Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Välj språk

Imnovid (Pomalidomide Celgene) (pomalidomide) – Produktresumé - L04AX06

Updated on site: 07-Oct-2017

Namn på medicineringImnovid (Pomalidomide Celgene)
ATC-kodL04AX06
Ämnepomalidomide
TillverkareCelgene Europe Ltd

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Imnovid 1 mg hårda kapslar

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje hård kapsel innehåller 1 mg pomalidomid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Hård kapsel.

Imnovid 1 mg hård kapsel: Mörkblå opak överdel och gul opak underdel, präglad med ”POML” i vitt bläck och ”1 mg” i svart bläck, storlek 4, hård gelatinkapsel.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Imnovid i kombination med dexametason är indicerat vid behandling av vuxna patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom som har fått minst två tidigare behandlingsregimer, inkluderande både lenalidomid och bortezomib, och som har uppvisat sjukdomsprogression efter den senaste behandlingen.

4.2Dosering och administreringssätt

Behandlingen måste inledas och övervakas under överinseende av läkare med erfarenhet av behandling av multipelt myelom.

Dosering

Den rekommenderade startdosen för Imnovid är 4 mg en gång dagligen som tas oralt på dag 1 till 21 i upprepade 28-dagarscykler. Den rekommenderade dosen dexametason är 40 mg oralt en gång dagligen på dag 1, 8, 15 och 22 i varje 28-dagarsbehandlingscykel.

Doseringen fortsätter eller ändras på basis av kliniska och laboratoriemässiga fynd.

Behandlingen ska sättas ut vid sjukdomsprogression.

Pomalidomid dosmodifiering eller avbrott

Anvisningar för dosavbrott och dosminskningar för pomalidomid i relation till hematologiska biverkningar beskrivs i nedanstående tabell:

Anvisningar för pomalidomid dosmodifiering

Toxicitet

Dosmodifiering

Neutropeni

 

ANC* < 0,5 x 109/l eller febril

Avbryt pomalidomidbehandlingen, följ CBC**

 

neutropeni (feber ≥ 38,5 °C och

varje vecka.

 

ANC < 1 x 109/l)

 

 

 

ANC återgår till ≥ 1 x 109/l

Återuppta pomalidomidbehandling med 3 mg

 

 

dagligen.

För varje påföljande sänkning

Avbryt pomalidomidbehandlingen

 

< 0,5 x 109/l

 

ANC återgår till ≥ 1 x 109/l

Återuppta pomalidomidbehandling med 1 mg

 

 

lägre än den föregående dosen.

Trombocytopeni

 

Trombocytantal < 25 x 109/l

Avbryt pomalidomidbehandlingen, följ CBC**

 

 

varje vecka

 

 

 

 

Trombocytantalet återgår till

Återuppta pomalidomidbehandling med 3 mg

 

≥ 50 x 109/l

dagligen

För varje påföljande sänkning

Avbryt pomalidomidbehandlingen

 

< 25 x 109/l

 

 

Trombocytantalet återgår till

Återuppta pomalidomidbehandling med 1 mg

 

≥ 50 x 109/l

lägre än den föregående dosen

*Absolut neutrofilantal (ANC); **Fullständig blodstatus (CBC)

För att inleda en ny cykel med pomalidomid måste neutrofilantalet vara ≥ 1 x 109/l och trombocytantalet måste vara ≥ 50 x 109/l.

Vid neutropeni bör läkaren överväga att använda tillväxtfaktorer.

För andra biverkningar av grad 3 eller 4 som bedöms ha ett samband med pomalidomid, ska behandlingen stoppas. När biverkningen enligt läkarens bedömning har förbättrats till ≤ grad 2 ska behandlingen återupptas med en dos som är 1 mg lägre än den föregående dosen.

Om det uppstår biverkningar efter dosminskningar till 1 mg ska läkemedlet sättas ut.

Uppehåll eller avbrytande av behandling med pomalidomid ska övervägas vid hudutslag av grad 2-3. Behandling med pomalidomid måste avbrytas vid angioödem, utslag av grad 4, exfoliativa eller bullösa utslag och ska inte återupptas efter avbrott för dessa reaktioner.

Om starka hämmare av CYP1A2 (t.ex. ciprofloxacin, enoxacin och fluvoxamin) administreras samtidigt med pomalidomid, ska pomalidomiddosen sänkas med 50 %.

Anvisningar för dexametason dosmodifiering

Toxicitet

Dosmodifiering

 

 

Dyspepsi = grad 1–2

Upprätthåll dosen och behandla med histamin- (H2)

 

blockerare eller motsvarande. Sänk med en dosnivå

 

om symtom kvarstår.

 

Avbryt dosen tills symtomen är under kontroll.

Dyspepsi ≥ grad 3

Lägg till H2-blockerare eller motsvarande och sänk

dosen med en dosnivå när dosen startas om.

 

 

 

 

Toxicitet

Dosmodifiering

 

 

Ödem ≥ grad 3

Använd diuretika efter behov och sänk dosen med

 

en dosnivå.

 

 

Förvirring eller förändrad sinnesstämning

Avbryt dosen till symtomen försvinner. När dosen

≥ grad 2

startas om, sänk dosen med en dosnivå.

 

 

Muskelsvaghet ≥ grad 2

Avbryt dosen tills muskelsvagheten ≤ grad 1. Starta

 

om dosen, men sänk med en nivå.

 

 

Hyperglykemi ≥ grad 3

Sänk dosen med en dosnivå. Behandla med insulin

 

eller orala hypoglykemiska medel efter behov.

 

 

Akut pankreatit

Patienten ska avbryta behandlingsregimen med

 

dexametason.

 

 

Övriga dexametasonrelaterade biverkningar

Stoppa dexametasondosering tills biverkningen går

≥ grad 3

ner till ≤ grad 2. Återuppta med dosen sänkt med

 

en nivå.

 

 

Dossänkningsnivåer för dexametason:

Dossänkningsnivåer (≤ 75 år): Startdos 40 mg; dosnivå -1: 20 mg; dosnivå-2: 10 mg på dag 1, 8, 15 och 22 i varje 28-dagars behandlingscykel.

Dossänkningsnivåer (> 75 år): Startdos 20 mg; dosnivå -1: 12 mg; dosnivå-2: 8 mg på dag 1, 8, 15 och 22 i varje 28-dagars behandlingscykel. Om återhämtningen från toxiciteter är längre än 14 dagar, ska dexametason dosen sänkas med en dosnivå.

Särskilda populationer

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Imnovid för barn i åldern 0–17 år för indikationen multipelt myelom.

Äldre

Det behövs inga dosjusteringar för pomalidomid. För patienter > 75 år är startdosen för dexametason 20 mg en gång dagligen på dag 1, 8, 15 och 22 i varje 28-dagars behandlingscykel.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering av pomalidomid krävs för patienter med nedsatt njurfunktion. På hemodialysdagar ska patienter ta sin pomalidomiddos efter hemodialysen.

Nedsatt leverfunktion

Patienter med totalt serumbilirubin > 2,0 mg/dl uteslöts från kliniska studier. Nedsatt leverfunktion har en måttlig effekt på farmokokinetiken för pomalidomid (se avsnitt 5.2). Ingen justering av begynnelsedosen av pomalidomid krävs för patienter med nedsatt leverfunktion som definierats enligt Child-Pugh- kriterierna. Patienter med nedsatt leverfunktion ska emellertid övervakas noga avseende biverkningar och dosreducering eller avbrott av pomalidomid ska utföras vid behov.

Administreringssätt Oral användning.

Imnovid ska tas vid samma tidpunkt varje dag. Kapslarna får inte öppnas, krossas eller tuggas (se avsnitt 6.6). Detta läkemedel ska sväljas helt, helst med vatten, med eller utan mat. Om patienten har glömt att ta en dos av Imnovid den ena dagen, ska patienten ta den normala, ordinerade dosen enligt schemat nästa dag. Patienter får inte justera dosen för att kompensera för glömd dos föregående dagar.

För att minska risken att kapseln går sönder eller deformeras när man tar ut den ur blistern ska man endast trycka på ena änden av kapseln.

4.3Kontraindikationer

-Graviditet.

-Fertila kvinnor, såvida inte alla villkor för graviditetspreventionsprogrammet har uppfyllts (se avsnitt 4.4 och 4.6).

-Manliga patienter som inte kan följa eller uppfylla de erforderliga åtgärderna avseende graviditetsprevention (se avsnitt 4.4).

-Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

Teratogenicitet

Pomalidomid får inte tas under graviditet eftersom en teratogen effekt förväntas. Pomalidomid är strukturellt besläktat med talidomid. Talidomid är en aktiv substans som har teratogena effekter hos människa och orsakar allvarliga, livshotande fosterskador. Pomalidomid befanns vara teratogent hos både råttor och kaniner när det administrerades under perioden med betydande organogenes (se avsnitt 5.3).

Villkoren i graviditetspreventionsprogrammet måste vara uppfyllda för samtliga patienter, om det inte finns tillförlitliga bevis för att patienten inte är fertil.

Kriterier för infertila kvinnor

En kvinnlig patient eller en kvinnlig partner till en manlig patient anses vara infertil om hon uppfyller minst ett av följande kriterier:

Ålder ≥ 50 år och naturligt amenorroisk i ≥ 1 år*

Prematur ovarial svikt som har bekräftats av en specialist inom gynekologi

Tidigare bilateral salpingooforektomi eller hysterektomi

Genotyp XY, Turners syndrom, uterin agenesi.

*Amenorré efter cancerbehandling eller under amning utesluter inte fertilitet.

Rådgivning

Pomalidomid är kontraindicerat för fertila kvinnor om inte samtliga följande villkor är uppfyllda:

Hon förstår de förväntade riskerna för fosterskada.

Hon förstår nödvändigheten att utan avbrott använda effektiv preventivmetod i 4 veckor före behandlingsstart, under hela behandlingstiden och i 4 veckor efter behandlingens slut.

Även om en fertil kvinna är amenorreisk måste hon följa råden om effektiva preventivmetoder.

Hon har förmåga att följa anvisningarna om effektiva preventivmetoder.

Hon är informerad om och förstår de potentiella konsekvenserna av en graviditet och behovet av en snabb konsultation om det finns risk för att hon är gravid.

Hon förstår nödvändigheten att påbörja behandlingen så snart som pomalidomid dispenserats efter det att ett negativt graviditetstest har utförts.

Hon förstår behovet och accepterar att genomgå graviditetstest var 4:e vecka förutom ifall en tubarsterilisering har bekräftats.

Hon har bekräftat att hon förstår riskerna och de nödvändiga försiktighetsåtgärder som är förenade med pomalidomid.

Vid förskrivning till en fertil kvinna måste förskrivaren försäkra sig om att:

Patienten uppfyller villkoren i graviditetspreventionsprogrammet och att hon förstår förhållningsreglerna tillräckligt bra

Patienten bekräftar ovanstående villkor

Vad avser manliga patienter som tar pomalidomid har farmakokinetiska data visat att pomalidomid förekommer i human sädesvätska. Som ett försiktighetsmått måste alla manliga patienter som tar pomalidomid uppfylla följande villkor:

Han förstår de förväntade riskerna för fosterskada vid graviditet efter samlag med en gravid eller fertil kvinna.

Han förstår nödvändigheten av att använda en kondom i samband med sexuell aktivitet med en gravid eller fertil kvinna som inte använder ett effektivt preventivmedel, under behandlingen och 7 dagar efter dosavbrott och/eller avslutad behandling. Steriliserade män ska använda kondom i samband med sexuell aktivitet med en gravid eller fertil kvinna eftersom sädesvätska fortfarande kan innehålla pomalidomid, även i frånvaro av sperma.

Han förstår att om hans kvinnliga partner blir gravid medan han tar pomalidomid eller 7 dagar efter avslutad behandling med pomalidomid, måste han informera sin behandlande läkare omedelbart och att det rekommenderas att hans kvinnliga partner remitteras för utvärdering och rådgivning till en läkare som är specialiserad inom eller har erfarenhet av teratologi.

Preventivmetoder

Fertila kvinnor måste använda en effektiv preventivmetod i 4 veckor före behandling, under behandling och under 4 veckor efter behandling med pomalidomid samt även i händelse av uppehåll i behandlingen, om inte patienten förbinder sig att idka absolut och kontinuerlig avhållsamhet och bekräftar detta månatligen. Om patienten inte redan använder en effektiv preventivmetod, måste hon remitteras till sjukvårdspersonal med lämplig utbildning för preventivmedelsrådgivning så att graviditetsprevention kan inledas.

Följande kan betraktas som exempel på lämpliga preventivmetoder:

Implantat

Levonorgestrelutsöndrande intrauterint system

Depotformulering av medroxyprogesteronacetat

Tubarsterilisering

Samlag med en vasektomiserad manlig partner; vasektomi måste vara bekräftad av två negativa spermaanalyser

Ägglossningshämmande tabletter med endast progesteron (dvs. desogestrel)

På grund av den ökade risken för venös tromboembolism hos patienter med multipelt myelom som tar pomalidomid och dexametason, rekommenderas inte kombinations-p-piller (se även avsnitt 4.5). Om patienten använder kombinations-p-piller bör hon byta till en av de effektiva metoder som förtecknas ovan. Risken för venös tromboembolism kvarstår i 4–6 veckor efter avbrott av behandling med kombinations-p-piller. Effekten av kontraceptiva steroider kan försämras vid samtidig behandling med dexametason (se avsnitt 4.5).

Implantat och levonorgestrelutsöndrande intrauterina system är förenade med en ökad infektionsrisk vid insättandet och oregelbundna vaginala blödningar. Profylaktiska antibiotika bör övervägas, särskilt för patienter med neutropeni.

Insättning av kopparavgivande spiraler rekommenderas inte på grund av de potentiella infektionsriskerna vid insättandet och förlusten av menstruationsblod, som kan ha negativ effekt på patienter med svår neutropeni eller svår trombocytopeni.

Graviditetstest

För fertila kvinnor måste medicinskt övervakade graviditetstester med lägsta känslighet på 25 mIE/ml utföras i enlighet med lokal praxis och enligt nedanstående anvisningar. Detta krav inkluderar fertila kvinnor som idkar absolut och kontinuerlig avhållsamhet. Graviditetstest, förskrivning och utlämning av läkemedlet ska helst ske samma dag. Utlämning av pomalidomid till fertila kvinnor ska ske inom 7 dagar från förskrivningsdagen.

Före inledning av behandling

Ett medicinskt övervakat graviditetstest måste utföras under det läkarbesök då pomalidomid förskrivs, eller inom 3 dagar före besöket hos förskrivaren, om patienten dessförinnan har använt en effektiv preventivmetod i minst 4 veckor. Testet måste säkerställa att patienten inte är gravid när hon börjar behandlingen med pomalidomid.

Uppföljning och behandlingens slut

Ett medicinskt övervakat graviditetstest måste upprepas var 4:e vecka och även 4 veckor efter behandlingens slut, förutom i de fall en tubarsterilisering har bekräftats. Dessa graviditetstester ska utföras på förskrivningsdagen eller inom 3 dagar före besöket hos förskrivaren.

Män

Pomalidomid förekommer i human sädesvätska under behandling. Som ett försiktighetsmått, och med tanke på särskilda grupper med potentiellt förlängd elimineringstid, t.ex. nedsatt njurfunktion, måste alla manliga patienter som tar pomalidomid, inklusive män som är vasektomiserade, använda kondom under hela behandlingstiden, under doseringsavbrott och i 7 dagar efter behandlingens slut om de har en gravid eller fertil partner som inte använder en preventivmetod.

Manliga patienter får inte ge sädesvätska eller sperma under behandlingen (inklusive under dosavbrott) och i 7 dagar efter det att behandlingen med pomalidomid har avslutats.

Ytterligare försiktighetsmått

Patienter måste instrueras att aldrig ge detta läkemedel till någon annan och att återlämna eventuella överblivna kapslar till apoteket i slutet av behandlingen.

Patienter får inte ge blod, sädesvätska eller sperma under behandlingen (inklusive under dosavbrott) och i 7 dagar efter det att behandlingen med pomalidomid har avslutats.

Utbildningsmaterial och restriktioner vid förskrivning och utlämning av läkemedel

För att hjälpa patienter att undvika att foster exponeras för pomalidomid, kommer innehavaren av godkännandet för försäljning att tillhandahålla utbildningsmaterial till sjukvårdspersonal för att förstärka varningarna om pomalidomids förväntade teratogenicitet, för att tillhandahålla råd om preventivmetoder innan behandling sätts in och för att ge vägledning om behovet av graviditetstester. Förskrivaren måste informera patienten om de förväntade teratogena riskerna och de strikta åtgärderna för graviditetsprevention som ingår i graviditetspreventionsprogrammet samt förse patienterna med lämplig patientutbildningsbroschyr, patientkort och/eller motsvarande verktyg i enlighet med det nationella implementerade patientkortsystemet. Ett nationellt kontrollerat distributionsystem har införts i samarbete med respektive nationell läkemedelsmyndighet. Det kontrollerade distributionssystemet innefattar användningen av ett patientkort och/eller motsvarande verktyg för förskrivnings- och/eller utlämningskontroller, och insamling av detaljerade data som är relaterade till indikationen för att övervaka användningen utanför indikationen inom det nationella territoriet. Helst ska graviditetstestning, förskrivning och utlämning ske samma dag. Utlämning av pomalidomid till fertila kvinnor ska göras inom 7 dagar efter förskrivningen och efter ett negativt resultat på ett graviditetstest som utförts under medicinsk övervakning. Recept till fertila kvinnor kan gälla för högst 4 veckor och recept till alla övriga patienter kan gälla för högst 12 veckor.

Hematologiska händelser

Neutropeni var den mest frekvent rapporterade hematologiska biverkningen av grad 3 eller 4 hos patienter med recidiverande/refraktärt multipelt myelom följt av anemi och trombocytopeni. Patienter ska övervakas avseende hematologiska biverkningar, i synnerhet neutropeni. Patienter ska uppmanas att genast rapportera episoder med feber. Läkare ska observera patienter avseende tecken på blödning, inklusive näsblod, särskilt vid samtidig användning av läkemedel som har konstaterats öka risken för blödning (se avsnitt 4.8). Kompletta blodstatus ska övervakas vid baslinjen, varje vecka under de första 8 veckorna och därefter varje månad. Det kan krävas en dosmodifiering (se avsnitt 4.2). Patienter kan behöva använda stöd i form av blodprodukter och/eller tillväxtfaktorer.

Tromboemboliska händelser

Patienter som får pomalidomid i kombination med dexametason har utvecklat venösa tromboemboliska händelser (företrädesvis djup ventrombos och lungembolism) och arteriella tromboshändelser (hjärtinfarkt och cerebrovaskulär händelse). Patienter med kända riskfaktorer för tromboembolism – inklusive tidigare trombos – ska övervakas noga. Åtgärder ska vidtas för att försöka minimera alla modifierbara risker (t.ex. rökning, hypertoni och hyperlipidemi). Patienter och läkare tillråds att vara observanta på tecken och

symtom på tromboembolism. Patienter ska instrueras att söka medicinsk vård om de får symtom som andfåddhet, bröstmärta, svullnad i arm eller ben. Antikoagulationsbehandling (om det inte är kontraindicerat) rekommenderas, (t.ex. acetylsalicylsyra, warfarin, heparin eller klopidogrel), särskilt till patienter med ytterligare riskfaktorer för trombos. Ett beslut att vidta profylaktiska åtgärder ska fattas efter noggrann bedömning av den enskilda patientens bakomliggande riskfaktorer. I kliniska studier fick patienter profylaktisk acetylsalicylsyra eller alternativ antitrombosbehandling. Användningen av erytropoetiska medel medför en risk för tromboshändelser inklusive tromboembolism. Därför ska erytropoetiska medel, liksom andra medel som kan öka risken för tromboembolihändelser, användas med försiktighet.

Perifer neuropati

Patienter med pågående perifer neuropati ≥ grad 2 uteslöts från kliniska studier med pomalidomid. Vederbörlig försiktighet ska iakttas när man överväger att behandla sådana patienter med pomalidomid.

Signifikant hjärtdysfunktion

Patienter med signifikant hjärtdysfunktion (kongestiv hjärtsvikt [NY Heart Association klass III eller IV]; myokardinfarkt inom 12 månader före studiestarten; instabil eller dåligt kontrollerad angina pectoris) exkluderades från kliniska studier med pomalidomid. Hjärtsvikt, inklusive kongestiv hjärtsvikt och lungödem (se avsnitt 4.8) har rapporterats, huvudsakligen hos patienter med befintlig hjärtsjukdom eller kardiella riskfaktorer. Vederbörlig försiktighet ska iakttas när man överväger att behandla sådana patienter med pomalidomid, inklusive regelbunden kontroll av tecken eller symtom på hjärtsvikt.

Tumörlyssyndrom

Tumörlyssyndrom kan uppkomma. Patienter som löper störst risk att få tumörlyssyndrom är patienter med hög tumörbörda före behandling. Dessa patienter ska övervakas noga och vederbörliga försiktighetsåtgärder ska vidtas.

Nya primära maligniteter

Nya primära maligniteter, såsom icke-melanom hudcancer, har observerats hos patienter som fått pomalidomid (se avsnitt 4.8). Läkare ska bedöma patienter noga före och under behandling med användning av sedvanlig cancer screening avseende uppkomsten av nya primära maligniteter och sätta in relevant behandling.

Allergisk reaktion

Angioödem och svåra hudreaktioner har rapporterats (se avsnitt 4.8). Patienter som tidigare haft allvarliga allergiska reaktioner i samband med talidomid eller lenalidomid uteslöts från kliniska studier. Sådana patienter kan ha en högre risk för överkänslighetsreaktioner och ska inte få pomalidomid. Uppehåll eller avbrytande av behandling med pomalidomid ska övervägas vid hudutslag av grad 2-3. Behandling med pomalidomid måste avbrytas permanent vid angioödem, utslag av grad 4, exfoliativa eller bullösa utslag.

Yrsel och förvirring

Yrsel och förvirringstillstånd har rapporterats med pomalidomid. Patienter måste undvika situationer där yrsel och förvirring kan vara ett problem samt avstå från att ta andra läkemedel som kan orsaka yrsel eller förvirring utan att först söka medicinsk rådgivning.

Interstitiell lungsjukdom

Interstitiell lungsjukdom och relaterade händelser, inklusive fall av pneumonit har observerats med pomalidomid. Noggrann utvärdering av patienter med akut eller oförklarlig försämring av lungsymtom ska ske för att utesluta interstitiell lungsjukdom. Pomalidomid ska avbrytas under utredning av dessa symtom och om interstitiell lungsjukdom bekräftas ska lämplig behandling sättas in. Behandling med pomalidomid ska endast återupptas efter noggrann utvärdering av fördelar och risker.

Leverstörningar

Markant förhöjda nivåer av alaninaminotransferas och bilirubin har observerats hos patienter som behandlats med pomalidomid (se avsnitt 4.8). Det har också förekommit fall av hepatit som resulterade i

att behandling med pomalidomid avbröts. Regelbunden kontroll av leverfunktionen rekommenderas under de första sex månadernas behandling med pomalidomid och därefter när det är kliniskt indicerat.

Infektioner

Sällsynta fall av reaktivering av hepatit B har rapporterats hos patienter som får pomalidomid i kombination med dexametason och som tidigare infekterats med hepatit B-virus (HBV). Vissa av dessa fall har utvecklats till akut leversvikt, vilket medfört utsättning av pomalidomid. Status för hepatit B-virus bör fastställas innan behandling med pomalidomid påbörjas. Patienter som testar positivt för HBV- infektion rekommenderas konsultera en läkare med erfarenhet av behandling av hepatit B. Försiktighet ska också iakttas vid användning av pomalidomid i kombination med dexametason hos patienter som tidigare infekterats med HBV, inklusive patienter som är anti-HBc-positiva men HBcAg-negativa. Dessa patienter ska övervakas noga för tecken och symtom på aktiv HBV-infektion under behandlingen.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Effekt av Imnovid på andra läkemedel

Pomalidomid väntas inte orsaka några kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner på grund av P450 isoenzymhämning eller -induktion eller transportörhämning när det administreras samtidigt med substrat av dessa enzymer eller transportörer. Potentialen för sådana läkemedelsinteraktioner, inklusive den potentiella påverkan av pomalidomid på farmakokinetiken för kombinerade orala preventivmedel, har inte utvärderats kliniskt, (se avsnitt 4.4, Teratogenicitet).

Effekter av andra läkemedel på Imnovid

Pomalidomid metaboliseras delvis av CYP1A2 och CYP3A4/5. Det är även ett substrat för P- glykoprotein. Samtidig administrering av pomalidomid med den starka CYP3A4/5- och P-gp-hämmaren ketokonazol eller den starka CYP3A4/5-induceraren karbamazepin, hade ingen kliniskt relevant effekt på exponeringen för pomalidomid. Samtidig administrering av den starka CYP1A2 -hämmaren fluvoxamin med pomalidomid i närvaro av ketokonazol, ökade medelexponeringen för pomalidomid med 107 % med ett 90-procentigt konfidensintervall (91 % till 124 %) jämfört med pomalidomid plus ketokonazol. I en andra studie för att utvärdera hur mycket enbart CYP1A2-hämmare bidrar till metabolismförändringar, ökade samtidig administrering av enbart fluvoxamin tillsammans med pomalidomid medelexponeringen för pomalidomid med 125 % med ett 90 %-konfidensintervall [98 % mot 157 %] jämfört med enbart pomalidomid. Om starka hämmare av CYP1A2 (t.ex. ciprofloxacin, enoxacin och fluvoxamin) administreras samtidigt med pomalidomid, ska pomalidomiddosen sänkas med 50 %.

Dexametason

Samtidig administrering av flera doser på upp till 4 mg pomalidomid med 20 mg till 40 mg dexametason (en svag till måttlig inducerare av flera CYP-enzymer inklusive CYP3A) till patienter med multipelt myelom hade ingen effekt på farmakokinetiken för pomalidomid jämfört med när enbart pomalidomid administrerades.

Effekten av dexametason på warfarin är okänd. Noggrann övervakning av warfarinkoncentrationen rekommenderas under behandling.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/Preventivmetoder för män och kvinnor

Fertila kvinnor ska använda effektiva preventivmetoder. Om en kvinna som behandlas med pomalidomid skulle bli gravid måste behandlingen stoppas och patienten ska remitteras till en läkare som är specialiserad inom, eller har erfarenhet av, teratologi för bedömning och rådgivning. Om partnern till en man som tar pomalidomid skulle bli gravid, rekommenderas att den kvinnliga partnern remitteras till en läkare som är specialiserad inom, eller har erfarenhet av teratologi, för bedömning och rådgivning. Pomalidomid finns i human sädesvätska. Som en försiktighetsåtgärd ska alla manliga patienter som tar pomalidomid använda kondom under hela behandlingstiden, under dosavbrott och i 7 dagar efter avslutad

behandling om deras partner är gravid eller fertil och inte använder preventivmedel (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Graviditet

En teratogen effekt av pomalidomid hos människa är förväntad. Pomalidomid är kontraindicerat under graviditet och till fertila kvinnor, utom när alla villkor för graviditetsprevention har uppfyllts, se avsnitt 4.3 och avsnitt 4.4.

Amning

Det är okänt om pomalidomid utsöndras i bröstmjölk. Pomalidomid detekterades i mjölk från lakterande råttor efter administrering till modern. På grund av risken för biverkningar hos ammade spädbarn från pomalidomid, måste ett beslut fattas om amningen ska avbrytas eller om läkemedelsbehandlingen ska avbrytas, med hänsyn till hur viktigt läkemedlet är för modern.

Fertilitet

Pomalidomid befanns ha en negativ påverkan på fertilitet och vara teratogent hos djur. Pomalidomid passerade placentan och påvisades i fosterblod efter administrering till dräktiga kaniner. Se avsnitt 5.3.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Imnovid har mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Trötthet, sänkt medvetandenivå, förvirring och yrsel har rapporterats vid användning av pomalidomid. Om en patient känner sig påverkad ska han/hon avstå från att köra bil, använda maskiner eller utföra riskfyllda uppgifter under behandlingen med pomalidomid.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De oftast rapporterade biverkningarna i kliniska studier har varit rubbningar i blodet och lymfsystemet, inklusive anemi (45,7 %), neutropeni (45,3 %) och trombocytopeni (27 %); i allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället inklusive trötthet (28,3 %), pyrexi (21 %) och perifera ödem (13 %); och i infektioner och infestationer inklusive pneumoni (10,7 %). Biverkningar i form av perifer neuropati har rapporterats hos 12,3 % av patienterna och venösa emboliska eller trombotiska (VTE) biverkningar har rapporterats hos 3,3 % av patienterna. De oftast rapporterade biverkningarna av grad 3 eller 4 återfanns i blodet och lymfsystemet inklusive neutropeni (41,7 %), anemi (27 %) och trombocytopeni (20,7 %); i infektioner och infestationer inklusive pneumoni (9 %); och i allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället inklusive trötthet (4,7 %), pyrexi (3 %) och perifera ödem (1,3 %). Den oftast rapporterade allvarliga biverkningen var pneumoni (9,3 %). Övriga allvarliga biverkningar som har rapporterats innefattade febril neutropeni (4,0 %), neutropeni (2,0 %), trombocytopeni (1,7 %) och VTE- biverkningar (1,7 %).

Biverkningar tenderade att uppkomma mer frekvent inom de första 2 behandlingscyklerna med pomalidomid.

Tabell över biverkningar

I den randomiserade studien CC-4047-MM-003 exponerades 302 patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom för 4 mg pomalidomid en gång dagligen i 21 dagar av varje 28-dagarscykel i kombination med en låg veckodos av dexametason.

Biverkningarna som observerades hos patienter som behandlades med pomalidomid plus dexametason anges nedan per organsystem (SOC) och frekvens för alla biverkningar och för biverkningar av grad 3 eller 4.

Frekvenserna av biverkningar är de som rapporterades i pomalidomid plus dexametason-armen i studien CC-4047-MM-003 (n = 302) och från data efter godkännande för försäljning. Inom varje organsystem

och frekvensområde presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras i enlighet med nuvarande riktlinjer, som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10); och mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100).

Organsystem

Alla biverkningar/Frekvens

Biverkningar av grad

 

 

3-4/Frekvens

 

 

 

 

Mycket vanliga

Vanliga

Infektioner och

Pneumoni (bakterie-, virus- och

Neutropen sepsis

infestationer

svampinfektioner, inklusive

Pneumoni (bakterie-, virus- och

 

opportunistiska infektioner)

svampinfektioner, inklusive

 

 

opportunistiska infektioner)

 

Vanliga

Bronkopneumoni

 

Neutropen sepsis

Luftvägsinfektion

 

Bronkopneumoni

Övre luftvägsinfektion

 

Bronkit

 

 

Luftvägsinfektion

Mindre vanliga

 

Övre luftvägsinfektion

Bronkit

 

Nasofaryngit

Herpes zoster

 

Herpes zoster

 

 

 

Ingen känd frekvens

 

Ingen känd frekvens

Reaktivering av hepatit B

 

Reaktivering av hepatit B

 

Neoplasier; benigna,

Mindre vanliga

Mindre vanliga

maligna och

Basalcellscancer i huden

Basalcellscancer i huden

ospecificerade (samt

Skivepitelcancer i huden

Skivepitelcancer i huden

cystor och polyper)

 

 

 

 

 

Blodet och

Mycket vanliga

Mycket vanliga

lymfsystemet

Neutropeni

Neutropeni

 

Trombocytopeni

Trombocytopeni

 

Leukopeni

Anemi

 

Anemi

 

 

 

Vanliga

 

Vanliga

Febril neutropeni

 

Febril neutropeni

Leukopeni

 

Pancytopeni*

Pancytopeni*

Metabolism och

Mycket vanliga

Vanliga

nutrition

Nedsatt aptit

Hyperkalemi

 

 

Hyponatremi

 

Vanliga

Hyperurikemi*

 

Hyperkalemi

 

 

Hyponatremi

Mindre vanliga

 

Hyperurikemi*

Nedsatt aptit

 

 

Tumörlyssyndrom*

 

Mindre vanliga

 

 

Tumörlyssyndrom*

 

Psykiska störningar

Vanliga

Vanliga

 

Förvirringstillstånd

Förvirringstillstånd

Organsystem

Alla biverkningar/Frekvens

Biverkningar av grad

 

 

3-4/Frekvens

 

 

 

Centrala och perifera

Vanliga

Vanliga

nervsystemet

Nedsatt medvetandegrad

Nedsatt medvetandegrad

 

Perifer sensorisk neuropati

 

 

Yrsel

Mindre vanliga

 

Tremor

Perifer sensorisk neuropati

 

Intrakraniell blödning*

Yrsel

 

 

Tremor

 

Mindre vanliga

Cerebrovaskulär händelse*

 

Cerebrovaskulär händelse*

Intrakraniell blödning*

Öron och balansorgan

Vanliga

Vanliga

 

Vertigo

Vertigo

Blodkärl

Vanliga

Mindre vanliga

 

Djup ventrombos

Djup ventrombos

Hjärtat

Vanliga

Vanliga

 

Hjärtsvikt*

Hjärtsvikt*

 

Förmaksflimmer*

Förmaksflimmer*

 

Hjärtinfarkt*

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Hjärtinfarkt*

Immunsystemet

Vanliga

Mindre vanliga

 

Angioödem*

Angioödem*

 

Urtikaria*

Urtikaria*

Andningsvägar,

Mycket vanliga

Vanliga

bröstkorg och

Dyspné

Dyspné

mediastinum

Hosta

 

 

 

Mindre vanliga

 

Vanliga

Lungemboli

 

Lungemboli

Hosta

 

Näsblod*

Näsblod*

 

Interstitiell lungsjukdom*

Interstitiell lungsjukdom*

 

 

 

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Vanliga

 

Diarré

Diarré

 

Illamående

Kräkning

 

Förstoppning

Förstoppning

 

Vanliga

Mindre vanliga

 

Kräkning

Illamående

 

Blödning i magtarmkanalen

Blödning i magtarmkanalen

Lever och gallvägar

Mindre vanliga

Mindre vanliga

 

Hyperbilirubinemi

Hyperbilirubinemi

 

Hepatit*

 

Hud och subkutan

Vanliga

Vanliga

vävnad

Utslag

Utslag

 

Klåda

 

Muskuloskeletala

Mycket vanliga

Vanliga

systemet och bindväv

Skelettsmärta

Skelettsmärta

 

Muskelkramper

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Muskelkramper

 

 

Organsystem

Alla biverkningar/Frekvens

Biverkningar av grad

 

 

3-4/Frekvens

 

 

 

Njurar och urinvägar

Vanliga

Vanliga

 

Njursvikt

Njursvikt

 

Urinretention

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Urinretention

Reproduktionsorgan

Vanliga

Vanliga

och bröstkörtel

Bäckensmärtor

Bäckensmärtor

 

 

 

Allmänna symtom

Mycket vanliga

Vanliga

och/eller symtom vid

Trötthet

Trötthet

administreringsstället

Pyrexi

Pyrexi

 

Perifera ödem

Perifera ödem

Undersökningar

Vanliga

Vanliga

 

Minskat neutrofilantal

Minskat neutrofilantal

 

Minskat antal vita blodceller

Minskat antal vita blodceller

 

Minskat antal trombocyter

Minskat antal trombocyter

 

Höjt alaninaminotransferas

Höjt alaninaminotransferas

 

Förhöjd urinsyranivå i blodet*

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Förhöjd urinsyranivå i blodet*

 

 

 

* Identifierats från data efter godkännande för försäljning med frekvenser baserade på data från kliniska prövningar.

Beskrivning av särskilda biverkningar

Teratogenicitet

Pomalidomid är strukturellt besläktat med talidomid. Talidomid är en substans som har en känd, aktiv teratogen effekt hos människa och orsakar allvarliga, livshotande fosterskador. Pomalidomid befanns vara teratogent hos både råttor och kaniner när det administrerades under perioden med betydande organogenes (se avsnitt 4.6 och 5.3). Om pomalidomid tas under graviditet förväntas en teratogen effekt av pomalidomid hos människa (se avsnitt 4.4).

Neutropeni och trombocytopeni

Neutropeni uppkom hos 45,3 % av patienterna som fick pomalidomid plus dexametason i låg dos (Pom + LD-Dex) och hos 19,5 % av patienterna som fick dexametason i hög dos (HD-Dex). Neutropeni var av grad 3 eller 4 hos 41,7 % av patienterna som fick Pom + LD-Dex, jämfört med 14,8 % som fick HD-Dex. Hos patienter som behandlades med Pom + LD-Dex var neutropeni infrekvent allvarlig (2,0 % av patienterna), ledde inte till behandlingsavbrott och associerades med behandlingsavbrott hos 21,0 % av patienterna och med dosreduktion hos 7,7 % av patienterna.

Febril neutropeni (FN) uppkom hos 6,7 % av patienterna som fick Pom + LD-Dex, men inte hos några patienter som fick HD-Dex. Alla rapporterades vara av grad 3 eller 4. FN rapporterades vara allvarlig hos 4,0 % av patienterna. FN associerades med dosavbrott hos 3,7 % av patienterna och med dosreduktion hos 1,3 % av patienterna och inga behandlingsavbrott.

Trombocytopeni uppkom hos 27,0 % av patienterna som fick Pom + LD-Dex och hos 26,8 % av patienterna som fick HD-Dex. Trombocytopeni var av grad 3 eller 4 hos 20,7 % av patienterna som fick Pom + LD-Dex och hos 24,2 % som fick HD-Dex. Hos patienter som behandlades med Pom + LD-Dex var trombocytopeni allvarlig hos 1,7 % av patienterna, ledde till dosreduktion hos 6,3 % av patienterna, till dosavbrott hos 8 % av patienterna och till behandlingsavbrott hos 0,7 % av patienterna (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Infektion

Infektion var den vanligaste icke-hematologiska biverkningen. Det uppkom hos 55,0 % av patienterna som fick Pom + LD-Dex, och hos 48,3 % av patienterna som fick HD-Dex. Cirka hälften av infektionerna var av grad 3 eller 4; 24 % hos patienter som behandlades med Pom + LD-Dex och 22,8 % hos patienter som fick HD-Dex.

Hos patienter som behandlades med Pom + LD-Dex var pneumoni och övre luftvägsinfektioner de oftast rapporterade infektionerna (hos 10,7 % respektive 9,3 % av patienterna), varav 24,3 % av rapporterade infektionerna var allvarliga och dödliga infektioner (grad 5) som uppkom hos 2,7 % av de behandlade patienterna. Hos patienter som behandlades med Pom + LD-Dex ledde infektioner till dosavbrott hos

2,0 % av patienterna, till behandlingsavbrott hos 14,3 % av patienterna och till en dosreduktion hos 1,3 % av patienterna.

Tromboemboliska händelser

Venösa emboli- eller tromboshändelser (VTE) uppkom hos 3,3 % av patienterna som fick Pom + LD-Dex, och 2,0 % av patienterna som fick HD-Dex. Reaktioner av grad 3 eller 4 uppkom hos 1,3 % av

patienterna som fick Pom + LD-Dex, men inte hos några patienter som fick HD-Dex. Hos patienter som behandlades med Pom + LD-Dex rapporterades VTE som allvarligt hos 1,7 % av patienterna, inga dödliga reaktioner rapporterades i kliniska studier och VTE var inte associerat med dosavbrott.

Profylax med acetylsalicylsyra (och andra antikoagulanter till högriskpatienter) var obligatoriskt för alla patienter i kliniska studier. Antikoagulationsbehandling (såvida den inte är kontraindicerad) rekommenderas (se avsnitt 4.4).

Perifer neuropati

Patienter med pågående perifer neuropati ≥ grad 2 exkluderades från kliniska studier. Perifer neuropati, främst av grad 1 eller 2, uppkom hos 12,3 % av patienterna som fick Pom + LD-Dex och hos 10,7 % av patienterna som fick HD-Dex. Reaktioner av grad 3 eller 4 uppkom hos 1,0 % av patienterna som fick Pom + LD-Dex och hos 1,3 % av patienterna som fick HD-Dex. Hos patienter som behandlades med Pom + LD-Dex rapporterades inga reaktioner i form av perifer neuropati som hade varit allvarliga i kliniska prövningar och perifer neuropati ledde till dosavbrott hos 0,3 % av patienterna (se avsnitt 4.4).

Mediantiden tills neuropati uppstod var 2,1 veckor, varierande mellan 0,1 till 48,3 veckor. Mediantiden fram till symtomdebuten var tidigare hos patienter som fick HD-Dex jämfört med Pom + LD-Dex

(1,3 veckor mot 2,1 veckor).

Mediantiden tills symtomen försvann var 22,4 veckor hos patienter som fick Pom + LD-Dex och

13,6 veckor hos patienter som fick HD-Dex. Den lägre gränsen för 95 % KI var 5,3 veckor hos patienter som behandlades med Pom + LD-Dex och 2,0 veckor hos patienter som fick HD-Dex.

Blödning

Blödningstillstånd har rapporterats i samband med behandling med pomalidomid, i synnerhet hos patienter med riskfaktorer såsom samtidig behandling med läkemedel som ökar känslighet för blödning. Blödningshändelser har omfattat näsblod, intrakraniell blödning och magtarmblödning.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Så höga doser av pomalidomid som 50 mg som en engångsdos till friska försökspersoner, och 10 mg som flergångsdoser en gång dagligen till patienter med multipelt myelom har studerats utan rapporterade allvarliga biverkningar relaterade till överdosering. Pomalidomid avlägsnades av hemodialys.

Vid överdosering rekommenderas stödjande vård.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Immunmodulerande medel. ATC-kod: L04AX06.

Verkningsmekanism

Pomalidomid har direkt anti-myelomtumördödande aktivitet, immunmodulerande aktiviteter samt hämmar stromalt cellstöd för tillväxt av tumörceller vid multipelt myelom. Närmare bestämt hämmar pomalidomid proliferationen och inducerar apoptos av hematopoetiska tumörceller. Dessutom hämmar pomalidomid proliferationen av lenalidomidresistenta cellinjer vid multipelt myelom och samverkar med dexametason i både lenalidomidkänsliga och lenalidomidresistenta cellinjer för att inducera tumörcellsapoptos. Pomalidomid förstärker T- och mördarcells(NK)-medierad immunitet och hämmar produktionen av proinflammatoriska cytokiner (t.ex. TNF-α och IL-6) via monocyter. Pomalidomid hämmar dessutom angiogenes genom att blockera migrationen och adhesionen av endotelceller.

Klinisk effekt och säkerhet

Pomalidomids effekt och säkerhet i kombination med dexametason utvärderades i en öppen, randomiserad, fas III-multicenterstudie (CC-4047-MM-003) där behandling med pomalidomid plus dexametason i låg dos (Pom + LD-Dex) jämfördes med enbart dexametason i hög dos (HD-Dex) hos tidigare behandlade vuxna patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom, vilka hade fått minst två tidigare behandlingar, inklusive både lenalidomid och bortezomib, och hade uppvisat sjukdomsprogression på den senaste terapin. Totalt 455 patienter rekryterades till studien: 302 till Pom+LD-Dex-armen och 153 till HD-Dex-armen. De flesta av patienterna var män (59 %) och vita (79 %); medianåldern för den totala populationen var 64 år (min, max: 35, 87 år).

Patienter i Pom+LD-Dex-armen gavs 4 mg pomalidomid oralt på dag 1 till 21 i varje 28-dagarscykel. LD- Dex (40 mg) gavs en gång dagligen på dag 1, 8, 15 och 22 i en 28-dagarscykel. För HD-Dex-armen gavs dexametason (40 mg) en gång dagligen på dag 1 till och med 4, 9 till och med 12 och 17 till och med 20 i en 28-dagarscykel. Patienter > 75 år startade behandlingen med 20 mg dexametason. Behandlingen fortsatte tills patienterna fick sjukdomsprogression.

Det primära effektmåttet var tid fram till sjukdomsprogression (progression free survival, PFS) enligt kriterier från IMWG (International Myeloma Working Group). För ITT-populationen var mediantiden för PFS enligt granskningen av IRAC (Independent Review Adjudication Committee) baserad på IMWG- kriterier 15,7 veckor (95 % KI: 13,0; 20,1) i armen Pom + LD-Dex; den beräknade 26-veckors händelsefria överlevnadsfrekvensen var 35,99 % (± 3,46 %). I armen HD-Dex var mediantiden för PFS 8,0 veckor (95 % KI: 7,0; 9,0); den beräknade 26-veckors händelsefria överlevnadsfrekvensen var

12,15 % (± 3,63 %).

Progressionsfri överlevnad utvärderades i flera relevanta delgrupper: kön, etnisk tillhörighet, ECOG- funktionsstatus, stratifieringsfaktorer (ålder, sjukdomspopulation, tidigare anti-myelomterapier [2, > 2]), selekterade parametrar för prognostisk signifikans (beta-2-mikroglobulinnivå vid baslinjen, albuminnivåer vid baslinjen, nedsatt njurfunktion vid baslinjen och cytogenetisk risk), och exponering och refraktäritet för tidigare anti-myelomterapier. Oavsett vilken delgrupp som utvärderades var PFS i allmänhet förenlig med den som observerades i ITT-populationen för båda behandlingsgrupperna.

Progessionsfri överlevnad sammanfattas i tabell 1 för ITT-populationen. Kaplan-Meier-kurva för PFS för ITT-populationen tillhandahålls i figur 1.

Tabell 1: Progressionsfri överlevnadstid enligt IRAC-granskning baserat på IMWG-kriterier (stratifierat log rank-test) (ITT-population)

 

Pom+LD-Dex

 

HD-Dex

 

(N = 302)

 

(N = 153)

 

 

 

 

Progressionsfri överlevnad (PFS), N

302 (100,0)

 

153 (100,0)

 

 

 

 

Granskade, n (%)

138 (45,7)

 

50 (32,7)

 

 

 

 

Progredierade/avlidna, n (%)

164 (54,3)

 

103 (67,3)

 

 

 

 

Progressionsfri överlevnadstid (veckor)

 

 

 

 

 

 

 

Mediana

15,7

 

8,0

Tvåsidigt 95 % KIb

[13,0; 20,1]

 

[7,0; 9,0]

Riskkvot (Pom+LD-Dex: HD-Dex) 2-sidigt 95 %

0,45 [0,35; 0,59]

KIc

 

 

 

Log-rank-test, tvåsidigt P-värded

< 0,001

 

Obs: KI= konfidensintervall; IRAC=Independent Review Adjudicated Committee; NE=Not Estimable (kan inte beräknas).

aMedianen baseras på Kaplan-Meier-beräkning.

b95 % konfidensintervall om mediantiden för progressionsfri överlevnad.

cBaserat på Cox proportionella riskmodell med jämförelse av riskfunktionerna som associeras med behandlingsgrupperna, stratifierade enligt ålder (≤ 75 mot > 75), sjukdomspopulation (refraktär mot både lenalidomid och bortezomib jämfört med icke-refraktär mot båda läkemedlen) och föregående antal anti-myelomterapier (=2 mot > 2).

dP-värdet baseras på ett stratiferat log-rank-test med samma strafieringsfaktorer som för ovanstående Cox-modell.

Databrytpunkt: 7 sept 2012.

Figur 1: Progressionsfri överlevnad baserad på IRAC-granskning av svar enligt IMWG- kriterier (stratifierat log-rank-test) (ITT-population)

Andel patienter

1,0

HD-DEX

Pom+LD-DEX

0,8

0,6

0,4

0,2

Pom+LD-Dex jämfört med HD-Dex Logrank-p-värde=< 0,001 (2-sidigt) Riskkvot (95 % KI) 0,45 (0,35; 0,59)

Händelser: Pom+LD-Dex=164/302 HD-Dex=103/153

0,0

Progressionsfri överlevnad

Databrytpunkt: 7 sept 2012

Total överlevnad var det viktigaste sekundära effektmåttet i studien. Totalt 226 (74,8 %) av Pom + LD- Dex-patienterna och 95 (62,1 %) av HD-Dex-patienterna var i livet vid brytdatumet (7 sept 2012). Mediantiden för total överlevnad från Kaplan-Meier-beräkningar har inte uppnåtts för Pom + LD-Dex, men skulle väntas vara minst 48 veckor, vilket är den nedre gränsen för 95 % KI. Mediantiden för total överlevnad för armen HD-Dex var 34 veckor (95 % KI: 23,4; 39,9). Den 1-åriga händelsefria frekvensen var 52,6 % (± 5,72 %) för armen Pom + LD-Dex och 28,4 % (± 7,51 %) för armen HD-Dex. Skillnaden i total överlevnad mellan de två behandlingarna var statistiskt signifikant (p < 0,001).

Total överlevnad sammanfattas i tabell 2 för ITT-populationen. Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad för ITT-populationen tillhandahålls i figur 2.

Baserat på resultaten för effektmåtten för både PFS och total överlevnad rekommenderade dataövervakningskommittén som upprättats för studien att studien skulle slutföras och att patienter i armen HD-Dex skulle överföras till armen Pom + LD-Dex.

Tabell 2:

Total överlevnad: ITT-population

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pom+LD-Dex

HD-Dex

 

 

Statistik

 

(N=302)

(N=153)

 

 

 

 

 

 

 

 

N

(100,0)

153 (100,0)

 

 

 

 

 

 

Granskade

 

n (%)

( 74,8)

95 ( 62,1)

 

 

 

 

 

Avlidna

 

n (%)

76 ( 25,2)

58 ( 37,9)

 

 

 

 

Överlevnadstid (veckor)

Mediana

NE

34,0

 

 

Tvåsidig 95 % KIb

[ 48,1; NE]

[ 23,4; 39,9]

 

 

 

 

 

 

Pom+LD-Dex

 

HD-Dex

 

Statistik

(N=302)

 

(N=153)

 

 

 

 

Riskkvot (Pom+LD-Dex:HD-Dex) [Tvåsidig 95 % KIc]

0,53[ 0,37; 0,74]

Log-rank-test, tvåsidigt P-värded

<0,001

 

Obs: KI=Konfidensintervall. NE = Not Estimable (kan inte beräknas).

aMedianen baseras på Kaplan-Meier-beräkning.

b95 % konfidensintervall om mediantiden för total överlevnad.

cBaserat på Cox proportionella riskmodell med jämförelse av riskfunktionerna som associeras med behandlingsgrupper.

dP-värdet baseras på ett icke-stratifierat log-rank-test.

brytpunkt: 7 sept 2012.

Figur 2: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad (ITT-population)

Andel patienter

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

HD-DEX

Pom+LD-DEX

Pom+LD-DEX jämfört med HD-DEX

Logrank-p-värde=< 0,001 (2-sidigt)

Riskkvot (95 % KI) 0,53 (0,37; 0,75)

Kaplan-Meier-median: Pom+LD-DEX=NE [48,1 NE, kan inte beräknas]

Kaplan-Meier-median: HD-DEX=34,0 [23,4; 39,0]

Händelser: Pom+LD-DEX=75/284 HD-DEX=56/139

Total överlevnad (vecka)

Brytpunkt: 7 sep 2012

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Imnovid för alla grupper av den pediatriska populationen för multipelt myelom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Pomalidomid absorberas med en maximal plasmakoncentration (Cmax) som inträffar mellan 2 och 3 timmar och absorberas till minst 73 % efter administrering av en oral engångsdos. Den systemiska exponeringen (AUC) för pomalidomid ökar på ett ungefärligt linjärt och dosproportionellt sätt. Efter flera doser har pomalidomid en ackumuleringskvot på 27 till 31 % i AUC.

Samtidig administrering med mat med högt fettinnehåll och högt kaloriinnehåll saktar ned absorptionens hastighet, vilket sänker medel-Cmax i plasma med cirka 27 %, men har minimal effekt på den totala omfattningen av absorptionen med en minskning på 8 % av medel-AUC. Därför kan pomalidomid administreras oavsett födointag.

Distribution

Pomalidomid har en genomsnittlig uppenbar distributionsvolym (Vd/F) mellan 62 och 138 liter vid steady state. Pomalidomid distribueras i sädesvätska hos friska försökspersoner vid en koncentration på cirka

67 % av plasmanivån vid 4 timmar efter dosering (ungefärligt Tmax) efter 4 dagar med doseringen 2 mg en gång dagligen. In vitro-bindning av pomalidomid-enantiomerer till proteiner i human plasma varierar från 12 % till 44 % och är inte koncentrationsberoende.

Metabolism

Pomalidomid är den huvudsakliga cirkulerande komponenten (cirka 70 % av plasmaradioaktivitet) in vivo hos friska försökspersoner som fick en oral engångsdos av [14C]-pomalidomid (2 mg). Det fanns inga metaboliter vid > 10 % i relation till moderläkemedlet eller total radioaktivitet i plasma.

De dominerande metabola kanalerna för utsöndrad radioaktivitet är hydoxylering med påföljande glukuronisering, eller hydrolys. In vitro identifierades CYP1A2 och CYP3A4 som de primära enzymer som är involverade i den CYP-medierade hydroxyleringen av pomalidomid, med ytterligare mindre bidrag från CYP2C19 och CYP2D6. Pomalidomid är dessutom ett substrat för P-glykoprotein in vitro. Samtidig administrering av pomalidomid och den starka CYP3A4/5- och P-gp-hämmaren ketokonazol eller den starka CYP3A4/5-induceraren karbamazepin, hade ingen kliniskt relevant effekt på exponeringen för pomalidomid. Samtidig administrering av den starka CYP1A2-hämmaren fluvoxamin med pomalidomid i närvaro av ketokonazol, ökade medelexponeringen för pomalidomid med 107 % med ett 90-procentigt konfidensintervall [91 % till 124 %] jämfört med pomalidomid plus ketokonazol. I en andra studie för att utvärdera hur mycket enbart CYP1A2-hämmare bidrar till metabolismförändringar, ökade samtidig administrering av enbart fluvoxamin tillsammans med pomalidomid medelexponeringen för pomalidomid med 125 % med ett 90 %-konfidensintervall [98 % mot 157 %] jämfört med enbart pomalidomid. Om starka hämmare av CYP1A2 (t.ex. ciprofloxacin, enoxacin och fluvoxamin) administreras samtidigt med pomalidomid, ska pomalidomiddosen sänkas med 50 %. Administrering av pomalidomid till rökare som använder tobak som är känd att inducera CYP1A2-isoform hade ingen kliniskt relevant effekt på exponering av pomalidomid jämfört med den pomalidomid som observerades hos icke-rökare.

Baserat på in vitro-data är pomalidomid inte någon hämmare eller inducerare av cytokrom P-450- isozymer och hämmar inte några av de studerade läkemedelstransportörerna. Kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner förutses inte när pomalidomid samtidigt administreras med substrat för dessa kanaler.

Eliminering

Pomalidomid elimineras med en median halveringstid i plasma på cirka 9,5 timmar hos friska försökspersoner och cirka 7,5 timmar hos patienter med multipelt myelom. Pomalidomid har en genomsnittlig total kroppsclearance (CL/F) på cirka 7 till 10 liter/timme.

Efter en oral engångsadministrering av [14C]-pomalidomid (2 mg) till friska försökspersoner eliminerades cirka 73 % och 15 % av den radioaktiva dosen i urin respektive feces, med cirka 2 % och 8 % av doserat radiokarbon eliminerat som pomalidomid i urin och feces.

Pomalidomid metaboliseras till stor del före eliminering, och de resulterande metaboliterna elimineras främst i urinen. De 3 predominanta metaboliterna i urin (bildas via hydrolys eller hydroxylering med påföljande glukuronisering) står för cirka 23 %, 17 % respektive 12 % av dosen i urinen.

CYP-beroende metaboliter står för cirka 43 % av den totala utsöndrade radioaktiviteten, medan icke- CYP-beroende hydrolytiska metaboliter står för 25 %, och utsöndring av oförändrat pomalidomid stod för 10 % (2 % i urin och 8 % i feces).

Populationsfarmakokinetik

Baserat på en analys av populationsfarmakokinetik med användning av en två-kompartmentmodell, hade friska försökspersoner och MM-patienter jämförbar uppenbar clearance (CL/F) och uppenbar central

distributionsvolym (V2/F). I perifera vävnader upptogs pomalidomid huvudsakligen av tumörer med uppenbar perifer distributionsclearance (Q/F) och uppenbar perifer distributionsvolym (V3/F) som var 3,7 respektive 8 gånger högre än den för friska försökspersoner.

Pediatrisk population

Det finns inga tillgängliga data om administrering av pomalidomid till barn eller ungdomar (< 18 år).

Äldre

Baserat på populationsbaserade farmakokinetiska analyser hos friska försökspersoner och flera patienter med myelom observerades ingen betydande ålderspåverkan (19-83 år) på oral clearance för pomalidom. I kliniska studier krävdes inga dosjusteringar till äldre (> 65 år) patienter som exponerades för pomalidomid. Se avsnitt 4.2.

Nedsatt njurfunktion

Populationsbaserade farmakokinetiska analyser visade att de farmakokinetiska parametrarna för pomalidomid inte påverkades anmärkningsvärt hos patienter med nedsatt njurfunktion (definierades av kreatininclearance eller uppskattad glomerulär filtreringshastighet [eGFR] jämfört med patienter med normal njurfunktion (KrCl ≥ 60 ml/minut). Genomsnittlig normaliserad AUC- exponering för pomalidomid var 98,2 % med 90 % konfidensintervall [77,4 % till 120,6 %] hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥ 30 till ≤45ml/minut1,73 m2) jämfört med patienter med normal njurfunktion. Genomsnittlig normaliserad AUC- exponering för pomalidomid var 100,2 % med 90 % konfidensintervall [79,7 % till 127,0 %] hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion som inte krävde dialys (KrCl < 30 eller eGFR < 30 ml/minut/1,73 m2) jämfört med patienter med normal njurfunktion. Genomsnittlig normaliserad AUC- exponering för pomalidomid ökade med 35,8 % med en 90 % Cl [7,5 % till 70,0 %] hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion som krävde dialys (KrCl < 30 ml/minut som krävde dialys) jämfört med patienter med normal njurfunktion. De genomsnittliga förändringarna i exponeringarna för pomalidomid i var och en av dessa grupper med nedsatt njurfunkrion är inte av en omfattning som kräver dosjusteringar.

Nedsatt leverfunktion

De farmakokinetiska parametrarna var måttligt förändrade hos patienter med nedsatt leverfunktion (definierade enligt Child-Pugh-kriterier) jämfört med hos friska försökspersoner. Medelexponeringen för pomalidomid ökade med 51 % med ett 90 %-igt konfidensintervall [9 % till 110 %] hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktiom jämfört med hos friska försökspersoner. Medelexponeringen för pomalidomid ökade med 58 % med ett 90 %-igt konfidensintervall [13 % till 119 %] hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner. Medelexponeringen för pomalidom ökade med 72 % med ett 90 %-igt konfidensintervall [24 % till 138 %] hos försökspersoner med allvarligt nedsatt leverfunktion. Medelökningarna för exponeringarna för pomalidomid i var och en av dessa grupper med nedsatt funktion är inte i en omfattning som kräver justeringar av schema eller dos (se avsnitt 4.2).

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxikologistudier med upprepad dos

Ständig administrering av pomalidomid med doser på 50, 250 och 1 000 mg/kg/dag i 6 månader tolererades väl av råttor. Inga negativa fynd noterades upp till 1 000 mg/kg/dag (175-faldig exponeringskvot i relation till en klinisk dos på 4 mg).

Hos apor utvärderades pomalidomid i studier med upprepad dos som pågick i upp till 9 månader. I dessa studier uppvisade apor en större känslighet mot pomalidomideffekter än råttor. De primära toxiciteterna som sågs hos apor associerades med de hematopoetiska/lymforetikulära systemen. I 9-månadersstudien på apor med doser på 0,05, 0,1 och 1 mg/kg/dag, observerades morbiditet och tidig eutanasi hos 6 djur vid dosen 1 mg/kg/dag och ansågs bero på immunhämmande effekter (stafylokockinfektion, minskat antal lymfocyter i perifert blod, kronisk inflammation i tjocktarmen, histologisk lymfoid brist och hypocellularitet i benmärg) vid höga exponeringar för pomalidomid (15-faldig exponeringsfrekvens i

24 timmar

relation till en klinisk dos på 4 mg). Dessa immunhämmande effekter ledde till tidig eutanasi hos 4 apor på grund av dåligt hälsotillstånd (vattnig avföring, aptitlöshet, minskat födointag och viktnedgång); histopatologisk bedömning av dessa djur visade kronisk inflammation i tjocktarmen och atrofierade villi i tunntarmen. Stafylokockinfektion sågs hos 4 apor; 3 av dessa djur svarade på antibiotikabehandling och 1 dog utan behandling. Dessutom ledde fynd som var förenliga med akut myelogen leukemi till eutanasi för 1 apa; kliniska observationer och klinisk patologi och/eller benmärgsförändringar som sågs hos detta djur var förenliga med immunhämning. Minimal eller lindrig gallgångsproliferation med associerade förhöjningar av ALP och GGT observerades också vid 1 mg/kg/dag. Utvärdering av tillfrisknade djur indikerade att alla behandlingsrelaterade fynd var reversibla när det gått 8 veckor efter dosavslutning, utom vad gällde proliferation av intrahepatiska gallgångar som observerades hos 1 djur i gruppen

1 mg/kg/dag. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) var 0,1 mg/kg/dag (0,5-faldig exponeringskvot relaterat till en klinisk dos på 4 mg).

Genotoxicitet/karcinogenicitet

Pomalidomid var inte mutagent i mutationsanalsyer på bakterier och däggdjur, och inducerade inte några kromosomavvikelser i humana perifera blodlymfocyter eller bildande av mikrokärnor i polykromatiska erytrocyter i benmärg på råttor som fick doser på upp till 2 000 mg/kg/dag. Karcinogenicitetsstudier har inte utförts.

Fertilitet och tidig embryoutveckling

I en studie av fertilitet och tidig embryoutveckling på råttor, administrerades pomalidomid till hanar och honor vid doser på 25, 250 och 1 000 mg/kg/dag. Livmoderundersökningar på gestationsdag 13 visade en nedgång i det genomsnittliga antalet viabla embryon och en ökning av postimplantationsförlust vid alla dosnivåer. Därför var NOAEL för dessa observerade effekter < 25 mg/kg/dag (AUC var

39 960 ngtimme/ml [nanogramtimme/milliliter] vid den lägsta dosen som testades och exponeringskvoten var 99-faldig i relation till en klinisk dos på 4 mg). När behandlade hanar i denna studie parades med obehandlade honor, var alla livmoderparametrar jämförbara med kontrollerna. Baserat på dessa resultat relaterades de observerade effekterna till behandlingen av honor.

Embryofetal utveckling

Pomalidomid befanns vara teratogent hos både råttor och kaniner när det administrerades under perioden för huvudsaklig organogenes. I den embryofetala utvecklingstoxicitetsstudien på råttor observerades missbildningar i form av frånvaro av urinblåsa, frånvaro av sköldkörtel och sammanväxning och snedhet i länd- och bröstkotdelar (centrala och/eller neurala bågar) vid alla dosnivåer (25, 250 och

1 000 mg/kg/dag).

Ingen toxicitet hos mödrarna observerades i denna studie. Därför var NOAEL för mödrarna 1 000 mg/kg/dag och NOAEL för utvecklingstoxicitet var < 25 mg/kg/dag (AUC24 timmar var

34 340 ngtimme/ml på gestationsdag 17 vid den lägsta testade dosen och exponeringskvoten var 85- faldig i relation till en klinisk dos på 4 mg). Hos kaniner framkallade pomalidomid vid doser på mellan 10 och 250 mg/kg embryofetala utvecklingsmissbildningar. Ökade hjärtanomalier sågs vid alla doser med signifikanta ökningar vid 250 mg/kg/dag. Vid 100 och 250 mg/kg/dag sågs små ökningar i post- implantationsförlust och små sänkningar av fetala kroppsvikter. Vid 250 mg/kg/dag inkluderade fetala missbildningar extremitetsanomalier (böjda och/eller roterade fram- och/eller bakben, ej fastvuxen eller frånvarande tå) och associerade skelettmissbildningar (icke ossifierad metakarpal, sned falanx och metakarpal, saknad tå, icke ossifierad falanx och kort icke ossifierad eller böjd tibia); måttlig dilatation av den laterala ventrikeln i hjärnan; onormal placering av den högra nyckelbensartären; frånvaro av intermediär lob i lungorna; lågt placerad njure; förändrad levermorfologi; ofullständigt eller icke ossifierat bäcken; ett ökat genomsnitt för övertaliga torakala revben och ett reducerat genomsnitt för ossifierade tarsaler. Liten reduktion av moderns viktökning, signifikant reduktion av triglycerider och signifikant sänkning av absoluta och relativa mjältvikter observerades vid 100 och 250 mg/kg/dag. Moderns NOAEL

var 10 mg/kg/dag och utvecklings-NOAEL var < 10 mg/kg/dag (AUC24 timmar var 418 ngtimme/ml på gestationsdag 19 vid den lägsta testade dosen, vilket var likartat med den som erhölls från en klinisk dos på 4 mg).

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll:

Mannitol

Pregelatiniserad stärkelse

Natriumstearylfumarat

Kapselskalet:

1 mg kapselskal innehåller: gelatin, titandioxid (E171), indigotin (E132) och gul järnoxid (E172) och vitt och svart bläck.

Tryckfärg:

1 mg kapselskal innehåller: vitt bläck – shellack, titandioxid (E171), simetikon, propylenglykol (E1520) och ammoniumhydroxid (E527); svart bläck – shellack, svart järnoxid (E172), propylenglykol (E1520) och ammoniumhydroxid (E527).

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

4 år.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Kapslarna är förpackade i blister av polyvinylklorid (PVC)/polyklortrifluoreten (PCTFE) med genomtrycksfolie av aluminium.

Förpackning med 21 kapslar.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Kapslar får inte öppnas eller krossas. Om pulver från pomalidomid kommer i kontakt med huden, ska huden omedelbart tvättas noga med tvål och vatten. Om pomalidomid kommer i kontakt med slemhinnorna ska dessa sköljas noga med vatten.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. Överblivet läkemedel måste återlämnas till apoteket när behandlingen är avslutad.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Celgene Europe Ltd.

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Storbritannien

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/13/850/001

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 05 augusti 2013

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Imnovid 2 mg hårda kapslar

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje hård kapsel innehåller 2 mg pomalidomid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Hård kapsel.

Imnovid 2 mg hård kapsel: Mörkblå opak överdel och orange opak underdel, präglad med ”POML 2 mg” i vitt bläck, storlek 2, hård gelatinkapsel.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Imnovid i kombination med dexametason är indicerat vid behandling av vuxna patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom som har fått minst två tidigare behandlingsregimer, inkluderande både lenalidomid och bortezomib, och som har uppvisat sjukdomsprogression efter den senaste behandlingen.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandlingen måste inledas och övervakas under överinseende av läkare med erfarenhet av behandling av multipelt myelom.

Dosering

Den rekommenderade startdosen för Imnovid är 4 mg en gång dagligen som tas oralt på dag 1 till 21 i upprepade 28-dagarscykler. Den rekommenderade dosen dexametason är 40 mg oralt en gång dagligen på dag 1, 8, 15 och 22 i varje 28-dagarsbehandlingscykel.

Doseringen fortsätter eller ändras på basis av kliniska och laboratoriemässiga fynd.

Behandlingen ska sättas ut vid sjukdomsprogression.

Pomalidomid dosmodifiering eller avbrott

Anvisningar för dosavbrott och dosminskningar för pomalidomid i relation till hematologiska biverkningar beskrivs i nedanstående tabell:

Anvisningar för pomalidomid dosmodifiering

Toxicitet

Dosmodifiering

Neutropeni

 

ANC* < 0,5 x 109/l eller febril

Avbryt pomalidomidbehandlingen, följ CBC**

 

neutropeni (feber ≥ 38,5 °C och

varje vecka.

 

ANC < 1 x 109/l)

 

 

 

ANC återgår till ≥ 1 x 109/l

Återuppta pomalidomidbehandling med 3 mg

 

 

dagligen.

För varje påföljande sänkning

Avbryt pomalidomidbehandlingen

 

< 0,5 x 109/l

 

ANC återgår till ≥ 1 x 109/l

Återuppta pomalidomidbehandling med 1 mg

 

 

lägre än den föregående dosen.

Trombocytopeni

 

Trombocytantal < 25 x 109/l

Avbryt pomalidomidbehandlingen, följ CBC**

 

 

varje vecka

 

 

 

 

Trombocytantalet återgår till

Återuppta pomalidomidbehandling med 3 mg

 

≥ 50 x 109/l

dagligen

För varje påföljande sänkning

Avbryt pomalidomidbehandlingen

 

< 25 x 109/l

 

 

Trombocytantalet återgår till

Återuppta pomalidomidbehandling med 1 mg

 

≥ 50 x 109/l

lägre än den föregående dosen

*Absolut neutrofilantal (ANC); **Fullständig blodstatus (CBC)

För att inleda en ny cykel med pomalidomid måste neutrofilantalet vara ≥ 1 x 109/l och trombocytantalet måste vara ≥ 50 x 109/l.

Vid neutropeni bör läkaren överväga att använda tillväxtfaktorer.

För andra biverkningar av grad 3 eller 4 som bedöms ha ett samband med pomalidomid, ska behandlingen stoppas. När biverkningen enligt läkarens bedömning har förbättrats till ≤ grad 2 ska behandlingen återupptas med en dos som är 1 mg lägre än den föregående dosen.

Om det uppstår biverkningar efter dosminskningar till 1 mg ska läkemedlet sättas ut.

Uppehåll eller avbrytande av behandling med pomalidomid ska övervägas vid hudutslag av grad 2-3. Behandling med pomalidomid måste avbrytas vid angioödem, utslag av grad 4, exfoliativa eller bullösa utslag och ska inte återupptas efter avbrott för dessa reaktioner.

Om starka hämmare av CYP1A2 (t.ex. ciprofloxacin, enoxacin och fluvoxamin) administreras samtidigt med pomalidomid, ska pomalidomiddosen sänkas med 50 %.

Anvisningar för dexametason dosmodifiering

Toxicitet

Dosmodifiering

 

 

Dyspepsi = grad 1–2

Upprätthåll dosen och behandla med histamin- (H2)

 

blockerare eller motsvarande. Sänk med en dosnivå

 

om symtom kvarstår.

 

Avbryt dosen tills symtomen är under kontroll.

Dyspepsi ≥ grad 3

Lägg till H2-blockerare eller motsvarande och sänk

dosen med en dosnivå när dosen startas om.

 

 

 

 

Toxicitet

Dosmodifiering

 

 

Ödem ≥ grad 3

Använd diuretika efter behov och sänk dosen med

 

en dosnivå.

 

 

Förvirring eller förändrad sinnesstämning

Avbryt dosen till symtomen försvinner. När dosen

≥ grad 2

startas om, sänk dosen med en dosnivå.

 

 

Muskelsvaghet ≥ grad 2

Avbryt dosen tills muskelsvagheten ≤ grad 1. Starta

 

om dosen, men sänk med en nivå.

 

 

Hyperglykemi ≥ grad 3

Sänk dosen med en dosnivå. Behandla med insulin

 

eller orala hypoglykemiska medel efter behov.

 

 

Akut pankreatit

Patienten ska avbryta behandlingsregimen med

 

dexametason.

 

 

Övriga dexametasonrelaterade biverkningar

Stoppa dexametasondosering tills biverkningen går

≥ grad 3

ner till ≤ grad 2. Återuppta med dosen sänkt med

 

en nivå.

 

 

Dossänkningsnivåer för dexametason:

Dossänkningsnivåer (≤ 75 år): Startdos 40 mg; dosnivå -1: 20 mg; dosnivå-2: 10 mg på dag 1, 8, 15 och 22 i varje 28-dagars behandlingscykel.

Dossänkningsnivåer (> 75 år): Startdos 20 mg; dosnivå -1: 12 mg; dosnivå-2: 8 mg på dag 1, 8, 15 och 22 i varje 28-dagars behandlingscykel. Om återhämtningen från toxiciteter är längre än 14 dagar, ska dexametason dosen sänkas med en dosnivå.

Särskilda populationer

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Imnovid för barn i åldern 0–17 år för indikationen multipelt myelom.

Äldre

Det behövs inga dosjusteringar för pomalidomid. För patienter > 75 år är startdosen för dexametason 20 mg en gång dagligen på dag 1, 8, 15 och 22 i varje 28-dagars behandlingscykel.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering av pomalidomid krävs för patienter med nedsatt njurfunktion. På hemodialysdagar ska patienter ta sin pomalidomiddos efter hemodialysen.

Nedsatt leverfunktion

Patienter med totalt serumbilirubin > 2,0 mg/dl uteslöts från kliniska studier. Nedsatt leverfunktion har en måttlig effekt på farmokokinetiken för pomalidomid (se avsnitt 5.2). Ingen justering av begynnelsedosen av pomalidomid krävs för patienter med nedsatt leverfunktion som definierats enligt Child-Pugh- kriterierna. Patienter med nedsatt leverfunktion ska emellertid övervakas noga avseende biverkningar och dosreducering eller avbrott av pomalidomid ska utföras vid behov.

Administreringssätt Oral användning.

Imnovid ska tas vid samma tidpunkt varje dag. Kapslarna får inte öppnas, krossas eller tuggas (se avsnitt 6.6). Detta läkemedel ska sväljas helt, helst med vatten, med eller utan mat. Om patienten har glömt att ta en dos av Imnovid den ena dagen, ska patienten ta den normala, ordinerade dosen enligt schemat nästa dag. Patienter får inte justera dosen för att kompensera för glömd dos föregående dagar.

För att minska risken att kapseln går sönder eller deformeras när man tar ut den ur blistern ska man endast trycka på ena änden av kapseln.

4.3 Kontraindikationer

-Graviditet.

-Fertila kvinnor, såvida inte alla villkor för graviditetspreventionsprogrammet har uppfyllts (se avsnitt 4.4 och 4.6).

-Manliga patienter som inte kan följa eller uppfylla de erforderliga åtgärderna avseende graviditetsprevention (se avsnitt 4.4).

-Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Teratogenicitet

Pomalidomid får inte tas under graviditet eftersom en teratogen effekt förväntas. Pomalidomid är strukturellt besläktat med talidomid. Talidomid är en aktiv substans som har teratogena effekter hos människa och orsakar allvarliga, livshotande fosterskador. Pomalidomid befanns vara teratogent hos både råttor och kaniner när det administrerades under perioden med betydande organogenes (se avsnitt 5.3).

Villkoren i graviditetspreventionsprogrammet måste vara uppfyllda för samtliga patienter, om det inte finns tillförlitliga bevis för att patienten inte är fertil.

Kriterier för infertila kvinnor

En kvinnlig patient eller en kvinnlig partner till en manlig patient anses vara infertil om hon uppfyller minst ett av följande kriterier:

Ålder ≥ 50 år och naturligt amenorroisk i ≥ 1 år*

Prematur ovarial svikt som har bekräftats av en specialist inom gynekologi

Tidigare bilateral salpingooforektomi eller hysterektomi

Genotyp XY, Turners syndrom, uterin agenesi.

*Amenorré efter cancerbehandling eller under amning utesluter inte fertilitet.

Rådgivning

Pomalidomid är kontraindicerat för fertila kvinnor om inte samtliga följande villkor är uppfyllda:

Hon förstår de förväntade riskerna för fosterskada.

Hon förstår nödvändigheten att utan avbrott använda effektiv preventivmetod i 4 veckor före behandlingsstart, under hela behandlingstiden och i 4 veckor efter behandlingens slut.

Även om en fertil kvinna är amenorreisk måste hon följa råden om effektiva preventivmetoder.

Hon har förmåga att följa anvisningarna om effektiva preventivmetoder.

Hon är informerad om och förstår de potentiella konsekvenserna av en graviditet och behovet av en snabb konsultation om det finns risk för att hon är gravid.

Hon förstår nödvändigheten att påbörja behandlingen så snart som pomalidomid dispenserats efter det att ett negativt graviditetstest har utförts.

Hon förstår behovet och accepterar att genomgå graviditetstest var 4:e vecka förutom ifall en tubarsterilisering har bekräftats.

Hon har bekräftat att hon förstår riskerna och de nödvändiga försiktighetsåtgärder som är förenade med pomalidomid.

Vid förskrivning till en fertil kvinna måste förskrivaren försäkra sig om att:

Patienten uppfyller villkoren i graviditetspreventionsprogrammet och att hon förstår förhållningsreglerna tillräckligt bra

Patienten bekräftar ovanstående villkor

Vad avser manliga patienter som tar pomalidomid har farmakokinetiska data visat att pomalidomid förekommer i human sädesvätska. Som ett försiktighetsmått måste alla manliga patienter som tar pomalidomid uppfylla följande villkor:

Han förstår de förväntade riskerna för fosterskada vid graviditet efter samlag med en gravid eller fertil kvinna.

Han förstår nödvändigheten av att använda en kondom i samband med sexuell aktivitet med en gravid eller fertil kvinna som inte använder ett effektivt preventivmedel, under behandlingen och 7 dagar efter dosavbrott och/eller avslutad behandling. Steriliserade män ska använda kondom i samband med sexuell aktivitet med en gravid eller fertil kvinna eftersom sädesvätska fortfarande kan innehålla pomalidomid, även i frånvaro av sperma.

Han förstår att om hans kvinnliga partner blir gravid medan han tar pomalidomid eller 7 dagar efter avslutad behandling med pomalidomid, måste han informera sin behandlande läkare omedelbart och att det rekommenderas att hans kvinnliga partner remitteras för utvärdering och rådgivning till en läkare som är specialiserad inom eller har erfarenhet av teratologi.

Preventivmetoder

Fertila kvinnor måste använda en effektiv preventivmetod i 4 veckor före behandling, under behandling och under 4 veckor efter behandling med pomalidomid samt även i händelse av uppehåll i behandlingen, om inte patienten förbinder sig att idka absolut och kontinuerlig avhållsamhet och bekräftar detta månatligen. Om patienten inte redan använder en effektiv preventivmetod, måste hon remitteras till sjukvårdspersonal med lämplig utbildning för preventivmedelsrådgivning så att graviditetsprevention kan inledas.

Följande kan betraktas som exempel på lämpliga preventivmetoder:

Implantat

Levonorgestrelutsöndrande intrauterint system

Depotformulering av medroxyprogesteronacetat

Tubarsterilisering

Samlag med en vasektomiserad manlig partner; vasektomi måste vara bekräftad av två negativa spermaanalyser

Ägglossningshämmande tabletter med endast progesteron (dvs. desogestrel)

På grund av den ökade risken för venös tromboembolism hos patienter med multipelt myelom som tar pomalidomid och dexametason, rekommenderas inte kombinations-p-piller (se även avsnitt 4.5). Om patienten använder kombinations-p-piller bör hon byta till en av de effektiva metoder som förtecknas ovan. Risken för venös tromboembolism kvarstår i 4–6 veckor efter avbrott av behandling med kombinations-p-piller. Effekten av kontraceptiva steroider kan försämras vid samtidig behandling med dexametason (se avsnitt 4.5).

Implantat och levonorgestrelutsöndrande intrauterina system är förenade med en ökad infektionsrisk vid insättandet och oregelbundna vaginala blödningar. Profylaktiska antibiotika bör övervägas, särskilt för patienter med neutropeni.

Insättning av kopparavgivande spiraler rekommenderas inte på grund av de potentiella infektionsriskerna vid insättandet och förlusten av menstruationsblod, som kan ha negativ effekt på patienter med svår neutropeni eller svår trombocytopeni.

Graviditetstest

För fertila kvinnor måste medicinskt övervakade graviditetstester med lägsta känslighet på 25 mIE/ml utföras i enlighet med lokal praxis och enligt nedanstående anvisningar. Detta krav inkluderar fertila kvinnor som idkar absolut och kontinuerlig avhållsamhet. Graviditetstest, förskrivning och utlämning av läkemedlet ska helst ske samma dag. Utlämning av pomalidomid till fertila kvinnor ska ske inom 7 dagar från förskrivningsdagen.

Före inledning av behandling

Ett medicinskt övervakat graviditetstest måste utföras under det läkarbesök då pomalidomid förskrivs, eller inom 3 dagar före besöket hos förskrivaren, om patienten dessförinnan har använt en effektiv preventivmetod i minst 4 veckor. Testet måste säkerställa att patienten inte är gravid när hon börjar behandlingen med pomalidomid.

Uppföljning och behandlingens slut

Ett medicinskt övervakat graviditetstest måste upprepas var 4:e vecka och även 4 veckor efter behandlingens slut, förutom i de fall en tubarsterilisering har bekräftats. Dessa graviditetstester ska utföras på förskrivningsdagen eller inom 3 dagar före besöket hos förskrivaren.

Män

Pomalidomid förekommer i human sädesvätska under behandling. Som ett försiktighetsmått, och med tanke på särskilda grupper med potentiellt förlängd elimineringstid, t.ex. nedsatt njurfunktion, måste alla manliga patienter som tar pomalidomid, inklusive män som är vasektomiserade, använda kondom under hela behandlingstiden, under doseringsavbrott och i 7 dagar efter behandlingens slut om de har en gravid eller fertil partner som inte använder en preventivmetod.

Manliga patienter får inte ge sädesvätska eller sperma under behandlingen (inklusive under dosavbrott) och i 7 dagar efter det att behandlingen med pomalidomid har avslutats.

Ytterligare försiktighetsmått

Patienter måste instrueras att aldrig ge detta läkemedel till någon annan och att återlämna eventuella överblivna kapslar till apoteket i slutet av behandlingen.

Patienter får inte ge blod, sädesvätska eller sperma under behandlingen (inklusive under dosavbrott) och i 7 dagar efter det att behandlingen med pomalidomid har avslutats.

Utbildningsmaterial och restriktioner vid förskrivning och utlämning av läkemedel

För att hjälpa patienter att undvika att foster exponeras för pomalidomid, kommer innehavaren av godkännandet för försäljning att tillhandahålla utbildningsmaterial till sjukvårdspersonal för att förstärka varningarna om pomalidomids förväntade teratogenicitet, för att tillhandahålla råd om preventivmetoder innan behandling sätts in och för att ge vägledning om behovet av graviditetstester. Förskrivaren måste informera patienten om de förväntade teratogena riskerna och de strikta åtgärderna för graviditetsprevention som ingår i graviditetspreventionsprogrammet samt förse patienterna med lämplig patientutbildningsbroschyr, patientkort och/eller motsvarande verktyg i enlighet med det nationella implementerade patientkortsystemet. Ett nationellt kontrollerat distributionsystem har införts i samarbete med respektive nationell läkemedelsmyndighet. Det kontrollerade distributionssystemet innefattar användningen av ett patientkort och/eller motsvarande verktyg för förskrivnings- och/eller utlämningskontroller, och insamling av detaljerade data som är relaterade till indikationen för att övervaka användningen utanför indikationen inom det nationella territoriet. Helst ska graviditetstestning, förskrivning och utlämning ske samma dag. Utlämning av pomalidomid till fertila kvinnor ska göras inom 7 dagar efter förskrivningen och efter ett negativt resultat på ett graviditetstest som utförts under medicinsk övervakning. Recept till fertila kvinnor kan gälla för högst 4 veckor och recept till alla övriga patienter kan gälla för högst 12 veckor.

Hematologiska händelser

Neutropeni var den mest frekvent rapporterade hematologiska biverkningen av grad 3 eller 4 hos patienter med recidiverande/refraktärt multipelt myelom följt av anemi och trombocytopeni. Patienter ska övervakas avseende hematologiska biverkningar, i synnerhet neutropeni. Patienter ska uppmanas att genast rapportera episoder med feber. Läkare ska observera patienter avseende tecken på blödning, inklusive näsblod, särskilt vid samtidig användning av läkemedel som har konstaterats öka risken för blödning (se avsnitt 4.8). Kompletta blodstatus ska övervakas vid baslinjen, varje vecka under de första 8 veckorna och därefter varje månad. Det kan krävas en dosmodifiering (se avsnitt 4.2). Patienter kan behöva använda stöd i form av blodprodukter och/eller tillväxtfaktorer.

Tromboemboliska händelser

Patienter som får pomalidomid i kombination med dexametason har utvecklat venösa tromboemboliska händelser (företrädesvis djup ventrombos och lungembolism) och arteriella tromboshändelser (hjärtinfarkt och cerebrovaskulär händelse). Patienter med kända riskfaktorer för tromboembolism – inklusive tidigare trombos – ska övervakas noga. Åtgärder ska vidtas för att försöka minimera alla modifierbara risker (t.ex. rökning, hypertoni och hyperlipidemi). Patienter och läkare tillråds att vara observanta på tecken och

symtom på tromboembolism. Patienter ska instrueras att söka medicinsk vård om de får symtom som andfåddhet, bröstmärta, svullnad i arm eller ben. Antikoagulationsbehandling (om det inte är kontraindicerat) rekommenderas, (t.ex. acetylsalicylsyra, warfarin, heparin eller klopidogrel), särskilt till patienter med ytterligare riskfaktorer för trombos. Ett beslut att vidta profylaktiska åtgärder ska fattas efter noggrann bedömning av den enskilda patientens bakomliggande riskfaktorer. I kliniska studier fick patienter profylaktisk acetylsalicylsyra eller alternativ antitrombosbehandling. Användningen av erytropoetiska medel medför en risk för tromboshändelser inklusive tromboembolism. Därför ska erytropoetiska medel, liksom andra medel som kan öka risken för tromboembolihändelser, användas med försiktighet.

Perifer neuropati

Patienter med pågående perifer neuropati ≥ grad 2 uteslöts från kliniska studier med pomalidomid. Vederbörlig försiktighet ska iakttas när man överväger att behandla sådana patienter med pomalidomid.

Signifikant hjärtdysfunktion

Patienter med signifikant hjärtdysfunktion (kongestiv hjärtsvikt [NY Heart Association klass III eller IV]; myokardinfarkt inom 12 månader före studiestarten; instabil eller dåligt kontrollerad angina pectoris) exkluderades från kliniska studier med pomalidomid. Hjärtsvikt, inklusive kongestiv hjärtsvikt och lungödem (se avsnitt 4.8) har rapporterats, huvudsakligen hos patienter med befintlig hjärtsjukdom eller kardiella riskfaktorer. Vederbörlig försiktighet ska iakttas när man överväger att behandla sådana patienter med pomalidomid, inklusive regelbunden kontroll av tecken eller symtom på hjärtsvikt.

Tumörlyssyndrom

Tumörlyssyndrom kan uppkomma. Patienter som löper störst risk att få tumörlyssyndrom är patienter med hög tumörbörda före behandling. Dessa patienter ska övervakas noga och vederbörliga försiktighetsåtgärder ska vidtas.

Nya primära maligniteter

Nya primära maligniteter, såsom icke-melanom hudcancer, har observerats hos patienter som fått pomalidomid (se avsnitt 4.8). Läkare ska bedöma patienter noga före och under behandling med användning av sedvanlig cancer screening avseende uppkomsten av nya primära maligniteter och sätta in relevant behandling.

Allergisk reaktion

Angioödem och svåra hudreaktioner har rapporterats (se avsnitt 4.8). Patienter som tidigare haft allvarliga allergiska reaktioner i samband med talidomid eller lenalidomid uteslöts från kliniska studier. Sådana patienter kan ha en högre risk för överkänslighetsreaktioner och ska inte få pomalidomid. Uppehåll eller avbrytande av behandling med pomalidomid ska övervägas vid hudutslag av grad 2-3. Behandling med pomalidomid måste avbrytas permanent vid angioödem, utslag av grad 4, exfoliativa eller bullösa utslag.

Yrsel och förvirring

Yrsel och förvirringstillstånd har rapporterats med pomalidomid. Patienter måste undvika situationer där yrsel och förvirring kan vara ett problem samt avstå från att ta andra läkemedel som kan orsaka yrsel eller förvirring utan att först söka medicinsk rådgivning.

Interstitiell lungsjukdom

Interstitiell lungsjukdom och relaterade händelser, inklusive fall av pneumonit har observerats med pomalidomid. Noggrann utvärdering av patienter med akut eller oförklarlig försämring av lungsymtom ska ske för att utesluta interstitiell lungsjukdom. Pomalidomid ska avbrytas under utredning av dessa symtom och om interstitiell lungsjukdom bekräftas ska lämplig behandling sättas in. Behandling med pomalidomid ska endast återupptas efter noggrann utvärdering av fördelar och risker.

Leverstörningar

Markant förhöjda nivåer av alaninaminotransferas och bilirubin har observerats hos patienter som behandlats med pomalidomid (se avsnitt 4.8). Det har också förekommit fall av hepatit som resulterade i

att behandling med pomalidomid avbröts. Regelbunden kontroll av leverfunktionen rekommenderas under de första sex månadernas behandling med pomalidomid och därefter när det är kliniskt indicerat.

Infektioner

Sällsynta fall av reaktivering av hepatit B har rapporterats hos patienter som får pomalidomid i kombination med dexametason och som tidigare infekterats med hepatit B-virus (HBV). Vissa av dessa fall har utvecklats till akut leversvikt, vilket medfört utsättning av pomalidomid. Status för hepatit B-virus bör fastställas innan behandling med pomalidomid påbörjas. Patienter som testar positivt för HBV- infektion rekommenderas konsultera en läkare med erfarenhet av behandling av hepatit B. Försiktighet ska också iakttas vid användning av pomalidomid i kombination med dexametason hos patienter som tidigare infekterats med HBV, inklusive patienter som är anti-HBc-positiva men HBcAg-negativa. Dessa patienter ska övervakas noga för tecken och symtom på aktiv HBV-infektion under behandlingen.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Effekt av Imnovid på andra läkemedel

Pomalidomid väntas inte orsaka några kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner på grund av P450 isoenzymhämning eller -induktion eller transportörhämning när det administreras samtidigt med substrat av dessa enzymer eller transportörer. Potentialen för sådana läkemedelsinteraktioner, inklusive den potentiella påverkan av pomalidomid på farmakokinetiken för kombinerade orala preventivmedel, har inte utvärderats kliniskt, (se avsnitt 4.4, Teratogenicitet).

Effekter av andra läkemedel på Imnovid

Pomalidomid metaboliseras delvis av CYP1A2 och CYP3A4/5. Det är även ett substrat för P- glykoprotein. Samtidig administrering av pomalidomid med den starka CYP3A4/5- och P-gp-hämmaren ketokonazol eller den starka CYP3A4/5-induceraren karbamazepin, hade ingen kliniskt relevant effekt på exponeringen för pomalidomid. Samtidig administrering av den starka CYP1A2 -hämmaren fluvoxamin med pomalidomid i närvaro av ketokonazol, ökade medel exponeringen för pomalidomid med 107 % med ett 90-procentigt konfidensintervall (91 % till 124 %) jämfört med pomalidomid plus ketokonazol. I en andra studie för att utvärdera hur mycket enbart CYP1A2-hämmare bidrar till metabolismförändringar, ökade samtidig administrering av enbart fluvoxamin tillsammans med pomalidomid medelexponeringen för pomalidomid med 125 % med ett 90 %-konfidensintervall [98 % mot 157 %] jämfört med enbart pomalidomid. Om starka hämmare av CYP1A2 (t.ex. ciprofloxacin, enoxacin och fluvoxamin) administreras samtidigt med pomalidomid, ska pomalidomiddosen sänkas med 50 %.

Dexametason

Samtidig administrering av flera doser på upp till 4 mg pomalidomid med 20 mg till 40 mg dexametason (en svag till måttlig inducerare av flera CYP-enzymer inklusive CYP3A) till patienter med multipelt myelom hade ingen effekt på farmakokinetiken för pomalidomid jämfört med när enbart pomalidomid administrerades.

Effekten av dexametason på warfarin är okänd. Noggrann övervakning av warfarinkoncentrationen rekommenderas under behandling.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/Preventivmetoder för män och kvinnor

Fertila kvinnor ska använda effektiva preventivmetoder. Om en kvinna som behandlas med pomalidomid skulle bli gravid måste behandlingen stoppas och patienten ska remitteras till en läkare som är specialiserad inom, eller har erfarenhet av, teratologi för bedömning och rådgivning. Om partnern till en man som tar pomalidomid skulle bli gravid, rekommenderas att den kvinnliga partnern remitteras till en läkare som är specialiserad inom, eller har erfarenhet av teratologi, för bedömning och rådgivning. Pomalidomid finns i human sädesvätska. Som en försiktighetsåtgärd ska alla manliga patienter som tar pomalidomid använda kondom under hela behandlingstiden, under dosavbrott och i 7 dagar efter avslutad

behandling om deras partner är gravid eller fertil och inte använder preventivmedel (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Graviditet

En teratogen effekt av pomalidomid hos människa är förväntad. Pomalidomid är kontraindicerat under graviditet och till fertila kvinnor, utom när alla villkor för graviditetsprevention har uppfyllts, se avsnitt 4.3 och avsnitt 4.4.

Amning

Det är okänt om pomalidomid utsöndras i bröstmjölk. Pomalidomid detekterades i mjölk från lakterande råttor efter administrering till modern. På grund av risken för biverkningar hos ammade spädbarn från pomalidomid, måste ett beslut fattas om amningen ska avbrytas eller om läkemedelsbehandlingen ska avbrytas, med hänsyn till hur viktigt läkemedlet är för modern.

Fertilitet

Pomalidomid befanns ha en negativ påverkan på fertilitet och vara teratogent hos djur. Pomalidomid passerade placentan och påvisades i fosterblod efter administrering till dräktiga kaniner. Se avsnitt 5.3.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Imnovid har mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Trötthet, sänkt medvetandenivå, förvirring och yrsel har rapporterats vid användning av pomalidomid. Om en patient känner sig påverkad ska han/hon avstå från att köra bil, använda maskiner eller utföra riskfyllda uppgifter under behandlingen med pomalidomid.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De oftast rapporterade biverkningarna i kliniska studier har varit rubbningar i blodet och lymfsystemet, inklusive anemi (45,7 %), neutropeni (45,3 %) och trombocytopeni (27 %); i allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället inklusive trötthet (28,3 %), pyrexi (21 %) och perifera ödem (13 %); och i infektioner och infestationer inklusive pneumoni (10,7 %). Biverkningar i form av perifer neuropati har rapporterats hos 12,3 % av patienterna och venösa emboliska eller trombotiska (VTE) biverkningar har rapporterats hos 3,3 % av patienterna. De oftast rapporterade biverkningarna av grad 3 eller 4 återfanns i blodet och lymfsystemet inklusive neutropeni (41,7 %), anemi (27 %) och trombocytopeni (20,7 %); i infektioner och infestationer inklusive pneumoni (9 %); och i allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället inklusive trötthet (4,7 %), pyrexi (3 %) och perifera ödem (1,3 %). Den oftast rapporterade allvarliga biverkningen var pneumoni (9,3 %). Övriga allvarliga biverkningar som har rapporterats innefattade febril neutropeni (4,0 %), neutropeni (2,0 %), trombocytopeni (1,7 %) och VTE- biverkningar (1,7 %).

Biverkningar tenderade att uppkomma mer frekvent inom de första 2 behandlingscyklerna med pomalidomid.

Tabell över biverkningar

I den randomiserade studien CC-4047-MM-003 exponerades 302 patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom för 4 mg pomalidomid en gång dagligen i 21 dagar av varje 28-dagarscykel i kombination med en låg veckodos av dexametason.

Biverkningarna som observerades hos patienter som behandlades med pomalidomid plus dexametason anges nedan per organsystem (SOC) och frekvens för alla biverkningar och för biverkningar av grad 3 eller 4.

Frekvenserna av biverkningar är de som rapporterades i pomalidomid plus dexametason-armen i studien CC-4047-MM-003 (n = 302) och från data efter godkännande för försäljning. Inom varje organsystem

och frekvensområde presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras i enlighet med nuvarande riktlinjer, som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10); och mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100).

Organsystem

Alla biverkningar/Frekvens

Biverkningar av grad

 

 

3-4/Frekvens

 

 

 

 

Mycket vanliga

Vanliga

Infektioner och

Pneumoni (bakterie-, virus- och

Neutropen sepsis

infestationer

svampinfektioner, inklusive

Pneumoni (bakterie-, virus- och

 

opportunistiska infektioner)

svampinfektioner, inklusive

 

 

opportunistiska infektioner)

 

Vanliga

Bronkopneumoni

 

Neutropen sepsis

Luftvägsinfektion

 

Bronkopneumoni

Övre luftvägsinfektion

 

Bronkit

 

 

Luftvägsinfektion

Mindre vanliga

 

Övre luftvägsinfektion

Bronkit

 

Nasofaryngit

Herpes zoster

 

Herpes zoster

 

 

 

Ingen känd frekvens

 

Ingen känd frekvens

Reaktivering av hepatit B

 

Reaktivering av hepatit B

 

Neoplasier; benigna,

Mindre vanliga

Mindre vanliga

maligna och

Basalcellscancer i huden

Basalcellscancer i huden

ospecificerade (samt

Skivepitelcancer i huden

Skivepitelcancer i huden

cystor och polyper)

 

 

 

 

 

Blodet och

Mycket vanliga

Mycket vanliga

lymfsystemet

Neutropeni

Neutropeni

 

Trombocytopeni

Trombocytopeni

 

Leukopeni

Anemi

 

Anemi

 

 

 

Vanliga

 

Vanliga

Febril neutropeni

 

Febril neutropeni

Leukopeni

 

Pancytopeni*

Pancytopeni*

Metabolism och

Mycket vanliga

Vanliga

nutrition

Nedsatt aptit

Hyperkalemi

 

 

Hyponatremi

 

Vanliga

Hyperurikemi*

 

Hyperkalemi

 

 

Hyponatremi

Mindre vanliga

 

Hyperurikemi*

Nedsatt aptit

 

 

Tumörlyssyndrom*

 

Mindre vanliga

 

 

Tumörlyssyndrom*

 

Psykiska störningar

Vanliga

Vanliga

 

Förvirringstillstånd

Förvirringstillstånd

Organsystem

Alla biverkningar/Frekvens

Biverkningar av grad

 

 

3-4/Frekvens

 

 

 

Centrala och perifera

Vanliga

Vanliga

nervsystemet

Nedsatt medvetandegrad

Nedsatt medvetandegrad

 

Perifer sensorisk neuropati

 

 

Yrsel

Mindre vanliga

 

Tremor

Perifer sensorisk neuropati

 

Intrakraniell blödning*

Yrsel

 

 

Tremor

 

Mindre vanliga

Cerebrovaskulär händelse*

 

Cerebrovaskulär händelse*

Intrakraniell blödning*

Öron och balansorgan

Vanliga

Vanliga

 

Vertigo

Vertigo

Blodkärl

Vanliga

Mindre vanliga

 

Djup ventrombos

Djup ventrombos

Hjärtat

Vanliga

Vanliga

 

Hjärtsvikt*

Hjärtsvikt*

 

Förmaksflimmer*

Förmaksflimmer*

 

Hjärtinfarkt*

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Hjärtinfarkt*

Immunsystemet?

Vanliga

Mindre vanliga

 

Angioödem*

Angioödem*

 

Urtikaria*

Urtikaria*

Andningsvägar,

Mycket vanliga

Vanliga

bröstkorg och

Dyspné

Dyspné

mediastinum

Hosta

 

 

 

Mindre vanliga

 

Vanliga

Lungemboli

 

Lungemboli

Hosta

 

Näsblod*

Näsblod*

 

Interstitiell lungsjukdom*

Interstitiell lungsjukdom*

 

 

 

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Vanliga

 

Diarré

Diarré

 

Illamående

Kräkning

 

Förstoppning

Förstoppning

 

Vanliga

Mindre vanliga

 

Kräkning

Illamående

 

Blödning i magtarmkanalen

Blödning i magtarmkanalen

Lever och gallvägar

Mindre vanliga

Mindre vanliga

 

Hyperbilirubinemi

Hyperbilirubinemi

 

Hepatit*

 

Hud och subkutan

Vanliga

Vanliga

vävnad

Utslag

Utslag

 

Klåda

 

Muskuloskeletala

Mycket vanliga

Vanliga

systemet och bindväv

Skelettsmärta

Skelettsmärta

 

Muskelkramper

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Muskelkramper

 

 

Organsystem

Alla biverkningar/Frekvens

Biverkningar av grad

 

 

3-4/Frekvens

 

 

 

Njurar och urinvägar

Vanliga

Vanliga

 

Njursvikt

Njursvikt

 

Urinretention

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Urinretention

Reproduktionsorgan

Vanliga

Vanliga

och bröstkörtel

Bäckensmärtor

Bäckensmärtor

 

 

 

Allmänna symtom

Mycket vanliga

Vanliga

och/eller symtom vid

Trötthet

Trötthet

administreringsstället

Pyrexi

Pyrexi

 

Perifera ödem

Perifera ödem

Undersökningar

Vanliga

Vanliga

 

Minskat neutrofilantal

Minskat neutrofilantal

 

Minskat antal vita blodceller

Minskat antal vita blodceller

 

Minskat antal trombocyter

Minskat antal trombocyter

 

Höjt alaninaminotransferas

Höjt alaninaminotransferas

 

Förhöjd urinsyranivå i blodet*

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Förhöjd urinsyranivå i blodet*

 

 

 

* Identifierats från data efter godkännande för försäljning med frekvenser baserade på data från kliniska prövningar.

Beskrivning av särskilda biverkningar

Teratogenicitet

Pomalidomid är strukturellt besläktat med talidomid. Talidomid är en substans som har en känd, aktiv teratogen effekt hos människa och orsakar allvarliga, livshotande fosterskador. Pomalidomid befanns vara teratogent hos både råttor och kaniner när det administrerades under perioden med betydande organogenes (se avsnitt 4.6 och 5.3). Om pomalidomid tas under graviditet förväntas en teratogen effekt av pomalidomid hos människa (se avsnitt 4.4).

Neutropeni och trombocytopeni

Neutropeni uppkom hos 45,3 % av patienterna som fick pomalidomid plus dexametason i låg dos (Pom + LD-Dex) och hos 19,5 % av patienterna som fick dexametason i hög dos (HD-Dex). Neutropeni var av grad 3 eller 4 hos 41,7 % av patienterna som fick Pom + LD-Dex, jämfört med 14,8 % som fick HD-Dex. Hos patienter som behandlades med Pom + LD-Dex var neutropeni infrekvent allvarlig (2,0 % av patienterna), ledde inte till behandlingsavbrott och associerades med behandlingsavbrott hos 21,0 % av patienterna och med dosreduktion hos 7,7 % av patienterna.

Febril neutropeni (FN) uppkom hos 6,7 % av patienterna som fick Pom + LD-Dex, men inte hos några patienter som fick HD-Dex. Alla rapporterades vara av grad 3 eller 4. FN rapporterades vara allvarlig hos 4,0 % av patienterna. FN associerades med dosavbrott hos 3,7 % av patienterna och med dosreduktion hos 1,3 % av patienterna och inga behandlingsavbrott.

Trombocytopeni uppkom hos 27,0 % av patienterna som fick Pom + LD-Dex och hos 26,8 % av patienterna som fick HD-Dex. Trombocytopeni var av grad 3 eller 4 hos 20,7 % av patienterna som fick Pom + LD-Dex och hos 24,2 % som fick HD-Dex. Hos patienter som behandlades med Pom + LD-Dex var trombocytopeni allvarlig hos 1,7 % av patienterna, ledde till dosreduktion hos 6,3 % av patienterna, till dosavbrott hos 8 % av patienterna och till behandlingsavbrott hos 0,7 % av patienterna (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Infektion

Infektion var den vanligaste icke-hematologiska biverkningen. Det uppkom hos 55,0 % av patienterna som fick Pom + LD-Dex, och hos 48,3 % av patienterna som fick HD-Dex. Cirka hälften av infektionerna var av grad 3 eller 4; 24 % hos patienter som behandlades med Pom + LD-Dex och 22,8 % hos patienter som fick HD-Dex.

Hos patienter som behandlades med Pom + LD-Dex var pneumoni och övre luftvägsinfektioner de oftast rapporterade infektionerna (hos 10,7 % respektive 9,3 % av patienterna), varav 24,3 % av rapporterade infektionerna var allvarliga och dödliga infektioner (grad 5) som uppkom hos 2,7 % av de behandlade patienterna. Hos patienter som behandlades med Pom + LD-Dex ledde infektioner till dosavbrott hos

2,0 % av patienterna, till behandlingsavbrott hos 14,3 % av patienterna och till en dosreduktion hos 1,3 % av patienterna.

Tromboemboliska händelser

Venösa emboli- eller tromboshändelser (VTE) uppkom hos 3,3 % av patienterna som fick Pom + LD-Dex, och 2,0 % av patienterna som fick HD-Dex. Reaktioner av grad 3 eller 4 uppkom hos 1,3 % av

patienterna som fick Pom + LD-Dex, men inte hos några patienter som fick HD-Dex. Hos patienter som behandlades med Pom + LD-Dex rapporterades VTE som allvarligt hos 1,7 % av patienterna, inga dödliga reaktioner rapporterades i kliniska studier och VTE var inte associerat med dosavbrott.

Profylax med acetylsalicylsyra (och andra antikoagulanter till högriskpatienter) var obligatoriskt för alla patienter i kliniska studier. Antikoagulationsbehandling (såvida den inte är kontraindicerad) rekommenderas (se avsnitt 4.4).

Perifer neuropati

Patienter med pågående perifer neuropati ≥ grad 2 exkluderades från kliniska studier. Perifer neuropati, främst av grad 1 eller 2, uppkom hos 12,3 % av patienterna som fick Pom + LD-Dex och hos 10,7 % av patienterna som fick HD-Dex. Reaktioner av grad 3 eller 4 uppkom hos 1,0 % av patienterna som fick Pom + LD-Dex och hos 1,3 % av patienterna som fick HD-Dex. Hos patienter som behandlades med Pom + LD-Dex rapporterades inga reaktioner i form av perifer neuropati som hade varit allvarliga i kliniska prövningar och perifer neuropati ledde till dosavbrott hos 0,3 % av patienterna (se avsnitt 4.4).

Mediantiden tills neuropati uppstod var 2,1 veckor, varierande mellan 0,1 till 48,3 veckor. Mediantiden fram till symtomdebuten var tidigare hos patienter som fick HD-Dex jämfört med Pom + LD-Dex

(1,3 veckor mot 2,1 veckor).

Mediantiden tills symtomen försvann var 22,4 veckor hos patienter som fick Pom + LD-Dex och

13,6 veckor hos patienter som fick HD-Dex. Den lägre gränsen för 95 % KI var 5,3 veckor hos patienter som behandlades med Pom + LD-Dex och 2,0 veckor hos patienter som fick HD-Dex.

Blödning

Blödningstillstånd har rapporterats i samband med behandling med pomalidomid, i synnerhet hos patienter med riskfaktorer såsom samtidig behandling med läkemedel som ökar känslighet för blödning. Blödningshändelser har omfattat näsblod, intrakraniell blödning och magtarmblödning.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.*

4.9 Överdosering

Så höga doser av pomalidomid som 50 mg som en engångsdos till friska försökspersoner, och 10 mg som flergångsdoser en gång dagligen till patienter med multipelt myelom har studerats utan rapporterade allvarliga biverkningar relaterade till överdosering. Pomalidomid avlägsnades av hemodialys.

Vid överdosering rekommenderas stödjande vård.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Immunmodulerande medel. ATC-kod: L04AX06.

Verkningsmekanism

Pomalidomid har direkt anti-myelomtumördödande aktivitet, immunmodulerande aktiviteter samt hämmar stromalt cellstöd för tillväxt av tumörceller vid multipelt myelom. Närmare bestämt hämmar pomalidomid proliferationen och inducerar apoptos av hematopoetiska tumörceller. Dessutom hämmar pomalidomid proliferationen av lenalidomidresistenta cellinjer vid multipelt myelom och samverkar med dexametason i både lenalidomidkänsliga och lenalidomidresistenta cellinjer för att inducera tumörcellsapoptos. Pomalidomid förstärker T- och mördarcells(NK)-medierad immunitet och hämmar produktionen av proinflammatoriska cytokiner (t.ex. TNF-α och IL-6) via monocyter. Pomalidomid hämmar dessutom angiogenes genom att blockera migrationen och adhesionen av endotelceller.

Klinisk effekt och säkerhet

Pomalidomids effekt och säkerhet i kombination med dexametason utvärderades i en öppen, randomiserad, fas III-multicenterstudie (CC-4047-MM-003) där behandling med pomalidomid plus dexametason i låg dos (Pom + LD-Dex) jämfördes med enbart dexametason i hög dos (HD-Dex) hos tidigare behandlade vuxna patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom, vilka hade fått minst två tidigare behandlingar, inklusive både lenalidomid och bortezomib, och hade uppvisat sjukdomsprogression på den senaste terapin. Totalt 455 patienter rekryterades till studien: 302 till Pom+LD-Dex-armen och 153 till HD-Dex-armen. De flesta av patienterna var män (59 %) och vita (79 %); medianåldern för den totala populationen var 64 år (min, max: 35, 87 år).

Patienter i Pom+LD-Dex-armen gavs 4 mg pomalidomid oralt på dag 1 till 21 i varje 28-dagarscykel. LD- Dex (40 mg) gavs en gång dagligen på dag 1, 8, 15 och 22 i en 28-dagarscykel. För HD-Dex-armen gavs dexametason (40 mg) en gång dagligen på dag 1 till och med 4, 9 till och med 12 och 17 till och med 20 i en 28-dagarscykel. Patienter > 75 år startade behandlingen med 20 mg dexametason. Behandlingen fortsatte tills patienterna fick sjukdomsprogression.

Det primära effektmåttet var tid fram till sjukdomsprogression (progression free survival, PFS) enligt kriterier från IMWG (International Myeloma Working Group). För ITT-populationen var mediantiden för PFS enligt granskningen av IRAC (Independent Review Adjudication Committee) baserad på IMWG- kriterier 15,7 veckor (95 % KI: 13,0; 20,1) i armen Pom + LD-Dex; den beräknade 26-veckors händelsefria överlevnadsfrekvensen var 35,99 % (± 3,46 %). I armen HD-Dex var mediantiden för PFS 8,0 veckor (95 % KI: 7,0; 9,0); den beräknade 26-veckors händelsefria överlevnadsfrekvensen var

12,15 % (± 3,63 %).

Progressionsfri överlevnad utvärderades i flera relevanta delgrupper: kön, etnisk tillhörighet, ECOG- funktionsstatus, stratifieringsfaktorer (ålder, sjukdomspopulation, tidigare anti-myelomterapier [2, > 2]), selekterade parametrar för prognostisk signifikans (beta-2-mikroglobulinnivå vid baslinjen, albuminnivåer vid baslinjen, nedsatt njurfunktion vid baslinjen och cytogenetisk risk), och exponering och refraktäritet för tidigare anti-myelomterapier. Oavsett vilken delgrupp som utvärderades var PFS i allmänhet förenlig med den som observerades i ITT-populationen för båda behandlingsgrupperna.

Progessionsfri överlevnad sammanfattas i tabell 1 för ITT-populationen. Kaplan-Meier-kurva för PFS för ITT-populationen tillhandahålls i figur 1.

Tabell 1: Progressionsfri överlevnadstid enligt IRAC-granskning baserat på IMWG-kriterier (stratifierat log rank-test) (ITT-population)

 

Pom+LD-Dex

 

HD-Dex

 

(N = 302)

 

(N = 153)

 

 

 

 

Progressionsfri överlevnad (PFS), N

302 (100,0)

 

153 (100,0)

 

 

 

 

Granskade, n (%)

138 (45,7)

 

50 (32,7)

 

 

 

 

Progredierade/avlidna, n (%)

164 (54,3)

 

103 (67,3)

 

 

 

 

Progressionsfri överlevnadstid (veckor)

 

 

 

 

 

 

 

Mediana

15,7

 

8,0

Tvåsidigt 95 % KIb

[13,0; 20,1]

 

[7,0; 9,0]

Riskkvot (Pom+LD-Dex: HD-Dex) 2-sidigt 95 %

0,45 [0,35; 0,59]

KIc

 

 

 

Log-rank-test, tvåsidigt P-värded

< 0,001

 

Obs: KI= konfidensintervall; IRAC=Independent Review Adjudicated Committee; NE=Not Estimable (kan inte beräknas).

aMedianen baseras på Kaplan-Meier-beräkning.

b95 % konfidensintervall om mediantiden för progressionsfri överlevnad.

cBaserat på Cox proportionella riskmodell med jämförelse av riskfunktionerna som associeras med behandlingsgrupperna, stratifierade enligt ålder (≤ 75 mot > 75), sjukdomspopulation (refraktär mot både lenalidomid och bortezomib jämfört med icke-refraktär mot båda läkemedlen) och föregående antal anti-myelomterapier (=2 mot > 2).

dP-värdet baseras på ett stratiferat log-rank-test med samma strafieringsfaktorer som för ovanstående Cox-modell.

Databrytpunkt: 7 sept 2012.

Figur 1: Progressionsfri överlevnad baserad på IRAC-granskning av svar enligt IMWG- kriterier (stratifierat log-rank-test) (ITT-population)

Andel patienter

1,0

HD-DEX

Pom+LD-DEX

0,8

0,6

0,4

0,2

Pom+LD-Dex jämfört med HD-Dex Logrank-p-värde=< 0,001 (2-sidigt) Riskkvot (95 % KI) 0,45 (0,35; 0,59)

Händelser: Pom+LD-Dex=164/302 HD-Dex=103/153

0,0

Progressionsfri överlevnad

Databrytpunkt: 7 sept 2012

Total överlevnad var det viktigaste sekundära effektmåttet i studien. Totalt 226 (74,8 %) av Pom + LD- Dex-patienterna och 95 (62,1 %) av HD-Dex-patienterna var i livet vid brytdatumet (7 sept 2012). Mediantiden för total överlevnad från Kaplan-Meier-beräkningar har inte uppnåtts för Pom + LD-Dex, men skulle väntas vara minst 48 veckor, vilket är den nedre gränsen för 95 % KI. Mediantiden för total överlevnad för armen HD-Dex var 34 veckor (95 % KI: 23,4; 39,9). Den 1-åriga händelsefria frekvensen var 52,6 % (± 5,72 %) för armen Pom + LD-Dex och 28,4 % (± 7,51 %) för armen HD-Dex. Skillnaden i total överlevnad mellan de två behandlingarna var statistiskt signifikant (p < 0,001).

Total överlevnad sammanfattas i tabell 2 för ITT-populationen. Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad för ITT-populationen tillhandahålls i figur 2.

Baserat på resultaten för effektmåtten för både PFS och total överlevnad rekommenderade dataövervakningskommittén som upprättats för studien att studien skulle slutföras och att patienter i armen HD-Dex skulle överföras till armen Pom + LD-Dex.

Tabell 2:

Total överlevnad: ITT-population

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pom+LD-Dex

HD-Dex

 

 

Statistik

 

(N=302)

(N=153)

 

 

 

 

 

 

 

 

N

(100,0)

153 (100,0)

 

 

 

 

 

 

Granskade

 

n (%)

( 74,8)

95 ( 62,1)

 

 

 

 

 

Avlidna

 

n (%)

76 ( 25,2)

58 ( 37,9)

 

 

 

 

Överlevnadstid (veckor)

Mediana

NE

34,0

 

 

Tvåsidig 95 % KIb

[ 48,1; NE]

[ 23,4; 39,9]

 

 

 

 

 

 

Pom+LD-Dex

 

HD-Dex

 

Statistik

(N=302)

 

(N=153)

 

 

 

 

Riskkvot (Pom+LD-Dex:HD-Dex) [Tvåsidig 95 % KIc]

0,53[ 0,37; 0,74]

Log-rank-test, tvåsidigt P-värded

<0,001

 

Obs: KI=Konfidensintervall. NE = Not Estimable (kan inte beräknas).

aMedianen baseras på Kaplan-Meier-beräkning.

b95 % konfidensintervall om mediantiden för total överlevnad.

cBaserat på Cox proportionella riskmodell med jämförelse av riskfunktionerna som associeras med behandlingsgrupper.

dP-värdet baseras på ett icke-stratifierat log-rank-test.

brytpunkt: 7 sept 2012.

Figur 2: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad (ITT-population)

v

Andel patienter

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

HD-DEX

Pom+LD-DEX

Pom+LD-DEX jämfört med HD-DEX

Logrank-p-värde=< 0,001 (2-sidigt)

Riskkvot (95 % KI) 0,53 (0,37; 0,75)

Kaplan-Meier-median: Pom+LD-DEX=NE [48,1 NE, kan inte beräknas]

Kaplan-Meier-median: HD-DEX=34,0 [23,4; 39,0]

Händelser: Pom+LD-DEX=75/284 HD-DEX=56/139

Total överlevnad (vecka)

Brytpunkt: 7 sep 2012

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Imnovid för alla grupper av den pediatriska populationen för multipelt myelom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Pomalidomid absorberas med en maximal plasmakoncentration (Cmax) som inträffar mellan 2 och 3 timmar och absorberas till minst 73 % efter administrering av en oral engångsdos. Den systemiska exponeringen (AUC) för pomalidomid ökar på ett ungefärligt linjärt och dosproportionellt sätt. Efter flera doser har pomalidomid en ackumuleringskvot på 27 till 31 % i AUC.

Samtidig administrering med mat med högt fettinnehåll och högt kaloriinnehåll saktar ned absorptionens hastighet, vilket sänker medel-Cmax i plasma med cirka 27 %, men har minimal effekt på den totala omfattningen av absorptionen med en minskning på 8 % av medel-AUC. Därför kan pomalidomid administreras oavsett födointag.

Distribution

Pomalidomid har en genomsnittlig uppenbar distributionsvolym (Vd/F) mellan 62 och 138 liter vid steady state. Pomalidomid distribueras i sädesvätska hos friska försökspersoner vid en koncentration på cirka

67 % av plasmanivån vid 4 timmar efter dosering (ungefärligt Tmax) efter 4 dagar med doseringen 2 mg en gång dagligen. In vitro-bindning av pomalidomid-enantiomerer till proteiner i human plasma varierar från 12 % till 44 % och är inte koncentrationsberoende.

Metabolism

Pomalidomid är den huvudsakliga cirkulerande komponenten (cirka 70 % av plasmaradioaktivitet) in vivo hos friska försökspersoner som fick en oral engångsdos av [14C]-pomalidomid (2 mg). Det fanns inga metaboliter vid > 10 % i relation till moderläkemedlet eller total radioaktivitet i plasma.

De dominerande metabola kanalerna för utsöndrad radioaktivitet är hydoxylering med påföljande glukuronisering, eller hydrolys. In vitro identifierades CYP1A2 och CYP3A4 som de primära enzymer som är involverade i den CYP-medierade hydroxyleringen av pomalidomid, med ytterligare mindre bidrag från CYP2C19 och CYP2D6. Pomalidomid är dessutom ett substrat för P-glykoprotein in vitro. Samtidig administrering av pomalidomid och den starka CYP3A4/5- och P-gp-hämmaren ketokonazol eller den starka CYP3A4/5-induceraren karbamazepin, hade ingen kliniskt relevant effekt på exponeringen för pomalidomid. Samtidig administrering av den starka CYP1A2-hämmaren fluvoxamin med pomalidomid i närvaro av ketokonazol, ökade medelexponeringen för pomalidomid med 107 % med ett 90-procentigt konfidensintervall [91 % till 124 %] jämfört med pomalidomid plus ketokonazol. I en andra studie för att utvärdera hur mycket enbart CYP1A2-hämmare bidrar till metabolismförändringar, ökade samtidig administrering av enbart fluvoxamin tillsammans med pomalidomid medelexponeringen för pomalidomid med 125 % med ett 90 %-konfidensintervall [98 % mot 157 %] jämfört med enbart pomalidomid. Om starka hämmare av CYP1A2 (t.ex. ciprofloxacin, enoxacin och fluvoxamin) administreras samtidigt med pomalidomid, ska pomalidomiddosen sänkas med 50 %. Administrering av pomalidomid till rökare som använder tobak som är känd att inducera CYP1A2-isoform hade ingen kliniskt relevant effekt på exponering av pomalidomid jämfört med den pomalidomid som observerades hos icke-rökare.

Baserat på in vitro-data är pomalidomid inte någon hämmare eller inducerare av cytokrom P-450- isozymer och hämmar inte några av de studerade läkemedelstransportörerna. Kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner förutses inte när pomalidomid samtidigt administreras med substrat för dessa kanaler.

Eliminering

Pomalidomid elimineras med en median halveringstid i plasma på cirka 9,5 timmar hos friska försökspersoner och cirka 7,5 timmar hos patienter med multipelt myelom. Pomalidomid har en genomsnittlig total kroppsclearance (CL/F) på cirka 7 till 10 liter/timme.

Efter en oral engångsadministrering av [14C]-pomalidomid (2 mg) till friska försökspersoner eliminerades cirka 73 % och 15 % av den radioaktiva dosen i urin respektive feces, med cirka 2 % och 8 % av doserat radiokarbon eliminerat som pomalidomid i urin och feces.

Pomalidomid metaboliseras till stor del före eliminering, och de resulterande metaboliterna elimineras främst i urinen. De 3 predominanta metaboliterna i urin (bildas via hydrolys eller hydroxylering med påföljande glukuronisering) står för cirka 23 %, 17 % respektive 12 % av dosen i urinen.

CYP-beroende metaboliter står för cirka 43 % av den totala utsöndrade radioaktiviteten, medan icke- CYP-beroende hydrolytiska metaboliter står för 25 %, och utsöndring av oförändrat pomalidomid stod för 10 % (2 % i urin och 8 % i feces).

Populationsfarmakokinetik

Baserat på en analys av populationsfarmakokinetik med användning av en två-kompartmentmodell, hade friska försökspersoner och MM-patienter jämförbar uppenbar clearance (CL/F) och uppenbar central

distributionsvolym (V2/F). I perifera vävnader upptogs pomalidomid huvudsakligen av tumörer med uppenbar perifer distributionsclearance (Q/F) och uppenbar perifer distributionsvolym (V3/F) som var 3,7 respektive 8 gånger högre än den för friska försökspersoner.

Pediatrisk population

Det finns inga tillgängliga data om administrering av pomalidomid till barn eller ungdomar (< 18 år).

Äldre

Baserat på populationsbaserade farmakokinetiska analyser hos friska försökspersoner och flera patienter med myelom observerades ingen betydande ålderspåverkan (19-83 år) på oral clearance för pomalidom. I kliniska studier krävdes inga dosjusteringar till äldre (> 65 år) patienter som exponerades för pomalidomid. Se avsnitt 4.2.

Nedsatt njurfunktion

Populationsbaserade farmakokinetiska analyser visade att de farmakokinetiska parametrarna för pomalidomid inte påverkades anmärkningsvärt hos patienter med nedsatt njurfunktion (definierades av kreatininclearance eller uppskattad glomerulär filtreringshastighet [eGFR] jämfört med patienter med normal njurfunktion (KrCl ≥ 60 ml/minut). Genomsnittlig normaliserad AUC- exponering för pomalidomid var 98,2 % med 90 % konfidensintervall [77,4 % till 120,6 %] hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥ 30 till ≤45ml/minut1,73 m2) jämfört med patienter med normal njurfunktion. Genomsnittlig normaliserad AUC- exponering för pomalidomid var 100,2 % med 90 % konfidensintervall [79,7 % till 127,0 %] hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion som inte krävde dialys (KrCl < 30 eller eGFR < 30 ml/minut/1,73 m2) jämfört med patienter med normal njurfunktion. Genomsnittlig normaliserad AUC- exponering för pomalidomid ökade med 35,8 % med en 90 % Cl [7,5 % till 70,0 %] hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion som krävde dialys (KrCl < 30 ml/minut som krävde dialys) jämfört med patienter med normal njurfunktion. De genomsnittliga förändringarna i exponeringarna för pomalidomid i var och en av dessa grupper med nedsatt njurfunkrion är inte av en omfattning som kräver dosjusteringar.

Nedsatt leverfunktion

De farmakokinetiska parametrarna var måttligt förändrade hos patienter med nedsatt leverfunktion (definierade enligt Child-Pugh-kriterier) jämfört med hos friska försökspersoner. Medelexponeringen för pomalidomid ökade med 51 % med ett 90 %-igt konfidensintervall [9 % till 110 %] hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktiom jämfört med hos friska försökspersoner. Medelexponeringen för pomalidomid ökade med 58 % med ett 90 %-igt konfidensintervall [13 % till 119 %] hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner. Medelexponeringen för pomalidom ökade med 72 % med ett 90 %-igt konfidensintervall [24 % till 138 %] hos försökspersoner med allvarligt nedsatt leverfunktion. Medelökningarna för exponeringarna för pomalidomid i var och en av dessa grupper med nedsatt funktion är inte i en omfattning som kräver justeringar av schema eller dos (se avsnitt 4.2).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxikologistudier med upprepad dos

Ständig administrering av pomalidomid med doser på 50, 250 och 1 000 mg/kg/dag i 6 månader tolererades väl av råttor. Inga negativa fynd noterades upp till 1 000 mg/kg/dag (175-faldig exponeringskvot i relation till en klinisk dos på 4 mg).

Hos apor utvärderades pomalidomid i studier med upprepad dos som pågick i upp till 9 månader. I dessa studier uppvisade apor en större känslighet mot pomalidomideffekter än råttor. De primära toxiciteterna som sågs hos apor associerades med de hematopoetiska/lymforetikulära systemen. I 9-månadersstudien på apor med doser på 0,05, 0,1 och 1 mg/kg/dag, observerades morbiditet och tidig eutanasi hos 6 djur vid dosen 1 mg/kg/dag och ansågs bero på immunhämmande effekter (stafylokockinfektion, minskat antal lymfocyter i perifert blod, kronisk inflammation i tjocktarmen, histologisk lymfoid brist och hypocellularitet i benmärg) vid höga exponeringar för pomalidomid (15-faldig exponeringsfrekvens i

24 timmar

relation till en klinisk dos på 4 mg). Dessa immunhämmande effekter ledde till tidig eutanasi hos 4 apor på grund av dåligt hälsotillstånd (vattnig avföring, aptitlöshet, minskat födointag och viktnedgång); histopatologisk bedömning av dessa djur visade kronisk inflammation i tjocktarmen och atrofierade villi i tunntarmen. Stafylokockinfektion sågs hos 4 apor; 3 av dessa djur svarade på antibiotikabehandling och 1 dog utan behandling. Dessutom ledde fynd som var förenliga med akut myelogen leukemi till eutanasi för 1 apa; kliniska observationer och klinisk patologi och/eller benmärgsförändringar som sågs hos detta djur var förenliga med immunhämning. Minimal eller lindrig gallgångsproliferation med associerade förhöjningar av ALP och GGT observerades också vid 1 mg/kg/dag. Utvärdering av tillfrisknade djur indikerade att alla behandlingsrelaterade fynd var reversibla när det gått 8 veckor efter dosavslutning, utom vad gällde proliferation av intrahepatiska gallgångar som observerades hos 1 djur i gruppen

1 mg/kg/dag. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) var 0,1 mg/kg/dag (0,5-faldig exponeringskvot relaterat till en klinisk dos på 4 mg).

Genotoxicitet/karcinogenicitet

Pomalidomid var inte mutagent i mutationsanalsyer på bakterier och däggdjur, och inducerade inte några kromosomavvikelser i humana perifera blodlymfocyter eller bildande av mikrokärnor i polykromatiska erytrocyter i benmärg på råttor som fick doser på upp till 2 000 mg/kg/dag. Karcinogenicitetsstudier har inte utförts.

Fertilitet och tidig embryoutveckling

I en studie av fertilitet och tidig embryoutveckling på råttor, administrerades pomalidomid till hanar och honor vid doser på 25, 250 och 1 000 mg/kg/dag. Livmoderundersökningar på gestationsdag 13 visade en nedgång i det genomsnittliga antalet viabla embryon och en ökning av postimplantationsförlust vid alla dosnivåer. Därför var NOAEL för dessa observerade effekter < 25 mg/kg/dag (AUC var

39 960 ngtimme/ml [nanogramtimme/milliliter] vid den lägsta dosen som testades och exponeringskvoten var 99-faldig i relation till en klinisk dos på 4 mg). När behandlade hanar i denna studie parades med obehandlade honor, var alla livmoderparametrar jämförbara med kontrollerna. Baserat på dessa resultat relaterades de observerade effekterna till behandlingen av honor.

Embryofetal utveckling

Pomalidomid befanns vara teratogent hos både råttor och kaniner när det administrerades under perioden för huvudsaklig organogenes. I den embryofetala utvecklingstoxicitetsstudien på råttor observerades missbildningar i form av frånvaro av urinblåsa, frånvaro av sköldkörtel och sammanväxning och snedhet i länd- och bröstkotdelar (centrala och/eller neurala bågar) vid alla dosnivåer (25, 250 och

1 000 mg/kg/dag).

Ingen toxicitet hos mödrarna observerades i denna studie. Därför var NOAEL för mödrarna 1 000 mg/kg/dag och NOAEL för utvecklingstoxicitet var < 25 mg/kg/dag (AUC24 timmar var

34 340 ngtimme/ml på gestationsdag 17 vid den lägsta testade dosen och exponeringskvoten var 85- faldig i relation till en klinisk dos på 4 mg). Hos kaniner framkallade pomalidomid vid doser på mellan 10 och 250 mg/kg embryofetala utvecklingsmissbildningar. Ökade hjärtanomalier sågs vid alla doser med signifikanta ökningar vid 250 mg/kg/dag. Vid 100 och 250 mg/kg/dag sågs små ökningar i post- implantationsförlust och små sänkningar av fetala kroppsvikter. Vid 250 mg/kg/dag inkluderade fetala missbildningar extremitetsanomalier (böjda och/eller roterade fram- och/eller bakben, ej fastvuxen eller frånvarande tå) och associerade skelettmissbildningar (icke ossifierad metakarpal, sned falanx och metakarpal, saknad tå, icke ossifierad falanx och kort icke ossifierad eller böjd tibia); måttlig dilatation av den laterala ventrikeln i hjärnan; onormal placering av den högra nyckelbensartären; frånvaro av intermediär lob i lungorna; lågt placerad njure; förändrad levermorfologi; ofullständigt eller icke ossifierat bäcken; ett ökat genomsnitt för övertaliga torakala revben och ett reducerat genomsnitt för ossifierade tarsaler. Liten reduktion av moderns viktökning, signifikant reduktion av triglycerider och signifikant sänkning av absoluta och relativa mjältvikter observerades vid 100 och 250 mg/kg/dag. Moderns NOAEL

var 10 mg/kg/dag och utvecklings-NOAEL var < 10 mg/kg/dag (AUC24 timmar var 418 ngtimme/ml på gestationsdag 19 vid den lägsta testade dosen, vilket var likartat med den som erhölls från en klinisk dos på 4 mg).

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll:

Mannitol

Pregelatiniserad stärkelse

Natriumstearylfumarat

Kapselskalet:

2 mg kapselskal innehåller: gelatin, titandioxid (E171), indigotin (E132), gul järnoxid (E172), erytrosin (E127) och vitt bläck.

Tryckfärg:

2 mg kapselskal innehåller: vitt bläck – shellack, titandioxid (E171), simetikon, propylenglykol (E1520) och ammoniumhydroxid (E527).

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

4 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Kapslarna är förpackade i blister av polyvinylklorid (PVC)/polyklortrifluoreten (PCTFE) med genomtrycksfolie av aluminium.

Förpackning med 21 kapslar.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Kapslar får inte öppnas eller krossas. Om pulver från pomalidomid kommer i kontakt med huden, ska huden omedelbart tvättas noga med tvål och vatten. Om pomalidomid kommer i kontakt med slemhinnorna ska dessa sköljas noga med vatten.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. Överblivet läkemedel måste återlämnas till apoteket när behandlingen är avslutad.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Celgene Europe Ltd.

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/13/850/002

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 05 augusti 2013

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Imnovid 3 mg hårda kapslar

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje hård kapsel innehåller 3 mg pomalidomid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Hård kapsel.

Imnovid 3 mg hård kapsel: Mörkblå opak överdel och grön opak underdel, präglad med ”POML 3 mg” i vitt bläck, storlek 2, hård gelatinkapsel.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Imnovid i kombination med dexametason är indicerat vid behandling av vuxna patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom som har fått minst två tidigare behandlingsregimer, inkluderande både lenalidomid och bortezomib, och som har uppvisat sjukdomsprogression efter den senaste behandlingen.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandlingen måste inledas och övervakas under överinseende av läkare med erfarenhet av behandling av multipelt myelom.

Dosering

Den rekommenderade startdosen för Imnovid är 4 mg en gång dagligen som tas oralt på dag 1 till 21 i upprepade 28-dagarscykler. Den rekommenderade dosen dexametason är 40 mg oralt en gång dagligen på dag 1, 8, 15 och 22 i varje 28-dagarsbehandlingscykel.

Doseringen fortsätter eller ändras på basis av kliniska och laboratoriemässiga fynd.

Behandlingen ska sättas ut vid sjukdomsprogression.

Pomalidomid dosmodifiering eller avbrott

Anvisningar för dosavbrott och dosminskningar för pomalidomid i relation till hematologiska biverkningar beskrivs i nedanstående tabell:

Anvisningar för pomalidomid dosmodifiering

Toxicitet

Dosmodifiering

Neutropeni

 

ANC* < 0,5 x 109/l eller febril

Avbryt pomalidomidbehandlingen, följ CBC**

 

neutropeni (feber ≥ 38,5 °C och

varje vecka.

 

ANC < 1 x 109/l)

 

 

 

ANC återgår till ≥ 1 x 109/l

Återuppta pomalidomidbehandling med 3 mg

 

 

dagligen.

För varje påföljande sänkning

Avbryt pomalidomidbehandlingen

 

< 0,5 x 109/l

 

ANC återgår till ≥ 1 x 109/l

Återuppta pomalidomidbehandling med 1 mg

 

 

lägre än den föregående dosen.

Trombocytopeni

 

Trombocytantal < 25 x 109/l

Avbryt pomalidomidbehandlingen, följ CBC**

 

 

varje vecka

 

 

 

 

Trombocytantalet återgår till

Återuppta pomalidomidbehandling med 3 mg

 

≥ 50 x 109/l

dagligen

För varje påföljande sänkning

Avbryt pomalidomidbehandlingen

 

< 25 x 109/l

 

 

Trombocytantalet återgår till

Återuppta pomalidomidbehandling med 1 mg

 

≥ 50 x 109/l

lägre än den föregående dosen

*Absolut neutrofilantal (ANC); **Fullständig blodstatus (CBC)

För att inleda en ny cykel med pomalidomid måste neutrofilantalet vara ≥ 1 x 109/l och trombocytantalet måste vara ≥ 50 x 109/l.

Vid neutropeni bör läkaren överväga att använda tillväxtfaktorer.

För andra biverkningar av grad 3 eller 4 som bedöms ha ett samband med pomalidomid, ska behandlingen stoppas. När biverkningen enligt läkarens bedömning har förbättrats till ≤ grad 2 ska behandlingen återupptas med en dos som är 1 mg lägre än den föregående dosen.

Om det uppstår biverkningar efter dosminskningar till 1 mg ska läkemedlet sättas ut.

Uppehåll eller avbrytande av behandling med pomalidomid ska övervägas vid hudutslag av grad 2-3. Behandling med pomalidomid måste avbrytas vid angioödem, utslag av grad 4, exfoliativa eller bullösa utslag och ska inte återupptas efter avbrott för dessa reaktioner.

Om starka hämmare av CYP1A2 (t.ex. ciprofloxacin, enoxacin och fluvoxamin) administreras samtidigt med pomalidomid, ska pomalidomiddosen sänkas med 50 %.

Anvisningar för dexametason dosmodifiering

Toxicitet

Dosmodifiering

 

 

Dyspepsi = grad 1–2

Upprätthåll dosen och behandla med histamin- (H2)

 

blockerare eller motsvarande. Sänk med en dosnivå

 

om symtom kvarstår.

 

Avbryt dosen tills symtomen är under kontroll.

Dyspepsi ≥ grad 3

Lägg till H2-blockerare eller motsvarande och sänk

dosen med en dosnivå när dosen startas om.

 

 

 

 

Toxicitet

Dosmodifiering

 

 

Ödem ≥ grad 3

Använd diuretika efter behov och sänk dosen med

 

en dosnivå.

 

 

Förvirring eller förändrad sinnesstämning

Avbryt dosen till symtomen försvinner. När dosen

≥ grad 2

startas om, sänk dosen med en dosnivå.

 

 

Muskelsvaghet ≥ grad 2

Avbryt dosen tills muskelsvagheten ≤ grad 1. Starta

 

om dosen, men sänk med en nivå.

 

 

Hyperglykemi ≥ grad 3

Sänk dosen med en dosnivå. Behandla med insulin

 

eller orala hypoglykemiska medel efter behov.

 

 

Akut pankreatit

Patienten ska avbryta behandlingsregimen med

 

dexametason.

 

 

Övriga dexametasonrelaterade biverkningar

Stoppa dexametasondosering tills biverkningen går

≥ grad 3

ner till ≤ grad 2. Återuppta med dosen sänkt med

 

en nivå.

 

 

Dossänkningsnivåer för dexametason:

Dossänkningsnivåer (≤ 75 år): Startdos 40 mg; dosnivå -1: 20 mg; dosnivå-2: 10 mg på dag 1, 8, 15 och 22 i varje 28-dagars behandlingscykel.

Dossänkningsnivåer (> 75 år): Startdos 20 mg; dosnivå -1: 12 mg; dosnivå-2: 8 mg på dag 1, 8, 15 och 22 i varje 28-dagars behandlingscykel. Om återhämtningen från toxiciteter är längre än 14 dagar, ska dexametason dosen sänkas med en dosnivå.

Särskilda populationer

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Imnovid för barn i åldern 0–17 år för indikationen multipelt myelom.

Äldre

Det behövs inga dosjusteringar för pomalidomid. För patienter > 75 år är startdosen för dexametason 20 mg en gång dagligen på dag 1, 8, 15 och 22 i varje 28-dagars behandlingscykel.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering av pomalidomid krävs för patienter med nedsatt njurfunktion. På hemodialysdagar ska patienter ta sin pomalidomiddos efter hemodialysen.

Nedsatt leverfunktion

Patienter med totalt serumbilirubin > 2,0 mg/dl uteslöts från kliniska studier. Nedsatt leverfunktion har en måttlig effekt på farmokokinetiken för pomalidomid (se avsnitt 5.2). Ingen justering av begynnelsedosen av pomalidomid krävs för patienter med nedsatt leverfunktion som definierats enligt Child-Pugh- kriterierna. Patienter med nedsatt leverfunktion ska emellertid övervakas noga avseende biverkningar och dosreducering eller avbrott av pomalidomid ska utföras vid behov.

Administreringssätt Oral användning.

Imnovid ska tas vid samma tidpunkt varje dag. Kapslarna får inte öppnas, krossas eller tuggas (se avsnitt 6.6). Detta läkemedel ska sväljas helt, helst med vatten, med eller utan mat. Om patienten har glömt att ta en dos av Imnovid den ena dagen, ska patienten ta den normala, ordinerade dosen enligt schemat nästa dag. Patienter får inte justera dosen för att kompensera för glömd dos föregående dagar.

För att minska risken att kapseln går sönder eller deformeras när man tar ut den ur blistern ska man endast trycka på ena änden av kapseln.

4.3 Kontraindikationer

-Graviditet.

-Fertila kvinnor, såvida inte alla villkor för graviditetspreventionsprogrammet har uppfyllts (se avsnitt 4.4 och 4.6).

-Manliga patienter som inte kan följa eller uppfylla de erforderliga åtgärderna avseende graviditetsprevention (se avsnitt 4.4).

-Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Teratogenicitet

Pomalidomid får inte tas under graviditet eftersom en teratogen effekt förväntas. Pomalidomid är strukturellt besläktat med talidomid. Talidomid är en aktiv substans som har teratogena effekter hos människa och orsakar allvarliga, livshotande fosterskador. Pomalidomid befanns vara teratogent hos både råttor och kaniner när det administrerades under perioden med betydande organogenes (se avsnitt 5.3).

Villkoren i graviditetspreventionsprogrammet måste vara uppfyllda för samtliga patienter, om det inte finns tillförlitliga bevis för att patienten inte är fertil.

Kriterier för infertila kvinnor

En kvinnlig patient eller en kvinnlig partner till en manlig patient anses vara infertil om hon uppfyller minst ett av följande kriterier:

Ålder ≥ 50 år och naturligt amenorroisk i ≥ 1 år*

Prematur ovarial svikt som har bekräftats av en specialist inom gynekologi

Tidigare bilateral salpingooforektomi eller hysterektomi

Genotyp XY, Turners syndrom, uterin agenesi.

*Amenorré efter cancerbehandling eller under amning utesluter inte fertilitet.

Rådgivning

Pomalidomid är kontraindicerat för fertila kvinnor om inte samtliga följande villkor är uppfyllda:

Hon förstår de förväntade riskerna för fosterskada.

Hon förstår nödvändigheten att utan avbrott använda effektiv preventivmetod i 4 veckor före behandlingsstart, under hela behandlingstiden och i 4 veckor efter behandlingens slut.

Även om en fertil kvinna är amenorreisk måste hon följa råden om effektiva preventivmetoder.

Hon har förmåga att följa anvisningarna om effektiva preventivmetoder.

Hon är informerad om och förstår de potentiella konsekvenserna av en graviditet och behovet av en snabb konsultation om det finns risk för att hon är gravid.

Hon förstår nödvändigheten att påbörja behandlingen så snart som pomalidomid dispenserats efter det att ett negativt graviditetstest har utförts.

Hon förstår behovet och accepterar att genomgå graviditetstest var 4:e vecka förutom ifall en tubarsterilisering har bekräftats.

Hon har bekräftat att hon förstår riskerna och de nödvändiga försiktighetsåtgärder som är förenade med pomalidomid.

Vid förskrivning till en fertil kvinna måste förskrivaren försäkra sig om att:

Patienten uppfyller villkoren i graviditetspreventionsprogrammet och att hon förstår förhållningsreglerna tillräckligt bra

Patienten bekräftar ovanstående villkor

Vad avser manliga patienter som tar pomalidomid har farmakokinetiska data visat att pomalidomid förekommer i human sädesvätska. Som ett försiktighetsmått måste alla manliga patienter som tar pomalidomid uppfylla följande villkor:

Han förstår de förväntade riskerna för fosterskada vid graviditet efter samlag med en gravid eller fertil kvinna.

Han förstår nödvändigheten av att använda en kondom i samband med sexuell aktivitet med en gravid eller fertil kvinna som inte använder ett effektivt preventivmedel, under behandlingen och 7 dagar efter dosavbrott och/eller avslutad behandling. Steriliserade män ska använda kondom i samband med sexuell aktivitet med en gravid eller fertil kvinna eftersom sädesvätska fortfarande kan innehålla pomalidomid, även i frånvaro av sperma.

Han förstår att om hans kvinnliga partner blir gravid medan han tar pomalidomid eller 7 dagar efter avslutad behandling med pomalidomid, måste han informera sin behandlande läkare omedelbart och att det rekommenderas att hans kvinnliga partner remitteras för utvärdering och rådgivning till en läkare som är specialiserad inom eller har erfarenhet av teratologi.

Preventivmetoder

Fertila kvinnor måste använda en effektiv preventivmetod i 4 veckor före behandling, under behandling och under 4 veckor efter behandling med pomalidomid samt även i händelse av uppehåll i behandlingen, om inte patienten förbinder sig att idka absolut och kontinuerlig avhållsamhet och bekräftar detta månatligen. Om patienten inte redan använder en effektiv preventivmetod, måste hon remitteras till sjukvårdspersonal med lämplig utbildning för preventivmedelsrådgivning så att graviditetsprevention kan inledas.

Följande kan betraktas som exempel på lämpliga preventivmetoder:

Implantat

Levonorgestrelutsöndrande intrauterint system

Depotformulering av medroxyprogesteronacetat

Tubarsterilisering

Samlag med en vasektomiserad manlig partner; vasektomi måste vara bekräftad av två negativa spermaanalyser

Ägglossningshämmande tabletter med endast progesteron (dvs. desogestrel)

På grund av den ökade risken för venös tromboembolism hos patienter med multipelt myelom som tar pomalidomid och dexametason, rekommenderas inte kombinations-p-piller (se även avsnitt 4.5). Om patienten använder kombinations-p-piller bör hon byta till en av de effektiva metoder som förtecknas ovan. Risken för venös tromboembolism kvarstår i 4–6 veckor efter avbrott av behandling med kombinations-p-piller. Effekten av kontraceptiva steroider kan försämras vid samtidig behandling med dexametason (se avsnitt 4.5).

Implantat och levonorgestrelutsöndrande intrauterina system är förenade med en ökad infektionsrisk vid insättandet och oregelbundna vaginala blödningar. Profylaktiska antibiotika bör övervägas, särskilt för patienter med neutropeni.

Insättning av kopparavgivande spiraler rekommenderas inte på grund av de potentiella infektionsriskerna vid insättandet och förlusten av menstruationsblod, som kan ha negativ effekt på patienter med svår neutropeni eller svår trombocytopeni.

Graviditetstest

För fertila kvinnor måste medicinskt övervakade graviditetstester med lägsta känslighet på 25 mIE/ml utföras i enlighet med lokal praxis och enligt nedanstående anvisningar. Detta krav inkluderar fertila kvinnor som idkar absolut och kontinuerlig avhållsamhet. Graviditetstest, förskrivning och utlämning av läkemedlet ska helst ske samma dag. Utlämning av pomalidomid till fertila kvinnor ska ske inom 7 dagar från förskrivningsdagen.

Före inledning av behandling

Ett medicinskt övervakat graviditetstest måste utföras under det läkarbesök då pomalidomid förskrivs, eller inom 3 dagar före besöket hos förskrivaren, om patienten dessförinnan har använt en effektiv preventivmetod i minst 4 veckor. Testet måste säkerställa att patienten inte är gravid när hon börjar behandlingen med pomalidomid.

Uppföljning och behandlingens slut

Ett medicinskt övervakat graviditetstest måste upprepas var 4:e vecka och även 4 veckor efter behandlingens slut, förutom i de fall en tubarsterilisering har bekräftats. Dessa graviditetstester ska utföras på förskrivningsdagen eller inom 3 dagar före besöket hos förskrivaren.

Män

Pomalidomid förekommer i human sädesvätska under behandling. Som ett försiktighetsmått, och med tanke på särskilda grupper med potentiellt förlängd elimineringstid, t.ex. nedsatt njurfunktion, måste alla manliga patienter som tar pomalidomid, inklusive män som är vasektomiserade, använda kondom under hela behandlingstiden, under doseringsavbrott och i 7 dagar efter behandlingens slut om de har en gravid eller fertil partner som inte använder en preventivmetod.

Manliga patienter får inte ge sädesvätska eller sperma under behandlingen (inklusive under dosavbrott) och i 7 dagar efter det att behandlingen med pomalidomid har avslutats.

Ytterligare försiktighetsmått

Patienter måste instrueras att aldrig ge detta läkemedel till någon annan och att återlämna eventuella överblivna kapslar till apoteket i slutet av behandlingen.

Patienter får inte ge blod, sädesvätska eller sperma under behandlingen (inklusive under dosavbrott) och i 7 dagar efter det att behandlingen med pomalidomid har avslutats.

Utbildningsmaterial och restriktioner vid förskrivning och utlämning av läkemedel

För att hjälpa patienter att undvika att foster exponeras för pomalidomid, kommer innehavaren av godkännandet för försäljning att tillhandahålla utbildningsmaterial till sjukvårdspersonal för att förstärka varningarna om pomalidomids förväntade teratogenicitet, för att tillhandahålla råd om preventivmetoder innan behandling sätts in och för att ge vägledning om behovet av graviditetstester. Förskrivaren måste informera patienten om de förväntade teratogena riskerna och de strikta åtgärderna för graviditetsprevention som ingår i graviditetspreventionsprogrammet samt förse patienterna med lämplig patientutbildningsbroschyr, patientkort och/eller motsvarande verktyg i enlighet med det nationella implementerade patientkortsystemet. Ett nationellt kontrollerat distributionsystem har införts i samarbete med respektive nationell läkemedelsmyndighet. Det kontrollerade distributionssystemet innefattar användningen av ett patientkort och/eller motsvarande verktyg för förskrivnings- och/eller utlämningskontroller, och insamling av detaljerade data som är relaterade till indikationen för att övervaka användningen utanför indikationen inom det nationella territoriet. Helst ska graviditetstestning, förskrivning och utlämning ske samma dag. Utlämning av pomalidomid till fertila kvinnor ska göras inom 7 dagar efter förskrivningen och efter ett negativt resultat på ett graviditetstest som utförts under medicinsk övervakning. Recept till fertila kvinnor kan gälla för högst 4 veckor och recept till alla övriga patienter kan gälla för högst 12 veckor.

Hematologiska händelser

Neutropeni var den mest frekvent rapporterade hematologiska biverkningen av grad 3 eller 4 hos patienter med recidiverande/refraktärt multipelt myelom följt av anemi och trombocytopeni. Patienter ska övervakas avseende hematologiska biverkningar, i synnerhet neutropeni. Patienter ska uppmanas att genast rapportera episoder med feber. Läkare ska observera patienter avseende tecken på blödning, inklusive näsblod, särskilt vid samtidig användning av läkemedel som har konstaterats öka risken för blödning (se avsnitt 4.8). Kompletta blodstatus ska övervakas vid baslinjen, varje vecka under de första 8 veckorna och därefter varje månad. Det kan krävas en dosmodifiering (se avsnitt 4.2). Patienter kan behöva använda stöd i form av blodprodukter och/eller tillväxtfaktorer.

Tromboemboliska händelser

Patienter som får pomalidomid i kombination med dexametason har utvecklat venösa tromboemboliska händelser (företrädesvis djup ventrombos och lungembolism) och arteriella tromboshändelser (hjärtinfarkt och cerebrovaskulär händelse). Patienter med kända riskfaktorer för tromboembolism – inklusive tidigare trombos – ska övervakas noga. Åtgärder ska vidtas för att försöka minimera alla modifierbara risker (t.ex. rökning, hypertoni och hyperlipidemi). Patienter och läkare tillråds att vara observanta på tecken och

symtom på tromboembolism. Patienter ska instrueras att söka medicinsk vård om de får symtom som andfåddhet, bröstmärta, svullnad i arm eller ben. Antikoagulationsbehandling (om det inte är kontraindicerat) rekommenderas, (t.ex. acetylsalicylsyra, warfarin, heparin eller klopidogrel), särskilt till patienter med ytterligare riskfaktorer för trombos. Ett beslut att vidta profylaktiska åtgärder ska fattas efter noggrann bedömning av den enskilda patientens bakomliggande riskfaktorer. I kliniska studier fick patienter profylaktisk acetylsalicylsyra eller alternativ antitrombosbehandling. Användningen av erytropoetiska medel medför en risk för tromboshändelser inklusive tromboembolism. Därför ska erytropoetiska medel, liksom andra medel som kan öka risken för tromboembolihändelser, användas med försiktighet.

Perifer neuropati

Patienter med pågående perifer neuropati ≥ grad 2 uteslöts från kliniska studier med pomalidomid. Vederbörlig försiktighet ska iakttas när man överväger att behandla sådana patienter med pomalidomid.

Signifikant hjärtdysfunktion

Patienter med signifikant hjärtdysfunktion (kongestiv hjärtsvikt [NY Heart Association klass III eller IV]; myokardinfarkt inom 12 månader före studiestarten; instabil eller dåligt kontrollerad angina pectoris) exkluderades från kliniska studier med pomalidomid. Hjärtsvikt, inklusive kongestiv hjärtsvikt och lungödem (se avsnitt 4.8) har rapporterats, huvudsakligen hos patienter med befintlig hjärtsjukdom eller kardiella riskfaktorer. Vederbörlig försiktighet ska iakttas när man överväger att behandla sådana patienter med pomalidomid, inklusive regelbunden kontroll av tecken eller symtom på hjärtsvikt.

Tumörlyssyndrom

Tumörlyssyndrom kan uppkomma. Patienter som löper störst risk att få tumörlyssyndrom är patienter med hög tumörbörda före behandling. Dessa patienter ska övervakas noga och vederbörliga försiktighetsåtgärder ska vidtas.

Nya primära maligniteter

Nya primära maligniteter, såsom icke-melanom hudcancer, har observerats hos patienter som fått pomalidomid (se avsnitt 4.8). Läkare ska bedöma patienter noga före och under behandling med användning av sedvanlig cancer screening avseende uppkomsten av nya primära maligniteter och sätta in relevant behandling.

Allergisk reaktion

Angioödem och svåra hudreaktioner har rapporterats (se avsnitt 4.8). Patienter som tidigare haft allvarliga allergiska reaktioner i samband med talidomid eller lenalidomid uteslöts från kliniska studier. Sådana patienter kan ha en högre risk för överkänslighetsreaktioner och ska inte få pomalidomid. Uppehåll eller avbrytande av behandling med pomalidomid ska övervägas vid hudutslag av grad 2-3. Behandling med pomalidomid måste avbrytas permanent vid angioödem, utslag av grad 4, exfoliativa eller bullösa utslag.

Yrsel och förvirring

Yrsel och förvirringstillstånd har rapporterats med pomalidomid. Patienter måste undvika situationer där yrsel och förvirring kan vara ett problem samt avstå från att ta andra läkemedel som kan orsaka yrsel eller förvirring utan att först söka medicinsk rådgivning.

Interstitiell lungsjukdom

Interstitiell lungsjukdom och relaterade händelser, inklusive fall av pneumonit har observerats med pomalidomid. Noggrann utvärdering av patienter med akut eller oförklarlig försämring av lungsymtom ska ske för att utesluta interstitiell lungsjukdom. Pomalidomid ska avbrytas under utredning av dessa symtom och om interstitiell lungsjukdom bekräftas ska lämplig behandling sättas in. Behandling med pomalidomid ska endast återupptas efter noggrann utvärdering av fördelar och risker.

Leverstörningar

Markant förhöjda nivåer av alaninaminotransferas och bilirubin har observerats hos patienter som behandlats med pomalidomid (se avsnitt 4.8). Det har också förekommit fall av hepatit som resulterade i

att behandling med pomalidomid avbröts. Regelbunden kontroll av leverfunktionen rekommenderas under de första sex månadernas behandling med pomalidomid och därefter när det är kliniskt indicerat.

Infektioner

Sällsynta fall av reaktivering av hepatit B har rapporterats hos patienter som får pomalidomid i kombination med dexametason och som tidigare infekterats med hepatit B-virus (HBV). Vissa av dessa fall har utvecklats till akut leversvikt, vilket medfört utsättning av pomalidomid. Status för hepatit B-virus bör fastställas innan behandling med pomalidomid påbörjas. Patienter som testar positivt för HBV- infektion rekommenderas konsultera en läkare med erfarenhet av behandling av hepatit B. Försiktighet ska också iakttas vid användning av pomalidomid i kombination med dexametason hos patienter som tidigare infekterats med HBV, inklusive patienter som är anti-HBc-positiva men HBcAg-negativa. Dessa patienter ska övervakas noga för tecken och symtom på aktiv HBV-infektion under behandlingen.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Effekt av Imnovid på andra läkemedel

Pomalidomid väntas inte orsaka några kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner på grund av P450 isoenzymhämning eller -induktion eller transportörhämning när det administreras samtidigt med substrat av dessa enzymer eller transportörer. Potentialen för sådana läkemedelsinteraktioner, inklusive den potentiella påverkan av pomalidomid på farmakokinetiken för kombinerade orala preventivmedel, har inte utvärderats kliniskt, (se avsnitt 4.4, Teratogenicitet).

Effekter av andra läkemedel på Imnovid

Pomalidomid metaboliseras delvis av CYP1A2 och CYP3A4/5. Det är även ett substrat för P- glykoprotein. Samtidig administrering av pomalidomid med den starka CYP3A4/5- och P-gp-hämmaren ketokonazol eller den starka CYP3A4/5-induceraren karbamazepin, hade ingen kliniskt relevant effekt på exponeringen för pomalidomid. Samtidig administrering av den starka CYP1A2 -hämmaren fluvoxamin med pomalidomid i närvaro av ketokonazol, ökade medelexponeringen för pomalidomid med 107 % med ett 90-procentigt konfidensintervall (91 % till 124 %) jämfört med pomalidomid plus ketokonazol. I en andra studie för att utvärdera hur mycket enbart CYP1A2-hämmare bidrar till metabolismförändringar, ökade samtidig administrering av enbart fluvoxamin tillsammans med pomalidomid medelexponeringen för pomalidomid med 125 % med ett 90 %-konfidensintervall [98 % mot 157 %] jämfört med enbart pomalidomid. Om starka hämmare av CYP1A2 (t.ex. ciprofloxacin, enoxacin och fluvoxamin) administreras samtidigt med pomalidomid, ska pomalidomiddosen sänkas med 50 %.

Dexametason

Samtidig administrering av flera doser på upp till 4 mg pomalidomid med 20 mg till 40 mg dexametason (en svag till måttlig inducerare av flera CYP-enzymer inklusive CYP3A) till patienter med multipelt myelom hade ingen effekt på farmakokinetiken för pomalidomid jämfört med när enbart pomalidomid administrerades.

Effekten av dexametason på warfarin är okänd. Noggrann övervakning av warfarinkoncentrationen rekommenderas under behandling.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/Preventivmetoder för män och kvinnor

Fertila kvinnor ska använda effektiva preventivmetoder. Om en kvinna som behandlas med pomalidomid skulle bli gravid måste behandlingen stoppas och patienten ska remitteras till en läkare som är specialiserad inom, eller har erfarenhet av, teratologi för bedömning och rådgivning. Om partnern till en man som tar pomalidomid skulle bli gravid, rekommenderas att den kvinnliga partnern remitteras till en läkare som är specialiserad inom, eller har erfarenhet av teratologi, för bedömning och rådgivning. Pomalidomid finns i human sädesvätska. Som en försiktighetsåtgärd ska alla manliga patienter som tar pomalidomid använda kondom under hela behandlingstiden, under dosavbrott och i 7 dagar efter avslutad

behandling om deras partner är gravid eller fertil och inte använder preventivmedel (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Graviditet

En teratogen effekt av pomalidomid hos människa är förväntad. Pomalidomid är kontraindicerat under graviditet och till fertila kvinnor, utom när alla villkor för graviditetsprevention har uppfyllts, se avsnitt 4.3 och avsnitt 4.4.

Amning

Det är okänt om pomalidomid utsöndras i bröstmjölk. Pomalidomid detekterades i mjölk från lakterande råttor efter administrering till modern. På grund av risken för biverkningar hos ammade spädbarn från pomalidomid, måste ett beslut fattas om amningen ska avbrytas eller om läkemedelsbehandlingen ska avbrytas, med hänsyn till hur viktigt läkemedlet är för modern.

Fertilitet

Pomalidomid befanns ha en negativ påverkan på fertilitet och vara teratogent hos djur. Pomalidomid passerade placentan och påvisades i fosterblod efter administrering till dräktiga kaniner. Se avsnitt 5.3.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Imnovid har mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Trötthet, sänkt medvetandenivå, förvirring och yrsel har rapporterats vid användning av pomalidomid. Om en patient känner sig påverkad ska han/hon avstå från att köra bil, använda maskiner eller utföra riskfyllda uppgifter under behandlingen med pomalidomid.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De oftast rapporterade biverkningarna i kliniska studier har varit rubbningar i blodet och lymfsystemet, inklusive anemi (45,7 %), neutropeni (45,3 %) och trombocytopeni (27 %); i allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället inklusive trötthet (28,3 %), pyrexi (21 %) och perifera ödem (13 %); och i infektioner och infestationer inklusive pneumoni (10,7 %). Biverkningar i form av perifer neuropati har rapporterats hos 12,3 % av patienterna och venösa emboliska eller trombotiska (VTE) biverkningar har rapporterats hos 3,3 % av patienterna. De oftast rapporterade biverkningarna av grad 3 eller 4 återfanns i blodet och lymfsystemet inklusive neutropeni (41,7 %), anemi (27 %) och trombocytopeni (20,7 %); i infektioner och infestationer inklusive pneumoni (9 %); och i allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället inklusive trötthet (4,7 %), pyrexi (3 %) och perifera ödem (1,3 %). Den oftast rapporterade allvarliga biverkningen var pneumoni (9,3 %). Övriga allvarliga biverkningar som har rapporterats innefattade febril neutropeni (4,0 %), neutropeni (2,0 %), trombocytopeni (1,7 %) och VTE- biverkningar (1,7 %).

Biverkningar tenderade att uppkomma mer frekvent inom de första 2 behandlingscyklerna med pomalidomid.

Tabell över biverkningar

I den randomiserade studien CC-4047-MM-003 exponerades 302 patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom för 4 mg pomalidomid en gång dagligen i 21 dagar av varje 28-dagarscykel i kombination med en låg veckodos av dexametason.

Biverkningarna som observerades hos patienter som behandlades med pomalidomid plus dexametason anges nedan per organsystem (SOC) och frekvens för alla biverkningar och för biverkningar av grad 3 eller 4.

Frekvenserna av biverkningar är de som rapporterades i pomalidomid plus dexametason-armen i studien CC-4047-MM-003 (n = 302) och från data efter godkännande för försäljning. Inom varje organsystem

och frekvensområde presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras i enlighet med nuvarande riktlinjer, som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10); och mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100).

Organsystem

Alla biverkningar/Frekvens

Biverkningar av grad

 

 

3-4/Frekvens

 

 

 

 

Mycket vanliga

 

Infektioner och

Pneumoni (bakterie-, virus- och

Vanliga

infestationer

svampinfektioner, inklusive

Neutropen sepsis

 

opportunistiska infektioner)

Pneumoni (bakterie-, virus- och

 

 

svampinfektioner, inklusive

 

Vanliga

opportunistiska infektioner)

 

Neutropen sepsis

Bronkopneumoni

 

Bronkopneumoni

Luftvägsinfektion

 

Bronkit

Övre luftvägsinfektion

 

Luftvägsinfektion

 

 

Övre luftvägsinfektion

Mindre vanliga

 

Nasofaryngit

Bronkit

 

Herpes zoster

Herpes zoster

 

Ingen känd frekvens

Ingen känd frekvens

 

Reaktivering av hepatit B

Reaktivering av hepatit B

Neoplasier; benigna,

Mindre vanliga

Mindre vanliga

maligna och

Basalcellscancer i huden

Basalcellscancer i huden

ospecificerade (samt

Skivepitelcancer i huden

Skivepitelcancer i huden

cystor och polyper)

 

 

 

 

 

Blodet och

Mycket vanliga

Mycket vanliga

lymfsystemet

Neutropeni

Neutropeni

 

Trombocytopeni

Trombocytopeni

 

Leukopeni

Anemi

 

Anemi

 

 

 

Vanliga

 

Vanliga

Febril neutropeni

 

Febril neutropeni

Leukopeni

 

Pancytopeni*

Pancytopeni*

Metabolism och

Mycket vanliga

Vanliga

nutrition

Nedsatt aptit

Hyperkalemi

 

 

Hyponatremi

 

Vanliga

Hyperurikemi*

 

Hyperkalemi

 

 

Hyponatremi

Mindre vanliga

 

Hyperurikemi*

Nedsatt aptit

 

 

Tumörlyssyndrom*

 

Mindre vanliga

 

 

Tumörlyssyndrom*

 

Psykiska störningar

Vanliga

Vanliga

 

Förvirringstillstånd

Förvirringstillstånd

Organsystem

Alla biverkningar/Frekvens

Biverkningar av grad

 

 

3-4/Frekvens

 

 

 

Centrala och perifera

Vanliga

Vanliga

nervsystemet

Nedsatt medvetandegrad

Nedsatt medvetandegrad

 

Perifer sensorisk neuropati

 

 

Yrsel

Mindre vanliga

 

Tremor

Perifer sensorisk neuropati

 

Intrakraniell blödning*

Yrsel

 

 

Tremor

 

Mindre vanliga

Cerebrovaskulär händelse*

 

Cerebrovaskulär händelse*

Intrakraniell blödning*

Öron och balansorgan

Vanliga

Vanliga

 

Vertigo

Vertigo

Blodkärl

Vanliga

Mindre vanliga

 

Djup ventrombos

Djup ventrombos

Hjärtat

Vanliga

Vanliga

 

Hjärtsvikt*

Hjärtsvikt*

 

Förmaksflimmer*

Förmaksflimmer*

 

Hjärtinfarkt*

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Hjärtinfarkt*

Immunsystemet?

Vanliga

Mindre vanliga

 

Angioödem*

Angioödem*

 

Urtikaria*

Urtikaria*

Andningsvägar,

Mycket vanliga

Vanliga

bröstkorg och

Dyspné

Dyspné

mediastinum

Hosta

 

 

 

Mindre vanliga

 

Vanliga

Lungemboli

 

Lungemboli

Hosta

 

Näsblod*

Näsblod*

 

Interstitiell lungsjukdom*

Interstitiell lungsjukdom*

 

 

 

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Vanliga

 

Diarré

Diarré

 

Illamående

Kräkning

 

Förstoppning

Förstoppning

 

Vanliga

Mindre vanliga

 

Kräkning

Illamående

 

Blödning i magtarmkanalen

Blödning i magtarmkanalen

Lever och gallvägar

Mindre vanliga

Mindre vanliga

 

Hyperbilirubinemi

Hyperbilirubinemi

 

Hepatit*

 

Hud och subkutan

Vanliga

Vanliga

vävnad

Utslag

Utslag

 

Klåda

 

Muskuloskeletala

Mycket vanliga

Vanliga

systemet och bindväv

Skelettsmärta

Skelettsmärta

 

Muskelkramper

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Muskelkramper

 

 

Organsystem

Alla biverkningar/Frekvens

Biverkningar av grad

 

 

3-4/Frekvens

 

 

 

Njurar och urinvägar

Vanliga

Vanliga

 

Njursvikt

Njursvikt

 

Urinretention

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Urinretention

Reproduktionsorgan

Vanliga

Vanliga

och bröstkörtel

Bäckensmärtor

Bäckensmärtor

 

 

 

Allmänna symtom

Mycket vanliga

Vanliga

och/eller symtom vid

Trötthet

Trötthet

administreringsstället

Pyrexi

Pyrexi

 

Perifera ödem

Perifera ödem

Undersökningar

Vanliga

Vanliga

 

Minskat neutrofilantal

Minskat neutrofilantal

 

Minskat antal vita blodceller

Minskat antal vita blodceller

 

Minskat antal trombocyter

Minskat antal trombocyter

 

Höjt alaninaminotransferas

Höjt alaninaminotransferas

 

Förhöjd urinsyranivå i blodet*

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Förhöjd urinsyranivå i blodet*

 

 

 

* Identifierats från data efter godkännande för försäljning med frekvenser baserade på data från kliniska prövningar.

Beskrivning av särskilda biverkningar

Teratogenicitet

Pomalidomid är strukturellt besläktat med talidomid. Talidomid är en substans som har en känd, aktiv teratogen effekt hos människa och orsakar allvarliga, livshotande fosterskador. Pomalidomid befanns vara teratogent hos både råttor och kaniner när det administrerades under perioden med betydande organogenes (se avsnitt 4.6 och 5.3). Om pomalidomid tas under graviditet förväntas en teratogen effekt av pomalidomid hos människa (se avsnitt 4.4).

Neutropeni och trombocytopeni

Neutropeni uppkom hos 45,3 % av patienterna som fick pomalidomid plus dexametason i låg dos (Pom + LD-Dex) och hos 19,5 % av patienterna som fick dexametason i hög dos (HD-Dex). Neutropeni var av grad 3 eller 4 hos 41,7 % av patienterna som fick Pom + LD-Dex, jämfört med 14,8 % som fick HD-Dex. Hos patienter som behandlades med Pom + LD-Dex var neutropeni infrekvent allvarlig (2,0 % av patienterna), ledde inte till behandlingsavbrott och associerades med behandlingsavbrott hos 21,0 % av patienterna och med dosreduktion hos 7,7 % av patienterna.

Febril neutropeni (FN) uppkom hos 6,7 % av patienterna som fick Pom + LD-Dex, men inte hos några patienter som fick HD-Dex. Alla rapporterades vara av grad 3 eller 4. FN rapporterades vara allvarlig hos 4,0 % av patienterna. FN associerades med dosavbrott hos 3,7 % av patienterna och med dosreduktion hos 1,3 % av patienterna och inga behandlingsavbrott.

Trombocytopeni uppkom hos 27,0 % av patienterna som fick Pom + LD-Dex och hos 26,8 % av patienterna som fick HD-Dex. Trombocytopeni var av grad 3 eller 4 hos 20,7 % av patienterna som fick Pom + LD-Dex och hos 24,2 % som fick HD-Dex. Hos patienter som behandlades med Pom + LD-Dex var trombocytopeni allvarlig hos 1,7 % av patienterna, ledde till dosreduktion hos 6,3 % av patienterna, till dosavbrott hos 8 % av patienterna och till behandlingsavbrott hos 0,7 % av patienterna (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Infektion

Infektion var den vanligaste icke-hematologiska biverkningen. Det uppkom hos 55,0 % av patienterna som fick Pom + LD-Dex, och hos 48,3 % av patienterna som fick HD-Dex. Cirka hälften av infektionerna var av grad 3 eller 4; 24 % hos patienter som behandlades med Pom + LD-Dex och 22,8 % hos patienter som fick HD-Dex.

Hos patienter som behandlades med Pom + LD-Dex var pneumoni och övre luftvägsinfektioner de oftast rapporterade infektionerna (hos 10,7 % respektive 9,3 % av patienterna), varav 24,3 % av rapporterade infektionerna var allvarliga och dödliga infektioner (grad 5) som uppkom hos 2,7 % av de behandlade patienterna. Hos patienter som behandlades med Pom + LD-Dex ledde infektioner till dosavbrott hos

2,0 % av patienterna, till behandlingsavbrott hos 14,3 % av patienterna och till en dosreduktion hos 1,3 % av patienterna.

Tromboemboliska händelser

Venösa emboli- eller tromboshändelser (VTE) uppkom hos 3,3 % av patienterna som fick Pom + LD-Dex, och 2,0 % av patienterna som fick HD-Dex. Reaktioner av grad 3 eller 4 uppkom hos 1,3 % av

patienterna som fick Pom + LD-Dex, men inte hos några patienter som fick HD-Dex. Hos patienter som behandlades med Pom + LD-Dex rapporterades VTE som allvarligt hos 1,7 % av patienterna, inga dödliga reaktioner rapporterades i kliniska studier och VTE var inte associerat med dosavbrott.

Profylax med acetylsalicylsyra (och andra antikoagulanter till högriskpatienter) var obligatoriskt för alla patienter i kliniska studier. Antikoagulationsbehandling (såvida den inte är kontraindicerad) rekommenderas (se avsnitt 4.4).

Perifer neuropati

Patienter med pågående perifer neuropati ≥ grad 2 exkluderades från kliniska studier. Perifer neuropati, främst av grad 1 eller 2, uppkom hos 12,3 % av patienterna som fick Pom + LD-Dex och hos 10,7 % av patienterna som fick HD-Dex. Reaktioner av grad 3 eller 4 uppkom hos 1,0 % av patienterna som fick Pom + LD-Dex och hos 1,3 % av patienterna som fick HD-Dex. Hos patienter som behandlades med Pom + LD-Dex rapporterades inga reaktioner i form av perifer neuropati som hade varit allvarliga i kliniska prövningar och perifer neuropati ledde till dosavbrott hos 0,3 % av patienterna (se avsnitt 4.4).

Mediantiden tills neuropati uppstod var 2,1 veckor, varierande mellan 0,1 till 48,3 veckor. Mediantiden fram till symtomdebuten var tidigare hos patienter som fick HD-Dex jämfört med Pom + LD-Dex

(1,3 veckor mot 2,1 veckor).

Mediantiden tills symtomen försvann var 22,4 veckor hos patienter som fick Pom + LD-Dex och

13,6 veckor hos patienter som fick HD-Dex. Den lägre gränsen för 95 % KI var 5,3 veckor hos patienter som behandlades med Pom + LD-Dex och 2,0 veckor hos patienter som fick HD-Dex.

Blödning

Blödningstillstånd har rapporterats i samband med behandling med pomalidomid, i synnerhet hos patienter med riskfaktorer såsom samtidig behandling med läkemedel som ökar känslighet för blödning. Blödningshändelser har omfattat näsblod, intrakraniell blödning och magtarmblödning.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.*

4.9 Överdosering

Så höga doser av pomalidomid som 50 mg som en engångsdos till friska försökspersoner, och 10 mg som flergångsdoser en gång dagligen till patienter med multipelt myelom har studerats utan rapporterade allvarliga biverkningar relaterade till överdosering. Pomalidomid avlägsnades av hemodialys.

Vid överdosering rekommenderas stödjande vård.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Immunmodulerande medel. ATC-kod: L04AX06.

Verkningsmekanism

Pomalidomid har direkt anti-myelomtumördödande aktivitet, immunmodulerande aktiviteter samt hämmar stromalt cellstöd för tillväxt av tumörceller vid multipelt myelom. Närmare bestämt hämmar pomalidomid proliferationen och inducerar apoptos av hematopoetiska tumörceller. Dessutom hämmar pomalidomid proliferationen av lenalidomidresistenta cellinjer vid multipelt myelom och samverkar med dexametason i både lenalidomidkänsliga och lenalidomidresistenta cellinjer för att inducera tumörcellsapoptos. Pomalidomid förstärker T- och mördarcells(NK)-medierad immunitet och hämmar produktionen av proinflammatoriska cytokiner (t.ex. TNF-α och IL-6) via monocyter. Pomalidomid hämmar dessutom angiogenes genom att blockera migrationen och adhesionen av endotelceller.

Klinisk effekt och säkerhet

Pomalidomids effekt och säkerhet i kombination med dexametason utvärderades i en öppen, randomiserad, fas III-multicenterstudie (CC-4047-MM-003) där behandling med pomalidomid plus dexametason i låg dos (Pom + LD-Dex) jämfördes med enbart dexametason i hög dos (HD-Dex) hos tidigare behandlade vuxna patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom, vilka hade fått minst två tidigare behandlingar, inklusive både lenalidomid och bortezomib, och hade uppvisat sjukdomsprogression på den senaste terapin. Totalt 455 patienter rekryterades till studien: 302 till Pom+LD-Dex-armen och 153 till HD-Dex-armen. De flesta av patienterna var män (59 %) och vita (79 %); medianåldern för den totala populationen var 64 år (min, max: 35, 87 år).

Patienter i Pom+LD-Dex-armen gavs 4 mg pomalidomid oralt på dag 1 till 21 i varje 28-dagarscykel. LD- Dex (40 mg) gavs en gång dagligen på dag 1, 8, 15 och 22 i en 28-dagarscykel. För HD-Dex-armen gavs dexametason (40 mg) en gång dagligen på dag 1 till och med 4, 9 till och med 12 och 17 till och med 20 i en 28-dagarscykel. Patienter > 75 år startade behandlingen med 20 mg dexametason. Behandlingen fortsatte tills patienterna fick sjukdomsprogression.

Det primära effektmåttet var tid fram till sjukdomsprogression (progression free survival, PFS) enligt kriterier från IMWG (International Myeloma Working Group). För ITT-populationen var mediantiden för PFS enligt granskningen av IRAC (Independent Review Adjudication Committee) baserad på IMWG- kriterier 15,7 veckor (95 % KI: 13,0; 20,1) i armen Pom + LD-Dex; den beräknade 26-veckors händelsefria överlevnadsfrekvensen var 35,99 % (± 3,46 %). I armen HD-Dex var mediantiden för PFS 8,0 veckor (95 % KI: 7,0; 9,0); den beräknade 26-veckors händelsefria överlevnadsfrekvensen var

12,15 % (± 3,63 %).

Progressionsfri överlevnad utvärderades i flera relevanta delgrupper: kön, etnisk tillhörighet, ECOG- funktionsstatus, stratifieringsfaktorer (ålder, sjukdomspopulation, tidigare anti-myelomterapier [2, > 2]), selekterade parametrar för prognostisk signifikans (beta-2-mikroglobulinnivå vid baslinjen, albuminnivåer vid baslinjen, nedsatt njurfunktion vid baslinjen och cytogenetisk risk), och exponering och refraktäritet för tidigare anti-myelomterapier. Oavsett vilken delgrupp som utvärderades var PFS i allmänhet förenlig med den som observerades i ITT-populationen för båda behandlingsgrupperna.

Progessionsfri överlevnad sammanfattas i tabell 1 för ITT-populationen. Kaplan-Meier-kurva för PFS för ITT-populationen tillhandahålls i figur 1.

Tabell 1: Progressionsfri överlevnadstid enligt IRAC-granskning baserat på IMWG-kriterier (stratifierat log rank-test) (ITT-population)

 

Pom+LD-Dex

 

HD-Dex

 

(N = 302)

 

(N = 153)

 

 

 

 

Progressionsfri överlevnad (PFS), N

302 (100,0)

 

153 (100,0)

 

 

 

 

Granskade, n (%)

138 (45,7)

 

50 (32,7)

 

 

 

 

Progredierade/avlidna, n (%)

164 (54,3)

 

103 (67,3)

 

 

 

 

Progressionsfri överlevnadstid (veckor)

 

 

 

 

 

 

 

Mediana

15,7

 

8,0

Tvåsidigt 95 % KIb

[13,0; 20,1]

 

[7,0; 9,0]

Riskkvot (Pom+LD-Dex: HD-Dex) 2-sidigt 95 %

0,45 [0,35; 0,59]

KIc

 

 

 

Log-rank-test, tvåsidigt P-värded

< 0,001

 

Obs: KI= konfidensintervall; IRAC=Independent Review Adjudicated Committee; NE=Not Estimable (kan inte beräknas).

aMedianen baseras på Kaplan-Meier-beräkning.

b95 % konfidensintervall om mediantiden för progressionsfri överlevnad.

cBaserat på Cox proportionella riskmodell med jämförelse av riskfunktionerna som associeras med behandlingsgrupperna, stratifierade enligt ålder (≤ 75 mot > 75), sjukdomspopulation (refraktär mot både lenalidomid och bortezomib jämfört med icke-refraktär mot båda läkemedlen) och föregående antal anti-myelomterapier (=2 mot > 2).

dP-värdet baseras på ett stratiferat log-rank-test med samma strafieringsfaktorer som för ovanstående Cox-modell.

Databrytpunkt: 7 sept 2012.

Figur 1: Progressionsfri överlevnad baserad på IRAC-granskning av svar enligt IMWG- kriterier (stratifierat log-rank-test) (ITT-population)

Andel patienter

1,0

HD-DEX

Pom+LD-DEX

0,8

0,6

0,4

0,2

Pom+LD-Dex jämfört med HD-Dex Logrank-p-värde=< 0,001 (2-sidigt) Riskkvot (95 % KI) 0,45 (0,35; 0,59)

Händelser: Pom+LD-Dex=164/302 HD-Dex=103/153

0,0

Progressionsfri överlevnad

Databrytpunkt: 7 sept 2012

Total överlevnad var det viktigaste sekundära effektmåttet i studien. Totalt 226 (74,8 %) av Pom + LD- Dex-patienterna och 95 (62,1 %) av HD-Dex-patienterna var i livet vid brytdatumet (7 sept 2012). Mediantiden för total överlevnad från Kaplan-Meier-beräkningar har inte uppnåtts för Pom + LD-Dex, men skulle väntas vara minst 48 veckor, vilket är den nedre gränsen för 95 % KI. Mediantiden för total överlevnad för armen HD-Dex var 34 veckor (95 % KI: 23,4; 39,9). Den 1-åriga händelsefria frekvensen var 52,6 % (± 5,72 %) för armen Pom + LD-Dex och 28,4 % (± 7,51 %) för armen HD-Dex. Skillnaden i total överlevnad mellan de två behandlingarna var statistiskt signifikant (p < 0,001).

Total överlevnad sammanfattas i tabell 2 för ITT-populationen. Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad för ITT-populationen tillhandahålls i figur 2.

Baserat på resultaten för effektmåtten för både PFS och total överlevnad rekommenderade dataövervakningskommittén som upprättats för studien att studien skulle slutföras och att patienter i armen HD-Dex skulle överföras till armen Pom + LD-Dex.

Tabell 2:

Total överlevnad: ITT-population

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pom+LD-Dex

HD-Dex

 

 

Statistik

(N=302)

(N=153)

 

 

 

 

 

 

 

N

302 (100,0)

153 (100,0)

 

 

 

 

 

Granskade

 

n (%)

226 ( 74,8)

95 ( 62,1)

 

 

 

 

 

Avlidna

 

n (%)

76 ( 25,2)

58 ( 37,9)

 

 

 

 

Överlevnadstid (veckor)

Mediana

NE

34,0

 

 

Tvåsidig 95 % KIb

[ 48,1; NE]

[ 23,4; 39,9]

Riskkvot (Pom+LD-Dex:HD-Dex) [Tvåsidig 95 % KIc]

0,53[ 0,37; 0,74]

Log-rank-test, tvåsidigt P-värded

<0,001

Obs: KI=Konfidensintervall. NE = Not Estimable (kan inte beräknas).

aMedianen baseras på Kaplan-Meier-beräkning.

b95 % konfidensintervall om mediantiden för total överlevnad.

cBaserat på Cox proportionella riskmodell med jämförelse av riskfunktionerna som associeras med behandlingsgrupper.

dP-värdet baseras på ett icke-stratifierat log-rank-test.

brytpunkt: 7 sept 2012.

Figur 2: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad (ITT-population)

Andel patienter

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

HD-DEX

Pom+LD-DEX

Pom+LD-DEX jämfört med HD-DEX

Logrank-p-värde=< 0,001 (2-sidigt)

Riskkvot (95 % KI) 0,53 (0,37; 0,75)

Kaplan-Meier-median: Pom+LD-DEX=NE [48,1 NE, kan inte beräknas]

Kaplan-Meier-median: HD-DEX=34,0 [23,4; 39,0]

Händelser: Pom+LD-DEX=75/284 HD-DEX=56/139

Total överlevnad (vecka)

Brytpunkt: 7 sep 2012

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Imnovid för alla grupper av den pediatriska populationen för multipelt myelom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Pomalidomid absorberas med en maximal plasmakoncentration (Cmax) som inträffar mellan 2 och 3 timmar och absorberas till minst 73 % efter administrering av en oral engångsdos. Den systemiska exponeringen (AUC) för pomalidomid ökar på ett ungefärligt linjärt och dosproportionellt sätt. Efter flera doser har pomalidomid en ackumuleringskvot på 27 till 31 % i AUC.

Samtidig administrering med mat med högt fettinnehåll och högt kaloriinnehåll saktar ned absorptionens hastighet, vilket sänker medel-Cmax i plasma med cirka 27 %, men har minimal effekt på den totala omfattningen av absorptionen med en minskning på 8 % av medel-AUC. Därför kan pomalidomid administreras oavsett födointag.

Distribution

Pomalidomid har en genomsnittlig uppenbar distributionsvolym (Vd/F) mellan 62 och 138 liter vid steady state. Pomalidomid distribueras i sädesvätska hos friska försökspersoner vid en koncentration på cirka

67 % av plasmanivån vid 4 timmar efter dosering (ungefärligt Tmax) efter 4 dagar med doseringen 2 mg en gång dagligen. In vitro-bindning av pomalidomid-enantiomerer till proteiner i human plasma varierar från 12 % till 44 % och är inte koncentrationsberoende.

Metabolism

Pomalidomid är den huvudsakliga cirkulerande komponenten (cirka 70 % av plasmaradioaktivitet) in vivo hos friska försökspersoner som fick en oral engångsdos av [14C]-pomalidomid (2 mg). Det fanns inga metaboliter vid > 10 % i relation till moderläkemedlet eller total radioaktivitet i plasma.

De dominerande metabola kanalerna för utsöndrad radioaktivitet är hydoxylering med påföljande glukuronisering, eller hydrolys. In vitro identifierades CYP1A2 och CYP3A4 som de primära enzymer som är involverade i den CYP-medierade hydroxyleringen av pomalidomid, med ytterligare mindre bidrag från CYP2C19 och CYP2D6. Pomalidomid är dessutom ett substrat för P-glykoprotein in vitro. Samtidig administrering av pomalidomid och den starka CYP3A4/5- och P-gp-hämmaren ketokonazol eller den starka CYP3A4/5-induceraren karbamazepin, hade ingen kliniskt relevant effekt på exponeringen för pomalidomid. Samtidig administrering av den starka CYP1A2-hämmaren fluvoxamin med pomalidomid i närvaro av ketokonazol, ökade medelexponeringen för pomalidomid med 107 % med ett 90-procentigt konfidensintervall [91 % till 124 %] jämfört med pomalidomid plus ketokonazol. I en andra studie för att utvärdera hur mycket enbart CYP1A2-hämmare bidrar till metabolismförändringar, ökade samtidig administrering av enbart fluvoxamin tillsammans med pomalidomid medelexponeringen för pomalidomid med 125 % med ett 90 %-konfidensintervall [98 % mot 157 %] jämfört med enbart pomalidomid. Om starka hämmare av CYP1A2 (t.ex. ciprofloxacin, enoxacin och fluvoxamin) administreras samtidigt med pomalidomid, ska pomalidomiddosen sänkas med 50 %. Administrering av pomalidomid till rökare som använder tobak som är känd att inducera CYP1A2-isoform hade ingen kliniskt relevant effekt på exponering av pomalidomid jämfört med den pomalidomid som observerades hos icke-rökare.

Baserat på in vitro-data är pomalidomid inte någon hämmare eller inducerare av cytokrom P-450- isozymer och hämmar inte några av de studerade läkemedelstransportörerna. Kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner förutses inte när pomalidomid samtidigt administreras med substrat för dessa kanaler.

Eliminering

Pomalidomid elimineras med en median halveringstid i plasma på cirka 9,5 timmar hos friska försökspersoner och cirka 7,5 timmar hos patienter med multipelt myelom. Pomalidomid har en genomsnittlig total kroppsclearance (CL/F) på cirka 7 till 10 liter/timme.

Efter en oral engångsadministrering av [14C]-pomalidomid (2 mg) till friska försökspersoner eliminerades cirka 73 % och 15 % av den radioaktiva dosen i urin respektive feces, med cirka 2 % och 8 % av doserat radiokarbon eliminerat som pomalidomid i urin och feces.

Pomalidomid metaboliseras till stor del före eliminering, och de resulterande metaboliterna elimineras främst i urinen. De 3 predominanta metaboliterna i urin (bildas via hydrolys eller hydroxylering med påföljande glukuronisering) står för cirka 23 %, 17 % respektive 12 % av dosen i urinen.

CYP-beroende metaboliter står för cirka 43 % av den totala utsöndrade radioaktiviteten, medan icke- CYP-beroende hydrolytiska metaboliter står för 25 %, och utsöndring av oförändrat pomalidomid stod för 10 % (2 % i urin och 8 % i feces).

Populationsfarmakokinetik

Baserat på en analys av populationsfarmakokinetik med användning av en två-kompartmentmodell, hade friska försökspersoner och MM-patienter jämförbar uppenbar clearance (CL/F) och uppenbar central distributionsvolym (V2/F). I perifera vävnader upptogs pomalidomid huvudsakligen av tumörer med uppenbar perifer distributionsclearance (Q/F) och uppenbar perifer distributionsvolym (V3/F) som var 3,7 respektive 8 gånger högre än den för friska försökspersoner.

Pediatrisk population

Det finns inga tillgängliga data om administrering av pomalidomid till barn eller ungdomar (< 18 år).

Äldre

Baserat på populationsbaserade farmakokinetiska analyser hos friska försökspersoner och flera patienter med myelom observerades ingen betydande ålderspåverkan (19-83 år) på oral clearance för pomalidom. I kliniska studier krävdes inga dosjusteringar till äldre (> 65 år) patienter som exponerades för pomalidomid. Se avsnitt 4.2.

Nedsatt njurfunktion

Populationsbaserade farmakokinetiska analyser visade att de farmakokinetiska parametrarna för pomalidomid inte påverkades anmärkningsvärt hos patienter med nedsatt njurfunktion (definierades av kreatininclearance eller uppskattad glomerulär filtreringshastighet [eGFR] jämfört med patienter med normal njurfunktion (KrCl ≥ 60 ml/minut). Genomsnittlig normaliserad AUC- exponering för pomalidomid var 98,2 % med 90 % konfidensintervall [77,4 % till 120,6 %] hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥ 30 till ≤45ml/minut1,73 m2) jämfört med patienter med normal njurfunktion. Genomsnittlig normaliserad AUC- exponering för pomalidomid var 100,2 % med 90 % konfidensintervall [79,7 % till 127,0 %] hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion som inte krävde dialys (KrCl < 30 eller eGFR < 30 ml/minut/1,73 m2) jämfört med patienter med normal njurfunktion. Genomsnittlig normaliserad AUC- exponering för pomalidomid ökade med 35,8 % med en 90 % Cl [7,5 % till 70,0 %] hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion som krävde dialys (KrCl < 30 ml/minut som krävde dialys) jämfört med patienter med normal njurfunktion. De genomsnittliga förändringarna i exponeringarna för pomalidomid i var och en av dessa grupper med nedsatt njurfunkrion är inte av en omfattning som kräver dosjusteringar.

Nedsatt leverfunktion

De farmakokinetiska parametrarna var måttligt förändrade hos patienter med nedsatt leverfunktion (definierade enligt Child-Pugh-kriterier) jämfört med hos friska försökspersoner. Medelexponeringen för pomalidomid ökade med 51 % med ett 90 %-igt konfidensintervall [9 % till 110 %] hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktiom jämfört med hos friska försökspersoner. Medelexponeringen för pomalidomid ökade med 58 % med ett 90 %-igt konfidensintervall [13 % till 119 %] hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner. Medelexponeringen för pomalidom ökade med 72 % med ett 90 %-igt konfidensintervall [24 % till 138 %] hos försökspersoner med allvarligt nedsatt leverfunktion. Medelökningarna för exponeringarna för pomalidomid i var och en av dessa grupper med nedsatt funktion är inte i en omfattning som kräver justeringar av schema eller dos (se avsnitt 4.2).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxikologistudier med upprepad dos

Ständig administrering av pomalidomid med doser på 50, 250 och 1 000 mg/kg/dag i 6 månader tolererades väl av råttor. Inga negativa fynd noterades upp till 1 000 mg/kg/dag (175-faldig exponeringskvot i relation till en klinisk dos på 4 mg).

Hos apor utvärderades pomalidomid i studier med upprepad dos som pågick i upp till 9 månader. I dessa studier uppvisade apor en större känslighet mot pomalidomideffekter än råttor. De primära toxiciteterna som sågs hos apor associerades med de hematopoetiska/lymforetikulära systemen. I 9-månadersstudien på apor med doser på 0,05, 0,1 och 1 mg/kg/dag, observerades morbiditet och tidig eutanasi hos 6 djur vid dosen 1 mg/kg/dag och ansågs bero på immunhämmande effekter (stafylokockinfektion, minskat antal lymfocyter i perifert blod, kronisk inflammation i tjocktarmen, histologisk lymfoid brist och hypocellularitet i benmärg) vid höga exponeringar för pomalidomid (15-faldig exponeringsfrekvens i relation till en klinisk dos på 4 mg). Dessa immunhämmande effekter ledde till tidig eutanasi hos 4 apor på grund av dåligt hälsotillstånd (vattnig avföring, aptitlöshet, minskat födointag och viktnedgång); histopatologisk bedömning av dessa djur visade kronisk inflammation i tjocktarmen och atrofierade villi i tunntarmen. Stafylokockinfektion sågs hos 4 apor; 3 av dessa djur svarade på antibiotikabehandling och 1 dog utan behandling. Dessutom ledde fynd som var förenliga med akut myelogen leukemi till eutanasi för 1 apa; kliniska observationer och klinisk patologi och/eller benmärgsförändringar som sågs hos detta djur var förenliga med immunhämning. Minimal eller lindrig gallgångsproliferation med associerade förhöjningar av ALP och GGT observerades också vid 1 mg/kg/dag. Utvärdering av tillfrisknade djur indikerade att alla behandlingsrelaterade fynd var reversibla när det gått 8 veckor efter dosavslutning, utom vad gällde proliferation av intrahepatiska gallgångar som observerades hos 1 djur i gruppen

1 mg/kg/dag. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) var 0,1 mg/kg/dag (0,5-faldig exponeringskvot relaterat till en klinisk dos på 4 mg).

24 timmar

Genotoxicitet/karcinogenicitet

Pomalidomid var inte mutagent i mutationsanalsyer på bakterier och däggdjur, och inducerade inte några kromosomavvikelser i humana perifera blodlymfocyter eller bildande av mikrokärnor i polykromatiska erytrocyter i benmärg på råttor som fick doser på upp till 2 000 mg/kg/dag. Karcinogenicitetsstudier har inte utförts.

Fertilitet och tidig embryoutveckling

I en studie av fertilitet och tidig embryoutveckling på råttor, administrerades pomalidomid till hanar och honor vid doser på 25, 250 och 1 000 mg/kg/dag. Livmoderundersökningar på gestationsdag 13 visade en nedgång i det genomsnittliga antalet viabla embryon och en ökning av postimplantationsförlust vid alla dosnivåer. Därför var NOAEL för dessa observerade effekter < 25 mg/kg/dag (AUC var

39 960 ngtimme/ml [nanogramtimme/milliliter] vid den lägsta dosen som testades och exponeringskvoten var 99-faldig i relation till en klinisk dos på 4 mg). När behandlade hanar i denna studie parades med obehandlade honor, var alla livmoderparametrar jämförbara med kontrollerna. Baserat på dessa resultat relaterades de observerade effekterna till behandlingen av honor.

Embryofetal utveckling

Pomalidomid befanns vara teratogent hos både råttor och kaniner när det administrerades under perioden för huvudsaklig organogenes. I den embryofetala utvecklingstoxicitetsstudien på råttor observerades missbildningar i form av frånvaro av urinblåsa, frånvaro av sköldkörtel och sammanväxning och snedhet i länd- och bröstkotdelar (centrala och/eller neurala bågar) vid alla dosnivåer (25, 250 och

1 000 mg/kg/dag).

Ingen toxicitet hos mödrarna observerades i denna studie. Därför var NOAEL för mödrarna 1 000 mg/kg/dag och NOAEL för utvecklingstoxicitet var < 25 mg/kg/dag (AUC24 timmar var

34 340 ngtimme/ml på gestationsdag 17 vid den lägsta testade dosen och exponeringskvoten var 85- faldig i relation till en klinisk dos på 4 mg). Hos kaniner framkallade pomalidomid vid doser på mellan 10 och 250 mg/kg embryofetala utvecklingsmissbildningar. Ökade hjärtanomalier sågs vid alla doser med signifikanta ökningar vid 250 mg/kg/dag. Vid 100 och 250 mg/kg/dag sågs små ökningar i post- implantationsförlust och små sänkningar av fetala kroppsvikter. Vid 250 mg/kg/dag inkluderade fetala missbildningar extremitetsanomalier (böjda och/eller roterade fram- och/eller bakben, ej fastvuxen eller frånvarande tå) och associerade skelettmissbildningar (icke ossifierad metakarpal, sned falanx och metakarpal, saknad tå, icke ossifierad falanx och kort icke ossifierad eller böjd tibia); måttlig dilatation av den laterala ventrikeln i hjärnan; onormal placering av den högra nyckelbensartären; frånvaro av intermediär lob i lungorna; lågt placerad njure; förändrad levermorfologi; ofullständigt eller icke ossifierat bäcken; ett ökat genomsnitt för övertaliga torakala revben och ett reducerat genomsnitt för ossifierade tarsaler. Liten reduktion av moderns viktökning, signifikant reduktion av triglycerider och signifikant sänkning av absoluta och relativa mjältvikter observerades vid 100 och 250 mg/kg/dag. Moderns NOAEL

var 10 mg/kg/dag och utvecklings-NOAEL var < 10 mg/kg/dag (AUC24 timmar var 418 ngtimme/ml på gestationsdag 19 vid den lägsta testade dosen, vilket var likartat med den som erhölls från en klinisk dos på 4 mg).

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll:

Mannitol

Pregelatiniserad stärkelse

Natriumstearylfumarat

Kapselskalet:

3 mg kapselskal innehåller: gelatin, titandioxid (E171), indigotin (E132), gul järnoxid (E172) och vitt bläck.

Tryckfärg:

3 mg kapselskal innehåller: vitt bläck – shellack, titandioxid (E171), simetikon, propylenglykol (E1520) och ammoniumhydroxid (E527).

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

4 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Kapslarna är förpackade i blister av polyvinylklorid (PVC)/polyklortrifluoreten (PCTFE) med genomtrycksfolie av aluminium.

Förpackning med 21 kapslar.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Kapslar får inte öppnas eller krossas. Om pulver från pomalidomid kommer i kontakt med huden, ska huden omedelbart tvättas noga med tvål och vatten. Om pomalidomid kommer i kontakt med slemhinnorna ska dessa sköljas noga med vatten.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. Överblivet läkemedel måste återlämnas till apoteket när behandlingen är avslutad.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Celgene Europe Ltd.

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/13/850/003

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 05 augusti 2013

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Imnovid 4 mg hårda kapslar

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje hård kapsel innehåller 4 mg pomalidomid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Hård kapsel.

Imnovid 4 mg hård kapsel: Mörkblå opak överdel och blå opak underdel, präglad med ”POML 4 mg” i vitt bläck, storlek 2, hård gelatinkapsel.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Imnovid i kombination med dexametason är indicerat vid behandling av vuxna patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom som har fått minst två tidigare behandlingsregimer, inkluderande både lenalidomid och bortezomib, och som har uppvisat sjukdomsprogression efter den senaste behandlingen.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandlingen måste inledas och övervakas under överinseende av läkare med erfarenhet av behandling av multipelt myelom.

Dosering

Den rekommenderade startdosen för Imnovid är 4 mg en gång dagligen som tas oralt på dag 1 till 21 i upprepade 28-dagarscykler. Den rekommenderade dosen dexametason är 40 mg oralt en gång dagligen på dag 1, 8, 15 och 22 i varje 28-dagarsbehandlingscykel.

Doseringen fortsätter eller ändras på basis av kliniska och laboratoriemässiga fynd.

Behandlingen ska sättas ut vid sjukdomsprogression.

Pomalidomid dosmodifiering eller avbrott

Anvisningar för dosavbrott och dosminskningar för pomalidomid i relation till hematologiska biverkningar beskrivs i nedanstående tabell:

Anvisningar för pomalidomid dosmodifiering

Toxicitet

Dosmodifiering

Neutropeni

 

ANC* < 0,5 x 109/l eller febril

Avbryt pomalidomidbehandlingen, följ CBC**

 

neutropeni (feber ≥ 38,5 °C och

varje vecka.

 

ANC < 1 x 109/l)

 

 

 

ANC återgår till ≥ 1 x 109/l

Återuppta pomalidomidbehandling med 3 mg

 

 

dagligen.

För varje påföljande sänkning

Avbryt pomalidomidbehandlingen

 

< 0,5 x 109/l

 

ANC återgår till ≥ 1 x 109/l

Återuppta pomalidomidbehandling med 1 mg

 

 

lägre än den föregående dosen.

Trombocytopeni

 

Trombocytantal < 25 x 109/l

Avbryt pomalidomidbehandlingen, följ CBC**

 

 

varje vecka

 

 

 

 

Trombocytantalet återgår till

Återuppta pomalidomidbehandling med 3 mg

 

≥ 50 x 109/l

dagligen

För varje påföljande sänkning

Avbryt pomalidomidbehandlingen

 

< 25 x 109/l

 

 

Trombocytantalet återgår till

Återuppta pomalidomidbehandling med 1 mg

 

≥ 50 x 109/l

lägre än den föregående dosen

*Absolut neutrofilantal (ANC); **Fullständig blodstatus (CBC)

För att inleda en ny cykel med pomalidomid måste neutrofilantalet vara ≥ 1 x 109/l och trombocytantalet måste vara ≥ 50 x 109/l.

Vid neutropeni bör läkaren överväga att använda tillväxtfaktorer.

För andra biverkningar av grad 3 eller 4 som bedöms ha ett samband med pomalidomid, ska behandlingen stoppas. När biverkningen enligt läkarens bedömning har förbättrats till ≤ grad 2 ska behandlingen återupptas med en dos som är 1 mg lägre än den föregående dosen.

Om det uppstår biverkningar efter dosminskningar till 1 mg ska läkemedlet sättas ut.

Uppehåll eller avbrytande av behandling med pomalidomid ska övervägas vid hudutslag av grad 2-3. Behandling med pomalidomid måste avbrytas vid angioödem, utslag av grad 4, exfoliativa eller bullösa utslag och ska inte återupptas efter avbrott för dessa reaktioner.

Om starka hämmare av CYP1A2 (t.ex. ciprofloxacin, enoxacin och fluvoxamin) administreras samtidigt med pomalidomid, ska pomalidomiddosen sänkas med 50 %.

Anvisningar för dexametason dosmodifiering

Toxicitet

Dosmodifiering

 

 

Dyspepsi = grad 1–2

Upprätthåll dosen och behandla med histamin- (H2)

 

blockerare eller motsvarande. Sänk med en dosnivå

 

om symtom kvarstår.

 

Avbryt dosen tills symtomen är under kontroll.

Dyspepsi ≥ grad 3

Lägg till H2-blockerare eller motsvarande och sänk

dosen med en dosnivå när dosen startas om.

 

 

 

 

Toxicitet

Dosmodifiering

 

 

Ödem ≥ grad 3

Använd diuretika efter behov och sänk dosen med

 

en dosnivå.

 

 

Förvirring eller förändrad sinnesstämning

Avbryt dosen till symtomen försvinner. När dosen

≥ grad 2

startas om, sänk dosen med en dosnivå.

 

 

Muskelsvaghet ≥ grad 2

Avbryt dosen tills muskelsvagheten ≤ grad 1. Starta

 

om dosen, men sänk med en nivå.

 

 

Hyperglykemi ≥ grad 3

Sänk dosen med en dosnivå. Behandla med insulin

 

eller orala hypoglykemiska medel efter behov.

 

 

Akut pankreatit

Patienten ska avbryta behandlingsregimen med

 

dexametason.

 

 

Övriga dexametasonrelaterade biverkningar

Stoppa dexametasondosering tills biverkningen går

≥ grad 3

ner till ≤ grad 2. Återuppta med dosen sänkt med

 

en nivå.

 

 

Dossänkningsnivåer för dexametason:

Dossänkningsnivåer (≤ 75 år): Startdos 40 mg; dosnivå -1: 20 mg; dosnivå-2: 10 mg på dag 1, 8, 15 och 22 i varje 28-dagars behandlingscykel.

Dossänkningsnivåer (> 75 år): Startdos 20 mg; dosnivå -1: 12 mg; dosnivå-2: 8 mg på dag 1, 8, 15 och 22 i varje 28-dagars behandlingscykel. Om återhämtningen från toxiciteter är längre än 14 dagar, ska dexametason dosen sänkas med en dosnivå.

Särskilda populationer

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Imnovid för barn i åldern 0–17 år för indikationen multipelt myelom.

Äldre

Det behövs inga dosjusteringar för pomalidomid. För patienter > 75 år är startdosen för dexametason 20 mg en gång dagligen på dag 1, 8, 15 och 22 i varje 28-dagars behandlingscykel.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering av pomalidomid krävs för patienter med nedsatt njurfunktion. På hemodialysdagar ska patienter ta sin pomalidomiddos efter hemodialysen.

Nedsatt leverfunktion

Patienter med totalt serumbilirubin > 2,0 mg/dl uteslöts från kliniska studier. Nedsatt leverfunktion har en måttlig effekt på farmokokinetiken för pomalidomid (se avsnitt 5.2). Ingen justering av begynnelsedosen av pomalidomid krävs för patienter med nedsatt leverfunktion som definierats enligt Child-Pugh- kriterierna. Patienter med nedsatt leverfunktion ska emellertid övervakas noga avseende biverkningar och dosreducering eller avbrott av pomalidomid ska utföras vid behov.

Administreringssätt Oral användning.

Imnovid ska tas vid samma tidpunkt varje dag. Kapslarna får inte öppnas, krossas eller tuggas (se avsnitt 6.6). Detta läkemedel ska sväljas helt, helst med vatten, med eller utan mat. Om patienten har glömt att ta en dos av Imnovid den ena dagen, ska patienten ta den normala, ordinerade dosen enligt schemat nästa dag. Patienter får inte justera dosen för att kompensera för glömd dos föregående dagar.

För att minska risken att kapseln går sönder eller deformeras när man tar ut den ur blistern ska man endast trycka på ena änden av kapseln.

4.3 Kontraindikationer

-Graviditet.

-Fertila kvinnor, såvida inte alla villkor för graviditetspreventionsprogrammet har uppfyllts (se avsnitt 4.4 och 4.6).

-Manliga patienter som inte kan följa eller uppfylla de erforderliga åtgärderna avseende graviditetsprevention (se avsnitt 4.4).

-Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Teratogenicitet

Pomalidomid får inte tas under graviditet eftersom en teratogen effekt förväntas. Pomalidomid är strukturellt besläktat med talidomid. Talidomid är en aktiv substans som har teratogena effekter hos människa och orsakar allvarliga, livshotande fosterskador. Pomalidomid befanns vara teratogent hos både råttor och kaniner när det administrerades under perioden med betydande organogenes (se avsnitt 5.3).

Villkoren i graviditetspreventionsprogrammet måste vara uppfyllda för samtliga patienter, om det inte finns tillförlitliga bevis för att patienten inte är fertil.

Kriterier för infertila kvinnor

En kvinnlig patient eller en kvinnlig partner till en manlig patient anses vara infertil om hon uppfyller minst ett av följande kriterier:

Ålder ≥ 50 år och naturligt amenorroisk i ≥ 1 år*

Prematur ovarial svikt som har bekräftats av en specialist inom gynekologi

Tidigare bilateral salpingooforektomi eller hysterektomi

Genotyp XY, Turners syndrom, uterin agenesi.

*Amenorré efter cancerbehandling eller under amning utesluter inte fertilitet.

Rådgivning

Pomalidomid är kontraindicerat för fertila kvinnor om inte samtliga följande villkor är uppfyllda:

Hon förstår de förväntade riskerna för fosterskada.

Hon förstår nödvändigheten att utan avbrott använda effektiv preventivmetod i 4 veckor före behandlingsstart, under hela behandlingstiden och i 4 veckor efter behandlingens slut.

Även om en fertil kvinna är amenorreisk måste hon följa råden om effektiva preventivmetoder.

Hon har förmåga att följa anvisningarna om effektiva preventivmetoder.

Hon är informerad om och förstår de potentiella konsekvenserna av en graviditet och behovet av en snabb konsultation om det finns risk för att hon är gravid.

Hon förstår nödvändigheten att påbörja behandlingen så snart som pomalidomid dispenserats efter det att ett negativt graviditetstest har utförts.

Hon förstår behovet och accepterar att genomgå graviditetstest var 4:e vecka förutom ifall en tubarsterilisering har bekräftats.

Hon har bekräftat att hon förstår riskerna och de nödvändiga försiktighetsåtgärder som är förenade med pomalidomid.

Vid förskrivning till en fertil kvinna måste förskrivaren försäkra sig om att:

Patienten uppfyller villkoren i graviditetspreventionsprogrammet och att hon förstår förhållningsreglerna tillräckligt bra

Patienten bekräftar ovanstående villkor

Vad avser manliga patienter som tar pomalidomid har farmakokinetiska data visat att pomalidomid förekommer i human sädesvätska. Som ett försiktighetsmått måste alla manliga patienter som tar pomalidomid uppfylla följande villkor:

Han förstår de förväntade riskerna för fosterskada vid graviditet efter samlag med en gravid eller fertil kvinna.

Han förstår nödvändigheten av att använda en kondom i samband med sexuell aktivitet med en gravid eller fertil kvinna som inte använder ett effektivt preventivmedel, under behandlingen och 7 dagar efter dosavbrott och/eller avslutad behandling. Steriliserade män ska använda kondom i samband med sexuell aktivitet med en gravid eller fertil kvinna eftersom sädesvätska fortfarande kan innehålla pomalidomid, även i frånvaro av sperma.

Han förstår att om hans kvinnliga partner blir gravid medan han tar pomalidomid eller 7 dagar efter avslutad behandling med pomalidomid, måste han informera sin behandlande läkare omedelbart och att det rekommenderas att hans kvinnliga partner remitteras för utvärdering och rådgivning till en läkare som är specialiserad inom eller har erfarenhet av teratologi.

Preventivmetoder

Fertila kvinnor måste använda en effektiv preventivmetod i 4 veckor före behandling, under behandling och under 4 veckor efter behandling med pomalidomid samt även i händelse av uppehåll i behandlingen, om inte patienten förbinder sig att idka absolut och kontinuerlig avhållsamhet och bekräftar detta månatligen. Om patienten inte redan använder en effektiv preventivmetod, måste hon remitteras till sjukvårdspersonal med lämplig utbildning för preventivmedelsrådgivning så att graviditetsprevention kan inledas.

Följande kan betraktas som exempel på lämpliga preventivmetoder:

Implantat

Levonorgestrelutsöndrande intrauterint system

Depotformulering av medroxyprogesteronacetat

Tubarsterilisering

Samlag med en vasektomiserad manlig partner; vasektomi måste vara bekräftad av två negativa spermaanalyser

Ägglossningshämmande tabletter med endast progesteron (dvs. desogestrel)

På grund av den ökade risken för venös tromboembolism hos patienter med multipelt myelom som tar pomalidomid och dexametason, rekommenderas inte kombinations-p-piller (se även avsnitt 4.5). Om patienten använder kombinations-p-piller bör hon byta till en av de effektiva metoder som förtecknas ovan. Risken för venös tromboembolism kvarstår i 4–6 veckor efter avbrott av behandling med kombinations-p-piller. Effekten av kontraceptiva steroider kan försämras vid samtidig behandling med dexametason (se avsnitt 4.5).

Implantat och levonorgestrelutsöndrande intrauterina system är förenade med en ökad infektionsrisk vid insättandet och oregelbundna vaginala blödningar. Profylaktiska antibiotika bör övervägas, särskilt för patienter med neutropeni.

Insättning av kopparavgivande spiraler rekommenderas inte på grund av de potentiella infektionsriskerna vid insättandet och förlusten av menstruationsblod, som kan ha negativ effekt på patienter med svår neutropeni eller svår trombocytopeni.

Graviditetstest

För fertila kvinnor måste medicinskt övervakade graviditetstester med lägsta känslighet på 25 mIE/ml utföras i enlighet med lokal praxis och enligt nedanstående anvisningar. Detta krav inkluderar fertila kvinnor som idkar absolut och kontinuerlig avhållsamhet. Graviditetstest, förskrivning och utlämning av läkemedlet ska helst ske samma dag. Utlämning av pomalidomid till fertila kvinnor ska ske inom 7 dagar från förskrivningsdagen.

Före inledning av behandling

Ett medicinskt övervakat graviditetstest måste utföras under det läkarbesök då pomalidomid förskrivs, eller inom 3 dagar före besöket hos förskrivaren, om patienten dessförinnan har använt en effektiv preventivmetod i minst 4 veckor. Testet måste säkerställa att patienten inte är gravid när hon börjar behandlingen med pomalidomid.

Uppföljning och behandlingens slut

Ett medicinskt övervakat graviditetstest måste upprepas var 4:e vecka och även 4 veckor efter behandlingens slut, förutom i de fall en tubarsterilisering har bekräftats. Dessa graviditetstester ska utföras på förskrivningsdagen eller inom 3 dagar före besöket hos förskrivaren.

Män

Pomalidomid förekommer i human sädesvätska under behandling. Som ett försiktighetsmått, och med tanke på särskilda grupper med potentiellt förlängd elimineringstid, t.ex. nedsatt njurfunktion, måste alla manliga patienter som tar pomalidomid, inklusive män som är vasektomiserade, använda kondom under hela behandlingstiden, under doseringsavbrott och i 7 dagar efter behandlingens slut om de har en gravid eller fertil partner som inte använder en preventivmetod.

Manliga patienter får inte ge sädesvätska eller sperma under behandlingen (inklusive under dosavbrott) och i 7 dagar efter det att behandlingen med pomalidomid har avslutats.

Ytterligare försiktighetsmått

Patienter måste instrueras att aldrig ge detta läkemedel till någon annan och att återlämna eventuella överblivna kapslar till apoteket i slutet av behandlingen.

Patienter får inte ge blod, sädesvätska eller sperma under behandlingen (inklusive under dosavbrott) och i 7 dagar efter det att behandlingen med pomalidomid har avslutats.

Utbildningsmaterial och restriktioner vid förskrivning och utlämning av läkemedel

För att hjälpa patienter att undvika att foster exponeras för pomalidomid, kommer innehavaren av godkännandet för försäljning att tillhandahålla utbildningsmaterial till sjukvårdspersonal för att förstärka varningarna om pomalidomids förväntade teratogenicitet, för att tillhandahålla råd om preventivmetoder innan behandling sätts in och för att ge vägledning om behovet av graviditetstester. Förskrivaren måste informera patienten om de förväntade teratogena riskerna och de strikta åtgärderna för graviditetsprevention som ingår i graviditetspreventionsprogrammet samt förse patienterna med lämplig patientutbildningsbroschyr, patientkort och/eller motsvarande verktyg i enlighet med det nationella implementerade patientkortsystemet. Ett nationellt kontrollerat distributionsystem har införts i samarbete med respektive nationell läkemedelsmyndighet. Det kontrollerade distributionssystemet innefattar användningen av ett patientkort och/eller motsvarande verktyg för förskrivnings- och/eller utlämningskontroller, och insamling av detaljerade data som är relaterade till indikationen för att övervaka användningen utanför indikationen inom det nationella territoriet. Helst ska graviditetstestning, förskrivning och utlämning ske samma dag. Utlämning av pomalidomid till fertila kvinnor ska göras inom 7 dagar efter förskrivningen och efter ett negativt resultat på ett graviditetstest som utförts under medicinsk övervakning. Recept till fertila kvinnor kan gälla för högst 4 veckor och recept till alla övriga patienter kan gälla för högst 12 veckor.

Hematologiska händelser

Neutropeni var den mest frekvent rapporterade hematologiska biverkningen av grad 3 eller 4 hos patienter med recidiverande/refraktärt multipelt myelom följt av anemi och trombocytopeni. Patienter ska övervakas avseende hematologiska biverkningar, i synnerhet neutropeni. Patienter ska uppmanas att genast rapportera episoder med feber. Läkare ska observera patienter avseende tecken på blödning, inklusive näsblod, särskilt vid samtidig användning av läkemedel som har konstaterats öka risken för blödning (se avsnitt 4.8). Kompletta blodstatus ska övervakas vid baslinjen, varje vecka under de första 8 veckorna och därefter varje månad. Det kan krävas en dosmodifiering (se avsnitt 4.2). Patienter kan behöva använda stöd i form av blodprodukter och/eller tillväxtfaktorer.

Tromboemboliska händelser

Patienter som får pomalidomid i kombination med dexametason har utvecklat venösa tromboemboliska händelser (företrädesvis djup ventrombos och lungembolism) och arteriella tromboshändelser (hjärtinfarkt och cerebrovaskulär händelse). Patienter med kända riskfaktorer för tromboembolism – inklusive tidigare trombos – ska övervakas noga. Åtgärder ska vidtas för att försöka minimera alla modifierbara risker (t.ex. rökning, hypertoni och hyperlipidemi). Patienter och läkare tillråds att vara observanta på tecken och

symtom på tromboembolism. Patienter ska instrueras att söka medicinsk vård om de får symtom som andfåddhet, bröstmärta, svullnad i arm eller ben. Antikoagulationsbehandling (om det inte är kontraindicerat) rekommenderas, (t.ex. acetylsalicylsyra, warfarin, heparin eller klopidogrel), särskilt till patienter med ytterligare riskfaktorer för trombos. Ett beslut att vidta profylaktiska åtgärder ska fattas efter noggrann bedömning av den enskilda patientens bakomliggande riskfaktorer. I kliniska studier fick patienter profylaktisk acetylsalicylsyra eller alternativ antitrombosbehandling. Användningen av erytropoetiska medel medför en risk för tromboshändelser inklusive tromboembolism. Därför ska erytropoetiska medel, liksom andra medel som kan öka risken för tromboembolihändelser, användas med försiktighet.

Perifer neuropati

Patienter med pågående perifer neuropati ≥ grad 2 uteslöts från kliniska studier med pomalidomid. Vederbörlig försiktighet ska iakttas när man överväger att behandla sådana patienter med pomalidomid.

Signifikant hjärtdysfunktion

Patienter med signifikant hjärtdysfunktion (kongestiv hjärtsvikt [NY Heart Association klass III eller IV]; myokardinfarkt inom 12 månader före studiestarten; instabil eller dåligt kontrollerad angina pectoris) exkluderades från kliniska studier med pomalidomid. Hjärtsvikt, inklusive kongestiv hjärtsvikt och lungödem (se avsnitt 4.8) har rapporterats, huvudsakligen hos patienter med befintlig hjärtsjukdom eller kardiella riskfaktorer. Vederbörlig försiktighet ska iakttas när man överväger att behandla sådana patienter med pomalidomid, inklusive regelbunden kontroll av tecken eller symtom på hjärtsvikt.

Tumörlyssyndrom

Tumörlyssyndrom kan uppkomma. Patienter som löper störst risk att få tumörlyssyndrom är patienter med hög tumörbörda före behandling. Dessa patienter ska övervakas noga och vederbörliga försiktighetsåtgärder ska vidtas.

Nya primära maligniteter

Nya primära maligniteter, såsom icke-melanom hudcancer, har observerats hos patienter som fått pomalidomid (se avsnitt 4.8). Läkare ska bedöma patienter noga före och under behandling med användning av sedvanlig cancer screening avseende uppkomsten av nya primära maligniteter och sätta in relevant behandling.

Allergisk reaktion

Angioödem och svåra hudreaktioner har rapporterats (se avsnitt 4.8). Patienter som tidigare haft allvarliga allergiska reaktioner i samband med talidomid eller lenalidomid uteslöts från kliniska studier. Sådana patienter kan ha en högre risk för överkänslighetsreaktioner och ska inte få pomalidomid. Uppehåll eller avbrytande av behandling med pomalidomid ska övervägas vid hudutslag av grad 2-3. Behandling med pomalidomid måste avbrytas permanent vid angioödem, utslag av grad 4, exfoliativa eller bullösa utslag.

Yrsel och förvirring

Yrsel och förvirringstillstånd har rapporterats med pomalidomid. Patienter måste undvika situationer där yrsel och förvirring kan vara ett problem samt avstå från att ta andra läkemedel som kan orsaka yrsel eller förvirring utan att först söka medicinsk rådgivning.

Interstitiell lungsjukdom

Interstitiell lungsjukdom och relaterade händelser, inklusive fall av pneumonit har observerats med pomalidomid. Noggrann utvärdering av patienter med akut eller oförklarlig försämring av lungsymtom ska ske för att utesluta interstitiell lungsjukdom. Pomalidomid ska avbrytas under utredning av dessa symtom och om interstitiell lungsjukdom bekräftas ska lämplig behandling sättas in. Behandling med pomalidomid ska endast återupptas efter noggrann utvärdering av fördelar och risker.

Leverstörningar

Markant förhöjda nivåer av alaninaminotransferas och bilirubin har observerats hos patienter som behandlats med pomalidomid (se avsnitt 4.8). Det har också förekommit fall av hepatit som resulterade i

att behandling med pomalidomid avbröts. Regelbunden kontroll av leverfunktionen rekommenderas under de första sex månadernas behandling med pomalidomid och därefter när det är kliniskt indicerat.

Infektioner

Sällsynta fall av reaktivering av hepatit B har rapporterats hos patienter som får pomalidomid i kombination med dexametason och som tidigare infekterats med hepatit B-virus (HBV). Vissa av dessa fall har utvecklats till akut leversvikt, vilket medfört utsättning av pomalidomid. Status för hepatit B-virus bör fastställas innan behandling med pomalidomid påbörjas. Patienter som testar positivt för HBV- infektion rekommenderas konsultera en läkare med erfarenhet av behandling av hepatit B. Försiktighet ska också iakttas vid användning av pomalidomid i kombination med dexametason hos patienter som tidigare infekterats med HBV, inklusive patienter som är anti-HBc-positiva men HBcAg-negativa. Dessa patienter ska övervakas noga för tecken och symtom på aktiv HBV-infektion under behandlingen.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Effekt av Imnovid på andra läkemedel

Pomalidomid väntas inte orsaka några kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner på grund av P450 isoenzymhämning eller -induktion eller transportörhämning när det administreras samtidigt med substrat av dessa enzymer eller transportörer. Potentialen för sådana läkemedelsinteraktioner, inklusive den potentiella påverkan av pomalidomid på farmakokinetiken för kombinerade orala preventivmedel, har inte utvärderats kliniskt, (se avsnitt 4.4, Teratogenicitet).

Effekter av andra läkemedel på Imnovid

Pomalidomid metaboliseras delvis av CYP1A2 och CYP3A4/5. Det är även ett substrat för P- glykoprotein. Samtidig administrering av pomalidomid med den starka CYP3A4/5- och P-gp-hämmaren ketokonazol eller den starka CYP3A4/5-induceraren karbamazepin, hade ingen kliniskt relevant effekt på exponeringen för pomalidomid. Samtidig administrering av den starka CYP1A2 -hämmaren fluvoxamin med pomalidomid i närvaro av ketokonazol, ökade medelexponeringen för pomalidomid med 107 % med ett 90-procentigt konfidensintervall (91 % till 124 %) jämfört med pomalidomid plus ketokonazol. I en andra studie för att utvärdera hur mycket enbart CYP1A2-hämmare bidrar till metabolismförändringar, ökade samtidig administrering av enbart fluvoxamin tillsammans med pomalidomid medelexponeringen för pomalidomid med 125 % med ett 90 %-konfidensintervall [98 % mot 157 %] jämfört med enbart pomalidomid. Om starka hämmare av CYP1A2 (t.ex. ciprofloxacin, enoxacin och fluvoxamin) administreras samtidigt med pomalidomid, ska pomalidomiddosen sänkas med 50 %.

Dexametason

Samtidig administrering av flera doser på upp till 4 mg pomalidomid med 20 mg till 40 mg dexametason (en svag till måttlig inducerare av flera CYP-enzymer inklusive CYP3A) till patienter med multipelt myelom hade ingen effekt på farmakokinetiken för pomalidomid jämfört med när enbart pomalidomid administrerades.

Effekten av dexametason på warfarin är okänd. Noggrann övervakning av warfarinkoncentrationen rekommenderas under behandling.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/Preventivmetoder för män och kvinnor

Fertila kvinnor ska använda effektiva preventivmetoder. Om en kvinna som behandlas med pomalidomid skulle bli gravid måste behandlingen stoppas och patienten ska remitteras till en läkare som är specialiserad inom, eller har erfarenhet av, teratologi för bedömning och rådgivning. Om partnern till en man som tar pomalidomid skulle bli gravid, rekommenderas att den kvinnliga partnern remitteras till en läkare som är specialiserad inom, eller har erfarenhet av teratologi, för bedömning och rådgivning. Pomalidomid finns i human sädesvätska. Som en försiktighetsåtgärd ska alla manliga patienter som tar pomalidomid använda kondom under hela behandlingstiden, under dosavbrott och i 7 dagar efter avslutad

behandling om deras partner är gravid eller fertil och inte använder preventivmedel (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Graviditet

En teratogen effekt av pomalidomid hos människa är förväntad. Pomalidomid är kontraindicerat under graviditet och till fertila kvinnor, utom när alla villkor för graviditetsprevention har uppfyllts, se avsnitt 4.3 och avsnitt 4.4.

Amning

Det är okänt om pomalidomid utsöndras i bröstmjölk. Pomalidomid detekterades i mjölk från lakterande råttor efter administrering till modern. På grund av risken för biverkningar hos ammade spädbarn från pomalidomid, måste ett beslut fattas om amningen ska avbrytas eller om läkemedelsbehandlingen ska avbrytas, med hänsyn till hur viktigt läkemedlet är för modern.

Fertilitet

Pomalidomid befanns ha en negativ påverkan på fertilitet och vara teratogent hos djur. Pomalidomid passerade placentan och påvisades i fosterblod efter administrering till dräktiga kaniner. Se avsnitt 5.3.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Imnovid har mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Trötthet, sänkt medvetandenivå, förvirring och yrsel har rapporterats vid användning av pomalidomid. Om en patient känner sig påverkad ska han/hon avstå från att köra bil, använda maskiner eller utföra riskfyllda uppgifter under behandlingen med pomalidomid.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De oftast rapporterade biverkningarna i kliniska studier har varit rubbningar i blodet och lymfsystemet, inklusive anemi (45,7 %), neutropeni (45,3 %) och trombocytopeni (27 %); i allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället inklusive trötthet (28,3 %), pyrexi (21 %) och perifera ödem (13 %); och i infektioner och infestationer inklusive pneumoni (10,7 %). Biverkningar i form av perifer neuropati har rapporterats hos 12,3 % av patienterna och venösa emboliska eller trombotiska (VTE) biverkningar har rapporterats hos 3,3 % av patienterna. De oftast rapporterade biverkningarna av grad 3 eller 4 återfanns i blodet och lymfsystemet inklusive neutropeni (41,7 %), anemi (27 %) och trombocytopeni (20,7 %); i infektioner och infestationer inklusive pneumoni (9 %); och i allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället inklusive trötthet (4,7 %), pyrexi (3 %) och perifera ödem (1,3 %). Den oftast rapporterade allvarliga biverkningen var pneumoni (9,3 %). Övriga allvarliga biverkningar som har rapporterats innefattade febril neutropeni (4,0 %), neutropeni (2,0 %), trombocytopeni (1,7 %) och VTE- biverkningar (1,7 %).

Biverkningar tenderade att uppkomma mer frekvent inom de första 2 behandlingscyklerna med pomalidomid.

Tabell över biverkningar

I den randomiserade studien CC-4047-MM-003 exponerades 302 patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom för 4 mg pomalidomid en gång dagligen i 21 dagar av varje 28-dagarscykel i kombination med en låg veckodos av dexametason.

Biverkningarna som observerades hos patienter som behandlades med pomalidomid plus dexametason anges nedan per organsystem (SOC) och frekvens för alla biverkningar och för biverkningar av grad 3 eller 4.

Frekvenserna av biverkningar är de som rapporterades i pomalidomid plus dexametason-armen i studien CC-4047-MM-003 (n = 302) och från data efter godkännande för försäljning. Inom varje organsystem

och frekvensområde presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras i enlighet med nuvarande riktlinjer, som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10); och mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100).

Organsystem

Alla biverkningar/Frekvens

Biverkningar av grad

 

 

3-4/Frekvens

 

 

 

 

Mycket vanliga

Vanliga

Infektioner och

Pneumoni (bakterie-, virus- och

Neutropen sepsis

infestationer

svampinfektioner, inklusive

Pneumoni (bakterie-, virus- och

 

opportunistiska infektioner)

svampinfektioner, inklusive

 

 

opportunistiska infektioner)

 

Vanliga

Bronkopneumoni

 

Neutropen sepsis

Luftvägsinfektion

 

Bronkopneumoni

Övre luftvägsinfektion

 

Bronkit

 

 

Luftvägsinfektion

Mindre vanliga

 

Övre luftvägsinfektion

Bronkit

 

Nasofaryngit

Herpes zoster

 

Herpes zoster

 

 

 

Ingen känd frekvens

 

Ingen känd frekvens

Reaktivering av hepatit B

 

Reaktivering av hepatit B

 

Neoplasier; benigna,

Mindre vanliga

Mindre vanliga

maligna och

Basalcellscancer i huden

Basalcellscancer i huden

ospecificerade (samt

Skivepitelcancer i huden

Skivepitelcancer i huden

cystor och polyper)

 

 

 

 

 

Blodet och

Mycket vanliga

Mycket vanliga

lymfsystemet

Neutropeni

Neutropeni

 

Trombocytopeni

Trombocytopeni

 

Leukopeni

Anemi

 

Anemi

 

 

 

Vanliga

 

Vanliga

Febril neutropeni

 

Febril neutropeni

Leukopeni

 

Pancytopeni*

Pancytopeni*

Metabolism och

Mycket vanliga

Vanliga

nutrition

Nedsatt aptit

Hyperkalemi

 

 

Hyponatremi

 

Vanliga

Hyperurikemi*

 

Hyperkalemi

 

 

Hyponatremi

Mindre vanliga

 

Hyperurikemi*

Nedsatt aptit

 

 

Tumörlyssyndrom*

 

Mindre vanliga

 

 

Tumörlyssyndrom*

 

Psykiska störningar

Vanliga

Vanliga

 

Förvirringstillstånd

Förvirringstillstånd

Organsystem

Alla biverkningar/Frekvens

Biverkningar av grad

 

 

3-4/Frekvens

 

 

 

Centrala och perifera

Vanliga

Vanliga

nervsystemet

Nedsatt medvetandegrad

Nedsatt medvetandegrad

 

Perifer sensorisk neuropati

 

 

Yrsel

Mindre vanliga

 

Tremor

Perifer sensorisk neuropati

 

Intrakraniell blödning*

Yrsel

 

 

Tremor

 

Mindre vanliga

Cerebrovaskulär händelse*

 

Cerebrovaskulär händelse*

Intrakraniell blödning*

Öron och balansorgan

Vanliga

Vanliga

 

Vertigo

Vertigo

Blodkärl

Vanliga

Mindre vanliga

 

Djup ventrombos

Djup ventrombos

Hjärtat

Vanliga

Vanliga

 

Hjärtsvikt*

Hjärtsvikt*

 

Förmaksflimmer*

Förmaksflimmer*

 

Hjärtinfarkt*

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Hjärtinfarkt*

Immunsystemet?

Vanliga

Mindre vanliga

 

Angioödem*

Angioödem*

 

Urtikaria*

Urtikaria*

Andningsvägar,

Mycket vanliga

Vanliga

bröstkorg och

Dyspné

Dyspné

mediastinum

Hosta

 

 

 

Mindre vanliga

 

Vanliga

Lungemboli

 

Lungemboli

Hosta

 

Näsblod*

Näsblod*

 

Interstitiell lungsjukdom*

Interstitiell lungsjukdom*

 

 

 

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Vanliga

 

Diarré

Diarré

 

Illamående

Kräkning

 

Förstoppning

Förstoppning

 

Vanliga

Mindre vanliga

 

Kräkning

Illamående

 

Blödning i magtarmkanalen

Blödning i magtarmkanalen

Lever och gallvägar

Mindre vanliga

Mindre vanliga

 

Hyperbilirubinemi

Hyperbilirubinemi

 

Hepatit*

 

Hud och subkutan

Vanliga

Vanliga

vävnad

Utslag

Utslag

 

Klåda

 

Muskuloskeletala

Mycket vanliga

Vanliga

systemet och bindväv

Skelettsmärta

Skelettsmärta

 

Muskelkramper

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Muskelkramper

 

 

Organsystem

Alla biverkningar/Frekvens

Biverkningar av grad

 

 

3-4/Frekvens

 

 

 

Njurar och urinvägar

Vanliga

Vanliga

 

Njursvikt

Njursvikt

 

Urinretention

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Urinretention

Reproduktionsorgan

Vanliga

Vanliga

och bröstkörtel

Bäckensmärtor

Bäckensmärtor

 

 

 

Allmänna symtom

Mycket vanliga

Vanliga

och/eller symtom vid

Trötthet

Trötthet

administreringsstället

Pyrexi

Pyrexi

 

Perifera ödem

Perifera ödem

Undersökningar

Vanliga

Vanliga

 

Minskat neutrofilantal

Minskat neutrofilantal

 

Minskat antal vita blodceller

Minskat antal vita blodceller

 

Minskat antal trombocyter

Minskat antal trombocyter

 

Höjt alaninaminotransferas

Höjt alaninaminotransferas

 

Förhöjd urinsyranivå i blodet*

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Förhöjd urinsyranivå i blodet*

 

 

 

* Identifierats från data efter godkännande för försäljning med frekvenser baserade på data från kliniska prövningar.

Beskrivning av särskilda biverkningar

Teratogenicitet

Pomalidomid är strukturellt besläktat med talidomid. Talidomid är en substans som har en känd, aktiv teratogen effekt hos människa och orsakar allvarliga, livshotande fosterskador. Pomalidomid befanns vara teratogent hos både råttor och kaniner när det administrerades under perioden med betydande organogenes (se avsnitt 4.6 och 5.3). Om pomalidomid tas under graviditet förväntas en teratogen effekt av pomalidomid hos människa (se avsnitt 4.4).

Neutropeni och trombocytopeni

Neutropeni uppkom hos 45,3 % av patienterna som fick pomalidomid plus dexametason i låg dos (Pom + LD-Dex) och hos 19,5 % av patienterna som fick dexametason i hög dos (HD-Dex). Neutropeni var av grad 3 eller 4 hos 41,7 % av patienterna som fick Pom + LD-Dex, jämfört med 14,8 % som fick HD-Dex. Hos patienter som behandlades med Pom + LD-Dex var neutropeni infrekvent allvarlig (2,0 % av patienterna), ledde inte till behandlingsavbrott och associerades med behandlingsavbrott hos 21,0 % av patienterna och med dosreduktion hos 7,7 % av patienterna.

Febril neutropeni (FN) uppkom hos 6,7 % av patienterna som fick Pom + LD-Dex, men inte hos några patienter som fick HD-Dex. Alla rapporterades vara av grad 3 eller 4. FN rapporterades vara allvarlig hos 4,0 % av patienterna. FN associerades med dosavbrott hos 3,7 % av patienterna och med dosreduktion hos 1,3 % av patienterna och inga behandlingsavbrott.

Trombocytopeni uppkom hos 27,0 % av patienterna som fick Pom + LD-Dex och hos 26,8 % av patienterna som fick HD-Dex. Trombocytopeni var av grad 3 eller 4 hos 20,7 % av patienterna som fick Pom + LD-Dex och hos 24,2 % som fick HD-Dex. Hos patienter som behandlades med Pom + LD-Dex var trombocytopeni allvarlig hos 1,7 % av patienterna, ledde till dosreduktion hos 6,3 % av patienterna, till dosavbrott hos 8 % av patienterna och till behandlingsavbrott hos 0,7 % av patienterna (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Infektion

Infektion var den vanligaste icke-hematologiska biverkningen. Det uppkom hos 55,0 % av patienterna som fick Pom + LD-Dex, och hos 48,3 % av patienterna som fick HD-Dex. Cirka hälften av infektionerna var av grad 3 eller 4; 24 % hos patienter som behandlades med Pom + LD-Dex och 22,8 % hos patienter som fick HD-Dex.

Hos patienter som behandlades med Pom + LD-Dex var pneumoni och övre luftvägsinfektioner de oftast rapporterade infektionerna (hos 10,7 % respektive 9,3 % av patienterna), varav 24,3 % av rapporterade infektionerna var allvarliga och dödliga infektioner (grad 5) som uppkom hos 2,7 % av de behandlade patienterna. Hos patienter som behandlades med Pom + LD-Dex ledde infektioner till dosavbrott hos

2,0 % av patienterna, till behandlingsavbrott hos 14,3 % av patienterna och till en dosreduktion hos 1,3 % av patienterna.

Tromboemboliska händelser

Venösa emboli- eller tromboshändelser (VTE) uppkom hos 3,3 % av patienterna som fick Pom + LD-Dex, och 2,0 % av patienterna som fick HD-Dex. Reaktioner av grad 3 eller 4 uppkom hos 1,3 % av

patienterna som fick Pom + LD-Dex, men inte hos några patienter som fick HD-Dex. Hos patienter som behandlades med Pom + LD-Dex rapporterades VTE som allvarligt hos 1,7 % av patienterna, inga dödliga reaktioner rapporterades i kliniska studier och VTE var inte associerat med dosavbrott.

Profylax med acetylsalicylsyra (och andra antikoagulanter till högriskpatienter) var obligatoriskt för alla patienter i kliniska studier. Antikoagulationsbehandling (såvida den inte är kontraindicerad) rekommenderas (se avsnitt 4.4).

Perifer neuropati

Patienter med pågående perifer neuropati ≥ grad 2 exkluderades från kliniska studier. Perifer neuropati, främst av grad 1 eller 2, uppkom hos 12,3 % av patienterna som fick Pom + LD-Dex och hos 10,7 % av patienterna som fick HD-Dex. Reaktioner av grad 3 eller 4 uppkom hos 1,0 % av patienterna som fick Pom + LD-Dex och hos 1,3 % av patienterna som fick HD-Dex. Hos patienter som behandlades med Pom + LD-Dex rapporterades inga reaktioner i form av perifer neuropati som hade varit allvarliga i kliniska prövningar och perifer neuropati ledde till dosavbrott hos 0,3 % av patienterna (se avsnitt 4.4).

Mediantiden tills neuropati uppstod var 2,1 veckor, varierande mellan 0,1 till 48,3 veckor. Mediantiden fram till symtomdebuten var tidigare hos patienter som fick HD-Dex jämfört med Pom + LD-Dex

(1,3 veckor mot 2,1 veckor).

Mediantiden tills symtomen försvann var 22,4 veckor hos patienter som fick Pom + LD-Dex och

13,6 veckor hos patienter som fick HD-Dex. Den lägre gränsen för 95 % KI var 5,3 veckor hos patienter som behandlades med Pom + LD-Dex och 2,0 veckor hos patienter som fick HD-Dex.

Blödning

Blödningstillstånd har rapporterats i samband med behandling med pomalidomid, i synnerhet hos patienter med riskfaktorer såsom samtidig behandling med läkemedel som ökar känslighet för blödning. Blödningshändelser har omfattat näsblod, intrakraniell blödning och magtarmblödning.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.*

4.9 Överdosering

Så höga doser av pomalidomid som 50 mg som en engångsdos till friska försökspersoner, och 10 mg som flergångsdoser en gång dagligen till patienter med multipelt myelom har studerats utan rapporterade allvarliga biverkningar relaterade till överdosering. Pomalidomid avlägsnades av hemodialys.

Vid överdosering rekommenderas stödjande vård.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Immunmodulerande medel. ATC-kod: L04AX06.

Verkningsmekanism

Pomalidomid har direkt anti-myelomtumördödande aktivitet, immunmodulerande aktiviteter samt hämmar stromalt cellstöd för tillväxt av tumörceller vid multipelt myelom. Närmare bestämt hämmar pomalidomid proliferationen och inducerar apoptos av hematopoetiska tumörceller. Dessutom hämmar pomalidomid proliferationen av lenalidomidresistenta cellinjer vid multipelt myelom och samverkar med dexametason i både lenalidomidkänsliga och lenalidomidresistenta cellinjer för att inducera tumörcellsapoptos. Pomalidomid förstärker T- och mördarcells(NK)-medierad immunitet och hämmar produktionen av proinflammatoriska cytokiner (t.ex. TNF-α och IL-6) via monocyter. Pomalidomid hämmar dessutom angiogenes genom att blockera migrationen och adhesionen av endotelceller.

Klinisk effekt och säkerhet

Pomalidomids effekt och säkerhet i kombination med dexametason utvärderades i en öppen, randomiserad, fas III-multicenterstudie (CC-4047-MM-003) där behandling med pomalidomid plus dexametason i låg dos (Pom + LD-Dex) jämfördes med enbart dexametason i hög dos (HD-Dex) hos tidigare behandlade vuxna patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom, vilka hade fått minst två tidigare behandlingar, inklusive både lenalidomid och bortezomib, och hade uppvisat sjukdomsprogression på den senaste terapin. Totalt 455 patienter rekryterades till studien: 302 till Pom+LD-Dex-armen och 153 till HD-Dex-armen. De flesta av patienterna var män (59 %) och vita (79 %); medianåldern för den totala populationen var 64 år (min, max: 35, 87 år).

Patienter i Pom+LD-Dex-armen gavs 4 mg pomalidomid oralt på dag 1 till 21 i varje 28-dagarscykel. LD- Dex (40 mg) gavs en gång dagligen på dag 1, 8, 15 och 22 i en 28-dagarscykel. För HD-Dex-armen gavs dexametason (40 mg) en gång dagligen på dag 1 till och med 4, 9 till och med 12 och 17 till och med 20 i en 28-dagarscykel. Patienter > 75 år startade behandlingen med 20 mg dexametason. Behandlingen fortsatte tills patienterna fick sjukdomsprogression.

Det primära effektmåttet var tid fram till sjukdomsprogression (progression free survival, PFS) enligt kriterier från IMWG (International Myeloma Working Group). För ITT-populationen var mediantiden för PFS enligt granskningen av IRAC (Independent Review Adjudication Committee) baserad på IMWG- kriterier 15,7 veckor (95 % KI: 13,0; 20,1) i armen Pom + LD-Dex; den beräknade 26-veckors händelsefria överlevnadsfrekvensen var 35,99 % (± 3,46 %). I armen HD-Dex var mediantiden för PFS 8,0 veckor (95 % KI: 7,0; 9,0); den beräknade 26-veckors händelsefria överlevnadsfrekvensen var

12,15 % (± 3,63 %).

Progressionsfri överlevnad utvärderades i flera relevanta delgrupper: kön, etnisk tillhörighet, ECOG- funktionsstatus, stratifieringsfaktorer (ålder, sjukdomspopulation, tidigare anti-myelomterapier [2, > 2]), selekterade parametrar för prognostisk signifikans (beta-2-mikroglobulinnivå vid baslinjen, albuminnivåer vid baslinjen, nedsatt njurfunktion vid baslinjen och cytogenetisk risk), och exponering och refraktäritet för tidigare anti-myelomterapier. Oavsett vilken delgrupp som utvärderades var PFS i allmänhet förenlig med den som observerades i ITT-populationen för båda behandlingsgrupperna.

Progessionsfri överlevnad sammanfattas i tabell 1 för ITT-populationen. Kaplan-Meier-kurva för PFS för ITT-populationen tillhandahålls i figur 1.

Tabell 1: Progressionsfri överlevnadstid enligt IRAC-granskning baserat på IMWG-kriterier (stratifierat log rank-test) (ITT-population)

 

Pom+LD-Dex

 

HD-Dex

 

(N = 302)

 

(N = 153)

 

 

 

 

Progressionsfri överlevnad (PFS), N

302 (100,0)

 

153 (100,0)

 

 

 

 

Granskade, n (%)

138 (45,7)

 

50 (32,7)

 

 

 

 

Progredierade/avlidna, n (%)

164 (54,3)

 

103 (67,3)

 

 

 

 

Progressionsfri överlevnadstid (veckor)

 

 

 

 

 

 

 

Mediana

15,7

 

8,0

Tvåsidigt 95 % KIb

[13,0; 20,1]

 

[7,0; 9,0]

Riskkvot (Pom+LD-Dex: HD-Dex) 2-sidigt 95 %

0,45 [0,35; 0,59]

KIc

 

 

 

Log-rank-test, tvåsidigt P-värded

< 0,001

 

Obs: KI= konfidensintervall; IRAC=Independent Review Adjudicated Committee; NE=Not Estimable (kan inte beräknas).

aMedianen baseras på Kaplan-Meier-beräkning.

b95 % konfidensintervall om mediantiden för progressionsfri överlevnad.

cBaserat på Cox proportionella riskmodell med jämförelse av riskfunktionerna som associeras med behandlingsgrupperna, stratifierade enligt ålder (≤ 75 mot > 75), sjukdomspopulation (refraktär mot både lenalidomid och bortezomib jämfört med icke-refraktär mot båda läkemedlen) och föregående antal anti-myelomterapier (=2 mot > 2).

dP-värdet baseras på ett stratiferat log-rank-test med samma strafieringsfaktorer som för ovanstående Cox-modell.

Databrytpunkt: 7 sept 2012.

Figur 1: Progressionsfri överlevnad baserad på IRAC-granskning av svar enligt IMWG- kriterier (stratifierat log-rank-test) (ITT-population)

Andel patienter

1,0

HD-DEX

Pom+LD-DEX

0,8

0,6

0,4

0,2

Pom+LD-Dex jämfört med HD-Dex Logrank-p-värde=< 0,001 (2-sidigt) Riskkvot (95 % KI) 0,45 (0,35; 0,59)

Händelser: Pom+LD-Dex=164/302 HD-Dex=103/153

0,0

Progressionsfri överlevnad

Databrytpunkt: 7 sept 2012

Total överlevnad var det viktigaste sekundära effektmåttet i studien. Totalt 226 (74,8 %) av Pom + LD- Dex-patienterna och 95 (62,1 %) av HD-Dex-patienterna var i livet vid brytdatumet (7 sept 2012). Mediantiden för total överlevnad från Kaplan-Meier-beräkningar har inte uppnåtts för Pom + LD-Dex, men skulle väntas vara minst 48 veckor, vilket är den nedre gränsen för 95 % KI. Mediantiden för total överlevnad för armen HD-Dex var 34 veckor (95 % KI: 23,4; 39,9). Den 1-åriga händelsefria frekvensen var 52,6 % (± 5,72 %) för armen Pom + LD-Dex och 28,4 % (± 7,51 %) för armen HD-Dex. Skillnaden i total överlevnad mellan de två behandlingarna var statistiskt signifikant (p < 0,001).

Total överlevnad sammanfattas i tabell 2 för ITT-populationen. Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad för ITT-populationen tillhandahålls i figur 2.

Baserat på resultaten för effektmåtten för både PFS och total överlevnad rekommenderade dataövervakningskommittén som upprättats för studien att studien skulle slutföras och att patienter i armen HD-Dex skulle överföras till armen Pom + LD-Dex.

Tabell 2:

Total överlevnad: ITT-population

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pom+LD-Dex

HD-Dex

 

 

Statistik

(N=302)

(N=153)

 

 

 

 

 

 

 

N

302 (100,0)

153 (100,0)

 

 

 

 

 

Granskade

 

n (%)

226 ( 74,8)

95 ( 62,1)

 

 

 

 

 

Avlidna

 

n (%)

76 ( 25,2)

58 ( 37,9)

 

 

 

 

Överlevnadstid (veckor)

Mediana

NE

34,0

 

 

Tvåsidig 95 % KIb

[ 48,1; NE]

[ 23,4; 39,9]

Riskkvot (Pom+LD-Dex:HD-Dex) [Tvåsidig 95 % KIc]

0,53[ 0,37; 0,74]

Log-rank-test, tvåsidigt P-värded

<0,001

Obs: KI=Konfidensintervall. NE = Not Estimable (kan inte beräknas).

aMedianen baseras på Kaplan-Meier-beräkning.

b95 % konfidensintervall om mediantiden för total överlevnad.

cBaserat på Cox proportionella riskmodell med jämförelse av riskfunktionerna som associeras med behandlingsgrupper.

dP-värdet baseras på ett icke-stratifierat log-rank-test.

brytpunkt: 7 sept 2012.

Figur 2: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad (ITT-population)

Andel patienter

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

HD-DEX

Pom+LD-DEX

Pom+LD-DEX jämfört med HD-DEX

Logrank-p-värde=< 0,001 (2-sidigt)

Riskkvot (95 % KI) 0,53 (0,37; 0,75)

Kaplan-Meier-median: Pom+LD-DEX=NE [48,1 NE, kan inte beräknas]

Kaplan-Meier-median: HD-DEX=34,0 [23,4; 39,0]

Händelser: Pom+LD-DEX=75/284 HD-DEX=56/139

Total överlevnad (vecka)

Brytpunkt: 7 sep 2012

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Imnovid för alla grupper av den pediatriska populationen för multipelt myelom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Pomalidomid absorberas med en maximal plasmakoncentration (Cmax) som inträffar mellan 2 och 3 timmar och absorberas till minst 73 % efter administrering av en oral engångsdos. Den systemiska exponeringen (AUC) för pomalidomid ökar på ett ungefärligt linjärt och dosproportionellt sätt. Efter flera doser har pomalidomid en ackumuleringskvot på 27 till 31 % i AUC.

Samtidig administrering med mat med högt fettinnehåll och högt kaloriinnehåll saktar ned absorptionens hastighet, vilket sänker medel-Cmax i plasma med cirka 27 %, men har minimal effekt på den totala omfattningen av absorptionen med en minskning på 8 % av medel-AUC. Därför kan pomalidomid administreras oavsett födointag.

Distribution

Pomalidomid har en genomsnittlig uppenbar distributionsvolym (Vd/F) mellan 62 och 138 liter vid steady state. Pomalidomid distribueras i sädesvätska hos friska försökspersoner vid en koncentration på cirka

67 % av plasmanivån vid 4 timmar efter dosering (ungefärligt Tmax) efter 4 dagar med doseringen 2 mg en gång dagligen. In vitro-bindning av pomalidomid-enantiomerer till proteiner i human plasma varierar från 12 % till 44 % och är inte koncentrationsberoende.

Metabolism

Pomalidomid är den huvudsakliga cirkulerande komponenten (cirka 70 % av plasmaradioaktivitet) in vivo hos friska försökspersoner som fick en oral engångsdos av [14C]-pomalidomid (2 mg). Det fanns inga metaboliter vid > 10 % i relation till moderläkemedlet eller total radioaktivitet i plasma.

De dominerande metabola kanalerna för utsöndrad radioaktivitet är hydoxylering med påföljande glukuronisering, eller hydrolys. In vitro identifierades CYP1A2 och CYP3A4 som de primära enzymer som är involverade i den CYP-medierade hydroxyleringen av pomalidomid, med ytterligare mindre bidrag från CYP2C19 och CYP2D6. Pomalidomid är dessutom ett substrat för P-glykoprotein in vitro. Samtidig administrering av pomalidomid och den starka CYP3A4/5- och P-gp-hämmaren ketokonazol eller den starka CYP3A4/5-induceraren karbamazepin, hade ingen kliniskt relevant effekt på exponeringen för pomalidomid. Samtidig administrering av den starka CYP1A2-hämmaren fluvoxamin med pomalidomid i närvaro av ketokonazol, ökade medelexponeringen för pomalidomid med 107 % med ett 90-procentigt konfidensintervall [91 % till 124 %] jämfört med pomalidomid plus ketokonazol. I en andra studie för att utvärdera hur mycket enbart CYP1A2-hämmare bidrar till metabolismförändringar, ökade samtidig administrering av enbart fluvoxamin tillsammans med pomalidomid medelexponeringen för pomalidomid med 125 % med ett 90 %-konfidensintervall [98 % mot 157 %] jämfört med enbart pomalidomid. Om starka hämmare av CYP1A2 (t.ex. ciprofloxacin, enoxacin och fluvoxamin) administreras samtidigt med pomalidomid, ska pomalidomiddosen sänkas med 50 %. Administrering av pomalidomid till rökare som använder tobak som är känd att inducera CYP1A2-isoform hade ingen kliniskt relevant effekt på exponering av pomalidomid jämfört med den pomalidomid som observerades hos icke-rökare.

Baserat på in vitro-data är pomalidomid inte någon hämmare eller inducerare av cytokrom P-450- isozymer och hämmar inte några av de studerade läkemedelstransportörerna. Kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner förutses inte när pomalidomid samtidigt administreras med substrat för dessa kanaler.

Eliminering

Pomalidomid elimineras med en median halveringstid i plasma på cirka 9,5 timmar hos friska försökspersoner och cirka 7,5 timmar hos patienter med multipelt myelom. Pomalidomid har en genomsnittlig total kroppsclearance (CL/F) på cirka 7 till 10 liter/timme.

Efter en oral engångsadministrering av [14C]-pomalidomid (2 mg) till friska försökspersoner eliminerades cirka 73 % och 15 % av den radioaktiva dosen i urin respektive feces, med cirka 2 % och 8 % av doserat radiokarbon eliminerat som pomalidomid i urin och feces.

Pomalidomid metaboliseras till stor del före eliminering, och de resulterande metaboliterna elimineras främst i urinen. De 3 predominanta metaboliterna i urin (bildas via hydrolys eller hydroxylering med påföljande glukuronisering) står för cirka 23 %, 17 % respektive 12 % av dosen i urinen.

CYP-beroende metaboliter står för cirka 43 % av den totala utsöndrade radioaktiviteten, medan icke- CYP-beroende hydrolytiska metaboliter står för 25 %, och utsöndring av oförändrat pomalidomid stod för 10 % (2 % i urin och 8 % i feces).

Populationsfarmakokinetik

Baserat på en analys av populationsfarmakokinetik med användning av en två-kompartmentmodell, hade friska försökspersoner och MM-patienter jämförbar uppenbar clearance (CL/F) och uppenbar central distributionsvolym (V2/F). I perifera vävnader upptogs pomalidomid huvudsakligen av tumörer med uppenbar perifer distributionsclearance (Q/F) och uppenbar perifer distributionsvolym (V3/F) som var 3,7 respektive 8 gånger högre än den för friska försökspersoner.

Pediatrisk population

Det finns inga tillgängliga data om administrering av pomalidomid till barn eller ungdomar (< 18 år).

Äldre

Baserat på populationsbaserade farmakokinetiska analyser hos friska försökspersoner och flera patienter med myelom observerades ingen betydande ålderspåverkan (19-83 år) på oral clearance för pomalidom. I kliniska studier krävdes inga dosjusteringar till äldre (> 65 år) patienter som exponerades för pomalidomid. Se avsnitt 4.2.

Nedsatt njurfunktion

Populationsbaserade farmakokinetiska analyser visade att de farmakokinetiska parametrarna för pomalidomid inte påverkades anmärkningsvärt hos patienter med nedsatt njurfunktion (definierades av kreatininclearance eller uppskattad glomerulär filtreringshastighet [eGFR] jämfört med patienter med normal njurfunktion (KrCl ≥ 60 ml/minut). Genomsnittlig normaliserad AUC- exponering för pomalidomid var 98,2 % med 90 % konfidensintervall [77,4 % till 120,6 %] hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥ 30 till ≤45ml/minut1,73 m2) jämfört med patienter med normal njurfunktion. Genomsnittlig normaliserad AUC- exponering för pomalidomid var 100,2 % med 90 % konfidensintervall [79,7 % till 127,0 %] hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion som inte krävde dialys (KrCl < 30 eller eGFR < 30 ml/minut/1,73 m2) jämfört med patienter med normal njurfunktion. Genomsnittlig normaliserad AUC- exponering för pomalidomid ökade med 35,8 % med en 90 % Cl [7,5 % till 70,0 %] hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion som krävde dialys (KrCl < 30 ml/minut som krävde dialys) jämfört med patienter med normal njurfunktion. De genomsnittliga förändringarna i exponeringarna för pomalidomid i var och en av dessa grupper med nedsatt njurfunkrion är inte av en omfattning som kräver dosjusteringar.

Nedsatt leverfunktion

De farmakokinetiska parametrarna var måttligt förändrade hos patienter med nedsatt leverfunktion (definierade enligt Child-Pugh-kriterier) jämfört med hos friska försökspersoner. Medelexponeringen för pomalidomid ökade med 51 % med ett 90 %-igt konfidensintervall [9 % till 110 %] hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktiom jämfört med hos friska försökspersoner. Medelexponeringen för pomalidomid ökade med 58 % med ett 90 %-igt konfidensintervall [13 % till 119 %] hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner. Medelexponeringen för pomalidom ökade med 72 % med ett 90 %-igt konfidensintervall [24 % till 138 %] hos försökspersoner med allvarligt nedsatt leverfunktion. Medelökningarna för exponeringarna för pomalidomid i var och en av dessa grupper med nedsatt funktion är inte i en omfattning som kräver justeringar av schema eller dos (se avsnitt 4.2).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxikologistudier med upprepad dos

Ständig administrering av pomalidomid med doser på 50, 250 och 1 000 mg/kg/dag i 6 månader tolererades väl av råttor. Inga negativa fynd noterades upp till 1 000 mg/kg/dag (175-faldig exponeringskvot i relation till en klinisk dos på 4 mg).

Hos apor utvärderades pomalidomid i studier med upprepad dos som pågick i upp till 9 månader. I dessa studier uppvisade apor en större känslighet mot pomalidomideffekter än råttor. De primära toxiciteterna som sågs hos apor associerades med de hematopoetiska/lymforetikulära systemen. I 9-månadersstudien på apor med doser på 0,05, 0,1 och 1 mg/kg/dag, observerades morbiditet och tidig eutanasi hos 6 djur vid dosen 1 mg/kg/dag och ansågs bero på immunhämmande effekter (stafylokockinfektion, minskat antal lymfocyter i perifert blod, kronisk inflammation i tjocktarmen, histologisk lymfoid brist och hypocellularitet i benmärg) vid höga exponeringar för pomalidomid (15-faldig exponeringsfrekvens i relation till en klinisk dos på 4 mg). Dessa immunhämmande effekter ledde till tidig eutanasi hos 4 apor på grund av dåligt hälsotillstånd (vattnig avföring, aptitlöshet, minskat födointag och viktnedgång); histopatologisk bedömning av dessa djur visade kronisk inflammation i tjocktarmen och atrofierade villi i tunntarmen. Stafylokockinfektion sågs hos 4 apor; 3 av dessa djur svarade på antibiotikabehandling och 1 dog utan behandling. Dessutom ledde fynd som var förenliga med akut myelogen leukemi till eutanasi för 1 apa; kliniska observationer och klinisk patologi och/eller benmärgsförändringar som sågs hos detta djur var förenliga med immunhämning. Minimal eller lindrig gallgångsproliferation med associerade förhöjningar av ALP och GGT observerades också vid 1 mg/kg/dag. Utvärdering av tillfrisknade djur indikerade att alla behandlingsrelaterade fynd var reversibla när det gått 8 veckor efter dosavslutning, utom vad gällde proliferation av intrahepatiska gallgångar som observerades hos 1 djur i gruppen

1 mg/kg/dag. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) var 0,1 mg/kg/dag (0,5-faldig exponeringskvot relaterat till en klinisk dos på 4 mg).

24 timmar

Genotoxicitet/karcinogenicitet

Pomalidomid var inte mutagent i mutationsanalsyer på bakterier och däggdjur, och inducerade inte några kromosomavvikelser i humana perifera blodlymfocyter eller bildande av mikrokärnor i polykromatiska erytrocyter i benmärg på råttor som fick doser på upp till 2 000 mg/kg/dag. Karcinogenicitetsstudier har inte utförts.

Fertilitet och tidig embryoutveckling

I en studie av fertilitet och tidig embryoutveckling på råttor, administrerades pomalidomid till hanar och honor vid doser på 25, 250 och 1 000 mg/kg/dag. Livmoderundersökningar på gestationsdag 13 visade en nedgång i det genomsnittliga antalet viabla embryon och en ökning av postimplantationsförlust vid alla dosnivåer. Därför var NOAEL för dessa observerade effekter < 25 mg/kg/dag (AUC var

39 960 ngtimme/ml [nanogramtimme/milliliter] vid den lägsta dosen som testades och exponeringskvoten var 99-faldig i relation till en klinisk dos på 4 mg). När behandlade hanar i denna studie parades med obehandlade honor, var alla livmoderparametrar jämförbara med kontrollerna. Baserat på dessa resultat relaterades de observerade effekterna till behandlingen av honor.

Embryofetal utveckling

Pomalidomid befanns vara teratogent hos både råttor och kaniner när det administrerades under perioden för huvudsaklig organogenes. I den embryofetala utvecklingstoxicitetsstudien på råttor observerades missbildningar i form av frånvaro av urinblåsa, frånvaro av sköldkörtel och sammanväxning och snedhet i länd- och bröstkotdelar (centrala och/eller neurala bågar) vid alla dosnivåer (25, 250 och

1 000 mg/kg/dag).

Ingen toxicitet hos mödrarna observerades i denna studie. Därför var NOAEL för mödrarna 1 000 mg/kg/dag och NOAEL för utvecklingstoxicitet var < 25 mg/kg/dag (AUC24 timmar var

34 340 ngtimme/ml på gestationsdag 17 vid den lägsta testade dosen och exponeringskvoten var 85- faldig i relation till en klinisk dos på 4 mg). Hos kaniner framkallade pomalidomid vid doser på mellan 10 och 250 mg/kg embryofetala utvecklingsmissbildningar. Ökade hjärtanomalier sågs vid alla doser med signifikanta ökningar vid 250 mg/kg/dag. Vid 100 och 250 mg/kg/dag sågs små ökningar i post- implantationsförlust och små sänkningar av fetala kroppsvikter. Vid 250 mg/kg/dag inkluderade fetala missbildningar extremitetsanomalier (böjda och/eller roterade fram- och/eller bakben, ej fastvuxen eller frånvarande tå) och associerade skelettmissbildningar (icke ossifierad metakarpal, sned falanx och metakarpal, saknad tå, icke ossifierad falanx och kort icke ossifierad eller böjd tibia); måttlig dilatation av den laterala ventrikeln i hjärnan; onormal placering av den högra nyckelbensartären; frånvaro av intermediär lob i lungorna; lågt placerad njure; förändrad levermorfologi; ofullständigt eller icke ossifierat bäcken; ett ökat genomsnitt för övertaliga torakala revben och ett reducerat genomsnitt för ossifierade tarsaler. Liten reduktion av moderns viktökning, signifikant reduktion av triglycerider och signifikant sänkning av absoluta och relativa mjältvikter observerades vid 100 och 250 mg/kg/dag. Moderns NOAEL

var 10 mg/kg/dag och utvecklings-NOAEL var < 10 mg/kg/dag (AUC24 timmar var 418 ngtimme/ml på gestationsdag 19 vid den lägsta testade dosen, vilket var likartat med den som erhölls från en klinisk dos på 4 mg).

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll:

Mannitol

Pregelatiniserad stärkelse

Natriumstearylfumarat

Kapselskalet:

4 mg kapselskal innehåller: gelatin, titandioxid (E171), indigotin (E132), briljantblått FCF (E133) och vitt bläck.

Tryckfärg:

4 mg kapselskal innehåller: vitt bläck – shellack, titandioxid (E171), simetikon, propylenglykol (E1520) och ammoniumhydroxid (E527).

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

4 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Kapslarna är förpackade i blister av polyvinylklorid (PVC)/polyklortrifluoreten (PCTFE) med genomtrycksfolie av aluminium.

Förpackning med 21 kapslar.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Kapslar får inte öppnas eller krossas. Om pulver från pomalidomid kommer i kontakt med huden, ska huden omedelbart tvättas noga med tvål och vatten. Om pomalidomid kommer i kontakt med slemhinnorna ska dessa sköljas noga med vatten.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. Överblivet läkemedel måste återlämnas till apoteket när behandlingen är avslutad.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Celgene Europe Ltd.

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/13/850/004

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 05 augusti 2013

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel