ges till patienter som får Harvoni när andra alternativa antiarytmibehandlingar inte tolereras eller är kontraindicerade.

Om samtidig användning av amiodaron anses nödvändig rekommenderas det att patienterna noga övervakas vid insättningen av Harvoni. Patienter som fastställs löpa hög risk för bradyarytmi ska kontinuerligt övervakas under 48 timmar i en lämplig sjukhusmiljö.

Till följd av den långa halveringstiden för amiodaron ska lämplig övervakning även genomföras för patienter som avbrutit sin behandling med amiodaron de senaste månaderna och ska sättas in på Harvoni.

Alla patienter som får Harvoni i kombination med amiodaron med eller utan andra läkemedel som sänker hjärtfrekvensen ska även varnas för symtomen på bradykardi och hjärtblock och ska uppmanas att genast uppsöka läkare om de får dessa symtom.

Behandling av patienter med tidigare exponering för direkt verkande virushämmande medel mot HCV Hos patienter med behandlingssvikt på ledipasvir/sofosbuvir ses i majoriteten av fallen selektering av NS5A-resistensmutationer som kraftigt minskar känsligheten för ledipasvir (se avsnitt 5.1).

Begränsade data indikerar att sådana NS5A-mutationer inte går tillbaka vid långvarig uppföljning. Det finns för närvarande inga data som stöder effekten av ombehandling av patienter med behandlingssvikt på ledipasvir/sofosbuvir med en efterföljande regim som består av en NS5A- hämmare. På samma sätt finns det för närvarande inga data som stöder effekten av NS3/4A- proteashämmare hos patienter med svikt på tidigare behandling som inkluderade en NS3/4A- proteashämmare. Sådana patienter kan därför vara beroende av andra läkemedelsklasser för utläkning av HCV-infektion. Följaktligen ska mer långvarig behandling övervägas för patienter med osäkra efterföljande ombehandlingsalternativ.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering av Harvoni krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Säkerheten för Harvoni har inte bedömts hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (skattad glomerulär filtrationshastighet [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) eller terminal, dialyskrävande njursjukdom (ESRD). Vid användning av Harvoni i kombination med ribavirin, se även produktresumén för ribavirin för patienter med kreatininclearance (CrCl) < 50 ml/min (se avsnitt 5.2).

Patienter med dekompenserad cirros och/eller som väntar på eller har genomgått levertransplantation Effekten av ledipasvir/sofosbuvir hos patienter infekterade med HCV av genotyp 5 och genotyp 6 med dekompenserad cirros och/eller som väntar på eller har genomgått levertransplantation har inte studerats. Behandling med Harvoni ska ske utifrån en bedömning av den potentiella nyttan och risken för den enskilda patienten.

Användning med måttliga P-gp-inducerare

Läkemedel som är måttliga intestinala P-gp-inducerare (t.ex. oxkarbazepin) kan sänka plasmakoncentrationerna av ledipasvir och sofosbuvir och leda till minskad terapeutisk effekt av Harvoni. Samtidig administrering av sådana läkemedel rekommenderas inte med Harvoni (se avsnitt 4.5).

Användning med vissa antiretrovirala regimer mot hiv

Harvoni har visats öka exponeringen av tenofovir, särskilt vid användning tillsammans med en hiv-regim innehållande tenofovirdisoproxilfumarat och en farmakokinetisk förstärkare (ritonavir eller kobicistat). Säkerheten för tenofovirdisoproxilfumarat vid användning av Harvoni och en farmakokinetisk förstärkare har inte fastställts. Den potentiella risken och nyttan associerad med samtidig administering av Harvoni och fast doskombination innehållande elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat eller tenofovirdisoproxilfumarat administrerat tillsammans med en boostrad hiv-proteashämmare (t.ex. atazanavir eller darunavir) bör beaktas, särskilt hos patienter med ökad risk för njurdysfunktion. Patienter som får Harvoni samtidigt med elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat eller med tenofovirdisoproxilfumarat och en boostrad hiv-proteashämmare ska övervakas för tenofovirassocierade biverkningar. Se produktresumén för tenofovirdisoproxilfumarat, emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat eller elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat för rekommendationer om njurövervakning.

Användning med HMG-CoA-reduktashämmare

Samtidig administrering av Harvoni och HMG-CoA-reduktashämmare (statiner) kan signifikant öka koncentrationen av statinet, vilket ökar risken för myopati och rabdomyolys (se avsnitt 4.5).

Samtidig infektion med HCV/HBV (hepatit B-virus)

Fall av reaktivering av hepatit B-virus (HBV), vissa med dödlig utgång, har rapporterats under och efter behandling med direktverkande antivirala läkemedel. Alla patienter ska screenas för HBV innan behandling inleds. Patienter som har både HBV- och HCV-infektion löper risk för HBV-reaktivering och ska därför övervakas och behandlas i enlighet med befintlig klinisk praxis.

Pediatrisk population

Harvoni rekommenderas inte för användning till barn och ungdomar under 18 års ålder eftersom säkerhet och effekt inte har fastställts hos denna population.

Hjälpämnen

Harvoni innehåller azofärgämnet para-orange aluminiumlack (E110), som kan orsaka allergiska reaktioner. Det innehåller också laktos. Därför bör patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Eftersom Harvoni innehåller ledipasvir och sofosbuvir kan alla interaktioner som har identifierats med dessa aktiva substanser förekomma med Harvoni.

Harvonis potential att påverka andra läkemedel

Ledipasvir är en in vitro-hämmare av läkemedelstransportproteinet P-gp och bröstcancerresistensprotein (BCRP) och kan öka den intestinala absorptionen av samtidigt administrerade substrat för dessa transportörer. In vitro-data tyder på att ledipasvir kan vara en svag inducerare av metaboliserande enzymer som CYP3A4, CYP2C och UGT1A1. Plasmakoncentrationen av substanser som är substrat för dessa enzymer kan sjunka vid samtidig administrering med ledipasvir/sofosbuvir. In vitro hämmar ledipasvir intestinalt CYP3A4 och UGT1A1.

Läkemedel som har ett smalt terapeutiskt intervall och som metaboliseras av dessa isoenzymer ska användas med försiktighet och övervakas noga.

Andra läkemedels potential att påverka Harvoni

Ledipasvir och sofosbuvir är substrat för läkemedelstransportörerna P-gp och BCRP medan GS-331007 inte är det.

Läkemedel som är potenta P-gp-inducerare (t.ex. rifampicin, rifabutin, johannesört, karbamazepin, fenobarbital och fenytoin) kan signifikant sänka plasmakoncentrationerna av ledipasvir och sofosbuvir och medföra minskad terapeutisk effekt av ledipasvir/sofosbuvir och är därför kontraindicerade med Harvoni (se avsnitt 4.3). Läkemedel som är måttliga intestinala P-gp-inducerare (oxkarbazepin) kan sänka plasmakoncentrationerna av ledipasvir och sofosbuvir och leda till minskad terapeutisk effekt av Harvoni. Samtidig administrering med sådana läkemedel rekommenderas inte med Harvoni (se avsnitt 4.4). Samtidig administrering med läkemedel som hämmar P-gp och/eller BCRP kan öka plasmakoncentrationer av ledipasvir och sofosbuvir utan att öka plasmakoncentrationen av GS-331007. Harvoni kan administreras samtidigt med P-gp- och/eller BCRP-hämmare. Kliniskt betydelsefulla läkemedelsinteraktioner med ledipasvir/sofosbuvir medierade av CYP450- eller UGT1A1-enzymer förväntas inte.

Patienter som behandlas med vitamin K-antagonister

Eftersom leverfunktionen kan förändras under behandling med Harvoni, rekommenderas en noggrann övervakning av värdena för INR (International Normalised Ratio).

Interaktioner mellan Harvoni och andra läkemedel

Tabell 4 innehåller en lista med fastställda eller potentiella kliniskt betydelsefulla läkemedelsinteraktioner (där 90 % konfidensintervall [KI] för kvoten för geometriska minstakvadratmedelvärden låg inom ”↔”, låg över ”↑” eller låg under ”↓” de förutbestämda ekvivalensgränserna). De läkemedelsinteraktioner som beskrivs bygger på studier utförda med antingen ledipasvir/sofosbuvir eller ledipasvir och sofosbuvir som enskilda substanser eller är förutsedda läkemedelsinteraktioner som kan förekomma med ledipasvir/sofosbuvir. Tabellen är inte heltäckande.

Tabell 4: Interaktioner mellan Harvoni och andra läkemedel

Läkemedel efter

Effekt på

Rekommendation avseende samtidig

terapeutiskt område

läkemedelsnivåer.

administrering med Harvoni

 

Genomsnittlig kvot

 

 

(90 % konfidensintervall)

 

 

för AUC, Cmax, Cmina,b

 

SYRAREDUCERANDE LÄKEMEDEL

 

 

 

Ledipasvirs löslighet minskar när pH ökar.

 

 

Läkemedel som ökar pH i magsäcken förväntas

 

 

sänka koncentrationen av ledipasvir.

Antacida

 

Det bör gå 4 timmar mellan administrering av

t.ex. aluminium- eller

Interaktionen har inte

magnesiumhydroxid;

studerats.

antacida och Harvoni.

kalciumkarbonat

Förväntat:

 

 

↓ Ledipasvir

 

 

↔ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(Ökat pH i magsäcken)

 

H2-receptorantagonister

 

H2-receptorantagonister kan administreras samtidigt

Famotidin

Ledipasvir

(40 mg engångsdos)/

↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93)

med eller med ett tidsintervall från Harvoni vid en

ledipasvir (90 mg

↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06)

dos som inte överstiger doser jämförbara med

engångsdos)c/ sofosbuvir

 

famotidin 40 mg två gånger dagligen.

(400 mg engångsdos)c, d

Sofosbuvir

 

 

↑ Cmax 1,15 (0,88; 1,50)

 

Famotidin doserat samtidigt

↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24)

 

med Harvonid

GS-331007

 

 

 

 

↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14)

 

Cimetidine

↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11)

 

Nizatidine

 

 

Ranitidine

(Ökat pH i magsäcken)

 

Famotidin

Ledipasvir

 

 

(40 mg engångsdos)/

↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00)

 

ledipasvir (90 mg

↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20)

 

engångsdos)c/ sofosbuvir

 

 

(400 mg engångsdos)c, d

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32)

 

Famotidin doserat

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10)

 

12 timmar före Harvonid

GS-331007

 

 

 

 

↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20)

 

 

↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12)

 

 

(Ökat pH i magsäcken)

 

 

 

 

Protonpumpshämmare

 

Doser av protonpumpshämmare jämförbara med

Omeprazol

Ledipasvir

(20 mg en gång dagligen)/

↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30)

omeprazol 20 mg kan administreras samtidigt med

ledipasvir (90 mg

↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39)

Harvoni. Protonpumpshämmare ska inte tas före

engångsdos)c/ sofosbuvir

 

Harvoni.

(400 mg engångsdos)c

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42)

 

Omeprazol doserat

↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25)

 

samtidigt med Harvoni

GS-331007

 

 

 

Lansoprazole

↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29)

 

Rabeprazole

↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12)

 

Pantoprazole

 

 

Esomeprazole

(Ökat pH i magsäcken)

 

 

 

Läkemedel efter

Effekt på

Rekommendation avseende samtidig

terapeutiskt område

läkemedelsnivåer.

administrering med Harvoni

 

Genomsnittlig kvot

 

 

(90 % konfidensintervall)

 

 

för AUC, Cmax, Cmina,b

 

ANTIARYTMIKA

 

 

Amiodaron

Interaktionen har inte

Använd endast om inga andra alternativ finns. Noga

 

studerats.

övervakning rekommenderas om detta läkemedel

 

 

administreras med Harvoni (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Digoxin

Interaktionen har inte

Samtidig administrering av Harvoni med digoxin

 

studerats.

kan öka koncentrationen av digoxin. Försiktighet

 

Förväntat:

krävs och monitorering av terapeutisk koncentration

 

↑ Digoxin

av digoxin rekommenderas vid samtidig

 

↔ Ledipasvir

administrering med Harvoni.

 

↔ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(Hämning av P-gp)

 

ANTIKOAGULANTIA

 

 

Dabigatranetexilat

Interaktionen har inte

Klinisk övervakning avseende tecken på blödning

 

studerats.

och anemi, rekommenderas när dabigatranetexilat

 

Förväntat:

administreras samtidigt med Harvoni. Ett

 

↑ Dabigatran

koagulationstest bidrar till att identifiera patienter

 

↔ Ledipasvir

med ökad blödningsrisk på grund av ökad

 

↔ Sofosbuvir

dabigatranexponering.

 

GS-331007

 

 

(Hämning av P-gp)

 

Vitamin K-antagonister

Inga interaktionsstudier

Noggrann övervakning av INR rekommenderas med

 

har utförts.

alla vitamin K-antagonister. Detta beror på

 

 

förändringar i leverfunktionen under behandling

 

 

med Harvoni.

ANTIEPILEPTIKA

 

 

Karbamazepin

Interaktionen har inte

Harvoni är kontraindicerat med karbamazepin,

Fenobarbital

studerats.

fenobarbital och fenytoin, potenta intestinala

Fenytoin

Förväntat:

P-gp-inducerare (se avsnitt 4.3).

 

↓ Ledipasvir

 

 

↓ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(Induktion av P-gp)

 

Oxkarbazepin

Interaktionen har inte

Samtidig administrering av Harvoni med

 

studerats.

oxkarbazepin förväntas sänka koncentrationen av

 

Förväntat:

ledipasvir och sofosbuvir och leda till minskad

 

↓ Ledipasvir

terapeutisk effekt av Harvoni. Sådan samtidig

 

↓ Sofosbuvir

administrering rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).

 

GS-331007

 

 

(Induktion av P-gp)

 

Läkemedel efter

Effekt på

Rekommendation avseende samtidig

terapeutiskt område

läkemedelsnivåer.

administrering med Harvoni

 

Genomsnittlig kvot

 

 

(90 % konfidensintervall)

 

 

för AUC, Cmax, Cmina,b

 

ANTIMYKOBAKTERIELLA MEDEL

 

Rifampicin (600 mg en gång

Interaktionen har inte

Harvoni är kontraindicerat med rifampicin, en

dagligen)/ ledipasvir (90 mg

studerats.

potent intestinal P-gp-inducerare (se avsnitt 4.3).

engångsdos)d

Förväntat:

 

 

Rifampicin

 

 

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

 

Observerat:

 

 

Ledipasvir

 

 

↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76)

 

 

↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48)

 

 

(Induktion av P-gp)

 

Rifampicin (600 mg en gång

Interaktionen har inte

 

dagligen)/ sofosbuvir

studerats.

 

(400 mg engångsdos)d

Förväntat:

 

 

Rifampicin

 

 

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

 

Observerat:

 

 

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)

 

 

↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)

 

 

(Induktion av P-gp)

 

Rifabutin

Interaktionen har inte

Harvoni är kontraindicerat med rifabutin, en potent

Rifapentin

studerats.

intestinal P-gp-inducerare (se avsnitt 4.3).

 

Förväntat:

 

 

↓ Ledipasvir

Samtidig administrering av Harvoni med rifapentin

 

↓ Sofosbuvir

förväntas sänka koncentrationen av ledipasvir och

 

GS-331007

sofosbuvir och medföra minskad terapeutisk effekt

 

 

av Harvoni. Sådan samtidig administrering

 

(Induktion av P-gp)

rekommenderas inte.

HCV-LÄKEMEDEL

 

 

Simeprevir (150 mg en gång

Simeprevir

Koncentrationerna av ledipasvir, sofosbuvir och

dagligen)/ ledipasvir (30 mg

↑ Cmax 2,61 (2,39; 2,86)

simeprevir ökar när simeprevir administreras

en gång dagligen)

↑ AUC 2,69 (2,44; 2,96)

samtidigt med Harvoni. Samtidig administrering

 

Ledipasvir

rekommenderas inte.

 

 

 

↑ Cmax 1,81 (1,69; 2,94)

 

 

↑ AUC 1,92 (1,77; 2,07)

 

Läkemedel efter

Effekt på

Rekommendation avseende samtidig

terapeutiskt område

läkemedelsnivåer.

administrering med Harvoni

 

Genomsnittlig kvot

 

 

(90 % konfidensintervall)

 

 

för AUC, Cmax, Cmina,b

 

Simeprevirh

Simeprevir:

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,71; 1,30)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,67; 1,33)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↑ Cmax 1,91 (1,26; 2,90)

 

 

↑ AUC 3,16 (2,25; 4,44)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,69 (0,52; 0,93)

 

 

↔ AUC 1,09 (0,87; 1,37)

 

ANTIVIRALA HIV-LÄKEMEDEL: OMVÄNDA TRANSKRIPTASHÄMMARE

Efavirenz/ emtricitabin/

Efavirenz

Ingen dosjustering av Harvoni eller efavirenz/

tenofovirdisoproxilfumarat

↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97)

emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat krävs.

(600 mg/ 200 mg/ 300 mg/

↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96)

 

en gång dagligen)/

↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99)

 

ledipasvir (90 mg en gång

 

 

dagligen)c/ sofosbuvir

Emtricitabin

 

(400 mg en gång dagligen)c,

↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21)

 

d

↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11)

 

 

↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)

 

 

Tenofovir

 

 

↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04)

 

 

↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23)

 

 

↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97)

 

 

Ledipasvir

 

 

↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75)

 

 

↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75)

 

 

↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96)

 

 

↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97)

 

 

↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)

 

Läkemedel efter

Effekt på

Rekommendation avseende samtidig

terapeutiskt område

läkemedelsnivåer.

administrering med Harvoni

 

Genomsnittlig kvot

 

 

(90 % konfidensintervall)

 

 

för AUC, Cmax, Cmina,b

 

Emtricitabin/ rilpivirin/

Emtricitabin

Ingen dosjustering av Harvoni eller emtricitabin/

tenofovirdisoproxilfumarat

↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06)

rilpivirin/tenofovirdisoproxilfumarat krävs.

(200 mg/ 25 mg/ 300 mg en

↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08)

 

gång dagligen)/

↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15)

 

ledipasvir(90 mg en gång

 

 

dagligen)c/ sofosbuvir

Rilpivirin

 

(400 mg en gång dagligen)c,

↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)

 

d

↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21)

 

 

Tenofovir

 

 

↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39)

 

 

↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

 

 

↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20)

 

 

↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11)

 

 

↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19)

 

 

↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)

 

Abakavir/ lamivudin

Abakavir

Ingen dosjustering av Harvoni eller

(600 mg/ 300 mg en gång

↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97)

abakavir/lamivudin krävs.

dagligen)/ ledipasvir (90 mg

↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94)

 

en gång dagligen)c/

 

 

sofosbuvir (400 mg en gång

Lamivudin

 

dagligen)c, d

↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35)

 

 

↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09)

 

 

↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)

 

Läkemedel efter

Effekt på

Rekommendation avseende samtidig

terapeutiskt område

läkemedelsnivåer.

administrering med Harvoni

 

Genomsnittlig kvot

 

 

(90 % konfidensintervall)

 

 

för AUC, Cmax, Cmina,b

 

ANTIVIRALA HIV-LÄKEMEDEL: HIV-PROTEASHÄMMARE

Atazanavir boostrat med

Atazanavir

Ingen dosjustering av Harvoni eller atazanavir

ritonavir

↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15)

(ritonavirboostrat) krävs.

(300 mg/ 100 mg en gång

↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42)

 

dagligen)/ ledipasvir (90 mg

↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93)

Beträffande kombinationen tenofovir/emtricitabin +

en gång dagligen)c/

 

atazanavir/ritonavir, se nedan.

sofosbuvir (400 mg en gång

Ledipasvir

 

dagligen)c, d

↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20)

 

 

↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40)

 

 

↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29)

 

 

↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36)

 

Atazanavir boostrat med

Atazanavir

Vid administrering av tenofovirdisoproxilfumarat

ritonavir

↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14)

använt tillsammans med atazanavir/ritonavir ökar

(300 mg/ 100 mg en gång

↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37)

Harvoni koncentrationen av tenofovir.

dagligen) + emtricitabin/

↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84)

 

tenofovirdisoproxilfumarat

Ritonavir

Säkerheten för tenofovirdisoproxilfumarat vid

(200 mg/ 300 mg en gång

användning av Harvoni och en farmakokinetisk

dagligen)/ ledipasvir (90 mg

↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93)

förstärkare (t.ex. ritonavir eller kobicistat) har inte

en gång dagligen)c/

↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05)

fastställts.

sofosbuvir (400 mg en gång

↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64)

 

dagligen)c, d

Emtricitabin

Kombinationen ska användas med försiktighet med

 

noggrann njurövervakning, om inga andra alternativ

Doserade samtidigtf

↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02)

är tillgängliga (se avsnitt 4.4).

 

↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04)

 

 

↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12)

Koncentrationen av atazanavir ökar också med risk

 

Tenofovir

för förhöjda bilirubinnivåer/ikterus. Den risken är

 

ännu högre om ribavirin används som del i

 

↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58)

HCV-behandlingen.

 

↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42)

 

 

↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57)

 

 

Ledipasvir

 

 

↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84)

 

 

↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21)

 

 

↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15)

 

 

↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23)

 

 

↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36)

 

 

↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49)

 

Läkemedel efter

Effekt på

Rekommendation avseende samtidig

terapeutiskt område

läkemedelsnivåer.

administrering med Harvoni

 

Genomsnittlig kvot

 

 

(90 % konfidensintervall)

 

 

för AUC, Cmax, Cmina,b

 

Darunavir boostrat med

Darunavir

Ingen dosjustering av Harvoni eller darunavir

ritonavir

↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19)

(ritonavirboostrat) krävs.

(800 mg/ 100 mg en gång

↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11)

 

dagligen)/ ledipasvir (90 mg

↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10)

Beträffande kombinationen tenofovir/emtricitabin +

en gång dagligen)d

Ledipasvir

darunavir/ritonavir, se nedan.

 

 

 

↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56)

 

 

↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49)

 

 

↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51)

 

Darunavir boostrat med

Darunavir

 

ritonavir

↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)

 

(800 mg/ 100 mg en gång

↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)

 

dagligen)/ sofosbuvir

↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)

 

(400 mg en gång dagligen)

Sofosbuvir

 

 

 

 

↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)

 

 

↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)

 

 

↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)

 

Darunavir boostrat med

Darunavir

Vid administrering med darunavir/ritonavir använt

ritonavir (800 mg/ 100 mg

↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06)

tillsammans med tenofovirdisoproxilfumarat ökar

en gång

↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08)

Harvoni koncentrationen av tenofovir.

dagligen)/ + emtricitabin/

↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20)

 

tenofovirdisoproxilfumarat

Ritonavir

Säkerheten för tenofovirdisoproxilfumarat vid

(200 mg/ 300 mg en gång

användning av Harvoni och en farmakokinetisk

dagligen)/ ledipasvir (90 mg

↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35)

förstärkare (t.ex. ritonavir eller kobicistat) har inte

en gång dagligen)c/

↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36)

fastställts.

sofosbuvir (400 mg en gång

↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63)

 

dagligen)c, d

Emtricitabin

Kombinationen ska användas med försiktighet med

 

noggrann njurövervakning, om inga andra alternativ

Doserade samtidigtf

↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08)

är tillgängliga (se avsnitt 4.4).

 

↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08)

 

 

↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10)

 

 

Tenofovir

 

 

↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74)

 

 

↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59)

 

 

↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24)

 

 

↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25)

 

 

↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75)

 

 

↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16)

 

 

↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32)

 

Läkemedel efter

Effekt på

Rekommendation avseende samtidig

terapeutiskt område

läkemedelsnivåer.

administrering med Harvoni

 

Genomsnittlig kvot

 

 

(90 % konfidensintervall)

 

 

för AUC, Cmax, Cmina,b

 

Lopinavir boostrat med

Interaktionen har inte

Vid administrering av lopinavir/ritonavir använt

ritonavir + emtricitabin/

studerats.

tillsammans med tenofovirdisoproxilfumarat ökar

tenofovirdisoproxilfumarat

Förväntat:

Harvoni koncentrationen av tenofovir.

 

↑ Lopinavir

 

 

↑ Ritonavir

Säkerheten för tenofovirdisoproxilfumarat vid

 

 

användning av Harvoni och en farmakokinetisk

 

↔ Emtricitabin

förstärkare (t.ex. ritonavir eller kobicistat) har inte

 

↑ Tenofovir

fastställts.

 

↑ Ledipasvir

Kombinationen ska användas med försiktighet med

 

↔ Sofosbuvir

noggrann njurövervakning, om inga andra alternativ

 

GS-331007

är tillgängliga (se avsnitt 4.4).

Tipranavir boostrat med

Interaktionen har inte

Samtidig administrering av Harvoni med tipranavir

ritonavir

studerats.

(ritonavirboostrat) förväntas sänka koncentrationen

 

Förväntat:

av ledipasvir och medföra minskad terapeutisk

 

↓ Ledipasvir

effekt av Harvoni. Samtidig administrering

 

↓ Sofosbuvir

rekommenderas inte.

 

GS-331007

 

 

(Induktion av P-gp)

 

ANTIVIRALA HIV-LÄKEMEDEL: INTEGRASHÄMMARE

 

Raltegravir

Raltegravir

Ingen dosjustering av Harvoni eller raltegravir

(400 mg två gånger

↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02)

krävs.

dagligen)/ ledipasvir (90 mg

↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02)

 

en gång dagligen)d

↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00)

 

 

↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00)

 

 

↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98)

 

Raltegravir

Raltegravir

 

(400 mg två gånger

↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)

 

dagligen)/ sofosbuvir

↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)

 

(400 mg en gång dagligen)d

↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)

 

Läkemedel efter

Effekt på

Rekommendation avseende samtidig

terapeutiskt område

läkemedelsnivåer.

administrering med Harvoni

 

Genomsnittlig kvot

 

 

(90 % konfidensintervall)

 

 

för AUC, Cmax, Cmina,b

 

Elvitegravir/ kobicistat/

Interaktionen har inte

Vid administrering med elvitegravir/

emtricitabin/

studerats.

kobicistat/emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat

tenofovirdisoproxilfumarat

Förväntat:

förväntas Harvoni öka koncentrationen av tenofovir.

(150 mg/ 150 mg/ 200 mg/

↔ Emtricitabin

 

300 mg en gång dagligen)/

↑ Tenofovir

Säkerheten för tenofovirdisoproxilfumarat vid

ledipasvir (90 mg en gång

Observerat:

användning av Harvoni och en farmakokinetisk

dagligen)c/ sofosbuvir

förstärkare (t.ex. ritonavir eller kobicistat) har inte

(400 mg en gång dagligen)c

Elvitegravir

fastställts.

 

↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95)

 

 

↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09)

Kombinationen ska användas med försiktighet med

 

↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49)

noggrann njurövervakning, om inga andra alternativ

 

Kobicistat

är tillgängliga (se avsnitt 4.4).

 

 

 

↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32)

 

 

↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70)

 

 

↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22)

 

 

Ledipasvir

 

 

↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75)

 

 

↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56)

 

 

↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52)

 

 

GS-331007

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44)

 

 

↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48)

 

 

↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)

 

Dolutegravir

Interaktionen har inte

Ingen dosjustering krävs.

 

studerats.

 

 

Förväntat:

 

 

↔ Dolutegravir

 

 

↔ Ledipasvir

 

 

↔ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

VÄXTBASERADE LÄKEMEDEL

 

Johannesört

Interaktionen har inte

Harvoni är kontraindicerat med johannesört, en

 

studerats.

potent intestinal P-gp-inducerare (se avsnitt 4.3).

 

Förväntat:

 

 

↓ Ledipasvir

 

 

↓ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(Induktion av P-gp)

 

HMG-CoA-REDUKTASHÄMMARE

 

Rosuvastating

↑ Rosuvastatin

Samtidig administrering av Harvoni med

 

 

rosuvastatin kan signifikant öka koncentrationen av

 

(Hämning av

rosuvastatin (flerfaldig ökning av AUC), vilket är

 

läkemedelstransportörerna

associerat med ökad risk för myopati, inklusive

 

OATP och BCRP)

rabdomyolys. Samtidig administrering av Harvoni

 

 

med rosuvastatin är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Läkemedel efter

Effekt på

Rekommendation avseende samtidig

terapeutiskt område

läkemedelsnivåer.

administrering med Harvoni

 

Genomsnittlig kvot

 

 

(90 % konfidensintervall)

 

 

för AUC, Cmax, Cmina,b

 

Pravastating

↑ Pravastatin

Samtidig administrering av Harvoni med pravastatin

 

 

kan signifikant öka koncentrationen av pravastatin,

 

 

vilket är associerat med ökad risk för myopati.

 

 

Klinisk och biokemisk kontroll rekommenderas för

 

 

dessa patienter och en dosjustering kan bli

 

 

nödvändig (se avsnitt 4.4).

Andra statiner

Förväntat:

Interaktioner med andra

 

↑ Statiner

HMG-CoA-reduktashämmare kan inte uteslutas.

 

 

Vid samtidig administrering med Harvoni ska sänkt

 

 

statindos övervägas och noggrann övervakning med

 

 

avseende på statinbiverkningar genomföras (se

 

 

avsnitt 4.4).

NARKOTISKA ANALGETIKA

 

Metadon

Interaktionen har inte

Ingen dosjustering av Harvoni eller metadon krävs.

 

studerats.

 

 

Förväntat:

 

 

↔ Ledipasvir

 

Metadon

R-metadon

 

(underhållsbehandling med

↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)

 

metadon [30 till

↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)

 

130 mg/dagligen])/

↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)

 

sofosbuvir (400 mg en gång

S-metadon

 

dagligen)d

 

 

↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)

 

 

↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33)

 

 

↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83)

 

 

↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)

 

IMMUNSUPPRESSIVA

 

 

Ciklosporing

Interaktionen har inte

Ingen dosjustering av Harvoni eller ciklosporin

 

studerats.

krävs.

 

Förväntat:

 

 

↑ Ledipasvir

 

 

↔ Ciklosporin

 

Ciklosporin

Ciklosporin

 

(600 mg engångsdos)/

↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)

 

sofosbuvir (400 mg

↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)

 

engångsdos)h

Sofosbuvir

 

 

 

 

↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)

 

 

↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)

 

 

↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)

 

Takrolimus

Interaktionen har inte

Ingen dosjustering av Harvoni eller takrolimus

 

studerats.

krävs.

 

Förväntat:

 

 

↔ Ledipasvir

 

Läkemedel efter

Effekt på

Rekommendation avseende samtidig

terapeutiskt område

läkemedelsnivåer.

administrering med Harvoni

 

Genomsnittlig kvot

 

 

(90 % konfidensintervall)

 

 

för AUC, Cmax, Cmina,b

 

Takrolimus

Takrolimus

 

(5 mg engångsdos)/

↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)

 

sofosbuvir (400 mg

↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40)

 

engångsdos)h

Sofosbuvir

 

 

 

 

↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)

 

 

↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)

 

 

↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)

 

P-PILLER

 

 

Norgestimat/ etinylöstradiol

Norelgestromin

Ingen dosjustering av p-piller krävs.

(norgestimat 0,180 mg/

↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16)

 

0,215 mg/ 0,25 mg/

↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18)

 

etinylöstradiol 0,025 mg)/

↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31)

 

ledipasvir (90 mg en gång

 

 

dagligen)d

Norgestrel

 

 

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

 

 

↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20)

 

 

↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23)

 

 

Etinylöstradiol

 

 

↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66)

 

 

↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39)

 

 

↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22)

 

Norgestimat/ etinylöstradiol

Norelgestromin

 

(norgestimat 0,180 mg/

↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22)

 

0,215 mg/ 0,25 mg/

↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21)

 

etinylöstradiol 0,025 mg)/

↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28)

 

sofosbuvir (400 mg en gång

 

 

dagligen)d

Norgestrel

 

 

↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)

 

 

↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45)

 

 

↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51)

 

Etinylöstradiol

Cmax 1,15 (0,97; 1,36)

AUC 1,09 (0,94; 1,26)

Cmin 0,99 (0,80; 1,23)

a.Genomsnittlig kvot (90 % KI) för farmakokinetiska parametrar för läkemedel vid samtidig administrering med ett studieläkemedel eller i kombination med båda studieläkemedlen. Ingen effekt = 1,00.

b.Alla interaktionsstudier utfördes på friska frivilliga.

c.Administrerat som Harvoni.

d.Gränser inom vilka ingen farmakokinetisk interaktion förekommer 70-143 %.

e.Dessa är läkemedel i en klass där likartade interaktioner kan förutses.

f.Åtskild administrering (12 timmars intervall) av atazanavir/ritonavir + emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat eller darunavir/ritonavir + emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat och Harvoni gav likartade resultat.

g.Denna studie utfördes i närvaro av ytterligare två direktverkande antivirala medel.

h.Bioekvivalens-/ekvivalensgränser 80-125 %.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/antikonception hos män och kvinnor

När Harvoni används i kombination med ribavirin, måste oerhört stor försiktighet iakttas för att undvika graviditet hos kvinnliga patienter och hos kvinnliga partners till manliga patienter. Signifikanta teratogena och/eller embryocida effekter har visats i alla djurarter som exponerats för ribavirin. Fertila kvinnor eller deras manliga partners måste använda en effektiv preventivmetod under

behandlingen och under en period efter det att behandlingen har avslutats i enlighet med rekommendationen i produktresumén för ribavirin. Se produktresumén för ribavirin för mer information.

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data (mindre än 300 graviditeter) från användning av ledipasvir, sofosbuvir eller Harvoni i gravida kvinnor.

Djurstudier visar inga direkta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter. Inga signifikanta effekter på fosterutveckling har observerats med ledipasvir eller sofosbuvir i råtta eller kanin. Det har dock inte varit möjligt att utförligt bestämma exponeringsmarginaler uppnådda för sofosbuvir i råtta jämfört med exponeringen för människa vid rekommenderad klinisk dos (se avsnitt 5.3).

Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Harvoni under graviditet.

Amning

Det är okänt om ledipasvir eller sofosbuvir och dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk.

Tillgängliga farmakokinetiska djurdata har visat att ledipasvir och metaboliter av sofosbuvir utsöndras i mjölk (se avsnitt 5.3).

En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Harvoni ska därför inte användas under amning.

Fertilitet

Inga data om effekten av Harvoni på människans fertilitet är tillgängliga. Djurstudier tyder inte på skadliga effekter av ledipasvir eller sofosbuvir på fertilitet.

Om ribavirin administreras samtidigt med Harvoni gäller kontraindikationerna beträffande användning av ribavirin under graviditet och amning (se även produktresumén för ribavirin).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Harvoni (administrerat ensamt eller i kombination med ribavirin) har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna ska emellertid upplysas om att trötthet var vanligare hos patienter som behandlades med ledipasvir/sofosbuvir jämfört med placebo.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av biverkningsprofilen

Säkerhetsbedömningen av ledipasvir/sofosbuvir bygger på poolade data från tre kliniska fas 3-studier (ION-3, ION-1 och ION-2) på 215, 539 och 326 patienter som fick ledipasvir/sofosbuvir i 8, 12 respektive 24 veckor samt 216, 328 och 328 patienter som fick kombinationsbehandling med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i 8, 12 respektive 24 veckor. Dessa studier inkluderade inte någon kontrollgrupp som inte fick ledipasvir/sofosbuvir. Ytterligare data inkluderar en dubbelblind jämförelse av säkerheten för ledipasvir/sofosbuvir (12 veckor) och placebo hos 155 cirrotiska patienter (se avsnitt 5.1).

Andelen patienter som permanent avbröt behandlingen på grund av biverkningar var 0 %, < 1 % och 1 % för patienter som fick ledipasvir/sofosbuvir i 8, 12 respektive 24 veckor; och < 1 %, 0 % och 2 % för patienter som fick kombinationsbehandling med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i 8, 12 respektive 24 veckor.

I kliniska studier var trötthet och huvudvärk vanligare hos patienter som behandlades med ledipasvir/sofosbuvir jämfört med placebo. När ledipasvir/sofosbuvir studerades med ribavirin överensstämde de vanligaste biverkningarna av kombinationsbehandling med ledipasvir/sofosbuvir +

ribavirin med den kända säkerhetsprofilen för behandling med ribavirin, utan att de förväntade biverkningarna ökade i frekvens eller svårighetsgrad.

Följande biverkningar har identifierats med Harvoni (tabell 5). Biverkningarna anges nedan efter organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) eller mycket sällsynta (< 1/10 000).

Tabell 5: Biverkningar identifierade med Harvoni

Frekvens

Biverkning

Centrala och perifera nervsystemet:

Mycket vanliga

huvudvärk

Hud och subkutan vävnad:

 

Vanliga

utslag

Ingen känd frekvens

angioödem

Allmänna symtom:

 

Mycket vanliga

trötthet

Patienter med dekompenserad cirros och/eller som väntar på eller har genomgått levertransplantation Säkerhetsprofilen för ledipasvir/sofosbuvir i kombination med ribavirin i 12 eller 24 veckor hos patienter med dekompenserad leversjukdom och/eller de som har genomgått en levertransplantation utvärderades i två öppna studier (SOLAR-1 och SOLAR-2). Inga nya biverkningar upptäcktes i bland patienter med dekompenserad cirros och/eller som hade genomgått en levertransplantation och som fick ledipasvir/sofosbuvir i kombination med ribavirin. Även om biverkningar, inklusive allvarliga biverkningar, förekom oftare i den här studien jämfört med studier i vilka dekompenserade patienter och/eller patienter som hade genomgått en levertransplantation exkluderades, var biverkningarna som observerades de förväntade kliniska följdsjukdomarna av framskriden leversjukdom och/eller transplantation eller i överensstämmelse med den kända säkerhetsprofilen för behandling med ribavirin (se avsnitt 5.1 för detaljer om denna studie).

Sänkningar av hemoglobin till < 10 g/dl och < 8,5 g/dl under behandling upplevdes av 39 % respektive 13 % av patienter behandlade med ledipasvir/ sofosbuvir med ribavirin. Behandling med ribavirin avbröts hos 15 % av patienterna.

Den immunsupprimerande behandlingen modifierades hos 7 % av de patienter som genomgått en levertransplantation.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Harvoni för barn och ungdomar under 18 års ålder har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hjärtarytmier

Fall av allvarlig bradykardi och hjärtblock har setts när Harvoni används samtidigt med amiodaron och/eller andra läkemedel som sänker hjärtfrekvensen (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

De högsta dokumenterade doserna av ledipasvir och sofosbuvir var 120 mg två gånger dagligen i 10 dagar respektive en engångsdos på 1 200 mg. I dessa studier på friska frivilliga sågs inga ogynnsamma effekter vid dessa dosnivåer och biverkningar förekom med likartad frekvens och svårighetsgrad som i placebogrupperna. Effekterna av högre doser är okänd.

Det finns ingen specifik antidot vid överdosering av Harvoni. Om överdosering sker, måste patienten monitoreras för tecken på toxicitet. Behandling av överdosering av Harvoni består av allmänna understödjande åtgärder, däribland monitorering av vitala tecken liksom observation av patientens kliniska status. Hemodialys resulterar sannolikt inte i något betydande avlägsnande av ledipasvir eftersom ledipasvir i hög grad är bundet till plasmaproteiner. Hemodialys kan effektivt avlägsna den huvudsakliga cirkulerande metaboliten av sofosbuvir, GS-331007 med en extraktionskvot på 53 %.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel, direkt verkande, ATC-kod: J05AX65

Verkningsmekanism

Ledipasvir är en HCV-hämmare riktad mot HCV NS5A-protein, som är nödvändigt för både RNA- replikation och hopsättning av HCV-virioner (”assembly”). För närvarande är det inte möjligt att biokemiskt bekräfta ledipasvirs hämning av NS5A eftersom NS5A inte har någon enzymatisk funktion. In vitro-studier av resistensselektion och korsresistens tyder på att ledipasvirs verkningsmekanism är riktad mot NS5A.

Sofosbuvir är en pan-genotypisk hämmare av hepatit C-virusets NS5B RNA-beroende RNA-polymeras, som är nödvändigt för virusreplikation. Sofosbuvir är en nukleotid prodrug som metaboliseras intracellulärt till det farmakologiskt aktiva uridinanalogtrifosfatet (GS-461203), som kan inkorporeras i HCV-RNA av NS5B-polymeras och verka som en kedjeterminator. GS-461203 (den aktiva metaboliten för sofosbuvir) hämmar varken humant DNA- och RNA-polymeras eller mitokondriskt RNA-polymeras.

Antiviral aktivitet

EC50-värdena för ledipasvir och sofosbuvir mot fullängds- eller chimära NS5A- och NS5B-kodande replikoner från kliniska isolat anges i tabell 6. Närvaro av 40 % humant serum hade ingen effekt på sofosbuvirs HCV-hämmande aktivitet men minskade 12-faldigt ledipasvirs HCV-hämmande aktivitet mot HCV-replikoner från genotyp 1a.

Tabell 6: Ledipasvirs och sofosbuvirs aktivitet mot chimära replikoner

Replikongenotyp

Ledipasvirs aktivitet (EC50, nM)

Sofosbuvirs aktivitet (EC50, nM)

 

Stabila replikoner

Transienta NS5A-

Stabila replikoner

Transienta NS5B-

 

 

replikoner

 

replikoner

 

 

Median (intervall)a

 

Median (intervall)a

Genotyp 1a

0,031

0,018 (0,009-0,085)

62 (29-128)

Genotyp 1b

0,004

0,006 (0,004-0,007)

102 (45-170)

Genotyp 2a

21-249

-

29 (14-81)

Genotyp 2b

16-530b

-

15b

-

Genotyp 3a

-

81 (24-181)

Genotyp 4a

0,39

-

-

Genotyp 4d

0,60

-

-

-

Genotyp 5a

0,15b

-

15b

-

Genotyp 6a

1,1b

-

14b

-

Genotyp 6e

264b

-

-

-

a.Transienta NS5A- eller NS5B-bärande replikoner från patientisolat.

b.De chimära NS5A-genbärande replikonerna från genotyp 2b, 5a, 6a och 6e användes för att testa ledipasvir medan de chimära NS5B-genbärande replikonerna från genotyp 2b, 5a eller 6a användes för att testa sofosbuvir.

Resistens

I cellodling

HCV-replikoner med minskad känslighet för ledipasvir har selekterats i cellodling för genotyp 1a och 1b. Minskad känslighet för ledipasvir var förenad med den primära NS5A-substitutionen Y93H i både genotyp 1a och 1b. Dessutom utvecklades en Q30E-substitution i replikoner från genotyp 1a. Riktad

mutagenes med NS5A-RAV visade att substitutioner som gav en > 100- och ≤ 1 000-faldig förändring av känsligheten för ledipasvir var Q30H/R, L31I/M/V, P32L och Y93T i genotyp 1a och P58D och Y93S i genotyp 1b, och substitutioner som gav en > 1 000-faldig förändring var M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S i genotyp 1a och A92K och Y93H i genotyp 1b.

HCV-replikoner med minskad känslighet för sofosbuvir har selekterats i cellodling för flera genotyper, t.ex. 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a och 6a. Minskad känslighet för sofosbuvir var förenad med den primära NS5B-substitutionen S282T i samtliga undersökta replikongenotyper. Riktad mutagenes med S282T-substitutionen i replikoner av 8 genotyper gav 2- till 18-faldigt minskad känslighet för sofosbuvir och försämrade virusets replikationskapacitet med 89 % till 99 % jämfört med motsvarande vildtyp.

I kliniska studier – genotyp 1

I en poolad analys av patienter som fick ledipasvir/sofosbuvir i fas 3-studier (ION-3, ION-1 och ION-2) var 37 patienter (29 med genotyp 1a och 8 med genotyp 1b) kvalificerade för resistensanalys på grund av virologisk svikt eller förtida behandlingsavbrott med studieläkemedlet och

HCV-RNA > 1 000 IE/ml. NS5A- och NS5B-djupsekvenseringsdata (analysgräns vid 1 %) från tidpunkter efter baseline fanns för 37/37 respektive 36/37 patienter.

NS5A-resistensassocierade varianter (RAV) observerades i isolat från tidpunkter efter baseline från 29/37 patienter (22/29 genotyp 1a och 7/8 genotyp 1b) som inte uppnådde kvarstående virologiskt svar (sustained virologic response, SVR). Av de 29 patienter med genotyp 1a som var kvalificerade för resistensanalys hade 22/29 (76 %) patienter en eller flera NS5A-RAV i positionerna K24, M28, Q30, L31, S38 och Y93 vid svikt, medan ingen NS5A-RAV påvisades hos resterande 7/29 patienter vid svikt. De vanligaste varianterna var Q30R, Y93H och L31M. Av de 8 patienter med genotyp 1b som var kvalificerade för resistensanalys hade 7/8 (88 %) en eller flera NS5A-RAV i positionerna L31 och Y93 vid svikt, medan 1/8 patienter inte hade någon NS5A-RAV vid svikt. Den vanligaste varianten var Y93H. Av de 8 patienter som inte hade någon NS5A-RAV vid svikt fick 7 patienter 8 veckors behandling (n = 3 med ledipasvir/sofosbuvir; n = 4 med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin) och

1 patient fick ledipasvir/sofosbuvir i 12 veckor. I fenotypanalyser visade isolat från tidpunkter efter baseline från patienter som hade NS5A-RAV vid svikt 20- till en minst 243-faldigt (den högsta testade dosen) minskad känslighet för ledipasvir. Riktad mutagenes med Y93H-substitutionen i både

genotyp 1a och 1b liksom Q30R- och L31M-substitutionen i genotyp 1a gav höga nivåer av minskad känslighet för ledipasvir (mellan 544-faldig och 1 677-faldig förändring av EC50).

Hos transplanterade patienter med kompenserad leversjukdom, eller hos patienter med dekompenserad leversjukdom antingen före eller efter transplantation (studierna SOLAR-1 och SOLAR-2), kunde återfall kopplas till påvisande av en eller flera av följande NS5A-RAV: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D och Y93H/C hos 12/14 patienter med genotyp 1a, samt L31M och Y93H/N hos

6/6 patienter med genotyp 1b.

NS5B-substitution E237G påvisades hos 3 patienter (1 med genotyp 1b och 2 med genotyp 1a) i fas 3- studierna (ION-3, ION-1 och ION-2) och hos 3 patienter med genotyp 1a-infektion i SOLAR-1- och SOLAR-2-studierna vid tiden för recidiv. E237G-substitutionen gav en 1,3-faldig minskning av känsligheten för sofosbuvir i replikonanalysen av genotyp 1a. Den kliniska betydelsen av denna substitution är för närvarande okänd.

Den sofosbuvir-resistensassocierade substitutionen S282T i NS5B påvisades inte i något isolat med virologisk svikt från fas 3-studierna. Emellertid påvisades NS5B S282T-substitutionen i kombination med NS5A-substitutionerna L31M, Y93H och Q30L hos en patient vid svikt efter 8 veckors behandling med ledipasvir/sofosbuvir i en fas 2-studie (LONESTAR). Denna patient ombehandlades sedan med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i 24 veckor och uppnådde SVR efter ombehandling.

I studien SIRIUS (se ˮKlinisk effekt och säkerhetˮ nedan) inträffade recidiv hos 5 patienter med genotyp 1-infektion efter behandling med ledipasvir/sofosbuvir med eller utan ribavirin. NS5A-RAV sågs vid recidiv hos 5/5 patienter (för genotyp 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] och Q30R [n = 1] och för genotyp 1b: Y93H [n = 3]).

I kliniska studier – genotyp 2, 3, 4, 5 och 6

NS5A-RAV: Inga patienter infekterade med genotyp 2 drabbades av recidiv i den kliniska studien och därför finns det inga data om NS5A-RAV vid tidpunkten för svikt.

Hos patienter infekterade med genotyp 3 som drabbades av virologisk svikt påvisades vanligen inte utveckling av NS5A-RAV (inklusive ökning av RAV som förelåg vid baseline) vid tidpunkten för svikt (n = 17).

Endast ett litet antal patienter infekterade med genotyp 4, 5 och 6 har utvärderats (totalt 5 patienter med svikt). NS5A-substitutionen Y93C utvecklades i HCV hos 1 patient (genotyp 4), medan NS5A-RAV som förelåg vid baseline observerades vid tidpunkten för svikt hos samtliga patienter. I SOLAR-2-studien utvecklade en patient med genotyp 4d NS5B-substitution E237G vid tidpunkten för recidiv. Den kliniska betydelsen av denna substitution är för närvarande okänd.

NS5B-RAV: NS5B-substitutionen S282T utvecklades i HCV hos 1/17 patienter med svikt som hade genotyp 3 och i HCV hos 1/3, 1/1 och 1/1 av patienterna med svikt som hade genotyp 4, 5 respektive 6.

Effekt av resistensassocierade HCV-varianter vid baseline på behandlingsresultat

Genotyp 1

Analyser utfördes för att undersöka sambandet mellan NS5A-RAV som förelåg vid baseline och behandlingsresultat. I den poolade analysen av fas 3-studierna hade 16 % av patienterna NS5A-RAV vid baseline identifierade med populations- eller djupsekvensering oavsett subtyp. NS5A-RAV vid baseline var överrepresenterade hos patienter som drabbades av recidiv i fas 3-studierna (se ”Klinisk effekt och säkerhet”).

Efter 12 veckors behandling med ledipasvir/sofosbuvir (utan ribavirin) hos behandlingserfarna patienter (arm 1 i studien ION-2) uppnåddes SVR hos 4/4 patienter med NS5A-RAV vid baseline som gav en ≤ 100-faldig förändring av känsligheten för ledipasvir. I samma behandlingsarm inträffade recidiv hos 4/13 patienter (31 %) med NS5A-RAV vid baseline som gav en > 100-faldig förändring, jämfört med 3/95 (3 %) av dem utan RAV vid baseline eller RAV som gav en ≤ 100-faldig förändring.

Efter 12 veckors behandling med ledipasvir/sofosbuvir i kombination med ribavirin hos behandlingserfarna patienter med kompenserad cirros (SIRIUS, n = 77) uppnåddes SVR12 hos 8/8 patienter med NS5A-RAV vid baseline som gav en > 100-faldigt minskad känslighet för ledipasvir.

Hos patienter med kompenserad leversjukdom som genomgått transplantation (studierna SOLAR-1 och SOLAR-2), inträffade inget recidiv hos patienter med NS5A-RAV vid baslinjen (n = 23) efter 12 veckors behandling med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin. Hos patienter med dekompenserad leversjukdom (före och efter transplantation) inträffade recidiv hos 4/16 patienter (25 %) med NS5A- RAV som gav en > 100-faldig resistens efter 12 veckors behandling med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin, jämfört med 7/120 (6 %) av dem utan NS5A-RAV vid baseline eller RAV som gav en

100-faldig förändring.

Gruppen av NS5A-RAV som gav > 100-faldig förändring och som observerades hos patienter var följande substitutioner i genotyp 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) eller i genotyp 1b (Y93H). Andelen av sådana NS5A-RAV vid baseline som sågs med djupsekvensering varierade från mycket liten (analysgräns = 1 %) till stor (merparten av plasmapopulationen).

Den sofosbuvir-resistensassocierade substitutionen S282T i NS5B påvisades inte med populations- eller djupsekvensering vid baseline hos någon patient i fas 3-studierna. SVR uppnåddes hos alla 24 patienter (n = 20 med L159F+C316N; n = 1 med L159F; och n = 3 med N142T) som hade varianter vid baseline associerade med resistens mot nukleosida NS5B-hämmare.

Genotyp 2, 3, 4, 5 och 6

På grund av studiernas begränsade omfattning har effekten av NS5A-RAV vid baseline på behandlingsresultatet för patienter med CHC av genotyp 2, 3, 4, 5 eller 6 inte utvärderats fullt ut. Inga stora skillnader i resultaten observerades baserat på förekomst eller frånvaro av NS5A-RAV vid baseline.

Korsresistens

Ledipasvir var fullt aktivt mot den sofosbuvir-resistensassocierade substitutionen S282T i NS5B medan alla ledipasvir-resistensassocierade substitutioner i NS5A var fullt känsliga för sofosbuvir. Både sofosbuvir och ledipasvir var fullt aktiva mot substitutioner associerade med resistens mot andra direktverkande virushämmare med olika verkningsmekanismer, såsom icke-nukleosida NS5B-hämmare och NS3-proteashämmare. NS5A-substitutioner som ger resistens mot ledipasvir kan minska andra NS5A-hämmares antivirala aktivitet.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av Harvoni (ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) utvärderades i tre öppna fas 3-studier med data tillgängliga från sammanlagt 1 950 patienter med CHC orsakad av infektion med HCV av genotyp 1. De tre fas 3-studierna omfattade en studie utförd på icke-cirrotiska behandlingsnaiva patienter (ION-3); en studie på cirrotiska och icke-cirrotiska behandlingsnaiva patienter (ION-1); och en studie på cirrotiska och icke-cirrotiska patienter med svikt under tidigare behandling med en interferonbaserad regim, inklusive regimer innehållande en HCV-proteashämmare (ION-2). Patienter i dessa studier hade kompenserad leversjukdom. Alla tre fas 3-studier utvärderade effekten av ledipasvir/sofosbuvir med eller utan ribavirin.

Behandlingstiden var fast i samtliga studier. Serumvärden för HCV-RNA mättes under de kliniska studierna med COBAS TaqMan HCV-testet (version 2.0) för användning med High Pure System. Analysen hade en nedre gräns för kvantifiering (LLOQ) på 25 IE/ml. SVR var det primära effektmåttet för att bestämma utläkningsfrekvensen för HCV som fastställdes till HCV-RNA under LLOQ 12 veckor efter avslutad behandling.

Behandlingsnaiva vuxna utan cirros – ION-3 (studie 0108) - genotyp 1

ION-3 utvärderade 8 veckors behandling med ledipasvir/sofosbuvir med eller utan ribavirin och

12 veckors behandling med ledipasvir/sofosbuvir hos behandlingsnaiva icke-cirrotiska patienter med CHC orsakad av infektion med HCV av genotyp 1. Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1:1 till en av de tre behandlingsgrupperna och stratifierades efter HCV-genotyp (1a kontra 1b).

Tabell 7: Demografi och karakteristika vid baseline i studien ION-3

Patientgruppering

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

TOTALT

 

8 veckor

8 veckor

12 veckor

 

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

(n = 647)

Ålder (år): median (intervall)

53 (22-75)

51 (21-71)

53 (20-71)

52 (20-75)

Manligt kön

60 % (130)

54 % (117)

59 % (128)

58 % (375)

Etnicitet: Svart/ afroamerikan

21 % (45)

17 % (36)

19 % (42)

19 % (123)

Kaukasier

76 % (164)

81 % (176)

77 % (167)

78 % (507)

Genotyp 1a

80 % (171)

80 % (172)

80 % (172)

80 % (515)a

IL28CC-genotyp

26 % (56)

28 % (60)

26 % (56)

27 % (172)

FibroTest-bestämd Metavir-poängb

 

 

 

F0-F1

33 % (72)

38 % (81)

33 % (72)

35 % (225)

F2

30 % (65)

28 % (61)

30 % (65)

30 % (191)

F3-F4

36 % (77)

33 % (71)

37 % (79)

35 % (227)

Ej tolkningsbart

< 1 % (1)

1 % (3)

0 % (0)

< 1 % (4)

a.En patient i behandlingsarmen som fick LDV/SOF i 8 veckor hade inte en bekräftad subtyp av genotyp 1.

b.Icke-saknade FibroTest-resultat tilldelades Metavir-poäng enligt: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabell 8: Svarsfrekvenser i studien ION-3

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

8 veckor

8 veckor

12 veckor

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

SVR

94 % (202/215)

93 % (201/216)

96 % (208/216)

Resultat för patienter utan SVR

 

 

 

Virologisk svikt under behandling

0/215

0/216

0/216

Recidiva

5 % (11/215)

4 % (9/214)

1 % (3/216)

Övrigtb

< 1 % (2/215)

3 % (6/216)

2 % (5/216)

Genotyp

 

 

 

Genotyp 1a

93 % (159/171)

92 % (159/172)

96 % (165/172)

Genotyp 1b

98 % (42/43)

95 % (42/44)

98 % (43/44)

a.Nämnare för recidiv är antalet patienter med HCV-RNA < LLOQ vid den sista bedömningen under behandling.

b.Övrigt inkluderar patienter som inte uppnådde SVR och inte uppfyllde kriterierna för virologisk svikt (t.ex. förlorad för uppföljning).

Den 8 veckor långa behandlingen med ledipasvir/sofosbuvir utan ribavirin var inte sämre (”non- inferior”) än 8 veckors behandling med ledipasvir/sofosbuvir och ribavirin (behandlingsskillnad 0,9 %; 95 % konfidensintervall: -3,9 % till 5,7 %) och 12 veckors behandling med

ledipasvir/sofosbuvir (behandlingsskillnad -2,3 %; 97,5 % konfidensintervall: -7,2 % till 3,6 %). Bland patienterna med HCV-RNA < 6 miljoner IE/ml vid baseline var SVR 97 % (119/123) vid 8 veckors behandling med ledipasvir/sofosbuvir och 96 % (126/131) vid 12 veckors behandling med ledipasvir/sofosbuvir.

Tabell 9: Recidivfrekvenser per karakteristika vid baseline i studien ION-3, population med virologisk svikt*

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

8 veckor

8 veckor

12 veckor

 

(n = 213)

(n = 210)

(n = 211)

Kön

 

 

 

Man

8 % (10/129)

7 % (8/114)

2 % (3/127)

Kvinna

1 % (1/84)

1 % (1/96)

0 % (0/84)

IL28-genotyp

 

 

 

CC

4 % (2/56)

0 % (0/57)

0 % (0/54)

Icke-CC

6 % (9/157)

6 % (9/153)

2 % (3/157)

HCV-RNA vid baselinea

 

 

 

HCV-RNA < 6 miljoner IE/ml

2 % (2/121)

2 % (3/136)

2 % (2/128)

HCV-RNA ≥ 6 miljoner IE/ml

10 % (9/92)

8 % (6/74)

1 % (1/83)

* Patienter förlorade för uppföljning eller som återkallade samtycket exkluderades.

a. HCV-RNA-värden bestämdes med Roches TaqMan-analys; en patients HCV-RNA kan variera från besök till besök.

Behandlingsnaiva vuxna med eller utan cirros – ION-1 (studie 0102) - genotyp 1

ION-1 var en randomiserad, öppen studie som utvärderade 12 och 24 veckors behandling med ledipasvir/sofosbuvir med eller utan ribavirin hos 865 behandlingsnaiva patienter med CHC orsakad av infektion med HCV av genotyp 1 inklusive patienter med cirros (randomiserade 1:1:1:1). Randomiseringen stratifierades efter förekomst eller frånvaro av cirros och HCV-genotyp (1a kontra 1b).

Tabell 10: Demografi och karakteristika vid baseline i studien ION-1

Patientgruppering

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

TOTALT

 

12 veckor

RBV

24 veckor

RBV

 

 

(n = 214)

12 veckor

(n = 217)

24 veckor

(n = 865)

 

 

(n = 217)

 

(n = 217)

 

Ålder (år): median (intervall)

52 (18-75)

52 (18-78)

53 (22-80)

53 (24–77)

52 (18-80)

Manligt kön

59 % (127)

59 % (128)

64 % (139)

55 % (119)

59 % (513)

Etnicitet: Svart/ afroamerikan

11 % (24)

12 % (26)

15 % (32)

12 % (26)

12 % (108)

Kaukasier

87 % (187)

87 % (188)

82 % (177)

84 % (183)

85 % (735)

Genotyp 1aa

68 % (145)

68 % (148)

67 % (146)

66 % (143)

67 % (582)

IL28CC-genotyp

26 % (55)

35 % (76)

24 % (52)

34 % (73)

30 % (256)

FibroTest-bestämd Metavir-poängb

 

 

 

 

F0-F1

27 % (57)

26 % (56)

29 % (62)

30 % (66)

28 % (241)

F2

26 % (56)

25 % (55)

22 % (47)

28 % (60)

25 % (218)

F3-F4

47 % (100)

48 % (104)

49 % (107)

42 % (91)

46 % (402)

Ej tolkningsbart

< 1 % (1)

1 % (2)

< 1 % (1)

0 % (0)

< 1 % (4)

a.Två patienter i behandlingsarmen som fick LDV/SOF i 12 veckor, en patient i behandlingsarmen som fick LDV/SOF + RBV i 12 veckor, två patienter i behandlingsarmen som fick LDV/SOF i 24 veckor och två patienter i behandlingsarmen som fick LDV/SOF+RBV i 24 veckor hade inte en bekräftad subtyp av genotyp 1.

b.Icke-saknade FibroTest-resultat tilldelades Metavir-poäng enligt: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabell 11: Svarsfrekvenser i studien ION-1

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 veckor

12 veckor

24 veckor

24 veckor

 

(n = 214)

(n = 217)

(n = 217)

(n = 217)

SVR

99 % (210/213)

97 % (211/217)

98 % (213/217)

99 % (215/217)

Resultat för patienter utan SVR

 

 

 

 

Virologisk svikt under

0/213a

0/217

< 1 % (1/217)

0/216

behandling

 

 

 

 

Recidivb

< 1 % (1/212)

0/217

< 1 % (1/215)

0/216

Övrigtc

< 1 % (2/213)

3 % (6/217)

< 1 % (2/217)

< 1 % (2/217)

SVR-frekvenser för valda subgrupper

 

 

 

 

Genotyp

 

 

 

 

Genotyp 1a

98 % (142/145)

97 % (143/148)

99 % (144/146)

99 % (141/143)

Genotyp 1b

100 % (67/67)

99 % (67/68)

97 % (67/69)

100 % (72/72)

Cirrosd

 

 

 

 

Nej

99 % (176/177)

97 % (177/183)

98 % (181/184)

99 % (178/180)

Ja

94 % (32/34)

100 % (33/33)

97 % (32/33)

100 % (36/36)

a.En patient exkluderades från behandlingsarmen som fick LDV/SOF i 12 veckor och en patient exkluderades från behandlingsarmen som fick LDV/SOF+RBV i 24 veckor eftersom båda patienterna hade infektion med CHC av genotyp 4.

b.Nämnare för recidiv är antalet patienter med HCV-RNA < LLOQ vid den sista bedömningen under behandling.

c.Övrigt inkluderar patienter som inte uppnådde SVR och inte uppfyllde kriterierna för virologisk svikt (t.ex. förlorad för uppföljning).

d.Patienter som saknade cirrosstatus uteslöts från denna subgruppsanalys.

Tidigare behandlade vuxna med eller utan cirros – ION-2 (studie 0109) - genotyp 1

ION-2 var en randomiserad, öppen studie som utvärderade 12 och 24 veckors behandling med ledipasvir/sofosbuvir med eller utan ribavirin (randomiserade 1:1:1:1) hos patienter med HCV-infektion av genotyp 1 med eller utan cirros med svikt på tidigare behandling med en interferonbaserad regim, inklusive regimer innehållande en HCV-proteashämmare. Randomiseringen stratifierades efter förekomst eller frånvaro av cirros, HCV-genotyp (1a kontra 1b) och svar på tidigare HCV-behandling (recidiv/genombrott kontra uteblivet svar).

Tabell 12: Demografi och karakteristika vid baseline för studien ION-2

Patientgruppering

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

TOTALT

 

12 veckor

RBV

24 veckor

RBV

 

 

(n = 109)

12 veckor

(n = 109)

24 veckor

(n = 440)

 

 

(n = 111)

 

(n = 111)

 

Ålder (år): median

56 (24-67)

57 (27-75)

56 (25-68)

55 (28-70)

56 (24-75)

(intervall)

 

 

 

 

 

Manligt kön

68 % (74)

64 % (71)

68 % (74)

61 % (68)

65 % (287)

Etnicitet: Svart/

22 % (24)

14 % (16)

16 % (17)

18 % (20)

18 % (77)

afroamerikan

 

 

 

 

 

Kaukasier

77 % (84)

85 % (94)

83 % (91)

80 % (89)

81 % (358)

Genotyp 1a

79 % (86)

79 % (88)

78 % (85)

79 % (88)

79 % (347)

Tidigare HCV-behandling

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

39 % (43)

42 % (47)

53 % (58)

53 % (59)

47 % (207)a

HCV-proteas-

61 % (66)

58 % (64)

46 % (50)

46 % (51)

53 % (231)a

hämmare +

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

 

 

 

 

 

IL28CC-genotyp

9 % (10)

10 % (11)

14 % (16)

16 % (18)

13 % (55)

FibroTest-bestämd Metavir-poängb

 

 

 

 

F0-F1

14 % (15)

10 % (11)

12 % (13)

16 % (18)

13 % (57)

F2

28 % (31)

26 % (29)

28 % (31)

30 % (33)

28 % (124)

F3-F4

58 % (63)

64 % (71)

58 % (63)

54 % (60)

58 % (257)

Ej tolkningsbart

0 % (0)

0 % (0)

2 % (2)

0 % (0)

< 1 % (2)

a.En patient i behandlingsarmen som fick LDV/SOF i 24 veckor och en patient i behandlingsarmen som fick LDV/SOF+RBV i 24 veckor hade svikt på tidigare behandling med en regim baserad på icke-pegylerat interferon.

b.Icke-saknade FibroTest-resultat tilldelades Metavir-poäng enligt: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabell 13: Svarsfrekvenser i studien ION-2

 

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

 

12 veckor

12 veckor

24 veckor

24 veckor

 

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

SVR

 

94 % (102/109)

96 % (107/111)

99 % (108/109)

99 % (110/111)

Resultat för patienter utan SVR

 

 

 

 

Virologisk svikt under

 

0/109

0/111

0/109

< 1 % (1/111)

behandling

 

 

 

 

 

Recidiva

 

6 % (7/108)

4 % (4/111)

0/109

0/110

Övrigtb

 

0/109

0/111

< 1 % (1/109)

0/111

SVR-frekvenser för valda subgrupper

 

 

 

Genotyp

 

 

 

 

Genotyp 1a

 

95 % (82/86)

95 % (84/88)

99 % (84/85)

99 % (87/88)

Genotyp 1b

 

87 % (20/23)

100 % (23/23)

100 % (24/24)

100 % (23/23)

Cirros

 

 

 

 

Nej

 

95 % (83/87)

100 % (88/88)c

99 % (85/86)c

99 % (88/89)

Jad

 

86 % (19/22)

82 % (18/22)

100 % (22/22)

100 % (22/22)

Tidigare HCV-behandling

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

93 % (40/43)

96 % (45/47)

100 % (58/58)

98 % (58/59)

HCV-proteashämmare +

94 % (62/66)

97 % (62/64)

98 % (49/50)

100 % (51/51)

PEG-IFN+RBV

 

 

 

 

a.Nämnare för recidiv är antalet patienter med HCV-RNA < LLOQ vid den sista bedömningen under behandling.

b.Övrigt inkluderar patienter som inte uppnådde SVR och inte uppfyllde kriterierna för virologisk svikt (t.ex. förlorad för uppföljning).

c.Patienter som saknade cirrosstatus uteslöts från denna subgruppsanalys.

d.Metavir-poäng = 4 eller Ishak-poäng ≥ 5 genom leverbiposi, eller FibroTest-poäng > 0,75 och (APRI) > 2.

Tabell 14 visar recidivfrekvensen för 12 veckors regimerna (med eller utan ribavirin) för valda subgrupper (se även ovanstående avsnitt “Effekt av resistensassocierade HCV-varianter vid baseline på behandlingsresultat”). Hos icke-cirrotiska patienter förekom recidiv endast i närvaro av NS5A-RAV vid baseline, och under behandling med ledipasvir/sofosbuvir utan ribavirin. Hos cirrotiska patienter förekom recidiv med båda regimerna, och i frånvaro och närvaro av NS5A-RAV vid baseline.

Tabell 14: Recidivfrekvens för valda subgrupper i studien ION-2

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 veckor

12 veckor

24 veckor

24 veckor

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

Antal med svar vid slutet av

behandlingen

 

 

 

 

Cirros

 

 

 

 

Nej

5 % (4/86)a

0 % (0/88)b

0 % (0/86)b

0 % (0/88)

Ja

14 % (3/22)

18 % (4/22)

0 % (0/22)

0 % (0/22)

Förekomst av resistensassocierade NS5A-substitutioner vid baselinec

 

 

Nej

3 % (3/91)d

2 % (2/94)

0 % (0/96)

0 % (0/95)f

Ja

24 % (4/17)e

12 % (2/17)

0 % (0/13)

0 % (0/14)

a.Dessa 4 icke-cirrotiska patienter med recidiv hade alla resistensassocierade NS5A-polymorfismer vid baseline.

b.Patienter som saknade cirrosstatus uteslöts från denna subgruppsanalys.

c.Analysen (genom djupsekvensering) inkluderade NS5A-resistensassocierade polymorfismer som gav 2,5-faldig förändring

av EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T och Y93C/F/H/N/S för HCV-infektion av genotyp 1a och L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K och Y93C/H/N/S för HCV-infektion av genotyp 1b).

d.3/3 av dessa patienter hade cirros.

e.0/4 av dessa patienter hade cirros.

f.En patient som uppnådde en virusbelastning < LLOQ vid slutet av behandlingen saknade NS5A-data vid baseline och uteslöts från analysen.

Tidigare behandlade vuxna med cirros – SIRIUS – genotyp 1

I SIRIUS ingick patienter med kompenserad cirros med initial behandlingssvikt av pegylerat interferon (PEG-IFN) + ribavirin och därefter en misslyckad behandlingsregim bestående av pegylerat interferon + ribavirin + en NS3/4A-proteashämmare. Cirros bekräftades med biopsi, Fibroscan,

(> 12,5 kPa) eller FibroTest > 0,75 och ett AST: platelet ratio index (APRI) på > 2.

Studien (dubbelblind och placebokontrollerad) utvärderade 24 veckors behandling med ledipasvir/sofosbuvir (med ribavirinplacebo) kontra 12 veckors behandling med ledipasvir/sofosbuvir i kombination med ribavirin. Patienter i den senare behandlingsarmen fick placebo (för ledipasvir/sofosbuvir och ribavirin) under de första 12 veckorna följt av aktiv blindad behandling under de efterföljande 12 veckorna. Patienter stratifierades efter HCV-genotyp (1a kontra 1b) och tidigare behandlingssvar (huruvida HCV-RNA <LLOQ hade uppnåtts).

Demografi och karakteristika vid baseline var balanserade mellan de två behandlingsgrupperna. Medianålder var 56 år (intervall 23 till 77); 74 % av patienterna var män; 97 % var vita; 63 % hade en HCV-infektion av genotyp 1a; 94 % hade icke-CC IL28B-alleler (CT eller TT).

Av de 155 patienter som rekryterades avbröt 1 patient behandlingen medan denna stod på placebo. Av de återstående 154 patienterna uppnådde totalt 149 SVR12 i bägge behandlingsgrupperna. 96 % (74/77) av patienterna i gruppen ledipasvir/sofosbuvir i kombination med ribavirin i 12 veckor och 97 % (75/77) av patienterna i gruppen ledipasvir/sofosbuvir i 24 veckor. Alla 5 patienterna som inte uppnådde SVR12 fick recidiv efter svar vid slutet av behandlingen (se avsnittet ˮResistensˮ – ˮI kliniska studierˮ ovan).

Tidigare behandlade vuxna som haft svikt på sofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN

Effekten av ledipasvir/sofosbuvir hos patienter som tidigare haft svikt på behandling med sofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN stöds av två kliniska studier. I studien 1118 behandlades 44 patienter med infektion av genotyp 1, inklusive 12 cirrotiska patienter, som tidigare haft svikt behandling med på sofosbuvir + ribavirin + PEG-IFN eller med sofosbuvir + ribavirin, med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i 12 veckor. SVR var 100 % (44/44). I studien ION-4 rekryterades 13 patienter med samtidig infektion med HCV/hiv-1 med genotyp 1, inklusive 1 cirrotisk patient, som hade haft svikt på en regim med sofosbuvir + ribavirin. SVR var 100 % (13/13) efter 12 veckors behandling med ledipasvir/sofosbuvir.

Vuxna med samtidig infektion med HCV/hiv - ION-4

ION-4 var en öppen klinisk studie för att utvärdera säkerhet och effekt av12 veckors behandling med ledipasvir/sofosbuvir utan ribavirin, hos behandlingsnaiva och behandlingserfarna patienter med CHC

av genotyp 1 eller 4 och samtidig infektion med hiv–1. Behandlingserfarna patienter hade behandlingssvikt på tidigare behandling med PEG-IFN + ribavirin ± en HCV-proteashämmare eller sofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN . Patienter stod på stabil hiv-1 antiretroviral behandling som inkluderade emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat, administrerat med efavirenz, rilpivirin eller raltegravir.

Medianåldern var 52 år (intervall: 26 till 72); 82 % av patienterna var män; 61 % var vita; 34 % var svarta; 75 % hade en HCV-infektion av genotyp 1a; 2 % hade en infektion av genotyp 4; 76 % hade icke-CC IL28B-alleler (CT eller TT) och 20 % hade kompenserad cirros. Femtiofem procent (55 %) av patienterna var behandlingserfarna.

Tabell 15: Svarsfrekvens i ION-4-studien

 

LDV/SOF

 

12 veckor

 

(n = 335)

SVR

96 % (321/335)a

Resultat för patienter utan SVR

 

Virologisk svikt under behandling

< 1 % (2/335)

Recidivb

3 % (10/333)

Övrigtc

< 1 % (2/335)

SVR-frekvenser för valda subgrupper

 

Patienter med cirros

94 % (63/67)

Tidigare behandlade patienter med cirros

98 % (46/47)

a.8 patienter med HCV-infektion av genotyp 4 rekryterades till studien varav 8/8 uppnådde SVR12.

b.Nämnare för recidiv är antalet patienter med HCV-RNA < LLOQ vid den sista bedömningen under behandling.

c.Övrigt inkluderar patienter som inte uppnådde SVR och inte uppfyllde kriterierna för virologisk svikt (t.ex. förlorad för uppföljning).

Vuxna med samtidig infektion med HCV/hiv - ERADICATE

ERADICATE var en öppen studie för att utvärdera 12 veckors behandling med ledipasvir/sofosbuvir på 50 patienter med CHC av genotyp 1 och samtidig infektion med hiv. Samtliga patienter var behandlingsnaiva för HCV-behandling och utan cirros, 26 % (13/50) av patienterna var naiva för antiretroviral hiv-behandling och 74 % (37/50) av patienterna fick samtidig antiretroviral hiv-behandling. Vid tidpunkten för interimsanalysen hade 40 patienter nått 12 veckor efter behandling och SVR12 var 98 % (39/40).

Patienter som väntar på eller har genomgått levertransplantation - SOLAR-1 och SOLAR-2

SOLAR-1 och SOLAR-2 var två öppna kliniska studier som utvärderade 12 och 24 veckors behandling med ledipasvir/sofosbuvir i kombination med ribavirin hos patienter med HCV av genotyp 1 och 4 som har genomgått levertransplantation och/eller har dekompenserad leversjukdom. De två studierna hade identisk design. Patienterna rekryterades till en av sju grupper baserat på levertransplantationsstatus och leversviktens svårighetsgrad (se tabell 16). Patienter med CPT-klass ˃ 12 exkluderades. Inom varje grupp randomiserades patienterna i förhållandet 1:1 till att få ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i 12 eller 24 veckor.

Demografi och karakteristiska vid baslinjen var balanserade mellan behandlingsgrupperna. Bland de 670 behandlade patienterna var medianåldern 59 år (intervall: 21–81 år); 77 % av patienterna var män; 91 % var vita; genomsnittligt BMI-värde var 28 kg/m2 (intervall: 18–49 kg/m2); 94 % respektive 6 % hade HCV-infektion genotyp 1 respektive 4; 78 % av patienterna hade haft behandlingssvikt på tidigare HCV-behandling. Av de patienter som hade dekompenserad cirros (före eller efter transplantation) hade 64 % CPT-klass B och 36 % CPT-klass C vid screening, och 24 % hade ett MELD-värde (model for end stage liver disease) som översteg 15.

Tabell 16: Sammantagna svarsfrekvenser (SVR12) i studierna SOLAR-1 och SOLAR-2

 

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF+RBV

 

12 veckor

24 veckor

 

(n = 307)a,b

(n = 307)a,b

 

SVR

SVR

Före transplantation

 

 

CPT B

87 % (45/52)

92 % (46/50)

CPT C

88 % (35/40)

83 % (38/46)

Efter transplantation

 

 

Metavir-poäng

95 % (94/99)

99 % (99/100)

F0-F3

 

 

CPT Ac

98 % (55/56)

96 % (51/53)

CPT Bc

89 % (41/46)

96 % (43/45)

CPT Cc

57 % (4/7)

78 % (7/9)

FCH

100 % (7/7)

100 % (4/4)

a.Tolv patienter, transplanterade före efterbehandling vecka 12 med HCV RNA<LLOQ vid sista mätningen före transplantationen, exkluderades..

b.Två patienter, som inte hade dekompenserad cirros och inte heller genomgått levertransplantation, exkluderades på grund av att de inte uppfyllde inklusionskriterierna för någon av behandlingsgrupperna.

c.CPT = Child-Pugh-Turcotte. FCH = fibrotiserande kolestatisk hepatit, CPT A = CPT-klass 5-6 (kompenserad),

CPT B = CPT-klass 7-9 (dekompenserad), CPT C = CPT-klass 10-12 (dekompenserad).

Fyrtio patienter med CHC av genotyp 4 rekryterades till studierna SOLAR-1 och SOLAR-2. SVR12 var 92 % (11/12) och 100 % (10/10) hos patienter som genomgått transplantation utan dekompenserad cirros, samt 60 % (6/10) och 75 % (6/8) hos patienterna med dekompenserad cirros (före och efter levertransplantation) som behandlades i 12 respektive 24 veckor. Av de 7 patienter som inte uppnådde SVR12 fick 3 recidiv, samtliga hade dekompenserad cirros och behandlades med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i 12 veckor.

Förändring av MELD-värde och CPT-klass från baseline till vecka 12 efter behandlingen analyserades hos samtliga patienter med dekompenserad cirros (före eller efter transplantation) som uppnådde SVR12 och för vilka data fanns tillgängliga (n = 123) för att bedöma effekten av SVR12 på leverfunktionen.

Förändring i MELD: Hos de patienter som uppnådde SVR12 med 12 veckors behandling med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin, fick 57 % (70/123) respektive 19 % (23/123) en förbättring eller ingen förändring av MELD-värdet från baselinjen till vecka 12 efter behandlingen. Av de 32 patienter vars MELD-värde var ≥ 15 vid baslinjen hade 59 % (19/32) en MELD på < 15 12 veckor efter behandling. Observerade förbättringar i MELD orsakades i hög grad av förbättringar i totalt bilirubin.

Förändring i CPT-värde och -klass: Hos de patienter som uppnådde SVR12 med 12 veckors behandling med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin, fick 60 % (74/123) respektive 34 % (42/123) en förbättring eller ingen förändring av CPT-värdet från baslinjen till vecka 12 efter behandlingen. Av de 32 patienter som hade CPT C-cirros vid baselinjen hade 53 % (17/32) CPT B-cirros 12 veckor efter behandling. Av de 88 patienter som hade CPT-B-cirros vid baslinjen hade 25 % (22/88) CPT A-cirros 12 veckor efter behandling. Observerade förbättringar i CPT-klass orsakades i hög grad av förbättringar i totalt bilirubin och albumin.

Klinisk effekt och säkerhet för genotyp 2, 3, 4, 5 och 6 (se även avsnitt 4.4)

Ledipasvir/sofosbuvir har utvärderats för behandling av infektion med icke-genotyp 1 i små fas 2-studier, som sammanfattas nedan.

I de kliniska studierna inkluderades patienter med eller utan cirros som tidigare var obehandlade eller med tidigare behandlingssvikt med PEG-IFN + ribavirin +/- en HCV-proteashämmare.

Vid infektion med genotyp 2, 4, 5 och 6 bestod behandlingen av ledipasvir/sofosbuvir utan ribavirin, givet i 12 veckor (tabell 17). Vid infektion med genotyp 3 gavs ledipasvir/sofosbuvir med eller utan ribavirin, också i 12 veckor (tabell 18).

Tabell 17: Svarsfrekvenser (SVR12) med ledipasvir/sofosbuvir i 12 veckor hos patienter infekterade med HCV av genotyp 2, 4, 5 och 6

Studie

GT

n

TEa

SVR12

Recidivb

 

 

 

 

Totalt

Cirros

 

Studie 1468 (LEPTON)

19 % (5/26)

96 % (25/26)

100 % (2/2)

0 % (0/25)

Studie 1119

50 % (22/44)

93 % (41/44)

100 % (10/10)

7 % (3/44)

Studie 1119

49 % (20/41)

93 % (38/41)

89 % (8/9)

5 % (2/40)

Studie 0122 (ELECTRON-2)

0 % (0/25)

96 % (24/25)

100 % (2/2)

4 % (1/25)

a.TE: antal tidigare behandlade patienter.

b.Nämnare för recidiv är antalet patienter med HCV-RNA < LLOQ vid den sista bedömningen under behandling.

Tabell 18: Svarsfrekvenser (SVR12) hos patienter med infektion av genotyp 3 (ELECTRON-2)

 

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

12 veckor

12 veckor

 

 

 

 

 

 

SVR

Recidiva

SVR

Recidiva

Tidigare obehandlade

100 % (26/26)

0 % (0/26)

64 % (16/25)

33 % (8/24)

Patienter utan cirros

100 % (20/20)

0 % (0/21)

71 % (15/21)

25 % (5/20)

Patienter med cirros

100 % (6/6)

0 % (0/5)

25 % (1/4)

75 % (3/4)

Tidigare behandlade

82 % (41/50)

16 % (8/49)

NS

NS

Patienter utan cirros

89 % (25/28)

7 % (2/27)

NS

NS

Patienter med cirros

73 % (16/22)

27 % (6/22)

NS

NS

NS: inte studerat.

a. Nämnare för recidiv är antalet patienter med HCV-RNA < LLOQ vid den sista bedömningen under behandling.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för ledipasvir/sofosbuvir för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av kronisk hepatit C (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter peroral administrering av ledipasvir/sofosbuvir till HCV-infekterade patienter observerades medianvärdet för maximal plasmakoncentration av ledipasvir 4,0 timmar efter dosering. Sofosbuvir absorberades snabbt och medianvärdet för maximala plasmakoncentrationer observerades ~ 1 timme efter dosering. Medianvärdet för maximal plasmakoncentration av GS-331007 observerades 4 timmar efter dosering.

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys av HCV-infekterade patienter var det geometriska medelvärdet för AUC0-24 vid steady state för ledipasvir (n = 2 113), sofosbuvir (n = 1 542) och GS-331007 (n = 2 113) 7 290, 1 320 respektive 12 000 ng•h/ml. Cmax vid steady state för ledipasvir,

sofosbuvir och GS-331007 var 323, 618 respektive 707 ng/ml. AUC0-24 och Cmax för sofosbuvir och GS-331007 var likartade hos friska vuxna frivilliga och patienter med HCV-infektion. I förhållande till

friska frivilliga (n = 191) var AUC0-24 och Cmax för ledipasvir 24 % lägre respektive 32 % lägre hos HCV-infekterade patienter. AUC för ledipasvir är dosproportionell över dosintervallet 3 till 100 mg. AUC för sofosbuvir och GS-331007 är i det närmaste dosproportionella över dosintervallet 200 mg till 400 mg.

Effekt av föda

Vid administrering av en engångsdos ledipasvir/sofosbuvir med en måttligt fettrik eller fettrik måltid ökade AUC0-inf för sofosbuvir ungefär 2-faldigt men Cmax för sofosbuvir påverkades inte signifikant jämfört med fasteförhållanden. Exponeringen för GS-331007 och ledipasvir förändrades inte av någondera måltiden. Harvoni kan administreras utan hänsyn till föda.

Distribution

Ledipasvir binds till > 99,8 % till humana plasmaproteiner. Efter en engångsdos på 90 mg av [14C]-ledipasvir till friska frivilliga var blod:plasma-kvoten för [14C]-radioaktivitet mellan 0,51 och 0,66.

Sofosbuvir binds till cirka 61-65 % till humana plasmaproteiner och bindningen är oberoende av läkemedelskoncentrationen över intervallet 1 μg/ml till 20 μg/ml. Proteinbindningen av GS-331007 var minimal i human plasma. Efter en engångsdos på 400 mg av [14C]-sofosbuvir till friska frivilliga var blod:plasma-kvoten för [14C]-radioaktivitet cirka 0,7.

Metabolism

In vitro observerades ingen påvisbar metabolism av ledipasvir av humant CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 och CYP3A4. Tecken på långsam oxidativ metabolism via en okänd mekanism har observerats. Efter en engångsdos på 90 mg av [14C]-ledipasvir orsakas den systemiska exponeringen nästan uteslutande av modersubstansen (> 98 %). Oförändrat ledipasvir är också den huvudsakliga form som förekommer i feces.

Sofosbuvir metaboliseras i omfattande grad i levern och bildar det farmakologiskt aktiva nukleosidanalogtrifosfatet GS-461203. Den aktiva metaboliten observeras inte. Den metabola aktiveringsvägen omfattar sekventiell hydrolys av karboxylesterdelen katalyserad av humant cathepsin A eller karboxylesteras 1 och fosforamidatklyvning av histidin-triad-nukleotidbindande protein 1 följt av fosforylering via biosyntesvägen för pyrimidinnukleotider. Defosforylering leder till bildandet av nukleosidmetaboliten GS-331007 som inte kan refosfolyseras effektivt och som saknar aktivitet mot HCV in vitro. Vad avser ledipasvir/sofosbuvir står GS-331007 för cirka 85 % av den totala systemiska exponeringen.

Eliminering

Efter en peroral engångsdos på 90 mg av [14C]-ledipasvir var den genomsnittliga totala återvinningen av [14C]-radioaktivitet i feces och urin 87 % och merparten av den radioaktiva dosen återvanns från feces (86 %). Oförändrat ledipasvir utsöndrat i feces stod för i genomsnitt 70 % av den administrerade dosen och den oxidativa metaboliten M19 stod för 2,2 % av dosen. Dessa data tyder på att biliär utsöndring av oförändrat ledipasvir är den huvudsakliga elimineringsvägen och att renal utsöndring är en mindre väg (cirka 1 %). Medianvärdet för terminal halveringstid för ledipasvir hos friska frivilliga efter administrering av ledipasvir/sofosbuvir under fasta var 47 timmar.

Efter en peroral engångsdos på 400 mg av [14C]-sofosbuvir var den genomsnittliga totala återvinningen större än 92 %, varav cirka 80 % återvanns i urin, 14 % i feces och 2,5 % i utandningsluft. Merparten av den del av sofosbuvirdosen som återvanns i urin förelåg som GS-331007 (78 %) medan 3,5 % återvanns som sofosbuvir. Dessa data visar att renalt clearance är den huvudsakliga elimineringsvägen för GS-331007 och en stor del utsöndras aktivt. Medianvärdet för terminal halveringstid för sofosbuvir och GS-331007 efter administrering av ledipasvir/sofosbuvir var 0,5 respektive 27 timmar.

Varken ledipasvir eller sofosbuvir är substrat för leverupptagstransportörer, organisk katjontransportör (OCT) 1, organisk anjontransportpolypeptid (OATP) 1B1 eller OATP1B3. GS-331007 är inte substrat för renala transportörer, inklusive organisk anjontransportör (OAT) 1 eller OAT3 eller OCT2.

Ledipasvirs/sofosbuvirs potential att påverka andra läkemedel in vitro

Vid koncentrationer som uppnås kliniskt är ledipasvir inte en hämmare av hepatiska transportörer inklusive OATP 1B1 eller 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE (multidrug and toxic compound extrusion transporter) 1, MRP (multidrug resistance protein) 2 eller MRP4. Sofosbuvir och GS-331007 är inte hämmare av läkemedelstransportörerna P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 och GS-331007 är inte en hämmare av OAT1, OCT2 och MATE1.

Sofosbuvir och GS-331007 är inte hämmare eller inducerare av CYP- eller uridindifosfatglukuronosyltransferas (UGT) 1A1-enzymer.

Farmakokinetik hos särskilda populationer

Etnicitet och kön

Inga kliniskt relevanta farmakokinetiska skillnader kopplade till etnicitet har identifierats för ledipasvir, sofosbuvir eller GS-331007. Inga kliniskt relevanta farmakokinetiska skillnader kopplade till kön har identifierats för sofosbuvir eller GS-331007. AUC och Cmax för ledipasvir var 77 %

respektive 58 % högre hos kvinnor än hos män. Sambandet mellan kön och exponering för ledipasvir ansågs emellertid inte kliniskt relevant.

Äldre

Populationsfarmakokinetisk analys av HCV-infekterade patienter visade att ålder inte hade någon kliniskt relevant effekt på exponeringen för ledipasvir, sofosbuvir eller GS-331007 inom det analyserade åldersintervallet (18 till 80 år). Kliniska studier av ledipasvir/sofosbuvir omfattade 235 patienter (8,6 % av det totala antalet patienter) i åldern 65 år och äldre.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för ledipasvir studerades med en engångsdos på 90 mg av ledipasvir hos HCV-negativa patienter med gravt nedsatt njurfunktion (eGFR < 30 ml/min enligt Cockroft-Gault, median [intervall] CrCl 22 [17-29] ml/min). Inga kliniskt relevanta farmakokinetiska skillnader i ledipasvirs farmakokinetik observerades mellan friska frivilliga och patienter med gravt nedsatt njurfunktion.

Farmakokinetiken för sofosbuvir studerades hos HCV-negativa patienter med lätt (eGFR ≥ 50 och < 80 ml/min/1,73 m2), måttligt (eGFR ≥ 30 och < 50 ml/min/1,73 m2), gravt nedsatt njurfunktion (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) och patienter med hemodialyskrävande ESRD efter en engångsdos på 400 mg av sofosbuvir. I förhållande till patienter med normal njurfunktion

(eGFR > 80 ml/min/1,73 m2) var AUC0-inf för sofosbuvir 61 %, 107 % respektive 171 % högre vid lätt, måttligt och gravt nedsatt njurfunktion, medan AUC0-inf för GS-331007 var 55 %, 88 % respektive

451 % högre. Hos patienter med ESRD var AUC0-inf för sofosbuvir, i förhållande till patienter med normal njurfunktion, 28 % högre när sofosbuvir doserades 1 timme före hemodialys jämfört med 60 % högre när sofosbuvir doserades 1 timme efter hemodialys. AUC0-inf för GS-331007 hos patienter med ESRD när sofosbuvir administrerades 1 timme före respektive 1 timme efter hemodialys var minst 10-faldigt respektive 20-faldigt högre. GS-331007 avlägsnas effektivt med hemodialys med en extraktionskoefficient på cirka 53 %. Efter en engångsdos på 400 mg av sofosbuvir avlägsnade en

4 timmars hemodialys cirka 18 % av den administrerade sofosbuvirdosen. Säkerhet och effekt för sofosbuvir har inte fastställts hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller ESRD.

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken för ledipasvir studerades med en engångsdos på 90 mg av ledipasvir hos HCV-negativa patienter med gravt nedsatt leverfunktion (CPT klass C). Ledipasvirs plasmaexponering (AUCinf) var likartad hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion och kontrollpatienter med normal leverfunktion. En populationsfarmakokinetisk analys av HCV-infekterade patienter visade att cirros (vilket inkluderade dekompenserad cirros) inte hade någon kliniskt relevant effekt på exponeringen för ledipasvir.

Farmakokinetiken för sofosbuvir studerades efter 7 dagars dosering av 400 mg sofosbuvir hos HCV-infekterade patienter med måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion (CPT klass B och C). I förhållande till patienter med normal leverfunktion var AUC0-24 för sofosbuvir 126 % och 143 % högre vid måttligt respektive gravt nedsatt leverfunktion medan AUC0-24 för GS-331007 var 18 % respektive 9 % högre. En populationsfarmakokinetisk analys av HCV-infekterade patienter visade att cirros (vilket inkluderade dekompenserad cirros) inte hade någon kliniskt relevant effekt på exponeringen för sofosbuvir och GS-331007.

Kroppsvikt

Kroppsvikten hade inte någon signifikant effekt på exponeringen för sofosbuvir enligt en populationsfarmakokinetisk analys. Exponeringen för ledipasvir minskar med ökande kroppsvikt men effekten anses inte vara kliniskt relevant.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för ledipasvir, sofosbuvir och GS-331007 hos pediatriska patienter har inte fastställts (se avsnitt 4.2).

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Ledipasvir

Inga målorgan för toxicitet identifierades i studier på råtta och hund med ledipasvir vid AUC-exponeringar cirka 7 gånger högre än exponeringen hos människa vid rekommenderad klinisk dos.

Ledipasvir var inte gentoxiskt i ett batteri av in vitro- eller in vivo-analyser, däribland bakteriell mutagenicitet, kromosomavvikelse vid användning av lymfocyter från humant perifert blod och råttmikrokärnanalyser in vivo.

Ledispasvir var inte karcinogent i 6-månadersstudien på transgena rasH2-möss vid exponeringar upp till 26 gånger högre än exponeringen hos människa. En karcinogenicitetsstudie på råtta pågår.

Ledipasvir hade inga ogynnsamma effekter på parning och fertilitet. Hos honråttor var det genomsnittliga antalet corpora lutea och implantationsställen något reducerat vid maternell exponering 6 gånger högre än exponeringen hos människa vid rekommenderad klinisk dos. Vid nivån för ingen observerad effekt var AUC-exponeringen för ledipasvir cirka 7 och 3 gånger högre hos hanar respektive honor än exponeringen hos människa vid rekommenderad klinisk dos.

Inga teratogena effekter observerades i utvecklingstoxicitetsstudier med ledipasvir på råtta och kanin.

I en pre- och postnatal studie på råtta, med en maternell toxisk dos, uppvisade råttavkomma under utveckling genomsnittligt minskad kroppsvikt och kroppsviktsökning vid exponering in utero (via maternell dosering) och under laktation (via maternell mjölk) vid en maternell exponering 4 gånger högre än exponeringen hos människa vid rekommenderad klinisk dos. Inga effekter på överlevnad, fysisk och beteendemässig utveckling och reproduktionsförmåga observerades hos avkomman vid maternella exponeringar som var likartade exponeringen hos människa vid rekommenderad klinisk dos.

Vid administrering till lakterande råttor påvisades ledipasvir i plasma hos diande råttor, troligen på grund av utsöndring av ledipasvir via mjölk.

Sofosbuvir

I toxicitetsstudier med upprepad dosering till råtta och hund orsakade höga doser av 1:1 diastereomisk blandning biverkningar i lever (hund), hjärta (råtta) och magtarmkanalen (hund). Exponering för sofosbuvir hos gnagare kunde inte påvisas, sannolikt på grund av hög esterasaktivitet. Exponering för den främsta metaboliten GS-331007 vid doser som orsakar biverkningar var dock 16 gånger (råtta) respektive 71 gånger (hund) högre än den kliniska exponeringen på 400 mg sofosbuvir. Inga lever- eller hjärtfynd observerades i studier avseende kronisk toxicitet vid exponeringar 5 gånger (råtta) och 16 gånger (hund) högre än klinisk exponering. Inga lever- eller hjärtfynd observerades i de 2-åriga karcinogenicitetsstudierna vid exponeringar 17 gånger (mus) och 9 gånger (råtta) högre än klinisk exponering.

Sofosbuvir var inte gentoxiskt i ett batteri av in vitro- eller in vivo-analyser, däribland bakteriell mutagenicitet, kromosomavvikelse vid användning av lymfocyter från humant perifert blod och musmikrokärnanalyser in vivo.

Studier avseende karcinogenicitet i mus och råtta visade inte någon karcinogen potential hos sofosbuvir givet i doser upp till 600 mg/kg/dag i mus och 750 mg/kg/dag i råtta. Exponering för sofosbuvir i GS-331007 i dessa studier var upp till 17 gånger (mus) och 9 gånger (råtta) högre än den kliniska exponeringen på 400 mg sofosbuvir.

Sofosbuvir hade inga effekter på embryofetal livsduglighet eller på fertilitet hos råtta och var icke-teratogent i tillväxtstudier på råtta och kanin. Inga biverkningar på beteende, reproduktion eller utveckling hos avkomman i råtta rapporterades. I kaninstudier var exponering för sofosbuvir 6 gånger den förväntade kliniska exponeringen. I råttstudierna kunde exponering för sofosbuvir inte fastställas

men exponeringsmarginaler var, baserade på den huvudsakliga metaboliten hos människa, cirka 5 gånger högre än den kliniska exponeringen på 400 mg sofosbuvir.

Sofosbuvir-härlett material passerade placentan hos dräktiga råttor och ut till mjölken hos lakterande råttor.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Kopovidon

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa

Kroskarmellosnatrium

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Magnesiumstearat

Filmdragering

Polyvinylalkohol

Titandioxid

Makrogol 3350

Talk

Para-orange aluminiumlack (E110)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

3 år.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Harvoni tabletter tillhandahålls i burkar av högdensitetspolyetylen (HDPE) med barnskyddande förslutning av polypropylen innehållande 28 filmdragerade tabletter med kiselgel som torkmedel och en vaddspiral av polyester.

Följande förpackningsstorlekar är tillgängliga: ytterkartonger innehållande 1 burk med

28 filmdragerade tabletter och ytterkartonger innehållande 84 (3 burkar med 28) filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Storbritannien

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/14/958/001

EU/1/14/958/002

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 17 november 2014

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel