Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Iasibon (ibandronic acid) – Produktresumé - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Namn på medicineringIasibon
ATC-kodM05BA06
Ämneibandronic acid
TillverkarePharmathen S.A.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Iasibon 1 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En ampull med 1 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning, innehåller 1 mg ibandronatsyra (som natriummonohydrat)

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Klar, färglös lösning

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Iasibon är indicerat till vuxna för:

-Förebyggande av skelettrelaterade händelser (patologiska frakturer, skelettkomplikationer som kräver strålning eller kirurgi) hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser

-Behandling av tumör-inducerad hyperkalcemi med eller utan metastaser.

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling med Iasibon bör endast initieras av läkare med erfarenhet av cancerbehandling.

Dosering

Förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser (”metastasorsakade skelettskador”)

Den rekommenderade dosen för förebyggande av skelettskador hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser är 6 mg injicerat intravenöst var 3:e till 4:e vecka. Dosen ska ges som en infusion under åtminstone 15 minuter.

En kortare infusionstid (dvs. 15 minuter) ska bara användas till patienter med normal njurfunktion eller milt nedsatt njurfunktion. Det finns inga data för användning av en kortare infusionstid hos patienter med kreatininclearance mindre än 50 ml/min. Förskrivare bör studera avsnittet Patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2) för att få doserings- och administreringsrekommendationer för denna patientgrupp.

Behandling av tumör-inducerad hyperkalcemi

Före behandling med Iasibon skall patienten rehydreras adekvat med 9 mg/ml

(0,9 %) natriumkloridlösning. Hyperkalcemins svårighetsgrad såväl som tumörtyp skall tas i beaktande. Patienter med osteolytiska benmetastaser kräver i allmänhet lägre doser än patienter med humoral hyperkalcemi. Hos de flesta patienter med allvarlig hyperkalcemi (albuminkorrigerat serumkalcium* ≥3 mmol/l eller ≥12 mg/dl) är en engångsdos på 4 mg tillräcklig. Hos patienter med måttlig hyperkalcemi (albuminkorrigerat serumkalcium < 3 mmol/l eller < 12 mg/dl) är 2 mg en effektiv dos. Den högsta dosen som användes i kliniska prövningar var 6 mg men denna dos ger inga ytterligare fördelar vad gäller effekt.

* Notera att koncentrationerna av albuminkorrigerat serumkalcium beräknas enligt följande:

Albuminkorrigerat serumkalcium (mmol/l) = serumkalcium (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)] + 0,8

eller

Albuminkorrigerat serumkalcium (mg/dl) = serumkalcium (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumin (g/dl)]

För att konvertera albuminkorrigerat serumkalcium i mmol/l till mg/dl multiplicera med 4.

Vanligtvis kan en förhöjd serumkalciumnivå sänkas till normal nivå inom 7 dagar. Mediantiden till återfall (förnyad ökning av serumalbuminkorrigerat serumkalcium mer än 3 mmol/l) var 18-19 dagar med doser på 2 mg och 4 mg. Mediantiden till återfall var 26 dagar med en dos på 6 mg.

Ett begränsat antal patienter (50 patienter) har fått en andra infusion för hyperkalcemi. Upprepad behandling kan övervägas vid recidiverande hyperkalcemi eller vid otillräcklig effekt.

Iasibon koncentrat till infusionsvätska, lösning ska administreras som en intravenös infusion under 2 timmar.

Särskilda populationer

Patienter med nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).

Patienter med nedsatt njurfunktion

För patienter med mild njurfunktionsnedsättning (CLkr ≥50 och <80 ml/min) behövs ingen dosanpassning. För patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (CLkr ≥30 och <50 ml/min) eller grav njurfunktionsnedsättning (CLkr <30 ml/min) bör följande doseringsrekommendationer följas vid förebyggande behandling av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser (se avsnitt 5.2):

Kreatininclearance

 

Dos

Infusionsvolym 1 och tid 2

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

50 CLkr < 80

6 mg

(6 ml koncentrat till

100 ml på 15 minuter

 

infusionsvätska, lösning)

 

 

 

≥30 CLkr < 50

4 mg

(4 ml koncentrat till

500 ml på 1 timme

 

infusionsvätska, lösning)

 

 

 

< 30

2 mg

(2 ml koncentrat till

500 ml på 1 timme

 

infusionsvätska, lösning)

 

 

 

10,9% natriumkloridlösning eller 5% glukoslösning

2Administrering var 3:e till 4:e vecka

En infusionstid på 15 minuter har inte studerats hos cancerpatienter med CLkr < 50 ml/min.

Äldre personer(>65 år)

Ingen dosjustering krävs. (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av Iasibon hos barn och ungdomar yngre än 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga (se avsnitt 5.1 och avsnitt 5.2)..

Administreringssätt

För intravenös administrering.

Innehållet i injektionsflaskan ska användas enligt följande:

Förebyggande av skelettrelaterade händelser – löses i 100 ml isoton natriumkloridlösning eller 100 ml 5 % glukoslösning och infunderas under minst 15 minuter. Se även

doseringsavsnittet ovan för patienter med nedsatt njurfunktion.

Behandling av tumör-inducerad hyperkalcemi – löses i 500 ml isoton natriumkloridlösning eller 500 ml 5 % glukoslösning och infunderas under 2 timmar.

Endast för engångsbruk. Endast klar lösning utan partiklar ska användas. Iasibon koncentrat till infusionsvätska, lösning ska ges som intravenös infusion.

Försiktighet måste iakttas så att Iasibon koncentrat till infusionsvätska, lösning inte administreras via intraarteriell eller extravasal administrering eftersom detta kan leda till vävnadsskador.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Hypokalcemi.

4.4Varningar och försiktighet

Patienter med störningar av skelett- och mineralmetabolismen

Hypokalcemi och andra störningar av skelett- och mineralmetabolismen bör behandlas effektivt innan behandling av metastasorsakade skelettskador med Iasibon påbörjas.

Det är viktigt att alla patienter har ett tillräckligt intag av kalcium och vitamin D. Patienter bör få tillägg av kalcium och/eller D-vitamin om kostintaget är otillräckligt.

Anafylaktisk reaktion/chock

Fall av anafylaktisk reaktion/chock, inkluderande fatala händelser, har rapporterats hos patienter som behandlats med ibandronatsyra intravenöst.

Adekvat medicinskt stöd och övervakningsmetoder ska finnas till hands vid administrering av Iasibon intravenös injektion. Om anafylaktiska reaktioner eller andra allvarliga överkänslighetsreaktioner/allergiska reaktioner inträffar ska injektionen omedelbart avbrytas och lämplig behandling sättas in.

Osteonekros i käken

Osteonekros i käken, som allmänt är förknippad med tandextraktion och/eller lokal infektion (inklusive osteomyelit), har rapporterats hos cancerpatienter som huvudsakligen behandlats med intravenöst administrerade bisfosfonater. Många av dessa patienter behandlades även med kemoterapi och kortikosteroider. Osteonekros i käken har även rapporterats hos patienter med osteoporos som fått oral bisfosfonatbehandling.

En tandundersökning med lämplig förebyggande tandvård bör övervägas innan behandling med bisfosfonater påbörjas hos patienter med samtidiga riskfaktorer (t ex cancer, kemoterapi, strålbehandling, kortikosteroider, dålig munhygien).

Under behandling med bisfosfonater bör dessa patienter om möjligt undvika invasiva tandingrepp. För patienter som utvecklar osteonekros i käken under tiden de behandlas med bisfosfonater kan tandkirurgi försämra tillståndet. För patienter som behöver genomgå tandingrepp, finns inga data tillgängliga som ger indikation om avbruten behandling med bisfosfonater minskar risken för osteonekros i käken. Klinisk värdering av behandlande läkare skall styra behandlingsplanen för varje patient grundat på risk/nyttabedömningen för den enskilde patienten.

Osteonekros i den yttre hörselgången

Osteonekros i den yttre hörselgången har rapporterats vid användning av bisfosfonater, främst i samband med långvarig terapi. Möjliga riskfaktorer för osteonekros i den yttre hörselgången är bland annat steroidanvändning och kemoterapi och/eller lokala riskfaktorer såsom infektion eller trauma. Risken för osteonekros i den yttre hörselgången bör övervägas hos patienter som får bisfosfonater

och som uppvisar öronsymtom såsom kroniska öroninfektioner.

Atypiska femurfrakturer

Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer har rapporterats vid behandling med bisfosfonater, främst hos patienter som behandlats under lång tid mot osteoporos. Dessa tvärgående eller korta, sneda frakturer kan inträffa var som helst längs femur, från strax under den mindre trokantern till strax ovanför epikondylerna.

Frakturerna inträffar efter minimalt eller inget trauma och en del patienter upplever smärta i lår eller ljumske, ofta förenat med röntgenologisk stressfraktur, veckor till månader före den kompletta femurfrakturen.

Frakturerna är ofta bilaterala, därför bör motsatt femur undersökas hos patienter som behandlats med bisfosfonater och som har ådragit sig en fraktur i femurskaftet. Dålig läkning av dessa frakturer har också rapporterats. Utsättning av bisfosfonatbehandling hos patienter med misstänkt atypisk femurfraktur bör övervägas i avvaktan på utvärdering av patienten och baseras på en individuell nytta-risk-bedömning.

Patienter som behandlas med bisfosfonater bör uppmanas att rapportera smärta i lår, höft eller ljumske och varje patient med sådana symptom bör utredas med frågeställningen inkomplett femurfraktur.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Kliniska studier har inte gett några belägg för att långtidsbehandling med Iasibon försämrar njurfunktionen. Dock rekommenderas att njurfunktion, serumkalcium, fosfat och magnesiumnivåer kontrolleras hos patienter som behandlas med Iasibon. (se avsnitt 4.2).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Då kliniska data saknas kan dosrekommendationer ej ges för patienter med allvarlig leverinsufficiens. (se avsnitt 4.2).

Patienter med nedsatt hjärtfunktion

Övervätskning bör undvikas hos patienter med risk för hjärtsvikt.

Patienter med känd överkänslighet mot andra bisfosfonater

Försiktighet ska iakttas vid behandling av patienter med känd överkänslighet mot andra bisfosfonater.

Hjälpämnen med känd effekt

Iasibon innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per ampull, dvs är näst intill natriumfritt.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Metabola interaktioner anses inte troliga då ibandronatsyra inte hämmar de huvudsakliga humana

P450 isoenzymerna i levern och har inte visats inducera det hepatiska cytokrom P450-systemet hos råttor (se avsnitt 5.2). Ibandronatsyra elimineras enbart genom renal utsöndring och genomgår ingen biotransformering

Försiktighet tillrådes när bisfosfonater ges tillsammans med aminoglykosider, då båda substanserna kan ge långvarig sänkning av serumkalciumnivåerna. Man bör också vara uppmärksam på eventuell samtidig förekomst av hypomagnesemi.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inte tillräckligt med data avseende behandling av gravida kvinnor med ibandronatsyra. Studier på råtta har visat på reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Den eventuella risken för människa är okänd. Iasibon ska därför inte användas under graviditet.

Amning

Det är inte känt om ibandronatsyra passerar över i bröstmjölk. Studier på lakterande råttor har visat på låga nivåer av ibandronatsyra i mjölken efter intravenös administrering. Iasibon ska inte användas vid amning.

Fertilitet

Det finnns inga data avseende effekten av ibandronatsyra på människa. I reproduktionsstudier på råtta med oral administrering minskade ibandronatsyra fertiliteten. I studier på råtta med intravenös administrering minskade ibandronatsyra fertiliteten vid höga dagliga doser (se avsnitt 5.3).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Mot bakgrund av den farmakodynamiska och farmakokinetiska profilen och rapporterade biverkningar, förväntas att Iasibon har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De allvarligaste rapporterade biverkningarna är anafylaktisk reaktion/chock, atypiska femurfrakturer, osteonekros i käken och okulär inflammation (se under ”Beskrivning av utvalda biverkningar” och avsnitt 4.4).

Behandling av tumör-inducerad hyperkalcemi är oftast associerad med en förhöjning av kroppstemperaturen. En sänkning av serumkalciumnivån under normal nivå (hyperkalcemi) rapporteras mer sällan. I de flesta fall krävs ingen specifik behandling och symtomen avtar efter några timmar/dagar.

Vid förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och benmetastaser associerades behandlingen oftast med asteni följt av förhöjd kroppstemperatur och huvudvärk.

Biverkningar i tabellform

I tabell 1 visas biverkningar från den pivotala fas III-prövningen (behandling av tumörinducerad hyperkalcemi: 311 patienter behandlade med ibandronatsyra 2 mg eller 4 mg; förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och benmetastaser: 152 patienter behandlade med ibandronatsyra 6 mg), och från erfarenheter efter godkännandet för försäljning.

Biverkningarna visas enligt MedDRAs klassificering av organsystem och frekvenskategori. Frekvenskategorierna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (>1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekevensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1 Biverkningar rapporterade vid intravenös administrering av ibandronatsyra

Organsystem

Vanliga

Mindre

Sällsynta

Mycket

Ingen känd

 

 

vanliga

 

sällsynta

frekvens

Infektioner och

Infektion

Cystit,

 

 

 

infestationer

 

vaginit, oral

 

 

 

 

 

candida-

 

 

 

 

 

infektion

 

 

 

Neoplasier;

 

Benign

 

 

 

benigna,

 

hudneoplasm

 

 

 

maligna och

 

 

 

 

 

ospecificerade

 

 

 

 

 

Blodet och

 

Anemi,

 

 

 

lymfsystemet

 

bloddyskrasi

 

 

 

Organsystem

Vanliga

Mindre

Sällsynta

Mycket

Ingen känd

 

 

vanliga

 

sällsynta

frekvens

Immunsystemet

 

 

 

Överkänslighet†,

Astma-

 

 

 

 

ronkospasm†,

exacerbation

 

 

 

 

angioödem†,

 

 

 

 

 

anafylaktisk

 

 

 

 

 

reaktion/

 

 

 

 

 

chock†**

 

Endokrina

Parathyroidea

 

 

 

 

systemet

störning

 

 

 

 

Metabolism och

Hypo-

Hypofosfat-

 

 

 

nutrition

kalcemi**

emi

 

 

 

Psykiska

 

Sömnrubb-

 

 

 

störningar

 

ningar, oro,

 

 

 

 

 

känslomässig

 

 

 

 

 

instabilitet

 

 

 

Centrala och

Huvudvärk,

Cerebro-

 

 

 

perifera

yrsel,

vaskulär

 

 

 

nervsystemet

dysgeusi

sjukdom,

 

 

 

 

(smakrubb-

nervrots-

 

 

 

 

ning)

skada,

 

 

 

 

 

amnesi,

 

 

 

 

 

migrän,

 

 

 

 

 

neuralgi,

 

 

 

 

 

hypertoni,

 

 

 

 

 

hyperestesi,

 

 

 

 

 

parestesi runt

 

 

 

 

 

munnen,

 

 

 

 

 

onormal

 

 

 

 

 

luktför-

 

 

 

 

 

nimmelse

 

 

 

Ögon

Katarakt

 

Okulära

 

 

 

 

 

inflamma-

 

 

 

 

 

tioner†**

 

 

Öron och

 

Dövhet

 

 

 

balansorgan

 

 

 

 

 

Hjärtat

Grenblock

Myokardiell

 

 

 

 

 

ischemi,

 

 

 

 

 

kardiovasku-

 

 

 

 

 

lär sjukdom,

 

 

 

 

 

palpitationer

 

 

 

Andningsvägar,

Faryngit

Lungödem,

 

 

 

bröstkorg och

 

väsande

 

 

 

mediastinum

 

andningsljud

 

 

 

 

 

(stridor)

 

 

 

Magtarm-

Diarré,

Gastroente-

 

 

 

kanalen

kräkningar,

rit, gastrit,

 

 

 

 

dyspepsi,

munsår,

 

 

 

 

gastrointestin

dysfagi,

 

 

 

 

al smärta,

keilit

 

 

 

 

tandpåverkan

 

 

 

 

Lever och

 

Gallsten

 

 

 

gallvägar

 

(kolelitiasis)

 

 

 

Organsystem

Vanliga

 

Mindre

Sällsynta

Mycket

Ingen känd

 

 

 

vanliga

 

sällsynta

frekvens

Hud och

Hudpåverkan,

 

Utslag,

 

Stevens-

 

subkutan

ekkymos

 

alopeci

 

Johnsons

 

vävnad

 

 

 

 

syndrom†,

 

 

 

 

 

 

erythema

 

 

 

 

 

 

multiforme†,

 

 

 

 

 

 

bullös dermatit†

 

Muskuloskele-

Artros,

 

 

Atypiska

Osteonekros i

 

tala systemet

myalgia,

 

 

subtrokantä

käken†**,

 

och bindväv

artralgi,

 

 

ra och

Osteonekros i

 

 

ledbesvär,

 

 

diafysära

den yttre

 

 

skelettsmärta

 

 

femurfraktu

hörselgången

 

 

 

 

 

rer

(bisfosfonat

 

 

 

 

 

 

klassbiverkning)

 

Njurar och

 

 

Urinreten-

 

 

 

urinvägar

 

 

tion, renal

 

 

 

 

 

 

cysta

 

 

 

Reproduktions-

 

 

Smärta i

 

 

 

organ och

 

 

bäckenet

 

 

 

bröstkörtel

 

 

 

 

 

 

Allmänna

Pyrexi,

 

Hypotermi

 

 

 

symtom

influensa-

 

 

 

 

 

och/eller

liknande

 

 

 

 

 

symtom vid

sjukdom**,

 

 

 

 

 

administrer-

perifert ödem,

 

 

 

 

 

ingsstället

asteni,

 

 

 

 

 

 

överdriven

 

 

 

 

 

 

törst

 

 

 

 

 

Undersök-

Förhöjt

 

Förhöjt

 

 

 

ningar

gamma-GT,

 

alkaliskt

 

 

 

 

förhöjt

 

fosfatas i

 

 

 

 

kreatinin

 

blodet,

 

 

 

 

 

 

viktminsk-

 

 

 

 

 

 

ning

 

 

 

Skador och

 

 

Skada,

 

 

 

förgiftningar

 

 

smärta vid

 

 

 

och

 

 

injektions-

 

 

 

behandlings-

 

 

stället

 

 

 

komplikationer

 

 

 

 

 

 

**Se ytterligare information nedan.

 

 

 

 

†Identifierad efter godkännandet för försäljning.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hypokalcemi

Reducerad utsöndring av kalcium via njurarna kan åtföljas av en minskning av serumfosfatnivåerna, som inte föranleder terapeutiska åtgärder. Serumkalciumnivån kan sjunka till hypokalcemiska värden.

Influensaliknande sjukdom

Ett influensaliknande syndrom med feber, frossbrytningar, skelett-och/eller muskelvärksliknande smärta har inträffat. Vanligtvis krävdes ingen särskild behandling och symtomen avtog efter några timmar/dagar.

Osteonekros i käken

Osteonekros i käken har rapporterats hos patienter som behandlats med bisfosfonater. Majoriteten av

rapporterna hänför sig till cancerpatienter, men sådana fall har även rapporterats hos patienter som behandlats för osteoporos. Osteonekros i käken förknippas i allmänhet med tandextraktion och/eller lokal infektion (inklusive osteomyelit). Cancerdiagnos, kemoterapi, strålbehandling, kortikosteroider och dålig munhygien bedöms också vara riskfaktorer (se avsnitt 4.4).

Okulära inflammationer

Okulära inflammationer så som uveit, episklerit och sklerit har rapporterats vid användning av ibandronatsyra. I några fall upphörde dessa händelser först efter att behandlingen med ibandronatsyra hade satts ut.

Anafylaktisk reaktion/chock

Fall av anafylaktisk reaktion/chock, inkluderande fatala händelser, har rapporterats hos patienter som behandlats med ibandronatsyra intravenöst.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

För närvarande finns ingen erfarenhet av akut förgiftning med Iasibon koncentrat till infusionsvätska, lösning. Eftersom både njurar och lever befanns vara målorgan i prekliniska toxicitetsstudier med höga doser, bör njur- och leverfunktion övervakas. Kliniskt relevant hypokalcemi bör korrigeras genom intravenös administrering av kalciumglukonat.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel för behandling av skelettsjukdomar, bisfosfonater, ATC-kod: M05BA06

Ibandronatsyra tillhör gruppen bisfosfonatföreningar vilka verkar specifikt på ben. Grunden för deras selektiva verkan i benvävnad ligger i bisfosfonaternas höga affinitet för benmineral. Bisfosfonater verkar genom att inhibera osteoklasternas aktivitet, men den exakta mekanismen är fortfarande oklar.

In vivo förhindrar ibandronatsyra experimentellt inducerad nedbrytning av benvävnad, vilken orsakats av upphörd gonadfunktion, retinoider, tumörer eller tumörextrakt. Inhibering av endogen benresorption har även dokumenterats genom kinetikstudier med 45Ca och genom frisättning av radioaktivt märkt tetracyklin som först inkorporerats i skelettet.

Vid doser avsevärt högre än de farmakologiskt effektiva doserna hade ibandronatsyra ingen effekt på benmineralisering.

Benresorption vid malign sjukdom karakteriseras av överdriven benresorption som inte balanseras av tillräcklig nybildning av ben. Ibandronatsyra inhiberar selektivt osteoklastisk aktivitet, vilket minskar benresorptionen och därigenom minskar skelettkomplikationer orsakade av den maligna sjukdomen.

Kliniska studier vid behandling av tumör-inducerad hyperkalcemi

Kliniska studier på hyperkalcemi vid malignitet har visat att ibandronatsyras inhibitoriska effekt på tumörinducerad osteolys, och i synnerhet på tumörinducerad hyperkalcemi, karakteriseras av en minskning av serumkalcium och kalciumutsöndring i urinen.

I det dosområde som rekommenderas vid behandling har följande svarsfrekvenser, med respektive

konfidensintervall, visats i kliniska prövningar i patienter med initialt albuminkorrigerat serumkalcium ≥ 3,0 mmol/l efter adekvat rehydrering.

Dos av

% av patienter som

90%

ibandronatsyra

svarar

konfidensintervall

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Mediantiden för att uppnå normokalcemi hos dessa patienter med dessa doser var 4 till 7 dagar.

Mediantiden till recidiv (förnyad höjning av albuminkorrigerat serumkalcium över 3 mmol/l) var 18 till 26 dagar.

Kliniska studier vid förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser (”metastasorsakade skelettskador”)

Kliniska studier på patienter med bröstcancer och skelettmetastaser har påvisat en dosberoende inhibitorisk effekt på osteolys av skelettet, uttryckt med benresorptionsmarkörer, och en dosberoende effekt på skelettrelaterade händelser.

Förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser med ibandronatsyra 6 mg givet intravenöst undersöktes i en randomiserad, placebokontrollerad fas III-studie som pågick under 96 veckor. Kvinnliga patienter med bröstcancer och radiologiskt bekräftad skelettmetastaser randomiserades till behandling med placebo (158 patienter) eller 6 mg ibandronatsyra (154 patienter). Resultaten från studien sammanfattas nedan.

Primära effektmått

Det primära effektmåttet (endpoint) i studien var antal perioder med skelettrelaterade händelser (skeletal morbidity period rate, SMPR). Detta var ett sammansatt effektmått bestående av följande skelettrelaterade händelser (SREs) som delkomponenter:

-strålbehandling av skelett för behandling av frakturer/hotande frakturer

-kirurgiska ingrepp i skelett för behandling av frakturer

-vertebrala frakturer

-icke-vertebrala frakturer

Analysen av SMPR justerades med avseende på tid, och en eller flera händelser som uppträdde under en enstaka 12-veckorsperiod bedömdes kunna ha ett möjligt samband. För analysens skull räknades därför multipla händelser bara en gång. Resultaten från studien påvisade en signifikant fördel för intravenöst ibandronatsyra 6 mg jämfört med placebo med avseende på minskningen av antal SRE mätt med tidsjusterad SMPR (p=0,004). Antalet SRE reducerades också signifikant med ibandronatsyra 6 mg och risken för en SRE reducerades med 40 % jämfört med placebo (relativ risk

0,6, p=0,003). Effektresultaten summeras i Tabell 2.

Table 2

Effektresultat (Bröstcancerpatienter med metastasorsakade skelettskador)

 

Alla skelettrelaterade händelser (SREs)

 

 

 

 

 

Placebo

Ibandronatsyra

p- värde

 

n=158

6 mg

 

 

 

n=154

 

 

 

 

 

SMPR (per värde)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Antal händelser (per

3,64

2,65

p=0,025

patient)

 

 

 

 

 

 

 

Relativ risk för SRE

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Sekundära effektmått

Jämfört med placebo gav intravenöst ibandronatsyra 6 mg en statistiskt signifikant förbättring avseende skelettsmärta. Smärtreduktionen låg konstant under baslinjen genom hela studien och åtföljdes av en signifikant minskad analgetikaanvändning. Jämfört med patienter som fått placebo hade ibandronatsyrabehandlade patienter en signifikant mindre försämring av livskvaliteten. En sammanfattning av resultaten av de sekundära effektmåtten presenteras i tabell 3.

Tabell 3 Resultat av sekundära effektmått (bröstcancerpatienter med metastasorsakade skelettskador)

 

Placebo

Ibandronatsyra

p- värde

 

n=158

6 mg

 

 

 

n=154

 

 

 

 

 

Skelettsmärta *

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Analgetikaanvändning *

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Livskvalitet *

-45,4

-10,3

p=0,004

 

 

 

 

* Förändring i genomsnitt från baslinjen till sista utvärdering.

Hos patienter behandlade med ibandronatsyra sågs en markant sänkning av urinmarkörer för benresorption (pyridinolin och deoxypyridinolin) och sänkningen var statistiskt signifikant jämfört med placebo.

I en studie med 130 patienter med metastaserad bröstcancer jämfördes säkerheten för ibandronatsyra infunderat under 1 timme eller 15 minuter. Ingen skillnad observerades för indikatorerna på njurfunktion. Den totala biverkningsprofilen för ibandronatsyra efter infusion på 15 minuter var överensstämmande med den kända säkerhetsprofilen för längre infusionstider och inga nya säkerhetsproblem identifierades som kunde relateras till användning av en infusionstid på 15 minuter.

En infusionstid på 15 minuter har inte studerats hos cancerpatienter med ett kreatininclearance <50 ml/min.

Pediatriska populationen (se avsnitt 4.2 och avsnitt 5.2)

Säkerhet och effekt av Iasibon hos barn och ungdomar yngre än 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Efter en 2 timmar lång infusion av 2, 4 och 6 mg ibandronatsyra är de farmakokinetiska parametrarna proportionella mot dosen.

Distribution

Efter initial systemexponering binder ibandronatsyra snabbt till benvävnad eller utsöndras via urinen. Hos människa är den skenbara terminala distributionsvolumen minst 90 l och av den cirkulerande dosen uppskattas ungefär 40-50 % nå benvävnaden. Proteinbindningen i human plasma är ungefär 87 % vid terapeutiska koncentrationer, och följaktligen är interaktioner med andra läkemedel på grund av bortträngning osannolik.

Biotransformering

Det finns inga belägg för att ibandronatsyra metaboliseras hos djur eller människa.

Elimination

De observerade halveringstiderna varierar beroende på dos och analysens känslighet, men generellt verkar den skenbara terminala halveringstiden vara mellan 10 och 60 timmar. Plasmanivåerna minskar dock snabbt och når 10 % av den maximala nivån inom 3 och 8 timmar efter intravenös respektive oral administrering. När ibandronatsyra administrerades intravenöst en gång var 4:e vecka under 48 veckor till patienter med metastasorsakade skelettskador observerades ingen systemisk ackumulering.

Ibandronatsyra har ett lågt totalt clearance med medelvärden på 84-160 ml/min. Renalt clearance (omkring 60 ml/min hos friska postmenopausala kvinnor) står för 50-60 % av totalt clearance och är relaterat till kreatininclearance. Skillnaden mellan skenbart totalt clearance och njurclerance anses

återspegla benupptaget.

Utsöndringsvägarna av njurelimination verkar inte inkludera några kända syra- eller bastransportsystem som involverar utsöndringen av andra aktiva substanser. Dessutom inhiberar ibandronatsyra inte de huvudsakliga humana P450 isoenzymerna i levern och har inte visats inducera det hepatiska cytokrom P450-systemet hos råttor.

Farmakokinetik i speciella patientgrupper

Kön

Ibandronatsyrans biotillgänglighet och farmakokinetik är likartad hos män och kvinnor.

Ras

Det finns inget belägg för någon kliniskt relevant interetnisk skillnad mellan ibandronatsyrans disposition hos asiater och kaukasier. Det finns endast mycket få tillgängliga data på patienter med afrikanskt ursprung.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Exponering av ibandronatsyra hos patienter med varierande grader av nedsatt njurfunktion är relaterat till kreatininclearance (CLkr). Hos personer med grav njurfunktionsnedsättning (medelvärdet för uppskattat CLkr =21,2 ml/min) ökade medelvärdet för dosjusterat AUC0-24 tim med 110 % jämfört med friska försökspersoner. Efter en intravenöst administrerad dos på 6 mg (15 minuters infusion) i den kliniska farmakologistudien WP18551, ökade medelvärdet för AUC0-24 med 14 % respektive 86 % hos försökspersoner med milt (uppskattat medelvärde för CLkr=68,1 ml/min) respektive måttligt (uppskattat medelvärde för CLkr=41,2 ml/min) nedsatt njurfunktion jämfört med friska frivilliga (uppskattat medelvärde för CLkr=120 ml/min). Medelvärdet för Cmax ökade inte hos patienter med milt nedsatt njurfunktion och ökade med 12 % hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion. För patienter med mild njurfunktionsnedsättning (CLkr ≥50 och <80 ml/min) behövs ingen dosanpassning. För patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (CLkr ≥30 och

<50 ml/min) eller grav njurfunktionsnedsättning (CLkr <30 ml/min) rekommenderas dosanpassning vid förebyggande behandling av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser (se avsnitt 4.2).

Patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2)

Det finns inga farmakokinetiska uppgifter för ibandronatsyra hos patienter med nedsatt leverfunktion. Levern spelar ingen signifikant roll vid clearance av ibandronatsyra, eftersom syran inte metaboliseras utan avlägsnas genom utsöndring via njurarna och genom benupptag. Därför är dosjustering inte nödvändig hos patienter med nedsatt leverfunktion. Eftersom proteinbindningen av ibandronatsyra är ungefär 87 % vid terapeutiska koncentrationer, är det dessutom osannolikt att hypoproteinemi vid svår leversjukdom leder till kliniskt signifikanta ökningar av fri plasmakoncentration.

Äldre personer (se avsnitt 4.2)

I en multivariatanalys fann man att ålder inte var en oberoende faktor för de studerade farmakokinetiska parametrarna. Eftersom njurfunktionen försämras med åldern, är det endast denna faktor som måste beaktas (se avsnittet om nedsatt njurfunktion).

Pediatriska populationen (se avsnitt 4.2 och avsnitt 5.1)

Det finns inga tillgängliga uppgifter avseende användningen av Iasibon på patienter under 18 år.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Effekter i prekliniska studier sågs endast vid exponeringar avsevärt högre än maximal klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans. Liksom för andra bisfosfonater har man funnit att njuren är det primära målorganet för systemisk toxicitet.

Mutagenicitet/karcinogenicitet:

Inga tecken på karcinogena effekter har observerats. Genotoxicitetstester gav inga belägg för någon genetisk aktivitet hos ibandronatsyra.

Reproduktionstoxicitet:

Det fanns inga tecken på någon direkt fostertoxicitet eller teratogen effekt av ibandronatsyra hos intravenöst behandlade råttor och kaniner. I reproduktionsstudier på råtta med oral administrering bestod effekterna på fertiliteten av ökade preimplantationsförluster vid dosnivåer på 1 mg/kg/dag och högre. I reproduktionsstudier på råtta med intravenös administrering minskade ibandronatsyra antalet spermier vid doser på 0,3 och 1 mg/kg/dag och minskade fertiliteten hos hannar vid 1 mg/kg/dag och hos honor vid 1,2 mg/kg/dag. De biverkningar som sågs i reproduktionstoxikologiska studier på råtta, var de som förväntades med denna läkemedelsgrupp (bisfosfonater). Dessa inkluderar ett minskat antal implantationsställen, försvårad naturlig förlossning (dystoki), en ökning i viscerala variationer (uretärt njurbäckensyndrom) och tandmissbildningar på F1-avkomman hos råttor.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid

Ättiksyra, koncentrerad Natriumacetattrihydrat

Vatten för injektionsvätskor

6.2Inkompatibiliteter

För att undvika eventuella oförenligheter ska Iasibon koncentrat till infusionsvätska, lösning, endast spädas med isoton natriumkloridlösning eller 5 % glukoslösning.

Iasibon ska inte blandas med kalciuminnehållande lösningar.

6.3Hållbarhet

5 år

Efter spädning: 24 timmar

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsanvisningar innan spädning. Efter spädning: Förvaras vid 2 °C-8 °C (i kylskåp).

Av mikrobiologiska skäl bör färdigblandad produkt användas omedelbart. Om så inte sker är

förvaringstiderna och förvaringsvillkoren före administrering användarens ansvar och ska normalt inte överstiga 24 timmar vid 2 till 8 °C, om inte blandningen skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Iasibon 1 mg tillhandahålls som förpackningar med 1 ampull (2 ml typ I-glasampull).

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Utsläpp av läkemedel i miljön ska minimeras.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini Attiki, 15351

Grekland

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/10/659/003

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännande: 21 januari 2011

Datum för den senaste förnyelsen: 30 september 2015

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens (EMEAs) webbplats http://www.ema.europa.eu.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Iasibon 2 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En ampull med 2 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning, innehåller 2 mg ibandronatsyra (som natriummonohydrat)

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Klar, färglös lösning

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Iasibon är indicerat till vuxna för:

-Förebyggande av skelettrelaterade händelser (patologiska frakturer, skelettkomplikationer som kräver strålning eller kirurgi) hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser

-Behandling av tumör-inducerad hyperkalcemi med eller utan metastaser.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling med Iasibon bör endast initieras av läkare med erfarenhet av cancerbehandling.

Dosering

Förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser (”metastasorsakade skelettskador”)

Den rekommenderade dosen för förebyggande av skelettskador hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser är 6 mg injicerat intravenöst var 3:e till 4:e vecka. Dosen ska ges som en infusion under åtminstone 15 minuter.

En kortare infusionstid (dvs. 15 minuter) ska bara användas till patienter med normal njurfunktion eller milt nedsatt njurfunktion. Det finns inga data för användning av en kortare infusionstid hos patienter med kreatininclearance mindre än 50 ml/min. Förskrivare bör studera avsnittet Patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2) för att få doserings- och administreringsrekommendationer för denna patientgrupp.

Behandling av tumör-inducerad hyperkalcemi

Före behandling med Iasibon skall patienten rehydreras adekvat med 9 mg/ml

(0,9 %) natriumkloridlösning. Hyperkalcemins svårighetsgrad såväl som tumörtyp skall tas i beaktande. Patienter med osteolytiska benmetastaser kräver i allmänhet lägre doser än patienter med humoral hyperkalcemi. Hos de flesta patienter med allvarlig hyperkalcemi (albuminkorrigerat serumkalcium* ≥3 mmol/l eller ≥12 mg/dl) är en engångsdos på 4 mg tillräcklig. Hos patienter med måttlig hyperkalcemi (albuminkorrigerat serumkalcium < 3 mmol/l eller < 12 mg/dl) är 2 mg en effektiv dos. Den högsta dosen som användes i kliniska prövningar var 6 mg men denna dos ger inga ytterligare fördelar vad gäller effekt.

* Notera att koncentrationerna av albuminkorrigerat serumkalcium beräknas enligt följande:

Albuminkorrigerat serumkalcium (mmol/l) = serumkalcium (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)] + 0,8

eller

Albuminkorrigerat serumkalcium (mg/dl) = serumkalcium (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumin (g/dl)]

För att konvertera albuminkorrigerat serumkalcium i mmol/l till mg/dl multiplicera med 4.

Vanligtvis kan en förhöjd serumkalciumnivå sänkas till normal nivå inom 7 dagar. Mediantiden till återfall (förnyad ökning av serumalbuminkorrigerat serumkalcium mer än 3 mmol/l) var 18-19 dagar med doser på 2 mg och 4 mg. Mediantiden till återfall var 26 dagar med en dos på 6 mg.

Ett begränsat antal patienter (50 patienter) har fått en andra infusion för hyperkalcemi. Upprepad behandling kan övervägas vid recidiverande hyperkalcemi eller vid otillräcklig effekt.

Iasibon koncentrat till infusionsvätska, lösning ska administreras som en intravenös infusion under 2 timmar.

Särskilda populationer

Patienter med nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).

Patienter med nedsatt njurfunktion

För patienter med mild njurfunktionsnedsättning (CLkr ≥50 och <80 ml/min) behövs ingen dosanpassning. För patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (CLkr ≥30 och <50 ml/min) eller grav njurfunktionsnedsättning (CLkr <30 ml/min) bör följande doseringsrekommendationer följas vid förebyggande behandling av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser (se avsnitt 5.2):

Kreatininclearance

 

Dos

Infusionsvolym 1 och tid 2

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

50 CLkr < 80

6 mg

(6 ml koncentrat till

100 ml på 15 minuter

 

infusionsvätska, lösning)

 

 

 

≥30 CLkr < 50

4 mg

(4 ml koncentrat till

500 ml på 1 timme

 

infusionsvätska, lösning)

 

 

 

< 30

2 mg

(2 ml koncentrat till

500 ml på 1 timme

 

infusionsvätska, lösning)

 

 

 

10,9% natriumkloridlösning eller 5% glukoslösning

2Administrering var 3:e till 4:e vecka

En infusionstid på 15 minuter har inte studerats hos cancerpatienter med CLkr < 50 ml/min.

Äldre personer (>65 år)

Ingen dosjustering krävs. (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av Iasibon hos barn och ungdomar yngre än 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga (se avsnitt 5.1 och avsnitt 5.2)..

Administreringssätt

För intravenös administrering.

Innehållet i injektionsflaskan ska användas enligt följande:

Förebyggande av skelettrelaterade händelser – löses i 100 ml isoton natriumkloridlösning eller 100 ml 5 % glukoslösning och infunderas under minst 15 minuter. Se även doseringsavsnittet ovan för patienter med nedsatt njurfunktion.

Behandling av tumör-inducerad hyperkalcemi – löses i 500 ml isoton natriumkloridlösning eller 500 ml 5 % glukoslösning och infunderas under 2 timmar.

Endast för engångsbruk. Endast klar lösning utan partiklar ska användas. Iasibon koncentrat till infusionsvätska, lösning ska ges som intravenös infusion.

Försiktighet måste iakttas så att Iasibon koncentrat till infusionsvätska, lösning administreras via intraarteriell eller extravasal administrering eftersom detta kan leda till vävnadsskador.

4.3

Kontraindikationer

 

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

 

Hypokalcemi.

4.4

Varningar och försiktighet

Patienter med störningar av skelett- och mineralmetabolismen

Hypokalcemi och andra störningar av skelett- och mineralmetabolismen bör behandlas effektivt innan behandling av metastasorsakade skelettskador med Iasibon påbörjas.

Det är viktigt att alla patienter har ett tillräckligt intag av kalcium och vitamin D. Patienter bör få tillägg av kalcium och/eller D-vitamin om kostintaget är otillräckligt.

Anafylaktisk reaktion/chock

Fall av anafylaktisk reaktion/chock, inkluderande fatala händelser, har rapporterats hos patienter som behandlats med ibandronatsyra intravenöst.

Adekvat medicinskt stöd och övervakningsmetoder ska finnas till hands vid administrering av Iasibon intravenös injektion. Om anafylaktiska reaktioner eller andra allvarliga överkänslighetsreaktioner/allergiska reaktioner inträffar ska injektionen omedelbart avbrytas och lämplig behandling sättas in.

Osteonekros i käken

Osteonekros i käken, som allmänt är förknippad med tandextraktion och/eller lokal infektion

(inklusive osteomyelit), har rapporterats hos cancerpatienter som huvudsakligen behandlats med intravenöst administrerade bisfosfonater. Många av dessa patienter behandlades även med kemoterapi och kortikosteroider. Osteonekros i käken har även rapporterats hos patienter med osteoporos som fått oral bisfosfonatbehandling.

En tandundersökning med lämplig förebyggande tandvård bör övervägas innan behandling med bisfosfonater påbörjas hos patienter med samtidiga riskfaktorer (t ex cancer, kemoterapi, strålbehandling, kortikosteroider, dålig munhygien).

Under behandling med bisfosfonater bör dessa patienter om möjligt undvika invasiva tandingrepp. För patienter som utvecklar osteonekros i käken under tiden de behandlas med bisfosfonater kan tandkirurgi försämra tillståndet. För patienter som behöver genomgå tandingrepp, finns inga data tillgängliga som ger indikation om avbruten behandling med bisfosfonater minskar risken för osteonekros i käken. Klinisk värdering av behandlande läkare skall styra behandlingsplanen för varje patient grundat på risk/nyttabedömningen för den enskilde patienten.

Osteonekros i den yttre hörselgången

Osteonekros i den yttre hörselgången har rapporterats vid användning av bisfosfonater, främst i samband med långvarig terapi. Möjliga riskfaktorer för osteonekros i den yttre hörselgången är bland

annat steroidanvändning och kemoterapi och/eller lokala riskfaktorer såsom infektion eller trauma. Risken för osteonekros i den yttre hörselgången bör övervägas hos patienter som får bisfosfonater och som uppvisar öronsymtom såsom kroniska öroninfektioner.

Atypiska femurfrakturer

Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer har rapporterats vid behandling med bisfosfonater, främst hos patienter som behandlats under lång tid mot osteoporos. Dessa tvärgående eller korta, sneda frakturer kan inträffa var som helst längs femur, från strax under den mindre trokantern till strax ovanför epikondylerna.

Frakturerna inträffar efter minimalt eller inget trauma och en del patienter upplever smärta i lår eller ljumske, ofta förenat med röntgenologisk stressfraktur, veckor till månader före den kompletta femurfrakturen.

Frakturerna är ofta bilaterala, därför bör motsatt femur undersökas hos patienter som behandlats med bisfosfonater och som har ådragit sig en fraktur i femurskaftet. Dålig läkning av dessa frakturer har också rapporterats. Utsättning av bisfosfonatbehandling hos patienter med misstänkt atypisk femurfraktur bör övervägas i avvaktan på utvärdering av patienten och baseras på en individuell nytta-risk-bedömning.

Patienter som behandlas med bisfosfonater bör uppmanas att rapportera smärta i lår, höft eller ljumske och varje patient med sådana symptom bör utredas med frågeställningen inkomplett femurfraktur.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Kliniska studier har inte gett några belägg för att långtidsbehandling med Iasibon försämrar njurfunktionen. Dock rekommenderas att njurfunktion, serumkalcium, fosfat och magnesiumnivåer kontrolleras hos patienter som behandlas med Iasibon. (se avsnitt 4.2).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Då kliniska data saknas kan dosrekommendationer ej ges för patienter med allvarlig leverinsufficiens. (se avsnitt 4.2).

Patienter med nedsatt hjärtfunktion

Övervätskning bör undvikas hos patienter med risk för hjärtsvikt.

Patienter med känd överkänslighet mot andra bisfosfonater

Försiktighet ska iakttas vid behandling av patienter med känd överkänslighet mot andra bisfosfonater.

Hjälpämnen med känd effekt

Iasibon innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per ampull, dvs är näst intill natriumfritt.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Metabola interaktioner anses inte troliga då ibandronatsyra inte hämmar de huvudsakliga humana P450 isoenzymerna i levern och har inte visats inducera det hepatiska cytokrom P450-systemet hos råttor (se avsnitt 5.2). Ibandronatsyra elimineras enbart genom renal utsöndring och genomgår ingen biotransformering

Försiktighet tillrådes när bisfosfonater ges tillsammans med aminoglykosider, då båda substanserna kan ge långvarig sänkning av serumkalciumnivåerna. Man bör också vara uppmärksam på eventuell samtidig förekomst av hypomagnesemi.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inte tillräckligt med data avseende behandling av gravida kvinnor med ibandronatsyra. Studier på råtta har visat på reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Den eventuella risken för

människa är okänd. Iasibon ska därför inte användas under graviditet.

Amning

Det är inte känt om ibandronatsyra passerar över i bröstmjölk. Studier på lakterande råttor har visat på låga nivåer av ibandronatsyra i mjölken efter intravenös administrering. Iasibon ska inte användas vid amning.

Fertilitet

Det finnns inga data avseende effekten av ibandronatsyra på människa. I reproduktionsstudier på råtta med oral administrering minskade ibandronatsyra fertiliteten. I studier på råtta med intravenös administrering minskade ibandronatsyra fertiliteten vid höga dagliga doser (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Mot bakgrund av den farmakodynamiska och farmakokinetiska profilen och rapporterade biverkningar, förväntas att Iasibon har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De allvarligaste rapporterade biverkningarna är anafylaktisk reaktion/chock, atypiska femurfrakturer, osteonekros i käken och okulär inflammation (se under ”Beskrivning av utvalda biverkningar” och avsnitt 4.4).

Behandling av tumör-inducerad hyperkalcemi är oftast associerad med en förhöjning av kroppstemperaturen. En sänkning av serumkalciumnivån under normal nivå (hyperkalcemi) rapporteras mer sällan. I de flesta fall krävs ingen specifik behandling och symtomen avtar efter några timmar/dagar.

Vid förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och benmetastaser associerades behandlingen oftast med asteni följt av förhöjd kroppstemperatur och huvudvärk.

Biverkningar i tabellform

I tabell 1 visas biverkningar från den pivotala fas III-prövningen (behandling av tumörinducerad hyperkalcemi: 311 patienter behandlade med ibandronatsyra 2 mg eller 4 mg; förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och benmetastaser: 152 patienter behandlade med ibandronatsyra 6 mg), och från erfarenheter efter godkännandet för försäljning.

Biverkningarna visas enligt MedDRAs klassificering av organsystem och frekvenskategori. Frekvenskategorierna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (>1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekevensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1 Biverkningar rapporterade vid intravenös administrering av ibandronatsyra

Organsystem

Vanliga

Mindre

Sällsynta

Mycket

Ingen känd

 

 

vanliga

 

sällsynta

frekvens

Infektioner och

Infektion

Cystit,

 

 

 

infestationer

 

vaginit, oral

 

 

 

 

 

candida-

 

 

 

 

 

infektion

 

 

 

Neoplasier;

 

Benign

 

 

 

benigna,

 

hudneoplasm

 

 

 

maligna och

 

 

 

 

 

ospecificerade

 

 

 

 

 

Organsystem

Vanliga

Mindre

Sällsynta

Mycket

Ingen känd

 

 

vanliga

 

sällsynta

frekvens

Blodet och

 

Anemi,

 

 

 

lymfsystemet

 

bloddyskrasi

 

 

 

Immunsystemet

 

 

 

Överkänslighet†,

Astma-

 

 

 

 

bronkospasm†,

exacerbation

 

 

 

 

angioödem†,

 

 

 

 

 

anafylaktisk

 

 

 

 

 

reaktion/

 

 

 

 

 

chock†**

 

Endokrina

Parathyroidea-

 

 

 

 

systemet

störning

 

 

 

 

Metabolism och

Hypo-

Hypofosfat-

 

 

 

nutrition

kalcemi**

emi

 

 

 

Psykiska

 

Sömnrubb-

 

 

 

störningar

 

ningar, oro,

 

 

 

 

 

känslomässig

 

 

 

 

 

instabilitet

 

 

 

Centrala och

Huvudvärk,

Cerebro-

 

 

 

perifera

yrsel, dysgeusi

vaskulär

 

 

 

nervsystemet

(smakrubb-

sjukdom,

 

 

 

 

ning)

nervrots-

 

 

 

 

 

skada,

 

 

 

 

 

amnesi,

 

 

 

 

 

migrän,

 

 

 

 

 

neuralgi,

 

 

 

 

 

hypertoni,

 

 

 

 

 

hyperestesi,

 

 

 

 

 

parestesi runt

 

 

 

 

 

munnen,

 

 

 

 

 

onormal

 

 

 

 

 

luktför-

 

 

 

 

 

nimmelse

 

 

 

Ögon

Katarakt

 

Okulära

 

 

 

 

 

inflamma-

 

 

 

 

 

tioner†**

 

 

Öron och

 

Dövhet

 

 

 

balansorgan

 

 

 

 

 

Hjärtat

Grenblock

Myokardiell

 

 

 

 

 

ischemi,

 

 

 

 

 

kardiovasku-

 

 

 

 

 

lär sjukdom,

 

 

 

 

 

palpitationer

 

 

 

Andningsvägar,

Faryngit

Lungödem,

 

 

 

bröstkorg och

 

väsande

 

 

 

mediastinum

 

andningsljud

 

 

 

 

 

(stridor)

 

 

 

Magtarm-

Diarré,

Gastroente-

 

 

 

kanalen

kräkningar,

rit, gastrit,

 

 

 

 

dyspepsi,

munsår,

 

 

 

 

gastrointestinal

dysfagi,

 

 

 

 

smärta,

keilit

 

 

 

 

tandpåverkan

 

 

 

 

Lever och

 

Gallsten

 

 

 

gallvägar

 

(kolelitiasis)

 

 

 

Organsystem

Vanliga

Mindre

Sällsynta

Mycket

Ingen känd

 

 

vanliga

 

sällsynta

frekvens

Hud och

Hudpåverkan,

Utslag,

 

Stevens-

 

subkutan

ekkymos

alopeci

 

Johnsons

 

vävnad

 

 

 

syndrom†,

 

 

 

 

 

erythema

 

 

 

 

 

multiforme†,

 

 

 

 

 

bullös dermatit†

 

Muskuloskele-

Artros,

 

Atypiska

Osteonekros i

 

tala systemet

myalgia,

 

subtrokantära och

käken†**,

 

och bindväv

artralgi,

 

diafysära

Osteonekros i

 

 

ledbesvär,

 

femurfrakturer

den yttre

 

 

skelettsmärta

 

 

hörselgången

 

 

 

 

 

(bisfosfonat

 

 

 

 

 

klassbiverkning)

 

Njurar och

 

Urinreten-

 

 

 

urinvägar

 

tion, renal

 

 

 

 

 

cysta

 

 

 

Reproduktions-

 

Smärta i

 

 

 

organ och

 

bäckenet

 

 

 

bröstkörtel

 

 

 

 

 

Allmänna

Pyrexi,

Hypotermi

 

 

 

symtom

influensa-

 

 

 

 

och/eller

liknande

 

 

 

 

symtom vid

sjukdom**,

 

 

 

 

administrer-

perifert ödem,

 

 

 

 

ingsstället

asteni,

 

 

 

 

 

överdriven

 

 

 

 

 

törst

 

 

 

 

Undersök-

Förhöjt

Förhöjt

 

 

 

ningar

gamma-GT,

alkaliskt

 

 

 

 

förhöjt

fosfatas i

 

 

 

 

kreatinin

blodet,

 

 

 

 

 

viktminsk-

 

 

 

 

 

ning

 

 

 

Skador och

 

Skada,

 

 

 

förgiftningar

 

smärta vid

 

 

 

och

 

injektions-

 

 

 

behandlings-

 

stället

 

 

 

komplikationer

 

 

 

 

 

**Se ytterligare information nedan.

 

 

 

 

†Identifierad efter godkännandet för försäljning.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hypokalcemi

Reducerad utsöndring av kalcium via njurarna kan åtföljas av en minskning av serumfosfatnivåerna, som inte föranleder terapeutiska åtgärder. Serumkalciumnivån kan sjunka till hypokalcemiska värden.

Influensaliknande sjukdom

Ett influensaliknande syndrom med feber, frossbrytningar, skelett-och/eller muskelvärksliknande smärta har inträffat. Vanligtvis krävdes ingen särskild behandling och symtomen avtog efter några timmar/dagar.

Osteonekros i käken

Osteonekros i käken har rapporterats hos patienter som behandlats med bisfosfonater. Majoriteten av

rapporterna hänför sig till cancerpatienter, men sådana fall har även rapporterats hos patienter som behandlats för osteoporos. Osteonekros i käken förknippas i allmänhet med tandextraktion och/eller lokal infektion (inklusive osteomyelit). Cancerdiagnos, kemoterapi, strålbehandling, kortikosteroider och dålig munhygien bedöms också vara riskfaktorer (se avsnitt 4.4).

Okulära inflammationer

Okulära inflammationer så som uveit, episklerit och sklerit har rapporterats vid användning av ibandronatsyra. I några fall upphörde dessa händelser först efter att behandlingen med ibandronatsyra hade satts ut.

Anafylaktisk reaktion/chock

Fall av anafylaktisk reaktion/chock, inkluderande fatala händelser, har rapporterats hos patienter som behandlats med ibandronatsyra intravenöst.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

För närvarande finns ingen erfarenhet av akut förgiftning med Iasibon koncentrat till infusionsvätska, lösning. Eftersom både njurar och lever befanns vara målorgan i prekliniska toxicitetsstudier med höga doser, bör njur- och leverfunktion övervakas. Kliniskt relevant hypokalcemi bör korrigeras genom intravenös administrering av kalciumglukonat.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel för behandling av skelettsjukdomar, bisfosfonater, ATC-kod: M05BA06

Ibandronatsyra tillhör gruppen bisfosfonatföreningar vilka verkar specifikt på ben. Grunden för deras selektiva verkan i benvävnad ligger i bisfosfonaternas höga affinitet för benmineral. Bisfosfonater verkar genom att inhibera osteoklasternas aktivitet, men den exakta mekanismen är fortfarande oklar.

In vivo förhindrar ibandronatsyra experimentellt inducerad nedbrytning av benvävnad, vilken orsakats av upphörd gonadfunktion, retinoider, tumörer eller tumörextrakt. Inhibering av endogen benresorption har även dokumenterats genom kinetikstudier med 45Ca och genom frisättning av radioaktivt märkt tetracyklin som först inkorporerats i skelettet.

Vid doser avsevärt högre än de farmakologiskt effektiva doserna hade ibandronatsyra ingen effekt på benmineralisering.

Benresorption vid malign sjukdom karakteriseras av överdriven benresorption som inte balanseras av tillräcklig nybildning av ben. Ibandronatsyra inhiberar selektivt osteoklastisk aktivitet, vilket minskar benresorptionen och därigenom minskar skelettkomplikationer orsakade av den maligna sjukdomen.

Kliniska studier vid behandling av tumör-inducerad hyperkalcemi

Kliniska studier på hyperkalcemi vid malignitet har visat att ibandronatsyras inhibitoriska effekt på tumörinducerad osteolys, och i synnerhet på tumörinducerad hyperkalcemi, karakteriseras av en minskning av serumkalcium och kalciumutsöndring i urinen.

I det dosområde som rekommenderas vid behandling har följande svarsfrekvenser, med respektive

konfidensintervall, visats i kliniska prövningar i patienter med initialt albuminkorrigerat serumkalcium ≥ 3,0 mmol/l efter adekvat rehydrering.

Dos av

% av patienter som

90%

ibandronatsyra

svarar

konfidensintervall

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Mediantiden för att uppnå normokalcemi hos dessa patienter med dessa doser var 4 till 7 dagar.

Mediantiden till recidiv (förnyad höjning av albuminkorrigerat serumkalcium över 3 mmol/l) var 18 till 26 dagar.

Kliniska studier vid förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser (”metastasorsakade skelettskador”)

Kliniska studier på patienter med bröstcancer och skelettmetastaser har påvisat en dosberoende inhibitorisk effekt på osteolys av skelettet, uttryckt med benresorptionsmarkörer, och en dosberoende effekt på skelettrelaterade händelser.

Förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser med ibandronatsyra 6 mg givet intravenöst undersöktes i en randomiserad, placebokontrollerad fas III-studie som pågick under 96 veckor. Kvinnliga patienter med bröstcancer och radiologiskt bekräftad skelettmetastaser randomiserades till behandling med placebo (158 patienter) eller 6 mg ibandronatsyra (154 patienter). Resultaten från studien sammanfattas nedan.

Primära effektmått

Det primära effektmåttet (endpoint) i studien var antal perioder med skelettrelaterade händelser (skeletal morbidity period rate, SMPR). Detta var ett sammansatt effektmått bestående av följande skelettrelaterade händelser (SREs) som delkomponenter:

-strålbehandling av skelett för behandling av frakturer/hotande frakturer

-kirurgiska ingrepp i skelett för behandling av frakturer

-vertebrala frakturer

-icke-vertebrala frakturer

Analysen av SMPR justerades med avseende på tid, och en eller flera händelser som uppträdde under en enstaka 12-veckorsperiod bedömdes kunna ha ett möjligt samband. För analysens skull räknades därför multipla händelser bara en gång. Resultaten från studien påvisade en signifikant fördel för intravenöst ibandronatsyra 6 mg jämfört med placebo med avseende på minskningen av antal SRE mätt med tidsjusterad SMPR (p=0,004). Antalet SRE reducerades också signifikant med ibandronatsyra 6 mg och risken för en SRE reducerades med 40 % jämfört med placebo (relativ risk 0,6, p=0,003). Effektresultaten summeras i Tabell 2.

Table 2

Effektresultat (Bröstcancerpatienter med metastasorsakade skelettskador)

 

Alla skelettrelaterade händelser (SREs)

 

 

 

 

 

Placebo

Ibandronatsyra

p- värde

 

n=158

6 mg

 

 

 

n=154

 

 

 

 

 

SMPR (per värde)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Antal händelser (per

3,64

2,65

p=0,025

patient)

 

 

 

 

 

 

 

Relativ risk för SRE

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Sekundära effektmått

Jämfört med placebo gav intravenöst ibandronatsyra 6 mg en statistiskt signifikant förbättring avseende skelettsmärta. Smärtreduktionen låg konstant under baslinjen genom hela studien och åtföljdes av en signifikant minskad analgetikaanvändning. Jämfört med patienter som fått placebo hade ibandronatsyrabehandlade patienter en signifikant mindre försämring av livskvaliteten. En sammanfattning av resultaten av de sekundära effektmåtten presenteras i tabell 3.

Tabell 3 Resultat av sekundära effektmått (bröstcancerpatienter med metastasorsakade skelettskador)

 

Placebo

Ibandronatsyra

p- värde

 

n=158

6 mg

 

 

 

n=154

 

 

 

 

 

Skelettsmärta *

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Analgetikaanvändning *

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Livskvalitet *

-45,4

-10,3

p=0,004

 

 

 

 

* Förändring i genomsnitt från baslinjen till sista utvärdering.

Hos patienter behandlade med ibandronatsyra sågs en markant sänkning av urinmarkörer för benresorption (pyridinolin och deoxypyridinolin) och sänkningen var statistiskt signifikant jämfört med placebo.

I en studie med 130 patienter med metastaserad bröstcancer jämfördes säkerheten för ibandronatsyra infunderat under 1 timme eller 15 minuter. Ingen skillnad observerades för indikatorerna på njurfunktion. Den totala biverkningsprofilen för ibandronatsyra efter infusion på 15 minuter var överensstämmande med den kända säkerhetsprofilen för längre infusionstider och inga nya säkerhetsproblem identifierades som kunde relateras till användning av en infusionstid på 15 minuter.

En infusionstid på 15 minuter har inte studerats hos cancerpatienter med ett kreatininclearance <50 ml/min.

Pediatriska populationen (se avsnitt 4.2 och avsnitt 5.2)

Säkerhet och effekt av Iasibon hos barn och ungdomar yngre än 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Efter en 2 timmar lång infusion av 2, 4 och 6 mg ibandronatsyra är de farmakokinetiska parametrarna proportionella mot dosen.

Distribution

Efter initial systemexponering binder ibandronatsyra snabbt till benvävnad eller utsöndras via urinen. Hos människa är den skenbara terminala distributionsvolumen minst 90 l och av den cirkulerande dosen uppskattas ungefär 40-50 % nå benvävnaden. Proteinbindningen i human plasma är ungefär 87 % vid terapeutiska koncentrationer, och följaktligen är interaktioner med andra läkemedel på grund av bortträngning osannolik.

Biotransformering

Det finns inga belägg för att ibandronatsyra metaboliseras hos djur eller människa.

Elimination

De observerade halveringstiderna varierar beroende på dos och analysens känslighet, men generellt verkar den skenbara terminala halveringstiden vara mellan 10 och 60 timmar. Plasmanivåerna minskar dock snabbt och når 10 % av den maximala nivån inom 3 och 8 timmar efter intravenös respektive oral administrering. När ibandronatsyra administrerades intravenöst en gång var 4:e vecka under 48 veckor till patienter med metastasorsakade skelettskador observerades ingen systemisk ackumulering.

Ibandronatsyra har ett lågt totalt clearance med medelvärden på 84-160 ml/min. Renalt clearance (omkring 60 ml/min hos friska postmenopausala kvinnor) står för 50-60 % av totalt clearance och är relaterat till kreatininclearance. Skillnaden mellan skenbart totalt clearance och njurclerance anses

återspegla benupptaget.

Utsöndringsvägarna av njurelimination verkar inte inkludera några kända syra- eller bastransportsystem som involverar utsöndringen av andra aktiva substanser. Dessutom inhiberar ibandronatsyra inte de huvudsakliga humana P450 isoenzymerna i levern och har inte visats inducera det hepatiska cytokrom P450-systemet hos råttor.

Farmakokinetik i speciella patientgrupper

Kön

Ibandronatsyrans biotillgänglighet och farmakokinetik är likartad hos män och kvinnor.

Ras

Det finns inget belägg för någon kliniskt relevant interetnisk skillnad mellan ibandronatsyrans disposition hos asiater och kaukasier. Det finns endast mycket få tillgängliga data på patienter med afrikanskt ursprung.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Exponering av ibandronatsyra hos patienter med varierande grader av nedsatt njurfunktion är relaterat till kreatininclearance (CLkr). Hos personer med grav njurfunktionsnedsättning (medelvärdet för uppskattat CLkr =21,2 ml/min) ökade medelvärdet för dosjusterat AUC0-24 tim med 110 % jämfört med friska försökspersoner. Efter en intravenöst administrerad dos på 6 mg (15 minuters infusion) i den kliniska farmakologistudien WP18551, ökade medelvärdet för AUC0-24 med 14 % respektive 86 % hos försökspersoner med milt (uppskattat medelvärde för CLkr=68,1 ml/min) respektive måttligt (uppskattat medelvärde för CLkr=41,2 ml/min) nedsatt njurfunktion jämfört med friska frivilliga (uppskattat medelvärde för CLkr=120 ml/min). Medelvärdet för Cmax ökade inte hos patienter med milt nedsatt njurfunktion och ökade med 12 % hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion. För patienter med mild njurfunktionsnedsättning (CLkr ≥50 och <80 ml/min) behövs ingen dosanpassning. För patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (CLkr ≥30 och

<50 ml/min) eller grav njurfunktionsnedsättning (CLkr <30 ml/min) rekommenderas dosanpassning vid förebyggande behandling av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser (se avsnitt 4.2).

Patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2)

Det finns inga farmakokinetiska uppgifter för ibandronatsyra hos patienter med nedsatt leverfunktion. Levern spelar ingen signifikant roll vid clearance av ibandronatsyra, eftersom syran inte metaboliseras utan avlägsnas genom utsöndring via njurarna och genom benupptag. Därför är dosjustering inte nödvändig hos patienter med nedsatt leverfunktion. Eftersom proteinbindningen av ibandronatsyra är ungefär 87 % vid terapeutiska koncentrationer, är det dessutom osannolikt att hypoproteinemi vid svår leversjukdom leder till kliniskt signifikanta ökningar av fri plasmakoncentration.

Äldre personer (se avsnitt 4.2)

I en multivariatanalys fann man att ålder inte var en oberoende faktor för de studerade farmakokinetiska parametrarna. Eftersom njurfunktionen försämras med åldern, är det endast denna faktor som måste beaktas (se avsnittet om nedsatt njurfunktion).

Pediatriska populationen (se avsnitt 4.2 och avsnitt 5.1)

Det finns inga tillgängliga uppgifter avseende användningen av Iasibon på patienter under 18 år.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Effekter i prekliniska studier sågs endast vid exponeringar avsevärt högre än maximal klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans. Liksom för andra bisfosfonater har man funnit att njuren är det primära målorganet för systemisk toxicitet.

Mutagenicitet/karcinogenicitet:

Inga tecken på karcinogena effekter har observerats. Genotoxicitetstester gav inga belägg för någon genetisk aktivitet hos ibandronatsyra.

Reproduktionstoxicitet:

Det fanns inga tecken på någon direkt fostertoxicitet eller teratogen effekt av ibandronatsyra hos intravenöst behandlade råttor och kaniner. I reproduktionsstudier på råtta med oral administrering bestod effekterna på fertiliteten av ökade preimplantationsförluster vid dosnivåer på 1 mg/kg/dag och högre. I reproduktionsstudier på råtta med intravenös administrering minskade ibandronatsyra antalet spermier vid doser på 0,3 och 1 mg/kg/dag och minskade fertiliteten hos hannar vid 1 mg/kg/dag och hos honor vid 1,2 mg/kg/dag. De biverkningar som sågs i reproduktionstoxikologiska studier på råtta, var de som förväntades med denna läkemedelsgrupp (bisfosfonater). Dessa inkluderar ett minskat antal implantationsställen, försvårad naturlig förlossning (dystoki), en ökning i viscerala variationer (uretärt njurbäckensyndrom) och tandmissbildningar på F1-avkomman hos råttor.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid

Ättiksyra, koncentrerad Natriumacetattrihydrat

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

För att undvika eventuella oförenligheter ska Iasibon koncentrat till infusionsvätska, lösning, endast spädas med isoton natriumkloridlösning eller 5 % glukoslösning.

Iasibon ska inte blandas med kalciuminnehållande lösningar.

6.3 Hållbarhet

5 år

Efter spädning: 24 timmar

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsanvisningar innan spädning. Efter spädning: Förvaras vid 2 °C-8 °C (i kylskåp).

. Av mikrobiologiska skäl bör färdigblandad produkt användas omedelbart. Om så inte sker är

förvaringstiderna och förvaringsvillkoren före administrering användarens ansvar och ska normalt inte överstiga 24 timmar vid 2 till 8 °C, om inte blandningen skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Iasibon 2 mg tillhandahålls som förpackningar med 1 ampull (4 ml typ I-glasampull).

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Utsläpp av läkemedel i miljön ska minimeras.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini Attiki, 15351

Grekland

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/10/659/004

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännande: 21 januari 2011

Datum för den senaste förnyelsen: 30 september 2015

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens (EMEAs) webbplats http://www.ema.europa.eu.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Iasibon 6 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning.

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En injektionsflaska med 6 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning, innehåller 6 mg ibandronatsyra (som natriummonohydrat)

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Klar, färglös lösning

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Iasibon är indicerat till vuxna för:

-Förebyggande av skelettrelaterade händelser (patologiska frakturer, skelettkomplikationer som kräver strålning eller kirurgi) hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser

-Behandling av tumör-inducerad hyperkalcemi med eller utan metastaser.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling med Iasibon bör endast initieras av läkare med erfarenhet av cancerbehandling.

Dosering

Förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser (”metastasorsakade skelettskador”)

Den rekommenderade dosen för förebyggande av skelettskador hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser är 6 mg injicerat intravenöst var 3:e till 4:e vecka. Dosen ska ges som en infusion under åtminstone 15 minuter.

En kortare infusionstid (dvs. 15 minuter) ska bara användas till patienter med normal njurfunktion eller milt nedsatt njurfunktion. Det finns inga data för användning av en kortare infusionstid hos patienter med kreatininclearance mindre än 50 ml/min. Förskrivare bör studera avsnittet Patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2) för att få doserings- och administreringsrekommendationer för denna patientgrupp.

Behandling av tumör-inducerad hyperkalcemi

Före behandling med Iasibon skall patienten rehydreras adekvat med 9 mg/ml

(0,9 %) natriumkloridlösning. Hyperkalcemins svårighetsgrad såväl som tumörtyp skall tas i beaktande. Patienter med osteolytiska benmetastaser kräver i allmänhet lägre doser än patienter med humoral hyperkalcemi. Hos de flesta patienter med allvarlig hyperkalcemi (albuminkorrigerat serumkalcium* ≥3 mmol/l eller ≥12 mg/dl) är en engångsdos på 4 mg tillräcklig. Hos patienter med måttlig hyperkalcemi (albuminkorrigerat serumkalcium < 3 mmol/l eller < 12 mg/dl) är 2 mg en effektiv dos. Den högsta dosen som användes i kliniska prövningar var 6 mg men denna dos ger inga ytterligare fördelar vad gäller effekt.

* Notera att koncentrationerna av albuminkorrigerat serumkalcium beräknas enligt följande:

Albuminkorrigerat serumkalcium (mmol/l) = serumkalcium (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)] + 0,8

eller

Albuminkorrigerat serumkalcium (mg/dl) = serumkalcium (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumin (g/dl)]

För att konvertera albuminkorrigerat serumkalcium i mmol/l till mg/dl multiplicera med 4.

Vanligtvis kan en förhöjd serumkalciumnivå sänkas till normal nivå inom 7 dagar. Mediantiden till återfall (förnyad ökning av serumalbuminkorrigerat serumkalcium mer än 3 mmol/l) var 18-19 dagar med doser på 2 mg och 4 mg. Mediantiden till återfall var 26 dagar med en dos på 6 mg.

Ett begränsat antal patienter (50 patienter) har fått en andra infusion för hyperkalcemi. Upprepad behandling kan övervägas vid recidiverande hyperkalcemi eller vid otillräcklig effekt.

Iasibon koncentrat till infusionsvätska, lösning ska administreras som en intravenös infusion under 2 timmar.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).

Särskilda populationer

Patienter med nedsatt njurfunktion

För patienter med mild njurfunktionsnedsättning (CLkr ≥50 och <80 ml/min) behövs ingen dosanpassning. För patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (CLkr ≥30 och <50 ml/min) eller grav njurfunktionsnedsättning (CLkr <30 ml/min) bör följande doseringsrekommendationer följas vid förebyggande behandling av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser (se avsnitt 5.2):

Kreatininclearance

 

Dos

Infusionsvolym 1 och tid 2

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

50 CLkr < 80

6 mg

(6 ml koncentrat till

100 ml på 15 minuter

 

infusionsvätska, lösning)

 

 

 

≥30 CLkr < 50

4 mg

(4 ml koncentrat till

500 ml på 1 timme

 

infusionsvätska, lösning)

 

 

 

< 30

2 mg

(2 ml koncentrat till

500 ml på 1 timme

 

infusionsvätska, lösning)

 

 

 

10,9% natriumkloridlösning eller 5% glukoslösning

2Administrering var 3:e till 4:e vecka

En infusionstid på 15 minuter har inte studerats hos cancerpatienter med CLkr < 50 ml/min.

Äldre personer (>65 år)

Ingen dosjustering krävs. (se avsnitt 5.2).

Pediatriska populationen

Säkerhet och effekt av Iasibon hos barn och ungdomar yngre än 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga (se avsnitt 5.1 och avsnitt 5.2)..

Administreringssätt

För intravenös administrering.

Innehållet i injektionsflaskan ska användas enligt följande:

Förebyggande av skelettrelaterade händelser – löses i 100 ml isoton natriumkloridlösning eller 100 ml 5 % glukoslösning och infunderas under minst 15 minuter. Se även doseringsavsnittet ovan för patienter med nedsatt njurfunktion.

Behandling av tumör-inducerad hyperkalcemi – löses i 500 ml isoton natriumkloridlösning eller 500 ml 5 % glukoslösning och infunderas under 2 timmar.

Endast för engångsbruk. Endast klar lösning utan partiklar ska användas. Iasibon koncentrat till infusionsvätska, lösning ska ges som intravenös infusion.

Försiktighet måste iakttas så att Iasibon koncentrat till infusionsvätska, lösning administreras via intraarteriell eller extravasal administrering eftersom detta kan leda till vävnadsskador.

4.3

Kontraindikationer

-

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

-

 

Hypokalcemi.

4.4

Varningar och försiktighet

Patienter med störningar av skelett- och mineralmetabolismen

Hypokalcemi och andra störningar av skelett- och mineralmetabolismen bör behandlas effektivt innan behandling av metastasorsakade skelettskador med Iasibon påbörjas.

Det är viktigt att alla patienter har ett tillräckligt intag av kalcium och vitamin D. Patienter bör få tillägg av kalcium och/eller D-vitamin om kostintaget är otillräckligt.

Anafylaktisk reaktion/chock

Fall av anafylaktisk reaktion/chock, inkluderande fatala händelser, har rapporterats hos patienter som behandlats med ibandronatsyra intravenöst.

Adekvat medicinskt stöd och övervakningsmetoder ska finnas till hands vid administrering av Iasibon intravenös injektion. Om anafylaktiska reaktioner eller andra allvarliga överkänslighetsreaktioner/allergiska reaktioner inträffar ska injektionen omedelbart avbrytas och lämplig behandling sättas in.

Osteonekros i käken

Osteonekros i käken, som allmänt är förknippad med tandextraktion och/eller lokal infektion

(inklusive osteomyelit), har rapporterats hos cancerpatienter som huvudsakligen behandlats med intravenöst administrerade bisfosfonater. Många av dessa patienter behandlades även med kemoterapi och kortikosteroider. Osteonekros i käken har även rapporterats hos patienter med osteoporos som fått oral bisfosfonatbehandling.

En tandundersökning med lämplig förebyggande tandvård bör övervägas innan behandling med bisfosfonater påbörjas hos patienter med samtidiga riskfaktorer (t ex cancer, kemoterapi, strålbehandling, kortikosteroider, dålig munhygien).

Under behandling med bisfosfonater bör dessa patienter om möjligt undvika invasiva tandingrepp. För patienter som utvecklar osteonekros i käken under tiden de behandlas med bisfosfonater kan tandkirurgi försämra tillståndet. För patienter som behöver genomgå tandingrepp, finns inga data tillgängliga som ger indikation om avbruten behandling med bisfosfonater minskar risken för osteonekros i käken. Klinisk värdering av behandlande läkare skall styra behandlingsplanen för varje patient grundat på risk/nyttabedömningen för den enskilde patienten.

Osteonekros i den yttre hörselgången

Osteonekros i den yttre hörselgången har rapporterats vid användning av bisfosfonater, främst i samband med långvarig terapi. Möjliga riskfaktorer för osteonekros i den yttre hörselgången är bland

annat steroidanvändning och kemoterapi och/eller lokala riskfaktorer såsom infektion eller trauma. Risken för osteonekros i den yttre hörselgången bör övervägas hos patienter som får bisfosfonater och som uppvisar öronsymtom såsom kroniska öroninfektioner.

Atypiska femurfrakturer

Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer har rapporterats vid behandling med bisfosfonater, främst hos patienter som behandlats under lång tid mot osteoporos. Dessa tvärgående eller korta, sneda frakturer kan inträffa var som helst längs femur, från strax under den mindre trokantern till strax ovanför epikondylerna.

Frakturerna inträffar efter minimalt eller inget trauma och en del patienter upplever smärta i lår eller ljumske, ofta förenat med röntgenologisk stressfraktur, veckor till månader före den kompletta femurfrakturen.

Frakturerna är ofta bilaterala, därför bör motsatt femur undersökas hos patienter som behandlats med bisfosfonater och som har ådragit sig en fraktur i femurskaftet. Dålig läkning av dessa frakturer har också rapporterats. Utsättning av bisfosfonatbehandling hos patienter med misstänkt atypisk femurfraktur bör övervägas i avvaktan på utvärdering av patienten och baseras på en individuell nytta-risk-bedömning.

Patienter som behandlas med bisfosfonater bör uppmanas att rapportera smärta i lår, höft eller ljumske och varje patient med sådana symptom bör utredas med frågeställningen inkomplett femurfraktur.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Kliniska studier har inte gett några belägg för att långtidsbehandling med Iasibon försämrar njurfunktionen. Dock rekommenderas att njurfunktion, serumkalcium, fosfat och magnesiumnivåer kontrolleras hos patienter som behandlas med Iasibon. (se avsnitt 4.2).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Då kliniska data saknas kan dosrekommendationer ej ges för patienter med allvarlig leverinsufficiens. (se avsnitt 4.2).

Patienter med nedsatt hjärtfunktion

Övervätskning bör undvikas hos patienter med risk för hjärtsvikt.

Patienter med känd överkänslighet mot andra bisfosfonater

Försiktighet ska iakttas vid behandling av patienter med känd överkänslighet mot andra bisfosfonater.

Hjälpämnen med känd effekt

Iasibon innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per ampull, dvs är näst intill natriumfritt.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Metabola interaktioner anses inte troliga då ibandronatsyra inte hämmar de huvudsakliga humana P450 isoenzymerna i levern och har inte visats inducera det hepatiska cytokrom P450-systemet hos råttor (se avsnitt 5.2). Ibandronatsyra elimineras enbart genom renal utsöndring och genomgår ingen biotransformering

Försiktighet tillrådes när bisfosfonater ges tillsammans med aminoglykosider, då båda substanserna kan ge långvarig sänkning av serumkalciumnivåerna. Man bör också vara uppmärksam på eventuell samtidig förekomst av hypomagnesemi.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inte tillräckligt med data avseende behandling av gravida kvinnor med ibandronatsyra. Studier på råtta har visat på reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Den eventuella risken för människa är okänd. Iasibon ska därför inte användas under graviditet.

Amning

Det är inte känt om ibandronatsyra passerar över i bröstmjölk. Studier på lakterande råttor har visat på låga nivåer av ibandronatsyra i mjölken efter intravenös administrering. Iasibon ska inte användas vid amning.

Fertilitet

Det finnns inga data avseende effekten av ibandronatsyra hos människa. I reproduktionsstudier på råtta med oral administrering minskade ibandronatsyra fertiliteten. I studier på råtta med intravenös administrering minskade ibandronatsyra fertiliteten vid höga dagliga doser (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Mot bakgrund av den farmakodynamiska och farmakokinetiska profilen och rapporterade biverkningar, förväntas att Iasibon har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De allvarligaste rapporterade biverkningarna är anafylaktisk reaktion/chock, atypiska femurfrakturer, osteonekros i käken och okulär inflammation (se under ”Beskrivning av utvalda biverkningar” och avsnitt 4.4).

Behandling av tumör-inducerad hyperkalcemi är oftast associerad med en förhöjning av kroppstemperaturen. En sänkning av serumkalciumnivån under normal nivå (hyperkalcemi) rapporteras mer sällan. I de flesta fall krävs ingen specifik behandling och symtomen avtar efter några timmar/dagar.

Vid förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och benmetastaser associerades behandlingen oftast med asteni följt av förhöjd kroppstemperatur och huvudvärk.

Biverkningar i tabellform

I tabell 1 visas biverkningar från den pivotala fas III-prövningen (behandling av tumörinducerad hyperkalcemi: 311 patienter behandlade med ibandronatsyra 2 mg eller 4 mg; förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och benmetastaser: 152 patienter behandlade med ibandronatsyra 6 mg), och från erfarenheter efter godkännandet för försäljning.

Biverkningarna visas enligt MedDRAs klassificering av organsystem och frekvenskategori.

Frekvenskategorierna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (>1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekevensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1 Biverkningar rapporterade vid intravenös administrering av ibandronatsyra

Organsystem

Vanliga

Mindre

Sällsynta

Mycket

Ingen känd

 

 

vanliga

 

sällsynta

frekvens

Infektioner och

Infektion

Cystit,

 

 

 

infestationer

 

vaginit, oral

 

 

 

 

 

candida-

 

 

 

 

 

infektion

 

 

 

Neoplasier;

 

Benign

 

 

 

benigna,

 

hudneoplasm

 

 

 

maligna och

 

 

 

 

 

ospecificerade

 

 

 

 

 

Blodet och

 

Anemi,

 

 

 

lymfsystemet

 

bloddyskrasi

 

 

 

Organsystem

Vanliga

Mindre

Sällsynta

Mycket

Ingen känd

 

 

vanliga

 

sällsynta

frekvens

Immunsystemet

 

 

 

Överkänslighet†,

Astma-

 

 

 

 

bronkospasm†,

exacerbation

 

 

 

 

angioödem†,

 

 

 

 

 

anafylaktisk

 

 

 

 

 

reaktion/

 

 

 

 

 

chock†**

 

Endokrina

Parathyroidea-

 

 

 

 

systemet

störning

 

 

 

 

Metabolism och

Hypo-

Hypofosfat-

 

 

 

nutrition

kalcemi**

emi

 

 

 

Psykiska

 

Sömnrubb-

 

 

 

störningar

 

ningar, oro,

 

 

 

 

 

känslomässig

 

 

 

 

 

instabilitet

 

 

 

Centrala och

Huvudvärk,

Cerebro-

 

 

 

perifera

yrsel, dysgeusi

vaskulär

 

 

 

nervsystemet

(smakrubb-

sjukdom,

 

 

 

 

ning)

nervrots-

 

 

 

 

 

skada,

 

 

 

 

 

amnesi,

 

 

 

 

 

migrän,

 

 

 

 

 

neuralgi,

 

 

 

 

 

hypertoni,

 

 

 

 

 

hyperestesi,

 

 

 

 

 

parestesi runt

 

 

 

 

 

munnen,

 

 

 

 

 

onormal

 

 

 

 

 

luktför-

 

 

 

 

 

nimmelse

 

 

 

Ögon

Katarakt

 

Okulära

 

 

 

 

 

inflamma-

 

 

 

 

 

tioner†**

 

 

Öron och

 

Dövhet

 

 

 

balansorgan

 

 

 

 

 

Hjärtat

Grenblock

Myokardiell

 

 

 

 

 

ischemi,

 

 

 

 

 

kardiovasku-

 

 

 

 

 

lär sjukdom,

 

 

 

 

 

palpitationer

 

 

 

Andningsvägar,

Faryngit

Lungödem,

 

 

 

bröstkorg och

 

väsande

 

 

 

mediastinum

 

andningsljud

 

 

 

 

 

(stridor)

 

 

 

Magtarm-

Diarré,

Gastroente-

 

 

 

kanalen

kräkningar,

rit, gastrit,

 

 

 

 

dyspepsi,

munsår,

 

 

 

 

gastrointestinal

dysfagi,

 

 

 

 

smärta,

keilit

 

 

 

 

tandpåverkan

 

 

 

 

Lever och

 

Gallsten

 

 

 

gallvägar

 

(kolelitiasis)

 

 

 

Organsystem

Vanliga

Mindre

Sällsynta

Mycket

Ingen känd

 

 

vanliga

 

sällsynta

frekvens

Hud och

Hudpåverkan,

Utslag,

 

Stevens-

 

subkutan

ekkymos

alopeci

 

Johnsons

 

vävnad

 

 

 

syndrom†,

 

 

 

 

 

erythema

 

 

 

 

 

multiforme†,

 

 

 

 

 

bullös dermatit†

 

Muskuloskele-

Artros,

 

Atypiska

Osteonekros i

 

tala systemet

myalgia,

 

subtrokantära och

käken†**,

 

och bindväv

artralgi,

 

diafysära

Osteonekros i

 

 

ledbesvär,

 

femurfrakturer

den yttre

 

 

skelettsmärta

 

 

hörselgången

 

 

 

 

 

(bisfosfonat

 

 

 

 

 

klassbiverkning)

 

Njurar och

 

Urinreten-

 

 

 

urinvägar

 

tion, renal

 

 

 

 

 

cysta

 

 

 

Reproduktions-

 

Smärta i

 

 

 

organ och

 

bäckenet

 

 

 

bröstkörtel

 

 

 

 

 

Allmänna

Pyrexi,

Hypotermi

 

 

 

symtom

influensa-

 

 

 

 

och/eller

liknande

 

 

 

 

symtom vid

sjukdom**,

 

 

 

 

administrer-

perifert ödem,

 

 

 

 

ingsstället

asteni,

 

 

 

 

 

överdriven

 

 

 

 

 

törst

 

 

 

 

Undersök-

Förhöjt

Förhöjt

 

 

 

ningar

gamma-GT,

alkaliskt

 

 

 

 

förhöjt

fosfatas i

 

 

 

 

kreatinin

blodet,

 

 

 

 

 

viktminsk-

 

 

 

 

 

ning

 

 

 

Skador och

 

Skada,

 

 

 

förgiftningar

 

smärta vid

 

 

 

och

 

injektions-

 

 

 

behandlings-

 

stället

 

 

 

komplikationer

 

 

 

 

 

**Se ytterligare information nedan.

 

 

 

 

†Identifierad efter godkännandet för försäljning.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hypokalcemi

Reducerad utsöndring av kalcium via njurarna kan åtföljas av en minskning av serumfosfatnivåerna, som inte föranleder terapeutiska åtgärder. Serumkalciumnivån kan sjunka till hypokalcemiska värden.

Influensaliknande sjukdom

Ett influensaliknande syndrom med feber, frossbrytningar, skelett-och/eller muskelvärksliknande smärta har inträffat. Vanligtvis krävdes ingen särskild behandling och symtomen avtog efter några timmar/dagar.

Osteonekros i käken

Osteonekros i käken har rapporterats hos patienter som behandlats med bisfosfonater. Majoriteten av

rapporterna hänför sig till cancerpatienter, men sådana fall har även rapporterats hos patienter som behandlats för osteoporos. Osteonekros i käken förknippas i allmänhet med tandextraktion och/eller lokal infektion (inklusive osteomyelit). Cancerdiagnos, kemoterapi, strålbehandling, kortikosteroider och dålig munhygien bedöms också vara riskfaktorer (se avsnitt 4.4).

Okulära inflammationer

Okulära inflammationer så som uveit, episklerit och sklerit har rapporterats vid användning av ibandronatsyra. I några fall upphörde dessa händelser först efter att behandlingen med ibandronatsyra hade satts ut.

Anafylaktisk reaktion/chock

Fall av anafylaktisk reaktion/chock, inkluderande fatala händelser, har rapporterats hos patienter som behandlats med ibandronatsyra intravenöst.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

För närvarande finns ingen erfarenhet av akut förgiftning med Iasibon koncentrat till infusionsvätska, lösning. Eftersom både njurar och lever befanns vara målorgan i prekliniska toxicitetsstudier med höga doser, bör njur- och leverfunktion övervakas. Kliniskt relevant hypokalcemi bör korrigeras genom intravenös administrering av kalciumglukonat.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel för behandling av skelettsjukdomar, bisfosfonater, ATC-kod: M05BA06

Ibandronatsyra tillhör gruppen bisfosfonatföreningar vilka verkar specifikt på ben. Grunden för deras selektiva verkan i benvävnad ligger i bisfosfonaternas höga affinitet för benmineral. Bisfosfonater verkar genom att inhibera osteoklasternas aktivitet, men den exakta mekanismen är fortfarande oklar.

In vivo förhindrar ibandronatsyra experimentellt inducerad nedbrytning av benvävnad, vilken orsakats av upphörd gonadfunktion, retinoider, tumörer eller tumörextrakt. Inhibering av endogen benresorption har även dokumenterats genom kinetikstudier med 45Ca och genom frisättning av radioaktivt märkt tetracyklin som först inkorporerats i skelettet.

Vid doser avsevärt högre än de farmakologiskt effektiva doserna hade ibandronatsyra ingen effekt på benmineralisering.

Benresorption vid malign sjukdom karakteriseras av överdriven benresorption som inte balanseras av tillräcklig nybildning av ben. Ibandronatsyra inhiberar selektivt osteoklastisk aktivitet, vilket minskar benresorptionen och därigenom minskar skelettkomplikationer orsakade av den maligna sjukdomen.

Kliniska studier vid behandling av tumör-inducerad hyperkalcemi

Kliniska studier på hyperkalcemi vid malignitet har visat att ibandronatsyras inhibitoriska effekt på tumörinducerad osteolys, och i synnerhet på tumörinducerad hyperkalcemi, karakteriseras av en minskning av serumkalcium och kalciumutsöndring i urinen.

I det dosområde som rekommenderas vid behandling har följande svarsfrekvenser, med respektive

konfidensintervall, visats i kliniska prövningar i patienter med initialt albuminkorrigerat serumkalcium ≥ 3,0 mmol/l efter adekvat rehydrering.

Dos av

% av patienter som

90%

ibandronatsyra

svarar

konfidensintervall

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Mediantiden för att uppnå normokalcemi hos dessa patienter med dessa doser var 4 till 7 dagar. Mediantiden till recidiv (förnyad höjning av albuminkorrigerat serumkalcium över 3 mmol/l) var 18 till 26 dagar.

Kliniska studier vid förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser (”metastasorsakade skelettskador”)

Kliniska studier på patienter med bröstcancer och skelettmetastaser har påvisat en dosberoende inhibitorisk effekt på osteolys av skelettet, uttryckt med benresorptionsmarkörer, och en dosberoende effekt på skelettrelaterade händelser.

Förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser med ibandronatsyra 6 mg givet intravenöst undersöktes i en randomiserad, placebokontrollerad fas III-studie som pågick under 96 veckor. Kvinnliga patienter med bröstcancer och radiologiskt bekräftad skelettmetastaser randomiserades till behandling med placebo (158 patienter) eller 6 mg ibandronatsyra (154 patienter). Resultaten från studien sammanfattas nedan.

Primära effektmått

Det primära effektmåttet (endpoint) i studien var antal perioder med skelettrelaterade händelser (skeletal morbidity period rate, SMPR). Detta var ett sammansatt effektmått bestående av följande skelettrelaterade händelser (SREs) som delkomponenter:

-strålbehandling av skelett för behandling av frakturer/hotande frakturer

-kirurgiska ingrepp i skelett för behandling av frakturer

-vertebrala frakturer

-icke-vertebrala frakturer

Analysen av SMPR justerades med avseende på tid, och en eller flera händelser som uppträdde under en enstaka 12-veckorsperiod bedömdes kunna ha ett möjligt samband. För analysens skull räknades därför multipla händelser bara en gång. Resultaten från studien påvisade en signifikant fördel för intravenöst ibandronatsyra 6 mg jämfört med placebo med avseende på minskningen av antal SRE mätt med tidsjusterad SMPR (p=0,004). Antalet SRE reducerades också signifikant med ibandronatsyra 6 mg och risken för en SRE reducerades med 40 % jämfört med placebo (relativ risk 0,6, p=0,003). Effektresultaten summeras i Tabell 2.

Table 2

Effektresultat (Bröstcancerpatienter med metastasorsakade skelettskador)

 

Alla skelettrelaterade händelser (SREs)

 

 

 

 

 

Placebo

Ibandronatsyra

p- värde

 

n=158

6 mg

 

 

 

n=154

 

 

 

 

 

SMPR (per värde)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Antal händelser (per

3,64

2,65

p=0,025

patient)

 

 

 

 

 

 

 

Relativ risk för SRE

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Sekundära effektmått

Jämfört med placebo gav intravenöst ibandronatsyra 6 mg en statistiskt signifikant förbättring avseende skelettsmärta. Smärtreduktionen låg konstant under baslinjen genom hela studien och åtföljdes av en signifikant minskad analgetikaanvändning. Jämfört med patienter som fått placebo hade ibandronatsyrabehandlade patienter en signifikant mindre försämring av livskvaliteten. En sammanfattning av resultaten av de sekundära effektmåtten presenteras i tabell 3.

Tabell 3 Resultat av sekundära effektmått (bröstcancerpatienter med metastasorsakade skelettskador)

 

Placebo

Ibandronatsyra

p- värde

 

n=158

6 mg

 

 

 

n=154

 

 

 

 

 

Skelettsmärta *

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Analgetikaanvändning *

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Livskvalitet *

-45,4

-10,3

p=0,004

 

 

 

 

* Förändring i genomsnitt från baslinjen till sista utvärdering.

Hos patienter behandlade med ibandronatsyra sågs en markant sänkning av urinmarkörer för benresorption (pyridinolin och deoxypyridinolin) och sänkningen var statistiskt signifikant jämfört med placebo.

I en studie med 130 patienter med metastaserad bröstcancer jämfördes säkerheten för ibandronatsyra infunderat under 1 timme eller 15 minuter. Ingen skillnad observerades för indikatorerna på njurfunktion. Den totala biverkningsprofilen för ibandronatsyra efter infusion på 15 minuter var överensstämmande med den kända säkerhetsprofilen för längre infusionstider och inga nya säkerhetsproblem identifierades som kunde relateras till användning av en infusionstid på 15 minuter.

En infusionstid på 15 minuter har inte studerats hos cancerpatienter med ett kreatininclearance <50 ml/min.

Pediatriska populationen (se avsnitt 4.2 och avsnitt 5.2)

Säkerhet och effekt av Iasibon hos barn och ungdomar yngre än 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Efter en 2 timmar lång infusion av 2, 4 och 6 mg ibandronatsyra är de farmakokinetiska parametrarna proportionella mot dosen.

Distribution

Efter initial systemexponering binder ibandronatsyra snabbt till benvävnad eller utsöndras via urinen. Hos människa är den skenbara terminala distributionsvolumen minst 90 l och av den cirkulerande dosen uppskattas ungefär 40-50 % nå benvävnaden. Proteinbindningen i human plasma är ungefär 87 % vid terapeutiska koncentrationer, och följaktligen är interaktioner med andra läkemedel på grund av bortträngning osannolik.

Biotransformering

Det finns inga belägg för att ibandronatsyra metaboliseras hos djur eller människa.

Elimination

De observerade halveringstiderna varierar beroende på dos och analysens känslighet, men generellt verkar den skenbara terminala halveringstiden vara mellan 10 och 60 timmar. Plasmanivåerna minskar dock snabbt och når 10 % av den maximala nivån inom 3 och 8 timmar efter intravenös respektive oral administrering. När ibandronatsyra administrerades intravenöst en gång var 4:e vecka under 48 veckor till patienter med metastasorsakade skelettskador observerades ingen systemisk ackumulering.

Ibandronatsyra har ett lågt totalt clearance med medelvärden på 84-160 ml/min. Renalt clearance (omkring 60 ml/min hos friska postmenopausala kvinnor) står för 50-60 % av totalt clearance och är relaterat till kreatininclearance. Skillnaden mellan skenbart totalt clearance och njurclerance anses

återspegla benupptaget.

Utsöndringsvägarna av njurelimination verkar inte inkludera några kända syra- eller bastransportsystem som involverar utsöndringen av andra aktiva substanser. Dessutom inhiberar ibandronatsyra inte de huvudsakliga humana P450 isoenzymerna i levern och har inte visats inducera det hepatiska cytokrom P450-systemet hos råttor.

Farmakokinetik i speciella patientgrupper

Kön

Ibandronatsyrans biotillgänglighet och farmakokinetik är likartad hos män och kvinnor.

Ras

Det finns inget belägg för någon kliniskt relevant interetnisk skillnad mellan ibandronatsyrans disposition hos asiater och kaukasier. Det finns endast mycket få tillgängliga data på patienter med afrikanskt ursprung.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Exponering av ibandronatsyra hos patienter med varierande grader av nedsatt njurfunktion är relaterat till kreatininclearance (CLkr). Hos personer med grav njurfunktionsnedsättning (medelvärdet för uppskattat CLkr =21,2 ml/min) ökade medelvärdet för dosjusterat AUC0-24 tim med 110 % jämfört med friska försökspersoner. Efter en intravenöst administrerad dos på 6 mg (15 minuters infusion) i den kliniska farmakologistudien WP18551, ökade medelvärdet för AUC0-24 med 14 % respektive 86 % hos försökspersoner med milt (uppskattat medelvärde för CLkr=68,1 ml/min) respektive måttligt (uppskattat medelvärde för CLkr=41,2 ml/min) nedsatt njurfunktion jämfört med friska frivilliga (uppskattat medelvärde för CLkr=120 ml/min). Medelvärdet för Cmax ökade inte hos patienter med milt nedsatt njurfunktion och ökade med 12 % hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion. För patienter med mild njurfunktionsnedsättning (CLkr ≥50 och <80 ml/min) behövs ingen dosanpassning. För patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (CLkr ≥30 och

<50 ml/min) eller grav njurfunktionsnedsättning (CLkr <30 ml/min) rekommenderas dosanpassning vid förebyggande behandling av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser (se avsnitt 4.2).

Patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2)

Det finns inga farmakokinetiska uppgifter för ibandronatsyra hos patienter med nedsatt leverfunktion. Levern spelar ingen signifikant roll vid clearance av ibandronatsyra, eftersom syran inte metaboliseras utan avlägsnas genom utsöndring via njurarna och genom benupptag. Därför är dosjustering inte nödvändig hos patienter med nedsatt leverfunktion. Eftersom proteinbindningen av ibandronatsyra är ungefär 87 % vid terapeutiska koncentrationer, är det dessutom osannolikt att hypoproteinemi vid svår leversjukdom leder till kliniskt signifikanta ökningar av fri plasmakoncentration.

Äldre personer (se avsnitt 4.2)

I en multivariatanalys fann man att ålder inte var en oberoende faktor för de studerade farmakokinetiska parametrarna. Eftersom njurfunktionen försämras med åldern, är det endast denna faktor som måste beaktas (se avsnittet om nedsatt njurfunktion).

Pediatriska populationen (se avsnitt 4.2 och avsnitt 5.1)

Det finns inga tillgängliga uppgifter avseende användningen av Iasibon på patienter under 18 år.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Effekter i prekliniska studier sågs endast vid exponeringar avsevärt högre än maximal klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans. Liksom för andra bisfosfonater har man funnit att njuren är det primära målorganet för systemisk toxicitet.

Mutagenicitet/karcinogenicitet:

Inga tecken på karcinogena effekter har observerats. Genotoxicitetstester gav inga belägg för någon genetisk aktivitet hos ibandronatsyra.

Reproduktionstoxicitet:

Det fanns inga tecken på någon direkt fostertoxicitet eller teratogen effekt av ibandronatsyra hos intravenöst behandlade råttor och kaniner. I reproduktionsstudier på råtta med oral administrering bestod effekterna på fertiliteten av ökade preimplantationsförluster vid dosnivåer på 1 mg/kg/dag och högre. I reproduktionsstudier på råtta med intravenös administrering minskade ibandronatsyra antalet spermier vid doser på 0,3 och 1 mg/kg/dag och minskade fertiliteten hos hannar vid 1 mg/kg/dag och hos honor vid 1,2 mg/kg/dag. De biverkningar som sågs i reproduktionstoxikologiska studier på råtta, var de som förväntades med denna läkemedelsgrupp (bisfosfonater). Dessa inkluderar ett minskat antal implantationsställen, försvårad naturlig förlossning (dystoki), en ökning i viscerala variationer (uretärt njurbäckensyndrom) och tandmissbildningar på F1-avkomman hos råttor.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid

Ättiksyra, koncentrerad

Natriumacetattrihydrat

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

För att undvika eventuella oförenligheter ska Iasibon koncentrat till infusionsvätska, lösning, endast spädas med isoton natriumkloridlösning eller 5 % glukoslösning.

Iasibon ska inte blandas med kalciuminnehållande lösningar.

6.3 Hållbarhet

5 år

Efter spädning: 24 timmar

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsanvisningar innan spädning. Efter spädning: Förvaras vid 2°C - 8°C (i kylskåp).

Av mikrobiologiska skäl bör färdigblandad produkt användas omedelbart. Om så inte sker är

förvaringstiderna och förvaringsvillkoren före administrering användarens ansvar och ska normalt inte överstiga 24 timmar vid 2 till 8°C, om inte blandningen skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Iasibon 6 mg tillhandahålls som förpackningar med 1, 5 och 10 injektionsflaskor (9 ml typ I-glas injektionsflaska med en gummipropp av bromobutyl).

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Utsläpp av läkemedel i miljön ska minimeras.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini Attiki, 15351

Grekland

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/10/659/005

EU/1/10/659/006

EU/1/10/659/007

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännande: 21 januari 2011

Datum för den senaste förnyelsen: 30 september 2015

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens (EMEAs) webbplats http://www.ema.europa.eu.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Iasibon 50 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 50 mg ibandronatsyra (som natriummonohydrat).

Hjälpämne med känd effekt: :

Innehåller 0.86 mg laktos (som laktosmonohydrat) .

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerade tabletter.

Vita runda bikonvexa tabletter

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Iasibon är indicerat till vuxna vid förebyggande av skelettrelaterade händelser (patologiska frakturer, skelettkomplikationer som kräver strålning eller kirurgi) hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling med Iasibon bör endast initieras av läkare med erfarenhet av cancerbehandling.

Dosering

Rekommenderad dos är en 50 mg filmdragerad tablett per dag.

Särskilda populationer

Patienter med nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med mild njurfunktionsnedsättning (CLkr ≥50 och <80 ml/min).

För patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (CLkr ≥30 och <50 ml/min) rekommenderas en dosjustering till en 50 mg filmdragerad tablett varannan dag (se avsnitt 5.2)

För patienter med grav njurfunktionsnedsättning (CLkr <30 ml/min) är rekommenderad dos en 50 mg filmdragerad tablett en gång i veckan. Se doseringsinstruktioner ovan.

Äldre personer (>65 år)

Ingen dosjustering är nödvändig. (se avsnitt 5.2).

Pediatriska populationen

Säkerhet och effekt av Iasibon hos barn och ungdomar yngre än 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. (se avsnitt 5.1 och 5.2).

Administreringssätt

För oral användning.

Iasibon skall tas efter en natts fasta (på minst 6 timmar) och före dagens första måltid eller dryck. Läkemedel och kosttillskott (inklusive kalcium) ska likaledes undvikas före intag av Iasibon. Fastan ska fortsätta åtminstone 30 minuter efter tablettintaget. Vatten får intas när som helst under behandlingen med Iasibon (se avsnitt 4.5). Vatten med en hög kalciumkoncentration ska inte användas. Om det finns misstanke om eventuella höga kalciumhalter i kranvattnet (hårt vatten), rekommenderas att buteljerat vatten med lågt mineralinnehåll används..

-Tabletten skall sväljas hel med ett glas vatten (180 – 240 ml) medan patienten står eller sitter i upprätt läge.

-Patienten får inte ligga ner inom 60 minuter efter intag av Iasibon.

-Patienten får inte tugga, suga på eller krossa tabletten på grund av risk för sår i munhåla/svalg

(orofaryngeal ulceration).

-Vatten är den enda dryck som får intas tillsammans med Iasibon.

4.3 Kontraindikationer

- Överkänslighet mot ibandronatsyra eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

-

Hypokalcemi

-

Abnormaliteter i esofagus som kan försena esofagustömning som striktur eller akalasi

-

Oförmåga att stå eller sitta upprätt i minst 60 minuter

4.4

Varningar och försiktighet

Patienter med störningar av skelett- och mineralmetabolismen

Hypokalcemi och andra störningar av skelett- och mineralmetabolismen bör behandlas effektivt innan behandling med Iasibon påbörjas. Det är viktigt att alla patienter har ett tillräckligt intag av kalcium och vitamin D. Patienter bör få tillägg av kalcium och/eller D-vitamin om kostintaget är otillräckligt.

Gastrointestinal irritation

Oralt administrerade bisfosfonater kan orsaka lokal irritation av den övre gastrointestinala slemhinnan. På grund av dessa eventuellt irriterande effekter och en risk för försämring av den underliggande sjukdomen ska försiktighet iakttas då Iasibon ges till patienter med aktiva övre gastrointestinala problem (t ex känd Barretts esofagus, dysfagi, andra esofagala sjukdomar, gastrit, duodenit eller ulcus).

Biverkningar som esofagit, esofagal ulcus, esofagala erosioner, i vissa fall allvarliga och som kräver sjukhusvård, i sällsynta fall med blödning eller följt av esofagusstriktur eller perforation har rapporterats hos patienter som får behandling med bisfosfonater oralt. Risken för allvarliga esofagusbiverkningar verkar vara större hos patienter som inte följer dosinstruktionen och/eller som fortsätter att ta orala bisfosfonater efter att symtom som tyder på esofagal irritation utvecklats. Patienterna ska visa särskild uppmärksamhet på och kunna följa doseringsinstruktionerna (se avsnitt

4.2).

Läkare bör vara uppmärksamma på tecken eller symtom på eventuell esofagusreaktion under behandling. Patienterna bör instrueras att sluta ta Iasibon och söka läkarvård om de utvecklar dysfagi, odynofagi, retrosternal smärta eller ny eller förvärrad halsbränna.

Medan ingen ökad risk observerades i kontrollerade kliniska studier har det förekommit rapporter efter marknadsintroduktionen med sår i ventrikeln och duodenum vid användning av orala bisfosfonater, där vissa var allvarliga och med komplikationer.

Acetylsalisylsyra och NSAID-preparat

Eftersom acetylsalisylsyra, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID-preparat) och bisfosfonater har förknippats med gastrointestinal irritation ska försiktighet iakttas vid samtidig administrering.

Osteonekros i käken

Osteonekros i käken, som allmänt är förknippad med tandextraktion och/eller lokal infektion

(inklusive osteomyelit) har rapporterats hos cancerpatienter som huvudsakligen behandlats med intravenöst administrerade bisfosfonater. Många av dessa patienter behandlades även med kemoterapi och kortikosteroider. Osteonekros i käken har även rapporterats hos patienter med osteoporos som fått oral bisfosfonatbehandling.

En tandundersökning med lämplig förebyggande tandvård bör övervägas innan behandling med bisfosfonater påbörjas hos patienter med samtidiga riskfaktorer (t ex cancer, kemoterapi, strålbehandling, kortikosteroider, dålig munhygien).

Under behandling med bisfosfonater bör dessa patienter om möjligt undvika invasiva tandingrepp. För patienter som utvecklar osteonekros i käken under tiden de behandlas med bisfosfonater kan tandkirurgi försämra tillståndet. För patienter som behöver genomgå tandingrepp, finns inga data tillgängliga som ger indikation om avbruten behandling med bisfosfonater minskar risken för osteonekros i käken. Klinisk värdering av behandlande läkare skall styra behandlingsplanen för varje patient grundat på risk/nyttabedömningen för den enskilde patienten.

Osteonekros i den yttre hörselgången

Osteonekros i den yttre hörselgången har rapporterats vid användning av bisfosfonater, främst i samband med långvarig terapi. Möjliga riskfaktorer för osteonekros i den yttre hörselgången är bland annat steroidanvändning och kemoterapi och/eller lokala riskfaktorer såsom infektion eller trauma. Risken för osteonekros i den yttre hörselgången bör övervägas hos patienter som får bisfosfonater och som uppvisar öronsymtom såsom kroniska öroninfektioner.

Atypiska femurfrakturer

Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer har rapporterats vid behandling med bisfosfonater, främst hos patienter som behandlats under lång tid mot osteoporos. Dessa tvärgående eller korta, sneda frakturer kan inträffa var som helst längs femur, från strax under den mindre trokantern till strax ovanför epikondylerna. Frakturerna inträffar efter minimalt eller inget trauma och en del patienter upplever smärta i lår eller ljumske, ofta förenat med röntgenologisk stressfraktur, veckor till månader före den kompletta femurfrakturen. Frakturerna är ofta bilaterala, därför bör motsatt femur undersökas hos patienter som behandlats med bisfosfonater och som har ådragit sig en fraktur i femurskaftet. Dålig läkning av dessa frakturer har också rapporterats.

Utsättning av bisfosfonatbehandling hos patienter med misstänkt atypisk femurfraktur bör övervägas i avvaktan på utvärdering av patienten och baseras på en individuell nytta-risk-bedömning.

Patienter som behandlas med bisfosfonater bör uppmanas att rapportera smärta i lår, höft eller ljumske och varje patient med sådana symptom bör utredas med frågeställningen inkomplett femurfraktur.

Njurfunktion

Kliniska studier har inte gett några belägg för att långtidsbehandling med Iasibon försämrar njurfunktionen. Dock rekommenderas att njurfunktion, serumkalcium, fosfat och magnesiumnivåer kontrolleras hos patienter som behandlas med Iasibon.

Sällsynta ärftliga problem

Iasibon tabletter innehåller laktos och skall inte ges till patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller malabsorption av glukos-galaktos.

Patienter med känd överkänslighet mot andra bisfosfonater

Försiktighet ska iakttas vid behandling av patienter med känd överkänslighet mot andra bisfosfonater.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Läkemedel-födoämnesinteraktion

Produkter som innehåller kalcium eller andra multivalenta katjoner (såsom aluminium, magnesium, järn), inklusive mjölk och mat, påverkar troligen absorptionen av Iasibon tabletter. Efter oral administrering måste därför intaget av sådana produkter, inklusive mat, undvikas under minst 30 minuter.

Biotillgängligheten reducerades med ungefär 75 % när Iasibon tabletter gavs 2 timmar efter en standardmåltid. Därför rekommenderas att tabletterna intas efter en natts fasta (på minst 6 timmar) och att fastan fortsätter under minst 30 minuter efter dosintaget (se avsnitt 4.2).

Interaktion med andra läkemedel

Metabola interaktioner anses inte troliga då ibandronatsyra inte hämmar de huvudsakliga humana P450 isoenzymerna i levern och har inte visats inducera det hepatiska cytokrom P450-systemet hos råttor (se avsnitt 5.2). Ibandronatsyra elimineras enbart via renal utsöndring och genomgår ingen biotransformering.

H2-antagonister eller andra läkemedel som ökar magsyrans pH

Hos friska frivilliga män och postmenopausala kvinnor orsakade intravenöst givet ranitidin en ökad biotillgänglighet av ibandronatsyra på ca 20 % (vilket är inom normalgränsen för ibandronatsyrans varierande biotillgänglighet), vilket förmodligen berodde på en minskad mängd magsyra. Dock är ingen dosjustering nödvändig vid samtidig administrering med H2-antagonister eller andra läkemedel som ökar magsyrans pH.

Acetylsalisylsyra och NSAID-preparat

Eftersom acetylsalisylsyra, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID-preparat) och bisfosfonater har förknippats med gastrointestinal irritation bör försiktighet iakttas vid samtidig administrering (se avsnitt 4.4).

AminoglykosiderFörsiktighet tillrådes när bisfosfonater ges tillsammans med aminoglykosider, då båda substanserna kan ge långvarig sänkning av serumkalciumnivåerna. Man bör också vara uppmärksam på eventuell samtidig förekomst av hypomagnesemi.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inte tillräckligt med data avseende behandling av gravida kvinnor med ibandronatsyra. Studier på råtta visar på reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Den eventuella risken för människa är okänd. Iasibon ska därför inte användas under graviditet.

Amning

Det är inte känt om ibandronatsyra passerar över i bröstmjölk. Studier på lakterande råttor har påvisat låga nivåer av ibandronatsyra i mjölken efter intravenös administrering. Iasibon ska inte användas vid amning.

Fertilitet

Det finnns inga data avseende effekten av ibandronatsyra hos människa. I reproduktionsstudier på råtta med oral administrering minskade ibandronatsyra fertiliteten. I studier på råtta med intravenös administrering minskade ibandronatsyra fertiliteten vid höga dagliga doser (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Mot bakgrund av den farmakodynamiska och farmakokinetiska profilen och rapporterade biverkningar, förväntas att Iasibon har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De allvarligaste rapporterade biverkningarna är anafylaktisk reaktion/chock, atypiska femurfrakturer, osteonekros i käken, gastrointestinal irritation och okulär inflammation (se under ”Beskrivning av utvalda biverkningar” och avsnitt 4.4). Behandlingen associerades oftast med en sänkning av kalciumhalten i blodet till under normal nivå (hypokalcemi), följt av dyspepsi.

Biverkningar i tabellform

I tabell 1 visas biverkningar från 2 pivotala fas III-prövningar (förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och benmetastaser: 286 patienter behandlade med ibandronatsyra 50 mg oral administrering), och från erfarenheter efter godkännandet för försäljning.

Biverkningarna visas enligt MedDRAs klassificering av organsystem och frekvenskategori.

Frekvenskategorierna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (>1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekevensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1 Biverkningsar rapporterade vid oral administrering av ibandronatsyra

Organsystem

Vanliga

Mindre

Sällsynta

Mycket

Ingen känd

 

 

vanliga

 

sällsynta

frekvens

Blodet och

 

Anemi

 

 

 

lymfsystemet

 

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

 

Överkänslighet†

Astma-

 

 

 

 

, bronkospasm†,

exacerbation

 

 

 

 

angioödem†

 

 

 

 

 

anafylaktisk

 

 

 

 

 

reaktion/

 

 

 

 

 

chock†*

 

Metabolism och

Hypo-

 

 

 

 

nutrition

kalcemi**

 

 

 

 

Centrala och

 

Parestesi,

 

 

 

perifera

 

dysgeusi

 

 

 

nervsystemet

 

(smak-

 

 

 

 

 

rubbning)

 

 

 

Ögon

 

 

Okulära

 

 

 

 

 

inflamma-

 

 

 

 

 

tioner†**

 

 

Magtarm-

Esofagit,

Blödning,

 

 

 

kanalen

buksmärta,

duodenalsår,

 

 

 

 

dyspepsi,

gastrit,

 

 

 

 

illamående

dysfagi,

 

 

 

 

 

muntorrhet

 

 

 

Hud och

 

Klåda

 

Stevens-

 

subkutan

 

 

 

Johnsons

 

vävnad

 

 

 

syndrom†,

 

 

 

 

 

erythema

 

 

 

 

 

multiforme†,

 

 

 

 

 

bullös dermatit†

 

Muskuloskele-

 

 

Atypiska

Osteonekros i

 

tala systemet

 

 

subtrokantära

käken†**,

 

och bindväv

 

 

och diafysära

Osteonekros i

 

 

 

 

femurfrakturer

den yttre

 

 

 

 

 

hörselgången

 

 

 

 

 

(bisfosfonat

 

 

 

 

 

klassbiverkning)

 

Njurar och

 

Azotemi

 

 

 

urinvägar

 

(uremi)

 

 

 

Allmänna

Asteni

Bröstsmärta,

 

 

 

symtom

 

influensa-

 

 

 

och/eller

 

liknande

 

 

 

symtom vid

 

sjukdom,

 

 

 

aministrerings-

 

sjukdoms-

 

 

 

stället

 

känsla,

 

 

 

 

 

smärta

 

 

 

Undersök-

 

Förhöjt

 

 

 

ningar

 

parathormon

 

 

 

**Se ytterligare information nedan.

 

 

 

 

†Identifierad efter godkännandet för försäljning.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hypokalcemi

Reducerad utsöndring av kalcium via njurarna kan åtföljas av en minskning av serumfosfatnivåerna, som inte föranleder terapeutiska åtgärder. Serumkalciumnivån kan sjunka till hypokalcemiska värden.

Osteonekros i käken

Osteonekros i käken har rapporterats hos patienter som behandlats med bisfosfonater. Majoriteten av fallen hänför sig till cancerpatienter, men sådana fall har även rapporterats hos patienter som behandlats vid osteoporos. Osteonekros i käken förknippas i allmänhet med tandextraktion och/eller lokal infektion (inklusive osteomyelit). Cancerdiagnos, kemoterapi, strålbehandling, kortikosteroider och dålig munhygien bedöms också vara riskfaktorer (se avsnitt 4.4).

Okulära inflammationer

Okulära inflammationer så som uveit, episklerit och sklerit har rapporterats vid användning av ibandronatsyra. I några fall upphörde dessa händelser först efter att behandlingen med ibandronatsyra hade satts ut.

Anafylaktisk reaktion/chock

Fall av anafylaktisk reaktion/chock, inkluderande fatala händelser, har rapporterats hos patienter som behandlats med ibandronatsyra intravenöst.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Specifik information gällande överdosering med Iasibon finns inte tillgänglig. Oral överdosering kan dock leda till biverkningar från den övre delen av mag-tarmkanalen såsom upprörd mage, halsbränna, esofagit, gastrit eller ulcus. Mjölk eller antacida bör ges för att binda Iasibon. På grund av risken för esofagusirritation bör kräkning inte framkallas och patienten bör bibehålla en upprätt ställning.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel för behandling av skelettsjukdomar, bisfosfonater, ATC-kod: M05B A 06

Ibandronatsyra tillhör gruppen bisfosfonatföreningar, vilka verkar specifikt på ben. Grunden för deras selektiva verkan i benvävnad ligger i bisfosfonaternas höga affinitet för benmineral. Bisfosfonater verkar genom att inhibera osteoklasternas aktivitet, men den exakta mekanismen är fortfarande oklar.

In vivo förhindrar ibandronatsyra experimentellt inducerad nedbrytning av benvävnad, vilken orsakats av upphörd gonadfunktion, retinoider, tumörer eller tumörextrakt. Inhibibering av endogen benresorption har även dokumenterats genom kinetikstudier med 45Ca och genom frisättning av radioaktivt märkt tetracyklin som först inkorporerats i skelettet.

Vid doser avsevärt högre än de farmakologiskt effektiva doserna hade ibandronatsyra ingen effekt på benmineralisering.

Benresorption vid malign sjukdom karakteriseras av överdriven benresorption som inte balanseras av tillräcklig nybildning av ben. Ibandronatsyra inhiberar selektivt osteoklastisk aktivitet, vilket minskar benresorptionen och därigenom minskar skelettkomplikationer orsakade av den maligna sjukdomen.

Kliniska studier på patienter med bröstcancer och skelettmetastaser har påvisat en dosberoende inhibitorisk effekt på osteolys av skelettet, uttryckt med benresorptionsmarkörer, och en dosberoende effekt på skelettrelaterade händelser.

Förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser med ibandronatsyra 50 mg undersöktes i två randomiserade, placebokontrollerade fas III-studier som pågick under 96 veckor. Kvinnliga patienter med bröstcancer och radiologiskt konfirmerade skelettmetastaser randomiserades till behandling med placebo (277 patienter) eller 50 mg ibandronatsyra (287 patienter). Resultaten från studierna sammanfattas nedan.

Primära effektmått

Det primära effektmåttet (endpoint) i studierna var antal perioder med skelettrelaterade händelser (skeletal morbidity period rate, SMPR). Detta var ett sammansatt effektmått bestående av följande skelettrelaterade händelser (SREs) som delkomponenter:

-strålbehandling av skelett för behandling av frakturer/hotande frakturer

-kirurgiska ingrepp i skelett för behandling av frakturer

-vertebrala frakturer

-icke-vertebrala frakturer.

Analysen av SMPR justerades med avseende på tid, och en eller flera händelser som uppträdde under en enstaka 12-veckorsperiod bedömdes kunna ha ett möjligt samband. För analysens skull räknades därför multipla händelser under en given 12-veckorsperiod bara en gång. Sammanslagna data från studierna påvisade en signifikant fördel för peroralt ibandronatsyra 50 mg jämfört med placebo med avseende på minskningen av antal SRE mätt med SMPR (p=0,041). Risken för att utveckla en SRE reducerades med 38 % jämfört med placebo (relativ risk 0,62, p=0,003). Effektresultaten summeras i

Tabell 2.

Tabell 2 Effektresultat (bröstcancerpatienter med metastasorsakade skelettskador)

 

Alla skelettrelaterade händelser (SREs)

 

 

Placebo

Ibandronatsyra 50 mg

p-värde

 

n=277

n=287

 

 

 

 

 

SMPR (per patientår)

1,15

0,99

p=0,041

 

 

 

 

Relativ risk för SRE

-

0,62

p=0,003

 

 

 

 

Sekundära effektmått

Jämfört med placebo gav ibandronatsyra 50 mg en statistiskt signifikant förbättring avseende skelettsmärta. Smärtreduktionen låg konstant under baslinjen genom hela studien och åtföljdes av en signifikant minskad analgetikaanvändning jämfört med placebo. Jämfört med patienter som fått placebo hade ibandronatsyrabehandlade patienter en signifikant mindre försämring av livskvaliteten och PS (performanec status) enligt WHO. Urinkoncentrationerna av benresorptionsmarkören CTx (C-terminal telopeptid frisatt från typ I-kollagen) reducerades signifikant för ibandronatsyra-gruppen jämfört med placebo. Reduktionen av CTx –nivåerna i urinen var signifikant korrelerad till det primära effektmåttet SMPR (Kendall-tau-b (p<0,001)). En sammanfattning av resultaten av de sekundära effektmåtten presenteras i tabell 3.

Tabell 3 Resultat av sekundära effektmått (bröstcancerpatienter med metastasorsakade skelettskador)

 

Placebo

Ibandronatsyra

p-värde

 

n=277

50 mg

 

 

 

n=287

 

 

 

 

 

Skelettsmärta *

0,20

-0,10

p=0,001

 

 

 

 

Analgetikaanvändning *

0,85

0,60

p=0,019

 

 

 

 

Livskvalitet *

-26,8

-8,3

p=0,032

 

 

 

 

Performance status enligt

0,54

0,33

p=0,008

WHO *

 

 

 

 

 

 

 

CTx i urinen **

10,95

-77,32

p=0,001

 

 

 

 

*Förändring i genomsnitt från baslinjen till sista utvärdering.

**Medianförändring från baslinjen till sista utvärdering

Pediatriska populationen (se avsnitt 4.2 och avsnitt 5.2)

Säkerhet och effekt av Iasibon hos barn och ungdomar yngre än 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Ibandronatsyra absorberas snabbt i den övre mag-tarmkanalen efter oral administrering. Maximala plasmakoncentrationer uppnås inom 0,5 till 2 timmar (median 1 timme) vid fasta och den absoluta biotillgängligheten är omkring 0,6 %. Absorptionsgraden minskar vid samtidigt intag av mat eller

dryck (förutom vatten). Biotillgängligheten reduceras med omkring 90 % när ibandronatsyra tas tillsammans med en standardiserad frukost jämfört med biotillgängligheten vid fasta. Vid intag 30 minuter före en måltid är reduktionen av biotillgängligheten ungefär 30 %. Om ibandronatysra tas 60 minuter före en måltid är reduktionen av biotillgängligheten marginell.

Biotillgängligheten reducerades med ungefär 75 % när Iasibon tabletter gavs 2 timmar efter en standardmåltid. Därför rekommenderas att tabletterna intas efter en natts fasta (på minst 6 timmar) och att fastan fortsätter under minst 30 minuter efter dosintaget (se avsnitt 4.2).

Distribution

Efter initial systemexponering binder ibandronatsyra snabbt till benvävnad eller utsöndras via urinen. Hos människa är den skenbara terminala distributionsvolumen minst 90 l och av den cirkulerande dosen uppskattas ungefär 40-50 % nå benvävnaden. Proteinbindningen i human plasma är ungefär 87 % vid terapeutiska koncentrationer, och följaktligen är interaktioner med andra läkemedel på grund av bortträngning osannolik.

Biotransformering

Det finns inga belägg för att ibandronatsyra metaboliseras hos djur eller människa.

Elimination

Den absorberade fraktionen av ibandronatsyra avlägsnas från cirkulationen genom benabsorption (uppskattas till 40 – 50 %) och återstoden elimineras oförändrad via njurarna. Den fraktion av ibandronatsyra som inte absorberats elimineras oförändrad i feces.

De observerade halveringstiderna varierar beroende på dos och analysens känslighet, men generellt verkar den skenbara terminala halveringstiden vara mellan 10 och 60 timmar. Plasmanivåerna minskar dock snabbt och når 10 % av den maximala nivån inom 3 och 8 timmar efter intravenös respektive oral administrering.

Ibandronatsyra har ett lågt totalt clearance med ett medelvärde på 84-160 ml/min. Renalt clearance (omkring 60 ml/min hos friska postmenopausala kvinnor) står för 50-60 % av totalt clearance och är relaterat till kreatininclearance. Skillnaden mellan skenbart totalt clearance och njurclearance anses

återspegla benupptaget.

Utsöndringsvägarna av njurelimination verkar inte inkludera några kända syra- eller bastransportsystem som involverar utsöndringen av andra aktiva substanser. Dessutom inhiberar ibandronatsyra inte de huvudsakliga humana P450 isoenzymerna i levern och har inte visats inducera det hepatiska cytokrom P450-systemet hos råttor.

Farmakokinetik i speciella patientgrupper

Kön

Ibandronatsyrans biotillgänglighet och farmakokinetik är likartad hos män och kvinnor.

Ras

Det finns inget belägg för någon kliniskt relevant interetnisk skillnad mellan ibandronatsyrans disposition hos asiater och kaukasier. Det finns få tillgängliga data på patienter med afrikanskt ursprung.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Exponeringen av ibandronatsyran hos patienter med varierande grad av nedsatt njurfunktion är relaterad till kreatininclearance (CLkr). Personer med gravt nedsatt njurfunktion (CLkr <30 ml/min) som erhöll oralt administrerad ibandronatsyra 10 mg per dag i 21 dagar, uppvisade 2-3 gånger högre plasmakoncentrationer än personer med normal njurfunktion (CLkr ≥ 80 ml/min). Ibandronatsyrans totala clearance reducerades till 44 ml/min för personer med gravt nedsatt njurfunktion jämfört med 129 ml/min hos personer med normal njurfunktion. För patienter med mild njurfunktionsnedsättning (CLkr ≥50 och <80 ml/min) behövs ingen dosanpassning. För patienter med måttlig

njurfunktionsnedsättning (CLkr ≥30 och <50 ml/min) eller grav njurfunktionsnedsättning (CLkr

<30 ml/min) rekommenderas dosanpassning (se avsnitt 4.2).

Patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2)

Det finns inga farmakokinetiska uppgifter för ibandronatsyra hos patienter med nedsatt leverfunktion. Levern spelar ingen signifikant roll vid clearance av ibandronatsyra, eftersom syran inte metaboliseras utan avlägsnas genom utsöndring via njurarna och genom benupptag. Därför är dosjustering inte nödvändig hos patienter med nedsatt leverfunktion. Eftersom proteinbindningen av ibandronatsyra är ungefär 87 % vid terapeutiska koncentrationer, är det osannolikt att hypoproteinemi vid svår leversjukdom leder till kliniskt signifikanta ökningar av fri plasmakoncentration.

Äldre patienter (se avsnitt 4.2)

I en multivariatanalys fann man att ålder inte var en oberoende faktor för de studerade farmakokinetiska parametrarna. Eftersom njurfunktionen försämras med åldern, är det endast denna faktor som måste beaktas (se avsnittet om nedsatt njurfunktion).

Pediatriska populationen (se avsnitt 4.2 och avsnitt 5.1)

Det finns inga tillgängliga uppgifter avseende användningen av Iasibon på patienter under 18 år.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Effekter i prekliniska studier sågs endast vid exponeringar avsevärt högre än maximal klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans. Liksom för andra bisfosfonater har man funnit att njuren är det primära målorganet för systemisk toxicitet.

Mutagenicitet/karcinogenicitet:

Inga tecken på karcinogena effekter har observerats. Genotoxicitetstester gav inga belägg för någon genetisk aktivitet hos ibandronatsyra.

Reproduktionstoxicitet:

Det fanns inga tecken på någon direkt fostertoxicitet eller teratogen effekt av ibandronatsyra hos intravenöst eller oralt behandlade råttor och kaniner. I reproduktionsstudier på råtta med oral administrering bestod effekterna på fertiliteten av ökade preimplantationsförluster vid dosnivåer på 1 mg/kg/dag och högre. I reproduktionsstudier på råtta med intravenös administrering minskade ibandronatsyra antalet spermier vid doser på 0,3 och 1 mg/kg/dag och minskade fertiliteten hos hannar vid 1 mg/kg/dag och hos honor vid 1,2 mg/kg/dag. De biverkningar som sågs i reproduktionstoxikologiska studier på råtta var de som förväntades för denna läkemedelsgrupp (bisfosfonater). Dessa inkluderar ett minskat antal implantationsställen, försvårad naturlig förlossning (dystoki), en ökning i viscerala variationer (uretärt njurbäckensyndrom) och tandmissbildingar på F1- avkomman hos råttor.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Povidon

Cellulosa, mikrokristallin

Krospovidon

Majsstärkelse, pregelatiniserad

Glyceroldibehenat

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Tabletthölje:

Laktosmonohydrat

Makrogol 4000

Hypromellos (E464)

Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

5 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Iasibon 50 mg filmdragerade tabletter tillhandahålls i polyamid/Al/PVC - Aluminiumfolieblister med 3, 6, 9, 28 eller 84 tabletter, förpackade i en pappkartong.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Utsläpp av läkemedel i miljön ska minimeras.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

15351 Pallini, Attiki

Grekland

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/10/659/001

EU/1/10/659/002

EU/1/10/659/008

EU/1/10/659/009

EU/1/10/659/0010

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännande: 21 januari 2011

Datum för den senaste förnyelsen: 30 september 2015

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel