Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Välj språk

Ibandronic acid Accord (ibandronic acid) – Produktresumé - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Namn på medicineringIbandronic acid Accord
ATC-kodM05BA06
Ämneibandronic acid
TillverkareAccord Healthcare Ltd

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Ibandronic Acid Accord 2 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En injektionsflaska med 2 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 2 mg ibandronatsyra (som natriummonohydrat)

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Klar, färglös lösning

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Ibandronatsyra är indicerat till vuxna för:

-Förebyggande av skelettrelaterade händelser (patologiska frakturer, skelettkomplikationer som kräver strålning eller kirurgi) hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser

-Behandling av tumör-inducerad hyperkalcemi med eller utan metastaser.

4.2Dosering och administreringssätt

Patienter behandlade med ibandronatsyra ska ges bipacksedeln och patientkortet.

Behandling med ibandronatsyra ska endast initieras av läkare med erfarenhet av cancerbehandling.

Dosering

Förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser (”metastasorsakade skelettskador”)

Den rekommenderade dosen vid metastasorsakade skelettskador hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser är 6 mg givet intravenöst var 3:e till 4:e vecka. Dosen ska ges som en infusion under åtminstone 15 minuter.

En kortare infusionstid (dvs. 15 minuter) ska bara användas till patienter med normal njurfunktion eller milt nedsatt njurfunktion. Det finns inga data för användning av en kortare infusionstid hos patienter med kreatininclearance mindre än 50 ml/min. Förskrivare bör ta hänsyn till avsnittet Patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2) för att få doserings- och administreringsrekommendationer för denna patientgrupp.

Behandling av tumör-inducerad hyperkalcemi

Före behandling med ibandronatsyra ska patienten rehydreras adekvat med 9 mg/ml

(0,9 %) natriumkloridlösning. Hyperkalcemins svårighetsgrad såväl som tumörtyp ska tas i beaktande. Patienter med osteolytiska benmetastaser kräver i allmänhet lägre doser än patienter med humoral hyperkalcemi. Hos de flesta patienter med allvarlig hyperkalcemi (albuminkorrigerat serumkalcium*

3 mmol/l eller 12 mg/dl) är en engångsdos på 4 mg tillräcklig. Hos patienter med måttlig hyperkalcemi (albuminkorrigerat serumkalcium < 3 mmol/l eller < 12 mg/dl) är 2 mg en effektiv dos.

Den högsta dosen som användes i kliniska prövningar var 6 mg men denna dos ger inga ytterligare fördelar vad gäller effekt.

*Notera att koncentrationerna av albuminkorrigerat serumkalcium beräknas enligt följande:

Albuminkorrigerat

=

serumkalcium (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)] +

serumkalcium (mmol/l)

 

0,8

 

 

Eller

Albuminkorrigerat

=

serumkalcium (mg/dl) + 0,8 x [4 -

serumkalcium (mg/dl)

 

albumin (g/dl)]

För att konvertera albuminkorrigerat serumkalcium i mmol/l till mg/dl multiplicera

med 4.

 

 

Vanligtvis kan en förhöjd serumkalciumnivå sänkas till normal nivå inom 7 dagar. Mediantiden till återfall (förnyad ökning av serumalbuminkorrigerat serumkalcium mer än 3 mmol/l) var 18-19 dagar med doser på 2 mg och 4 mg. Mediantiden till återfall var 26 dagar med en dos på 6 mg.

Ett begränsat antal patienter (50 patienter) har fått en andra infusion för hyperkalcemi. Upprepad behandling kan övervägas vid recidiverande hyperkalcemi eller vid otillräcklig effekt. Ibandronatsyra koncentrat till infusionsvätska, lösning ska administreras som en intravenös infusion under 2 timmar.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).

Särskilda populationer

Patienter med nedsatt njurfunktion

För patienter med mild njurfunktionsnedsättning (Clkr ≥50 och <80 ml/min) behövs ingen dosanpassning. För patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (Clkr ≥30 och <50 ml/min) eller grav njurfunktionsnedsättning (Clkr <30 ml/min) bör följande doseringsrekommendationer följas vid förebyggande behandling av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser (se avsnitt 5.2):

Kreatininclearance

Dos

Infusionsvolym 1 och tid 2

(ml/min)

 

 

≥ 50 CLkr < 80

6 mg (6 ml koncentrat till

100 ml på 15 minuter

infusionsvätska, lösning)

 

 

≥30 CLkr < 50

4 mg (4 ml koncentrat till

500 ml på 1 timme

infusionsvätska, lösning)

 

 

< 30

2 mg (2 ml koncentrat till

500 ml på 1 timme

infusionsvätska, lösning)

 

 

10,9% natriumkloridlösning eller 5% glukoslösning

2Administrering var 3:e till 4:e vecka

En infusionstid på 15 minuter har inte studerats hos cancerpatienter med CLkr < 50 ml/min.

Äldre personer (>65 år)Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av ibandronatsyra hos barn och ungdomar yngre än 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga (se avsnitt 5.1 och avsnitt 5.2).

Administreringssätt

För intravenös administrering.

Innehållet i injektionsflaskan ska användas enligt följande:

-Förebyggande av skelettrelaterade händelser – löses i 100 ml isoton natriumkloridlösning eller 100 ml 5 % glukoslösning och infunderas under minst 15 minuter. Se även doseringsavsnittet ovan för patienter med nedsatt njurfunktion.

-Behandling av tumör-inducerad hyperkalcemi – löses i 500 ml isoton natriumkloridlösning eller 500 ml 5 % glukoslösning och infunderas under 2 timmar.

Endast för engångsbruk. Endast klar lösning utan partiklar ska användas.

Ibandronatsyrakoncentrat till infusionsvätska, lösning ska ges som intravenös infusion. ska Försiktighet måste iakttas så att ibandronatsyra koncentrat till infusionsvätska, lösning inte administreras intravenöst, via intraarteriell eller extravasal administrering av beredningar eftersom detta kan leda till vävnadsskador.

4.3

Kontraindikationer

-

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

-

Hypokalcemi.

4.4

Varningar och försiktighet

Patienter med störningar av skelett- och mineralmetabolismen

Hypokalcemi och andra störningar av skelett- och mineralmetabolismen bör behandlas effektivt innan behandling av metastasorsakade skelettskador med ibandronatsyra påbörjas.

Det är viktigt att alla patienter har ett tillräckligt intag av kalcium och vitamin D. Patienter bör få tillägg av kalcium och/eller D-vitamin om kostintaget är otillräckligt.

Anafylaktisk reaktion/chock

Fall av anafylaktisk reaktion/chock, inkluderande fatala händelser, har rapporterats hos patienter som behandlats med ibandronatsyra intravenöst.

Adekvat medicinskt stöd och övervakningsmetoder ska finnas till hands vid administrering av ibandronatsyra intravenös injektion. Om anafylaktiska reaktioner eller andra allvarliga överkänslighetsreaktioner/allergiska reaktioner inträffar ska injektionen omedelbart avbrytas och lämplig behandling sättas in.

Osteonekros i käken

Osteonekros i käken har i mycket sällsynta fall rapporterats efter godkännande försäljning hos patienter som behandlats med ibandronatsyra för onkologiska indikationer (se avsnitt 4.8).

Start av en ny behandlingskur ska skjutas upp hos patienter med oläkta öppna mjukvävnadslesioner i munnen.

En tandundersökning med förebyggande tandvård och en individuell nytta-riskbedömning rekommenderas innan behandling med ibandronatsyra påbörjas hos patienter med samtidiga riskfaktorer.

Följande riskfaktorer ska beaktas vid utvärdering av en patients risk att utveckla osteonekros i käken:

-Potens hos det läkemedel som hämmar benresorption (större risk vid mycket potenta läkemedel), administreringssätt (större risk vid parenteral administrering) och kumulativ dos av benresorptionsbehandling

-Cancer, samtidiga sjukdomar (t ex anemi, koagulopatier, infektion), rökning

-Samtidiga behandlingar: kortikosteroider, kemoterapi, angiogeneshämmare, strålbehandling mot huvud och hals

-Dålig munhygien, parodontal sjukdom, dåligt sittande proteser, anamnes på tandsjukdom, invasiva tandingrepp, t ex tandextraktioner

Alla patienter ska uppmanas att hålla en god munhygien, regelbundet gå på tandläkarkontroller och omedelbart rapportera alla orala symtom som t ex tandrörlighet, smärta eller svullnad, eller icke-läkande sår eller utsöndringar under behandling med ibandronatsyra. Under behandling ska invasiva tandingrepp utföras först efter noggrant övervägande och undvikas i nära anslutning till administrering av ibandronatsyra.

Behandlingsplanen för patienter som utvecklar osteonekros i käken ska tas fram i nära samarbete mellan behandlande läkare och tandläkare eller oralkirurg med expertkunskap om osteonekros i käken. Tillfälligt avbrott av behandlingen med ibandronatsyra bör övervägas tills tillståndet försvinner och bidragande riskfaktorer om möjligt är begränsade.

Osteonekros i yttre hörselgången

Osteonekros i yttre hörselgången har rapporterats med bisfosfonater, i huvudsak i samband med långtidsbehandling. Eventuella riskfaktorer för osteonekros i yttre hörselgången inkluderar steroidanvändning och kemoterapi och/eller lokala riskfaktorer som infektion eller trauma. Risken för osteonekros i den yttre hörselgången ska övervägas hos patienter som får behandling med bisfosfonater och som uppvisar öronsymtom inklusive kroniska öroninfektioner.

Atypiska femurfrakturer

Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer har rapporterats vid behandling med bisfosfonater, främst hos patienter som behandlats under lång tid mot osteoporos. Dessa tvärgående eller korta, sneda frakturer kan inträffa var som helst längs femur, från strax under den mindre trokantern till strax ovanför epikondylerna.

Frakturerna inträffar efter minimalt eller inget trauma och en del patienter upplever smärta i lår eller ljumske, ofta förenat med röntgenologisk stressfraktur, veckor till månader före den kompletta femurfrakturen.

Frakturerna är ofta bilaterala, därför bör motsatt femur undersökas hos patienter som behandlats med bisfosfonater och som har ådragit sig en fraktur i femurskaftet. Dålig läkning av dessa frakturer har också rapporterats. Utsättning av bisfosfonatbehandling hos patienter med misstänkt atypisk femurfraktur bör övervägas i avvaktan på utvärdering av patienten och baseras på en individuell nytta- risk-bedömning.

Patienter som behandlas med bisfosfonater bör uppmanas att rapportera smärta i lår, höft eller ljumske och varje patient med sådana symptom bör utredas med frågeställningen inkomplett femurfraktur.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Kliniska studier har inte gett några belägg för att långtidsbehandling med ibandronatsyra försämrar njurfunktionen. Dock rekommenderas att njurfunktion, serumkalcium, fosfat och magnesiumnivåer kontrolleras hos patienter som behandlas med ibandronatsyra (se avsnitt 4.2).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Då kliniska data saknas kan dosrekommendationer ej ges för patienter med allvarlig leverinsufficiens (se avsnitt 4.2).

Patienter med nedsatt hjärtfunktion

Övervätskning bör undvikas hos patienter med risk för hjärtsvikt.

Patienter med känd överkänslighet mot andra bisfosfonater

Försiktighet ska iakttas vid behandling av patienter med känd överkänslighet mot andra bisfosfonater.

Hjälpämnen med känd effekt

Denna medicinska produkt innerhåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per injektionsflaska. dvs. ’i stort sett natriumfri’.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Metabola interaktioner anses inte troliga då ibandronatsyra inte hämmar de huvudsakliga humana P450 isoenzymerna i levern och har inte visats inducera det hepatiska cytokrom P450-systemet hos råttor (se avsnitt 5.2). Ibandronatsyra elimineras enbart genom renal utsöndring och genomgår ingen biotransformering.

Försiktighet tillrådes när bisfosfonater ges tillsammans med aminoglykosider, då båda substanserna kan ge långvarig sänkning av serumkalciumnivåerna. Man bör också vara uppmärksam på eventuell samtidig förekomst av hypomagnesemi.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inte tillräckligt med data avseende behandling av gravida kvinnor med ibandronatsyra. Studier på råtta har visat på reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Den eventuella risken för människa är okänd. Ibandronatsyra ska därför inte användas under graviditet.

Amning

Det är inte känt om ibandronatsyra passerar över i bröstmjölk. Studier på lakterande råttor har visat på låga nivåer av ibandronatsyra i mjölken efter intravenös administrering. Ibandronatsyra ska inte användas vid amning.

Fertilitet

Det finns inga data avseende effekten av ibandronatsyra på människa. I reproduktionsstudier på råtta med oral administrering minskade ibandronatsyra fertiliteten. I studier på råtta med intravenös administrering minskade ibandronatsyra fertiliteten vid höga dagliga doser (se avsnitt 5.3).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Mot bakgrund av den farmakodynamiska och farmakokinetiska profilen och rapporterade biverkningar, förväntas att ibandronatsyra har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De allvarligaste rapporterade biverkningarna är anafylaktisk reaktion/chock, atypiska femurfrakturer, osteonekros i käken och okulär inflammation (se under ”Beskrivning av utvalda biverkningar” och avsnitt 4.4).

Behandling av tumör-inducerad hyperkalcemi är oftast associerad med en förhöjning av kroppstemperaturen. En sänkning av serumkalciumnivån under normal nivå (hyperkalcemi) rapporters mer sällan. I de flesta fall krävs ingen specifik behandling och symtomen avtar efter några timmar/dagar.

Vid förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och benmetastaser associerades behandlingen oftast med asteni följt av förhöjd kroppstemperatur och huvudvärk.

Biverkningar i tabellform

I tabell 1 visas biverkningar från den pivotala fas III-prövningen (behandling av tumörinducerad hyperkalcemi: 311 patienter behandlade med ibandronatsyra 2 mg eller 4 mg;

Förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och benmetastaser: 152 patienter behandlade med ibandronatsyra 6 mg), och från erfarenheter efter godkännandet för försäljning.

Biverkningarna visas enligt MedDRAs klassificering av organsystem och frekvenskategori. Frekvenskategorierna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (>1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta

(< 1/10 000) ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekevensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1 Biverkningar rapporterade vid intravenös administrering av ibandronatsyra

 

 

 

 

 

 

 

Organsystem

Mycket

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Mycket

Ingen känd

 

vanliga

 

 

 

sällsynta

frekvens

Infektioner och

 

Infektion

Cystit, vaginit,

 

 

 

infestationer

 

 

oral candida-

 

 

 

 

 

 

infektion

 

 

 

Neoplasier;

 

 

Benign

 

 

 

benigna,

 

 

hudneoplasm

 

 

 

maligna och

 

 

 

 

 

 

ospecificerade

 

 

 

 

 

 

Blodet och

 

 

Anemi,

 

 

 

lymfsystemet

 

 

bloddyskrasi

 

 

 

Immunsystemet

 

 

 

 

Överkänslig-

Astma-

 

 

 

 

 

het†,

exacerbation

 

 

 

 

 

bronkospasm†,

 

 

 

 

 

 

angioödem†,

 

 

 

 

 

 

anafylaktisk

 

 

 

 

 

 

reaktion/

 

 

 

 

 

 

chock†**

 

Endokrina

 

Parathyr

 

 

 

 

systemet

 

oidea-

 

 

 

 

 

 

störning

 

 

 

 

Metabolism och

 

Hypo-

Hypofosfatemi

 

 

 

nutrition

 

kalcemi*

 

 

 

 

 

 

*

 

 

 

 

Psykiska

 

 

Sömnrubb-

 

 

 

störningar

 

 

ningar, oro,

 

 

 

 

 

 

känslomässig

 

 

 

 

 

 

instabilitet

 

 

 

Centrala och

 

Huvudvä

Cerebrovaskulär

 

 

 

perifera

 

rk, yrsel,

sjukdom,

 

 

 

nervsystemet

 

dysgeusi

nervrotsskada,

 

 

 

 

 

(smakrub

amnesi, migrän,

 

 

 

 

 

bning)

neuralgi,

 

 

 

 

 

 

hypertoni,

 

 

 

 

 

 

hyperestesi,

 

 

 

 

 

 

parestesi runt

 

 

 

 

 

 

munnen,

 

 

 

 

 

 

onormal luktför-

 

 

 

 

 

 

nimmelse

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organsystem

Mycket

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Mycket

Ingen känd

 

vanliga

 

 

 

sällsynta

frekvens

Ögon

 

Katarakt

 

Okulära

 

 

 

 

 

 

inflamma

 

 

 

 

 

 

-

 

 

 

 

 

 

tioner†**

 

 

Öron och

 

 

Dövhet

 

 

 

balansorgan

 

 

 

 

 

 

Hjärtat

 

Grenblock

Myokardiell

 

 

 

 

 

 

ischemi,

 

 

 

 

 

 

kardiovaskulär

 

 

 

 

 

 

sjukdom,

 

 

 

 

 

 

palpitationer

 

 

 

Andningsvägar,

 

Faryngit

Lungödem,

 

 

 

bröstkorg och

 

 

väsande

 

 

 

mediastinum

 

 

andningsljud

 

 

 

 

 

 

(stridor)

 

 

 

Magtarm-

 

Diarré,

Gastroenterit,

 

 

 

kanalen

 

kräkning

gastrit, munsår,

 

 

 

 

 

ar,

dysfagi, keilit

 

 

 

 

 

dyspepsi,

 

 

 

 

 

 

gastroint

 

 

 

 

 

 

estinal

 

 

 

 

 

 

smärta,

 

 

 

 

 

 

tandpåve

 

 

 

 

 

 

rkan

 

 

 

 

Lever och

 

 

Gallsten

 

 

 

gallvägar

 

 

(kolelitiasis)

 

 

 

Hud och

 

Hudpåve

Utslag, alopeci

 

Stevens-

 

subkutan

 

rkan,

 

 

Johnsons

 

vävnad

 

ekkymos

 

 

syndrom†,

 

 

 

 

 

 

erythema

 

 

 

 

 

 

multiforme†,

 

 

 

 

 

 

bullös

 

 

 

 

 

 

dermatit†

 

 

 

 

 

 

 

 

Organsystem

Mycket

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Mycket

Ingen känd

 

vanliga

 

 

 

sällsynta

frekvens

Muskuloskele-

 

Artros,

 

Atypiska

Osteonekros i

 

tala systemet

 

myalgia,

 

subtrokan

käken†**,

 

och bindväv

 

artralgi,

 

tära och

Osteonekros i

 

 

 

ledbesvär

 

diafysära

yttre

 

 

 

,

 

femurfra

hörselgången

 

 

 

skelettsm

 

kturer†

(bisfosfonatbiv

 

 

 

ärta

 

 

erkning)†

 

Njurar och

 

 

Urinretention,

 

 

 

urinvägar

 

 

renal cysta

 

 

 

Reproduktions-

 

 

Smärta i

 

 

 

organ och

 

 

bäckenet

 

 

 

bröstkörtel

 

 

 

 

 

 

Allmänna

 

Pyrexi,

Hypotermi

 

 

 

symtom

 

influensa

 

 

 

 

och/eller

 

-liknande

 

 

 

 

symtom vid

 

sjukdom

 

 

 

 

administrer-

 

**,

 

 

 

 

ingsstället

 

perifert

 

 

 

 

 

 

ödem,

 

 

 

 

 

 

asteni,

 

 

 

 

 

 

överdrive

 

 

 

 

 

 

n törst

 

 

 

 

Undersök-

 

Förhöjt

Förhöjt alkaliskt

 

 

 

ningar

 

gamma-

fosfatas i blodet,

 

 

 

 

 

GT,

viktminskning

 

 

 

 

 

förhöjt

 

 

 

 

 

 

kreatinin

 

 

 

 

Skador och

 

 

Skada, smärta

 

 

 

förgiftningar

 

 

vid injektions-

 

 

 

och

 

 

stället

 

 

 

behandlings-

 

 

 

 

 

 

komplikationer

 

 

 

 

 

 

**Se ytterligare information nedan.

 

 

 

 

†Identifierad efter godkännandet för försäljning.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hypokalcemi

Reducerad utsöndring av kalcium via njurarna kan åtföljas av en minskning av serumfosfatnivåerna, som inte föranleder terapeutiska åtgärder. Serumkalciumnivån kan sjunka till hypokalcemiska värden.

Influensaliknande sjukdom

Ett influensaliknande syndrom med feber, frossbrytningar, skelett-och/eller muskelvärksliknande smärta har inträffat. Vanligtvis krävdes ingen särskild behandling och symtomen avtog efter några timmar/dagar.

Osteonekros i käken

Osteonekros i käken har främst rapporterats hos cancerpatienter behandlade med läkemedel som hämmar benresorption, t ex ibandronatsyra (se avsnitt 4.4). Fall av osteonekros i käken har rapporterats efter godkännande för försäljning av ibandronatsyra.

Okulära inflammationer

Okulära inflammationer så som uveit, episklerit och sklerit har rapporterats vid användning av ibandronatsyra. I några fall upphörde dessa händelser först efter att behandlingen med ibandronatsyra hade satts ut.

Anafylaktisk reaktion/chock

Fall av anafylaktisk reaktion/chock, inkluderande fatala händelser, har rapporterats hos patienter som behandlats med ibandronatsyra intravenöst.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

För närvarande finns ingen erfarenhet av akut förgiftning med ibandronatsyra koncentrat till infusionsvätska, lösning. Eftersom både njurar och lever befanns vara målorgan i prekliniska toxicitetsstudier med höga doser, bör njur- och leverfunktion övervakas. Kliniskt relevant hypokalcemi bör korrigeras genom intravenös administrering av kalciumglukonat.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel för behandling av skelettsjukdomar, bisfosfonater, ATC-kod: M05BA06.

Ibandronatsyra tillhör gruppen bisfosfonatföreningar vilka verkar specifikt på ben. Grunden för deras selektiva verkan i benvävnad ligger i bisfosfonaternas höga affinitet för benmineral. Bisfosfonater verkar genom att inhibera osteoklasternas aktivitet, men den exakta mekanismen är fortfarande oklar.

In vivo förhindrar ibandronatsyra experimentellt inducerad nedbrytning av benvävnad, vilken orsakats av upphörd gonadfunktion, retinoider, tumörer eller tumörextrakt. Inhibering av endogen benresorption har även dokumenterats genom kinetikstudier med 45Ca och genom frisättning av radioaktivt märkt tetracyklin som först inkorporerats i skelettet.

Vid doser avsevärt högre än de farmakologiskt effektiva doserna hade ibandronatsyra ingen effekt på benmineralisering.

Benresorption vid malign sjukdom karakteriseras av överdriven benresorption som inte balanseras av tillräcklig nybildning av ben. Ibandronatsyra inhiberar selektivt osteoklastisk aktivitet, vilket minskar benresorptionen och därigenom minskar skelettkomplikationer orsakade av den maligna sjukdomen.

Kliniska studier vid behandling av tumör-inducerad hyperkalcemi

Kliniska studier på hyperkalcemi vid malignitet har visat att ibandronatsyras inhibitoriska effekt på tumörinducerad osteolys, och i synnerhet på tumörinducerad hyperkalcemi, karakteriseras av en minskning av serumkalcium och kalciumutsöndring i urinen.

I det dosområde som rekommenderas vid behandling har följande svarsfrekvenser, med respektive konfidensintervall, visats i kliniska provningar i patienter med initialt albuminkorrigerat serumkalcium

3 mmol/l efter adekvat rehydrering.

Dos av ibandronatsyra

% av patienter

90%

 

som svarar

konfidensinterval

 

 

l

2 mg

44-63

4 mg

62-86

6 mg

64-88

Mediantiden för att uppnå normokalcemi hos dessa patienter med dessa doser var 4 till 7 dagar. Mediantiden till recidiv (förnyad höjning av albuminkorrigerat serumkalcium över 3 mmol/l) var 18 till 26 dagar.

Kliniska studier vid förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser (”metastasorsakade skelettskador”)

Kliniska studier på patienter med bröstcancer och skelettmetastaser har påvisat en dosberoende inhibitorisk effekt på osteolys av skelettet, uttryckt med benresorptionsmarkörer, och en dosberoende effekt på skelettrelaterade händelser.

Förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser med ibandronatsyra 6 mg givet intravenöst undersöktes i en randomiserad, placebokontrollerad fas III- studie som pågick under 96 veckor. Kvinnliga patienter med bröstcancer och radiologiskt konfirmerade skelettmetastaser randomiserades till behandling med placebo (158 patienter) eller 6 mg ibandronatsyra (154 patienter). Resultaten från studien sammanfattas nedan.

Primära effektmått

Det primära effektmåttet (endpoint) i studien var antal perioder med skelettrelaterade händelser (skeletal morbidity period rate, SMPR). Detta var ett sammansatt effektmått bestående av följande skelettrelaterade händelser (SREs) som delkomponenter:

-strålbehandling av skelett för behandling av frakturer/hotande frakturer

-kirurgiska ingrepp i skelett för behandling av frakturer

-vertebrala frakturer

-icke-vertebrala frakturer.

Analysen av SMPR justerades med avseende på tid, och en eller flera händelser som uppträdde under en enstaka 12-veckorsperiod bedömdes kunna ha ett möjligt samband. För analysens skull räknades därför multipla händelser bara en gång. Resultaten från studien påvisade en signifikant fördel för intravenöst ibandronatsyra 6 mg jämfört med placebo med avseende på minskningen av antal SRE mätt med tidsjusterad SMPR (p=0,004). Antalet SRE reducerades också signifikant med ibandronatsyra 6 mg och risken för en SRE reducerades med 40 % jämfört med placebo (relativ risk 0,6, p=0,003). Effektresultaten summeras i Tabell 2.

Tabell 2 Effektresultat (bröstcancerpatienter med metastasorsakade skelettskador)

 

Alla skelettrelaterade händelser (SREs)

 

Placebo

Ibandronatsyra

p-värde

 

n=158

6 mg

 

 

 

n=154

 

 

 

 

 

SMPR (per patientår)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Antal händelser (per

3,64

2,65

p=0,025

patient)

 

 

 

 

 

 

 

Relativ risk för SRE

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Sekundära effektmått

Jämfört med placebo gav intravenöst ibandronatsyra 6 mg en statistiskt signifikant förbättring avseende skelettsmärta. Smärtreduktionen låg konstant under baslinjen genom hela studien och åtföljdes av en signifikant minskad analgetikaanvändning. Jämfört med patienter som fått placebo hade ibandronatsyrabehandlade patienter en signifikant mindre försämring av livskvaliteten. En sammanfattning av resultaten av de sekundära effektmåtten presenteras i tabell 3.

Tabell 3 Resultat av sekundära effektmått (bröstcancerpatienter med metastasorsakade skelettskador)

 

Placebo

Ibandronatsyra

p-värde

 

n=158

6 mg

 

 

 

n=154

 

Skelettsmärta *

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Analgetikaanvändning *

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Livskvalitet *

-45,4

-10,3

p=0,004

* Förändring i genomsnitt från baslinjen till sista utvärdering.

Hos patienter behandlade med ibandronatsyra sågs en markant sänkning av urinmarkörer för benresorption (pyridinolin och deoxypyridinolin) och sänkningen var statistiskt signifikant jämfört med placebo.

I en studie med 130 patienter med metastaserad bröstcancer jämfördes säkerheten för ibandronatsyra infunderat under 1 timme eller 15 minuter. Ingen skillnad observerades för indikatorerna på njurfunktion. Den totala biverkningsprofilen för ibandronatsyra efter infusion på 15 minuter var överensstämmande med den kända säkerhetsprofilen för längre infusionstider och inga nya säkerhetsproblem identifierades som kunde relateras till användning av en infusionstid på 15 minuter.

En infusionstid på 15 minuter har inte studerats hos cancerpatienter med ett kreatininclearance <50 ml/min.

Pediatriska populationen (se avsnitt 4.2 och avsnitt 5.2)

Säkerhet och effekt av ibandronatsyra hos barn och ungdomar yngre än 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Efter en 2 timmar lång infusion av 2, 4 och 6 mg ibandronatsyra är de farmakokinetiska parametrarna proportionella mot dosen.

Distribution

Efter initial systemexponering binder ibandronatsyra snabbt till benvävnad eller utsöndras via urinen. Hos människa är den skenbara terminala distributionsvolymen minst 90 l och av den cirkulerande dosen uppskattas ungefär 40-50 % nå benvävnaden. Proteinbindningen i human plasma är ungefär

87 % vid terapeutiska koncentrationer, och följaktligen är interaktioner med andra läkemedel på grund av bortträngning osannolik.

Biotransformering

Det finns inga belägg för att ibandronatsyra metaboliseras hos djur eller människa.

Elimination

De observerade halveringstiderna varierar beroende på dos och analysens känslighet, men generellt verkar den skenbara terminala halveringstiden vara mellan 10 och 60 timmar. Plasmanivåerna minskar dock snabbt och når 10 % av den maximala nivån inom 3 och 8 timmar efter intravenös respektive oral administrering. När ibandronatsyra administrerades intravenöst en gång var 4:e vecka under 48 veckor till patienter med metastasorsakade skelettskador observerades ingen systemisk ackumulering.

Ibandronatsyra har ett lågt totalt clearance med ett medelvärde på 84-160 ml/min. Renalt clearance (omkring 60 ml/min hos friska postmenopausala kvinnor) står för 50-60 % av totalt clearance och är relaterat till kreatininclearance. Skillnaden mellan skenbart totalt clearance och njurclerance anses återspegla benupptaget.

Utsöndringsvägarna för njurelimination verkar inte inkludera några kända syra- eller bastransportsystem som involverar utsöndringen av andra aktiva substanser. Dessutom inhiberar ibandronatsyra inte de huvudsakliga humana P450 isoenzymerna i levern och har inte visats inducera det hepatiska cytokrom P450-systemet hos råttor.

Farmakokinetik i speciella patientgrupper

Kön

Ibandronatsyrans biotillgänglighet och farmakokinetik är likartad hos män och kvinnor.

Ras

Det finns inget belägg för någon kliniskt relevant interetnisk skillnad mellan ibandronatsyrans disposition hos asiater och kaukasier. Det finns få tillgängliga data på patienter med afrikanskt ursprung.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Exponering av ibandronatsyra hos patienter med varierande grader av nedsatt njurfunktion är relaterat till kreatininclearance (CLkr). Hos personer med grav njurfunktionsnedsättning (medelvärdet för uppskattat Clkr =21,2 ml/min) ökade medelvärdet för dosjusterat AUC0-24 tim med 110 % jämfört med friska försökspersoner. Efter en intravenöst administrerad dos på 6 mg (15 minuters infusion) i den kliniska farmakologistudien WP18551, ökade medelvärdet för AUC0-24 med 14% respektive 86% hos försökspersoner med milt (uppskattat medelvärde för CLkr=68,1 ml/min) respektive måttligt (uppskattat medelvärde för CLkr=41,2 ml/min) nedsatt njurfunktion jämfört med friska frivilliga (uppskattat medelvärde för CLkr=120 ml/min).

Medelvärdet för Cmax ökade inte hos patienter med milt nedsatt njurfunktion och ökade med 12% hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion. För patienter med mild njurfunktionsnedsättning (Clkr ≥50

och <80 ml/min) behövs ingen dosanpassning. För patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (Clkr ≥30 och <50 ml/min) eller grav njurfunktionsnedsättning (Clkr <30 ml/min) rekommenderas dosanpassning vid förebyggande behandling av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser (se avsnitt 4.2).

Patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2)

Det finns inga farmakokinetiska uppgifter för ibandronatsyra hos patienter med nedsatt leverfunktion. Levern spelar ingen signifikant roll vid clearance av ibandronatsyra, eftersom syran inte metaboliseras utan avlägsnas genom utsöndring via njurarna och genom benupptag. Därför är dosjustering inte nödvändig hos patienter med nedsatt leverfunktion. Eftersom proteinbindningen av ibandronatsyra är ungefär 87 % vid terapeutiska koncentrationer, är det osannolikt att hypoproteinemi vid svår leversjukdom leder till kliniskt signifikanta ökningar av fri plasmakoncentration.

Äldre personer (se avsnitt 4.2)

I en multivariatanalys fann man att ålder inte var en oberoende faktor för de studerade farmakokinetiska parametrarna. Eftersom njurfunktionen försämras med åldern, är det endast denna faktor som måste beaktas (se avsnittet om nedsatt njurfunktion).

Pediatriska populationen(se avsnitt 4.2och avsnitt 5.1)

Det finns inga tillgängliga uppgifter avseende användningen av ibandronatsyra på patienter under 18 år.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Effekter i prekliniska studier sågs endast vid exponeringar avsevärt högre än maximal klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans. Liksom för andra bisfosfonater har man funnit att njuren är det primära målorganet för systemisk toxicitet.

Mutagenicitet/karcinogenicitet:

Inga tecken på karcinogena effekter har observerats. Genotoxicitetstester gav inga belägg för någon genetisk aktivitet hos ibandronatsyra.

Reproduktionstoxicitet:

Det fanns inga tecken på någon direkt fostertoxicitet eller teratogen effekt av ibandronatsyra hos intravenöst behandlade råttor och kaniner. I reproduktionsstudier på råtta med oral administrering bestod effekterna på fertiliteten av ökade preimplantationsförluster vid dosnivåer på 1 mg/kg/dag och högre. I reproduktionsstudier på råtta med intravenös administrering minskade ibandronatsyra antalet spermier vid doser på 0,3 och 1 mg/kg/dag och minskade fertiliteten hos hannar vid 1 mg/kg/dag och hos honor vid 1,2 mg/kg/dag. De biverkningar som sågs i reproduktionstoxikologiska studier på råtta, var de som förväntades med denna läkemedelsgrupp (bisfosfonater). Dessa inkluderar ett minskat antal implantationsställen, försvårad naturlig förlossning (dystoki), en ökning i viscerala variationer (uretärt njurbäckensyndrom) och tandmissbildningar på F1-avkomman hos råttor.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid

Natriumacetattrihydrat

Isättiksyra

Vatten för injektion

6.2Inkompatibiliteter

För att undvika eventuella oförenligheter ska Ibandronatsyra koncentrat till infusionsvätska, lösning endast spädas med isoton natriumkloridlösning eller 5 % glukoslösning.

Ibandronatsyra koncentrat till infusionsvätska, lösning ska inte blandas med kalciuminnehållande lösningar.

6.3Hållbarhet

2 år

Efter spädning: kemisk och fysikalisk stabilitet har påvisats efter spädning med natriumkloridlösning (0,9 %) och glukoslösning (5 %) i 36 timmar vid 25 °C och 2–8 °C.

Av mikrobiologiska skäl bör infusionsvätskan användas omedelbart. Om så inte sker är förvaringstiderna och förvaringsvillkoren före administrering användarens ansvar och ska normalt inte överstiga 24 timmar vid 2 till 8°C, om inte spädningen skett under ett kontrollerat och validerat aseptiskt förhållande.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Den här medicinska produkten kräver inga särskilda förvaringsanvisningar.

För förvaringsanvisningar efter spädning, se avsnitt 6.3.

6.5Förpackningstyp och innehåll

6 ml, injektionsflaska av glas (typ I) försluten med gummipropp av Flurotec och aluminiumsigill med ljuslila lättöppnat lock. Tillhandahålls som förpackning innehållande 1 injektionsvätska.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Utsläpp av läkemedel i miljön ska minimeras.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road,

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Storbritannien

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/12/798/001

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 19 november 2012

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Ibandronic Acid Accord 6 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En injektionsflaska med 6 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 2 mg ibandronatsyra (som natriummonohydrat)

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Klar, färglös lösning

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Ibandronatsyra är indicerat till vuxna för:

-Förebyggande av skelettrelaterade händelser (patologiska frakturer, skelettkomplikationer som kräver strålning eller kirurgi) hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser

-Behandling av tumör-inducerad hyperkalcemi med eller utan metastaser.

4.2 Dosering och administreringssätt

Patienter behandlade med ibandronatsyra ska ges bipacksedeln och patientkortet.

Behandling med ibandronatsyra ska endast initieras av läkare med erfarenhet av cancerbehandling.

Dosering

Förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser (”metastasorsakade skelettskador”)

Den rekommenderade dosen vid metastasorsakade skelettskador hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser är 6 mg givet intravenöst var 3:e till 4:e vecka. Dosen ska ges som en infusion under åtminstone 15 minuter.

En kortare infusionstid (dvs. 15 minuter) ska bara användas till patienter med normal njurfunktion eller milt nedsatt njurfunktion. Det finns inga data för användning av en kortare infusionstid hos patienter med kreatininclearance mindre än 50 ml/min. Förskrivare bör ta hänsyn till avsnittet Patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2) för att få doserings- och administreringsrekommendationer för denna patientgrupp.

Behandling av tumör-inducerad hyperkalcemi

Före behandling med ibandronatsyra ska patienten rehydreras adekvat med 9 mg/ml

(0,9 %) natriumkloridlösning. Hyperkalcemins svårighetsgrad såväl som tumörtyp ska tas i beaktande. Patienter med osteolytiska benmetastaser kräver i allmänhet lägre doser än patienter med humoral hyperkalcemi. Hos de flesta patienter med allvarlig hyperkalcemi (albuminkorrigerat serumkalcium*

≥ 3 mmol/l eller ≥ 12 mg/dl) är en engångsdos på 4 mg tillräcklig. Hos patienter med måttlig hyperkalcemi (albuminkorrigerat serumkalcium < 3 mmol/l eller < 12 mg/dl) är 2 mg en effektiv dos.

Den högsta dosen som användes i kliniska prövningar var 6 mg men denna dos ger inga ytterligare fördelar vad gäller effekt.

*Notera att koncentrationerna av albuminkorrigerat serumkalcium beräknas enligt följande:

Albuminkorrigerat

=

serumkalcium (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)] +

serumkalcium (mmol/l)

 

0,8

 

 

Eller

Albuminkorrigerat

=

serumkalcium (mg/dl) + 0,8 x [4 -

serumkalcium (mg/dl)

 

albumin (g/dl)]

För att konvertera albuminkorrigerat serumkalcium i mmol/l till mg/dl multiplicera

med 4.

 

 

 

 

 

Vanligtvis kan en förhöjd serumkalciumnivå sänkas till normal nivå inom 7 dagar. Mediantiden till återfall (förnyad ökning av serumalbuminkorrigerat serumkalcium mer än 3 mmol/l) var 18-19 dagar med doser på 2 mg och 4 mg. Mediantiden till återfall var 26 dagar med en dos på 6 mg.

Ett begränsat antal patienter (50 patienter) har fått en andra infusion för hyperkalcemi. Upprepad behandling kan övervägas vid recidiverande hyperkalcemi eller vid otillräcklig effekt.

Ibandronatsyra koncentrat till infusionsvätska, lösning ska administreras som en intravenös infusion under 2 timmar

Patienter med nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).

Särskilda populationer

Patienter med nedsatt njurfunktion

För patienter med mild njurfunktionsnedsättning (Clkr ≥50 och <80 ml/min) behövs ingen dosanpassning. För patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (Clkr ≥30 och <50 ml/min) eller grav njurfunktionsnedsättning (Clkr <30 ml/min) bör följande doseringsrekommendationer följas vid förebyggande behandling av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser (se avsnitt 5.2):

Kreatininclearance

Dos

Infusionsvolym 1 och tid

(ml/min)

 

 

≥ 50 CLkr < 80

6 mg (6 ml koncentrat till

100 ml på 15 minuter

infusionsvätska, lösning)

 

 

≥30 CLkr < 50

4 mg (4 ml koncentrat till

500 ml på 1 timme

infusionsvätska, lösning)

 

 

< 30

2 mg (2 ml koncentrat till

500 ml på 1 timme

infusionsvätska, lösning)

 

 

10,9% natriumkloridlösning eller 5% glukoslösning

2Administrering var 3:e till 4:e vecka

En infusionstid på 15 minuter har inte studerats hos cancerpatienter med CLkr < 50 ml/min.

Äldre personer (>65 år)

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).

Pediatriska populationen

Säkerhet och effekt av ibandronatsyra hos barn och ungdomar yngre än 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga (se avsnitt 5.1 och avsnitt 5.2).

Administreringssätt

För intravenös administrering.

Innehållet i injektionsflaskan ska användas enligt följande:

Förebyggande av skelettrelaterade händelser – löses i 100 ml isoton natriumkloridlösning eller 100 ml 5 % glukoslösning och infunderas under minst 15 minuter. Se även doseringsavsnittet ovan för patienter med nedsatt njurfunktion.

Behandling av tumör-inducerad hyperkalcemi – löses i 500 ml isoton natriumkloridlösning eller 500 ml 5 % glukoslösning och infunderas under 2 timmar.

Endast för engångsbruk. Endast klar lösning utan partiklar ska användas. Ibandronatsyrakoncentrat till infusionsvätska, lösning ska ges som intravenös infusion. Försiktighet måste iakttas så att ibandronatsyra koncentrat till infusionsvätska, lösning inte

administreras via intraarteriell eller extravasal administrering eftersom det kan leda till vävnadsskador.

4.3

Kontraindikationer

-

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

-

Hypokalcemi.

4.4

Varningar och försiktighet

Patienter med störningar av skelett- och mineralmetabolismen

Hypokalcemi och andra störningar av skelett- och mineralmetabolismen bör behandlas effektivt innan behandling av metastasorsakade skelettskador med ibandronatsyra påbörjas.

Det är viktigt att alla patienter har ett tillräckligt intag av kalcium och vitamin D. Patienter bör få tillägg av kalcium och/eller D-vitamin om kostintaget är otillräckligt.

Anafylaktisk reaktion/chock

Fall av anafylaktisk reaktion/chock, inkluderande fatala händelser, har rapporterats hos patienter som behandlats med ibandronatsyra intravenöst.

Adekvat medicinskt stöd och övervakningsmetoder ska finnas till hands vid administrering av ibandronatsyra intravenös injektion. Om anafylaktiska reaktioner eller andra allvarliga överkänslighetsreaktioner/allergiska reaktioner inträffar ska injektionen omedelbart avbrytas och lämplig behandling sättas in.

Osteonekros i käken

Osteonekros i käken har i mycket sällsynta fall rapporterats efter godkännande för försäljning hos patienter som behandlats med ibandronatsyra för onkologiska indikationer (se avsnitt 4.8).

Start av en ny behandlingskur ska skjutas upp hos patienter med oläkta öppna mjukvävnadslesioner i munnen.

En tandundersökning med förebyggande tandvård och en individuell nytta-riskbedömning rekommenderas innan behandling med ibandronatsyra påbörjas hos patienter med samtidiga riskfaktorer.

Följande riskfaktorer ska beaktas vid utvärdering av en patients risk att utveckla osteonekros i käken:

-Potens hos det läkemedel som hämmar benresorption (större risk vid mycket potenta läkemedel), administreringssätt (större risk vid parenteral administrering) och kumulativ dos av benresorptionsbehandling

-Cancer, samtidiga sjukdomar (t ex anemi, koagulatopatier, infektion), rökning

-Samtidiga behandlingar: kortikosteroider, kemoterapi, angiogeneshämmare, strålbehandling mot huvud och hals

-Dålig munhygien, parodontal sjukdom, dåligt sittande proteser, anamnes på tandsjukdom, invasiva tandingrepp, t ex tandextraktioner

Alla patienter ska uppmanas att hålla en god munhygien, regelbundet gå på tandläkarkontroller och omedelbart rapportera alla orala symtom som t ex tandrörlighet, smärta eller svullnad, eller icke-läkande sår eller utsöndringar under behandling med ibandronatsyra. Under behandling ska invasiva tandingrepp utföras först efter noggrant övervägande och undvikas i nära anslutning till administrering av ibandronatsyra.

Behandlingsplanen för patienter som utvecklar osteonekros i käken ska tas fram i nära samarbete mellan behandlande läkare och tandläkare eller oralkirurg med expertkunskap om osteonekros i käken. Tillfälligt avbrott av behandlingen med ibandronatsyra bör övervägas tills tillståndet försvinner och bidragande riskfaktorer om möjligt är begränsade.

Osteonekros i yttre hörselgången

Osteonekros i yttre hörselgången har rapporterats med bisfosfonater, i huvudsak i samband med långtidsbehandling. Eventuella riskfaktorer för osteonekros i yttre hörselgången inkluderar steroidanvändning och kemoterapi och/eller lokala riskfaktorer som infektion eller trauma. Risken för osteonekros den yttre hörselgången ska övervägas hos patienter som får behandling med bisfosfonater och som uppvisar öronsymtom inklusive kroniska öroninfektioner.

Atypiska femurfrakturer

Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer har rapporterats vid behandling med bisfosfonater, främst hos patienter som behandlats under lång tid mot osteoporos. Dessa tvärgående eller korta, sneda frakturer kan inträffa var som helst längs femur, från strax under den mindre trokantern till strax ovanför epikondylerna.

Frakturerna inträffar efter minimalt eller inget trauma och en del patienter upplever smärta i lår eller ljumske, ofta förenat med röntgenologisk stressfraktur, veckor till månader före den kompletta femurfrakturen.

Frakturerna är ofta bilaterala, därför bör motsatt femur undersökas hos patienter som behandlats med bisfosfonater och som har ådragit sig en fraktur i femurskaftet. Dålig läkning av dessa frakturer har också rapporterats. Utsättning av bisfosfonatbehandling hos patienter med misstänkt atypisk femurfraktur bör övervägas i avvaktan på utvärdering av patienten och baseras på en individuell nytta- risk-bedömning.

Patienter som behandlas med bisfosfonater bör uppmanas att rapportera smärta i lår, höft eller ljumske och varje patient med sådana symptom bör utredas med frågeställningen inkomplett femurfraktur.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Kliniska studier har inte gett några belägg för att långtidsbehandling med ibandronatsyra försämrar njurfunktionen. Dock rekommenderas att njurfunktion, serumkalcium, fosfat och magnesiumnivåer kontrolleras hos patienter som behandlas med ibandronatsyra (se avsnitt 4.2).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Då kliniska data saknas kan dosrekommendationer ej ges för patienter med allvarlig leverinsufficiens (se avsnitt 4.2).

Patienter med nedsatt hjärtfunktion

Övervätskning bör undvikas hos patienter med risk för hjärtsvikt.

Patienter med känd överkänslighet mot andra bisfosfonater

Försiktighet ska iakttas vid behandling av patienter med känd överkänslighet mot andra bisfosfonater.

Hjälpämnen med känd effekt

Denna medicinska produkt innerhåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per injektionsflaska. dvs. ’i stort sett natriumfri’.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Metabola interaktioner anses inte troliga då ibandronatsyra inte hämmar de huvudsakliga humana P450 isoenzymerna i levern och har inte visats inducera det hepatiska cytokrom P450-systemet hos råttor (se avsnitt 5.2). Ibandronatsyra elimineras enbart via renal utsöndring och genomgår ingen biotransformerin

Försiktighet tillrådes när bisfosfonater ges tillsammans med aminoglykosider, då båda substanserna kan ge långvarig sänkning av serumkalciumnivåerna. Man bör också vara uppmärksam på eventuell samtidig förekomst av hypomagnesemi.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inte tillräckligt med data avseende behandling av gravida kvinnor med ibandronatsyra. Studier på råtta har visat på reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Den eventuella risken för människa är okänd. Ibandronatsyra ska därför inte användas under graviditet.

Amning

Det är inte känt om ibandronatsyra passerar över i bröstmjölk. Studier på lakterande råttor har visat på låga nivåer av ibandronatsyra i mjölken efter intravenös administrering. Ibandronatsyra ska inte användas vid amning.

Fertilitet

Det finns inga data avseende effekten av ibandronatsyra hos människa. I reproduktionsstudier på råtta med oral administrering minskade ibandronatsyra fertiliteten. I studier på råtta med intravenös administrering minskade ibandronatsyra fertiliteten vid höga dagliga doser (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Mot bakgrund av den farmakodynamiska och farmakokinetiska profilen och rapporterade biverkningar, förväntas att ibandronatsyra har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

De allvarligaste rapporterade biverkningarna är anafylaktisk reaktion/chock, atypiska femurfrakturer, osteonekros i käken och okulär inflammation (se under ”Beskrivning av utvalda biverkningar” och avsnitt 4.4). Behandling av tumör-inducerad hyperkalcemi är oftast associerad med en förhöjning av kroppstemperaturen. En sänkning av serumkalciumnivån under normal nivå (hyperkalcemi) rapporteras mer sällan. I de flesta fall krävs ingen specifik behandling och symtomen avtar efter några timmar/dagar.

Vid förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och benmetastaser associerades behandlingen oftast med asteni följt av förhöjd kroppstemperatur och huvudvärk.

Biverkningar i tabellform

I tabell 1 visas biverkningar från den pivotala fas III-prövningen (behandling av tumörinducerad hyperkalcemi: 311 patienter behandlade med ibandronatsyra 2 mg eller 4 mg; förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och benmetastaser: 152 patienter behandlade med ibandronatsyra 6 mg), och från erfarenheter efter godkännandet för försäljning.

Biverkningarna visas enligt MedDRAs klassificering av organsystem och frekvenskategori. Frekvenskategorierna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (>1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta

(< 1/10 000) ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekevensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1 Biverkningar rapporterade vid intravenös administrering av ibandronatsyra

 

 

 

 

 

 

 

Organsystem

Mycket

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Mycket

Ingen känd

 

vanliga

 

 

 

sällsynta

frekvens

Infektioner och

 

Infektion

Cystit, vaginit, oral

 

 

 

infestationer

 

 

candidainfektion

 

 

 

Neoplasier;

 

 

Benign hudneoplasm

 

 

 

benigna, maligna

 

 

 

 

 

 

och

 

 

 

 

 

 

ospecificerade

 

 

 

 

 

 

Blodet och

 

 

Anemi, bloddyskrasi

 

 

 

lymfsystemet

 

 

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

 

 

Överkänslig-

Astma-

 

 

 

 

 

het†,

exacerbation

 

 

 

 

 

bronkospasm

 

 

 

 

 

 

†,

 

 

 

 

 

 

angioödem†,

 

 

 

 

 

 

anafylaktisk

 

 

 

 

 

 

reaktion/

 

 

 

 

 

 

chock†**

 

Endokrina

 

Parathyroi

 

 

 

 

systemet

 

dea-

 

 

 

 

 

 

störning

 

 

 

 

Metabolism och

 

Hypo-

Hypofosfatemi

 

 

 

nutrition

 

kalcemi**

 

 

 

 

Psykiska

 

 

Sömnrubbningar,

 

 

 

störningar

 

 

oro, känslomässig

 

 

 

 

 

 

instabilitet

 

 

 

Centrala och

 

Huvudvärk

Cerebrovaskulär

 

 

 

perifera

 

, yrsel,

sjukdom, nervrots-

 

 

 

nervsystemet

 

dysgeusi

skada, amnesi,

 

 

 

 

 

(smakrubb-

migrän, neuralgi,

 

 

 

 

 

ning)

hypertoni,

 

 

 

 

 

 

hyperestesi,

 

 

 

 

 

 

parestesi runt

 

 

 

 

 

 

munnen, onormal

 

 

 

 

 

 

luktförnimmelse

 

 

 

Ögon

 

Katarakt

 

Okulära

 

 

 

 

 

 

inflamma-

 

 

 

 

 

 

tioner†**

 

 

Öron och

 

 

Dövhet

 

 

 

balansorgan

 

 

 

 

 

 

Hjärtat

 

Grenblock

Myokardiell

 

 

 

 

 

 

ischemi,

 

 

 

 

 

 

kardiovaskulär

 

 

 

 

 

 

sjukdom,

 

 

 

 

 

 

palpitationer

 

 

 

Andningsvägar,

 

Faryngit

Lungödem, väsande

 

 

 

bröstkorg och

 

 

andningsljud

 

 

 

mediastinum

 

 

(stridor)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organsystem

Mycket

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Mycket

Ingen känd

 

vanliga

 

 

 

sällsynta

frekvens

Magtarm-

 

Diarré,

Gastroenterit, gastrit,

 

 

 

kanalen

 

kräkningar,

munsår, dysfagi,

 

 

 

 

 

dyspepsi,

keilit

 

 

 

 

 

gastrointest

 

 

 

 

 

 

inal

 

 

 

 

 

 

smärta,

 

 

 

 

 

 

tandpåverk

 

 

 

 

 

 

an

 

 

 

 

Lever och

 

 

Gallsten

 

 

 

gallvägar

 

 

(kolelitiasis)

 

 

 

Hud och

 

Hudpåverk

Utslag, alopeci

 

Stevens-

 

subkutan vävnad

 

an,

 

 

Johnsons

 

 

 

ekkymos

 

 

syndrom†,

 

 

 

 

 

 

erythema

 

 

 

 

 

 

multiforme†,

 

 

 

 

 

 

bullös

 

 

 

 

 

 

dermatit†

 

Muskuloskele-

 

Artros,

 

Atypiska

Osteonekros i

 

tala systemet och

 

myalgia,

 

subtrokant

käken†**,

 

bindväv

 

artralgi,

 

ära och

Osteonekros i

 

 

 

ledbesvär,

 

diafysära

yttre

 

 

 

skelettsmär

 

femurfrakt

hörselgången

 

 

 

ta

 

urer†

(bisfosfonatbi

 

 

 

 

 

 

verkning)†

 

Njurar och

 

 

Urinretention, renal

 

 

 

urinvägar

 

 

cysta

 

 

 

Reproduktions-

 

 

Smärta i bäckenet

 

 

 

organ och

 

 

 

 

 

 

bröstkörtel

 

 

 

 

 

 

Allmänna

 

Pyrexi,

Hypotermi

 

 

 

symtom och/eller

 

influensa-

 

 

 

 

symtom vid

 

liknande

 

 

 

 

administrer-

 

sjukdom**

 

 

 

 

ingsstället

 

, perifert

 

 

 

 

 

 

ödem,

 

 

 

 

 

 

asteni,

 

 

 

 

 

 

överdriven

 

 

 

 

 

 

törst

 

 

 

 

Undersökningar

 

Förhöjt

Förhöjt alkaliskt

 

 

 

 

 

gamma-

fosfatas i blodet,

 

 

 

 

 

GT, förhöjt

viktminskning

 

 

 

 

 

kreatinin

 

 

 

 

Skador och

 

 

Skada, smärta vid

 

 

 

förgiftningar och

 

 

injektionsstället

 

 

 

behandlings-

 

 

 

 

 

 

komplikationer

 

 

 

 

 

 

**Se ytterligare information nedan.

 

 

 

 

†Identifierad efter godkännandet för försäljning.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hypokalcemi

Reducerad utsöndring av kalcium via njurarna kan åtföljas av en minskning av serumfosfatnivåerna, som inte föranleder terapeutiska åtgärder. Serumkalciumnivån kan sjunka till hypokalcemiska värden.

Influensaliknande sjukdom

Ett influensaliknande syndrom med feber, frossbrytningar, skelett-och/eller muskelvärksliknande smärta har inträffat. Vanligtvis krävdes ingen särskild behandling och symtomen avtog efter några timmar/dagar.

Osteonekros i käken

Osteonekros i käken har främst rapporterats hos cancerpatienter behandlade med läkemedel som hämmar benresorption, t ex ibandronatsyra (se avsnitt 4.4). Fall av osteonekros i käken harrapporterats efter godkännande för försäljning av ibandronatsyra.

Okulära inflammationer

Okulära inflammationer så som uveit, episklerit och sklerit har rapporterats vid användning av ibandronatsyra. I några fall upphörde dessa händelser först efter att behandlingen med ibandronatsyra hade satts ut.

Anafylaktisk reaktion/chock

Fall av anafylaktisk reaktion/chock, inkluderande fatala händelser, har rapporterats hos patienter som behandlats med ibandronatsyra intravenöst.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

För närvarande finns ingen erfarenhet av akut förgiftning med ibandronatsyra koncentrat till infusionsvätska, lösning. Eftersom både njurar och lever befanns vara målorgan i prekliniska toxicitetsstudier med höga doser, bör njur- och leverfunktion övervakas. Kliniskt relevant hypokalcemi bör korrigeras genom intravenös administrering av kalciumglukonat.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel för behandling av skelettsjukdomar, bisfosfonater, ATC-kod: M05BA06

Ibandronatsyra tillhör gruppen bisfosfonatföreningar vilka verkar specifikt på ben. Grunden för deras selektiva verkan i benvävnad ligger i bisfosfonaternas höga affinitet för benmineral. Bisfosfonater verkar genom att inhibera osteoklasternas aktivitet, men den exakta mekanismen är fortfarande oklar.

In vivo förhindrar ibandronatsyra experimentellt inducerad nedbrytning av benvävnad, vilken orsakats av upphörd gonadfunktion, retinoider, tumörer eller tumörextrakt. Inhibering av endogen benresorption har även dokumenterats genom kinetikstudier med 45Ca och genom frisättning av radioaktivt märkt tetracyklin som först inkorporerats i skelettet.

Vid doser avsevärt högre än de farmakologiskt effektiva doserna hade ibandronatsyra ingen effekt på benmineralisering.

Benresorption vid malign sjukdom karakteriseras av överdriven benresorption som inte balanseras av tillräcklig nybildning av ben. Ibandronatsyra inhiberar selektivt osteoklastisk aktivitet, vilket minskar benresorptionen och därigenom minskar skelettkomplikationer orsakade av den maligna sjukdomen.

Kliniska studier vid behandling av tumör-inducerad hyperkalcemi

Kliniska studier på hyperkalcemi vid malignitet har visat att ibandronatsyras inhibitoriska effekt på tumörinducerad osteolys, och i synnerhet på tumörinducerad hyperkalcemi, karakteriseras av en minskning av serumkalcium och kalciumutsöndring i urinen.

I det dosområde som rekommenderas vid behandling har följande svarsfrekvenser, med respektive konfidensintervall, visats i kliniska provningar i patienter med initialt albuminkorrigerat serumkalcium ≥ 3 mmol/l efter adekvat rehydrering.

Dos av

% av patienter som

90%

ibandronatsyra

svarar

konfidensintervall

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Mediantiden för att uppnå normokalcemi hos dessa patienter med dessa doser var 4 till 7 dagar. Mediantiden till recidiv (förnyad höjning av albuminkorrigerat serumkalcium över 3 mmol/l) var 18 till 26 dagar.

Kliniska studier vid förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser (”metastasorsakade skelettskador”)

Kliniska studier på patienter med bröstcancer och skelettmetastaser har påvisat en dosberoende inhibitorisk effekt på osteolys av skelettet, uttryckt med benresorptionsmarkörer, och en dosberoende effekt på skelettrelaterade händelser.

Förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser med ibandronatsyra 6 mg givet intravenöst undersöktes i en randomiserad, placebokontrollerad fas III-

studie som pågick under 96 veckor. Kvinnliga patienter med bröstcancer och radiologiskt konfirmerade skelettmetastaser randomiserades till behandling med placebo (158 patienter) eller 6 mg ibandronatsyra (154 patienter). Resultaten från studien sammanfattas nedan.

Primära effektmått

Det primära effektmåttet (endpoint) i studien var antal perioder med skelettrelaterade händelser (skeletal morbidity period rate, SMPR). Detta var ett sammansatt effektmått bestående av följande skelettrelaterade händelser (SREs) som delkomponenter:

-strålbehandling av skelett för behandling av frakturer/hotande frakturer

-kirurgiska ingrepp i skelett för behandling av frakturer

-vertebrala frakturer

-icke-vertebrala frakturer.

Analysen av SMPR justerades med avseende på tid, och en eller flera händelser som uppträdde under en enstaka 12-veckorsperiod bedömdes kunna ha ett möjligt samband. För analysens skull räknades därför multipla händelser bara en gång. Resultaten från studien påvisade en signifikant fördel för intravenöst ibandronatsyra 6 mg jämfört med placebo med avseende på minskningen av antal SRE mätt med tidsjusterad SMPR (p=0,004). Antalet SRE reducerades också signifikant med ibandronatsyra 6 mg och risken för en SRE reducerades med 40 % jämfört med placebo (relativ risk 0,6, p=0,003). Effektresultaten summeras i Tabell 2.

Tabell 2 Effektresultat (bröstcancerpatienter med metastasorsakade skelettskador)

 

Alla skelettrelaterade händelser (SREs)

 

Placebo

Ibandronatsyra

p-värde

 

n=158

6 mg

 

 

 

n=154

 

 

 

 

 

SMPR (per patientår)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Antal händelser (per

3,64

2,65

p=0,025

patient)

 

 

 

 

 

 

 

Relativ risk för SRE

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Sekundära effektmått

Jämfört med placebo gav intravenöst ibandronatsyra 6 mg en statistiskt signifikant förbättring avseende skelettsmärta. Smärtreduktionen låg konstant under baslinjen genom hela studien och åtföljdes av en signifikant minskad analgetikaanvändning. Jämfört med patienter som fått placebo hade ibandronatsyrabehandlade patienter en signifikant mindre försämring av livskvaliteten. En sammanfattning av resultaten av de sekundära effektmåtten presenteras i tabell 3.

Tabell 3 Resultat av sekundära effektmått (bröstcancerpatienter med metastasorsakade skelettskador)

 

Placebo

Ibandronatsyra

p-värde

 

n=158

6 mg

 

 

 

n=154

 

Skelettsmärta *

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Analgetikaanvändning *

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Livskvalitet *

-45,4

-10,3

p=0,004

* Förändring i genomsnitt från baslinjen till sista utvärdering.

Hos patienter behandlade med ibandronatsyra sågs en markant sänkning av urinmarkörer för benresorption (pyridinolin och deoxypyridinolin) och sänkningen var statistiskt signifikant jämfört med placebo.

I en studie med 130 patienter med metastaserad bröstcancer jämfördes säkerheten för ibandronatsyra infunderat under 1 timme eller 15 minuter. Ingen skillnad observerades för indikatorerna på njurfunktion. Den totala biverkningsprofilen för ibandronatsyra efter infusion på 15 minuter var överensstämmande med den kända säkerhetsprofilen för längre infusionstider och inga nya säkerhetsproblem identifierades som kunde relateras till användning av en infusionstid på 15 minuter.

En infusionstid på 15 minuter har inte studerats hos cancerpatienter med ett kreatininclearance <50 ml/min.

Pediatriska populationen (se avsnitt 4.2 och avsnitt 5.2)

Säkerhet och effekt av ibandronatsyra hos barn och ungdomar yngre än 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Efter en 2 timmar lång infusion av 2, 4 och 6 mg ibandronatsyra är de farmakokinetiska parametrarna proportionella mot dosen.

Distribution

Efter initial systemexponering binder ibandronatsyra snabbt till benvävnad eller utsöndras via urinen. Hos människa är den skenbara terminala distributionsvolymen minst 90 l och av den cirkulerande dosen uppskattas ungefär 40-50 % nå benvävnaden. Proteinbindningen i human plasma är ungefär

87 % vid terapeutiska koncentrationer, och följaktligen är interaktioner med andra läkemedel på grund av bortträngning osannolik.

Biotransformering

Det finns inga belägg för att ibandronatsyra metaboliseras hos djur eller människa.

Elimination

De observerade halveringstiderna varierar beroende på dos och analysens känslighet, men generellt verkar den skenbara terminala halveringstiden vara mellan 10 och 60 timmar. Plasmanivåerna minskar dock snabbt och når 10 % av den maximala nivån inom 3 och 8 timmar efter intravenös respektive oral administrering. När ibandronatsyra administrerades intravenöst en gång var 4:e vecka under 48 veckor till patienter med metastasorsakade skelettskador observerades ingen systemisk ackumulering.

Ibandronatsyra har ett lågt totalt clearance med ett medelvärde på 84-160 ml/min. Renalt clearance (omkring 60 ml/min hos friska postmenopausala kvinnor) står för 50-60 % av totalt clearance och är relaterat till kreatininclearance. Skillnaden mellan skenbart totalt clearance och njurclerance anses återspegla benupptaget.

Utsöndringsvägarna av njurelimination verkar inte inkludera några kända syra- eller bastransportsystem som involverar utsöndringen av andra aktiva substanser. Dessutom inhiberar ibandronatsyra inte de huvudsakliga humana P450 isoenzymerna i levern och har inte visats inducera det hepatiska cytokrom P450-systemet hos råttor.

Farmakokinetik i speciella patientgrupper

Kön

Ibandronatsyrans biotillgänglighet och farmakokinetik är likartad hos män och kvinnor.

Ras

Det finns inget belägg för någon kliniskt relevant interetnisk skillnad mellan ibandronatsyrans disposition hos asiater och kaukasier. Det finns få tillgängliga data på patienter med afrikanskt ursprung.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Exponering av ibandronatsyra hos patienter med varierande grader av nedsatt njurfunktion är relaterat till kreatininclearance (CLkr). Hos personer med grav njurfunktionsnedsättning (medelvärdet för uppskattat Clkr =21,2 ml/min) ökade medelvärdet för dosjusterat AUC0-24 tim med 110 % jämfört med friska försökspersoner. Efter en intravenöst administrerad dos på 6 mg (15 minuters infusion) i den kliniska farmakologistudien WP18551, ökade medelvärdet för AUC0-24 med 14% respektive 86% hos försökspersoner med milt (uppskattat medelvärde för CLkr=68,1 ml/min) respektive måttligt (uppskattat medelvärde för CLkr=41,2 ml/min) nedsatt njurfunktion jämfört med friska frivilliga (uppskattat medelvärde för CLkr=120 ml/min).

Medelvärdet för Cmax ökade inte hos patienter med milt nedsatt njurfunktion och ökade med 12% hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion. För patienter med mild njurfunktionsnedsättning (Clkr ≥50 och <80 ml/min) behövs ingen dosanpassning. För patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (Clkr ≥30 och <50 ml/min) eller grav njurfunktionsnedsättning (Clkr <30 ml/min) rekommenderas dosanpassning vid förebyggande behandling av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser (se avsnitt 4.2).

Patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2)

Det finns inga farmakokinetiska uppgifter för ibandronatsyra hos patienter med nedsatt leverfunktion. Levern spelar ingen signifikant roll vid clearance av ibandronatsyra, eftersom syran inte metaboliseras utan avlägsnas genom utsöndring via njurarna och genom benupptag. Därför är dosjustering inte nödvändig hos patienter med nedsatt leverfunktion. Eftersom proteinbindningen av ibandronatsyra är ungefär 87 % vid terapeutiska koncentrationer, är det osannolikt att hypoproteinemi vid svår leversjukdom leder till kliniskt signifikanta ökningar av fri plasmakoncentration.

Äldre personer (se avsnitt 4.2)

I en multivariatanalys fann man att ålder inte var en oberoende faktor för de studerade farmakokinetiska parametrarna. Eftersom njurfunktionen försämras med åldern, är det endast denna faktor som måste beaktas (se avsnittet om nedsatt njurfunktion).

Pediatriska populationen (se avsnitt 4.2 och avsnitt 5.1)

Det finns inga tillgängliga uppgifter avseende användningen av ibandronatsyra på patienter under 18 år.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Effekter i prekliniska studier sågs endast vid exponeringar avsevärt högre än maximal klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans. Liksom för andra bisfosfonater har man funnit att njuren är det primära målorganet för systemisk toxicitet.

Mutagenicitet/karcinogenicitet:

Inga tecken på karcinogena effekter har observerats. Genotoxicitetstester gav inga belägg för någon genetisk aktivitet hos ibandronatsyra.

Reproduktionstoxicitet:

Det fanns inga tecken på någon direkt fostertoxicitet eller teratogen effekt av ibandronatsyra hos intravenöst behandlade råttor och kaniner. I reproduktionsstudier på råtta med oral administrering bestod effekterna på fertiliteten av ökade preimplantationsförluster vid dosnivåer på 1 mg/kg/dag och högre. I reproduktionsstudier på råtta med intravenös administrering minskade ibandronatsyra antalet spermier vid doser på 0,3 och 1 mg/kg/dag och minskade fertiliteten hos hannar vid 1 mg/kg/dag och hos honor vid 1,2 mg/kg/dag. De biverkningar som sågs i reproduktionstoxikologiska studier på råtta, var de som förväntades med denna läkemedelsgrupp (bisfosfonater). Dessa inkluderar ett minskat antal implantationsställen, försvårad naturlig förlossning (dystoki), en ökning i viscerala variationer (uretärt njurbäckensyndrom) och tandmissbildningar på F1-avkomman hos råttor.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid

Natriumacetattrihydrat

Isättiksyra

Vatten för injektion

6.2 Inkompatibiliteter

För att undvika eventuella oförenligheter ska Ibandronatsyra koncentrat till infusionsvätska, lösning endast spädas med isoton natriumkloridlösning eller 5 % glukoslösning.

Ibandronatsyra koncentrat till infusionsvätska, lösning ska inte blandas med kalciuminnehållande lösningar.

6.3 Hållbarhet

2 år

Efter spädning: kemisk och fysikalisk stabilitet har påvisats efter spädning med natriumkloridlösning (0,9 %) och glukoslösning (5 %) i 36 timmar vid 25 °C och 2–8 °C.

Av mikrobiologiska skäl bör infusionsvätskan användas omedelbart. Om så inte sker är förvaringstiderna och förvaringsvillkoren före administrering användarens ansvar och ska normalt inte överstiga 24 timmar vid 2 till 8°C, om inte spädningen skett under ett kontrollerat och validerat aseptiskt förhållande.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Den här medicinska produkten kräver inga särskilda förvaringsanvisningar.

För förvaringsanvisningar efter spädning, se avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

6 ml, injektionsflaska av glas (typ I) försluten med gummipropp av Flurotec och aluminiumsigill med rosa lättöppnat lock. Tillhandahålls som förpackning innehållande 1, 5 och 10 injektionsflaskor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Utsläpp av läkemedel i miljön ska minimeras.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/12/798/002

EU/1/12/798/003

EU/1/12/798/004

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 19 november2012

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida http://www.ema.europa.eu/

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Ibandronic Acid Accord 3 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En förfylld spruta med 3 ml lösning innehåller 3 mg ibandronatsyra (som natriummonohydrat). Koncentrationen av ibandronatsyra i injektionsvätskan är 1 mg per ml.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Injektionsvätska, lösning (injektion).

Klar, färglös lösning.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

-

Behandling av osteoporos hos postmenopausala kvinnor med en ökad risk för frakturer (se

 

avsnitt 5.1).

-

En minskad risk för vertebrala frakturer har påvisats, medan effekt på höftfrakturer inte har

 

fastställts.

4.2

Dosering och administreringssätt

Patienter behandlade med ibandronatsyra ska ges bipacksedeln och patientkortet.

Dosering

Rekommenderad dos av ibandronatsyra är 3 mg givet som en intravenös injektion under 15–30 sekunder var tredje månad.

Patienten måste få tillägg av kalcium och D-vitamin (se avsnitt 4.4 och avsnitt 4.5).

Om en dos missas bör injektionen ges så snart det är lämpligt. Därefter bör injektionerna schemaläggas var tredje månad från datumet för den senaste injektionen.

Den optimala behandlingstiden med bisfosfonater mot osteoporos är inte fastställd. Behovet av fortsatt behandling bör utvärderas kontinuerligt baserat på en individuell nytta-risk bedömning av ibandronatsyra för varje patient, i synnerhet efter en behandlingstid på 5 år eller mer.

Speciella populationer

Patienter med nedsatt njurfunktion

Användning av ibandronatsyra för injektion rekommenderas inte till patienter som har ett serumkreatinin överstigande 200 μmol/l (2,3 mg/dl) eller som har ett kreatininclearance (mätt eller uppskattat) lägre än 30 ml/min på grund av begränsad tillgång till kliniska data från studier där sådana patienter har inkluderats (se avsnitt 4.4 och avsnitt 5.2).

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion om serumkreatinin är lika med eller lägre än 200 μmol/l (2,3 mg/dl) eller om kreatininclearance (mätt eller uppskattat) är lika med eller högre än 30 ml/min.

Patienter med försämrad leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt 5.2).

Äldre population (>65 år)

Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Det är inte tillämpligt att använda ibandronatsyra till barn under 18 år, och ibandronatsyra har inte studerats hos denna population (se avsnitt 5.1 och 5.2).

Administreringssätt

För intravenös användning under 15–30 sekunder, var tredje månad.

Strikt följsamhet till den intravenösa administreringsvägen krävs (se avsnitt 4.4).

4.3

Kontraindikationer

-

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

-

Hypokalcemi

4.4

Varningar och försiktighet

Felaktig administrering

Försiktighet bör iakttas så att ibandronatsyra för injektion inte ges via intraarteriell eller paravenös administrering eftersom detta kan leda till vävnadsskada.

Hypokalcemi

Liksom andra bisfosfonater som administreras intravenöst kan ibandronatsyra orsaka en övergående minskning av serumkalciumvärdena.

Existerande hypokalcemi måste åtgärdas innan injektionsbehandling med ibandronatsyra inleds. Andra störningar i skelett- och mineralmetabolismen bör också behandlas effektivt innan injektionsbehandling med ibandronatsyra påbörjas.

Alla patienter måste få adekvat tillägg av kalcium och vitamin D.

Anafylaktisk reaktion/chock

Fall av anafylaktisk reaktion/chock, inkluderande fatala händelser, har rapporterats hos patienter som behandlats med ibandronatsyra intravenöst.

Adekvat medicinskt stöd och övervakningsmetoder ska finnas till hands vid administrering av ibandronatsyra för intravenös injektion. Om anafylaktiska reaktioner eller andra allvarliga överkänslighetsreaktioner/allergiska reaktioner inträffar ska injektionen omedelbart avbrytas och lämplig behandling sättas in.

Nedsatt njurfunktion

Patienter som samtidigt har sjukdomar med njurpåverkan eller som använder läkemedel med möjlig risk för biverkningar på njuren bör enligt god medicinsk praxis ses över regelbundet under behandling.

På grund av begränsad klinisk erfarenhet rekommenderas inte ibandronatsyra för injektion till patienter med ett serumkreatinin överstigande 200 μmol/l (2,3 mg/dl) eller med ett kreatininclearance lägre än 30 ml/min (se avsnitt 4.2 och avsnitt 5.2).

Patienter med försämrad hjärtfunktion

Hyperhydrering ska undvikas hos patienter med risk för hjärtsvikt.

Osteonekros i käken

Osteonekros i käken har i mycket sällsynta fall rapporterats efter godkännande för försäljning hos patienter som behandlats med ibandronatsyra för osteoporos (se avsnitt 4.8).

Start av en ny behandlingskur ska skjutas upp hos patienter med oläkta öppna mjukvävnadslesioner i munnen.

En tandundersökning med förebyggande tandvård och en individuell nytta-riskbedömning rekommenderas innan behandling med ibandronatsyra påbörjas hos patienter med samtidiga riskfaktorer.

Följande riskfaktorer ska beaktas vid utvärdering av en patients risk att utveckla osteonekros i käken:

-Potens hos det läkemedel som hämmar benresorption (större risk vid mycket potenta läkemedel), administreringssätt (större risk vid parenteral administrering) och kumulativ dos av benresorptionsbehandling

-Cancer, samtidiga sjukdomar (t ex anemi, koagulopatier, infektion), rökning

-Samtidiga behandlingar: kortikosteroider, kemoterapi, angiogeneshämmare, strålbehandling mot huvud och hals

-Dålig munhygien, parodontal sjukdom, dåligt sittande proteser, anamnes på tandsjukdom, invasiva tandingrepp, t ex tandextraktioner

Alla patienter ska uppmanas att hålla en god munhygien, regelbundet gå på tandläkarkontroller och omedelbart rapportera alla orala symtom som t ex tandrörlighet, smärta eller svullnad, eller icke-läkande sår eller utsöndringar under behandling med ibandronatsyra. Under behandling ska invasiva tandingrepp utföras först efter noggrant övervägande och undvikas i nära anslutning till administrering av ibandronatsyra.

Behandlingsplanen för patienter som utvecklar osteonekros i käken ska tas fram i nära samarbete mellan behandlande läkare och tandläkare eller oralkirurg med expertkunskap om osteonekros i käken. Tillfälligt avbrott av behandlingen med ibandronatsyra bör övervägas tills tillståndet försvinner och bidragande riskfaktorer om möjligt är begränsade.

Osteonekros i yttre hörselgången

Osteonekros i yttre hörselgången har rapporterats med bisfosfonater, i huvudsak i samband med långtidsbehandling. Eventuella riskfaktorer för osteonekros i yttre hörselgången inkluderar steroidanvändning och kemoterapi och/eller lokala riskfaktorer som infektion eller trauma. Risken för osteonekros i den yttre hörselgången ska övervägas hos patienter som får behandling med bisfosfonater och som uppvisar öronsymtom inklusive kroniska öroninfektioner.

Atypiska femurfrakturer

Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer har rapporterats vid behandling med bisfosfonater, främst hos patienter som behandlats under lång tid mot osteoporos. Dessa tvärgående eller korta, sneda frakturer kan inträffa var som helst längs femur, från strax under den mindre trokantern till strax ovanför epikondylerna.

Frakturerna inträffar efter minimalt eller inget trauma och en del patienter upplever smärta i lår eller ljumske, ofta förenat med röntgenologisk stressfraktur, veckor till månader före den kompletta femurfrakturen.

Frakturerna är ofta bilaterala, därför bör motsatt femur undersökas hos patienter som behandlats med bisfosfonater och som har ådragit sig en fraktur i femurskaftet. Dålig läkning av dessa frakturer har också rapporterats. Utsättning av bisfosfonatbehandling hos patienter med misstänkt atypisk femurfraktur bör övervägas i avvaktan på utvärdering av patienten och baseras på en individuell nytta- risk-bedömning.

Patienter som behandlas med bisfosfonater bör uppmanas att rapportera smärta i lår, höft eller ljumske och varje patient med sådana symptom bör utredas med frågeställningen inkomplett femurfraktur.

Ibandronatsyra för injektion är näst intill natriumfri.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Metabola interaktioner är inte troliga då ibandronatsyra inte hämmar de huvudsakliga humana P450- isoenzymerna i levern och har inte visats inducera det hepatiska cytokrom P450-systemet hos råttor (se avsnitt 5.2). Ibandronatsyra elimineras enbart genom renal utsöndring och genomgår ingen biotransformering.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

ibandronatsyra är endast avsett för postmenopausala kvinnor och får inte tas av kvinnor i fertil ålder. Det finns inte tillräckligt med data avseende behandlingen av gravida kvinnor med ibandronatsyra. Studier på råttor indikerar på en viss förekomst av reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Den eventuella risken hos människa är okänd. Ibandronatsyra ska inte användas under graviditet.

Amning

Det är inte känt om ibandronatsyra passerar över i human bröstmjölk. Studier på digivande råttor har påvisat låga nivåer av ibandronatsyra i mjölken efter intravenös administrering. Ibandronatsyra ska inte användas under amning.

Fertilitet

Det finns inga data avseende effekten av ibandronatsyra på människa. I reproduktionsstudier på råtta med oral administrering minskade ibandronatsyra fertiliteten. I studier på råtta med intravenös administrering minskade ibandronatsyra fertiliteten vid höga dagliga doser (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Mot bakgrund av den farmakodynamiska och farmakokinetiska profilen och rapporterade biverkningar, förväntas att ibandronatsyra har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De allvarligaste rapporterade biverkningarna är anafylaktisk reaktion/chock, atypiska femurfrakturer, osteonekros i käken och okulära inflammationer, (se stycket ”Beskrivning av utvalda biverkningar” och avsnitt 4.4).

De vanligast rapporterade biverkningarna är artralgi och influensaliknande symtom. Dessa symtom är vanliga i samband med den första dosen, varar i allmänhet en kort tid, har en mild till måttlig intensitet, och upphör vanligtvis under fortsatt behandling, utan att någon medicinsk åtgärd behövs (se avsnitt ”Influensaliknande sjukdom”).

Biverkningar i tabellform

I tabell 1 visas en komplett lista över kända biverkningar.

Säkerhetsprofilen för oral behandling med ibandronatsyra 2,5 mg dagligen har utvärderats hos 1251 patienter, vilka behandlades i 4 placebokontrollerade kliniska prövningar. Den stora majoriteten av patienterna kommer från den pivotala treåriga frakturstudien (MF 4411).

I den pivotala tvååriga studien på postmenopausala kvinnor med osteoporos (BM 16550) visades att den övergripande säkerheten med intravenös injektion av ibandronatsyra 3 mg var 3:e månad var likvärdig med oralt administrerad ibandronatsyra 2,5 mg dagligen. Den totala andelen patienter som upplevde en biverkning var 26,0 % och 28,6 % för ibandronatsyra 3 mg som injektion var 3:e månad efter 1 respektive 2 år. De flesta av biverkningsfallen ledde inte till att behandlingen avbröts.

Biverkningarna visas enligt MedDRAs klassificering av organsystem och frekvenskategori. Frekvenskategorierna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekevensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1: Biverkningar som förekom hos postmenopausala kvinnor som fick ibandronatsyra 3 mg injektion var 3:e månad eller ibandronatsyra 2,5 mg dagligen i fas III-studierna BM16550 och MF4411 och erfarenheter efter godkännandet för försäljning.

Organsystem

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Mycket sällsynta

Immunsystemet

 

Astmaexacerbation

Överkänslighets-

Anafylaktisk

 

 

 

reaktion

reaktion/chock*†

Centrala och perifera

Huvudvärk

 

 

 

nervsystemet

 

 

 

 

Ögon

 

 

Okulära

 

 

 

 

inflammationer*†

 

Blodkärl

 

Flebit/tromboflebit

 

 

Magtarmkanalen*

Gastrit,

 

 

 

 

Dyspepsi,

 

 

 

 

Diarré,

 

 

 

 

Buksmärta,

 

 

 

 

Illamående,

 

 

 

 

Förstoppning

 

 

 

Hud och subkutan

Hudutslag

 

Angioödem,

Stevens-Johnsons

vävnad

 

 

Ansiktssvullnad/-

syndrom†, erythema

 

 

 

ödem, Urtikaria

multiforme†, bullös

 

 

 

 

dermatit†

Muskuloskeletala

Artralgi,

Skelettsmärta

Atypiska

Osteonekros i käken*†,

systemet och

Myalgi,

 

subtrokantära och

Osteonekros i yttre

bindväv

Muskulo-

 

diafysära

hörselgången

 

skeletal

 

femurfrakturer†

(bisfosfonatbiverkning)†

 

smärta,

 

 

 

 

Ryggsmärta

 

 

 

Allmänna symtom

Influensa-

Reaktioner vid

 

 

och/eller symtom vid

liknande

injektionsstället,

 

 

administreringsstället

sjukdom*,

Asteni

 

 

 

Trötthet

 

 

 

*Se ytterligare information nedan †Identifierad efter godkännandet för försäljning

Beskrivning av utvalda biverkningar

Influensaliknande sjukdom

Influensaliknande sjukdom innefattar händelser som akutfasreaktioner eller symtom såsom myalgi, artralgi, feber, frossa, trötthet, illamående, minskad aptit eller skelettsmärta.

Osteonekros i käken

Osteonekros i käken har främst rapporterats hos cancerpatienter behandlade med läkemedel som hämmar benresorption, t ex ibandronatsyra (se avsnitt 4.4). Fall av osteonekros i käken har rapporterats efter godkännande för försäljning av ibandronatsyra.

Okulära inflammationer

Okulära inflammationer så som uveit, episklerit och sklerit har rapporterats vid användning av ibandronatsyra. I några fall upphörde dessa händelser först efter att behandlingen med ibandronatsyra hade satts ut.

Anafylaktisk reaktion/chock

Fall av anafylaktisk reaktion/chock, inkluderande fatala händelser, har rapporterats hos patienter som behandlats med ibandronatsyra intravenöst.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Ingen specifik information gällande överdosering med ibandronatsyra finns tillgänglig.

Baserat på tillgänglig kunskap om denna grupp av substanser, kan intravenös överdosering leda till hypokalcemi, hypofosfatemi och hypomagnesemi. Kliniskt relevanta minskningar i serumnivåerna av kalcium, fosfor och magnesium bör korrigeras med intravenös administrering av kalciumglukonat, kalium- eller natriumfosfat respektive magnesiumsulfat.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel för behandlingar av skelettsjukdomar, bisfosfonater, ATC-kod: M05BA06

Verkningsmekanism

Ibandronatsyra är en mycket potent bisfosfonat som tillhör gruppen av bisfosfonater innehållande kväve, vilka verkar selektivt på benvävnad och specifikt hämmar osteoklasternas aktivitet utan att direkt påverka benbildningen. Nybildning av osteoklaster påverkas inte. Ibandronatsyra leder till en successiv ökning av benmassan och en minskad frakturincidens genom att minska den förhöjda benomsättningen mot premenopausala nivåer hos postmenopausala kvinnor.

Farmakodynamiska effekter

Den farmakodynamiska verkningsmekanismen för ibandronatsyra är hämning av benresorptionen. In vivo förhindrar ibandronatsyra experimentellt inducerad nedbrytning av benvävnad som orsakats av att gonadfunktionen upphört, av retinoider, tumörer eller tumörextrakt. Hos unga (snabbt växande) råttor hämmas även den endogena benresorptionen vilket leder till en ökad normal benmassa jämfört med icke-behandlade djur.

Djurmodeller bekräftar att ibandronatsyra är en potent hämmare av osteoklastisk aktivitet. Hos växande råttor fanns inga tecken på en försämrad benmineralisering även i doser högre än 5000 gånger de doser som krävs för osteoporosbehandling.

Både daglig och intermittent (med förlängda dosfria intervall) långtidsbehandling av råttor, hundar och apor visade bildning av ben av normal kvalitet och en bevarad eller ökad mekanisk styrka även med doser i det toxiska intervallet. Hos människa bekräftades effekten av både daglig och intermittent administrering av ibandronatsyra med ett dosfritt intervall på 9–10 veckor i en klinisk prövning (MF 4411) där ibandronatsyra visade en förebyggande effekt mot frakturer.

I djurmodeller framkallade ibandronatsyra biokemiska förändringar som tyder på en dosberoende hämning av benresorptionen inklusive en minskning av biokemiska markörer från nedbruten benkollagen (såsom deoxipyridinolin och tvärbundna N-telopeptider av typ I-kollagen (NTX)) i urinen.

Både dagliga, intermittenta (med ett dosfritt intervall på 9–10 veckor per kvartal) orala doser liksom intravenösa doser av ibandronatsyra hos postmenopausala kvinnor medförde biokemiska förändringar som tyder på en dosberoende hämning av benresorptionen.

Intravenös injektion av ibandronatsyra minskade serumnivåerna av C-telopeptid i alfakedjan av typ I- kollagen (CTX) inom 3–7 dagar efter behandlingsstart och minskade osteokalcinnivåerna inom 3 månader.

Efter avslutad behandling sker det en återgång till de patologiska värden av förhöjd benresorption som associeras till postmenopausal osteoporos innan behandling.

Den histologiska analysen av benbiopsier efter två och tre års behandling av postmenopausala kvinnor med orala doser av ibandronatsyra 2,5 mg dagligen och intermittenta intravenösa doser upp till 1 mg var 3:e månad visade en normal benkvalitet och gav ingen indikation på någon defekt mineralisering. En förväntad minskning i benomsättningen, en normal benkvalitet och frånvaro av defekt mineralisering sågs även efter 2 års behandling med injektion av 3 mg ibandronatsyra.

Klinisk effekt

Oberoende riskfaktorer som till exempel lågt BMD, ålder, tidigare frakturer, en familjär förekomst av frakturer, hög benomsättning och lågt Body Mass Index (BMI) ska övervägas för att identifiera kvinnor med en förhöjd risk av osteoporotiska brott.

Injektion av ibandronatsyra 3 mg var 3:e månad

Benmineraltätheten (BMD)

Ibandronatsyra 3 mg givet som intravenös injektion var 3:e månad visades vara minst lika effektivt som oralt administrerad ibandronatsyra 2,5 mg dagligen i en tvåårig, randomiserad, dubbelblind, multicenter, non-inferiority-studie (BM 16550) på postmenopausala kvinnor (1386 kvinnor i åldern 55––80 år) med osteoporos (BMD T-score under -2,5 standardavvikelser i ländkotpelaren vid behandlingsstart). Detta visades både i den primära analysen efter 1 år och i den bekräftande analysen av resultatet efter 2 års behandling (tabell 2).

Den primära analysen av data från studien BM 16550 efter 1 år och den bekräftande analysen efter 2 år visade att injektion med 3 mg var 3:e månad var jämförbart med 2,5 mg daglig oral dosering beträffande genomsnittliga ökningar av bentätheten i ländkotpelaren, hela höftbenet, lårbenshalsen och trokanterna (tabell 2).

Tabell 2: Genomsnittlig relativ ändring av BMD i ländkotpelaren, hela höftbenet, lårbenshalsen och trokanterna jämfört med behandlingsstart efter 1 års (primär analys) och 2 års behandling (per protokoll population) i studien BM 16550.

 

1 års data från studien BM 16550

2 års data från studien BM 16550

Genomsnittlig relativ

ibandronatsyra

ibandronatsyra

ibandronatsyra

ibandronatsyra

ändring från

2,5 mg dagligen

injektion 3 mg

2,5 mg

injektion 3 mg

behandlingsstart % [95 %

 

var 3:e månad

dagligen

var 3:e månad

KI]

(n=377)

(n=365)

(n=334)

(n=334)

BMD i ländkotpelaren L2-

3,8 [3,4; 4,2]

4,8 [4,5; 5,2]

4,8 [4,3; 5,4]

6,3 [5,7; 6,8]

L4

 

 

 

 

BMD över hela höftbenet

1,8 [1,5; 2,1]

2,4 [2,0; 2,7]

2,2 [1,8; 2,6]

3,1 [2,6; 3,6]

BMD i lårbenshalsen

1,6 [1,2; 2,0]

2,3 [1,9; 2,7]

2,2 [1,8; 2,7]

2,8 [2,3; 3,3]

BMD i trokanterna

3,0 [2,6; 3,4]

3,8 [3,2; 4,4]

3,5 [3,0; 4,0]

4,9 [4,1; 5,7]

Dessutom har injektion med ibandronatsyra 3 mg var 3:e månad visats vara bättre än oralt administrerad ibandronatsyra 2,5 mg dagligen för ökningar av bentätheten i ländkotpelaren i en prospektivt planerad analys efter 1 år, p<0,001, samt efter 2 år, p<0,001.

Efter 1 års behandling hade 92,1 % av patienterna som fick 3 mg injicerat var 3:e månad en ökad eller bibehållen bentäthet i ländkotpelaren (d.v.s. svarade på behandlingen) jämfört med 84,9 % av patienterna som fick 2,5 mg dagligen oralt (p=0,002). Efter 2 års behandling hade 92,8 % av patienterna som fick injektioner på 3 mg och 84,7 % av patienterna som fick 2,5 mg oral behandling en ökad eller bibehållen bentäthet i längdkotpelaren (p=0,001).

Beträffande bentätheten över hela höftbenet hade 82,3 % av patienterna som fick 3 mg injicerat var 3:e månad svarat på behandlingen efter 1 år, jämfört med 75,1 % av patienterna som fick 2,5 mg dagligen oralt (p=0,02). Efter 2 års behandling hade 85,6 % av patienterna som fick injektioner med 3 mg och 77,0 % av patienterna som fick 2,5 mg oral behandling en ökad eller bibehållen bentäthet över hela höftbenet (p=0,004).

Andelen patienter som hade en ökad eller bibehållen bentäthet efter 1 år både i ländkotpelaren och över hela höften var 76,2 % i behandlingsgruppen som fick injektioner på 3 mg var 3:e månad och 67,2 % i behandlingsgruppen som fick 2,5 mg dagligen oralt (p=0,007). Efter 2 års behandling uppfyllde 80,1 % av patienterna dessa kriterier i behandlingsgruppen som fick injektioner på 3 mg var 3:e månad respektive 68,8 % av patienterna i behandlingsgruppen som fick 2,5 mg dagligen oralt (p=0,001).

Biokemiska markörer för benomsättning

Kliniskt betydelsefulla minskningar av CTX-nivåerna i serum observerades vid alla analystillfällen. Vid 12 månader var median relativ ändring från behandlingsstart -58,6 % för den intravenösa behandlingsregimen med 3 mg injicerat var 3:e månad och -62,6 % för den orala behandlingsregimen med 2,5 mg dagligen. Dessutom identifierades att 64,8 % av patienterna som fick injektioner med

3 mg var 3:e månad svarade på behandlingen (definierat som en minskning ≥ 50 % från behandlingsstart) jämfört med 64,9 % av patienterna som fick 2,5 mg dagligen oralt. Minskningen av CTX i serum bibehölls under de två åren och mer än hälften av patienterna svarade på behandlingen i båda behandlingsgrupperna.

Baserat på resultaten i studien BM 16550 förväntas ibandronatsyra 3 mg givet som intravenös injektion var 3:e månad vara minst lika effektivt för att förebygga frakturer som oral behandling med ibandronatsyra 2,5 mg dagligen.

Ibandronatsyra tabletter 2,5 mg dagligen

I den initiala treåriga, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade frakturstudien (MF 4411), visades en statistiskt signifikant och medicinskt relevant minskning i incidensen av nya radiografiska morfometriska och kliniska vertebrala frakturer (tabell 3). I denna studie utvärderades oralt administrerad ibandronatsyra om 2,5 mg dagligen och 20 mg i intermittenta doser som en explorativ behandlingsregim. Ibandronatsyra intogs 60 minuter innan dagens första intag av mat eller dryck (fasteperiod efter dosering). Studien omfattade kvinnor i åldern 55 till 80 år som varit postmenopausala i minst 5 år och som hade en benmineraltäthet (BMD) i ländkotpelaren på 2 till 5 standardavvikelser under det postmenopausala medelvärdet (T-score) i åtminstone en ryggkota [L1- L4], samt hade haft en till fyra vertebrala frakturer. Alla patienterna fick 500 mg kalcium och 400 IE D-vitamin dagligen. Effekten utvärderades hos 2928 patienter. Ibandronatsyra 2,5 mg givet dagligen visade en statistiskt signifikant och medicinskt relevant minskning i incidensen av nya vertebrala frakturer. Behandlingen minskade förekomsten av nya radiografiska vertebrala frakturer med 62 % (p=0,0001) under den 3 år långa studien. En relativ riskreduktion på 61 % observerades efter 2 år (p=0,0006). Ingen statistiskt signifikant skillnad uppnåddes efter 1 års behandling (p=0,056). Den frakturförebyggande effekten var jämn under studietiden. Det fanns ingen indikation på att effekten försvagades med tiden.

Även incidensen av kliniska vertebrala frakturer reducerades signifikant med 49 % efter 3 år (p=0,011). Den starka effekten på vertebrala frakturer reflekterades dessutom av en statistiskt signifikant minskning av längdförlust jämfört med placebo (p<0,0001).

Tabell 3: Resultat från 3 års frakturstudie MF 4411 (%, 95 % konfidensintervall)

 

Placebo

ibandronatsyra 2,5 mg

 

(n=974)

dagligen

 

 

(n=977)

Relativ riskreduktion

 

62 % (40,9; 75,1)

Nya morfometriska vertebrala frakturer

 

 

Incidens av nya morfometriska vertebrala

9,56 % (7,5; 11,7)

4,68 % (3,2; 6,2)

frakturer

 

 

Relativ riskreduktion av kliniska vertebrala

 

49 % (14,03; 69,49)

frakturer

 

 

Incidens av kliniska vertebrala frakturer

5,33 % (3,73; 6,92)

2,75 % (1,61; 3,89)

BMD – förändring (i medeltal) i ländkotpelaren

1,26 % (0,8; 1,7)

6,54 % (6,1; 7,0)

efter 3 år jämfört med behandlingsstart.

 

 

BMD –förändring (i medeltal) över hela

-0,69 % (-1,0; -0,4)

3,36 % (3,0; 3,7)

höftbenet efter 3 år jämfört med behandlingsstart.

 

 

Behandlingseffekten av ibandronatsyra utvärderades ytterligare i en subgruppsanalys av patienter med ett BMD T-score under -2,5 i ländkotpelaren vid behandlingsstart (tabell 4). Den minskade risken för vertebrala frakturer stämde väl överens med den som erhölls i hela populationen.

Tabell 4: Resultat från 3 års frakturstudie MF 4411 (%, 95 % konfidensintervall) för patienter med BMD T-score under -2,5 i ländkotpelaren vid behandlingsstart

 

Placebo

ibandronatsyra

 

(n=587)

2,5 mg dagligen

 

 

(n=575)

Relativ riskreduktion

 

59 % (34,5; 74,3)

Nya morfometriska vertebrala frakturer

 

 

Incidens av nya morfometriska vertebrala

12,54 % (9,53; 15,55)

5,36 % (3,31; 7,41)

frakturer

 

 

Relativ riskreduktion av kliniska vertebrala

 

50 % (9,49; 71,91)

frakturer

 

 

Incidens av kliniska vertebrala frakturer

6,97 % (4,67; 9,27)

3,57 % (1,89; 5,24)

BMD – förändring (i medeltal) i ländkotpelaren

1,13 % (0,6; 1,7)

7,01 % (6,5; 7,6)

efter 3 år jämfört med behandlingsstart.

 

 

BMD –förändring (i medeltal) över hela

-0,70 % (-1,1; -0,2)

3,59 % (3,1; 4,1)

höftbenet efter 3 år jämfört med behandlingsstart.

 

 

I den totala patientpopulationen i studien MF4411 observerades ingen reduktion av icke-vertebrala frakturer, men dagligt ibandronat visades vara effektivt i en subgrupp av högriskpatienter (BMD T- score < -3,0 i lårbenshalsen) där man observerade en riskreduktion på 69% för icke-vertebrala frakturer.

Daglig oral behandling med ibandronatsyra 2,5 mg tabletter resulterade i successiva ökningar av bentätheten vid vertebrala och icke-vertebrala delar av skelettet.

Efter 3 år var ökningen av bentätheten i ländkotpelaren 5,3 % jämfört med placebo och 6,5 % jämfört med behandlingsstart. Ökningarna i höftområdet jämfört med behandlingsstart var 2,8 % vid lårbenshalsen, 3,4 % i hela höften och 5,5 % vid trokanterna.

Biokemiska markörer på benomsättningen (såsom CTX i urinen och osteokalcin i serum) visade ett förväntat suppressionsmönster till premenopausala nivåer och nådde en maximal minskning inom en period på 3–6 månader vid användning av 2,5 mg ibandronatsyra dagligen.

En kliniskt betydelsefull reducering på 50 % av de biokemiska markörerna för benresorption kunde observeras så tidigt som en månad efter påbörjad behandling med 2,5 mg ibandronatsyra.

Pediatrisk population (se avsnitt 4.2 och avsnitt 5.2)

Ibandronatsyra har inte studerats i den pediatriska populationen, varför inga effekt- eller säkerhetsdata finns tillgängliga för denna patientpopulation.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Ibandronatsyras primära farmakologiska effekter på benvävnad är inte direkt relaterade till de befintliga plasmakoncentrationerna, vilket har visats i flera studier på djur och människa.

Plasmakoncentrationerna av ibandronatsyra ökar dosproportionellt efter intravenös administrering av 0,5 mg till 6 mg.

Absorption

Ej relevant.

Distribution

Efter initial systemexponering binder ibandronatsyra snabbt till benvävnad eller utsöndras via urinen. Hos människa är den skenbara terminala distributionsvolymen minst 90 l och av den cirkulerande mängden dos uppskattas ungefär 40–50 % nå benvävnaden. Proteinbindningen i human plasma är ungefär 85–87 % (fastställt in vitro vid terapeutiska koncentrationer av ibandronatsyra), vilket visar på en liten risk för interaktioner med andra läkemedel på grund av bortträngning.

Metabolism

Det finns inga belägg för att ibandronatsyra metaboliseras hos djur eller människor.

Eliminering

Ibandronatsyra avlägsnas från cirkulationen genom benabsorption (uppskattas till 40–50 % hos postmenopausala kvinnor) och återstoden elimineras oförändrat via njurarna.

Längden på de observerade halveringstiderna varierar, generellt är den skenbara terminala halveringstiden mellan 10–72 timmar. Eftersom de beräknade värdena till stor del är en funktion av studietidens längd, använd dos och analysmetodens känslighet är den sanna terminala halveringstiden sannolikt väsentligt längre, liksom för andra bisfosfonater. Plasmanivåerna minskar tidigt och når

10 % av toppnivån inom 3 och 8 timmar efter intravenös respektive oral administrering.

Ibandronatsyra har ett lågt totalt clearance med ett medelvärde på 84–160 ml/min. Renalt clearance (omkring 60 ml/min hos friska postmenopausala kvinnor) står för 50–60 % av totalt clearance och är relaterat till kreatininclearance. Skillnaden mellan synbart totalt clearance och njurclearance anses reflektera benupptaget.

Utsöndringsvägarna verkar heller inte inkludera några kända syra- eller bastransportsystem som involverar utsöndringen av andra aktiva substanser (se avsnitt 4.5). Dessutom inhiberar inte ibandronatsyra de viktigaste humana P450-isoenzymerna och inducerar inte det hepatiska cytokrom P450-systemet hos råttor.

Farmakokinetik i speciella patientgrupper

Kön

Ibandronatsyras farmakokinetik är likartad hos män och kvinnor.

Ras

Det finns inget belägg för någon kliniskt relevant interetnisk skillnad mellan ibandronatsyras disposition hos asiater och kaukasier. Det finns begränsat med tillgängliga data på patienter med afrikanskt ursprung.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Ibandronatsyras renala clearance är linjärt i relation till kreatininclearance (Clkr) hos patienter med varierande grad av nedsatt njurfunktion.

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion (Clkr ≥ 30 ml/min).

Personer med allvarlig njursvikt (Clkr mindre än 30 ml/min) som erhöll oralt administrerad ibandronatsyra 10 mg per dag i 21 dagar, uppvisade 2–3 gånger högre plasmakoncentrationer än personer med normal njurfunktion och ibandronatsyras totala clearance var 44 ml/min. Efter intravenös administrering av 0,5 mg ibandronatsyra minskade totalt, renalt och icke-renalt clearance med 67 %, 77 % respektive 50 %, hos personer med allvarlig njursvikt, men det skedde ingen minskad tolerans i samband med den ökade exponeringen. På grund av begränsad klinisk erfarenhet rekommenderas inte ibandronatsyra till patienter med svår njursvikt (se avsnitt 4.2 och avsnitt 4.4). Ibandronatsyras farmakokinetik hos patienter med ”end-stage renal disease” har endast utvärderats hos ett fåtal patienter vilka behandlades med hemodialys, och därför är inte ibandronatsyras farmakokinetik känd hos patienter som inte står på hemodialys. På grund av begränsade tillgängliga data bör inte ibandronatsyra användas hos patienter med ”end-stage renal disease”.

Patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2)

Det finns inga farmakokinetiska uppgifter om ibandronatsyra hos patienter med nedsatt leverfunktion. Levern spelar ingen signifikant roll vid clearance av ibandronatsyra, som inte metaboliseras utan avlägsnas genom utsöndring via njurarna och genom benupptag. Därför är dosjustering inte nödvändig hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Äldre population (se avsnitt 4.2)

I en multivariat analys fann man att ålder inte var någon oberoende faktor för de studerade farmakokinetiska parametrarna. Eftersom njurfunktionen försämras med åldern är njurfunktion den enda faktorn som behöver tas hänsyn till (se avsnittet om nedsatt njurfunktion).

Pediatrisk population (se avsnitt 4.2 och avsnitt 5.1)

Det finns inga tillgängliga uppgifter avseende användningen av ibandronatsyra i dessa åldersgrupper.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxiska effekter, t.ex. tecken på njurskada, sågs hos hundar endast vid exponeringar avsevärt högre än maximal klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans.

Mutagenicitet/karcinogenicitet:

Inga tecken på karcinogena effekter har observerats. Genotoxicitetstester gav inga belägg för någon genetisk aktivitet hos ibandronatsyra.

Reproduktionstoxicitet:

Inga specifika studier för doseringsregimen var 3:e månad har utförts. I studier med daglig intravenös behandling fanns inga tecken på direkta fosterskadande eller teratogena effekter efter administrering av ibandronatsyra till råtta och kanin. Ökning av kroppsvikten hos F1-avkomman hos råttor minskade. I reproduktionsstudier på råtta med oral administrering bestod effekterna på fertiliteten av ökade preimplantationsförluster vid dosnivåer på 1 mg/kg/dag och högre. I reproduktionsstudier på råtta med intravenös administrering minskade ibandronatsyra antalet spermier vid doser på 0,3 och 1 mg/kg/dag och minskade fertiliteten hos hannar vid 1 mg/kg/dag och hos honor vid 1,2 mg/kg/dag. Andra biverkningar av ibandronatsyra har i reproduktionstoxikologiska studier på råtta visat sig vara de för gruppen bisfosfonater typiska biverkningarna. Dessa inkluderar ett minskat antal implantationsställen, försvårad naturlig förlossning (dystoki) och en ökning av viscerala variationer (uretärt njurbäckensyndrom).

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid Ättiksyra, koncentrerad Natriumacetattrihydrat

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Ibandronatsyra injektionsvätska, lösning får inte blandas med lösningar som innehåller kalcium eller andra intravenöst administrerade läkemedel.

6.3 Hållbarhet

2 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Förfyllda sprutor (5 ml) gjorda av färglöst glas, grå kolvpropp i gummi och kanylskydd innehållande 3 ml injektionsvätska, lösning.

Förpackningar med 1 förfylld spruta och 1 injektionsnål eller 4 förfyllda sprutor och 4 injektionsnålar. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

När läkemedlet administreras i en befintlig intravenös infart bör infusionsvätskan vara begränsad till antingen isoton koksaltlösning eller 50 mg/ml (5%) glukoslösning. Detta gäller även lösningar som används till att skölja de intravenösa infarterna.

Ej använd injektionsvätska, lösning, spruta och injektionsnål ska kasseras enligt gällande anvisningar. Utsläpp av läkemedel i miljön ska minimeras.

Följande punkter ska strikt följas gällande användandet och destruktionen av sprutor och andra vassa föremål:

Nålar och sprutor ska aldrig återanvändas.

Använda nålar och sprutor läggs i en behållare för riskavfall (behållare för vassa föremål).

Förvara behållaren utom räckhåll för barn.

Behållare för riskavfall ska inte slängas som hushållsavfall.

Full behållare kasseras enligt lokala föreskrifter eller enligt instruktioner från vårdgivaren.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/12/798/005

EU/1/12/798/006

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 19 november 2012

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel