Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Invirase (saquinavir) – Produktresumé - J05AE01

Updated on site: 08-Oct-2017

Namn på medicineringInvirase
ATC-kodJ05AE01
Ämnesaquinavir
TillverkareRoche Registration Limited

1.LÄKEMEDLETS NAMN

INVIRASE 200 mg hård kapsel

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En kapsel innehåller 200 mg saquinavir som saquinavirmesilat.

Hjälpämne med känd effekt: Laktos (vattenfri): 63,3 mg.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Hård kapsel.

Ljusbrun och grön, ogenomskinlig hård kapsel märkt med ”ROCHE” och koden ”0245” på var sin halva av kapselhöljet.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Invirase är indicerat för behandling av HIV-1 infekterade vuxna patienter. Invirase ska enbart ges i kombination med ritonavir och andra antiretrovirala läkemedel (se avsnitt 4.2).

4.2Dosering och administreringssätt

Dosering

Behandling med Invirase bör inledas av läkare med erfarenhet av behandling av HIV-infektion.

I kombination med ritonavir

Rekommenderad dosering av Invirase är 1000 mg (5 x 200 mg kapslar) två gånger dagligen med ritonavir 100 mg två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala medel. Hos obehandlade patienter som börjar behandling med Invirase/ritonavir är den rekommenderade startdosen av Invirase 500 mg (1 x 500 mg filmdragerad tablett) två gånger dagligen med ritonavir 100 mg två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel under de första 7 dagarna av behandlingen (se produktresumén för INVIRASE 500 mg filmdragerade tabletter). Efter 7 dagar är den rekommenderade dosen av Invirase 1000 mg två gånger dagligen med ritonavir 100 mg två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Patienter som byter direkt från behandling med en annan proteashämmare som tas med ritonavir eller från en behandlingsregim baserad på en icke-nukleosid RT-hämmare, utan en wash-out period, bör emellertid börja och fortsätta behandlingen med Invirase med den rekommenderade standarddosen på 1000 mg två gånger dagligen med ritonavir 100 mg två gånger dagligen.

Nedsatt njurfunktion:

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion. Försiktighet bör iakttas för patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4).

Nedsatt leverfunktion:

Ingen dosjustering är nödvändig för HIV-infekterade patienter med mild leverfunktionsnedsättning. Ingen dosjustering verkar motiverad för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion, baserat på begränsade data. Noggrann uppföljning av säkerhet (inklusive tecken på hjärtarytmi) och virologiskt svar rekommenderas på grund av ökad variabilitet i exponering hos denna population.

Invirase/ritonavir är kontraindicerat hos patienter med dekompenserad leverfunktion (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Pediatrisk population:

Säkerhet och aktivitet av saquinavir boostrat med ritonavir hos HIV-infekterade patienter yngre än 2 år har inte fastställts. Inga dosrekommendationer för pediatriska patienter ≥ 2 års ålder kan fastställas som är både effektiva och under gränsvärden för risk för förlängda QT- och PR-intervall.

Vuxna över 60 år:

Erfarenheten av Invirase hos vuxna över 60 år är begränsad.

Administreringssätt

Invirase kapslar ska sväljas hela och tas samtidigt som ritonavir tillsammans med mat eller efter måltid (se avsnitt 5.2).

4.3Kontraindikationer

Invirase är kontraindicerat hos patienter med:

överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

dekompenserad leversjukdom (se avsnitt 4.4)

medfödd eller dokumenterad förvärvad QT-förlängning

elektrolytstörningar, särskilt obehandlad hypokalemi

kliniskt signifikant bradykardi

kliniskt signifikant hjärtsvikt med reducerad vänsterkammarejektionsfraktion

tidigare symtomatiska arytmier

samtidig behandling med något av följande läkemedel, vilka kan interagera och resultera i potentiellt livshotande biverkningar (se avsnitt 4.4, 4.5 och 4.8):

-läkemedel som förlänger QT- och/eller PR-intervallet (se avsnitt 4.4 och 4.5)

-midazolam administrerat peroralt (avseende försiktighet vid parenteralt administrerat midazolam, se avsnitt 4.5), triazolam (risk för förlängd eller ökad sedering, andningsdepression)

-simvastatin, lovastatin (ökad risk för myopati inklusive rabdomyolys)

-ergotaminderivat (t ex ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin och metylergonovin (risk för akut ergotförgiftning)

-rifampicin (risk för allvarlig hepatocellulär toxicitet) (se avsnitt 4.4, 4.5 och 4.8)

-quetiapin (risk för koma, se avsnitt 4.5).

4.4Varningar och försiktighet

Övervägande vid behandlingsstart med Invirase: Invirase ska inte ges som enda proteashämmare. Invirase ska ges i kombination med ritonavir (se avsnitt 4.2).

Invirase rekommenderas inte att användas i kombination med kobicistat eftersom ingen doseringsrekommendation fastställts för denna kombination.

Patienterna bör informeras om att saquinavir ej är ett botemedel mot HIV infektion och att de kan förvärva sjukdomar associerade med framskriden HIV infektion, inklusive opportunistiska infektioner. En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.

Patienterna bör också informeras om att de kan få biverkningar förknippade med samtidig behandling med andra läkemedel.

Störningar i hjärtats retledningssystem och repolarisering:

Dosberoende förlängningar av QT- och PR-intervall har observerats hos friska försökspersoner som fått ritonavir-boostrat Invirase (se avsnitt 5.1). Samtidig användning av ritonavir-boostrat Invirase och andra läkemedel som förlänger QT- och/eller PR-intervallet är därför kontraindicerade (se avsnitt 4.3).

Eftersom omfattningen av QT- och PR-förlängning ökar med ökande koncentrationer av saquinavir, bör den rekommenderade dosen av ritonavir-boostrat Invirase inte överskridas. Ritonavir-boostrat Invirase med en dos på 2000 mg en gång dagligen med ritonavir 100 mg en gång dagligen har inte studerats med avseende på risken för QT-förlängning och rekommenderas inte. Andra läkemedel som är kända att öka plasmakoncentrationerna av ritonavir-boostrat Invirase bör användas med försiktighet.

Kvinnor och äldre patienter kan vara mer mottagliga för läkemedelsassocierade effekter på QT- och/eller PR-intervallet.

Klinisk behandling

Man bör överväga att utföra elektrokardiogram innan behandlingen startar samt som uppföljning efter att behandlingen påbörjats, t ex hos patienter som samtidigt tar läkemedel som är kända att öka exponeringen av saquinavir (se avsnitt 4.5). Om tecken eller symtom som tyder på hjärtarytmi uppkommer bör kontinuerlig övervakning av EKG göras. Ritonavir-boostrat Invirase bör avbrytas om arytmi förekommer eller om förlängning av QT- eller PR-intervallet inträffar.

Patienter som startar behandling med ritonavir-boostrat Invirase:

-Ett EKG bör göras på alla patienter innan behandlingen startar: patienter med ett QT- intervall >450 msek bör inte använda ritonavir-boostrat Invirase. För patienter med ett QT-intervall < 450 msek rekommenderas ett EKG under behandling.

-För tidigare obehandlade patienter som börjar behandling med Invirase/ritonavir 500/100 mg två gånger dagligen under de första 7 dagarna följt av Invirase 1000 mg två gånger dagligen med ritonavir 100 mg två gånger dagligen efter 7 dagar och med ett QT-intervall < 450 msek innan behandling startar, föreslås ett EKG efter cirka 10 dagars behandling.

-Patienter som visar en senare ökning av QT-intervallet till >480 msek eller förlängning på >20 msek jämfört med värdet innan behandlingen inleddes bör avsluta ritonavir- boostrat Invirase.

Patienter stabila på ritonavir-boostrat Invirase och som behöver samtidig behandling med läkemedel som har potential att öka exponeringen för saquinavir eller patienter som behandlas med läkemedel som har potential att öka exponeringen för saquinavir och som behöver samtidig behandling med ritonavir-boostrat Invirase och där ingen alternativ behandling finns tillgänglig och fördelarna överväger riskerna:

-Ett EKG bör göras innan den samtidiga behandlingen startar: patienter med ett QT- intervall >450 msek bör inte starta den samtidiga behandlingen (se avsnitt 4.5).

-Hos patienter med ett QT-intervall <450 msek innan behandlingen startar bör ett EKG göras under pågående behandling. För patienter som visar en senare ökning av QT- intervall till >480 msek eller en ökning med >20 msek efter att den samtidiga behandlingen påbörjats, bör läkaren göra den bästa kliniska bedömningen att antingen avsluta ritonavir-boostrat Invirase eller den samtidiga behandlingen eller både och.

Viktig patientinformation

Förskrivare måste säkerställa att patienterna är fullständigt införstådda med följande information angående störningar i hjärtats retledningssystem och repolarisering:

-Patienter som startar behandling med ritonavir-boostrat Invirase bör varnas för arytmirisken som förknippas med QT- och PR-förlängning och uppmanas att rapportera tecken eller symtom på misstänkt hjärtarytmi (t ex hjärtklappning, synkope, presynkope) till sin läkare.

-Läkare bör fråga om det finns någon känd hereditet av plötslig död vid ung ålder eftersom det kan tyda på kongenital QT-förlängning.

-Patienter bör informeras om vikten av att inte överskrida den rekommenderade dosen.

-Varje patient (eller patients vårdgivare) bör påminnas om att läsa patientinformationen som finns i förpackningen med Invirase.

Leversjukdom: Säkerhet och effekt för saquinavir/ritonavir har inte visats för patienter med signifikant underliggande leversjukdom, och därför ska saquinavir/ritonavir användas med försiktighet hos denna patientpopulation. Invirase/ritonavir är kontraindicerat för patienter med dekompenserad leversjukdom (se avsnitt 4.3).Patienter med kronisk hepatit B eller C som får antiretroviral kombinationsbehandling löper en ökad risk för allvarliga och potentiellt livshotande leverbiverkningar. Vid samtidig antiviral behandling av hepatit B eller C, se även motsvarande produktinformation för dessa läkemedel.

Patienter med leverdysfunktion, inklusive kronisk aktiv hepatit, har en ökad frekvens av störningar i leverfunktionen vid antiretroviral kombinationsbehandling och dessa patienter bör övervakas enligt gällande praxis. Vid tecken på försämrad leversjukdom hos dessa patienter måste uppehåll eller utsättande av behandlingen övervägas.

Ingen dosjustering verkar motiverad för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion, baserat på begränsade data. Noggrann uppföljning av säkerhet (inklusive tecken på hjärtarytmi) och virologiskt svar rekommenderas på grund av ökad variabilitet i exponering hos denna population (se avsnitt 4.2 och 5.2). Det har förekommit rapporter om försämring av kronisk leverdysfunktion, inklusive portal hypertension, hos patienter med underliggande hepatit B eller C, cirros och andra underliggande leverabnormaliteter.

Nedsatt njurfunktion: Utsöndring via njurarna sker endast i ringa omfattning. Saquinavir elimineras huvudsakligen genom metabolism och utsöndring via levern. Därför behövs ej någon dosjustering för patienter med nedsatt njurfunktion. Patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion har ej studerats. Därför bör försiktighet iakttas vid behandling med saquinavir/ritonavir av denna population.

Patienter med kronisk diarré eller malabsorption: Information saknas om boostrat saquinavir och bara begränsad information finns avseende säkerhet och effekt av icke-boostrat saquinavir på patienter med kronisk diarré eller malabsorption. Det är okänt om dessa patienter får subterapeutiska saquinavirkoncentrationer.

Pediatrisk population: Säkerhet och aktivitet av saquinavir boostrat med ritonavir hos HIV- infekterade patienter yngre än 2 år har inte fastställts. Inga dosrekommendationer för pediatriska patienter ≥ 2 års ålder kan fastställas som är både effektiva och under gränsvärden för risk för förlängda QT- och PR-intervall. Därför rekommenderas inte användning hos denna population.

Vuxna över 60 år: Erfarenheten av Invirase för vuxna över 60 år är begränsad. Äldre patienter kan vara mer känsliga för läkemedelsassocierade effekter på QT- och/eller PR-intervall.

Laktosintolerans: Invirase 200 mg kapslar innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption ska inte ta detta läkemedel.

Patienter med hemofili: Fall av spontan eller ökad blödningsbenägenhet, inklusive spontana hematom och hemartroser har rapporterats hos patienter med hemofili typ A och B som behandlats med proteashämmare. Hos vissa av dessa patienter gavs ytterligare faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsattes behandlingen med proteashämmare eller återinsattes om behandlingen avbrutits. Ett orsakssamband mellan behandling av proteashämmare och de ovan beskrivna symtomen har inte säkert visats. Blödarsjuka patienter skall dock göras uppmärksamma på möjligheten av en ökad blödningsbenägenhet.

Vikt och metabola parametrar: Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss

behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för HIV-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

Osteonekros: Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid- användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden HIV-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Immunreaktiveringssyndrom: Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symptom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis carinii pneumoni. Varje symptom på inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov.

Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart.

CYP3A4-interaktioner: Saquinavir kan interagera och ändra farmakokinetiken för andra läkemedel som är substrat till CYP3A4 och/eller P-gp och ska användas med försiktighet. Omvänt kan andra läkemedel som inducerar CYP3A4 även reducera plasmakoncentrationerna av saquinavir. Saquinavirs plasmanivåer kan behöva följas upp. Se i tabell 1, avsnitt 4.5 vilka läkemedel som är kända för och/eller riskerar att interagera med saquinavir samt specifika rekommendationer.

Interaktion med ritonavir: Den rekommenderade dosen av Invirase och ritonavir är 1000 mg Invirase plus 100 mg ritonavir två gånger dagligen. Högre doser av ritonavir har visat sig vara associerade med en ökad incidens av biverkningar. Samtidig administrering av saquinavir och ritonavir har givit allvarliga biverkningar, huvudsakligen diabetisk ketoacidos och leverstörningar särskilt hos patienter med tidigare leversjukdom.

Interaktion med tipranavir: Samtidig användning av boostrat saquinavir och tipranavir givet tillsammans med låg dos ritonavir i en dubbelboostrad behandling resulterade i en signifikant minskning av plasmakoncentrationerna för saquinavir (se avsnitt 4.5). Därför rekommenderas inte samtidig användning av boostrat saquinavir och tipranavir givet tillsammans med låg dos ritonavir.

Interaktion med HMG-CoA reduktashämmare: Försiktighet ska iakttas om Invirase/ritonavir används tillsammans med atorvastatin som inte är lika beroende av CYP3A4 för sin metabolism. I detta fall bör en reducerad dos av atorvastatin övervägas. Om behandling med en HMG-CoA reduktashämmare är indicerad, rekommenderas pravastatin eller fluvastatin med noggrann uppföljning (se avsnitt 4.5).

Perorala antikonceptionsmedel: Eftersom koncentrationen av etinylöstradiol kan minska vid samtidig administrering med Invirase/ritonavir ska alternativa eller kompletterande antikonceptionsmedel användas då östrogenbaserade perorala antikonceptionsmedel ges samtidigt (se avsnitt 4.5).

Glukokortikoider: Samtidig användning av boostrat saquinavir och flutikason eller andra glukokortikoider som metaboliseras via CYP3A4 rekommenderas inte såvida inte nyttan av behandlingen uppväger riskerna för systemeffekter av kortikosteroider, inklusive Cushing's syndrom och binjurebarksuppression (se avsnitt 4.5).

Interaktion med efavirenz: Kombinationen av saquinavir och ritonavir med efavirenz har visats vara förknippad med en ökad risk för levertoxicitet. Leverfunktionen bör kontrolleras då saquinavir och ritonavir ges samtidigt med efavirenz. Ingen kliniskt relevant förändring varken av saquinavirkoncentrationen eller av efavirenzkoncentrationen sågs i studier på friska försökpersoner eller på HIV-infekterade patienter (se avsnitt 4.5).

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

De flesta läkemedelsinteraktionsstudier med saquinavir har utförts med icke-boostrat Invirase eller icke-boostrat saquinavir mjuka kapslar. Ett begränsat antal studier har avslutats med ritonavir-boostrat Invirase eller ritonavir-boostrat saquinavir mjuka kapslar.

Observationer från interaktionsstudier som utförts med icke-boostrat saquinavir behöver inte vara representativa för effekterna som ses vid behandling med saquinavir/ritonavir. Dessutom behöver resultaten från saquinavir mjuka kapslar inte förutsäga graden av interaktion för Invirase /ritonavir.

Saquinavir metaboliseras delvis via cytokrom P450 med det specifika isoenzymet CYP3A4 som svarar för 90 % av levermetabolismen. Likaså har in vitro studier visat att saquinavir är ett substrat och en hämmare av P-glykoprotein (P-gp). Därför kan läkemedel som antingen utnyttjar denna metabolismväg eller modifierar aktiviteten av CYP3A4 och/eller P-pg (se ”Övriga potentiella interaktioner”), ändra farmakokinetiken för saquinavir. På samma sätt kan saquinavir ändra farmakokinetiken för andra läkemedel som är substrat till CYP3A4 eller P-gp.

Ritonavir kan påverka farmakokinetiken för andra läkemedel eftersom det är en potent hämmare av CYP3A4 och P-gp. Då saquinavir ges tillsammans med ritonavir ska därför ritonavirs möjliga effekter på andra läkemedel övervägas (se produktresumén för Norvir).

Baserat på fynden av dosberoende förlängningar av QT- och PR-intervall hos friska försökspersoner som fått Invirase/ritonavir (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1), kan additiva effekter på QT- och PR- intervallförlängning förekomma. Därför är samtidig behandling med ritonavir-boostrat Invirase och andra läkemedel som förlänger QT- och/eller PR-intervallet kontraindicerat. Kombinationen av Invirase/ritonavir och läkemedel som är kända att öka exponeringen av saquinavir rekommenderas inte och bör undvikas när andra behandlingsalternativ finns tillgängliga. Om samtidig behandling bedöms nödvändig på grund av att den potentiella nyttan för patienten överväger risken, är särskild försiktighet befogat (se avsnitt 4.4; för information om de enskilda läkemedlen, se tabell 1).

Tabell 1: Interaktioner och dosrekommendationer med andra läkemedel

Läkemedel enligt

Interaktion

Rekommendationer angående

terapiområde (dos av

 

 

samtidig administrering

Invirase som använts i

 

 

 

studie)

 

 

 

Antiretrovirala medel

 

 

 

Nukleosidanaloger (NRTI)

 

 

 

-

Zalcitabin och/eller

-

Inga farmakokinetiska

- Ingen dosjustering krävs.

 

zidovudin

 

interaktionsstudier har slutförts.

 

 

 

-

Användning av oboostrat

 

 

 

 

saquinavir med zalcitabin och/eller

 

 

 

 

zidovudin har studerats hos vuxna.

 

 

 

 

Absorption, distribution och

 

 

 

 

eliminering av dessa läkemedel är

 

 

 

 

oförändrat när de används

 

 

 

 

tillsammans.

 

 

 

- Interaktion med zalcitabin är

 

 

 

 

osannolik på grund av olika vägar

 

 

 

 

för metabolism och utsöndring. För

 

 

 

 

zidovudin (200 mg var 8:e tim)

 

 

 

 

rapporterades en 25%-ig minskning

 

 

 

 

av AUC när det kombinerades med

 

 

 

 

ritonavir (300 mg var 6:e tim).

 

 

 

 

Farmakokinetiken för ritonavir

 

 

 

 

förblev oförändrad.

 

Didanosin 400 mg singel-

Saquinavir AUC ↓ 30 %

Ingen dosjustering krävs.

dos (saquinavir/ritonavir

Saquinavir Cmax ↓ 25 %

 

1600/100 mg dagligen)

Saquinavir Cmin

 

Tenofovir

Saquinavir AUC ↓ 1 %

Ingen dosjustering krävs.

disoproxilfumarat 300 mg

Saquinavir Cmax ↓ 7 %

 

dagligen (saquinavir/

Saquinavir Cmin

 

ritonavir 1000/100 mg två

 

 

 

gånger/dag)

 

 

 

Icke-nukleosid RT-hämmare

(NNRTI)

 

-

Delavirdin

-

Interaktion med Invirase/ritonavir

 

 

(saquinavir/ritonavir)

 

är inte studerad.

- Hepatocellulära förändringar ska

-

Delavirdin

- Saquinavir AUC ↑ 348 %.

 

(oboostrat saquinavir)

 

Det finns begränsade säkerhetsdata

undersökas ofta om denna

 

 

 

och inga effektdata tillgängliga vid

kombination förskrivs.

 

 

 

användning av denna kombination.

 

 

 

 

I en liten, preliminär studie

 

 

 

 

inträffade hepatocellulära

 

 

 

 

enzymstegringar hos 13 % av

 

 

 

 

personerna under de första

 

 

 

 

veckorna av kombinationen

 

 

 

 

delavirdin och saquinavir (6 % grad

 

 

 

 

3 eller 4).

 

Läkemedel enligt

Interaktion

Rekommendationer angående

terapiområde (dos av

 

samtidig administrering

Invirase som använts i

 

 

 

studie)

 

 

 

Efavirenz 600 mg dagligen

Saquinavir

Ingen dosjustering krävs.

(saquinavir/ritonavir

Efavirenz

Leverfunktionen bör övervakas (se

1600/200 mg dagligen,

 

avsnitt 4.4).

eller saquinavir/ritonavir

 

 

 

1000/100 mg två

 

 

 

gånger/dag, eller

 

 

 

saquinavir/ritonavir

 

 

 

1200/100 mg dagligen)

 

 

 

-

Nevirapin

- Interaktion med Invirase/ritonavir

 

 

 

(saquinavir/ritonavir)

är inte studerad.

 

 

-

Nevirapin

- Saquinavir AUC 24%

-

Ingen dosjustering krävs.

 

(oboostrat saquinavir)

Nevirapin AUC

 

 

HIV proteashämmare (PI)

 

 

 

Atazanavir 300 mg

Saquinavir AUC ↑ 60 %

Kontraindicerat i kombination med

dagligen

Saquinavir Cmax ↑ 42 %

Invirase/ritonavir på grund av risken

(saquinavir/ritonavir

Ritonavir AUC ↑ 41 %

för livshotande hjärtarytmi (se

1600/100 mg dagligen)

Ritonavir Cmax ↑ 34 %

avsnitt 4.3 och 4.4).

 

 

Atazanavir

 

 

 

 

Inga kliniska data finns tillgängliga

 

 

 

 

för kombinationen av

 

 

 

 

saquinavir/ritonavir 1000/100 mg två

 

 

 

 

gånger dagligen och atazanavir.

 

 

Fosamprenavir

Saquinavir AUC 15 %

Ingen dosjustering krävs för

700 mg två gånger/dag

Saquinavir Cmax 9 %

Invirase/ritonavir.

(saquinavir/ritonavir

Saquinavir Cmin 24 % (låg kvar över

 

 

1000/100 mg två

gränsvärdet för effektiv behandling.)

 

 

gånger/dag)

 

 

 

-

Indinavir

- Låg dos ritonavir ökar

Ökade koncentrationer av indinavir

 

(saquinavir/ritonavir)

koncentrationen av indinavir.

kan leda till njurstenssjukdom.

- Indinavir 800 mg tre

- Saquinavir AUC ↑ 4,6–7,2-faldigt

 

 

 

gånger/dag

Indinavir

 

 

 

(saquinavir 600-

Inga säkerhet- och effektdata finns

 

 

 

1200 mg singeldos)

tillgängliga för denna kombination.

 

 

 

 

Lämpliga doser av kombinationen

 

 

 

 

har inte fastställts.

 

 

Lopinavir/ritonavir

Saquinavir

Kontraindicerat i kombination med

400/100 mg två

Ritonavir (effektivitet som

Invirase/ritonavir på grund av risken

gånger/dag

boostrande medel modifieras inte).

för livshotande hjärtarytmi (se

(saquinavir 1000 mg två

Lopinavir (baserat på historiska

avsnitt 4.3 och 4.4).

gånger/dag i kombination

jämförelser med oboostrat lopinavir).

 

 

med 2 eller 3 NRTI)

 

 

 

- Nelfinavir 1250 mg två

- Saquinavir AUC ↑ 13 %

-

Kombinationen rekommenderas

 

gånger/dag

(90 % konfidensintervall (KI): 27

 

inte.

 

(saquinavir/ritonavir

- 74↑)

 

 

 

1000/100 mg två

Saquinavir Cmax ↑ 9 %

 

 

 

gånger/dag)

(90 % KI: 27- 61↑ )

 

 

 

 

Nelfinavir AUC 6 %

 

 

 

 

(90 % KI: 28- 22↑)

 

 

 

 

Nelfinavir Cmax 5 %

 

 

 

 

(90 % KI: 23- 16↑)

 

 

 

 

 

 

 

Läkemedel enligt

Interaktion

Rekommendationer angående

terapiområde (dos av

 

samtidig administrering

Invirase som använts i

 

 

studie)

 

 

Ritonavir 100 mg två

Saquinavir ↑

Detta är den godkända

gånger/dag

Ritonavir

kombinationsbehandlingen. Ingen

(saquinavir 1000 mg två

Hos HIV-infekterade patienter gav

dosjustering rekommenderas.

gånger/dag)

Invirase eller saquinavir mjuka

 

 

kapslar i kombination med ritonavir

 

 

vid doserna 1000/100 mg två gånger

 

 

dagligen en systemexponering av

 

 

saquinavir under en 24-timmarsperiod

 

 

som motsvarande eller överskred den

 

 

som erhölls med saquinavir mjuka

 

 

kapslar 1200 mg tre gånger dagligen

 

 

(se avsnitt 5.2).

 

Tipranavir/ritonavir

Saquinavir Cmin 78 %

Samtidig användning av tipranavir

(saquinavir/ritonavir)

Dubbelboostrad

givet tillsammans med låg dos

 

kombinationsbehandling med

ritonavir, med saquinavir/ritonavir,

 

proteashämmare hos HIV-positiva

rekommenderas inte. Om

 

vuxna med erfarenhet av multipla

kombinationen anses nödvändig

 

behandlingar.

rekommenderas starkt en uppföljning

 

 

av saquinavirs plasmanivåer (se

 

 

avsnitt 4.4).

HIV fusionshämmare

 

 

Enfuvirtid

Saquinavir

Ingen dosjustering krävs.

(saquinavir/ritonavir

Enfuvirtid

 

1000/100 mg två

Ingen kliniskt relevant interaktion

 

gånger/dag)

sågs.

 

HIV CCR5- antagonister

 

 

Maravirok 100 mg två

Maravirok AUC12 ↑ 8,77

Ingen dosjustering av

gånger/dag

Maravirok Cmax: ↑ 3,78

saquinavir/ritonavir krävs. Dosen av

(saquinavir/ritonavir

Koncentrationerna för

maravirok bör sänkas till 150 mg två

1000/100 mg två

saquinavir/ritonavir har ej uppmätts,

gånger/dag med monitorering.

gånger/dag)

ingen effekt förväntas.

 

Kobicistat-innehållande läkemedel

 

Kobicistat

Interaktion med Invirase/ritonavir är

Det rekommenderas inte att använda

 

inte studerat. Kobicistat

Invirase/ritonavir tillsammans med

 

rekommenderas inte att användas i

produkter som innehåller kobicistat

 

kombination med behandlingar som

(se avsnitt 4.4).

 

innehåller ritonavir på grund av

 

 

liknande effekter av kobicistat och

 

 

ritonavir på CYP3A4.

 

Andra läkemedel

 

 

Alfa-1 adrenoreceptorantagonister

 

Alfuzosin

Samtidig användning av alfuzosin och

Kontraindicerat i kombination med

 

saquinavir/ritonavir förväntas öka

Invirase/ritonavir på grund av

 

plasmanivåerna av alfuzosin.

potentiell ökning av

 

 

alfuzosinkoncentrationer som kan

 

 

resultera i hypotension.

Antiarytmika

 

 

Bepridil

Koncentrationer av bepridil,

Kontraindicerat i kombination med

Lidokain (systemiskt)

systemiskt lidokain, kinidin eller

Invirase/ritonavir på grund av risk

Kinidin

hydrokinidin kan öka då de ges

för livshotande hjärtarytmi (se

Hydrokinidin

tillsammans med Invirase/ritonavir.

avsnitt 4.3 och 4.4).

(saquinavir/ritonavir)

 

 

Läkemedel enligt

Interaktion

Rekommendationer angående

terapiområde (dos av

 

 

samtidig administrering

Invirase som använts i

 

 

 

studie)

 

 

 

Amiodaron

Koncentrationerna av amiodaron,

Kontraindicerat i kombination med

Flekainid

flekainid och propafenon kan öka då

saquinavir/ritonavir på grund av

Propafenon

de ges tillsammans med

potentiellt livshotande härtarrytmi

(saquinavir/ritonavir)

Invirase/ritonavir.

(se avsnitt 4.3).

Dofetilid

Även om specifika studier inte har

Kontraindicerat i kombination med

(saquinavir/ritonavir)

genomförts, kan samtidig

Invirase/ritonavir på grund av risk

 

 

administrering av Invirase/ritonavir

för livshotande hjärtarytmi (se

 

 

och läkemedel som huvudsakligen

avsnitt 4.3 och 4.4).

 

 

metaboliseras via CYP3A4 resultera i

 

 

 

förhöjda plasmakoncentrationer av

 

 

 

dessa läkemedel.

 

Ibutilid

 

 

Kontraindicerat i kombination med

Sotalol

 

 

Invirase/ritonavir på grund av risken

(saquinavir/ritonavir)

 

 

för livshotande hjärtarytmi (se

 

 

 

 

avsnitt 4.3 och 4.4).

Antikoagulantia

 

 

 

Warfarin

Koncentrationerna av warfarin kan

Det rekommenderas att INR

(saquinavir/ritonavir)

påverkas vid samtidig administrering

(internationellt normaliserat ratio)

 

 

av Invirase/ritonavir.

följs.

Antikonvulsiva medel

 

 

 

-

Karbamazepin

-

Interaktion med Invirase/ritonavir

Används med försiktighet.

 

Fenobarbital

 

har inte studerats. Dessa läkemedel

Uppföljning av saquinavirs

 

Fenytoin

 

kommer att inducera CYP3A4 och

 

(saquinavir/ritonavir)

 

kan därför minska

plasmanivåer rekommenderas (se

 

 

 

saquinavirkoncentrationen.

avsnitt 4.4).

Antidepressiva medel

 

 

 

Tricykliska antidepressiva

Invirase/ritonavir kan öka

Kontraindicerat i kombination med

(t ex amitriptylin,

koncentrationerna av tricykliska

Invirase/ritonavir på grund av risk

imipramin, klomipramin)

antidepressiva.

för livshotande hjärtarytmi (se

(saquinavir/ritonavir)

 

 

avsnitt 4.3 och 4.4).

Maprotilin

Maprotilins metabolism tycks

Kontraindicerat i kombination med

 

 

involvera cytokrom P450-

Inrivase/ritonavir på grund av risk

 

 

isoenzymerna CYP2D6 och CYP

för livshotande hjärtarytmi (se

 

 

1A2, förenat med en förlängning av

avsnitt 4.3 och 4.4).

 

 

QTc-intervallen.

 

-

Nefazodon

-

Interaktion med saquinavir/

Kombinationen rekommenderas inte.

 

(saquinavir/ritonavir)

 

ritonavir har inte utvärderats.

Används med försiktighet på grund

 

 

-

Nefazodon hämmar CYP3A4.

av risk för hjärtarytmi. Uppföljning

 

 

 

Saquinavirkoncentrationerna kan

av saquinavirs toxicitet

 

 

 

öka.

rekommenderas (se avsnitt 4.4).

Trazodon

Plasmakoncentrationer av trazodon

Kontraindicerat i kombination med

(saquinavir/ritonavir)

kan öka.

Invirase/ritonavir på grund av risk

 

 

Biverkningar som illamående, yrsel,

för livshotande hjärtarytmi (se

 

 

hypotension och synkope har

avsnitt 4.3 och 4.4).

 

 

observerats efter samtidig

 

 

 

administrering av trazodon och

 

 

 

ritonavir.

 

Läkemedel enligt

Interaktion

Rekommendationer angående

terapiområde (dos av

 

 

samtidig administrering

Invirase som använts i

 

 

 

 

studie)

 

 

 

 

Giktmedel

 

 

 

 

Kolkicin

Samtidig användning av kolkicin och

På grund av potentiell ökning av

 

 

saquinavir/ritonavir förväntas öka

kolkicinrelaterad toxicitet

 

 

plasmanivåerna av kolkicin till följd

(neuromuskulära händelser inklusive

 

 

av P-gp-hämning och/eller CYP3A4-

rabdomyolys), så är samtidig

 

 

hämning orsakad av

användning med saquinavir/ritonavir

 

 

proteashämmaren.

inte rekommenderad, särskilt vid

 

 

 

 

nedsatt njur- eller leverfunktion (se

 

 

 

 

avsnitt 4.4).

Antihistaminer

 

 

 

 

Terfenadin

Terfenadin AUC ↑, förenat med en

Kontraindicerat i kombination med

Astemizol

förlängning av QTc-intervallen. En

Inrivase/ritonavir på grund av risk

(saquinavir/ritonavir)

liknande interaktion med astemizol är

för livshotande hjärtarytmi (se

 

 

trolig.

avsnitt 4.3 och 4.4).

Mizolastin

 

 

Kontraindicerat i kombination med

(saquinavir/ritonavir)

 

 

Invirase/ritonavir på grund av risken

 

 

 

 

för livshotande hjärtarytmi (se

 

 

 

 

avsnitt 4.3 och 4.4).

Antibakteriella medel

 

 

 

 

-

Klaritromycin

-

Interaktion med Invirase/ritonavir

-

Kontraindicerat i kombination

 

(saquinavir/ritonavir)

 

är inte studerad.

 

med Invirase/ritonavir på grund

 

 

 

Klaritromyzin är ett CYP3A4-

 

av risken för livshotande

 

 

 

substrat och är förenat med QT-

 

hjärtarytmi (se avsnitt 4.3 och

 

 

 

förlängning.

 

4.4).

-

Klaritromycin

- Saquinavir AUC ↑ 177 %

-

Kontraindicerat i kombination

 

500 mg två gånger/dag

 

Saquinavir Cmax ↑ 187 %

 

med Invirase/ritonavir på grund

 

(oboostrat saquinavir

 

Klaritromycin AUC ↑ 40 %

 

av risken för livshotande

 

1200 mg tre

 

Klaritromycin Cmax ↑ 40 %

 

hjärtarytmi (se avsnitt 4.3 och

 

gånger/dag)

 

 

 

4.4).

-

Erytromycin

-

Interaktion med Invirase/ritonavir

-

Kontraindicerat i kombination

 

(saquinavir/ritonavir)

 

är inte studerad.

 

med Invirase/ritonavir på grund

 

 

 

Erytromycin är ett CYP3A4-

 

av risken för livshotande

 

 

 

substrat och är förenat med QT-

 

hjärtarytmi (se avsnitt 4.3 och

 

 

 

förlängning

 

4.4).

-

Erytromycin

- Saquinavir AUC ↑ 99 %

- Kontraindicerat i kombination med

 

250 mg fyra gånger/dag

 

Saquinavir Cmax ↑ 106 %

 

Invirase/ritonavir på grund av

 

(oboostrat saquinavir

 

 

 

risken för livshotande hjärtarytmi

 

1200 mg tre

 

 

 

(se avsnitt 4.3 och 4.4).

 

gånger/dag)

 

 

 

 

Fusidinsyra

-

Inte studerat. Samtidig

 

 

 

(saquinavir/ritonavir)

 

administrering av fusidinsyra och

 

 

 

 

 

Invirase/ritonavir kan orsaka

 

 

 

 

 

förhöjda plasmakoncentrationer av

 

 

 

 

 

både fusidinsyra och

 

 

 

 

 

saquinavir/ritonavir.

 

 

-

Streptograminanti-

-

Interaktion med Invirase/ritonavir

Används med försiktighet på grund

 

biotika

 

är inte studerad.

av risk för hjärtarytmi. Uppföljning

 

(saquinavir/ritonavir)

-

Streptograminantibiotika såsom

av saquinavirs toxicitet

 

 

 

kinopristin/dalfopristin hämmar

rekommenderas (se avsnitt 4.4).

 

 

 

CYP3A4. Saquinavir-

 

 

 

 

 

koncentrationerna kan öka.

 

 

Läkemedel enligt

Interaktion

Rekommendationer angående

terapiområde (dos av

 

samtidig administrering

Invirase som använts i

 

 

studie)

 

 

-

Halofantrin

 

- Kontraindicerat i kombination med

 

Pentamidin

 

Invirase/ritonavir på grund av

 

Sparfloxacin

 

risken för livshotande hjärtarytmi

 

(saquinavir/ritonavir)

 

(se avsnitt 4.3 och 4.4).

Svampmedel

 

 

Ketokonazol 200 mg

Saquinavir AUC

Ingen dosjutering krävs när

dagligen

Saquinavir Cmax

saquinavir/ritonavir kombineras med

(saquinavir/ritonavir

Ritonavir AUC

200 mg/dag ketokonazol. Höga

1000/100 mg två

Ritonavir Cmax

doser av ketokonazol

gånger/dag)

Ketokonazol AUC ↑ 168 %

(> 200 mg/dag) rekommenderas inte.

 

 

(90 % KI 146 % - 193 %)

 

 

 

Ketokonazol Cmax ↑ 45 %

 

 

 

(90 % KI 32 % - 59 %)

 

-

Itrakonazol

- Interaktion med Invirase/ritonavir

 

 

(saquinavir/ritonavir)

är inte studerad.

 

 

 

- Itrakonazol är en måttligt potent

Används med försiktighet på grund

 

 

hämmare av CYP3A4. En

av risk för hjärtarytmi. Uppföljning

 

 

interaktion är möjlig.

av saquinavirs toxicitet

 

 

 

rekommenderas (se avsnitt 4.4).

Flukonazol/mikonazol

Interaktion med Invirase/ritonavir är

Används med försiktighet på grund

(saquinavir/ritonavir)

inte studerad. Båda läkemedlen är

av risk för hjärtarytmi. Uppföljning

 

 

CYP3A4-hämmare och kan förhöja

av saquinavirs toxicitet

 

 

plasmakoncentrationen av saquinavir.

rekommenderas (se avsnitt 4.4).

Medel mot mykobakterier

 

 

Rifampicin 600 mg

I en klinisk studie utvecklade 11 av

Rifampicin är kontraindicerad i

dagligen

17 (65 %) friska försökspersoner

kombination med Invirase/ritonavir

(saquinavir/ritonavir

allvarlig hepatocellulär toxicitet med

(se avsnitt 4.3).

1000/100 mg två

transaminasstegringar upp till >20

 

gånger/dag)

gånger det övre normalvärdet efter 1

 

 

 

till 5 dagars samtidig administrering.

 

Läkemedel enligt

Interaktion

Rekommendationer angående

terapiområde (dos av

 

samtidig administrering

Invirase som använts i

 

 

studie)

 

 

Rifabutin 150 mg en gång

Saquinavir AUC0-12 13 %

För att förhindra möjlig utveckling

var tredje dag

(90 % KI: 31- 9↑)

av rifabutinresistens hos patienter

(saquinavir/ritonavir

Saquinavir Cmax 15 %(90 % KI: 32

med samtidig tuberkulos- och HIV-

1000/100 mg två

- 7↑)

infektion, är den rekommenderade

gånger/dag) hos friska

Ritonavir AUC0-12

dosen rifabutin 150 mg varannan dag

frivilliga

(90 % KI: 10- 9↑)

eller tre gånger i veckan, med

 

Ritonavir Cmax

oförändrad dos av

 

(90 % KI: 8- 7↑)

saquinavir/ritonavir (1000/100 mg

 

två gånger/dag).

 

 

 

Rifabutin aktiv form*

Uppföljning av neutropeni och

 

AUC0-72 ↑ 134 %

 

leverenzymnivåer rekommenderas på

 

(90 % KI 109 % - 162 %)

 

grund av en förväntad ökning i

 

Rifabutin aktiv form*

 

exponering av rifabutin.

 

Cmax ↑ 130 %

 

 

 

(90 % KI 98 % -167 %)

 

 

Rifabutin AUC0-72 ↑ 53 %

 

 

(90 % KI 36 %-73 %)

 

 

Rifabutin Cmax ↑ 86 %

 

 

(90 % KI 57 % -119 %)

 

 

* Summan av rifabutin + 25-O-

 

 

desacetyl-rifabutinmetabolit

 

Antipsykotiska medel

 

 

Quetiapin

På grund av saquinavir/ritonavirs

Samtidig administrering av Invirase

 

hämning av CYP3A, förväntas

och quetiapin är kontraindicerat

 

koncentrationerna av quetiapin öka.

eftersom det kan öka quetiapin-

 

 

relaterad toxicitet. Ökade

 

 

plasmakoncentrationer av quetiapin

 

 

kan leda till koma (se avsnitt 4.3).

Bensodiazepiner

 

 

Midazolam 7,5 mg

Midazolam AUC ↑ 12,4-faldigt

Samtidig behandling av

singeldos (oralt)

Midazolam Cmax 4,3-faldigt

Invirase/ritonavir och midazolam

(saquinavir/ritonavir

Midazolam t1/2 ↑ från 4,7 tim till

givet peroralt är kontraindicerat (se

1000/100 mg två

14,9 tim

avsnitt 4.3). Försiktighet ska iakttas

gånger/dag)

Inga data finns tillgängliga avseende

vid samtidig administrering av

 

samtidig användning av

Invirase och parenteralt midazolam.

 

ritonavirboostrat saquinavir och

Om Invirase ges samtidigt som

 

intravenöst midazolam. Studier av

parenteralt midazolam ska det göras

 

andra CYP3A-modulerare och i.v.

på en intensivvårdsavdelning eller

 

midazolam tyder på en möjlig 3-4-

annan likvärdig avdelning, för att

 

faldig ökning av midazolams

säkerställa noggrann klinisk

 

plasmakoncentrationer.

övervakning och lämpligt medicinskt

 

 

omhändertagande vid fall av

 

 

respiratorisk depression och/eller

 

 

förlängd sedering. Dosjustering ska

 

 

övervägas, särskilt om mer än en

 

 

singeldos av midazolam ska

 

 

administreras.

Läkemedel enligt

Interaktion

Rekommendationer angående

terapiområde (dos av

 

 

samtidig administrering

Invirase som använts i

 

 

 

studie)

 

 

 

Alprazolam

Koncentrationerna av dessa

Noggrann uppföljning av patienterna

Klorazepat

läkemedel kan öka vid samtidig

med avseende på sedativa effekter är

Diazepam

administrering av Invirase/ritonavir.

motiverat. En sänkning av

Flurazepam

 

 

bensodiazepindosen kan krävas.

(saquinavir/ritonavir)

 

 

 

Triazolam

Koncentrationerna av triazolam kan

Kontraindicerat i kombination med

(saquinavir/ritonavir)

öka vid samtidig behandling med

saquinavir/ritonavir på grund av

 

Invirase/ritonavir.

risken för förlängd eller ökad

 

 

 

sedering och andningsdepression (se

 

 

 

avsnitt 4.3).

Kalciumkanalblockerare

 

 

 

Felodipin, nifedipin,

Koncentrationerna av dessa

Försiktighet är motiverat och klinisk

nikardipin, diltiazem,

läkemedel kan öka då de ges

uppföljning av patienterna

nimodipin, verapamil,

tillsammans med Invirase/ritonavir.

rekommenderas.

amlodipin, nisoldipin,

 

 

 

isradipin

 

 

 

(saquinavir/ritonavir)

 

 

 

Kortikosteroider

 

 

 

- Dexametason

-

Interaktion med Invirase/ritonavir

Används med försiktighet.

(saquinavir/ritonavir)

 

är inte studerad.

Uppföljning av saquinavirs

 

-

Dexametason inducerar CYP3A4

plasmanivåer rekommenderas (se

 

 

och kan minska

avsnitt 4.4).

 

 

saquinavirkoncentrationerna.

 

 

 

 

Flutikasonpropionat

Flutikasonpropionat ↑

Samtidig administrering av boostrat

50 mikrogram fyra

Eget kortisol 86 %

saquinavir och flutikasonpropionat

gånger/dag, intranasalt

(90 % KI 82% - 89 %)

och andra kortikosteroider som

(ritonavir 100 mg två

Större effekter kan förväntas när

metaboliseras via cytokrom P450 3A

gånger/dag)

flutikasonpropionat inhaleras.

(t ex budesonid) rekommenderas

 

Systemeffekter av kortikosteroider,

inte, såvida inte nyttan av

 

inklusive Cushings syndrom och

behandlingen överväger riskerna för

 

binjurebarksuppression har

systemeffekter av kortikosteroiderna

 

rapporterats hos patienter som fått

(se avsnitt 4.4).

 

ritonavir samtidigt med inhalerat eller

Dosreducering av glukokortikoiden

 

intranasalt administrerat

skall övervägas med noggrann

 

flutikasonpropionat; detta kan också

övervakning av lokal- och

 

inträffa med andra kortikosteroider

systemeffekter eller byte till en

 

som metaboliseras via cytokrom P450

glukokortikoid, vilken inte är ett

 

3A, t ex budesonid.

substat för CYP3A4 (t ex

 

 

 

beklometason).

 

Hur plasmanivån av ritonavir

Om utsättning av glukokortikoider

 

påverkas av en hög systemisk

ska ske, kan det behöva ske

 

flutikasonexponering är ännu inte

successivt under en längre period.

 

känt.

 

Läkemedel enligt

Interaktion

Rekommendationer angående

terapiområde (dos av

 

 

samtidig administrering

Invirase som använts i

 

 

 

studie)

 

 

 

Endotelinreceptorantagonister

 

 

 

Bosentan

Inte studerad. Samtidig användning

Dosjustering av bosentan kan krävas.

 

 

av bosentan och saquinavir/ritonavir

När bosentan administreras samtidigt

 

 

kan öka plasmanivåerna av bosentan

med saquinavir/ritonavir ska

 

 

och minska plasmanivåerna av

patientens tolerabilitet för bosentan

 

 

saquinavir/ritonavir.

övervakas. Monitorering av

 

 

 

 

patientens HIV-behandling

 

 

 

 

rekommenderas också.

Läkemedel som är substrat

till P-glykoprotein

 

Digitalisglykosider

 

 

 

Digoxin 0,5 mg

Digoxin AUC0-72 ↑ 49 %

Försiktighet bör iakttas då

singeldos

Digoxin Cmax ↑ 27 %

Invirase/ritonavir och digoxin ges

(saquinavir/ritonavir

Digoxinnivåerna kan skilja över tiden.

samtidigt. Serumkoncentrationen av

1000/100 mg två

Stora ökningar av digoxin kan

digoxin ska följas och en

gånger/dag)

förväntas när saquinavir/ritonavir

dosreduktion av digoxin ska

 

 

introduceras till patienter som redan

övervägas om det anses nödvändigt.

 

 

behandlas med digoxin.

 

Histamin H2-receptorantagonister

 

-

Ranitidin

-

Interaktion med Invirase/ritonavir

 

 

(saquinavir/ritonavir)

 

är inte studerad.

 

-

Ranitidin

-

Saquinavir AUC ↑ 67 %

- Ökning som inte bedöms ha klinisk

 

(oboostrat saquinavir)

 

 

relevans. Dosjustering av

 

 

 

 

saquinavir rekommenderas inte.

HMG-CoA reduktashämmare

 

 

 

Pravastatin

Interaktion är inte studerad.

Interaktion okänd. Om ingen

Fluvastatin

Metabolism av pravastatin och

alternativ behandling finns

(saquinavir/ritonavir)

fluvastatin är inte beroende av

tillgänglig rekomenderas noggrann

 

 

CYP3A4. Interaktion via påverkan på

uppföljning av patienten vid

 

 

transportproteiner kan inte uteslutas.

användning (se avsnitt 4.4).

Simvastatin

Simvastatin ↑↑

Ökade koncentrationer av

Lovastatin

Lovastatin ↑↑

simvastatin och lovastatin har

(saquinavir/ritonavir)

Plasmakoncentrationerna är i hög

associerats med rabdomyolys. Dessa

 

 

grad beroende av CYP3A4-

läkemedel är kontraindicerade för

 

 

metabolism.

användning med Invirase/ritonavir

 

 

 

 

(se avsnitt 4.3).

Atorvastatin

Atorvastatin är inte lika beroende av

När det används tillsammans med

(saquinavir/ritonavir)

CYP3A4 för metabolism.

Invirase/ritonavir bör lägsta möjliga

 

 

 

 

dos av atorvastatin administreras och

 

 

 

 

patienten ska noggrant följas upp

 

 

 

 

med avseende på tecken/symtom på

 

 

 

 

myopati (muskelsvaghet,

 

 

 

 

muskelsmärta, ökande

 

 

 

 

plasmakreatininkinas, se avsnitt 4.4).

Immunsuppressiva medel

 

 

 

Takrolimus

Takrolimus är ett substrat till

Kontraindicerat i kombination med

 

 

CYP3A4 och P-glycoprotein.

Invirase/ritonavir på grund av risken

 

 

Samtidig användning av takrolimus

för livshotande hjärtarytmi (se

 

 

och saquinavir/ritonavir förväntas öka

avsnitt 4.3 och 4.4).

 

 

plasmanivåerna av takrolimus.

 

 

 

Takrolimus kan vara associerat med

 

 

 

torsades de pointes.

 

Läkemedel enligt

Interaktion

Rekommendationer angående

terapiområde (dos av

 

 

samtidig administrering

Invirase som använts i

 

 

 

studie)

 

 

 

Ciklosporin

Koncentrationerna av dessa

Noggranna läkemedelsuppföljningar

Rapamycin

läkemedel ökar flerfaldigt vid

är nödvändiga för dessa

(saquinavir/ritonavir)

samtidig administrering av

immunsuppressiva medel vid

 

 

Invirase/ritonavir.

samtidig administrering av

 

 

 

 

Invirase/ritonavir.

Långverkande beta-2-agonister

 

Salmeterol

Samtidig användning av salmeterol

Kombinationen rekommenderas inte

 

 

och saquinavir/ritonavir förväntas öka

eftersom den kan medföra en ökad

 

 

plasmanivåerna av salmeterol.

risk för kardiovaskulära biverkningar

 

 

 

 

associerade med salmeterol,

 

 

 

 

inklusive QT-förlängning,

 

 

 

 

hjärtklappning och sinustakykardi (se

 

 

 

 

avsnitt 4.4).

Narkotiska analgetika

 

 

 

Metadon 60-120 mg

Metadon AUC 19 %

Kontraindicerat i kombination med

dagligen

(90 % KI 9 % till 29 %)

Invirase/ritonavir på grund av risken

(saquinavir/ritonavir

Ingen av de 12 patienterna upplevde

för livshotande hjärtarytmi (se

1000/100 mg två

utsättningssymtom.

avsnitt 4.3 och 4.4).

gånger/dag)

 

 

 

Neuroleptika

 

 

 

Pimozid

Koncentrationerna av pimozid kan

Kontraindicerat i kombination med

(saquinavir/ritonavir)

öka då det ges tillsammans med

Invirase/ritonavir på grund av risken

 

 

Invirase/ritonavir.

för livshotande hjärtarytmi (se

 

 

Pimozid är ett CYP3A4-substrat och

avsnitt 4.3 och 4.4).

 

 

är förenat med QT-förlängning.

 

Klozapin

 

 

Kontraindicerat i kombination med

Haloperidol

 

 

Invirase/ritonavir på grund av risken

Klorpromazin

 

 

för livshotande hjärtarytmi (se

Mesoridazin

 

 

avsnitt 4.3 och 4.4).

Fenotiaziner

 

 

 

Sertindol

 

 

 

Sultoprid

 

 

 

Tioridazin

 

 

 

Ziprasidon

 

 

 

(saquinavir/ritonavir)

 

 

 

Perorala antikonceptionsmedel

 

 

 

Etinylöstradiol

Koncentrationen av etinylöstradiol

Alternativa eller kompletterande

(saquinavir/ritonavir)

kan minska vid samtidig

antikonceptionsmedel ska användas

 

 

administrering med Invirase/ritonavir.

då östrogenbaserade perorala

 

 

 

 

antikonceptionsmedel ges samtidigt

 

 

 

 

(se avsnitt 4.4).

Fosfodiesteras-typ-5-hämmare (PDE5)

 

-

Sildenafil

-

Interaktion med Invirase/ritonavir

 

 

(saquinavir/ritonavir)

 

är inte studerad.

 

-

Sildenafil 100 mg

-

Saquinavir

- Kontraindicerat i kombination med

 

(singeldos)

 

Sildenafil Cmax ↑ 140 %

Invirase/ritonavir på grund av

 

(oboostrat saquinavir

 

Sildenafil AUC ↑ 210 %

risken för livshotande hjärtarytmi

 

1200 mg tre

- Sildenafil är ett substrat till

(se avsnitt 4.3 och 4.4).

 

gånger/dag)

 

CYP3A4.

 

Läkemedel enligt

Interaktion

Rekommendationer angående

terapiområde (dos av

 

 

samtidig administrering

Invirase som använts i

 

 

 

studie)

 

 

 

Vardenafil

Koncentrationer av vardenafil kan

Kontraindicerat i kombination med

(saquinavir/ritonavir)

öka vid samtidig administrering av

Invirase/ritonavir på grund av risken

 

 

Invirase/ritonavir.

för livshotande hjärtarytmi (se

 

 

 

 

avsnitt 4.3 och 4.4).

Tadalafil

Koncentrationer av tadalafil kan öka

Kontraindicerat i kombination med

(saquinavir/ritonavir)

vid samtidig administrering av

Invirase/ritonavir på grund av risken

 

 

Invirase/ritonavir.

för livshotande hjärtarytmi (se

 

 

 

 

avsnitt 4.3 och 4.4).

Protonpumpshämmare

 

 

 

Omeprazol 40 mg dagligen

Saquinavir AUC ↑ 82 %

Kombinationen rekommenderas inte.

(saquinavir/ritonavir

(90 % KI 44-131 %)

 

1000/100 mg två

Saquinavir Cmax ↑ 75 %

 

gånger/dag)

(90 % KI 38-123 %)

 

 

 

Ritonavir

 

Övriga

Inga data finns tillgängliga avseende

Kombinationen rekommenderas inte.

protonpumpshämmare

samtidig administrering av

 

(saquinavir/ritonavir

Invirase/ritonavir och övriga

 

1000/100 mg två

protonpumpshämmare.

 

gånger/dag)

 

 

 

Övriga

 

 

 

Ergotaminderivat (t ex

Invirase/ritonavir kan öka

Samtidig användning av

ergotamin,

exponeringen av ergotaminderivat

Invirase/ritonavir och

dihydroergotamin,

och därigenom öka risken för akut

ergotaminderivat är kontraindicerat

ergonovin och

ergotförgiftning.

(se avsnitt 4.3).

metylergonovin)

 

 

 

(saquinavir/ritonavir)

 

 

 

-

Grapefuktjuice

-

Interaktion med Invirase/ritonavir

 

 

(saquinavir/ritonavir)

 

är inte studerad.

- Ökningen bedöms inte ha någon

-

Grapefruktjuice

-

Saquinavir ↑ 50 % (normalt

 

(singeldos)

 

utspädd grapefruktjuice)

klinisk relevans. Ingen

 

(oboostrat saquinavir)

-

Saquinavir ↑ 100 % (dubbla

dosjustering krävs.

 

 

 

koncentrationen av grapefruktjuice)

 

-

Vitlökskapslar

-

Interaktion med Invirase/ritonavir

 

 

(saquinavir/ritonavir)

 

är inte studerad.

 

-

Vitlökskapslar

- Saquinavir AUC 51 %

- Patienter som behandlas med

 

(dos som motsvarar två

 

Saquinavir Cdalvärde 49 % (8

saquinavir får inte ta

 

vitlöksklyftor på

 

timmar efter dosering)

vitlökskapslar på grund av risken

 

vardera 4 g dagligen)

 

Saquinavir Cmax 54 %.

för minskade

 

(oboostrat saquinavir

 

 

plasmakoncentrationer och förlust

 

1200 mg tre

 

 

av virologiskt svar samt möjlig

 

gånger/dag)

 

 

resistens mot en eller fler

 

 

 

 

komponenter av den

 

 

 

 

antiretrovirala behandlingen.

-

Johannesört

-

Interaktion med Invirase/ritonavir

 

 

(saquinavir/ritonavir)

 

är inte studerad.

 

Läkemedel enligt

Interaktion

 

Rekommendationer angående

terapiområde (dos av

 

 

samtidig administrering

Invirase som använts i

 

 

 

studie)

 

 

 

- Johannesört

- Plasmanivåer av oboostrat

 

- Naturmedel innehållande

(oboostrat saquinavir)

saquinavir kan reduceras vid

 

johannesört skall inte användas

 

samtidig användning av

 

tillsammans med Invirase. Om en

 

naturläkemedlet johannesört

 

patient redan tar johannesört,

 

(Hypericum perforatum). Detta

 

avsluta johannesört, kontrollera

 

beror på att johannesört inducerar

 

virusnivåer och om möjligt

 

läkemedelsmetaboliserande

 

saquinavirnivåer. Nivåerna av

 

enzymer och/eller

 

saquinavir kan öka vid utsättande

 

transportproteiner.

 

av johannesört, och dosen av

 

 

 

saquinavir kan behöva justeras.

 

 

 

Den inducerande effekten av

 

 

 

johannesört kan bestå minst 2

 

 

 

veckor efter utsättandet av

 

 

 

behandlingen.

Andra möjliga interaktioner

 

 

 

Läkemedel som är substrat för CYP3A4

 

T ex dapson, disopyramid,

Även om specifika studier inte har

 

Kontraindicerat i kombination med

kinin, fentanyl och

gjorts kan samtidig behandling med

 

Invirase/ritonavir på grund av risk

alfentanyl

Invirase/ritonavir och läkemedel som

 

för livshotande hjärtarytmi (se

 

huvudsakligen metaboliseras av

 

avsnitt 4.3 och 4.4).

 

CYP3A4 systemet förväntas ge

 

 

 

förhöjda plasmakoncentrationer av

 

 

 

dessa läkemedel.

 

 

Mage-tarmläkemedel

 

 

 

Metoklopramid

Det är okänt huruvida läkemedel som

 

 

 

minskar tiden för passage genom

 

 

 

magtarmkanalen kan medföra lägre

 

 

 

plasmakoncentrationer av saquinavir.

 

 

Cisaprid

Även om specifika studier inte har

 

Kontraindicerat i kombination med

(saquinavir/ritonavir)

genomförts, kan samtidig

 

Invirase/ritonavir på grund av risk

 

administrering med Invirase/ritonavir

 

för livshotande hjärtarytmi (se

 

och läkemedel som huvudsakligen

 

avsnitt 4.3 och 4.4).

 

metaboliseras via CYP3A4 resultera i

 

 

 

förhöjda plasmakoncentrationer av

 

 

 

dessa läkemedel.

 

 

Difemanil

 

 

Kontraindicerat i kombination med

(saquinavir/ritonavir)

 

 

Invirase/ritonavir på grund av risk

 

 

 

för livshotande hjärtarytmi (se

 

 

 

avsnitt 4.3 och 4.4).

Vasodilaterande (perifera)

 

 

 

Vinkamin i.v.

 

 

Kontraindicerat i kombination med

 

 

 

Invirase/ritonavir på grund av risken

 

 

 

för livshotande hjärtarytmi (se

 

 

 

avsnitt 4.3 och 4.4).

Förklaring: minskning, ↑ ökning, oförändrad, ↑↑ markant ökning

 

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet: I experimentella djurstudier har man ej kunnat påvisa direkta eller indirekta skadliga effekter på utvecklingen av embryo eller foster, under dräktighetsperioden och på peri-postnatal utveckling. Klinisk erfarenhet hos gravida är begränsad. Kongenitala missbildningar, förlossningsskador och andra rubbningar (förutom kongenitalamissbildningar) har rapporterats i sällsynta fall när gravida kvinnor fått saquinavir i kombination med andra antiretrovirala medel. Däremot är för närvarande tillgängliga data otillräckliga och identifierar ingen specifik risk för det ofödda barnet. Saquinavir bör bara användas vid graviditet om de potentiella fördelarna överväger riskerna för fostret (se avsnitt 5.3).

Amning: Djur och humanstudier som kan belysa huruvida saquinavir passerar över i modersmjölk saknas. Risken för biverkningar från saquinavir på ammande barn kan ej bedömas, och därför instrueras mödrar att sluta amma under saquinavirbehandling. Det rekommenderas att HIV-infekterade mödrar ej ammar sina barn överhuvudtaget för att undvika HIV överföring.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Invirase kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel, trötthet och synnedsättning har rapporterats vid behandling med Invirase. Inga studier har utförts.

4.8Biverkningar

a.Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Begränsade data finns tillgängliga från två studier där säkerheten för saquinavir mjuka kapslar (1000 mg två gånger dagligen) givet i kombination med låg dos ritonavir (100 mg två gånger dagligen) studerades hos 311 patienter under minst 48 veckor.

Följande biverkningar med ett åtminstone möjligt samband till ritonavirboostrat saquinavir var vanligast rapporterade: illamående, diarré, trötthet, kräkningar, flatulens och buksmärta.

Följande rapporterade biverkningar hade högst allvarlighetsgrad (grad 3 och 4) var: anemi, diabetes mellitus, diarre, illamående, kräkning och trötthet.

För utförliga dosjusteringsrekommendationer och biverkningar för ritonavir och andra läkemedel som används vid kombinationsbehandling med saquinavir hänvisas förskrivarna till produktresuméerna för respektive läkemedel.

b.Biverkningstabell

Biverkningar från två pivotala studier med saquinavir mjuka kapslar (1000 mg två gånger dagligen) givet i kombination med låg dos ritonavir (100 mg två gånger dagligen) under minst 48 veckor sammanfattas i tabell 2. Dessutom inkluderades allvarliga och icke allvarliga biverkningar från spontanrapporter efter marknadsintroduktionen för vilka ett möjligt samband med saquinavir inte kan uteslutas.

Biverkningarna presenteras enligt MedDRA-databasen om klassificering av organsystem. Frekvensgrupperingen enligt MedDRAkonventionen är: Mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (1/10 000, <1/1,000); mycket sällsynta

(< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 2: Förekomst av biverkningar och påtagliga avvikelser i laboratorievärden i kliniska studier och erfarenhet efter marknadsintroduktionen hos vuxna patienter.

Organsystem

Biverkningar

Biverkningsfrekvens

 

 

 

Blodet och lymfsystemet

 

Mycket vanliga

Sänkning av antal trombocyter

Vanliga

Anemi, sänkt hemoglobin, sänkning av antal

 

lymfocyter, sänkning av antal vita blodkroppar

Mindre vanliga

Neutropeni

Ögon

 

Mindre vanliga

Synnedsättning

Immunsystemet

 

Vanliga

Överkänslighet

Metabolism och nutrition

 

Mycket vanliga

Förhöjt blodkolesterol, förhöjda blodtriglycerider

Vanliga

Diabetes mellitus, anorexi, ökad aptit

Mindre vanliga

Minskad aptit

Psykiska störningar

 

Vanliga

Minskad libido, sömnstörningar

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

Vanliga

Parestesi, perifer neuropati, yrsel, dysgeusi,

 

huvudvärk

Mindre vanliga

Somnolens, konvulsioner

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

Vanliga

Dyspné

Magtarmkanalen

 

Mycket vanliga

Diarré, illamående

Vanliga

Kräkningar, utspänd buk, buksmärta, övre

 

buksmärta, förstoppning, muntorrhet, dyspepsi,

 

eruktation, flatulens, torra läppar, lös avföring

Mindre vanliga

Pancreatit

Lever och gallvägar

 

Mycket vanliga

Förhöjt alaninaminotransferas, förhöjt

 

aspartataminotransferas, förhöjt LDL-kolesterol,

 

 

Vanliga

Förhöjt blodkolesterol, förhöjt blodamylas

Mindre vanliga

Hepatit, gulsot

Njurar och urinvägar

 

Vanliga

Förhöjt blodkreatinin

Mindre vanliga

Nedsatt njurfunktion

Hud och subkutan vävnad

 

Vanliga

Alopeci, torr hud, eksem, lipoatrofi, klåda, utslag

Mindre vanliga

Stevens Johnson syndrom, bullös dermatit

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

Vanliga

Muskelspasmer

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga

Asteni, trötthet, ökad fettvävnad, sjukdomskänsla

Mindre vanliga

Slemhinneulceration

c.Beskrivning av utvalda biverkningar

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt 4.4).

Fall av ökad blödningsbenägenhet, inklusive spontana hematom och hemartroser på huden, har rapporterats hos patienter med hemofili typ A och B som behandlats med proteashämmare (se avsnitt 4.4).

Ökat CK, myalgi, myosit och sällsynta fall av rabdomyolys har rapporterats med proteashämmare, särskilt i kombination med nukleosidanaloger.

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden HIV- sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).

Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt 4.4).

d.Pediatrisk population

Begränsade säkerhetsdata finns tillgängliga från en pediatrisk studie (NV20911, n=18) i vilken säkerheten av saquinavir hårda kapslar (50 mg/kg två gånger dagligen, ej över 1000 mg två gånger dagligen) använt i kombination med låg dos ritonavir oral lösning (3 mg/kg två gånger dagligen för kroppsvikt från 5 till <15 kg, 2,5 mg/kg två gånger dagligen för kroppsvikt från 15 till 40 kg och 100 mg två gånger dagligen för kroppsvikt >40 kg) har studerats på pediatriska patienter i åldern 4 månader till 6 år.

Fyra patienter i studien upplevde fem biverkningar som ansågs relaterade till studiebehandlingen. Biverkningarna var kräkning (3 patienter), buksmärta (1 patient) och diarré (1 patient). Inga oväntade biverkningar observerades i denna studie.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Det finns begränsad erfarenhet av överdosering med saquinavir. Medan akut eller kronisk överdosering av enbart saquinavir inte medförde några större komplikationer, har vid kombination av andra proteashämmare tecken och symtom på överdosering observerats såsom allmän svaghet, trötthet, diarré, illamående, kräkningar, håravfall, muntorrhet, hyponatremi, viktnedgång och ortostatisk hypotension. Det finns ingen specifik antidot mot överdosering av saquinavir. Behandling vid överdosering av saquinavir ska bestå av allmänt stödjande åtgärder som omfattar övervakning av vitala tecken och EKG samt observation av patientens kliniska status. Prevention av ytterligare absorption kan övervägas om det behövs. Eftersom saquinavir är höggradigt proteinbundet är det inte troligt att dialys är användbart i någon större utsträckning för avlägsnande av aktiv substans.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel, ATC kod J05A E01.

Verkningsmekanism: HIV-proteas är ett essentiellt virusenzym som krävs för den specifika klyvningen av virus-gag och gag-pol polyproteiner. Saquinavir hämmar HIV-proteaset selektivt och förhindrar därigenom bildandet av mogna infektiösa viruspartiklar.

QT- och PR-förlängning på elektrokardiogram: Effekterna av terapeutiska (1000 mg/100 mg två gånger dagligen) och supra-terapeutiska (1500/100 mg två gånger dagligen) doser av Invirase/ritonavir på QT-intervallet utvärderades i en 4-vägs crossover, dubbelblind, placebo- och aktivt kontrollerad (moxifloxacin 400 mg) studie med friska manliga och kvinnliga försökspersoner i åldern 18 – 55 år (n=59). På dag 3 med dosering gjordes EKG-mätningar under en period av 20 timmar. Tidpunkten vid dag 3 valdes eftersom den farmakokinetiska exponeringen var högst den dagen i en tidigare 14-dagars farmakokinetisk studie med upprepad dosering. På dag 3 var medelvärdet för Cmax cirka 3 gånger högre med den terapeutiska dosen respektive 4 gånger högre med den supra-terapeutiska dosen, i förhållande till medelvärdet för Cmax som observerats vid steady state med den terapeutiska dosen som administrerats till HIV-patienter. På dag 3 var det övre ensidiga 95 % konfidensintervallet av den maximala genomsnittliga skillnaden i predos baseline-korrigerad QTcS (studiespecifik hjärtfrekvenskorrigerat QT) mellan gruppen med aktivt läkemedel och placebogruppen >10 msek för de två behandlingsgrupperna med ritonavir-boostrat Invirase (se resultaten i tabell 3). Medan den supra-terapeutiska dosen av Invirase/ritonavir tycktes ha en större effekt på QT-intervallet än den terapeutiska dosen av Invirase/ritonavir, är det inte säkert att maximala effekten för båda doserna har observerats. 11 % av försökspersonerna i den terapeutiska gruppen respektive 18 % av försökspersonerna i den supra-terapeutiska gruppen hade QTcS mellan 450 till 480 msek. Det förekom ingen QT-förlängning >500 mesk och ingen torsade de pointes i studien (se även avsnitt 4.4).

Tabell 3: Högsta medelvärde av ddQTcSV(msek) på dag 3 vid terapeutisk dos av Invirase/ritonavir, supra-terapeutisk dos av Invirase/ritonavir och aktiv kontroll moxifloxacin hos friska försökspersoner i Thourough QT (TQT)-studien

Behandling

Tidpunkt efter

Medelvärde

Standardfel

Övre 95 %-KI

 

dosering

ddQTcS

 

för ddQTcS

Invirase/ritonavir

12 timmar

18,86

1,91

22,01

1000/100 mg två

 

 

 

 

gånger dagligen

 

 

 

 

Invirase/ritonavir

20 timmar

30,22

1,91

33,36

1500/100 mg två

 

 

 

 

gånger dagligen

 

 

 

 

Moxifloxacin^

4 timmar

12,18

1,93

15,36

Skillnad härrörande från predos baseline-korrigerad QTcS mellan grupperna med aktiv behandling och placebo

^ 400 mg administrerades endast på dag 3

Observera: QTcS i den här studien var QT/RR0,319 för män och QT/RR0,337 för kvinnor, vilket är likvärdigt med Fridericias korrigering (QTcF=QT/RR0,333).

I den här studien observerades också PR-intervall på >200 msek hos 40 % av försökspersonerna som fick Invirase/ritonavir 1000/100 mg två gånger dagligen respektive 47 % av försökspersonerna som fick Invirase/ritonavir 1500/100 mg två gånger dagligen på dag 3. PR-intervaller på >200 msek sågs hos 3 % av försökspersonerna i den aktiva kontrollgruppen (moxifloxacin) och hos 5 % i placebogruppen. Maximala medelvärdet för förändringar i PR-intervall jämfört med ursprungsvärdet före behandling var 25 msek och 34 msek i de två behandlingsgrupperna med ritonavir-boostrat Invirase, 1000/100 mg två gånger dagligen respektive 1500/100 mg två gånger dagligen (se även avsnitt 4.4).

Händelser med synkope/presynkope förekom i en högre omfattning än väntat och sågs oftare vid behandling med saquinavir (11 av 13). Den kliniska relevansen av fynden från denna studie hos friska försökspersoner till användningen av Invirase/ritonavir till HIV-infekterade patienter är oklar, men doser överskridande Invirase/ritonavir 1000/100 mg två gånger dagligen bör undvikas.

Effekten av att inleda behandling med en dosering av Invirase/ritonavir 500/100 mg två gånger dagligen i kombination med 2 NRTI under behandlingens första 7 dagar följt av av Invirase/ritonavir 1000/100 mg två gånger dagligen i kombination med 2 NRTI under de efterföljande 7 dagarna avseende QTc-intervall, farmakokinetik och virusmängd utvärderades i en öppen 2-veckors observationsstudie hos 23 HIV-1 infekterade, tidigare obehandlade patienter. EKG och farmakokinetiska mätningar samlades in på behandlingsdag 3, 4, 7, 10 och 14 av den modifierade Invirase/ritonavir-behandlingen. Den primära studievariabeln var maximal förändring i medelvärdet av tre tidpunkter dag 1 före behandlingen inleds (dense predos baseline) QTcF ( QTcFdense). Den modifierade Invirase/ritonavir-behandlingen reducerade medelvärdet för maximal QTcFdense under den första behandlingsveckan jämfört med samma värde hos friska försökspersoner som fick standarddosering av Invirase/ritonavir i TQT-studien på dag 3, (tabell 4) baserat på en korsvis jämförelse av studier hos en annan population. Enbart 2/21 (9%) patienter hade under alla studiedagar en maximal QTcF-förändring från dense predos baseline ≥ 30 ms efter administrering av den modifierade Invirase/ritonavir-doseringen i den tidigare obehandlade HIV-1 infekterade populationen; och den maximala genomsnittliga förändringen från dense predos baseline i QTcF var < 10 ms under alla studiedagar. Dessa resultat tyder på att QTc-belastningen minskar med den modifierade Invirase/ritonavir-doseringen, baserat på en korsvis jämförelse av studier hos en annan population (tabell 4). Andelen patienter med en rapporterad förlängning av PR-intervall > 200 ms i denna studie varierade från 3/22 (14%) (dag 3) till 8/21 (38 %) (dag 14).

Efter den modifierade Invirase/ritonavir-doseringen nådde saquinavirexponeringen under den första veckan sitt maxium på dag 3 och sjönk till den lägsta exponeringen på dag 7 med ritonavirinducerande effekter, medan farmakokinetiska parametrar för saquinavir på dag 14 (efter full dos Invirase/ritonavir under den andra veckan) närmade sig intervallet för historiska genomsnittliga saquinavir steady-state värden i HIV-1-infekterade patienter (tabell 9). Genomsnittlig Cmax för Invirase med den modifierade Invirase/ritonavir-doseringen var cirka 53-83 % lägre över studiedagarna hos de HIV-1 infekterade patienterna jämfört med det genomsnittliga Cmax som uppnåddes hos friska försökspersoner i TQT- studien på dag 3. Kontinuerlig minskning av HIV-RNA observerades hos alla tidigare obehandlade patienter som fick den modifierade Invirase/ritonavir-doseringen under den 2 veckor långa behandlingsperioden, vilket tyder på HIV-virushämning under tiden för studien. Ingen långtidseffekt utvärderades med den modifierade doseringen.

Tabell 4: Sammanfattning av EKG-parametrar efter administrering av den modifierade Invirase/ritonavir-doseringen hos tidigare obehandlade HIV-infekterade patienter som inledde behandling med Invirase/ritonavir

Parameter

Dag 3

Dag 4

Dag 7

Dag 10

Dag 14

TQT-

 

500/100 mg

500/100 mg

500/100 mg

1000/100

1000/100

studien

 

(n = 22)

(n = 21)

(n = 21)

mg

mg

Dag 3*

 

 

 

 

(n = 22)

(n = 21)

(n=57)

Genomsnittlig

3,26 ± 7,01

0,52 ± 9,25

7,13 ± 7,36

11,97 ±

7,48 ± 8,46

32,2 ± 13,4

maximal

 

 

 

11,55

 

 

QTcFdense

 

 

 

 

 

 

ms (SD)

 

 

 

 

 

 

Patienter med

2/21 (9 %)

29/57

maximal

 

 

 

 

 

(51%)

QTcFdense

 

 

 

 

 

 

30 ms (%)

 

 

 

 

 

 

*Historiska data från thorough QT-studien som utfördes hos friska försökspersoner

Antiviral aktivitet in vitro: Saquinavir uppvisar antiviral aktivitet mot en panel av laboratoriestammar och kliniska isolat av HIV-1 med typiska värden för EC50 och EC90 i intervallet 1-10 nM respektive 5- 50 nM, utan någon tydlig skillnad mellan subtyp B och subtyp non-B. Motsvarande justerade EC50- värdet för serum (50 % humanserum) fanns i intervallet 25-250 nM. Kliniska HIV-2-isolat uppvisade EC50-värden i intervallet 0,3-2,4 nM.

Resistens

Antiviral aktivitet enligt ursprungsvärden för genotyp och fenotyp:

Genotypiska och fenotypiska kliniska brytpunkter som predikterar den kliniska effekten av ritonavirboostrat saquinavir har etablerats efter retrospektiva analyser av de kliniska studierna RESIST 1 och 2 och analys av en stor sjukhusgrupp (Marcelin et al 2007).

Ursprungsvärdet för saquinavirs fenotyp (ändrad känslighet mot referensen, PhenoSense Assay) visades vara en prediktiv faktor för virologiskt resultat. Virologiskt svar minskade först när man såg en 2,3-faldig förändring, medan virologisk nytta inte sågs när det översteg en 12-faldig förändring.

Marcelin et al (2007) identifierade nio proteaskodoner (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M) som var förknippade med minskat virologiskt svar med saquinavir/ritonavir (1000/100 mg två gånger dagligen) hos 138 patienter som inte behandlats med saquinavir. Närvaron av 3 eller fler mutationer förknippades med reducerat svar på saquinavir/ritonavir. Sambandet mellan antalet av dessa resistensmutationer associerade med saquinavir och virologiskt svar bekräftades i en oberoende klinisk studie (RESIST 1 och 2) som involverade en patientgrupp med erfarenhet av tyngre behandling, inkluderande 54 % som fått saquinavir tidigare (p=0,0133, se tabell 5). G48V-mutationen, som tidigare identifierats in vitro som ett tecken för saquinavirmutation, kunde uppvisas vid ursprungsvärdet i virus från tre patienter. Ingen av patienterna svarade på behandling.

Tabell 5: Virologiskt svar med saquinavir/ritonavir uppdelat enligt antal resistensmutationer associerade med saquinavir vid ursprungsvärdet

Antal

 

Marcelin et al (2007)

 

 

RESIST 1 & 2

resistensmutationer

Saquinavir obehandlad population

Saquinavir obehandlad/tidigare

associerade med

 

behandlad population

 

 

 

 

saquinavir vid

 

 

 

 

 

 

 

 

Förändring i

 

 

Förändring i

ursprungsvärdet*

N=138

 

ursprungsvärdet

N=114

 

ursprungsvärdet

 

 

Plasma HIV-1 RNA vid

 

Plasma HIV-1 RNA vid

 

 

 

 

 

 

 

 

vecka 12-20

 

 

vecka 4

 

-2,24

 

-2,04

 

-1,88

 

-1,69

 

-1,43

 

-1,57

 

-0,52

 

-1,41

 

-0,18

 

-0,75

 

-0,11

 

-0,44

 

-0,30

 

0,08

 

 

 

 

 

 

 

 

-

 

0,24

*Saquinavir Mutation Score Mutations: L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M

Kliniska resultat från studier med obehandlade och tidigare behandlade patienter

I MaxCmin 1-studien (> 300 patienter inkluderade, både obehandlade och tidigare behandlade med proteashämmare) jämfördes säkerhet och effekt för saquinavir mjuka kapslar/ritonavir 1000/100 mg två gånger dagligen plus 2 NRTI/icke-nukleosid RT-hämmare (NNRTI) med indinavir/ritonavir 800/100 mg två gånger dagligen plus 2 NRTI/NNRTI. Kombinationen av saquinavir och ritonavir uppvisade en överlägsen virologisk aktivitet jämfört med behandlingsgruppen med indinavir och ritonavir då byte från den tilldelade behandlingen räknades som virologisk behandlingssvikt.

I MaxCmin2-studien jämfördes säkerheten och effekten av saquinavir mjuka kapslar/ritonavir 1000/100 mg två gånger dagligen plus 2 NRTI/NNRTI med lopinavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen plus 2 NRTI/NNRTI hos 324 (både obehandlade och tidigare behandlade med proteashämmare) patienter. Ingen av patienterna i behandlingsgruppen med lopinavir/ritonavir hade exponerats för lopinavir innan randomisering, medan 16 av patienterna i behandlingsgruppen med saquinavir/ritonavir tidigare hade exponerats för saquinavir.

Tabell 6: Demografiska data för försökspersonerna i MaxCmin1 and MaxCmin2

 

MaxCmin1

 

MaxCmin2

 

 

saquinavir/

indinavir/

saquinavir/

lopinavir/

 

ritonavir

ritonavir

ritonavir

ritonavir

 

n=148

n=158

n=161

n=163

Kön

 

 

 

 

Män

82 %

74 %

81 %

76 %

Ras (vita/svarta/asiater) %

Ålder, median, år

CDC kategori C (%)

32 %

28 %

32 %

31%

Ej tidigare behandlade med

28 %

22 %

31 %

34 %

antiretrovirala (%)

 

 

 

 

Ej tidigare behandlade med PI

41 %

38 %

48 %

48 %

(%)

 

 

 

 

Median av ursprungsvärdet för

4,0

3,9

4,4

4,6

HIV-1 RNA, log10 kopior/ml

(1,7-5,1)

(1,7-5,2)

(3,1-5,1)

(3,5-5,3)

(ICR)

 

 

 

 

Median av urprungsvärdet för

antal CD4+ celler, celler/mm3

(135-420)

(139-453)

(86-400)

(95-420)

(intervall)

 

 

 

 

data från klinisk studierapport

 

 

 

 

Tabell 7: Utfall vid vecka 48 i studierna MaxCmin1 och MaxCmin2†

Resultat

MaxCmin1

 

 

MaxCmin2

 

 

 

saquinavir/

 

indinavir/

saquinavir/

 

lopinavir/

 

 

 

 

ritonavir

 

ritonavir

ritonavir

 

ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

Påbörjade tilldelad

 

 

behandling, n (%)

(94 %)

 

(99 %)

(94 %)

 

(98 %)

Avbröt tilldelad behandling,

 

 

n (%)

(27 %)

 

(41 %)

(30 %)

 

(14 %)

 

P=0,01

 

 

P=0,001

 

 

Virologisk svikt (=VF)

36/148 (24 %)

 

41/158 (26 %)

53/161 (33 %)

 

29/163 (18 %)

ITT/e*#

 

 

 

 

 

 

 

P=0,76

 

 

P=0,002

 

 

Andel med VL (viral

97/144

 

106/154

90/158

 

106/162

load=virusmängd) < 50

(67 %)

 

(69 %)

(57 %)

 

(65 %)

kopior/ml vid vecka 48,

 

 

 

 

 

 

ITT/e#

 

 

 

 

 

 

 

P >0,05

 

 

P=0,12

 

 

Andel med VL < 50

82/104

 

73/93

84/113

 

97/138

kopior/ml vid vecka 48,

(79 %)

 

(78 %)

(74 %)

 

(70 %)

under behandling

 

 

 

 

 

 

 

P>0,05

 

 

P=0,48

 

 

Median ökning av antal CD4

 

 

celler vid vecka 48

 

 

 

 

 

 

(celler/mm3)

 

 

 

 

 

 

*För båda studierna: För patienter som går in i studien med VL (= viral load = virusmängd) < 200 kopior/ml definieras VF (virological failure = virologisk svikt) som

> 200 kopior/ml. MaxCmin1: För de som går in med VL > 200 kopior/ml definieras VF som någon ökning > 0,5 log och/eller VL > 50000 kopior/ml vid vecka 4, > 5000 kopior/ml vid vecka 12, eller > 200 kopior/ml vid vecka 24 eller senare. MaxCmin2: någon ökning > 0,5 log vid ett specifikt besök; < 0,5 log reduktion om VL > 200 kopior/ml vid vecka 4; < 1,0 log

reduktion från ursprungsvärdet omVL > 200 kopior/ml vid vecka 12; och ett VL > 200 kopior/ml vid vecka 24.

# ITT/e = Intent-to-treat/exponerad

Data från klinisk studierapport

Data från MaxCmin1 publikation

Kliniska resultat från pediatriska studier

Farmakokinetiken, säkerheten och aktiviteten av saquinavir har utvärderats i en öppen multicenterstudie på 18 barn i åldern 4 månader till yngre än 6 år i vilken saquinavir (50 mg/kg två gånger dagligen upp till dosen för vuxna på 1000 mg två gånger dagligen) administrerades i kombination med ritonavir oral lösning (3 mg/kg två gånger dagligen för kroppsvikt från 5 till <15 kg, 2,5 mg/kg två gånger dagligen för kroppsvikt från 15 till 40 kg och 100 mg två gånger dagligen för kroppsvikt >40 kg) plus ≥2 antiretrovirala läkemedel som bakgrundsbehandling. Spädbarnen och de yngre barnen indelades i 2 grupper: Grupp A ”yngre gruppen” 4 månader till yngre än 2 år (n=5) och Grupp B ”äldre gruppen” barn 2 år till yngre än 6 år (n=13).

I ”äldre gruppen”, var antalet patienter med en virusmängd <400 kopior/ml vid vecka 48 11 av 13. Antalet patienter med virusmängd <50 kopior/ml var 9 av 13 för samma period. Antal CD4 lymfocyter (uttryckt som medelvärde av CD4 i procent) ökade i genomsnitt med 2,97 % under samma 48- veckosperiod. Storleken på studien var för liten för att kunna dra slutsatser om den kliniska nyttan.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Saquinavir metaboliseras väsentligen fullständigt via CYP3A4. Ritonavir hämmar metabolismen av saquinavir och ökar (boostrar) därigenom plasmanivåerna av saquinavir.

Absorption: Hos vuxna HIV-infekterade patienter gav Invirase i kombination med ritonavir vid doserna 1000/100 mg två gånger dagligen systemiska exponeringar av saquinavir under en 24- timmarsperiod som motsvarade eller överskred den som erhölls med saquinavir mjuka kapslar 1200 mg tre gånger dagligen (se tabell 8). Farmakokinetiken för saquinavir är stabil under långtidsbehandling.

Tabell 8: Medelvärde (%CV) AUC, Cmax och Cmin för saquinavir hos patienter efter upprepad dosering av Invirase, saquinavir mjuka kapslar, Invirase/ritonavir och saquinavir mjuka kapslar/ritonavir

Behandling

n

AUCτ

AUC0-24

Cmax

Cmin

 

 

(ng·tim/ml)

(ng·tim/ml)

(ng/ml)

(ng/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Invirase (hård kapsel)

866 (62)

2 598

197 (75)

75 (82)

600 mg x 3

 

 

 

 

 

saquinavir mjuka kapslar

7 249 (85)

21 747

2 181 (74)

216 (84)

1200 mg x 3

 

 

 

 

 

Invirase (tablett)

10 320

20 640

1 509

1000 mg x 2 plus

 

(2 530-30 327)

 

(355-4 101)

(70-1 725) ††

ritonavir 100 mg x 2*

 

 

 

 

 

(fastande)

 

 

 

 

 

Invirase (tablett)

34 926

69 852

5 208

1 179

1000 mg x 2 plus

 

(11 826-

 

(1 536-14 369)

(334-5 176) ††

ritonavir 100 mg x 2*

 

105 992)

 

 

 

(fettrik måltid)

 

 

 

 

 

τ = doseringsintervall, alltså 8 timmar för dosering 3 gånger dagligen (x 3) och 12 timmar för dosering två gånger dagligen (x 2)

Cmin = den observerade plasmakoncentrationen vid slutet av doseringsintervallet x 2= två gånger dagligen

x 3= tre gånger dagligen

* resultaten är geometriska medelvärden (min - max)

erhållet från doseringschemat tre gånger dagligen eller två gånger dagligen †† dalvärden (Ctrough)

Absoluta biotillgängligheten var i genomsnitt 4 % (CV 73 %, spridning mellan 1 % och 9 %) hos 8 friska frivilliga försökspersoner som erhöll en singeldos 600 mg (3 x 200 mg hårda kapslar) Invirase efter en kraftig frukost. Orsaken till den låga biotillgängligheten bedöms vara en kombination av ofullständig absorption och uttalad första passage metabolism. Den stora ökningen av biotillgängligheten som uppkommer vid samtidig administrering med föda kan endast delvis förklaras av förändrat pH i magsäcken. Den absoluta biotillgängligheten av saquinavir administrerat tillsammans med ritonavir har inte fastställts hos människa.

I kombination med ritonavir visades bioekvivalens mellan Invirase hårda kapslar och filmdragerade tabletter med föda.

För att erhålla en effektiv behandling av tidigare obehandlade patienter bör Cmin vara cirka 50 ng/ml och AUC 0-24 ungefär 20 000 ng.tim/ml. För en effektiv behandling hos patienter som har behandlats

tidigare bör Cmin vara cirka 100 ng/ml och AUC 0-24 ungefär 20 000 ng.tim/ml.

Hos tidigare obehandlade HIV-1 infekterade patienter som inledde behandling med Invirase/ritonavir med en modifierad Invirase/ritonavir-dosering av Invirase 500 mg två gånger dagligen med ritonavir 100 mg två gånger dagligen under de första 7 dagarnas behandling för att sedan öka Invirasedosen till 1000 mg två gånger dagligen med ritonavir 100 mg två gånger dagligen under de efterföljande

7 dagarna, närmade sig, eller överskred, generellt den systemiska exponeringen av saquinavir det historiska intervallet av steady-state-värden för standarddoseringen av Invirase/ritonavir

1000 mg/100 mg två gånger dagligen under studiens alla dagar (se tabell 8 och 9).

Tabell 9: Medelvärden (CV %) för farmakokinetiska parametrar efter administrering av den modifierade Invirase/ritonavir-doseringen hos tidigare obehandlade HIV-1 infekterade patienter som inledde behandling med Invirase/ritonavir

Parameter

Dag 3

Dag 4

Dag 7

Dag 10

Dag 14

 

500/100 mg

500/100 mg

500/100 mg

1000/100 mg

1000/100 mg

 

(n = 22)

(n = 21)

(n = 21)

(n = 22)

(n = 21)

AUC0-12

27100 (35,7)

20300 (39,9)

12600 (54,5)

34200 (48,4)

31100 (49,6)

(ng*hr/ml)

 

 

 

 

 

Cmax (ng/ml)

4030 (29,1)

2960 (40,2)

1960 (53,3)

5300 (36,0)

4860 (46,8)

C12 (ng/ml)

899 (64,9)

782 (62,4)

416 (98,5)

1220 (91,6)

1120 (80,9)

In vitro-studier har visat att saquinavir är ett substrat för P-glukoprotein (P-gp).

Effekt av föda: I en cross-over studie med 22 HIV-infekterade patienter som behandlades med Invirase/ritonavir 1000 mg/100 mg två gånger dagligen och som fick tre efterföljande doser under fastande betingelser eller efter en måltid som innehöll en hög andel fett och kalorier (46 g fett, 1

091 Kcal) var AUC0-12, Cmax och Ctrough för saquinavir ungefär 70 % lägre vid fasta jämfört med vid en måltid med hög andel fett. Alla utom en patient fick dalvärden (Ctrough) för saquinavir över det terapeutiska tröskelvärdet (100 ng/ml) vid fasta. Det var ingen kliniskt signifikant skillnad i den

farmakokinetiska profilen för ritonavir vid fastande respektive med föda, men ritonavirs dalvärden (geometriskt medelvärde 245 jämfört med 348 ng/ml) var lägre vid fastande jämfört med vid administrering med måltid. Invirase/ritonavir ska ges tillsammans med mat eller efter måltid.

Distribution hos vuxna: Saquinavir fördelar sig i stor omfattning till vävnader. Medelvärdet för distributionsvolymen vid steady-state efter intravenös administrering av en 12 mg dos saquinavir var 700 l (CV 39 %). Det har visats att saquinavir är till ca 97 % bundet till plasmaproteiner upp till

30 μg/ml. Koncentrationen av saquinavir i cerebrospinalvätskan från 2 patienter som behandlats med Invirase 600 mg tre gånger dagligen var negligerbar jämfört med motsvarande plasmakoncentrationer.

Metabolism och eliminering hos vuxna: In vitro studier med humana levermikrosomer har visat att metabolismen av saquinavir är P450-medierad via det specifika isoenzymet, CYP3A4, som ansvarar för mer än 90 % av den hepatiska metabolismen. In vitro studier har visat att saquinavir metaboliseras snabbt till en rad mono- och dihydroxylerade inaktiva ämnen. I en studie med radioaktivt märkt saquinavir (n = 8) återfanns 88 % resp 1 % av en oral 600 mg dos av 14C-saquinavir i faeces resp urin inom 4 dygn efter dosintag. I en annan studie gavs 10,5 mg 14C-saquinavir intravenöst (n = 4), 81 % resp 3 % av given radioaktivitet återfanns i faeces resp urin inom 4 dygn efter dosintag. 13 % av saquinavir förelåg i plasma i oförändrad form efter oral administrering och resten som metaboliter. Efter intravenös administrering återfanns 66 % av saquinavir i plasma i oförändrad form och resten som metaboliter, vilket indikerar att saquinavir genomgår en omfattande första passage metabolism. In vitro försök har visat att den hepatiska metabolismen av saquinavir mättas vid koncentrationer överstigande 2 μg/ml.

Systemiskt clearance är högt, 1,14 l/h/kg (CV 12 %), bara något mer än hepatiskt plasmaflöde, och konstant efter intravenösa doser på 6, 36 och 72 mg. “Mean residence time” för saquinavir är 7 timmar (n = 8).

Särskilda populationer

Könseffekter vid behandling med Invirase/ritonavir: En könsskillnad sågs för saquinavir i bioekvivalensstudien som jämförde Invirase 500 mg filmdragerade tabletter med Invirase 200 mg hårda kapslar, båda i kombination med ritonavir. Kvinnor uppvisade högre saquinavirexponering än män (AUC i medeltal 56 % högre, Cmax i medeltal 26 % högre). Varken ålder eller kroppsvikt kunde förklara könsskillnaden i denna studie. Begränsade data från kontrollerade kliniska prövningar med

godkänd dosering tyder inte på någon större skillnad för effekt- och säkerhetsprofilen mellan män och kvinnor.

Patienter med leverfunktionsnedsättning: Effekten av leverfunktionsnedsättning på steady state farmakokinetiken av saquinavir/ritonavir (1000 mg/100 mg två gånger dagligen i 14 dagar) har studerats hos 7 HIV-infekterade patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning (Child Pugh Grade B score 7 till 9). Studien inkluderade en kontrollgrupp bestående av 7 HIV-infekterade patienter med normal leverfunktion matchade mot patienterna med leverfunktionsnedsättning avseende ålder, kön, vikt och användning av tobak. Medelvärdena (% variationskoefficient inom parentes) för saquinavir

AUC0-12 och Cmax var 24,3 (102 %) μg·tim/ml respektive 3,6 (83 %) μg/ml för HIV-infekterade patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning. Motsvarande värden hos kontrollgruppen var 28,5

(71 %) μg·tim/ml respektive 4,3 (68 %) μg/ml. Den geometriska medelvärdeskvoten (kvoten av farmakokinetiska parametrar hos patienter med nedsatt leverfunktion mot patienter med normal leverfunktion) (90 % konfidensintervall) var 0,7 (0,3 till 1,6) för både AUC0-12 och Cmax, vilket tyder på en cirka 30 % reduktion av den farmakokinetiska exponeringen hos patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning. Resultaten är baserade på totala koncentrationer (proteinbundet och obundet). Koncentrationerna för obundet vid steady state bedömdes inte. Ingen dosjustering verkar motiverad för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion, baserat på begränsade data. Noggrann uppföljning av säkerhet (inklusive tecken på hjärtarytmi) och virologiskt svar rekommenderas på grund av ökad variabilitet i exponering hos denna population (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Pediatriska patienter: Information om farmakokinetiken vid steady state finns tillgänglig från HIV- infekterade pediatriska patienter från studien NV20911. I denna studie var 5 patienter <2 år och 13 patienter mellan 2 till <6 år och fick 50 mg/kg saquinavir två gånger dagligen (ej över 1000 mg två gånger dagligen) boostrat med ritonavir 3 mg/kg för patienter med en kroppsvikt varierande från 5 till <15 kg eller 2,5 mg/kg för patienter med en kroppsvikt varierande från 15 till 40 kg (ej över 100 mg två gånger dagligen). Sexton av 18 barn kunde inte svälja Invirase hårda kapslar och fick medicinen genom att kapslarna öppnades och innehållet blandades med olika vehiklar. Parametrarna för den farmakokinetiska exponeringen för den ”äldre gruppen” är listade i tabell 10 nedan. Resultaten för den ”yngre gruppen” visas inte eftersom data är begränsade på grund av att gruppstorleken var så liten.

Tabell 10: Farmakokinetiska parametrar av saquinavir vid steady state hos HIV-infekterade pediatriska patienter

 

 

 

Medelvärde ± SD (% CV) Saquinavir

 

 

 

Farmakokinetiska Parametrar*

 

 

 

 

 

 

Studie

Åldersgrupp

n

AUC0-12h

Ctrough

Cmax (ng/ml)

 

(År)

 

(ng•tim/ml)

(ng/ml)

 

 

 

 

 

 

 

NV20911

2 till < 6 år

38000 ±

1860 ± 1060

5570 ± 2780

 

 

 

(57 %)

(50 %)

 

 

 

(48 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Alla parametrar

normaliserade till en

dos på 50

mg/kg

 

 

Saquinavir-exponeringar vid steady state som observerades i pediatriska studier var betydligt högre än historiska data hos vuxna då dos- och exponeringsberoende QTc- och PR-förlängningar observerades (se avsnitt 4.4).

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Akut och kronisk toxicitet: Saquinavir tolererades väl i akuta och kroniska toxicitetsstudier på mus, råtta, hund och silkesapa.

Mutagenicitet: Mutagenicitets- och genotoxicitetsstudier, med eller utan metabolisk aktivering när det varit tillämpbart, har visat att saquinavir saknar mutagen aktivitet in vitro i såväl bakterier (Ames test) som mammalieceller (kinesisk hamsterlunga V79/HPRT test). Saquinavir inducerar inte kromosomskada in vivo i mikrokärntest på mus eller in vitro i humana perifera lymfocyter i blod och inducerar inte primär DNA-skada in vitro i oprogrammerad DNA-syntestest.

Karcinogenicitet: Det finns inga bevis på karcinogenicitet efter administrering av saquinavirmesilat i 96-104 veckor till råttor och möss. Plasmaexponeringen (AUC-värden) hos råttor (maxdos

1000 mg/kg/dag) och hos möss (maxdos 2500 mg/kg/dag) var lägre än de förväntade plasmaexponeringarna som uppmätts hos människa vid rekommenderade kliniska doser av ritonavirboostrat Invirase.

Reproduktionstoxicitet: Fertilitet, peri- och postnatal utveckling påverkades inte och embryotoxiska/teratogena effekter observerades inte hos råttor eller hos kaniner vid plasmaexponeringar som var lägre än de nivåer som uppnåddes hos människa vid rekommenderade kliniska doser av ritonavirboostrat Invirase. Distributionsstudier på dessa arter visade att överföringen via placentan är låg (mindre än 5 % av moderns plasmakoncentration).

Säkerhetsfarmakologi: Flödet i klonade humana hjärtkaliumkanaler (hERG) hämmades in vitro med 75 % vid en koncentration av 30 µM saquinavir. Saquinavir hämmade hERG-flödet med en IC50 på 4,7 µM och flödet i Ca++-kanaler av L-typ med en IC50 på 6,3 µM. I en distributionsstudie på hjärtmuskel hos råtta observerades ungefär en tvåfaldig ackumulation av saquinavir i hjärtat jämfört med plasma efter samtidig administrering av saquinavir och ritonavir. Den kliniska relevansen av dessa prekliniska resultat är okänd men avvikelser i hjärtats överledning och repolarisering har observerats hos människa vid kombinationsterapi av saquinavir och ritonavir (se avsnitt 4.4 och 5.1).

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Fyllnadsmedel i kapseln:

Laktos (vattenfri),

Mikrokristallin cellulosa,

Povidon,

Natriumstärkelseglykollat,

Talk,

Magnesiumstearat.

Kapselhöljet:

Gelatin,

Svart, röd och gul järnoxid (E172),

Indigokarmin (E132),

Titandioxid (E171).

Tryckfärg:

Titandioxid (E171),

Shellak,

Sojalecitin,

Polydimetylsiloxan.

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

3 år.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Bärnstensfärgade glasburkar med skruvlock i plast innehållande 270 kapslar Invirase.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Storbritannien

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/96/026/001

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 4 oktober 1996

Datum för den senaste förnyelsen: 4 oktober 2006

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida http://www.ema.europa.eu

1. LÄKEMEDLETS NAMN

INVIRASE 500 mg filmdragerade tabletter.

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En filmdragerad tablett innehåller 500 mg saquinavir som saquinavirmesilat.

Hjälpämne med känd effekt: Laktos (vattenfri): 38,5 mg.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Ljusorange till gråaktig eller brunorange filmdragerad tablett med oval, cylindrisk, bikonvex form med markeringen ”SQV 500” på den ena sidan och ”ROCHE” på den andra sidan.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Invirase är indicerat för behandling av HIV-1 infekterade vuxna patienter. Invirase ska enbart ges i kombination med ritonavir och andra antiretrovirala läkemedel (se avsnitt 4.2).

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Behandling med Invirase bör inledas av läkare med erfarenhet av behandling av HIV-infektion.

I kombination med ritonavir

Rekommenderad dosering av Invirase är 1000 mg (2 x 500 mg filmdragerade tabletter) två gånger dagligen med ritonavir 100 mg två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala medel. Hos obehandlade patienter som börjar behandling med Invirase/ritonavir är den rekommenderade startdosen av Invirase 500 mg (1 x 500 mg filmdragerad tablett) två gånger dagligen med ritonavir 100 mg två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel under de första 7 dagarna av behandlingen. Efter 7 dagar är den rekommenderade dosen av Invirase 1000 mg två gånger dagligen med ritonavir 100 mg två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Patienter som byter direkt från behandling med en annan proteashämmare som tas med ritonavir eller från en behandlingsregim baserad på en icke-nukleosid RT-hämmare, utan en wash-out period, bör emellertid börja och fortsätta behandlingen med Invirase med den rekommenderade standarddosen på 1000 mg två gånger dagligen med ritonavir 100 mg två gånger dagligen.

Nedsatt njurfunktion:

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion. Försiktighet bör iakttas för patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4).

Nedsatt leverfunktion:

Ingen dosjustering är nödvändig för HIV-infekterade patienter med mild leverfunktionsnedsättning. Ingen dosjustering verkar motiverad för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion, baserat på begränsade data. Noggrann uppföljning av säkerhet (inklusive tecken på hjärtarytmi) och virologiskt svar rekommenderas på grund av ökad variabilitet i exponering hos denna population. Invirase/ritonavir är kontraindicerat hos patienter med dekompenserad leverfunktion (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Pediatrisk population:

Säkerhet och aktivitet av saquinavir boostrat med ritonavir hos HIV-infekterade patienter yngre än 2 år har inte fastställts. Inga dosrekommendationer för pediatriska patienter ≥ 2 års ålder kan fastställas som är både effektiva och under gränsvärden för risk för förlängda QT- och PR-intervall.

Vuxna över 60 år:

Erfarenheten av Invirase hos vuxna över 60 år är begränsad.

Administreringssätt

Invirase kapslar ska sväljas hela och tas samtidigt som ritonavir tillsammans med mat eller efter måltid (se avsnitt 5.2).

4.3 Kontraindikationer

Invirase är kontraindicerat hos patienter med:

överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

dekompenserad leversjukdom (se avsnitt 4.4)

medfödd eller dokumenterad förvärvad QT-förlängning

elektrolytstörningar, särskilt obehandlad hypokalemi

kliniskt signifikant bradykardi

kliniskt signifikant hjärtsvikt med reducerad vänsterkammarejektionsfraktion

tidigare symtomatiska arytmier

samtidig behandling med något av följande läkemedel, vilka kan interagera och resultera i potentiellt livshotande biverkningar (se avsnitt 4.4, 4.5 och 4.8):

-läkemedel som förlänger QT- och/eller PR-intervallet (se avsnitt 4.4 och 4.5)

-midazolam administrerat peroralt (avseende försiktighet vid parenteralt administrerat midazolam, se avsnitt 4.5), triazolam (risk för förlängd eller ökad sedering, andningsdepression)

-simvastatin, lovastatin (ökad risk för myopati inklusive rabdomyolys)

-ergotaminderivat (t ex ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin och metylergonovin (risk för akut ergotförgiftning)

-rifampicin (risk för allvarlig hepatocellulär toxicitet) (se avsnitt 4.4, 4.5 och 4.8)

-quetiapin (risk för koma, se avsnitt 4.5).

4.4 Varningar och försiktighet

Övervägande vid behandlingsstart med Invirase: Invirase ska inte ges som enda proteashämmare. Invirase ska ges i kombination med ritonavir (se avsnitt 4.2). Invirase rekommenderas inte att användas i kombination med kobicistat eftersom ingen doseringsrekommendation fastställts för denna kombination.

Patienterna bör informeras om att saquinavir ej är ett botemedel mot HIV infektion och att de kan förvärva sjukdomar associerade med framskriden HIV infektion, inklusive opportunistiska infektioner. En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.

Patienterna bör också informeras om att de kan få biverkningar förknippade med samtidig behandling med andra läkemedel.

Störningar i hjärtats retledningssystem och repolarisering:

Dosberoende förlängningar av QT- och PR-intervall har observerats hos friska försökspersoner som fått ritonavir-boostrat Invirase (se avsnitt 5.1). Samtidig användning av ritonavir-boostrat Invirase och andra läkemedel som förlänger QT- och/eller PR-intervallet är därför kontraindicerade (se avsnitt 4.3).

Eftersom omfattningen av QT- och PR-förlängning ökar med ökande koncentrationer av saquinavir, bör den rekommenderade dosen av ritonavir-boostrat Invirase inte överskridas. Ritonavir-boostrat Invirase med en dos på 2000 mg en gång dagligen med ritonavir 100 mg en gång dagligen har inte studerats med avseende på risken för QT-förlängning och rekommenderas inte. Andra läkemedel som är kända att öka plasmakoncentrationerna av ritonavir-boostrat Invirase bör användas med försiktighet.

Kvinnor och äldre patienter kan vara mer mottagliga för läkemedelsassocierade effekter på QT- och/eller PR-intervallet.

Klinisk behandling

Man bör överväga att utföra elektrokardiogram innan behandlingen startar samt som uppföljning efter att behandlingen påbörjats, t ex hos patienter som samtidigt tar läkemedel som är kända att öka exponeringen av saquinavir (se avsnitt 4.5). Om tecken eller symtom som tyder på hjärtarytmi uppkommer bör kontinuerlig övervakning av EKG göras. Ritonavir-boostrat Invirase bör avbrytas om arytmi förekommer eller om förlängning av QT- eller PR-intervallet inträffar.

Patienter som startar behandling med ritonavir-boostrat Invirase:

-Ett EKG bör göras på alla patienter innan behandlingen startar: patienter med ett QT- intervall >450 msek bör inte använda ritonavir-boostrat Invirase. För patienter med ett QT-intervall < 450 msek rekommenderas ett EKG under behandling.

-För tidigare obehandlade patienter som börjar behandling med Invirase/ritonavir 500/100 mg två gånger dagligen under de första 7 dagarna följt av Invirase 1000 mg två gånger dagligen med ritonavir 100 mg två gånger dagligen efter 7 dagar och med ett QT-intervall < 450 msek innan behandling startar, föreslås ett EKG efter cirka 10 dagars behandling.

-Patienter som visar en senare ökning av QT-intervallet till >480 msek eller förlängning på >20 msek jämfört med värdet innan behandlingen inleddes bör avsluta ritonavir- boostrat Invirase.

Patienter stabila på ritonavir-boostrat Invirase och som behöver samtidig behandling med läkemedel som har potential att öka exponeringen för saquinavir eller patienter som behandlas med läkemedel som har potential att exponeringen för saquinavir och som behöver samtidig behandling med ritonavir-boostrat Invirase och där ingen alternativ behandling finns tillgänglig och fördelarna överväger riskerna:

-Ett EKG bör göras innan den samtidiga behandlingen startar: patienter med ett QT- intervall >450 msek bör inte starta den samtidiga behandlingen (se avsnitt 4.5).

-Hos patienter med ett QT-intervall <450 msek innan behandlingen startar bör ett EKG göras under pågående behandling. För patienter som visar en senare ökning av QT- intervall till >480 msek eller en ökning med >20 msek efter att den samtidiga behandlingen påbörjats, bör läkaren göra den bästa kliniska bedömningen att antingen avsluta ritonavir-boostrat Invirase eller den samtidiga behandlingen eller både och.

Viktig patientinformation

Förskrivare måste säkerställa att patienterna är fullständigt införstådda med följande information angående störningar i hjärtats retledningssystem och repolarisering:

-Patienter som startar behandling med ritonavir-boostrat Invirase bör varnas för arytmirisken som förknippas med QT- och PR-förlängning och uppmanas att rapportera tecken eller symtom på misstänkt hjärtarytmi (t ex hjärtklappning, synkope, presynkope) till sin läkare.

-Läkare bör fråga om det finns någon känd hereditet av plötslig död vid ung ålder eftersom det kan tyda på kongenital QT-förlängning.

-Patienter bör informeras om vikten av att inte överskrida den rekommenderade dosen.

-Varje patient (eller patients vårdgivare) bör påminnas om att läsa patientinformationen som finns i förpackningen med Invirase.

Leversjukdom: Säkerhet och effekt för saquinavir/ritonavir har inte visats för patienter med signifikant underliggande leversjukdom, och därför ska saquinavir/ritonavir användas med försiktighet hos denna patientpopulation. Invirase/ritonavir är kontraindicerat för patienter med dekompenserad leversjukdom (se avsnitt 4.3). Patienter med kronisk hepatit B eller C som får antiretroviral kombinationsbehandling löper en ökad risk för allvarliga och potentiellt livshotande leverbiverkningar. Vid samtidig antiviral behandling av hepatit B eller C, se även motsvarande produktinformation för dessa läkemedel.

Patienter med leverdysfunktion, inklusive kronisk aktiv hepatit, har en ökad frekvens av störningar i leverfunktionen vid antiretroviral kombinationsbehandling och dessa patienter bör övervakas enligt gällande praxis. Vid tecken på försämrad leversjukdom hos dessa patienter måste uppehåll eller utsättande av behandlingen övervägas.

Ingen dosjustering verkar motiverad för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion, baserat på begränsade data. Noggrann uppföljning av säkerhet (inklusive tecken på hjärtarytmi) och virologiskt svar rekommenderas på grund av ökad variabilitet i exponering hos denna population (se avsnitt 4.2 och 5.2). Det har förekommit rapporter om försämring av kronisk leverdysfunktion, inklusive portal hypertension, hos patienter med underliggande hepatit B eller C, cirros och andra underliggande leverabnormaliteter.

Nedsatt njurfunktion: Utsöndring via njurarna sker endast i ringa omfattning. Saquinavir elimineras huvudsakligen genom metabolism och utsöndring via levern. Därför behövs ej någon dosjustering för patienter med nedsatt njurfunktion. Patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion har ej studerats. Därför bör försiktighet iakttas vid behandling med saquinavir/ritonavir av denna population.

Patienter med kronisk diarré eller malabsorption: Information saknas om boostrat saquinavir och bara begränsad information finns avseende säkerhet och effekt av icke-boostrat saquinavir på patienter med kronisk diarré eller malabsorption. Det är okänt om dessa patienter får subterapeutiska saquinavirkoncentrationer.

Pediatrisk population: Säkerhet och aktivitet av saquinavir boostrat med ritonavir hos HIV- infekterade patienter yngre än 2 år har inte fastställts. Inga dosrekommendationer för pediatriska patienter ≥ 2 års ålder kan fastställas som är både effektiva och under gränsvärden för risk för förlängda QT- och PR-intervall. Därför rekommenderas inte användning hos denna population.

Vuxna över 60 år: Erfarenheten av Invirase för vuxna över 60 år är begränsad. Äldre patienter kan vara mer känsliga för läkemedelsassocierade effekter på QT- och/eller PR-intervall

Laktosintolerans: Invirase 500 mg filmdragerade tabletter innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption ska inte ta detta läkemedel.

Patienter med hemofili: Fall av spontan eller ökad blödningsbenägenhet, inklusive spontana hematom och hemartroser har rapporterats hos patienter med hemofili typ A och B som behandlats med proteashämmare. Hos vissa av dessa patienter gavs ytterligare faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsattes behandlingen med proteashämmare eller återinsattes om behandlingen avbrutits. Ett orsakssamband mellan behandling av proteashämmare och de ovan beskrivna symtomen har inte säkert visats. Blödarsjuka patienter skall dock göras uppmärksamma på möjligheten av en ökad blödningsbenägenhet.

Vikt och metabola parametrar: Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för HIV-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

Osteonekros: Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid- användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden HIV-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Immunreaktiveringssyndrom: Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symptom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis carinii pneumoni. Varje symptom på inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov.

Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart.

CYP3A4-interaktioner: Saquinavir kan interagera och ändra farmakokinetiken för andra läkemedel som är substrat till CYP3A4 och/eller P-gp och ska användas med försiktighet. Omvänt kan andra läkemedel som inducerar CYP3A4 även reducera plasmakoncentrationerna av saquinavir. Saquinavirs plasmanivåer kan behöva följas upp. Se i tabell 1, avsnitt 4.5 vilka läkemedel som är kända för och/eller riskerar att interagera med saquinavir samt specifika rekommendationer.

Interaktion med ritonavir: Den rekommenderade dosen av Invirase och ritonavir är 1000 mg Invirase plus 100 mg ritonavir två gånger dagligen. Högre doser av ritonavir har visat sig vara associerade med en ökad incidens av biverkningar. Samtidig administrering av saquinavir och ritonavir har givit allvarliga biverkningar, huvudsakligen diabetisk ketoacidos och leverstörningar särskilt hos patienter med tidigare leversjukdom.

Interaktion med tipranavir: Samtidig användning av boostrat saquinavir och tipranavir givet tillsammans med låg dos ritonavir i en dubbelboostrad behandling resulterade i en signifikant minskning av plasmakoncentrationerna för saquinavir (se avsnitt 4.5). Därför rekommenderas inte samtidig användning av boostrat saquinavir och tipranavir givet tillsammans med låg dos ritonavir.

Interaktion med HMG-CoA reduktashämmare: Försiktighet ska iakttas om Invirase/ritonavir används tillsammans med atorvastatin som inte är lika beroende av CYP3A4 för sin metabolism. I detta fall bör en reducerad dos av atorvastatin övervägas. Om behandling med en HMG-CoA reduktashämmare är indicerad, rekommenderas pravastatin eller fluvastatin med noggrann uppföljning (se avsnitt 4.5).

Perorala antikonceptionsmedel: Eftersom koncentrationen av etinylöstradiol kan minska vid samtidig administrering med Invirase/ritonavir ska alternativa eller kompletterande antikonceptionsmedel användas då östrogenbaserade perorala antikonceptionsmedel ges samtidigt (se avsnitt 4.5).

Glukokortikoider: Samtidig användning av boostrat saquinavir och flutikason eller andra glukokortikoider som metaboliseras via CYP3A4 rekommenderas inte såvida inte nyttan av behandlingen uppväger riskerna för systemeffekter av kortikosteroider, inklusive Cushing's syndrom och binjurebarksuppression (se avsnitt 4.5).

Interaktion med efavirenz: Kombinationen av saquinavir och ritonavir med efavirenz har visats vara förknippad med en ökad risk för levertoxicitet. Leverfunktionen bör kontrolleras då saquinavir och

ritonavir ges samtidigt med efavirenz. Ingen kliniskt relevant förändring varken av saquinavirkoncentrationen eller av efavirenzkoncentrationen sågs i studier på friska försökpersoner eller på HIV-infekterade patienter (se avsnitt 4.5).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

De flesta läkemedelsinteraktionsstudier med saquinavir har utförts med icke-boostrat Invirase eller icke-boostrat saquinavir mjuka kapslar. Ett begränsat antal studier har avslutats med ritonavir-boostrat Invirase eller ritonavir-boostrat saquinavir mjuka kapslar.

Observationer från interaktionsstudier som utförts med icke-boostrat saquinavir behöver inte vara representativa för effekterna som ses vid behandling med saquinavir/ritonavir. Dessutom behöver resultaten från saquinavir mjuka kapslar inte förutsäga graden av interaktion för Invirase/ritonavir.

Saquinavir metaboliseras delvis via cytokrom P450 med det specifika isoenzymet CYP3A4 som svarar för 90 % av levermetabolismen. Likaså har in vitro studier visat att saquinavir är ett substrat och en hämmare av P-glykoprotein (P-gp). Därför kan läkemedel som antingen utnyttjar denna metabolismväg eller modifierar aktiviteten av CYP3A4 och/eller P-pg (se ”Övriga potentiella interaktioner”), ändra farmakokinetiken för saquinavir. På samma sätt kan saquinavir ändra farmakokinetiken för andra läkemedel som är substrat till CYP3A4 eller P-gp.

Ritonavir kan påverka farmakokinetiken för andra läkemedel eftersom det är en potent hämmare av CYP3A4 och P-gp. Då saquinavir ges tillsammans med ritonavir ska därför ritonavirs möjliga effekter på andra läkemedel övervägas (se produktresumén för Norvir).

Baserat på fynden av dosberoende förlängningar av QT- och PR-intervall hos friska försökspersoner som fått Invirase/ritonavir (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1), kan additiva effekter på QT- och PR- intervallförlängning förekomma. Därför är samtidig behandling med ritonavir-boostrat Invirase och andra läkemedel som förlänger QT- och/eller PR-intervallet kontraindicerat. Kombinationen av Invirase/ritonavir och läkemedel som är kända att öka exponeringen av saquinavir rekommenderas inte och bör undvikas när andra behandlingsalternativ finns tillgängliga. Om samtidig behandling bedöms nödvändig på grund av att den potentiella nyttan för patienten överväger risken, är särskild försiktighet befogat (se avsnitt 4.4; för information om de enskilda läkemedlen, se tabell 1).

Tabell 1: Interaktioner och dosrekommendationer med andra läkemedel

Läkemedel enligt

Interaktion

Rekommendationer angående

terapiområde (dos av

 

 

samtidig administrering

Invirase som använts i

 

 

 

studie)

 

 

 

Antiretrovirala medel

 

 

 

Nukleosidanaloger (NRTI)

 

 

 

-

Zalcitabin och/eller

-

Inga farmakokinetiska

- Ingen dosjustering krävs.

 

zidovudin

 

interaktionsstudier har slutförts.

 

 

 

-

Användning av oboostrat

 

 

 

 

saquinavir med zalcitabin och/eller

 

 

 

 

zidovudin har studerats hos vuxna.

 

 

 

 

Absorption, distribution och

 

 

 

 

eliminering av dessa läkemedel är

 

 

 

 

oförändrat när de används

 

 

 

 

tillsammans.

 

 

 

- Interaktion med zalcitabin är

 

 

 

 

osannolik på grund av olika vägar

 

 

 

 

för metabolism och utsöndring. För

 

 

 

 

zidovudin (200 mg var 8:e tim)

 

 

 

 

rapporterades en 25%-ig minskning

 

 

 

 

av AUC när det kombinerades med

 

 

 

 

ritonavir (300 mg var 6:e tim).

 

 

 

 

Farmakokinetiken för ritonavir

 

 

 

 

förblev oförändrad.

 

Didanosin 400 mg singel-

Saquinavir AUC ↓ 30 %

Ingen dosjustering krävs.

dos (saquinavir/ritonavir

Saquinavir Cmax ↓ 25 %

 

1600/100 mg dagligen)

Saquinavir Cmin

 

Tenofovir

Saquinavir AUC ↓ 1 %

Ingen dosjustering krävs.

disoproxilfumarat 300 mg

Saquinavir Cmax ↓ 7 %

 

dagligen (saquinavir/

Saquinavir Cmin

 

ritonavir 1000/100 mg två

 

 

 

gånger/dag)

 

 

 

Icke-nukleosid RT-hämmare

(NNRTI)

 

-

Delavirdin

-

Interaktion med Invirase/ritonavir

 

 

(saquinavir/ritonavir)

 

är inte studerad.

- Hepatocellulära förändringar ska

-

Delavirdin

- Saquinavir AUC ↑ 348 %.

 

(oboostrat saquinavir)

 

Det finns begränsade säkerhetsdata

undersökas ofta om denna

 

 

 

och inga effektdata tillgängliga vid

kombination förskrivs.

 

 

 

användning av denna kombination.

 

 

 

 

I en liten, preliminär studie

 

 

 

 

inträffade hepatocellulära

 

 

 

 

enzymstegringar hos 13 % av

 

 

 

 

personerna under de första

 

 

 

 

veckorna av kombinationen

 

 

 

 

delavirdin och saquinavir (6 % grad

 

 

 

 

3 eller 4).

 

Läkemedel enligt

Interaktion

Rekommendationer angående

terapiområde (dos av

 

samtidig administrering

Invirase som använts i

 

 

 

studie)

 

 

 

Efavirenz 600 mg dagligen

Saquinavir

Ingen dosjustering krävs.

(saquinavir/ritonavir

Efavirenz

Leverfunktionen bör övervakas (se

1600/200 mg dagligen,

 

avsnitt 4.4).

eller saquinavir/ritonavir

 

 

 

1000/100 mg två

 

 

 

gånger/dag, eller

 

 

 

saquinavir/ritonavir

 

 

 

1200/100 mg dagligen)

 

 

 

-

Nevirapin

- Interaktion med Invirase/ritonavir

 

 

 

(saquinavir/ritonavir)

är inte studerad.

 

 

-

Nevirapin

- Saquinavir AUC 24%

-

Ingen dosjustering krävs.

 

(oboostrat saquinavir)

Nevirapin AUC

 

 

HIV proteashämmare (PI)

 

 

 

Atazanavir 300 mg

Saquinavir AUC ↑ 60 %

Kontraindicerat i kombination med

dagligen

Saquinavir Cmax ↑ 42 %

Invirase/ritonavir på grund av risken

(saquinavir/ritonavir

Ritonavir AUC ↑ 41 %

för livshotande hjärtarytmi (se

1600/100 mg dagligen)

Ritonavir Cmax ↑ 34 %

avsnitt 4.3 och 4.4).

 

 

Atazanavir

 

 

 

 

Inga kliniska data finns tillgängliga

 

 

 

 

för kombinationen av

 

 

 

 

saquinavir/ritonavir 1000/100 mg två

 

 

 

 

gånger dagligen och atazanavir.

 

 

Fosamprenavir

Saquinavir AUC 15 %

Ingen dosjustering krävs för

700 mg två gånger/dag

Saquinavir Cmax 9 %

Invirase/ritonavir.

(saquinavir/ritonavir

Saquinavir Cmin 24 % (låg kvar över

 

 

1000/100 mg två

gränsvärdet för effektiv behandling.)

 

 

gånger/dag)

 

 

 

-

Indinavir

- Låg dos ritonavir ökar

Ökade koncentrationer av indinavir

 

(saquinavir/ritonavir)

koncentrationen av indinavir.

kan leda till njurstenssjukdom.

- Indinavir 800 mg tre

- Saquinavir AUC ↑ 4,6–7,2-faldigt

 

 

 

gånger/dag

Indinavir

 

 

 

(saquinavir 600-

Inga säkerhet- och effektdata finns

 

 

 

1200 mg singeldos)

tillgängliga för denna kombination.

 

 

 

 

Lämpliga doser av kombinationen

 

 

 

 

har inte fastställts.

 

 

Lopinavir/ritonavir

Saquinavir

Kontraindicerat i kombination med

400/100 mg två

Ritonavir (effektivitet som

Invirase/ritonavir på grund av risken

gånger/dag

boostrande medel modifieras inte).

för livshotande hjärtarytmi (se

(saquinavir 1000 mg två

Lopinavir (baserat på historiska

avsnitt 4.3 och 4.4).

gånger/dag i kombination

jämförelser med oboostrat lopinavir).

 

 

med 2 eller 3 NRTI)

 

 

 

- Nelfinavir 1250 mg två

- Saquinavir AUC ↑ 13 %

-

Kombinationen rekommenderas

 

gånger/dag

(90 % konfidensintervall (KI): 27

 

inte.

 

(saquinavir/ritonavir

- 74↑)

 

 

 

1000/100 mg två

Saquinavir Cmax ↑ 9 %

 

 

 

gånger/dag)

(90 % KI: 27- 61↑ )

 

 

 

 

Nelfinavir AUC 6 %

 

 

 

 

(90 % KI: 28- 22↑)

 

 

 

 

Nelfinavir Cmax 5 %

 

 

 

 

(90 % KI: 23- 16↑)

 

 

 

 

 

 

 

Läkemedel enligt

Interaktion

Rekommendationer angående

terapiområde (dos av

 

samtidig administrering

Invirase som använts i

 

 

studie)

 

 

Ritonavir 100 mg två

Saquinavir ↑

Detta är den godkända

gånger/dag

Ritonavir

kombinationsbehandlingen. Ingen

(saquinavir 1000 mg två

Hos HIV-infekterade patienter gav

dosjustering rekommenderas.

gånger/dag)

Invirase eller saquinavir mjuka

 

 

kapslar i kombination med ritonavir

 

 

vid doserna 1000/100 mg två gånger

 

 

dagligen en systemexponering av

 

 

saquinavir under en 24-timmarsperiod

 

 

som motsvarande eller överskred den

 

 

som erhölls med saquinavir mjuka

 

 

kapslar 1200 mg tre gånger dagligen

 

 

(se avsnitt 5.2).

 

Tipranavir/ritonavir

Saquinavir Cmin 78 %

Samtidig användning av tipranavir

(saquinavir/ritonavir)

Dubbelboostrad

givet tillsammans med låg dos

 

kombinationsbehandling med

ritonavir, med saquinavir/ritonavir,

 

proteashämmare hos HIV-positiva

rekommenderas inte. Om

 

vuxna med erfarenhet av multipla

kombinationen anses nödvändig

 

behandlingar.

rekommenderas starkt en uppföljning

 

 

av saquinavirs plasmanivåer (se

 

 

avsnitt 4.4).

HIV fusionshämmare

 

 

Enfuvirtid

Saquinavir

Ingen dosjustering krävs.

(saquinavir/ritonavir

Enfuvirtid

 

1000/100 mg två

Ingen kliniskt relevant interaktion

 

gånger/dag)

sågs.

 

HIV CCR5- antagonister

 

 

Maravirok 100 mg två

Maravirok AUC12 ↑ 8,77

Ingen dosjustering av

gånger/dag

Maravirok Cmax: ↑ 3,78

saquinavir/ritonavir krävs. Dosen av

(saquinavir/ritonavir

Koncentrationerna för

maravirok bör sänkas till 150 mg två

1000/100 mg två

saquinavir/ritonavir har ej uppmätts,

gånger/dag med monitorering.

gånger/dag)

ingen effekt förväntas.

 

Kobicistat-innehållande läkemedel

 

Kobicistat

Interaktion med Invirase/ritonavir är

Det rekommenderas inte att använda

 

inte studerat. Kobicistat

Invirase/ritonavir tillsammans med

 

rekommenderas inte att användas i

produkter som innehåller kobicistat

 

kombination med behandlingar som

(se avsnitt 4.4).

 

innehåller ritonavir på grund av

 

 

liknande effekter av kobicistat och

 

 

ritonavir på CYP3A4.

 

Andra läkemedel

 

 

Alfa-1 adrenoreceptorantagonister

 

Alfuzosin

Samtidig användning av alfuzosin och

Kontraindicerat i kombination med

 

saquinavir/ritonavir förväntas öka

Invirase/ritonavir på grund av

 

plasmanivåerna av alfuzosin.

potentiell ökning av

 

 

alfuzosinkoncentrationer som kan

 

 

resultera i hypotension.

Antiarytmika

 

 

Bepridil

Koncentrationer av bepridil,

Kontraindicerat i kombination med

Lidokain (systemiskt)

systemiskt lidokain, kinidin eller

Invirase/ritonavir på grund av risk

Kinidin

hydrokinidin kan öka då de ges

för livshotande hjärtarytmi (se

Hydrokinidin

tillsammans med Invirase/ritonavir.

avsnitt 4.3 och 4.4).

(saquinavir/ritonavir)

 

 

Läkemedel enligt

Interaktion

Rekommendationer angående

terapiområde (dos av

 

 

samtidig administrering

Invirase som använts i

 

 

 

studie)

 

 

 

Amiodaron

Koncentrationerna av amiodaron,

Kontraindicerat i kombination med

Flekainid

flekainid och propafenon kan öka då

saquinavir/ritonavir på grund av

Propafenon

de ges tillsammans med

potentiellt livshotande härtarrytmi

(saquinavir/ritonavir)

Invirase/ritonavir.

(se avsnitt 4.3).

Dofetilid

Även om specifika studier inte har

Kontraindicerat i kombination med

(saquinavir/ritonavir)

genomförts, kan samtidig

Invirase/ritonavir på grund av risk

 

 

administrering av Invirase/ritonavir

för livshotande hjärtarytmi (se

 

 

och läkemedel som huvudsakligen

avsnitt 4.3 och 4.4).

 

 

metaboliseras via CYP3A4 resultera i

 

 

 

förhöjda plasmakoncentrationer av

 

 

 

dessa läkemedel.

 

Ibutilid

 

 

Kontraindicerat i kombination med

Sotalol

 

 

Invirase/ritonavir på grund av risken

(saquinavir/ritonavir)

 

 

för livshotande hjärtarytmi (se

 

 

 

 

avsnitt 4.3 och 4.4).

Antikoagulantia

 

 

 

Warfarin

Koncentrationerna av warfarin kan

Det rekommenderas att INR

(saquinavir/ritonavir)

påverkas vid samtidig administrering

(internationellt normaliserat ratio)

 

 

av Invirase/ritonavir.

följs.

Antikonvulsiva medel

 

 

 

-

Karbamazepin

-

Interaktion med Invirase/ritonavir

Används med försiktighet.

 

Fenobarbital

 

har inte studerats. Dessa läkemedel

Uppföljning av saquinavirs

 

Fenytoin

 

kommer att inducera CYP3A4 och

 

(saquinavir/ritonavir)

 

kan därför minska

plasmanivåer rekommenderas (se

 

 

 

saquinavirkoncentrationen.

avsnitt 4.4).

Antidepressiva medel

 

 

 

Tricykliska antidepressiva

Invirase/ritonavir kan öka

Kontraindicerat i kombination med

(t ex amitriptylin,

koncentrationerna av tricykliska

Invirase/ritonavir på grund av risk

imipramin, klomipramin)

antidepressiva.

för livshotande hjärtarytmi (se

(saquinavir/ritonavir)

 

 

avsnitt 4.3 och 4.4).

Maprotilin

Maprotilins metabolism tycks

Kontraindicerat i kombination med

 

 

involvera cytokrom P450-

Invirase/ritonavir på grund av risk

 

 

isoenzymerna CYP2D6 och CYP

för livshotande hjärtarytmi (se

 

 

1A2, förenat med en förlängning av

avsnitt 4.3 och 4.4).

 

 

QTc-intervallen.

 

-

Nefazodon

-

Interaktion med saquinavir/

Kombinationen rekommenderas inte.

 

(saquinavir/ritonavir)

 

ritonavir har inte utvärderats.

Används med försiktighet på grund

 

 

-

Nefazodon hämmar CYP3A4.

av risk för hjärtarytmi. Uppföljning

 

 

 

Saquinavirkoncentrationerna kan

av saquinavirs toxicitet

 

 

 

öka

rekommenderas (se avsnitt 4.4).

Trazodon

Plasmakoncentrationer av trazodon

Kontraindicerat i kombination med

(saquinavir/ritonavir)

kan öka.

Invirase/ritonavir på grund av risk

 

 

Biverkningar som illamående, yrsel,

för livshotande hjärtarytmi (se

 

 

hypotension och synkope har

avsnitt 4.3 och 4.4).

 

 

observerats efter samtidig

 

 

 

administrering av trazodon och

 

 

 

ritonavir.

 

Läkemedel enligt

Interaktion

Rekommendationer angående

terapiområde (dos av

 

 

 

samtidig administrering

Invirase som använts i

 

 

 

 

 

studie)

 

 

 

 

 

Giktmedel

 

 

 

 

 

Kolkicin

Samtidig användning av kolkicin och

På grund av potentiell ökning av

 

 

saquinavir/ritonavir förväntas öka

kolkicinrelaterad toxicitet

 

 

plasmanivåerna av kolkicin till följd

(neuromuskulära händelser inklusive

 

 

av P-gp-hämning och/eller CYP3A4-

rabdomyolys), så är samtidig

 

 

hämning orsakad av

användning med saquinavir/ritonavir

 

 

proteashämmaren.

inte rekommenderad, särskilt vid

 

 

 

 

 

nedsatt njur- eller leverfunktion (se

 

 

 

 

 

avsnitt 4.4).

Antihistaminer

 

 

 

 

 

Terfenadin

Terfenadin AUC ↑, förenat med en

Kontraindicerat i kombination med

Astemizol

förlängning av QTc-intervallen. En

Invirase/ritonavir på grund av risken

(saquinavir/ritonavir)

liknande interaktion med astemizol är

för livshotande hjärtarytmi (se

 

 

trolig.

avsnitt 4.3 och 4.4).

Mizolastin

 

 

 

Kontraindicerat i kombination med

(saquinavir/ritonavir)

 

 

 

Invirase/ritonavir på grund av risken

 

 

 

 

 

för livshotande hjärtarytmi (se

 

 

 

 

 

avsnitt 4.3 och 4.4).

Antibakteriella medel

 

 

 

 

 

-

Klaritromycin

-

Interaktion med Invirase/ritonavir

Kontraindicerat i kombination med

 

(saquinavir/ritonavir)

 

är inte studerad.

Invirase/ritonavir på grund av risken

 

 

 

Klaritromyzin är ett CYP3A4-

för livshotande hjärtarytmi (se

 

 

 

substrat och är förenat med QT-

avsnitt 4.3 och 4.4).

 

 

 

förlängning.

 

 

-

Klaritromycin

- Saquinavir AUC ↑ 177 %

-

Kontraindicerat i kombination

 

500 mg två gånger/dag

 

Saquinavir Cmax ↑ 187 %

 

med Invirase/ritonavir på grund

 

(oboostrat saquinavir

 

Klaritromycin AUC ↑ 40 %

 

av risken för livshotande

 

1200 mg tre

 

Klaritromycin Cmax ↑ 40 %

 

hjärtarytmi (se avsnitt 4.3 och

 

gånger/dag)

 

 

 

 

4.4).

-

Erytromycin

-

Interaktion med Invirase/ritonavir

-

Kontraindicerat i kombination

 

(saquinavir/ritonavir)

 

är inte studerad.

 

med Invirase/ritonavir på grund

 

 

 

Erytromycin är ett CYP3A4-

 

av risken för livshotande

 

 

 

substrat och är förenat med QT-

 

hjärtarytmi (se avsnitt 4.3 och

 

 

 

förlängning.är

 

4.4).

-

Erytromycin

- Saquinavir AUC ↑ 99 %

 

- Kontraindicerat i kombination med

 

 

250 mg fyra gånger/dag

 

Saquinavir Cmax ↑ 106 %

 

 

Invirase/ritonavir på grund av

 

(oboostrat saquinavir

 

 

 

 

risken för livshotande hjärtarytmi

 

1200 mg tre

 

 

 

 

(se avsnitt 4.3 och 4.4).

 

gånger/dag)

 

 

 

 

 

Fusidinsyra

-

Inte studerat. Samtidig

 

 

 

 

(saquinavir/ritonavir)

 

administrering av fusidinsyra och

 

 

 

 

 

 

Invirase/ritonavir kan orsaka

 

 

 

 

 

 

förhöjda plasmakoncentrationer av

 

 

 

 

 

 

både fusidinsyra och

 

 

 

 

 

 

saquinavir/ritonavir.

 

 

 

-

Streptograminanti-

-

Interaktion med Invirase/ritonavir

 

Används med försiktighet på grund

 

biotika

 

är inte studerad.

 

av risk för hjärtarytmi. Uppföljning

 

(saquinavir/ritonavir)

-

Streptograminantibiotika såsom

 

av saquinavirs toxicitet

 

 

 

kinopristin/dalfopristin hämmar

 

rekommenderas (se avsnitt 4.4).

 

 

 

CYP3A4. Saquinavirkoncentra-

 

 

 

 

 

 

tionerna kan öka.

 

 

 

Läkemedel enligt

Interaktion

Rekommendationer angående

terapiområde (dos av

 

samtidig administrering

Invirase som använts i

 

 

studie)

 

 

-

Halofantrin

 

- Kontraindicerat i kombination med

 

Pentamidin

 

Invirase/ritonavir på grund av

 

Sparfloxacin

 

risken för livshotande hjärtarytmi

 

(saquinavir/ritonavir)

 

(se avsnitt 4.3 och 4.4).

Svampmedel

 

 

Ketokonazol 200 mg

Saquinavir AUC

Ingen dosjutering krävs när

dagligen

Saquinavir Cmax

saquinavir/ritonavir kombineras med

(saquinavir/ritonavir

Ritonavir AUC

200 mg/dag ketokonazol. Höga

1000/100 mg två

Ritonavir Cmax

doser av ketokonazol

gånger/dag)

Ketokonazol AUC ↑ 168 %

(> 200 mg/dag) rekommenderas inte.

 

 

(90 % KI 146 % - 193 %)

 

 

 

Ketokonazol Cmax ↑ 45 %

 

 

 

(90 % KI 32 % - 59 %)

 

-

Itrakonazol

- Interaktion med Invirase/ritonavir

 

 

(saquinavir/ritonavir)

är inte studerad.

 

 

 

- Itrakonazol är en måttligt potent

Används med försiktighet på grund

 

 

hämmare av CYP3A4. En

av risk för hjärtarytmi. Uppföljning

 

 

interaktion är möjlig.

av saquinavirs toxicitet

 

 

 

rekommenderas (se avsnitt 4.4).

Flukonazol/mikonazol

Interaktion med Invirase/ritonavir är

Används med försiktighet på grund

(saquinavir/ritonavir)

inte studerad. Båda läkemedlen är

av risk för hjärtarytmi. Uppföljning

 

 

CYP3A4-hämmare och kan förhöja

av saquinavirs toxicitet

 

 

plasmakoncentrationen av saquinavir.

rekommenderas (se avsnitt 4.4).

Medel mot mykobakterier

 

 

Rifampicin 600 mg

I en klinisk studie utvecklade 11 av

Rifampicin är kontraindicerad i

dagligen

17 (65 %) friska försökspersoner

kombination med Invirase/ritonavir

(saquinavir/ritonavir

allvarlig hepatocellulär toxicitet med

(se avsnitt 4.3).

1000/100 mg två

transaminasstegringar upp till >20

 

gånger/dag)

gånger det övre normalvärdet efter 1

 

 

 

till 5 dagars samtidig administrering.

 

Rifabutin 150 mg en gång

Saquinavir AUC0-12 13 %

För att förhindra möjlig utveckling

var tredje dag

(90 % KI: 31- 9↑)

av rifabutinresistens hos patienter

(saquinavir/ritonavir

Saquinavir Cmax 15 %(90 % KI: 32

med samtidig tuberkulos- och HIV-

1000/100 mg två

- 7↑)

infektion, är den rekommenderade

gånger/dag) hos friska

Ritonavir AUC0-12

dosen rifabutin 150 mg varannan dag

frivilliga

(90 % KI: 10- 9↑)

eller tre gånger i veckan, med

 

 

Ritonavir Cmax

oförändrad dos av

 

 

(90 % KI: 8- 7↑)

saquinavir/ritonavir (1000/100 mg

 

 

två gånger/dag).

 

 

 

 

 

Rifabutin aktiv form*

Uppföljning av neutropeni och

 

 

AUC0-72 ↑ 134 %

 

 

leverenzymnivåer rekommenderas på

 

 

(90 % KI 109 % - 162 %)

 

 

grund av en förväntad ökning i

 

 

Rifabutin aktiv form*

 

 

exponering av rifabutin.

 

 

Cmax ↑ 130 %

 

 

 

 

 

(90 % KI 98 % -167 %)

 

 

 

Rifabutin AUC0-72 ↑ 53 %

 

 

 

(90 % KI 36 %-73 %)

 

 

 

Rifabutin Cmax ↑ 86 %

 

 

 

(90 % KI 57 % -119 %)

 

 

 

* Summan av rifabutin + 25-O-

 

 

 

desacetyl-rifabutinmetabolit

 

Läkemedel enligt

Interaktion

Rekommendationer angående

terapiområde (dos av

 

 

samtidig administrering

Invirase som använts i

 

 

 

studie)

 

 

 

Antipsykotiska medel

 

 

 

Quetiapin

På grund av saquinavir/ritonavirs

Samtidig administrering av Invirase

 

hämning av CYP3A, förväntas

och quetiapin är kontraindicerat

 

koncentrationerna av quetiapin öka.

eftersom det kan öka quetiapin-

 

 

 

relaterad toxicitet. Ökade

 

 

 

plasmakoncentrationer av quetiapin

 

 

 

kan leda till koma (se avsnitt 4.3).

Bensodiazepiner

 

 

 

Midazolam 7,5 mg

Midazolam AUC ↑ 12,4-faldigt

Samtidig behandling av

singeldos (oralt)

Midazolam Cmax 4,3-faldigt

Invirase/ritonavir och midazolam

(saquinavir/ritonavir

Midazolam t1/2 ↑ från 4,7 tim till

givet peroralt är kontraindicerat (se

1000/100 mg två

14,9 tim

avsnitt 4.3). Försiktighet ska iakttas

gånger/dag)

Inga data finns tillgängliga avseende

vid samtidig administrering av

 

samtidig användning av

Invirase och parenteralt midazolam.

 

ritonavirboostrat saquinavir och

Om Invirase ges samtidigt som

 

intravenöst midazolam. Studier av

parenteralt midazolam ska det göras

 

andra CYP3A-modulerare och i.v.

på en intensivvårdsavdelning eller

 

midazolam tyder på en möjlig 3-4-

annan likvärdig avdelning, för att

 

faldig ökning av midazolams

säkerställa noggrann klinisk

 

plasmakoncentrationer.

övervakning och lämpligt medicinskt

 

 

 

omhändertagande vid fall av

 

 

 

respiratorisk depression och/eller

 

 

 

förlängd sedering. Dosjustering ska

 

 

 

övervägas, särskilt om mer än en

 

 

 

singeldos av midazolam ska

 

 

 

administreras.

Alprazolam

Koncentrationerna av dessa

Noggrann uppföljning av patienterna

Klorazepat

läkemedel kan öka vid samtidig

med avseende på sedativa effekter är

Diazepam

administrering av Invirase/ritonavir.

motiverat. En sänkning av

Flurazepam

 

 

bensodiazepindosen kan krävas.

(saquinavir/ritonavir)

 

 

 

Triazolam

Koncentrationerna av triazolam kan

Kontraindicerat i kombination med

(saquinavir/ritonavir)

öka vid samtidig behandling med

saquinavir/ritonavir på grund av

 

Invirase/ritonavir.

risken för förlängd eller ökad

 

 

 

sedering och andningsdepression (se

 

 

 

avsnitt 4.3).

Kalciumkanalblockerare

 

 

 

Felodipin, nifedipin,

Koncentrationerna av dessa

Försiktighet är motiverat och klinisk

nikardipin, diltiazem,

läkemedel kan öka då de ges

uppföljning av patienterna

nimodipin, verapamil,

tillsammans med Invirase/ritonavir.

rekommenderas.

amlodipin, nisoldipin,

 

 

 

isradipin

 

 

 

(saquinavir/ritonavir)

 

 

 

Kortikosteroider

 

 

 

- Dexametason

-

Interaktion med Invirase/ritonavir

Används med försiktighet.

(saquinavir/ritonavir)

 

är inte studerad.

Uppföljning av saquinavirs

 

-

Dexametason inducerar CYP3A4

plasmanivåer rekommenderas (se

 

 

och kan minska

avsnitt 4.4).

 

 

saquinavirkoncentrationerna.

 

 

 

 

 

Läkemedel enligt

Interaktion

Rekommendationer angående

terapiområde (dos av

 

 

samtidig administrering

Invirase som använts i

 

 

 

studie)

 

 

 

Flutikasonpropionat

Flutikasonpropionat ↑

Samtidig administrering av boostrat

50 mikrogram fyra

Eget kortisol 86 %

saquinavir och flutikasonpropionat

gånger/dag, intranasalt

(90 % KI 82% - 89 %)

och andra kortikosteroider som

(ritonavir 100 mg två

Större effekter kan förväntas när

metaboliseras via cytokrom P450 3A

gånger/dag)

flutikasonpropionat inhaleras.

(t ex budesonid) rekommenderas

 

 

Systemeffekter av kortikosteroider,

inte, såvida inte nyttan av

 

 

inklusive Cushings syndrom och

behandlingen överväger riskerna för

 

 

binjurebarksuppression har

systemeffekter av kortikosteroiderna

 

 

rapporterats hos patienter som fått

(se avsnitt 4.4).

 

 

ritonavir samtidigt med inhalerat eller

Dosreducering av glukokortikoiden

 

 

intranasalt administrerat

skall övervägas med noggrann

 

 

flutikasonpropionat; detta kan också

övervakning av lokal- och

 

 

inträffa med andra kortikosteroider

systemeffekter eller byte till en

 

 

som metaboliseras via cytokrom P450

glukokortikoid, vilken inte är ett

 

 

3A, t ex budesonid.

substat för CYP3A4 (t ex

 

 

 

 

beklometason).

 

 

Hur plasmanivån av ritonavir

Om utsättning av glukokortikoider

 

 

påverkas av en hög systemisk

ska ske, kan det behöva ske

 

 

flutikasonexponering är ännu inte

successivt under en längre period.

 

 

känt.

 

Endotelinreceptorantagonister

 

 

 

Bosentan

Inte studerad. Samtidig användning

Dosjustering av bosentan kan krävas.

 

 

av bosentan och saquinavir/ritonavir

När bosentan administreras samtidigt

 

 

kan öka plasmanivåerna av bosentan

med saquinavir/ritonavir ska

 

 

och minska plasmanivåerna av

patientens tolerabilitet för bosentan

 

 

saquinavir/ritonavir.

övervakas. Monitorering av

 

 

 

 

patientens HIV-behandling

 

 

 

 

rekommenderas också.

Läkemedel som är substrat

till P-glykoprotein

 

Digitalisglykosider

 

 

 

Digoxin 0,5 mg

Digoxin AUC0-72 ↑ 49 %

Försiktighet bör iakttas då

singeldos

Digoxin Cmax ↑ 27 %

Invirase/ritonavir och digoxin ges

(saquinavir/ritonavir

Digoxinnivåerna kan skilja över tiden.

samtidigt. Serumkoncentrationen av

1000/100 mg två

Stora ökningar av digoxin kan

digoxin ska följas och en

gånger/dag)

förväntas när saquinavir/ritonavir

dosreduktion av digoxin ska

 

 

introduceras till patienter som redan

övervägas om det anses nödvändigt.

 

 

behandlas med digoxin.

 

Histamin H2-receptorantagonister

 

-

Ranitidin

-

Interaktion med Invirase/ritonavir

 

 

(saquinavir/ritonavir)

 

är inte studerad.

 

-

Ranitidin

-

Saquinavir AUC ↑ 67 %

- Ökning som inte bedöms ha klinisk

 

(oboostrat saquinavir)

 

 

relevans. Dosjustering av

 

 

 

 

saquinavir rekommenderas inte.

HMG-CoA reduktashämmare

 

 

 

Pravastatin

Interaktion är inte studerad.

Interaktion okänd. Om ingen

Fluvastatin

Metabolism av pravastatin och

alternativ behandling finns

(saquinavir/ritonavir)

fluvastatin är inte beroende av

tillgänglig rekomenderas noggrann

 

 

CYP3A4. Interaktion via påverkan på

uppföljning av patienten vid

 

 

transportproteiner kan inte uteslutas.

användning (se avsnitt 4.4).

Läkemedel enligt

Interaktion

Rekommendationer angående

terapiområde (dos av

 

samtidig administrering

Invirase som använts i

 

 

studie)

 

 

Simvastatin

Simvastatin ↑↑

Ökade koncentrationer av

Lovastatin

Lovastatin ↑↑

simvastatin och lovastatin har

(saquinavir/ritonavir)

Plasmakoncentrationerna är i hög

associerats med rabdomyolys. Dessa

 

grad beroende av CYP3A4-

läkemedel är kontraindicerade för

 

metabolism.

användning med Invirase/ritonavir

 

 

(se avsnitt 4.3).

Atorvastatin

Atorvastatin är inte lika beroende av

När det används tillsammans med

(saquinavir/ritonavir)

CYP3A4 för metabolism.

Invirase/ritonavir bör lägsta möjliga

 

 

dos av atorvastatin administreras och

 

 

patienten ska noggrant följas upp

 

 

med avseende på tecken/symtom på

 

 

myopati (muskelsvaghet,

 

 

muskelsmärta, ökande

 

 

plasmakreatininkinas, se avsnitt 4.4).

Immunsuppressiva medel

 

 

Takrolimus

Takrolimus är ett substrat till

Kontraindicerat i kombination med

 

CYP3A4 och P-glycoprotein.

Invirase/ritonavir på grund av risken

 

Samtidig användning av takrolimus

för livshotande hjärtarytmi (se

 

och saquinavir/ritonavir förväntas öka

avsnitt 4.3 och 4.4).

 

plasmanivåerna av takrolimus.

 

 

Takrolimus kan vara associerat med

 

 

torsades de pointes.

 

Ciklosporin

Koncentrationerna av dessa

Noggranna läkemedelsuppföljningar

Rapamycin

läkemedel ökar flerfaldigt vid

är nödvändiga för dessa

(saquinavir/ritonavir)

samtidig administrering av

immunsuppressiva medel vid

 

Invirase/ritonavir.

samtidig administrering av

 

 

Invirase/ritonavir.

Långverkande beta-2-agonister

 

Salmeterol

Samtidig användning av salmeterol

Kombinationen rekommenderas inte

 

och saquinavir/ritonavir förväntas öka

eftersom den kan medföra en ökad

 

plasmanivåerna av salmeterol.

risk för kardiovaskulära biverkningar

 

 

associerade med salmeterol,

 

 

inklusive QT-förlängning,

 

 

hjärtklappning och sinustakykardi (se

 

 

avsnitt 4.4).

Narkotiska analgetika

 

 

Metadon 60-120 mg

Metadon AUC 19 %

Kontraindicerat i kombination med

dagligen

(90 % KI 9 % till 29 %)

Invirase/ritonavir på grund av risken

(saquinavir/ritonavir

Ingen av de 12 patienterna upplevde

för livshotande hjärtarytmi (se

1000/100 mg två

utsättningssymtom.

avsnitt 4.3 och 4.4).

gånger/dag)

 

 

Neuroleptika

 

 

Pimozid

Koncentrationerna av pimozid kan

Kontraindicerat i kombination med

(saquinavir/ritonavir)

öka då det ges tillsammans med

Invirase/ritonavir på grund av risken

 

Invirase/ritonavir.

för livshotande hjärtarytmi (se

 

Pimozid är ett CYP3A4-substrat och

avsnitt 4.3 och 4.4).

 

är förenat med QT-förlängning.

 

Läkemedel enligt

Interaktion

Rekommendationer angående

terapiområde (dos av

 

 

samtidig administrering

Invirase som använts i

 

 

 

studie)

 

 

 

Klozapin

 

 

Kontraindicerat i kombination med

Haloperidol

 

 

Invirase/ritonavir på grund av risken

Klorpromazin

 

 

för livshotande hjärtarytmi (se

Mesoridazin

 

 

avsnitt 4.3 och 4.4).

Fenotiaziner

 

 

 

Sertindol

 

 

 

Sultoprid

 

 

 

Tioridazin

 

 

 

Ziprasidon

 

 

 

(saquinavir/ritonavir)

 

 

 

Perorala antikonceptionsmedel

 

 

 

Etinylöstradiol

Koncentrationen av etinylöstradiol

Alternativa eller kompletterande

(saquinavir/ritonavir)

kan minska vid samtidig

antikonceptionsmedel ska användas

 

 

administrering med Invirase/ritonavir.

då östrogenbaserade perorala

 

 

 

 

antikonceptionsmedel ges samtidigt

 

 

 

 

(se avsnitt 4.4).

Fosfodiesteras-typ-5-hämmare (PDE5)

 

-

Sildenafil

-

Interaktion med Invirase/ritonavir

 

 

(saquinavir/ritonavir)

 

är inte studerad.

 

-

Sildenafil 100 mg

-

Saquinavir

- Kontraindicerat i kombination med

 

(singeldos)

 

Sildenafil Cmax ↑ 140 %

Invirase/ritonavir på grund av

 

(oboostrat saquinavir

 

Sildenafil AUC ↑ 210 %

risken för livshotande hjärtarytmi

 

1200 mg tre

- Sildenafil är ett substrat till

(se avsnitt 4.3 och 4.4).

 

gånger/dag)

 

CYP3A4.

 

Vardenafil

Koncentrationer av vardenafil kan

Kontraindicerat i kombination med

(saquinavir/ritonavir)

öka vid samtidig administrering av

Invirase/ritonavir på grund av risken

 

 

Invirase/ritonavir.

för livshotande hjärtarytmi (se

 

 

 

 

avsnitt 4.3 och 4.4).

Tadalafil

Koncentrationer av tadalafil kan öka

Kontraindicerat i kombination med

(saquinavir/ritonavir)

vid samtidig administrering av

Invirase/ritonavir på grund av risken

 

 

Invirase/ritonavir.

för livshotande hjärtarytmi (se

 

 

 

 

avsnitt 4.3 och 4.4).

Protonpumpshämmare

 

 

 

Omeprazol 40 mg dagligen

Saquinavir AUC ↑ 82 %

Kombinationen rekommenderas inte.

(saquinavir/ritonavir

(90 % KI 44-131 %)

 

1000/100 mg två

Saquinavir Cmax ↑ 75 %

 

gånger/dag)

(90 % KI 38-123 %)

 

 

 

Ritonavir

 

Övriga

Inga data finns tillgängliga avseende

Kombinationen rekommenderas inte.

protonpumpshämmare

samtidig administrering av

 

(saquinavir/ritonavir

Invirase/ritonavir och övriga

 

1000/100 mg två

protonpumpshämmare.

 

gånger/dag)

 

 

 

Övriga

 

 

 

Ergotaminderivat (t ex

Invirase/ritonavir kan öka

Samtidig användning av

ergotamin,

exponeringen av ergotaminderivat

Invirase/ritonavir och

dihydroergotamin,

och därigenom öka risken för akut

ergotaminderivat är kontraindicerat

ergonovin och

ergotförgiftning.

(se avsnitt 4.3).

metylergonovin)

 

 

 

(saquinavir/ritonavir)

 

 

 

Läkemedel enligt

Interaktion

Rekommendationer angående

terapiområde (dos av

 

 

samtidig administrering

Invirase som använts i

 

 

 

studie)

 

 

 

-

Grapefuktjuice

-

Interaktion med Invirase/ritonavir

 

 

(saquinavir/ritonavir)

 

är inte studerad.

- Ökningen bedöms inte ha någon

-

Grapefruktjuice

-

Saquinavir ↑ 50 % (normalt

 

(singeldos)

 

utspädd grapefruktjuice)

klinisk relevans. Ingen

 

(oboostrat saquinavir)

-

Saquinavir ↑ 100 % (dubbla

dosjustering krävs.

 

 

 

koncentrationen av grapefruktjuice)

 

-

Vitlökskapslar

-

Interaktion med Invirase/ritonavir

 

 

(saquinavir/ritonavir)

 

är inte studerad.

 

-

Vitlökskapslar

- Saquinavir AUC 51 %

- Patienter som behandlas med

 

(dos som motsvarar två

 

Saquinavir Cdalvärde 49 % (8

saquinavir får inte ta

 

vitlöksklyftor på

 

timmar efter dosering)

vitlökskapslar på grund av risken

 

vardera 4 g dagligen)

 

Saquinavir Cmax 54 %.

för minskade

 

(oboostrat saquinavir

 

 

plasmakoncentrationer och förlust

 

1200 mg tre

 

 

av virologiskt svar samt möjlig

 

gånger/dag)

 

 

resistens mot en eller fler

 

 

 

 

komponenter av den

 

 

 

 

antiretrovirala behandlingen.

Johannesört

-

Interaktion med Invirase/ritonavir

 

 

(saquinavir/ritonavir)

 

är inte studerad.

 

Johannesört

-

Plasmanivåer av oboostrat

- Naturmedel innehållande

 

(oboostrat saquinavir)

 

saquinavir kan reduceras vid

johannesört skall inte användas

 

 

 

samtidig användning av

tillsammans med Invirase. Om en

 

 

 

naturläkemedlet johannesört

patient redan tar johannesört,

 

 

 

(Hypericum perforatum). Detta

avsluta johannesört, kontrollera

 

 

 

beror på att johannesört inducerar

virusnivåer och om möjligt

 

 

 

läkemedelsmetaboliserande

saquinavirnivåer. Nivåerna av

 

 

 

enzymer och/eller

saquinavir kan öka vid utsättande

 

 

 

transportproteiner.

av johannesört, och dosen av

 

 

 

 

saquinavir kan behöva justeras.

 

 

 

 

Den inducerande effekten av

 

 

 

 

johannesört kan bestå minst 2

 

 

 

 

veckor efter utsättandet av

 

 

 

 

behandlingen.

Andra möjliga interaktioner

 

 

 

Läkemedel som är substrat för CYP3A4

 

T ex dapson, disopyramid,

Även om specifika studier inte har

Kontraindicerat i kombination med

kinin, fentanyl och

gjorts kan samtidig behandling med

Invirase/ritonavir på grund av risk

alfentanyl

Invirase/ritonavir och läkemedel som

för livshotande hjärtarytmi (se

 

 

huvudsakligen metaboliseras av

avsnitt 4.3 och 4.4).

 

 

CYP3A4 systemet förväntas ge

 

 

 

förhöjda plasmakoncentrationer av

 

 

 

dessa läkemedel.

 

Mage-tarmläkemedel

 

 

 

Metoklopramid

Det är okänt huruvida läkemedel som

 

 

 

minskar tiden för passage genom

 

 

 

magtarmkanalen kan medföra lägre

 

 

 

plasmakoncentrationer av saquinavir.

 

Läkemedel enligt

Interaktion

 

Rekommendationer angående

terapiområde (dos av

 

 

samtidig administrering

Invirase som använts i

 

 

 

studie)

 

 

 

Cisaprid

Även om specifika studier inte har

 

Kontraindicerat i kombination med

(saquinavir/ritonavir)

genomförts, kan samtidig

 

Invirase/ritonavir på grund av risk

 

administrering med Invirase/ritonavir

 

för livshotande hjärtarytmi (se

 

och läkemedel som huvudsakligen

 

avsnitt 4.3 och 4.4).

 

metaboliseras via CYP3A4 resultera i

 

 

 

förhöjda plasmakoncentrationer av

 

 

 

dessa läkemedel.

 

 

Difemanil

 

 

Kontraindicerat i kombination med

(saquinavir/ritonavir)

 

 

Invirase/ritonavir på grund av risk

 

 

 

för livshotande hjärtarytmi (se

 

 

 

avsnitt 4.3 och 4.4).

Vasodilaterande (perifera)

 

 

 

Vinkamin i.v.

 

 

Kontraindicerat i kombination med

 

 

 

Invirase/ritonavir på grund av risken

 

 

 

för livshotande hjärtarytmi (se

 

 

 

avsnitt 4.3 och 4.4).

Förklaring: minskning, ↑ ökning, oförändrad, ↑↑ markant ökning

 

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet: I experimentella djurstudier har man ej kunnat påvisa direkta eller indirekta skadliga effekter på utvecklingen av embryo eller foster, under dräktighetsperioden och på peri-postnatal utveckling. Klinisk erfarenhet hos gravida är begränsad. Kongenitala missbildningar, förlossningsskador och andra rubbningar (förutom kongenitalamissbildningar) har rapporterats i sällsynta fall när gravida kvinnor fått saquinavir i kombination med andra antiretrovirala medel. Däremot är för närvarande tillgängliga data otillräckliga och identifierar ingen specifik risk för det ofödda barnet. Saquinavir bör bara användas vid graviditet om de potentiella fördelarna överväger riskerna för fostret (se avsnitt 5.3).

Amning: Djur och humanstudier som kan belysa huruvida saquinavir passerar över i modersmjölk saknas. Risken för biverkningar från saquinavir på ammande barn kan ej bedömas, och därför instrueras mödrar att sluta amma under saquinavirbehandling. Det rekommenderas att HIV-infekterade mödrar ej ammar sina barn överhuvudtaget för att undvika HIV överföring.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Invirase kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel, trötthet och synnedsättning har rapporterats vid behandling med Invirase. Inga studier har utförts.

4.8 Biverkningar

a. Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Begränsade data finns tillgängliga från två studier där säkerheten för saquinavir mjuka kapslar (1000 mg två gånger dagligen) givet i kombination med låg dos ritonavir (100 mg två gånger dagligen) studerades hos 311 patienter under minst 48 veckor.

Följande biverkningar med ett åtminstone möjligt samband till ritonavirboostrat saquinavir var vanligast rapporterade: illamående, diarré, trötthet, kräkningar, flatulens och buksmärta.

Följande rapporterade biverkningar hade högst allvarlighetsgrad (grad 3 och 4) var: anemi, diabetes mellitus, diarre, illamående, kräkning och trötthet.

För utförliga dosjusteringsrekommendationer och biverkningar för ritonavir och andra läkemedel som används vid kombinationsbehandling med saquinavir hänvisas förskrivarna till produktresuméerna för respektive läkemedel.

b. Biverkningstabell

Biverkningar från två pivotala studier med saquinavir mjuka kapslar (1000 mg två gånger dagligen) givet i kombination med låg dos ritonavir (100 mg två gånger dagligen) under minst 48 veckor sammanfattas i tabell 2. Dessutom inkluderades allvarliga och icke allvarliga biverkningar från spontanrapporter efter marknadsintroduktionen för vilka ett möjligt samband med saquinavir inte kan uteslutas.

Biverkningarna presenteras enligt MedDRA-databasen om klassificering av organsystem. Frekvensgrupperingen enligt MedDRAkonventionen är: Mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, <1/1,000); mycket sällsynta

(< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 2: Förekomst av biverkningar och påtagliga avvikelser i laboratorievärden i kliniska studier och erfarenhet efter marknadsintroduktionen hos vuxna patienter.

Organsystem

Biverkningar

Biverkningsfrekvens

 

 

 

Blodet och lymfsystemet

 

Mycket vanliga

Sänkning av antal trombocyter

Vanliga

Anemi, sänkt hemoglobin, sänkning av antal

 

lymfocyter, sänkning av antal vita blodkroppar

Mindre vanliga

Neutropeni

Ögon

 

Mindre vanliga

Synnedsättning

Immunsystemet

 

Vanliga

Överkänslighet

Metabolism och nutrition

 

Mycket vanliga

Förhöjt blodkolesterol, förhöjda blodtriglycerider

Vanliga

Diabetes mellitus, anorexi, ökad aptit

Mindre vanliga

Minskad aptit

Psykiska störningar

 

Vanliga

Minskad libido, sömnstörningar

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

Vanliga

Parestesi, perifer neuropati, yrsel, dysgeusi,

 

huvudvärk

Mindre vanliga

Somnolens, konvulsioner

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

Vanliga

Dyspné

Magtarmkanalen

 

Mycket vanliga

Diarré, illamående

Vanliga

Kräkningar, utspänd buk, buksmärta, övre

 

buksmärta, förstoppning, muntorrhet, dyspepsi,

 

eruktation, flatulens, torra läppar, lös avföring

Mindre vanliga

Pancreatit

Lever och gallvägar

 

Mycket vanliga

Förhöjt alaninaminotransferas, förhöjt

 

aspartataminotransferas, förhöjt LDL-kolesterol,

 

 

Vanliga

Förhöjt blodkolesterol, förhöjt blodamylas

Mindre vanliga

Hepatit, gulsot

Njurar och urinvägar

 

Vanliga

Förhöjt blodkreatinin

Mindre vanliga

Nedsatt njurfunktion

Hud och subkutan vävnad

 

Vanliga

Alopeci, torr hud, eksem, lipoatrofi, klåda, utslag

Mindre vanliga

Stevens Johnson syndrom, bullös dermatit

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

Vanliga

Muskelspasmer

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga

Asteni, trötthet, ökad fettvävnad, sjukdomskänsla

Mindre vanliga

Slemhinneulceration

c. Beskrivning av utvalda biverkningar

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt 4.4).

Fall av ökad blödningsbenägenhet, inklusive spontana hematom och hemartroser på huden, har rapporterats hos patienter med hemofili typ A och B som behandlats med proteashämmare (se avsnitt 4.4).

Ökat CK, myalgi, myosit och sällsynta fall av rabdomyolys har rapporterats med proteashämmare, särskilt i kombination med nukleosidanaloger. Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden HIV-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).

Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt 4.4).

d. Pediatrisk population

Begränsade säkerhetsdata finns tillgängliga från en pediatrisk studie (NV20911, n=18) i vilken säkerheten av saquinavir hårda kapslar (50 mg/kg två gånger dagligen, ej över 1000 mg två gånger dagligen) använt i kombination med låg dos ritonavir oral lösning (3 mg/kg två gånger dagligen för kroppsvikt från 5 till <15 kg, 2,5 mg/kg två gånger dagligen för kroppsvikt från 15 till 40 kg och 100 mg två gånger dagligen för kroppsvikt >40 kg) har studerats på pediatriska patienter i åldern 4 månader till 6 år.

Fyra patienter i studien upplevde fem biverkningar som ansågs relaterade till studiebehandlingen. Biverkningarna var kräkning (3 patienter), buksmärta (1 patient) och diarré (1 patient). Inga oväntade biverkningar observerades i denna studie.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Det finns begränsad erfarenhet av överdosering med saquinavir. Medan akut eller kronisk överdosering av enbart saquinavir inte medförde några större komplikationer, har vid kombination av andra proteashämmare tecken och symtom på överdosering observerats såsom allmän svaghet, trötthet, diarré, illamående, kräkningar, håravfall, muntorrhet, hyponatremi, viktnedgång och ortostatisk hypotension. Det finns ingen specifik antidot mot överdosering av saquinavir. Behandling vid överdosering av saquinavir ska bestå av allmänt stödjande åtgärder som omfattar övervakning av vitala tecken och EKG samt observation av patientens kliniska status. Prevention av ytterligare absorption kan övervägas om det behövs. Eftersom saquinavir är höggradigt proteinbundet är det inte troligt att dialys är användbart i någon större utsträckning för avlägsnande av aktiv substans.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel, ATC kod J05A E01.

Verkningsmekanism: HIV-proteas är ett essentiellt virusenzym som krävs för den specifika klyvningen av virus-gag och gag-pol polyproteiner. Saquinavir hämmar HIV-proteaset selektivt och förhindrar därigenom bildandet av mogna infektiösa viruspartiklar.

QT- och PR-förlängning på elektrokardiogram: Effekterna av terapeutiska (1000 mg/100 mg två gånger dagligen) och supra-terapeutiska (1500/100 mg två gånger dagligen) doser av Invirase/ritonavir på QT-intervallet utvärderades i en 4-vägs crossover, dubbelblind, placebo- och aktivt kontrollerad (moxifloxacin 400 mg) studie med friska manliga och kvinnliga försökspersoner i åldern 18 – 55 år (n=59). På dag 3 med dosering gjordes EKG-mätningar under en period av 20 timmar. Tidpunkten vid dag 3 valdes eftersom den farmakokinetiska exponeringen var högst den dagen i en tidigare 14-dagars farmakokinetisk studie med upprepad dosering. På dag 3 var medelvärdet för Cmax cirka 3 gånger högre med den terapeutiska dosen respektive 4 gånger högre med den supra-terapeutiska dosen, i förhållande till medelvärdet för Cmax som observerats vid steady state med den terapeutiska dosen som administrerats till HIV-patienter. På dag 3 var det övre ensidiga 95 % konfidensintervallet av den maximala genomsnittliga skillnaden i predos baseline-korrigerad QTcS (studiespecifik hjärtfrekvenskorrigerat QT) mellan gruppen med aktivt läkemedel och placebogruppen >10 msek för de två behandlingsgrupperna med ritonavir-boostrat Invirase (se resultaten i tabell 3). Medan den supra-terapeutiska dosen av Invirase/ritonavir tycktes ha en större effekt på QT-intervallet än den terapeutiska dosen av Invirase/ritonavir, är det inte säkert att maximala effekten för båda doserna har observerats. 11 % av försökspersonerna i den terapeutiska gruppen respektive 18 % av försökspersonerna i den supra-terapeutiska gruppen hade QTcS mellan 450 till 480 msek. Det förekom ingen QT-förlängning >500 mesk och ingen torsade de pointes i studien (se även avsnitt 4.4).

Tabell 3: Högsta medelvärde av ddQTcSV(msek) på dag 3 vid terapeutisk dos av Invirase/ritonavir, supra-terapeutisk dos av Invirase/ritonavir och aktiv kontroll moxifloxacin hos friska försökspersoner i Thourough QT (TQT)-studien

Behandling

Tidpunkt efter

Medelvärde

Standardfel

Övre 95 %-KI

 

dosering

ddQTcS

 

för ddQTcS

Invirase/ritonavir

12 timmar

18,86

1,91

22,01

1000/100 mg två

 

 

 

 

gånger dagligen

 

 

 

 

Invirase/ritonavir

20 timmar

30,22

1,91

33,36

1500/100 mg två

 

 

 

 

gånger dagligen

 

 

 

 

Moxifloxacin^

4 timmar

12,18

1,93

15,36

Skillnad härrörande från predos baseline-korrigerad QTcS mellan grupperna med aktiv behandling och placebo

^ 400 mg administrerades endast på dag 3

Observera: QTcS i den här studien var QT/RR0,319 för män och QT/RR0,337 för kvinnor, vilket är likvärdigt med Fridericias korrigering (QTcF=QT/RR0,333).

I den här studien observerades också PR-intervall på >200 msek hos 40 % av försökspersonerna som fick Invirase/ritonavir 1000/100 mg två gånger dagligen respektive 47 % av försökspersonerna som fick Invirase/ritonavir 1500/100 mg två gånger dagligen på dag 3. PR-intervaller på >200 msek sågs hos 3 % av försökspersonerna i den aktiva kontrollgruppen (moxifloxacin) och hos 5 % i placebogruppen. Maximala medelvärdet för förändringar i PR-intervall jämfört med ursprungsvärdet före behandling var 25 msek och 34 msek i de två behandlingsgrupperna med ritonavir-boostrat Invirase, 1000/100 mg två gånger dagligen respektive 1500/100 mg två gånger dagligen (se även avsnitt 4.4).

Händelser med synkope/presynkope förekom i en högre omfattning än väntat och sågs oftare vid behandling med saquinavir (11 av 13). Den kliniska relevansen av fynden från denna studie hos friska försökspersoner till användningen av Invirase/ritonavir till HIV-infekterade patienter är oklar, men doser överskridande Invirase/ritonavir 1000/100 mg två gånger dagligen bör undvikas.

Effekten av att inleda behandling med en dosering av Invirase/ritonavir 500/100 mg två gånger dagligen i kombination med 2 NRTI under behandlingens första 7 dagar följt av av Invirase/ritonavir 1000/100 mg två gånger dagligen i kombination med 2 NRTI under de efterföljande 7 dagarna avseende QTc-intervall, farmakokinetik och virusmängd utvärderades i en öppen 2-veckors observationsstudie hos 23 HIV-1 infekterade, tidigare obehandlade patienter. EKG och farmakokinetiska mätningar samlades in på behandlingsdag 3, 4, 7, 10 och 14 av den modifierade Invirase/ritonavir-behandlingen. Den primära studievariabeln var maximal förändring i medelvärdet av tre tidpunkter dag 1 före behandlingen inleds (dense predos baseline) QTcF ( QTcFdense). Den modifierade Invirase/ritonavir-behandlingen reducerade medelvärdet för maximal QTcFdense under den första behandlingsveckan jämfört med samma värde hos friska försökspersoner som fick standarddosering av Invirase/ritonavir i TQT-studien på dag 3, (tabell 4) baserat på en korsvis jämförelse av studier hos en annan population. Enbart 2/21 (9%) patienter hade under alla studiedagar en maximal QTcF-förändring från dense predos baseline ≥ 30 ms efter administrering av den modifierade Invirase/ritonavir-doseringen i den tidigare obehandlade HIV-1 infekterade populationen; och den maximala genomsnittliga förändringen från dense predos baseline i QTcF var < 10 ms under alla studiedagar. Dessa resultat tyder på att QTc-belastningen minskar med den modifierade Invirase/ritonavir-doseringen, baserat på en korsvis jämförelse av studier hos en annan population (tabell 4). Andelen patienter med en rapporterad förlängning av PR-intervall > 200 ms i denna studie varierade från 3/22 (14%) (dag 3) till 8/21 (38 %) (dag 14).

Efter den modifierade Invirase/ritonavir-doseringen nådde saquinavirexponeringen under den första veckan sitt maxium på dag 3 och sjönk till den lägsta exponeringen på dag 7 med ritonavirinducerande effekter, medan farmakokinetiska parametrar för saquinavir på dag 14 (efter full dos Invirase/ritonavir under den andra veckan) närmade sig intervallet för historiska genomsnittliga saquinavir steady-state värden i HIV-1-infekterade patienter (tabell 9). Genomsnittlig Cmax för Invirase med den modifierade Invirase/ritonavir-doseringen var cirka 53-83 % lägre över studiedagarna hos de HIV-1 infekterade patienterna jämfört med det genomsnittliga Cmax som uppnåddes hos friska försökspersoner i TQT- studien på dag 3. Kontinuerlig minskning av HIV-RNA observerades hos alla tidigare obehandlade patienter som fick den modifierade Invirase/ritonavir-doseringen under den 2 veckor långa behandlingsperioden, vilket tyder på HIV-virushämning under tiden för studien. Ingen långtidseffekt utvärderades med den modifierade doseringen.

Tabell 4: Sammanfattning av EKG-parametrar efter administrering av den modifierade Invirase/ritonavir-doseringen hos tidigare obehandlade HIV-infekterade patienter som inledde behandling med Invirase/ritonavir

Parameter

Dag 3

Dag 4

Dag 7

Dag 10

Dag 14

TQT-

 

500/100 mg

500/100 mg

500/100 mg

1000/100

1000/100

studien

 

(n = 22)

(n = 21)

(n = 21)

mg

mg

Dag 3*

 

 

 

 

(n = 22)

(n = 21)

(n=57)

Genomsnittlig

3,26 ± 7,01

0,52 ± 9,25

7,13 ± 7,36

11,97 ±

7,48 ± 8,46

32,2 ± 13,4

maximal

 

 

 

11,55

 

 

QTcFdense

 

 

 

 

 

 

ms (SD)

 

 

 

 

 

 

Patienter med

2/21 (9 %)

29/57

maximal

 

 

 

 

 

(51%)

QTcFdense

 

 

 

 

 

 

30 ms (%)

 

 

 

 

 

 

*Historiska data från thorough QT-studien som utfördes hos friska försökspersoner

Antiviral aktivitet in vitro: Saquinavir uppvisar antiviral aktivitet mot en panel av laboratoriestammar och kliniska isolat av HIV-1 med typiska värden för EC50 och EC90 i intervallet 1-10 nM respektive 5- 50 nM, utan någon tydlig skillnad mellan subtyp B och subtyp non-B. Motsvarande justerade EC50- värdet för serum (50 % humanserum) fanns i intervallet 25-250 nM. Kliniska HIV-2-isolat uppvisade EC50-värden i intervallet 0,3-2,4 nM.

Resistens

Antiviral aktivitet enligt ursprungsvärden för genotyp och fenotyp:

Genotypiska och fenotypiska kliniska brytpunkter som predikterar den kliniska effekten av ritonavirboostrat saquinavir har etablerats efter retrospektiva analyser av de kliniska studierna RESIST 1 och 2 och analys av en stor sjukhusgrupp (Marcelin et al 2007).

Ursprungsvärdet för saquinavirs fenotyp (ändrad känslighet mot referensen, PhenoSense Assay) visades vara en prediktiv faktor för virologiskt resultat. Virologiskt svar minskade först när man såg en 2,3-faldig förändring, medan virologisk nytta inte sågs när det översteg en 12-faldig förändring.

Marcelin et al (2007) identifierade nio proteaskodoner (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M) som var förknippade med minskat virologiskt svar med saquinavir/ritonavir (1000/100 mg två gånger dagligen) hos 138 patienter som inte behandlats med saquinavir. Närvaron av 3 eller fler mutationer förknippades med reducerat svar på saquinavir/ritonavir. Sambandet mellan antalet av dessa resistensmutationer associerade med saquinavir och virologiskt svar bekräftades i en oberoende klinisk studie (RESIST 1 och 2) som involverade en patientgrupp med erfarenhet av tyngre behandling, inkluderande 54 % som fått saquinavir tidigare (p=0,0133, se tabell 5). G48V-mutationen, som tidigare identifierats in vitro som ett tecken för saquinavirmutation, kunde uppvisas vid ursprungsvärdet i virus från tre patienter. Ingen av patienterna svarade på behandling.

Tabell 5: Virologiskt svar med saquinavir/ritonavir uppdelat enligt antal resistensmutationer associerade med saquinavir vid ursprungsvärdet

Antal

 

Marcelin et al (2007)

 

 

RESIST 1 & 2

resistensmutationer

Saquinavir obehandlad population

Saquinavir obehandlad/tidigare

associerade med

 

behandlad population

 

 

 

 

saquinavir vid

 

 

 

 

 

 

 

 

Förändring i

 

 

Förändring i

ursprungsvärdet*

N=138

 

ursprungsvärdet

N=114

 

ursprungsvärdet

 

 

Plasma HIV-1 RNA vid

 

Plasma HIV-1 RNA vid

 

 

 

 

 

 

 

 

vecka 12-20

 

 

vecka 4

 

-2,24

 

-2,04

 

-1,88

 

-1,69

 

-1,43

 

-1,57

 

-0,52

 

-1,41

 

-0,18

 

-0,75

 

-0,11

 

-0,44

 

-0,30

 

0,08

 

-

 

0,24

*Saquinavir Mutation Score Mutations: L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M

Kliniska resultat från studier med obehandlade och tidigare behandlade patienter

I MaxCmin 1-studien (> 300 patienter inkluderade, både obehandlade och tidigare behandlade med proteashämmare) jämfördes säkerhet och effekt för saquinavir mjuka kapslar/ritonavir 1000/100 mg två gånger dagligen plus 2 NRTI/icke-nukleosid RT-hämmare (NNRTI) med indinavir/ritonavir 800/100 mg två gånger dagligen plus 2 NRTI/NNRTI. Kombinationen av saquinavir och ritonavir uppvisade en överlägsen virologisk aktivitet jämfört med behandlingsgruppen med indinavir och ritonavir då byte från den tilldelade behandlingen räknades som virologisk behandlingssvikt.

I MaxCmin2-studien jämfördes säkerheten och effekten av saquinavir mjuka kapslar/ritonavir 1000/100 mg två gånger dagligen plus 2 NRTI/NNRTI med lopinavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen plus 2 NRTI/NNRTI hos 324 (både obehandlade och tidigare behandlade med proteashämmare) patienter. Ingen av patienterna i behandlingsgruppen med lopinavir/ritonavir hade exponerats för lopinavir innan randomisering, medan 16 av patienterna i behandlingsgruppen med saquinavir/ritonavir tidigare hade exponerats för saquinavir.

Tabell 6: Demografiska data för försökspersonerna i MaxCmin1 and MaxCmin2

 

MaxCmin1

 

MaxCmin2

 

 

saquinavir/

indinavir/

saquinavir/

lopinavir/

 

ritonavir

ritonavir

ritonavir

ritonavir

 

n=148

n=158

n=161

n=163

Kön

 

 

 

 

Män

82 %

74 %

81 %

76 %

Ras (vita/svarta/asiater) %

Ålder, median, år

CDC kategori C (%)

32 %

28 %

32 %

31 %

Ej tidigare behandlade med

28 %

22 %

31 %

34 %

antiretrovirala (%)

 

 

 

 

Ej tidigare behandlade med PI

41 %

38 %

48 %

48 %

(%)

 

 

 

 

Median av ursprungsvärdet för

4,0

3,9

4,4

4,6

HIV-1 RNA, log10 kopior/ml

(1,7-5,1)

(1,7-5,2)

(3,1-5,1)

(3,5-5,3)

(ICR)

 

 

 

 

Median av urprungsvärdet för

antal CD4+ celler, celler/mm3

(135-420)

(139-453)

(86-400)

(95-420)

(intervall)

 

 

 

 

data från klinisk studierapport

 

 

 

 

Tabell 7: Utfall vid vecka 48 i studierna MaxCmin1 och MaxCmin2

Resultat

MaxCmin1

 

MaxCmin2

lopinavir/

 

saquinavir/

indinavir/

saquinavir/

 

ritonavir

ritonavir

ritonavir

ritonavir

 

 

 

 

 

Påbörjade tilldelad

behandling, n (%)

(94 %)

(99 %)

(94 %)

(98 %)

Avbröt tilldelad behandling,

n (%)

(27 %)

(41 %)

(30 %)

(14 %)

 

P=0,01

 

P=0,001

 

Virologisk svikt (=VF)

36/148 (24 %)

41/158 (26 %)

53/161 (33 %)

29/163 (18 %)

ITT/e*#

 

 

 

 

 

P=0,76

 

P=0,002

 

Andel med VL (viral

97/144

106/154

90/158

106/162

load=virusmängd) < 50

(67 %)

(69 %)

(57 %)

(65 %)

kopior/ml vid vecka 48,

 

 

 

 

ITT/e#

 

 

 

 

 

P >0,05

 

P=0,12

 

Andel med VL < 50

82/104

73/93

84/113

97/138

kopior/ml vid vecka 48,

(79 %)

(78 %)

(74 %)

(70 %)

under behandling

 

 

 

 

 

P>0,05

 

P=0,48

 

Median ökning av antal CD4

celler vid vecka 48

 

 

 

 

(celler/mm3)

 

 

 

 

*För båda studierna: För patienter som går in i studien med VL (= viral load = virusmängd) < 200 kopior/ml definieras VF (virological failure = virologisk svikt) som

> 200 kopior/ml. MaxCmin1: För de som går in med VL > 200 kopior/ml definieras VF som någon ökning > 0,5 log och/eller VL > 50000 kopior/ml vid vecka 4, > 5000 kopior/ml vid vecka 12, eller > 200 kopior/ml vid vecka 24 eller senare. MaxCmin2: någon ökning > 0,5 log vid ett specifikt besök; < 0,5 log reduktion om VL > 200 kopior/ml vid vecka 4; < 1,0 log reduktion från

ursprungsvärdet omVL > 200 kopior/ml vid vecka 12; och ett VL > 200 kopior/ml vid vecka 24.

# ITT/e = Intent-to-treat/exponerad

Data från klinisk studierapport

Data från MaxCmin1 publikation

Kliniska resultat från pediatriska studier

Farmakokinetiken, säkerheten och aktiviteten av saquinavir har utvärderats i en öppen multicenterstudie på 18 barn i åldern 4 månader till yngre än 6 år i vilken saquinavir (50 mg/kg två gånger dagligen upp till dosen för vuxna på 1000 mg två gånger dagligen) administrerades i kombination med ritonavir oral lösning (3 mg/kg två gånger dagligen för kroppsvikt från 5 till <15 kg, 2,5 mg/kg två gånger dagligen för kroppsvikt från 15 till 40 kg och 100 mg två gånger dagligen för kroppsvikt >40 kg) plus ≥2 antiretrovirala läkemedel som bakgrundsbehandling. Spädbarnen och de yngre barnen indelades i 2 grupper: Grupp A ”yngre gruppen” 4 månader till yngre än 2 år (n=5) och Grupp B ”äldre gruppen” barn 2 år till yngre än 6 år (n=13).

I ”äldre gruppen”, var antalet patienter med en virusmängd <400 kopior/ml vid vecka 48 11 av 13. Antalet patienter med virusmängd <50 kopior/ml var 9 av 13 för samma period. Antal CD4 lymfocyter (uttryckt som medelvärde av CD4 i procent) ökade i genomsnitt med 2,97 % under samma 48- veckosperiod. Storleken på studien var för liten för att kunna dra slutsatser om den kliniska nyttan.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Saquinavir metaboliseras väsentligen fullständigt via CYP3A4. Ritonavir hämmar metabolismen av saquinavir och ökar (boostrar) därigenom plasmanivåerna av saquinavir.

Absorption: Hos vuxna HIV-infekterade patienter gav Invirase i kombination med ritonavir vid doserna 1000/100 mg två gånger dagligen systemiska exponeringar av saquinavir under en 24- timmarsperiod som motsvarade eller överskred den som erhölls med saquinavir mjuka kapslar 1200 mg tre gånger dagligen (se tabell 8). Farmakokinetiken för saquinavir är stabil under långtidsbehandling.

Tabell 8: Medelvärde (%CV) AUC, Cmax och Cmin för saquinavir hos patienter efter upprepad dosering av Invirase, saquinavir mjuka kapslar, Invirase/ritonavir och saquinavir mjuka kapslar/ritonavir

Behandling

n

AUCτ

AUC0-24

Cmax

Cmin

 

 

(ng·tim/ml)

(ng·tim/ml)

(ng/ml)

(ng/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Invirase (hård kapsel)

866 (62)

2 598

197 (75)

75 (82)

600 mg x 3

 

 

 

 

 

saquinavir mjuka kapslar

7 249 (85)

21 747

2 181 (74)

216 (84)

1200 mg x 3

 

 

 

 

 

Invirase (tablett)

10 320

20 640

1 509

1000 mg x 2 plus

 

(2 530-30 327)

 

(355-4 101)

(70-1 725) ††

ritonavir 100 mg x 2*

 

 

 

 

 

(fastande)

 

 

 

 

 

Invirase (tablett)

34 926

69 852

5 208

1 179

1000 mg x 2 plus

 

(11 826-

 

(1 536-14 369)

(334-5 176) ††

ritonavir 100 mg x 2*

 

105 992)

 

 

 

(fettrik måltid)

 

 

 

 

 

τ = doseringsintervall, alltså 8 timmar för dosering 3 gånger dagligen (x 3) och 12 timmar för dosering två gånger dagligen (x 2)

Cmin = den observerade plasmakoncentrationen vid slutet av doseringsintervallet x 2= två gånger dagligen

x 3= tre gånger dagligen

* resultaten är geometriska medelvärden (min - max)

erhållet från doseringschemat tre gånger dagligen eller två gånger dagligen †† dalvärden (Ctrough)

Absoluta biotillgängligheten var i genomsnitt 4 % (CV 73 %, spridning mellan 1 % och 9 %) hos 8 friska frivilliga försökspersoner som erhöll en singeldos 600 mg (3 x 200 mg hårda kapslar) Invirase efter en kraftig frukost. Orsaken till den låga biotillgängligheten bedöms vara en kombination av ofullständig absorption och uttalad första passage metabolism. Den stora ökningen av biotillgängligheten som uppkommer vid samtidig administrering med föda kan endast delvis förklaras av förändrat pH i magsäcken. Den absoluta biotillgängligheten av saquinavir administrerat tillsammans med ritonavir har inte fastställts hos människa.

I kombination med ritonavir visades bioekvivalens mellan Invirase hårda kapslar och filmdragerade tabletter med föda.

För att erhålla en effektiv behandling av tidigare obehandlade patienter bör Cmin vara cirka 50 ng/ml och AUC 0-24 ungefär 20 000 ng.tim/ml. För en effektiv behandling hos patienter som har behandlats tidigare bör Cmin vara cirka 100 ng/ml och AUC 0-24 ungefär 20 000 ng.tim/ml.

Hos tidigare obehandlade HIV-1 infekterade patienter som inledde behandling med Invirase/ritonavir med en modifierad Invirase/ritonavir-dosering av Invirase 500 mg två gånger dagligen med ritonavir 100 mg två gånger dagligen under de första 7 dagarnas behandling för att sedan öka Invirasedosen till

1000 mg två gånger dagligen med ritonavir 100 mg två gånger dagligen under de efterföljande

7 dagarna, närmade sig, eller överskred, generellt den systemiska exponeringen av saquinavir det historiska intervallet av steady-state-värden för standarddoseringen av Invirase/ritonavir

1000 mg/100 mg två gånger dagligen under studiens alla dagar (se tabell 8 och 9).

Tabell 9: Medelvärden (CV %) för farmakokinetiska parametrar efter administrering av den modifierade Invirase/ritonavir-doseringen hos tidigare obehandlade HIV-1 infekterade patienter som inledde behandling med Invirase/ritonavir

Parameter

Dag 3

Dag 4

Dag 7

Dag 10

Dag 14

 

500/100 mg

500/100 mg

500/100 mg

1000/100 mg

1000/100 mg

 

(n = 22)

(n = 21)

(n = 21)

(n = 22)

(n = 21)

AUC0-12

27100 (35,7)

20300 (39,9)

12600 (54,5)

34200 (48,4)

31100 (49,6)

(ng*hr/ml)

 

 

 

 

 

Cmax (ng/ml)

4030 (29,1)

2960 (40,2)

1960 (53,3)

5300 (36,0)

4860 (46,8)

C12 (ng/ml)

899 (64,9)

782 (62,4)

416 (98,5)

1220 (91,6)

1120 (80,9)

In vitro-studier har visat att saquinavir är ett substrat för P-glukoprotein (P-gp).

Effekt av föda: I en cross-over studie med 22 HIV-infekterade patienter som behandlades med Invirase/ritonavir 1000 mg/100 mg två gånger dagligen och som fick tre efterföljande doser under fastande betingelser eller efter en måltid som innehöll en hög andel fett och kalorier (46 g fett, 1

091 Kcal) var AUC0-12, Cmax och Ctrough för saquinavir ungefär 70 % lägre vid fasta jämfört med vid en måltid med hög andel fett. Alla utom en patient fick dalvärden (Ctrough) för saquinavir över det terapeutiska tröskelvärdet (100 ng/ml) vid fasta. Det var ingen kliniskt signifikant skillnad i den

farmakokinetiska profilen för ritonavir vid fastande respektive med föda, men ritonavirs dalvärden (geometriskt medelvärde 245 jämfört med 348 ng/ml) var lägre vid fastande jämfört med vid administrering med måltid. Invirase/ritonavir ska ges tillsammans med mat eller efter måltid.

Distribution hos vuxna: Saquinavir fördelar sig i stor omfattning till vävnader. Medelvärdet för distributionsvolymen vid steady-state efter intravenös administrering av en 12 mg dos saquinavir var 700 l (CV 39 %). Det har visats att saquinavir är till ca 97 % bundet till plasmaproteiner upp till

30 μg/ml. Koncentrationen av saquinavir i cerebrospinalvätskan från 2 patienter som behandlats med Invirase 600 mg tre gånger dagligen var negligerbar jämfört med motsvarande plasmakoncentrationer.

Metabolism och eliminering hos vuxna: In vitro studier med humana levermikrosomer har visat att metabolismen av saquinavir är P450-medierad via det specifika isoenzymet, CYP3A4, som ansvarar för mer än 90 % av den hepatiska metabolismen. In vitro studier har visat att saquinavir metaboliseras snabbt till en rad mono- och dihydroxylerade inaktiva ämnen. I en studie med radioaktivt märkt saquinavir (n = 8) återfanns 88 % resp 1 % av en oral 600 mg dos av 14C-saquinavir i faeces resp urin inom 4 dygn efter dosintag. I en annan studie gavs 10,5 mg 14C-saquinavir intravenöst (n = 4), 81 % resp 3 % av given radioaktivitet återfanns i faeces resp urin inom 4 dygn efter dosintag. 13 % av saquinavir förelåg i plasma i oförändrad form efter oral administrering och resten som metaboliter. Efter intravenös administrering återfanns 66 % av saquinavir i plasma i oförändrad form och resten som metaboliter, vilket indikerar att saquinavir genomgår en omfattande första passage metabolism. In vitro försök har visat att den hepatiska metabolismen av saquinavir mättas vid koncentrationer överstigande 2 μg/ml.

Systemiskt clearance är högt, 1,14 l/h/kg (CV 12 %), bara något mer än hepatiskt plasmaflöde, och konstant efter intravenösa doser på 6, 36 och 72 mg. “Mean residence time” för saquinavir är 7 timmar (n = 8).

Särskilda populationer

Könseffekter vid behandling med Invirase/ritonavir: En könsskillnad sågs för saquinavir i bioekvivalensstudien som jämförde Invirase 500 mg filmdragerade tabletter med Invirase 200 mg hårda kapslar, båda i kombination med ritonavir. Kvinnor uppvisade högre saquinavirexponering än män (AUC i medeltal 56 % högre, Cmax i medeltal 26 % högre). Varken ålder eller kroppsvikt kunde förklara könsskillnaden i denna studie. Begränsade data från kontrollerade kliniska prövningar med godkänd dosering tyder inte på någon större skillnad för effekt- och säkerhetsprofilen mellan män och kvinnor.

Patienter med leverfunktionsnedsättning: Effekten av leverfunktionsnedsättning på steady state farmakokinetiken av saquinavir/ritonavir (1000 mg/100 mg två gånger dagligen i 14 dagar) har studerats hos 7 HIV-infekterade patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning (Child Pugh Grade B score 7 till 9). Studien inkluderade en kontrollgrupp bestående av 7 HIV-infekterade patienter med normal leverfunktion matchade mot patienterna med leverfunktionsnedsättning avseende ålder, kön, vikt och användning av tobak. Medelvärdena (% variationskoefficient inom parentes) för saquinavir

AUC0-12 och Cmax var 24,3 (10 2%) μg·tim/ml respektive 3,6 (83 %) μg/ml för HIV-infekterade patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning. Motsvarande värden hos kontrollgruppen var 28,5

(71 %) μg·tim/ml respektive 4,3 (68 %) μg/ml. Den geometriska medelvärdeskvoten (kvoten av farmakokinetiska parametrar hos patienter med nedsatt leverfunktion mot patienter med normal leverfunktion) (90 % konfidensintervall) var 0,7 (0,3 till 1,6) för både AUC0-12 och Cmax, vilket tyder på en cirka 30 % reduktion av den farmakokinetiska exponeringen hos patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning. Resultaten är baserade på totala koncentrationer (proteinbundet och obundet). Koncentrationerna för obundet vid steady state bedömdes inte. Ingen dosjustering verkar motiverad för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion, baserat på begränsade data. Noggrann uppföljning av säkerhet (inklusive tecken på hjärtarytmi) och virologiskt svar rekommenderas på grund av ökad variabilitet i exponering hos denna population (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Pediatriska patienter: Information om farmakokinetiken vid steady state finns tillgänglig från HIV- infekterade pediatriska patienter från studien NV20911. I denna studie var 5 patienter <2 år och 13 patienter mellan 2 till <6 år och fick 50 mg/kg saquinavir två gånger dagligen (ej över 1000 mg två gånger dagligen) boostrat med ritonavir 3 mg/kg för patienter med en kroppsvikt varierande från 5 till <15 kg eller 2,5 mg/kg för patienter med en kroppsvikt varierande från 15 till 40 kg (ej över 100 mg två gånger dagligen). Sexton av 18 barn kunde inte svälja Invirase hårda kapslar och fick medicinen genom att kapslarna öppnades och innehållet blandades med olika vehiklar. Parametrarna för den farmakokinetiska exponeringen för den ”äldre gruppen” är listade i tabell 10 nedan. Resultaten för den ”yngre gruppen” visas inte eftersom data är begränsade på grund av att gruppstorleken var så liten.

Tabell 10: Farmakokinetiska parametrar av saquinavir vid steady state hos HIV-infekterade pediatriska patienter

 

 

 

Medelvärde ± SD (% CV)Saquinavir

 

 

 

Farmakokinetiska Parametrar*

 

 

 

 

 

 

Studie

Åldersgrupp

n

AUC0-12h

Ctrough

Cmax (ng/ml)

 

(År)

 

(ng•tim/ml)

(ng/ml)

 

 

 

 

 

 

 

NV20911

2 till < 6 år

38000 ±

1860 ± 1060

5570 ± 2780

 

 

 

(57 %)

(50 %)

 

 

 

(48 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Alla parametrar

normaliserade till en

dos på 50

mg/kg

 

 

Saquinavir-exponeringar vid steady state som observerades i pediatriska studier var betydligt högre än historiska data hos vuxna då dos- och exponeringsberoende QTc- och PR-förlängningar observerades (se avsnitt 4.4).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Akut och kronisk toxicitet: Saquinavir tolererades väl i akuta och kroniska toxicitetsstudier på mus, råtta, hund och silkesapa.

Mutagenicitet: Mutagenicitets- och genotoxicitetsstudier, med eller utan metabolisk aktivering när det varit tillämpbart, har visat att saquinavir saknar mutagen aktivitet in vitro i såväl bakterier (Ames test) som mammalieceller (kinesisk hamsterlunga V79/HPRT test). Saquinavir inducerar inte kromosomskada in vivo i mikrokärntest på mus eller in vitro i humana perifera lymfocyter i blod och inducerar inte primär DNA-skada in vitro i oprogrammerad DNA-syntestest.

Karcinogenicitet: Det finns inga bevis på karcinogenicitet efter administrering av saquinavirmesilat i 96-104 veckor till råttor och möss. Plasmaexponeringen (AUC-värden) hos råttor (maxdos

1000 mg/kg/dag) och hos möss (maxdos 2500 mg/kg/dag) var lägre än de förväntade plasmaexponeringarna som uppmätts hos människa vid rekommenderade kliniska doser av ritonavirboostrat Invirase.

Reproduktionstoxicitet: Fertilitet, peri- och postnatal utveckling påverkades inte och embryotoxiska/teratogena effekter observerades inte hos råttor eller hos kaniner vid plasmaexponeringar som var lägre än de nivåer som uppnåddes hos människa vid rekommenderade kliniska doser av ritonavirboostrat Invirase. Distributionsstudier på dessa arter visade att överföringen via placentan är låg (mindre än 5 % av moderns plasmakoncentration).

Säkerhetsfarmakologi: Flödet i klonade humana hjärtkaliumkanaler (hERG) hämmades in vitro med 75 % vid en koncentration av 30 µM saquinavir. Saquinavir hämmade hERG-flödet med en IC50 på 4,7 µM och flödet i Ca++-kanaler av L-typ med en IC50 på 6,3 µM. I en distributionsstudie på hjärtmuskel hos råtta observerades ungefär en tvåfaldig ackumulation av saquinavir i hjärtat jämfört med plasma efter samtidig administrering av saquinavir och ritonavir. Den kliniska relevansen av dessa prekliniska resultat är okänd men avvikelser i hjärtats överledning och repolarisering har observerats hos människa vid kombinationsterapi av saquinavir och ritonavir (se avsnitt 4.4 och 5.1).

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa,

Kroskaramellosnatrium,

Povidon,

Laktos (monohydrat),

Magnesiumstearat.

Tablettöverdrag:

Hypromellos,

Titandioxid (E171),

Talk,

Glyceroltriacetat,

Gul och röd järnoxid (E172).

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Plastburkar (HDPE) innehållande 120 tabletter.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/96/026/002

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 4 oktober 1996

Datum för den senaste förnyelsen: 4 oktober 2006

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel