Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Välj språk

Irbesartan BMS (irbesartan) – Produktresumé - C09CA04

Updated on site: 08-Oct-2017

Namn på medicineringIrbesartan BMS
ATC-kodC09CA04
Ämneirbesartan
TillverkareBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Irbesartan BMS 75 mg tabletter.

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 75 mg irbesartan.

Hjälpämne: 15,37 mg laktosmonohydrat per tablett.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Tablett.

promet

 

Vit till gråvit, bikonvex och oval med ett hjärta inpräglat på en sida och nummer 2771 på den andra sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

za

 

4.1

Terapeutiska indikationer

dovoljenja

Behandling av essentiell hypertoni.

 

Behandling av njursjukdom hos patienter med hypert ni ch typ 2 diabetes mellitus, som del i en antihypertensiv läkemedelsregim (se avsnitt 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Vanlig rekommenderad start och underhållsdosveāär 150 mg givet en gång dagligen, med eller utan föda. Irbesartan BMS givet i en dos av 150 mg n gång dagligen ger i allmänhet en bättre 24 timmars blodtryckskontroll än 75 mg.nimaAtt st rta behandlingen med 75 mg kan emellertid övervägas, särskilt hos patienter i hemodialys och hos äldre över 75 år.

Hos patienter som inte är tillfredsställande kontrollerade med 150 mg en gång dagligen, kan dosen av

Irbesartan BMS ökas till 300 mg en gång dagligen, eller tillägg av andra blodtryckssänkande medel göras. SpecielltZdravilohar t ägg av ett diuretikum som hydroklortiazid visats ha en additiv effekt till Irbesartan BMS (se snitt 4.5).

Hos hypertensiva patienter med typ 2 diabetes bör behandlingen inledas med 150 mg irbesartan en gång dagligen och titreras upp till 300 mg en gång dagligen, vilket är att föredra som underhållsdos vid behandling njursjukdom. Nyttan av Irbesartan BMS vid njursjukdom hos hypertensiva patienter med typ 2 diabetes har visats i studier där irbesartan användes, vid behov med tillägg av andra antihypertensiva medel för att nå målblodtrycket (se avsnitt 5.1).

Nedsatt njurfunktion: ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion. En lägre startdos (75 mg) bör övervägas hos patienter i hemodialys (se avsnitt 4.4).

Nedsatt leverfunktion: ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med mild till måttlig nedsättning av leverfunktionen. Det finns ingen klinisk erfarenhet av patienter med svår nedsättning av leverfunktionen.

Äldre patienter: även om man bör överväga att starta behandlingen med 75 mg en gång dagligen hos patienter över 75 år, är dosjustering vanligen inte nödvändig hos äldre.

Pediatriska patienter: irbesartan rekommenderas inte till barn och ungdomar beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt (se avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne (se avsnitt 6.1). Graviditet i andra och tredje trimestern (se avsnitt 4.4 och 4.6).

4.4 Varningar och försiktighet

Minskad intravaskulär volym: symtomatisk hypotension, särskilt efter den första dosen, kan förekomma hos patienter med hypovolemi och/eller natriumbrist efter kraftig diuretikabehandling, dietär saltrestriktion, diarré eller kräkningar. Innan behandling med Irbesartan BMS påbörjas bör dessa tillstånd korrigeras.

Renovaskulär hypertoni: det finns en ökad risk för allvarlig hypotension och njurinsufficiprometns, när

patienter med bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en enda fungerande njure behandlas med läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Även om detta inte är dokumenterat med Irbesartan BMS, bör en liknande effekt förutses med angiotensin-II receptorantagonister.

njurfunktion, rekommenderas periodisk kontroll av serumkalium och serumza-kreatinin nivåerna. Det finns ingen erfarenhet av behandling med Irbesartan BMS hos patienter som nyligen genomgått en njurtransplantation.

Nedsatt njurfunktion och njurtransplantation: när Irbesartan BMS användes till patienter med nedsatt

Hypertensiva patienter med typ 2 diabetes och njursjukd m: effekterna av irbesartan på såväl renala som kardiovaskulära händelser var inte enhetliga i alla subgrupper, enligt en analys som gjordes i studien på patienter med framskriden njursjukdom. Framför allt föreföll de mindre fördelaktiga hos

dovoljenja

kvinnor och icke-vita personer (se avsnitt 5.1). ā Hyperkalemi: som med andra läkemedvel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet kan

hyperkalemi uppkomma under behandling m d Irbesartan BMS, särskilt vid nedsatt njurfunktion, overt proteinuri beroende på diabetesrelaterad njursjukdom och/eller hjärtsvikt. Noggrann kontroll av serumkalium hos riskpatienternimarekommenderas (se avsnitt 4.5).

Litium: kombinationen av lit um och Irbesartan BMS rekommenderas ej (se avsnitt 4.5).

Aorta- ochZdravilomitralklaffsten s, obstruktiv hypertrof kardiomyopati: som med andra kärldilaterare, skall särskild försiktighet akttagas hos patienter med aorta- eller mitralklaffstenos, eller obstruktiv hypertrof kardiomyopati.

Primär al osteronism: patienter med primär aldosteronism svarar i allmänhet inte på blodtryckssänkande läkemedel som verkar genom hämning av renin-angiotensin systemet. Därför rekommenderas inte användning av Irbesartan BMS.

Allmänt: hos patienter, vars kärltonus och njurfunktion huvudsakligen är beroende av aktiviteten i renin-angiotensin-aldosteronsystemet (t ex patienter med svår hjärtsvikt eller underliggande njursjukdom, inklusive njurartärsstenos) har behandling med ACE-hämmare eller angiotensin-II receptor antagonister, som påverkar detta system, förknippats med akut hypotension, azotemi, oliguri eller i sällsynta fall akut njursvikt. I likhet med alla blodtryckssänkande läkemedel, kan alltför kraftig blodtryckssänkning hos patienter med ischemisk kardiomyopati eller ischemisk kardiovaskulär sjukdom orsaka en hjärtinfarkt eller slaganfall.

Som observerats för ACE-hämmare förefaller irbesartan och de andra angiotensin antagonisterna sänka blodtrycket mindre effektivt hos svarta personer än hos icke-svarta, möjligen beroende på en högre prevalens av låg-renin aktivitet i den svarta hypertensiva populationen (se avsnitt 5.1).

Graviditet: behandling med Angiotensin II Receptor Antagonister (AIIRAs) bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med AIIRAs anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ blodtryckssänkande behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med AIIRAs avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).

Laktos: detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemendel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktos- malabsorption.

Pediatriska patienter: irbesartan har studerats i pediatriska populationer, ålder 6-16 år, men nuvarande data är inte tillräckliga som stöd för att utöka användningen till barn förrän ytterligare data blir tillgängliga (se avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Diuretika och andra antihypertensiva medel: andra antihypertensiva läkemedelprometkan förstärka den blodtryckssänkande effekten av irbesartan; emellertid har Irbesartan BMS med bibehållen säkerhet givits tillsammans med andra antihypertensiva medel, såsom betablockerare, långverkande kalciumantagonister och tiazid-diuretika. Föregående behandling med höga doser diuretika kan medföra hypovolemi och risk för hypotension när behandling med Irbes rt n BMS påbörjas (se avsnitt 4.4).

Kaliumsupplement och kaliumsparande diuretika: erfarenheter av

za

vändning av andra läkemedel,

som påverkar renin-angiotensin-systemet, har visat att samtidig

vändning av kaliumsparande

kan höja serum-kalium nivåerna (t.ex. heparin), kan medföra ökningar i serum-kaliumkoncentrationen och är däför inte att rekommendera (se avsnitt 4.4).

Litium: reversibla ökningar av serum-litiumkoncentration och toxicitet har rapporterats vid samtidig

diuretika, kaliumsupplement, saltersättningsmedeldovoljenjasom inn håll r kalium eller andra läkemedel, som

användning av litium med angiotensin converting enzyme hämmare. Liknande effekter har hittills

rapporterats i mycket sällsynta fall med irbāsartan. Denna kombination rekommenderas därför inte

(se avsnitt 4.4). Om kombinationen bedöms vara nödvändig, rekommenderas noggrann kontroll av

serum-litiumnivåerna.

nima

ve

Icke-steroida antiinflammator ska läkemedel: när angiotensin II-antagonister ges samtidigt med icke- steroida antiinflammatoriska läkemedel (dvs selektiva COX-2-hämmare, acetylsalicylsyra (> 3 g/dag)

och icke-selektiva NSAIDs) kan den antihypertensiva effekten försvagas.

serumkalium, särskilt hos patienter med redan dålig njurfunktion. Kombinationen skall ges med försiktighet, sä skilt till äldre. Patienterna skall vara adekvat hydrerade och det bör övervägas att kontrollera njurfunktionen efter insättandet av samtidig behandling och regelbundet därefter.

Som för ACEZdravilo-hämmare, kan samtidig användning av angiotensin II-antagonister och NSAIDs leda till en ökad risk för försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt, och en ökning av

Övrig information om interaktioner med irbesartan: i kliniska studier påverkades inte irbesartans farmakokinetik av hydroklortiazid. Irbesartan metaboliseras huvudsakligen av CYP2C9 och i mindre utsträckning genom glukuronidering. Inga signifikanta farmakokinetiska eller farmakodynamiska interaktioner observerades då irbesartan gavs samtidigt med warfarin, ett läkemedel som metaboliseras av CYP2C9. Effekten av CYP2C9-inducerare, såsom rifampicin, på irbesartans farmakokinetik har inte utvärderats. Digoxins farmakokinetik påverkades inte vid samtidig administrering av irbesartan.

4.6 Graviditet och amning

Graviditet:

AIIRAs bör inte användas under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4). AIIRAs är kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan inte uteslutas. Det finns inga kontrollerade epidemiologiska data rörande risken för Angiotensin II Receptor Antagonister (AIIRAs), men motsvarande risker kan finnas för denna läkemedelgrupp. Om inte fortsatt AIIRAs behandling anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ blodtryckssänkande

behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid promet

konstaterad graviditet bör behandling med AIIRAs avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en al ernativ behandling påbörjas.

Det är känt att behandling med AIIRAs under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) ch neonatal

toxicitet (njursvikt, hypotension, hyperkalemi). (Se avsnitt 5.3).

Om exponering för AIIRAs förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas

ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.

Eftersom ingen information angående användning av Irbesartan BMS under amning finns, rekommenderas inte Irbesartan BMS utan i stället är alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid amning av nyfödda eller

Spädbarn vars mödrar har använt AIIRAs bör observeras noggrant med avseende på hypertension (se

avsnitt 4.3 och 4.4).

dovoljenja

za

 

Amning:

 

 

 

prematura barn.

 

ā

 

 

ve

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

nima

 

Inga studier har utförts på förmåg

tt köra bil eller använda maskiner. Baserat på dess

farmakodynamiska egenskaper är det ej troligt att irbesartan påverkar denna förmåga. Vid framförande av fordon eller användning av askiner, bör hänsyn tagas till att yrsel eller trötthet kan inträffa under behandling.

4.8Biverkningar

I placebokontZdravilooller de studier på patienter med hypertoni, skilde sig den totala förekomsten av biverkningar ej åt mellan irbesartan (56,2%) och placebogrupperna (56,5%). Utsättning på grund av

biverkningar eller inverkan på laboratorievärden var mindre vanlig hos irbesartanbehandlade patienter (3,3%) än hos placebobehandlade patienter (4,5%). Förekomsten av biverkningar var inte relaterad till dos (inom rekommenderat dosområde), kön, ålder, ras eller behandlingstidens längd.

Hos hypertonipatienter med diabetes och med mikroalbuminuri och normal njurfunktion rapporterades ortostatisk yrsel och ortostatisk hypotension hos 0,5% av patienterna (dvs mindre vanliga), men mer frekvent än för placebo.

I tabellen nedan redovisas biverkningar rapporterade i placebokontrollerade studier, där 1 965 hypertonipatienter behandlades med irbesartan. Markeringar med en stjärna (*) anger biverkningar som dessutom rapporterades hos > 2% av hypertonipatienter med diabetes, kronisk njurinsufficiens och overt proteinuri, och i högre frekvens än för placebo.

Frekvensen av biverkningar listade nedan definieras enligt följande konvention:

mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Undersökningar:

 

 

 

 

 

 

Mycket vanliga:

hyperkalemi* uppträdde mer frekvent hos diabetespatienter behandlade med

 

irbesartan än med placebo. Hos hypertonipatienter med diabetes och med

 

mikroalbuminuri och normal njurfunktion uppträdde hyperkalemi (≥ 5,5 mekv/l)

 

hos 29,4% av patienterna i irbesartan 300 mg-gruppen och hos 22% av patienterna

 

i placebogruppen. Hos hypertonipatienter med diabetes och med kronisk

 

njurinsufficiens och overt proteinuri uppträdde hyperkalemi (≥ 5,5 mekv/l) hos

 

46,3% av patienterna i irbesartangruppen och hos 26,3% av patienterna i

 

placebogruppen.

 

 

 

 

Vanliga:

signifikanta ökningar av kreatinkinas i plasma sågs ofta (1,7%) hos

Hjärtat:

 

 

 

 

 

promet

 

irbesartanbehandlade personer. Ingen av dessa ökningar hade samband med

 

identifierbara, kliniska, muskuloskeletala händelser.

 

 

Hos 1,7% av hypertonipatienter med framskriden diabetesrelaterad njursjukdom

 

behandlad med irbesartan har en sänkning i hemoglobin*, som inte var kliniskt

 

signifikant, observerats.

 

za

 

Mindre vanliga:

takykardi

 

dovoljenja

 

 

 

 

Vanliga:

illamående/kräkningar

 

 

Centrala och perifera nervsystemet:

 

 

 

 

Vanliga:

yrsel, ortostatisk yrsel*

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

 

 

 

Mindre vanliga:

hosta

 

 

 

 

 

Magtarmkanalen:

 

 

ve

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mindre vanliga:

diarré, dyspepsi/halsbrännaā

 

 

 

Muskuloskeletala systemet och bindväv:

 

 

 

Vanliga:

 

nima

 

 

 

 

muskuloskelet l smärta*

 

 

 

Blodkärl:

 

 

 

 

 

 

Zdravilo

 

 

 

 

Vanliga:

ort statisk hypotoni*

 

 

 

Mindre vanliga:

rodnad

 

 

 

 

 

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

 

 

Vanliga:

trötthet

 

 

 

 

 

Mindre vanliga:

bröstsmärta

 

 

 

 

Reproduktionsorgan och bröstkörtel:

 

 

 

 

Mindre vanliga:

sexuell dysfunktion

 

 

 

 

Följande ytterligare biverkningar har rapporterats sedan irbesartan introducerades på marknaden; de baseras på spontana rapporter, varför frekvensen av dessa biverkningar inte är känd:

Centrala och perifera nervsystemet:

Huvudvärk

Öron och balansorgan:

Tinnitus

Lever och gallvägar:
Hepatit, störd leverfunktion
Hud och subkutan vävnad:
Leukocytoklastisk vaskulit
Muskuloskeletala systemet och bindväv:
Artralgi, myalgi (i några fall åtföljt av ökade plasmanivåer av kreatinkinas),
Metabolism och nutrition:
Hyperkalemi
Immunsystemet:
Överkänslighetsreaktioner såsom angioödem, hudutslag och urtikaria
Magtarmkanalen:
Dysgeusi
Njurar och urinvägar:
Nedsatt njurfunktion, inklusive fall av njursvikt hos riskpatienter (se avsnitt 4.4)

muskelkramper

promet

za gamla, sågs följande behandlingsrelaterade biverkningardovoljenjaunder den 3 veckor långa dubbel-blindfasen: huvudvärk (7,9%), hypotoni (2,2%), yrsel (1,9%), hosta (0,9%). U der den 26 veckor långa öppna

Pediatriska patienter: i en randomiserad studie på 318 hypertensiva barn och ungdomar, 6 till 16 år

studieperioden var de mest frekventa avvikelserna i laboratori värden kreatininhöjningar (6,5%) och ökade CK värden hos 2% av barnen.

4.9 Överdosering

Erfarenheter hos vuxna, som exponerats för doser på upp till 900 mg/dag i 8 veckor, visade ingen toxicitet. De troligaste effekterna av överdosering kan förväntas vara hypotension och takykardi;

 

ve

bradykardi skulle också kunna inträffa p g aāöverdosering. Ingen specifik information om behandling

av överdosering med Irbesartan BMS är tillgänglig. Patienten skall övervakas noga och behandlingen

nima

 

bör vara symtomatisk och understödj nde. Föreslagna åtgärder inkluderar framkallande av kräkning

och/eller magsköljning. Aktivt kol k vara användbart vid behandling av överdosering. Irbesartan avlägsnas ej genom hemodialys.

5.

Zdravilo

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutiskt grupp: Angiotensin-II receptor antagonister, rena.

ATC-kod: C09C A04.

Verkningsmekanism: Irbesartan är en potent, oralt aktiv, selektiv angiotensin-II receptorantagonist (typ AT1). Den förväntas blockera alla effekter av angiotensin-II, medierade via AT1 receptorn, oberoende av källa eller syntesväg för angiotensin-II. Den selektiva antagonismen mot angiotensin-II (AT1) receptorerna ger ökningar i plasma-reninnivåerna och angiotensin-II-nivåerna och en sänkning av plasma-aldosteronkoncentrationen. Serumkalium påverkas ej signifikant av enbart irbesartan vid rekommenderade doser. Irbesartan hämmar ej ACE (kininas-II), ett enzym som genererar angiotensin-II och som också bryter ned bradykinin till inaktiva metaboliter. Irbesartan fordrar ej metabolisk aktivering.

Klinisk effekt:

Hypertoni

Irbesartan sänker blodtrycket med minimal förändring av hjärtfrekvensen. Blodtryckssänkningen är dosrelaterad vid dagliga engångsdoser med en tendens att plana ut vid doser över 300 mg. Doser på 150-300 mg en gång dagligen sänker blodtrycken i liggande eller sittande ställning vid dalvärde (dvs 24 timmar efter dosintag) med i medeltal 8-13/5-8 mmHg (systoliskt/diastoliskt) mer än placebo. Maximal blodtryckssänkning erhålles inom 3-6 timmar efter administrering och den blodtryckssänkande effekten bibehålles i minst 24 timmar. Efter 24 timmar var blodtrycksreduktionen 60-70% av det maximala diastoliska och systoliska svaret vid rekommenderade doser. Dosering en gång dagligen med 150 mg gav en blodtryckssänkning med dal- och medelvärden under 24 timmar, liknande den vid dosering två gånger dagligen med samma totaldos.

Den blodtryckssänkande effekten av Irbesartan BMS är tydlig inom 1-2 veckor, med maximal effekt 4-6 veckor efter behandlingens början. De antihypertensiva effekterna bibehålles under långtidsterapi.

(12,5 mg) en gång dagligen en ytterligare placebo-subtraherad sänkning av blodtprometycket vid dalvärdet på 7-10/3-6 mmHg (systoliskt/diastoliskt).

Efter avbrytande av behandlingen återgår blodtrycket gradvis till utgångsläget. Rebound-hypertoni har ej observerats.

De blodtrycksänkande effekterna av irbesartan och diuretika av tiazid-typ är additiva. Hos patienter, som inte adekvat kontrolleras med enbart irbesartan, ger tillägg av en låg dos hydr kl rtiazid

Effekten av Irbesartan BMS påverkas ej av ålder eller kön. Liksom medzandra läkemedel, som påverkar renin-angiotensinsystemet, svarar svarta hypertensiva patienter märkbart sämre på monoterapi med irbesartan. När irbesartan ges tillsammans med låg dos hydroklortiazid

(t ex 12,5 mg dagligen), blir den antihypertensiva effekten hos sv rta p tienter i det närmaste samma som hos vita.

Det finns ingen kliniskt betydelsefull påverkan av urinsyra i s rum eller utsöndringen av urinsyra i urinen.

Hos 318 barn och ungdomar, 6 till 16 år gamla, med hypertoni eller i riskzonen (diabetes, hypertoni i släkten) utvärderades blodtrycksreduktionen av titrerade måldoser irbesartan 0,5 mg/kg (låg),

1,5 mg/kg (mellan) och 4,5 mg/kg (hög) under en 3 veckorsperiod. Efter tre veckor var reduktionen

dovoljenja

från utgångsvärdet i primär effektvariab l, dalvärdetā

för sittande systoliskt blodtryck (SeSBP), i

medeltal 11,7 mmHg (låg dos), 9,3 mmHg (mellandos), 13,2 mmHg (hög dos). Ingen signifikant

skillnad sågs mellan dessa doser. Korrigeradvegenomsnittlig förändring av dalvärdet för sittande

diastoliskt blodtryck (SeDBP)nimavar som följer: 3,8 mmHg (låg dos), 3,2 mmHg (mellandos), 5,6 mmHg

(hög dos). Under en efterföljande tvåveckorsperiod, då patienterna re-randomiserades till antingen aktiv behandling eller placebo, hade patienter som fick placebo en ökning med 2,4 och 2,0 mmHg i

Hypertoni och typ 2 diabetes med njursjukdom

SeSBP respektive SeDBP, jämfört med ändringar på +0,1 och -0,3 mmHg hos dem som fick irbesartan i någon Zdravilodoserna (se avsnitt 4.2).

IDNT stu ien (the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) visar att irbesartan minskar progressionen av njursjuk om hos patienter med kronisk njurinsufficiens och overt proteinuri. IDNT var en dubbel- blind, kontrollerad, morbiditets- och mortalitetsstudie, som jämförde Irbesartan BMS, amlodipin och placebo. Långtidseffekterna (i genomsnitt 2,6 år) av Irbesartan BMS på progression av njursjukdom och totalmortalitet undersöktes hos 1715 patienter med hypertoni och typ 2 diabetes, proteinuri

≥ 900 mg/dag och serumkreatinin mellan 1,0-3,0 mg/dl. Patienterna titrerades från 75 mg till en underhållsdos på 300 mg Irbesartan BMS, från 2,5 mg till 10 mg amlodipin eller placebo, beroende på tolerans. Patienterna i samtliga behandlingsgrupper fick som regel mellan 2 och 4 antihypertensiva läkemedel (såsom diuretika, betablockerare, alfablockerare) för att nå ett på förhand definierat målblodtryck på ≤ 135/85 mmHg eller en sänkning av det systoliska trycket med 10 mmHg, om utgångsvärdet var > 160 mmHg. Sextio procent (60%) av patienterna i placebogruppen nådde detta målblodtryck, medan andelen var 76% och 78% i irbesartan- respektive amlodipingruppen. Irbesartan reducerade signifikant den relativa risken i primär, kombinerad endpoint, som var dubblering av serumkreatinin, terminal njursjukdom (ESRD) och totalmortalitet. Cirka 33% av patienterna i irbesartangruppen nådde primär, renal, kombinerad endpoint jämfört med 39% och 41% i placebo- respektive amlodipingruppen [20% relativ riskreduktion jämfört med placebo (p= 0,024) och 23%

relativ riskreduktion jämfört med amlodipin (p= 0,006)]. När de enskilda komponenterna av primär endpoint analyserades, sågs ingen effekt på totalmortalitet, medan en positiv trend avseende sänkt ESRD och en signifikant mindre dubblering av serumkreatinin observerades.

Subgrupper, baserade på kön, ras, ålder, diabetesvaraktighet, initialt blodtryck, serumkreatinin och albuminutsöndringshastighet, utvärderades med avseende på behandlingseffekt. I subgrupperna kvinnor och svarta, som representerade 32% respektive 26% av den totala studiepopulationen, var den renala skyddseffekten inte tydlig, fastän konfidensintervallen inte utesluter en sådan. Vad gäller sekundär endpoint, som var fatala eller icke-fatala kardiovaskulära händelser, var det ingen skillnad mellan de tre grupperna i totalpopulationen, medan en ökad incidens av icke-fatal hjärtinfarkt sågs hos kvinnor och en minskad incidens av icke-fatal hjärtinfarkt sågs hos män i irbesartangruppen jämfört med den placebobaserade behandlingen. En ökad incidens av icke-fatal hjärtinfarkt och stroke sågs hos kvinnor i den irbesartanbaserde behandlingen jämfört med den amlodipinbaserade behandlingen, medan hospitalisering på grund av hjärtsvikt var reducerad i totalpopulationen. Ingen bra förklaring till

dessa fynd hos kvinnor har dock identifierats.promet

Studien IRMA 2 (the Effects of Irbesartan on Micoralbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2

Diabetes Mellitus) visar att irbesartan 300 mg fördröjer progression till overt teinuri hos patienter

med mikroalbuminuri. IRMA 2 var en placebokontrollerad, dubbel-blind, morbiditetsstudie på 590 patienter med typ 2 diabetes, mikroalbuminuri (30-300 mg/dag) och normal njurfunktion

långtidseffekterna (2 år) av Irbesartan BMS på progression till klinisk (overt)za proteinuri (utsöndringshastigheten av albumin i urinen (UAER)dovoljenja> 300 mg/d g och en ökning i UAER med minst 30% från utgångsvärdet). Det på förhand definierade målblodtrycket v r ≤ 135/85 mmHg. Ytterligare

(serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl hos män och < 1,1 mg/dl hos kvinnor). I studien undersöktes

antihypertensiva läkemedel (dock inte ACE-hämmare, angiot sin-II receptor antagonister eller dihydropyridin kalcium blockerare) lades till vid behov för att nå målblodtrycket. Medan jämförbart blodtryck uppnåddes i samtliga behandlingsgrupper nådde färre personer i irbesartan 300 mg gruppen (5,2%) än i placebogruppen (14,9%) och i irbesartan 150 mg gruppen (9,7%) endpoint overt proteinuri, vilket visar en 70% relativ riskredukti jämfört med placebo (p= 0,0004) vid den högre dosen. En åtföljande förbättring av glomerulär filtrationshastighet (GFR) sågs inte under de första tre månadernas behandling. Fördröjningen i progression till klinisk proteinuri var tydlig redan efter tre

 

ve

månader och fortsatte under 2-årsperiod n.āRegression till normoalbuminuri (< 30 mg/dag) var mer

frekvent i Irbesartan BMS 300 mg gruppen (34%) än i placebogruppen (21%).

nima

 

5.2 Farmakokinetiska egensk per

Efter oral administrering absorberas irbesartan väl: studier av den absoluta biotillgängligheten gav

värden på c:a 60-80%. Samtidigt intag av föda har ingen signifikant inverkan på biotillgängligheten av

Zdravilo

irbesartan. Plasmapr te nbindningen är cirka 96% med försumbar bindning till

blodcellskomponenterna. Distributionsvolymen är 53-93 liter. Efter oral eller intravenös

administrering

14C-irbesartan utgörs 80-85% av radioaktiviteten i plasma av oförändrat irbesartan.

Irbesartan metaboliseras levern via glukuronidkonjugering och oxidering. Huvudmetabolit i plasma är irbesartanglukuronid (cirka 6%). In vitro-studier visar att irbesartan primärt oxideras av cytokrom P450 enzymet CYP2C9; isoenzym CYP3A4 har försumbar effekt.

Irbesartan uppvisar linjär och dosproportionell farmakokinetik i dosområdet 10-600 mg. En proportionellt mindre ökning av den orala absorptionen observerades vid doser över 600 mg (två gånger den rekommenderade maximaldosen); orsaken till detta är okänd. Maximal koncentration i plasma uppnås 1,5-2 timmar efter oral administrering. Totala och renala clearance är

157-176 respektive 3-3,5 ml/min. Den terminala halveringstiden vid elimination av irbesartan är 11-15 timmar. Steady state för plasmakoncentrationen uppnås inom 3 dagar efter påbörjande av dosering en gång dagligen. Begränsad ackumulation av irbesartan (< 20%) ses i plasma efter upprepade doser en gång dagligen. I en studie har något högre plasmakoncentrationer av irbesartan observerats hos kvinnliga hypertoniker. Det förelåg emellertid ingen skillnad i halveringstid och ackumulation av irbesartan. Dosjustering är ej nödvändig för kvinnliga patienter. AUC och Cmax värden för irbesartan var också något högre för äldre patienter (≥ 65 år) än för yngre (18-40 år). Den

terminala halveringstiden var dock inte signifikant förändrad. Dosjusteringar är ej nödvändiga hos äldre patienter.

Irbesartan och dess metaboliter elimineras både via gallan och urinen. Efter antingen oral eller iv administrering av 14C-irbesartan återfinnes cirka 20% av radioaktiviteten i urinen och resterande del i feces. Mindre än 2% av dosen utsöndras som oförändrat irbesartan i urinen.

Irbesartans farmakokinetik utvärderades hos 23 hypertensiva barn efter 4 veckors administrering av en eller flera dagliga doser irbesartan (2 mg/kg) upp till en maximal daglig dos på 150 mg. Av dessa 23 barn kunde 21 utvärderas med avseende på farmakokinetik i jämförelse med vuxna (12 barn över

12 år, nio barn mellan 6 och 12 år). Resultaten visade att Cmax, AUC och clearance var jämförbara med dem som sågs hos vuxna patienter som fick 150 mg irbesartan dagligen. En begränsad accumulering

av irbesartan (18%) i plasma sågs vid upprepad dosering en gång dagligen.

Nedsatt njurfunktion: hos patienter med nedsatt njurfunktion eller hos patienter i hemodialys är de farmakokinetiska parametrarna för irbesartan ej signifikant förändrade. Irbesartan avlägsnas j genom hemodialys.

Nedsatt leverfunktion: hos patienter med mild till måttlig cirros är de farmakokinetiska parametrarna

för irbesartan ej signifikant förändrade. Studier har ej genomförts på patienter med svårt nedsatt

leverfunktion.

za

promet

 

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

≥ 100 mg/kg/dag hos macaque-apor) en sänkning av lab rat rievärden för röda blodkroppar (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit). Hos råtta och macaque-apor inducerade irbesartan i mycket höga doser (≥ 500 mg/kg/dag) degenerativa förändringar i njurarna (såsom interstitiell nefrit, tubulär dilatation, basofila tubuli, ökade plasmakoncentrationer av urinämne och kreatinin) vilka anses sekundära till den hypotensiva effekten av läkemedlet som medförde minskad renal perfusion. Vidare

Inga tecken på systemtoxicitet eller onormal toxicitetdovoljenjapå målorgan förelåg vid kliniskt relevanta doser. I icke-kliniska säkerhetsstudier orsakade höga doser av irb sartan (≥ 250 mg/kg/dag hos råttor och

inducerade irbesartan hyperplasi/hypertrofiveāav de juxtaglomerulära cellerna (hos råttor vid doser ≥ 90 mg/kg/dag, hos macaque-apor vid dos r ≥ 10 mg/kg/dag). Alla dessa förändringar ansågs

orsakade av den farmakologiska effekten av irbesartan. För terapeutiska doser av irbesartan till människa, synes hyperplasin/hypertrofinnima av de juxtaglomerulära cellerna ej ha någon relevans.

Det fanns inga tecken på mutagenicitet, klastogenicitet eller karcinogenicitet.

Djurstudier med irbesartan visade på råttfoster övergående toxiska effekter (förstorat njurbäcken, hydrouretär eller subkutant ödem), som försvann efter födseln. Hos kaniner observerades abort eller

tidig resorption vid doser, som hos modern orsakade signifikant toxicitet inklusive död. Inga

teratogena effekter sågs hos råtta eller kanin.

6. FARMACEUTISKAZdravilo

UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Mikrokristallin cellulosa

Kroskarmellosnatrium

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

Vattenhaltig kolloidal kiseldioxid

Pregelatiniserad majsstärkelse

Poloxamer 188.

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30oC.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Kartong med 14 tabletter: 1 blisterkarta med 14 tabletter i PVC/PVDC/Aluminiumfolie blis er. Kartong med 28 tabletter: 2 blisterkartor med 14 tabletter i PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister. Kartong med 56 tabletter: 4 blisterkartor med 14 tabletter i PVC/PVDC/Aluminiu folie blister. Kartong med 98 tabletter: 7 blisterkartor med 14 tabletter i PVC/PVDC/Aluminiumf lie blister.

Kartong med 56 x 1 tabletter: 7 blisterkartor med 8 x 1 tabletter, var och en i

promet

PVC/PVDC/Aluminiumfolie perforerad endosblister.

za

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

 

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

 

 

 

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligtdovoljenjagällande anvisningar.

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

 

ve

Uxbridge Business Park

ā

Sanderson Road

 

Uxbridge UB8 1DH - Storbritannien

 

nima

 

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

9.DATUMZdraviloFÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på EMEAs hemsida http://www.emea.europa.eu/.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Irbesartan BMS 150 mg tabletter.

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 150 mg irbesartan.

Hjälpämne: 30,75 mg laktosmonohydrat per tablett.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Tablett.

promet

 

Vit till gråvit, bikonvex och oval med ett hjärta inpräglat på en sida och nummer 2772 på den andra sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

za

 

4.1

Terapeutiska indikationer

dovoljenja

Behandling av essentiell hypertoni.

 

Behandling av njursjukdom hos patienter med hypert ni ch typ 2 diabetes mellitus, som del i en antihypertensiv läkemedelsregim (se avsnitt 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Vanlig rekommenderad start och underhållsdosveāär 150 mg givet en gång dagligen, med eller utan föda. Irbesartan BMS givet i en dos av 150 mg n gång dagligen ger i allmänhet en bättre 24 timmars blodtryckskontroll än 75 mg.nimaAtt st rta behandlingen med 75 mg kan emellertid övervägas, särskilt hos patienter i hemodialys och hos äldre över 75 år.

Hos patienter som inte är tillfredsställande kontrollerade med 150 mg en gång dagligen, kan dosen av

Irbesartan BMS ökas till 300 mg en gång dagligen, eller tillägg av andra blodtryckssänkande medel göras. SpecielltZdravilohar t ägg av ett diuretikum som hydroklortiazid visats ha en additiv effekt till Irbesartan BMS (se snitt 4.5).

Hos hypertensiva patienter med typ 2 diabetes bör behandlingen inledas med 150 mg irbesartan en gång dagligen och titreras upp till 300 mg en gång dagligen, vilket är att föredra som underhållsdos vid behandling njursjukdom. Nyttan av Irbesartan BMS vid njursjukdom hos hypertensiva patienter med typ 2 diabetes har visats i studier där irbesartan användes, vid behov med tillägg av andra antihypertensiva medel för att nå målblodtrycket (se avsnitt 5.1).

Nedsatt njurfunktion: ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion. En lägre startdos (75 mg) bör övervägas hos patienter i hemodialys (se avsnitt 4.4).

Nedsatt leverfunktion: ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med mild till måttlig nedsättning av leverfunktionen. Det finns ingen klinisk erfarenhet av patienter med svår nedsättning av leverfunktionen.

Äldre patienter: även om man bör överväga att starta behandlingen med 75 mg en gång dagligen hos patienter över 75 år, är dosjustering vanligen inte nödvändig hos äldre.

Pediatriska patienter: irbesartan rekommenderas inte till barn och ungdomar beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt (se avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne (se avsnitt 6.1). Graviditet i andra och tredje trimestern (se avsnitt 4.4 och 4.6).

4.4 Varningar och försiktighet

Minskad intravaskulär volym: symtomatisk hypotension, särskilt efter den första dosen, kan förekomma hos patienter med hypovolemi och/eller natriumbrist efter kraftig diuretikabehandling, dietär saltrestriktion, diarré eller kräkningar. Innan behandling med Irbesartan BMS påbörjas bör dessa tillstånd korrigeras.

Renovaskulär hypertoni: det finns en ökad risk för allvarlig hypotension och njurinsufficiprometns, när

patienter med bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en enda fungerande njure behandlas med läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Även om detta inte är dokumenterat med Irbesartan BMS, bör en liknande effekt förutses med angiotensin-II receptorantagonister.

njurfunktion, rekommenderas periodisk kontroll av serumkalium och serumza-kreatinin nivåerna. Det finns ingen erfarenhet av behandling med Irbesartan BMS hos patienter som nyligen genomgått en njurtransplantation.

Nedsatt njurfunktion och njurtransplantation: när Irbesartan BMS användes till patienter med nedsatt

Hypertensiva patienter med typ 2 diabetes och njursjukd m: effekterna av irbesartan på såväl renala som kardiovaskulära händelser var inte enhetliga i alla subgrupper, enligt en analys som gjordes i studien på patienter med framskriden njursjukdom. Framför allt föreföll de mindre fördelaktiga hos

dovoljenja

kvinnor och icke-vita personer (se avsnitt 5.1). ā Hyperkalemi: som med andra läkemedvel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet kan

hyperkalemi uppkomma under behandling m d Irbesartan BMS, särskilt vid nedsatt njurfunktion, overt proteinuri beroende på diabetesrelaterad njursjukdom och/eller hjärtsvikt. Noggrann kontroll av serumkalium hos riskpatienternimarekommenderas (se avsnitt 4.5).

Litium: kombinationen av lit um och Irbesartan BMS rekommenderas ej (se avsnitt 4.5).

Aorta- ochZdravilomitralklaffsten s, obstruktiv hypertrof kardiomyopati: som med andra kärldilaterare, skall särskild försiktighet akttagas hos patienter med aorta- eller mitralklaffstenos, eller obstruktiv hypertrof kardiomyopati.

Primär al osteronism: patienter med primär aldosteronism svarar i allmänhet inte på blodtryckssänkande läkemedel som verkar genom hämning av renin-angiotensin systemet. Därför rekommenderas inte användning av Irbesartan BMS.

Allmänt: hos patienter, vars kärltonus och njurfunktion huvudsakligen är beroende av aktiviteten i renin-angiotensin-aldosteronsystemet (t ex patienter med svår hjärtsvikt eller underliggande njursjukdom, inklusive njurartärsstenos) har behandling med ACE-hämmare eller angiotensin-II receptor antagonister, som påverkar detta system, förknippats med akut hypotension, azotemi, oliguri eller i sällsynta fall akut njursvikt. I likhet med alla blodtryckssänkande läkemedel, kan alltför kraftig blodtryckssänkning hos patienter med ischemisk kardiomyopati eller ischemisk kardiovaskulär sjukdom orsaka en hjärtinfarkt eller slaganfall.

Som observerats för ACE-hämmare förefaller irbesartan och de andra angiotensin antagonisterna sänka blodtrycket mindre effektivt hos svarta personer än hos icke-svarta, möjligen beroende på en högre prevalens av låg-renin aktivitet i den svarta hypertensiva populationen (se avsnitt 5.1).

Graviditet: behandling med Angiotensin II Receptor Antagonister (AIIRAs) bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med AIIRAs anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ blodtryckssänkande behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med AIIRAs avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).

Laktos: detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemendel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktos- malabsorption.

Pediatriska patienter: irbesartan har studerats i pediatriska populationer, ålder 6-16 år, men nuvarande data är inte tillräckliga som stöd för att utöka användningen till barn förrän ytterligare data blir tillgängliga (se avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Diuretika och andra antihypertensiva medel: andra antihypertensiva läkemedelprometkan förstärka den blodtryckssänkande effekten av irbesartan; emellertid har Irbesartan BMS med bibehållen säkerhet givits tillsammans med andra antihypertensiva medel, såsom betablockerare, långverkande kalciumantagonister och tiazid-diuretika. Föregående behandling med höga doser diuretika kan medföra hypovolemi och risk för hypotension när behandling med Irbes rt n BMS påbörjas (se avsnitt 4.4).

Kaliumsupplement och kaliumsparande diuretika: erfarenheter av

za

vändning av andra läkemedel,

som påverkar renin-angiotensin-systemet, har visat att samtidig

vändning av kaliumsparande

kan höja serum-kalium nivåerna (t.ex. heparin), kan medföra ökningar i serum-kaliumkoncentrationen och är däför inte att rekommendera (se avsnitt 4.4).

Litium: reversibla ökningar av serum-litiumkoncentration och toxicitet har rapporterats vid samtidig

diuretika, kaliumsupplement, saltersättningsmedeldovoljenjasom inn håll r kalium eller andra läkemedel, som

användning av litium med angiotensin converting enzyme hämmare. Liknande effekter har hittills

rapporterats i mycket sällsynta fall med irbāsartan. Denna kombination rekommenderas därför inte

(se avsnitt 4.4). Om kombinationen bedöms vara nödvändig, rekommenderas noggrann kontroll av

serum-litiumnivåerna.

nima

ve

Icke-steroida antiinflammator ska läkemedel: när angiotensin II-antagonister ges samtidigt med icke- steroida antiinflammatoriska läkemedel (dvs selektiva COX-2-hämmare, acetylsalicylsyra (> 3 g/dag)

och icke-selektiva NSAIDs) kan den antihypertensiva effekten försvagas.

serumkalium, särskilt hos patienter med redan dålig njurfunktion. Kombinationen skall ges med försiktighet, sä skilt till äldre. Patienterna skall vara adekvat hydrerade och det bör övervägas att kontrollera njurfunktionen efter insättandet av samtidig behandling och regelbundet därefter.

Som för ACEZdravilo-hämmare, kan samtidig användning av angiotensin II-antagonister och NSAIDs leda till en ökad risk för försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt, och en ökning av

Övrig information om interaktioner med irbesartan: i kliniska studier påverkades inte irbesartans farmakokinetik av hydroklortiazid. Irbesartan metaboliseras huvudsakligen av CYP2C9 och i mindre utsträckning genom glukuronidering. Inga signifikanta farmakokinetiska eller farmakodynamiska interaktioner observerades då irbesartan gavs samtidigt med warfarin, ett läkemedel som metaboliseras av CYP2C9. Effekten av CYP2C9-inducerare, såsom rifampicin, på irbesartans farmakokinetik har inte utvärderats. Digoxins farmakokinetik påverkades inte vid samtidig administrering av irbesartan.

4.6 Graviditet och amning

Graviditet:

AIIRAs bör inte användas under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4). AIIRAs är kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan inte uteslutas. Det finns inga kontrollerade epidemiologiska data rörande risken för Angiotensin II Receptor Antagonister (AIIRAs), men motsvarande risker kan finnas för denna läkemedelgrupp. Om inte fortsatt AIIRAs behandling anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ blodtryckssänkande

behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid promet

konstaterad graviditet bör behandling med AIIRAs avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en al ernativ behandling påbörjas.

Det är känt att behandling med AIIRAs under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) ch neonatal

toxicitet (njursvikt, hypotension, hyperkalemi). (Se avsnitt 5.3).

Om exponering för AIIRAs förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas

ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.

Eftersom ingen information angående användning av Irbesartan BMS under amning finns, rekommenderas inte Irbesartan BMS utan i stället är alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid amning av nyfödda eller

Spädbarn vars mödrar har använt AIIRAs bör observeras noggrant med avseende på hypertension (se

avsnitt 4.3 och 4.4).

dovoljenja

za

 

Amning:

 

 

 

prematura barn.

 

ā

 

 

ve

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

nima

 

Inga studier har utförts på förmåg

tt köra bil eller använda maskiner. Baserat på dess

farmakodynamiska egenskaper är det ej troligt att irbesartan påverkar denna förmåga. Vid framförande av fordon eller användning av askiner, bör hänsyn tagas till att yrsel eller trötthet kan inträffa under behandling.

4.8Biverkningar

I placebokontZdravilooller de studier på patienter med hypertoni, skilde sig den totala förekomsten av biverkningar ej åt mellan irbesartan (56,2%) och placebogrupperna (56,5%). Utsättning på grund av

biverkningar eller inverkan på laboratorievärden var mindre vanlig hos irbesartanbehandlade patienter (3,3%) än hos placebobehandlade patienter (4,5%). Förekomsten av biverkningar var inte relaterad till dos (inom rekommenderat dosområde), kön, ålder, ras eller behandlingstidens längd.

Hos hypertonipatienter med diabetes och med mikroalbuminuri och normal njurfunktion rapporterades ortostatisk yrsel och ortostatisk hypotension hos 0,5% av patienterna (dvs mindre vanliga), men mer frekvent än för placebo.

I tabellen nedan redovisas biverkningar rapporterade i placebokontrollerade studier, där 1 965 hypertonipatienter behandlades med irbesartan. Markeringar med en stjärna (*) anger biverkningar som dessutom rapporterades hos > 2% av hypertonipatienter med diabetes, kronisk njurinsufficiens och overt proteinuri, och i högre frekvens än för placebo.

Frekvensen av biverkningar listade nedan definieras enligt följande konvention:

mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Undersökningar:

 

 

 

 

 

 

Mycket vanliga:

hyperkalemi* uppträdde mer frekvent hos diabetespatienter behandlade med

 

irbesartan än med placebo. Hos hypertonipatienter med diabetes och med

 

mikroalbuminuri och normal njurfunktion uppträdde hyperkalemi (≥ 5,5 mekv/l)

 

hos 29,4% av patienterna i irbesartan 300 mg-gruppen och hos 22% av patienterna

 

i placebogruppen. Hos hypertonipatienter med diabetes och med kronisk

 

njurinsufficiens och overt proteinuri uppträdde hyperkalemi (≥ 5,5 mekv/l) hos

 

46,3% av patienterna i irbesartangruppen och hos 26,3% av patienterna i

 

placebogruppen.

 

 

 

 

Vanliga:

signifikanta ökningar av kreatinkinas i plasma sågs ofta (1,7%) hos

Hjärtat:

 

 

 

 

 

promet

 

irbesartanbehandlade personer. Ingen av dessa ökningar hade samband med

 

identifierbara, kliniska, muskuloskeletala händelser.

 

 

Hos 1,7% av hypertonipatienter med framskriden diabetesrelaterad njursjukdom

 

behandlad med irbesartan har en sänkning i hemoglobin*, som inte var kliniskt

 

signifikant, observerats.

 

za

 

Mindre vanliga:

takykardi

 

dovoljenja

 

 

 

 

Vanliga:

illamående/kräkningar

 

 

Centrala och perifera nervsystemet:

 

 

 

 

Vanliga:

yrsel, ortostatisk yrsel*

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

 

 

 

Mindre vanliga:

hosta

 

 

 

 

 

Magtarmkanalen:

 

 

ve

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mindre vanliga:

diarré, dyspepsi/halsbrännaā

 

 

 

Muskuloskeletala systemet och bindväv:

 

 

 

Vanliga:

 

nima

 

 

 

 

muskuloskelet l smärta*

 

 

 

Blodkärl:

 

 

 

 

 

 

Zdravilo

 

 

 

 

Vanliga:

ort statisk hypotoni*

 

 

 

Mindre vanliga:

rodnad

 

 

 

 

 

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

 

 

Vanliga:

trötthet

 

 

 

 

 

Mindre vanliga:

bröstsmärta

 

 

 

 

Reproduktionsorgan och bröstkörtel:

 

 

 

 

Mindre vanliga:

sexuell dysfunktion

 

 

 

 

Följande ytterligare biverkningar har rapporterats sedan irbesartan introducerades på marknaden; de baseras på spontana rapporter, varför frekvensen av dessa biverkningar inte är känd:

Centrala och perifera nervsystemet:

Huvudvärk

Öron och balansorgan:

Tinnitus

Lever och gallvägar:
Hepatit, störd leverfunktion
Hud och subkutan vävnad:
Leukocytoklastisk vaskulit
Muskuloskeletala systemet och bindväv:
Artralgi, myalgi (i några fall åtföljt av ökade plasmanivåer av kreatinkinas),
Metabolism och nutrition:
Hyperkalemi
Immunsystemet:
Överkänslighetsreaktioner såsom angioödem, hudutslag och urtikaria
Magtarmkanalen:
Dysgeusi
Njurar och urinvägar:
Nedsatt njurfunktion, inklusive fall av njursvikt hos riskpatienter (se avsnitt 4.4)

muskelkramper

promet

za gamla, sågs följande behandlingsrelaterade biverkningardovoljenjaunder den 3 veckor långa dubbel-blindfasen: huvudvärk (7,9%), hypotoni (2,2%), yrsel (1,9%), hosta (0,9%). U der den 26 veckor långa öppna

Pediatriska patienter: i en randomiserad studie på 318 hypertensiva barn och ungdomar, 6 till 16 år

studieperioden var de mest frekventa avvikelserna i laboratori värden kreatininhöjningar (6,5%) och ökade CK värden hos 2% av barnen.

4.9 Överdosering

Erfarenheter hos vuxna, som exponerats för doser på upp till 900 mg/dag i 8 veckor, visade ingen toxicitet. De troligaste effekterna av överdosering kan förväntas vara hypotension och takykardi;

 

ve

bradykardi skulle också kunna inträffa p g aāöverdosering. Ingen specifik information om behandling

av överdosering med Irbesartan BMS är tillgänglig. Patienten skall övervakas noga och behandlingen

nima

 

bör vara symtomatisk och understödj nde. Föreslagna åtgärder inkluderar framkallande av kräkning

och/eller magsköljning. Aktivt kol k vara användbart vid behandling av överdosering. Irbesartan avlägsnas ej genom hemodialys.

5.

Zdravilo

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutiskt grupp: Angiotensin-II receptor antagonister, rena.

ATC-kod: C09C A04.

Verkningsmekanism: Irbesartan är en potent, oralt aktiv, selektiv angiotensin-II receptorantagonist (typ AT1). Den förväntas blockera alla effekter av angiotensin-II, medierade via AT1 receptorn, oberoende av källa eller syntesväg för angiotensin-II. Den selektiva antagonismen mot angiotensin-II (AT1) receptorerna ger ökningar i plasma-reninnivåerna och angiotensin-II-nivåerna och en sänkning av plasma-aldosteronkoncentrationen. Serumkalium påverkas ej signifikant av enbart irbesartan vid rekommenderade doser. Irbesartan hämmar ej ACE (kininas-II), ett enzym som genererar angiotensin-II och som också bryter ned bradykinin till inaktiva metaboliter. Irbesartan fordrar ej metabolisk aktivering.

Klinisk effekt:

Hypertoni

Irbesartan sänker blodtrycket med minimal förändring av hjärtfrekvensen. Blodtryckssänkningen är dosrelaterad vid dagliga engångsdoser med en tendens att plana ut vid doser över 300 mg. Doser på 150-300 mg en gång dagligen sänker blodtrycken i liggande eller sittande ställning vid dalvärde (dvs 24 timmar efter dosintag) med i medeltal 8-13/5-8 mmHg (systoliskt/diastoliskt) mer än placebo. Maximal blodtryckssänkning erhålles inom 3-6 timmar efter administrering och den blodtryckssänkande effekten bibehålles i minst 24 timmar. Efter 24 timmar var blodtrycksreduktionen 60-70% av det maximala diastoliska och systoliska svaret vid rekommenderade doser. Dosering en gång dagligen med 150 mg gav en blodtryckssänkning med dal- och medelvärden under 24 timmar, liknande den vid dosering två gånger dagligen med samma totaldos.

Den blodtryckssänkande effekten av Irbesartan BMS är tydlig inom 1-2 veckor, med maximal effekt 4-6 veckor efter behandlingens början. De antihypertensiva effekterna bibehålles under långtidsterapi.

(12,5 mg) en gång dagligen en ytterligare placebo-subtraherad sänkning av blodtprometycket vid dalvärdet på 7-10/3-6 mmHg (systoliskt/diastoliskt).

Efter avbrytande av behandlingen återgår blodtrycket gradvis till utgångsläget. Rebound-hypertoni har ej observerats.

De blodtrycksänkande effekterna av irbesartan och diuretika av tiazid-typ är additiva. Hos patienter, som inte adekvat kontrolleras med enbart irbesartan, ger tillägg av en låg dos hydr kl rtiazid

Effekten av Irbesartan BMS påverkas ej av ålder eller kön. Liksom medzandra läkemedel, som påverkar renin-angiotensinsystemet, svarar svarta hypertensiva patienter märkbart sämre på monoterapi med irbesartan. När irbesartan ges tillsammans med låg dos hydroklortiazid

(t ex 12,5 mg dagligen), blir den antihypertensiva effekten hos sv rta p tienter i det närmaste samma som hos vita.

Det finns ingen kliniskt betydelsefull påverkan av urinsyra i s rum eller utsöndringen av urinsyra i urinen.

Hos 318 barn och ungdomar, 6 till 16 år gamla, med hypertoni eller i riskzonen (diabetes, hypertoni i släkten) utvärderades blodtrycksreduktionen av titrerade måldoser irbesartan 0,5 mg/kg (låg),

1,5 mg/kg (mellan) och 4,5 mg/kg (hög) under en 3 veckorsperiod. Efter tre veckor var reduktionen

dovoljenja

från utgångsvärdet i primär effektvariab l, dalvärdetā

för sittande systoliskt blodtryck (SeSBP), i

medeltal 11,7 mmHg (låg dos), 9,3 mmHg (mellandos), 13,2 mmHg (hög dos). Ingen signifikant

skillnad sågs mellan dessa doser. Korrigeradvegenomsnittlig förändring av dalvärdet för sittande

diastoliskt blodtryck (SeDBP)nimavar som följer: 3,8 mmHg (låg dos), 3,2 mmHg (mellandos), 5,6 mmHg

(hög dos). Under en efterföljande tvåveckorsperiod, då patienterna re-randomiserades till antingen aktiv behandling eller placebo, hade patienter som fick placebo en ökning med 2,4 och 2,0 mmHg i

Hypertoni och typ 2 diabetes med njursjukdom

SeSBP respektive SeDBP, jämfört med ändringar på +0,1 och -0,3 mmHg hos dem som fick irbesartan i någon Zdravilodoserna (se avsnitt 4.2).

IDNT stu ien (the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) visar att irbesartan minskar progressionen av njursjuk om hos patienter med kronisk njurinsufficiens och overt proteinuri. IDNT var en dubbel- blind, kontrollerad, morbiditets- och mortalitetsstudie, som jämförde Irbesartan BMS, amlodipin och placebo. Långtidseffekterna (i genomsnitt 2,6 år) av Irbesartan BMS på progression av njursjukdom och totalmortalitet undersöktes hos 1715 patienter med hypertoni och typ 2 diabetes, proteinuri

≥ 900 mg/dag och serumkreatinin mellan 1,0-3,0 mg/dl. Patienterna titrerades från 75 mg till en underhållsdos på 300 mg Irbesartan BMS, från 2,5 mg till 10 mg amlodipin eller placebo, beroende på tolerans. Patienterna i samtliga behandlingsgrupper fick som regel mellan 2 och 4 antihypertensiva läkemedel (såsom diuretika, betablockerare, alfablockerare) för att nå ett på förhand definierat målblodtryck på ≤ 135/85 mmHg eller en sänkning av det systoliska trycket med 10 mmHg, om utgångsvärdet var > 160 mmHg. Sextio procent (60%) av patienterna i placebogruppen nådde detta målblodtryck, medan andelen var 76% och 78% i irbesartan- respektive amlodipingruppen. Irbesartan reducerade signifikant den relativa risken i primär, kombinerad endpoint, som var dubblering av serumkreatinin, terminal njursjukdom (ESRD) och totalmortalitet. Cirka 33% av patienterna i irbesartangruppen nådde primär, renal, kombinerad endpoint jämfört med 39% och 41% i placebo- respektive amlodipingruppen [20% relativ riskreduktion jämfört med placebo (p= 0,024) och 23%

relativ riskreduktion jämfört med amlodipin (p= 0,006)]. När de enskilda komponenterna av primär endpoint analyserades, sågs ingen effekt på totalmortalitet, medan en positiv trend avseende sänkt ESRD och en signifikant mindre dubblering av serumkreatinin observerades.

Subgrupper, baserade på kön, ras, ålder, diabetesvaraktighet, initialt blodtryck, serumkreatinin och albuminutsöndringshastighet, utvärderades med avseende på behandlingseffekt. I subgrupperna kvinnor och svarta, som representerade 32% respektive 26% av den totala studiepopulationen, var den renala skyddseffekten inte tydlig, fastän konfidensintervallen inte utesluter en sådan. Vad gäller sekundär endpoint, som var fatala eller icke-fatala kardiovaskulära händelser, var det ingen skillnad mellan de tre grupperna i totalpopulationen, medan en ökad incidens av icke-fatal hjärtinfarkt sågs hos kvinnor och en minskad incidens av icke-fatal hjärtinfarkt sågs hos män i irbesartangruppen jämfört med den placebobaserade behandlingen. En ökad incidens av icke-fatal hjärtinfarkt och stroke sågs hos kvinnor i den irbesartanbaserde behandlingen jämfört med den amlodipinbaserade behandlingen, medan hospitalisering på grund av hjärtsvikt var reducerad i totalpopulationen. Ingen bra förklaring till

dessa fynd hos kvinnor har dock identifierats.promet

Studien IRMA 2 (the Effects of Irbesartan on Micoralbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2

Diabetes Mellitus) visar att irbesartan 300 mg fördröjer progression till overt teinuri hos patienter

med mikroalbuminuri. IRMA 2 var en placebokontrollerad, dubbel-blind, morbiditetsstudie på 590 patienter med typ 2 diabetes, mikroalbuminuri (30-300 mg/dag) och normal njurfunktion

långtidseffekterna (2 år) av Irbesartan BMS på progression till klinisk (overt)za proteinuri (utsöndringshastigheten av albumin i urinen (UAER)dovoljenja> 300 mg/d g och en ökning i UAER med minst 30% från utgångsvärdet). Det på förhand definierade målblodtrycket v r ≤ 135/85 mmHg. Ytterligare

(serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl hos män och < 1,1 mg/dl hos kvinnor). I studien undersöktes

antihypertensiva läkemedel (dock inte ACE-hämmare, angiot sin-II receptor antagonister eller dihydropyridin kalcium blockerare) lades till vid behov för att nå målblodtrycket. Medan jämförbart blodtryck uppnåddes i samtliga behandlingsgrupper nådde färre personer i irbesartan 300 mg gruppen (5,2%) än i placebogruppen (14,9%) och i irbesartan 150 mg gruppen (9,7%) endpoint overt proteinuri, vilket visar en 70% relativ riskredukti jämfört med placebo (p= 0,0004) vid den högre dosen. En åtföljande förbättring av glomerulär filtrationshastighet (GFR) sågs inte under de första tre månadernas behandling. Fördröjningen i progression till klinisk proteinuri var tydlig redan efter tre

 

ve

månader och fortsatte under 2-årsperiod n.āRegression till normoalbuminuri (< 30 mg/dag) var mer

frekvent i Irbesartan BMS 300 mg gruppen (34%) än i placebogruppen (21%).

nima

 

5.2 Farmakokinetiska egensk per

Efter oral administrering absorberas irbesartan väl: studier av den absoluta biotillgängligheten gav

värden på c:a 60-80%. Samtidigt intag av föda har ingen signifikant inverkan på biotillgängligheten av

Zdravilo

irbesartan. Plasmapr te nbindningen är cirka 96% med försumbar bindning till

blodcellskomponenterna. Distributionsvolymen är 53-93 liter. Efter oral eller intravenös

administrering

14C-irbesartan utgörs 80-85% av radioaktiviteten i plasma av oförändrat irbesartan.

Irbesartan metaboliseras levern via glukuronidkonjugering och oxidering. Huvudmetabolit i plasma är irbesartanglukuronid (cirka 6%). In vitro-studier visar att irbesartan primärt oxideras av cytokrom P450 enzymet CYP2C9; isoenzym CYP3A4 har försumbar effekt.

Irbesartan uppvisar linjär och dosproportionell farmakokinetik i dosområdet 10-600 mg. En proportionellt mindre ökning av den orala absorptionen observerades vid doser över 600 mg (två gånger den rekommenderade maximaldosen); orsaken till detta är okänd. Maximal koncentration i plasma uppnås 1,5-2 timmar efter oral administrering. Totala och renala clearance är

157-176 respektive 3-3,5 ml/min. Den terminala halveringstiden vid elimination av irbesartan är 11-15 timmar. Steady state för plasmakoncentrationen uppnås inom 3 dagar efter påbörjande av dosering en gång dagligen. Begränsad ackumulation av irbesartan (< 20%) ses i plasma efter upprepade doser en gång dagligen. I en studie har något högre plasmakoncentrationer av irbesartan observerats hos kvinnliga hypertoniker. Det förelåg emellertid ingen skillnad i halveringstid och ackumulation av irbesartan. Dosjustering är ej nödvändig för kvinnliga patienter. AUC och Cmax värden för irbesartan var också något högre för äldre patienter (≥ 65 år) än för yngre (18-40 år). Den

terminala halveringstiden var dock inte signifikant förändrad. Dosjusteringar är ej nödvändiga hos äldre patienter.

Irbesartan och dess metaboliter elimineras både via gallan och urinen. Efter antingen oral eller iv administrering av 14C-irbesartan återfinnes cirka 20% av radioaktiviteten i urinen och resterande del i feces. Mindre än 2% av dosen utsöndras som oförändrat irbesartan i urinen.

Irbesartans farmakokinetik utvärderades hos 23 hypertensiva barn efter 4 veckors administrering av en eller flera dagliga doser irbesartan (2 mg/kg) upp till en maximal daglig dos på 150 mg. Av dessa 23 barn kunde 21 utvärderas med avseende på farmakokinetik i jämförelse med vuxna (12 barn över

12 år, nio barn mellan 6 och 12 år). Resultaten visade att Cmax, AUC och clearance var jämförbara med dem som sågs hos vuxna patienter som fick 150 mg irbesartan dagligen. En begränsad accumulering

av irbesartan (18%) i plasma sågs vid upprepad dosering en gång dagligen.

Nedsatt njurfunktion: hos patienter med nedsatt njurfunktion eller hos patienter i hemodialys är de farmakokinetiska parametrarna för irbesartan ej signifikant förändrade. Irbesartan avlägsnas j genom hemodialys.

Nedsatt leverfunktion: hos patienter med mild till måttlig cirros är de farmakokinetiska parametrarna

för irbesartan ej signifikant förändrade. Studier har ej genomförts på patienter med svårt nedsatt

leverfunktion.

za

promet

 

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

≥ 100 mg/kg/dag hos macaque-apor) en sänkning av lab rat rievärden för röda blodkroppar (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit). Hos råtta och macaque-apor inducerade irbesartan i mycket höga doser (≥ 500 mg/kg/dag) degenerativa förändringar i njurarna (såsom interstitiell nefrit, tubulär dilatation, basofila tubuli, ökade plasmakoncentrationer av urinämne och kreatinin) vilka anses sekundära till den hypotensiva effekten av läkemedlet som medförde minskad renal perfusion. Vidare

Inga tecken på systemtoxicitet eller onormal toxicitetdovoljenjapå målorgan förelåg vid kliniskt relevanta doser. I icke-kliniska säkerhetsstudier orsakade höga doser av irb sartan (≥ 250 mg/kg/dag hos råttor och

inducerade irbesartan hyperplasi/hypertrofiveāav de juxtaglomerulära cellerna (hos råttor vid doser ≥ 90 mg/kg/dag, hos macaque-apor vid dos r ≥ 10 mg/kg/dag). Alla dessa förändringar ansågs

orsakade av den farmakologiska effekten av irbesartan. För terapeutiska doser av irbesartan till människa, synes hyperplasin/hypertrofinnima av de juxtaglomerulära cellerna ej ha någon relevans.

Det fanns inga tecken på mutagenicitet, klastogenicitet eller karcinogenicitet.

Djurstudier med irbesartan visade på råttfoster övergående toxiska effekter (förstorat njurbäcken, hydrouretär eller subkutant ödem), som försvann efter födseln. Hos kaniner observerades abort eller

tidig resorption vid doser, som hos modern orsakade signifikant toxicitet inklusive död. Inga

teratogena effekter sågs hos råtta eller kanin.

6. FARMACEUTISKAZdravilo

UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Mikrokristallin cellulosa

Kroskarmellosnatrium

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

Vattenhaltig kolloidal kiseldioxid

Pregelatiniserad majsstärkelse

Poloxamer 188.

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30oC.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Kartong med 14 tabletter: 1 blisterkarta med 14 tabletter i PVC/PVDC/Aluminiumfolie blis er. Kartong med 28 tabletter: 2 blisterkartor med 14 tabletter i PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister. Kartong med 56 tabletter: 4 blisterkartor med 14 tabletter i PVC/PVDC/Aluminiu folie blister. Kartong med 98 tabletter: 7 blisterkartor med 14 tabletter i PVC/PVDC/Aluminiumf lie blister.

Kartong med 56 x 1 tabletter: 7 blisterkartor med 8 x 1 tabletter, var och en i

promet

PVC/PVDC/Aluminiumfolie perforerad endosblister.

za

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

 

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

 

 

 

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligtdovoljenjagällande anvisningar.

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

 

ve

Uxbridge Business Park

ā

Sanderson Road

 

Uxbridge UB8 1DH - Storbritannien

 

nima

 

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

9.DATUMZdraviloFÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på EMEAs hemsida http://www.emea.europa.eu/.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Irbesartan BMS 300 mg tabletter.

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 300 mg irbesartan.

Hjälpämne: 61,50 mg laktosmonohydrat per tablett.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Tablett.

promet

 

Vit till gråvit, bikonvex och oval med ett hjärta inpräglat på en sida och nummer 2773 på den andra sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

za

 

4.1

Terapeutiska indikationer

dovoljenja

Behandling av essentiell hypertoni.

 

Behandling av njursjukdom hos patienter med hypert ni ch typ 2 diabetes mellitus, som del i en antihypertensiv läkemedelsregim (se avsnitt 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Vanlig rekommenderad start och underhållsdosveāär 150 mg givet en gång dagligen, med eller utan föda. Irbesartan BMS givet i en dos av 150 mg n gång dagligen ger i allmänhet en bättre 24 timmars blodtryckskontroll än 75 mg.nimaAtt st rta behandlingen med 75 mg kan emellertid övervägas, särskilt hos patienter i hemodialys och hos äldre över 75 år.

Hos patienter som inte är tillfredsställande kontrollerade med 150 mg en gång dagligen, kan dosen av

Irbesartan BMS ökas till 300 mg en gång dagligen, eller tillägg av andra blodtryckssänkande medel göras. SpecielltZdravilohar t ägg av ett diuretikum som hydroklortiazid visats ha en additiv effekt till Irbesartan BMS (se snitt 4.5).

Hos hypertensiva patienter med typ 2 diabetes bör behandlingen inledas med 150 mg irbesartan en gång dagligen och titreras upp till 300 mg en gång dagligen, vilket är att föredra som underhållsdos vid behandling njursjukdom. Nyttan av Irbesartan BMS vid njursjukdom hos hypertensiva patienter med typ 2 diabetes har visats i studier där irbesartan användes, vid behov med tillägg av andra antihypertensiva medel för att nå målblodtrycket (se avsnitt 5.1).

Nedsatt njurfunktion: ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion. En lägre startdos (75 mg) bör övervägas hos patienter i hemodialys (se avsnitt 4.4).

Nedsatt leverfunktion: ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med mild till måttlig nedsättning av leverfunktionen. Det finns ingen klinisk erfarenhet av patienter med svår nedsättning av leverfunktionen.

Äldre patienter: även om man bör överväga att starta behandlingen med 75 mg en gång dagligen hos patienter över 75 år, är dosjustering vanligen inte nödvändig hos äldre.

Pediatriska patienter: irbesartan rekommenderas inte till barn och ungdomar beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt (se avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne (se avsnitt 6.1). Graviditet i andra och tredje trimestern (se avsnitt 4.4 och 4.6).

4.4 Varningar och försiktighet

Minskad intravaskulär volym: symtomatisk hypotension, särskilt efter den första dosen, kan förekomma hos patienter med hypovolemi och/eller natriumbrist efter kraftig diuretikabehandling, dietär saltrestriktion, diarré eller kräkningar. Innan behandling med Irbesartan BMS påbörjas bör dessa tillstånd korrigeras.

Renovaskulär hypertoni: det finns en ökad risk för allvarlig hypotension och njurinsufficiprometns, när

patienter med bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en enda fungerande njure behandlas med läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Även om detta inte är dokumenterat med Irbesartan BMS, bör en liknande effekt förutses med angiotensin-II receptorantagonister.

njurfunktion, rekommenderas periodisk kontroll av serumkalium och serumza-kreatinin nivåerna. Det finns ingen erfarenhet av behandling med Irbesartan BMS hos patienter som nyligen genomgått en njurtransplantation.

Nedsatt njurfunktion och njurtransplantation: när Irbesartan BMS användes till patienter med nedsatt

Hypertensiva patienter med typ 2 diabetes och njursjukd m: effekterna av irbesartan på såväl renala som kardiovaskulära händelser var inte enhetliga i alla subgrupper, enligt en analys som gjordes i studien på patienter med framskriden njursjukdom. Framför allt föreföll de mindre fördelaktiga hos

dovoljenja

kvinnor och icke-vita personer (se avsnitt 5.1). ā Hyperkalemi: som med andra läkemedvel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet kan

hyperkalemi uppkomma under behandling m d Irbesartan BMS, särskilt vid nedsatt njurfunktion, overt proteinuri beroende på diabetesrelaterad njursjukdom och/eller hjärtsvikt. Noggrann kontroll av serumkalium hos riskpatienternimarekommenderas (se avsnitt 4.5).

Litium: kombinationen av lit um och Irbesartan BMS rekommenderas ej (se avsnitt 4.5).

Aorta- ochZdravilomitralklaffsten s, obstruktiv hypertrof kardiomyopati: som med andra kärldilaterare, skall särskild försiktighet akttagas hos patienter med aorta- eller mitralklaffstenos, eller obstruktiv hypertrof kardiomyopati.

Primär al osteronism: patienter med primär aldosteronism svarar i allmänhet inte på blodtryckssänkande läkemedel som verkar genom hämning av renin-angiotensin systemet. Därför rekommenderas inte användning av Irbesartan BMS.

Allmänt: hos patienter, vars kärltonus och njurfunktion huvudsakligen är beroende av aktiviteten i renin-angiotensin-aldosteronsystemet (t ex patienter med svår hjärtsvikt eller underliggande njursjukdom, inklusive njurartärsstenos) har behandling med ACE-hämmare eller angiotensin-II receptor antagonister, som påverkar detta system, förknippats med akut hypotension, azotemi, oliguri eller i sällsynta fall akut njursvikt. I likhet med alla blodtryckssänkande läkemedel, kan alltför kraftig blodtryckssänkning hos patienter med ischemisk kardiomyopati eller ischemisk kardiovaskulär sjukdom orsaka en hjärtinfarkt eller slaganfall.

Som observerats för ACE-hämmare förefaller irbesartan och de andra angiotensin antagonisterna sänka blodtrycket mindre effektivt hos svarta personer än hos icke-svarta, möjligen beroende på en högre prevalens av låg-renin aktivitet i den svarta hypertensiva populationen (se avsnitt 5.1).

Graviditet: behandling med Angiotensin II Receptor Antagonister (AIIRAs) bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med AIIRAs anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ blodtryckssänkande behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med AIIRAs avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).

Laktos: detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemendel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktos- malabsorption.

Pediatriska patienter: irbesartan har studerats i pediatriska populationer, ålder 6-16 år, men nuvarande data är inte tillräckliga som stöd för att utöka användningen till barn förrän ytterligare data blir tillgängliga (se avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Diuretika och andra antihypertensiva medel: andra antihypertensiva läkemedelprometkan förstärka den blodtryckssänkande effekten av irbesartan; emellertid har Irbesartan BMS med bibehållen säkerhet givits tillsammans med andra antihypertensiva medel, såsom betablockerare, långverkande kalciumantagonister och tiazid-diuretika. Föregående behandling med höga doser diuretika kan medföra hypovolemi och risk för hypotension när behandling med Irbes rt n BMS påbörjas (se avsnitt 4.4).

Kaliumsupplement och kaliumsparande diuretika: erfarenheter av

za

vändning av andra läkemedel,

som påverkar renin-angiotensin-systemet, har visat att samtidig

vändning av kaliumsparande

kan höja serum-kalium nivåerna (t.ex. heparin), kan medföra ökningar i serum-kaliumkoncentrationen och är däför inte att rekommendera (se avsnitt 4.4).

Litium: reversibla ökningar av serum-litiumkoncentration och toxicitet har rapporterats vid samtidig

diuretika, kaliumsupplement, saltersättningsmedeldovoljenjasom inn håll r kalium eller andra läkemedel, som

användning av litium med angiotensin converting enzyme hämmare. Liknande effekter har hittills

rapporterats i mycket sällsynta fall med irbāsartan. Denna kombination rekommenderas därför inte

(se avsnitt 4.4). Om kombinationen bedöms vara nödvändig, rekommenderas noggrann kontroll av

serum-litiumnivåerna.

nima

ve

Icke-steroida antiinflammator ska läkemedel: när angiotensin II-antagonister ges samtidigt med icke- steroida antiinflammatoriska läkemedel (dvs selektiva COX-2-hämmare, acetylsalicylsyra (> 3 g/dag)

och icke-selektiva NSAIDs) kan den antihypertensiva effekten försvagas.

serumkalium, särskilt hos patienter med redan dålig njurfunktion. Kombinationen skall ges med försiktighet, sä skilt till äldre. Patienterna skall vara adekvat hydrerade och det bör övervägas att kontrollera njurfunktionen efter insättandet av samtidig behandling och regelbundet därefter.

Som för ACEZdravilo-hämmare, kan samtidig användning av angiotensin II-antagonister och NSAIDs leda till en ökad risk för försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt, och en ökning av

Övrig information om interaktioner med irbesartan: i kliniska studier påverkades inte irbesartans farmakokinetik av hydroklortiazid. Irbesartan metaboliseras huvudsakligen av CYP2C9 och i mindre utsträckning genom glukuronidering. Inga signifikanta farmakokinetiska eller farmakodynamiska interaktioner observerades då irbesartan gavs samtidigt med warfarin, ett läkemedel som metaboliseras av CYP2C9. Effekten av CYP2C9-inducerare, såsom rifampicin, på irbesartans farmakokinetik har inte utvärderats. Digoxins farmakokinetik påverkades inte vid samtidig administrering av irbesartan.

4.6 Graviditet och amning

Graviditet:

AIIRAs bör inte användas under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4). AIIRAs är kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan inte uteslutas. Det finns inga kontrollerade epidemiologiska data rörande risken för Angiotensin II Receptor Antagonister (AIIRAs), men motsvarande risker kan finnas för denna läkemedelgrupp. Om inte fortsatt AIIRAs behandling anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ blodtryckssänkande

behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid promet

konstaterad graviditet bör behandling med AIIRAs avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en al ernativ behandling påbörjas.

Det är känt att behandling med AIIRAs under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) ch neonatal

toxicitet (njursvikt, hypotension, hyperkalemi). (Se avsnitt 5.3).

Om exponering för AIIRAs förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas

ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.

Eftersom ingen information angående användning av Irbesartan BMS under amning finns, rekommenderas inte Irbesartan BMS utan i stället är alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid amning av nyfödda eller

Spädbarn vars mödrar har använt AIIRAs bör observeras noggrant med avseende på hypertension (se

avsnitt 4.3 och 4.4).

dovoljenja

za

 

Amning:

 

 

 

prematura barn.

 

ā

 

 

ve

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

nima

 

Inga studier har utförts på förmåg

tt köra bil eller använda maskiner. Baserat på dess

farmakodynamiska egenskaper är det ej troligt att irbesartan påverkar denna förmåga. Vid framförande av fordon eller användning av askiner, bör hänsyn tagas till att yrsel eller trötthet kan inträffa under behandling.

4.8Biverkningar

I placebokontZdravilooller de studier på patienter med hypertoni, skilde sig den totala förekomsten av biverkningar ej åt mellan irbesartan (56,2%) och placebogrupperna (56,5%). Utsättning på grund av

biverkningar eller inverkan på laboratorievärden var mindre vanlig hos irbesartanbehandlade patienter (3,3%) än hos placebobehandlade patienter (4,5%). Förekomsten av biverkningar var inte relaterad till dos (inom rekommenderat dosområde), kön, ålder, ras eller behandlingstidens längd.

Hos hypertonipatienter med diabetes och med mikroalbuminuri och normal njurfunktion rapporterades ortostatisk yrsel och ortostatisk hypotension hos 0,5% av patienterna (dvs mindre vanliga), men mer frekvent än för placebo.

I tabellen nedan redovisas biverkningar rapporterade i placebokontrollerade studier, där 1 965 hypertonipatienter behandlades med irbesartan. Markeringar med en stjärna (*) anger biverkningar som dessutom rapporterades hos > 2% av hypertonipatienter med diabetes, kronisk njurinsufficiens och overt proteinuri, och i högre frekvens än för placebo.

Frekvensen av biverkningar listade nedan definieras enligt följande konvention:

mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Undersökningar:

 

 

 

 

 

 

Mycket vanliga:

hyperkalemi* uppträdde mer frekvent hos diabetespatienter behandlade med

 

irbesartan än med placebo. Hos hypertonipatienter med diabetes och med

 

mikroalbuminuri och normal njurfunktion uppträdde hyperkalemi (≥ 5,5 mekv/l)

 

hos 29,4% av patienterna i irbesartan 300 mg-gruppen och hos 22% av patienterna

 

i placebogruppen. Hos hypertonipatienter med diabetes och med kronisk

 

njurinsufficiens och overt proteinuri uppträdde hyperkalemi (≥ 5,5 mekv/l) hos

 

46,3% av patienterna i irbesartangruppen och hos 26,3% av patienterna i

 

placebogruppen.

 

 

 

 

Vanliga:

signifikanta ökningar av kreatinkinas i plasma sågs ofta (1,7%) hos

Hjärtat:

 

 

 

 

 

promet

 

irbesartanbehandlade personer. Ingen av dessa ökningar hade samband med

 

identifierbara, kliniska, muskuloskeletala händelser.

 

 

Hos 1,7% av hypertonipatienter med framskriden diabetesrelaterad njursjukdom

 

behandlad med irbesartan har en sänkning i hemoglobin*, som inte var kliniskt

 

signifikant, observerats.

 

za

 

Mindre vanliga:

takykardi

 

dovoljenja

 

 

 

 

Vanliga:

illamående/kräkningar

 

 

Centrala och perifera nervsystemet:

 

 

 

 

Vanliga:

yrsel, ortostatisk yrsel*

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

 

 

 

Mindre vanliga:

hosta

 

 

 

 

 

Magtarmkanalen:

 

 

ve

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mindre vanliga:

diarré, dyspepsi/halsbrännaā

 

 

 

Muskuloskeletala systemet och bindväv:

 

 

 

Vanliga:

 

nima

 

 

 

 

muskuloskelet l smärta*

 

 

 

Blodkärl:

 

 

 

 

 

 

Zdravilo

 

 

 

 

Vanliga:

ort statisk hypotoni*

 

 

 

Mindre vanliga:

rodnad

 

 

 

 

 

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

 

 

Vanliga:

trötthet

 

 

 

 

 

Mindre vanliga:

bröstsmärta

 

 

 

 

Reproduktionsorgan och bröstkörtel:

 

 

 

 

Mindre vanliga:

sexuell dysfunktion

 

 

 

 

Följande ytterligare biverkningar har rapporterats sedan irbesartan introducerades på marknaden; de baseras på spontana rapporter, varför frekvensen av dessa biverkningar inte är känd:

Centrala och perifera nervsystemet:

Huvudvärk

Öron och balansorgan:

Tinnitus

Lever och gallvägar:
Hepatit, störd leverfunktion
Hud och subkutan vävnad:
Leukocytoklastisk vaskulit
Muskuloskeletala systemet och bindväv:
Artralgi, myalgi (i några fall åtföljt av ökade plasmanivåer av kreatinkinas),
Metabolism och nutrition:
Hyperkalemi
Immunsystemet:
Överkänslighetsreaktioner såsom angioödem, hudutslag och urtikaria
Magtarmkanalen:
Dysgeusi
Njurar och urinvägar:
Nedsatt njurfunktion, inklusive fall av njursvikt hos riskpatienter (se avsnitt 4.4)

muskelkramper

promet

za gamla, sågs följande behandlingsrelaterade biverkningardovoljenjaunder den 3 veckor långa dubbel-blindfasen: huvudvärk (7,9%), hypotoni (2,2%), yrsel (1,9%), hosta (0,9%). U der den 26 veckor långa öppna

Pediatriska patienter: i en randomiserad studie på 318 hypertensiva barn och ungdomar, 6 till 16 år

studieperioden var de mest frekventa avvikelserna i laboratori värden kreatininhöjningar (6,5%) och ökade CK värden hos 2% av barnen.

4.9 Överdosering

Erfarenheter hos vuxna, som exponerats för doser på upp till 900 mg/dag i 8 veckor, visade ingen toxicitet. De troligaste effekterna av överdosering kan förväntas vara hypotension och takykardi;

 

ve

bradykardi skulle också kunna inträffa p g aāöverdosering. Ingen specifik information om behandling

av överdosering med Irbesartan BMS är tillgänglig. Patienten skall övervakas noga och behandlingen

nima

 

bör vara symtomatisk och understödj nde. Föreslagna åtgärder inkluderar framkallande av kräkning

och/eller magsköljning. Aktivt kol k vara användbart vid behandling av överdosering. Irbesartan avlägsnas ej genom hemodialys.

5.

Zdravilo

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutiskt grupp: Angiotensin-II receptor antagonister, rena.

ATC-kod: C09C A04.

Verkningsmekanism: Irbesartan är en potent, oralt aktiv, selektiv angiotensin-II receptorantagonist (typ AT1). Den förväntas blockera alla effekter av angiotensin-II, medierade via AT1 receptorn, oberoende av källa eller syntesväg för angiotensin-II. Den selektiva antagonismen mot angiotensin-II (AT1) receptorerna ger ökningar i plasma-reninnivåerna och angiotensin-II-nivåerna och en sänkning av plasma-aldosteronkoncentrationen. Serumkalium påverkas ej signifikant av enbart irbesartan vid rekommenderade doser. Irbesartan hämmar ej ACE (kininas-II), ett enzym som genererar angiotensin-II och som också bryter ned bradykinin till inaktiva metaboliter. Irbesartan fordrar ej metabolisk aktivering.

Klinisk effekt:

Hypertoni

Irbesartan sänker blodtrycket med minimal förändring av hjärtfrekvensen. Blodtryckssänkningen är dosrelaterad vid dagliga engångsdoser med en tendens att plana ut vid doser över 300 mg. Doser på 150-300 mg en gång dagligen sänker blodtrycken i liggande eller sittande ställning vid dalvärde (dvs 24 timmar efter dosintag) med i medeltal 8-13/5-8 mmHg (systoliskt/diastoliskt) mer än placebo. Maximal blodtryckssänkning erhålles inom 3-6 timmar efter administrering och den blodtryckssänkande effekten bibehålles i minst 24 timmar. Efter 24 timmar var blodtrycksreduktionen 60-70% av det maximala diastoliska och systoliska svaret vid rekommenderade doser. Dosering en gång dagligen med 150 mg gav en blodtryckssänkning med dal- och medelvärden under 24 timmar, liknande den vid dosering två gånger dagligen med samma totaldos.

Den blodtryckssänkande effekten av Irbesartan BMS är tydlig inom 1-2 veckor, med maximal effekt 4-6 veckor efter behandlingens början. De antihypertensiva effekterna bibehålles under långtidsterapi.

(12,5 mg) en gång dagligen en ytterligare placebo-subtraherad sänkning av blodtprometycket vid dalvärdet på 7-10/3-6 mmHg (systoliskt/diastoliskt).

Efter avbrytande av behandlingen återgår blodtrycket gradvis till utgångsläget. Rebound-hypertoni har ej observerats.

De blodtrycksänkande effekterna av irbesartan och diuretika av tiazid-typ är additiva. Hos patienter, som inte adekvat kontrolleras med enbart irbesartan, ger tillägg av en låg dos hydr kl rtiazid

Effekten av Irbesartan BMS påverkas ej av ålder eller kön. Liksom medzandra läkemedel, som påverkar renin-angiotensinsystemet, svarar svarta hypertensiva patienter märkbart sämre på monoterapi med irbesartan. När irbesartan ges tillsammans med låg dos hydroklortiazid

(t ex 12,5 mg dagligen), blir den antihypertensiva effekten hos sv rta p tienter i det närmaste samma som hos vita.

Det finns ingen kliniskt betydelsefull påverkan av urinsyra i s rum eller utsöndringen av urinsyra i urinen.

Hos 318 barn och ungdomar, 6 till 16 år gamla, med hypertoni eller i riskzonen (diabetes, hypertoni i släkten) utvärderades blodtrycksreduktionen av titrerade måldoser irbesartan 0,5 mg/kg (låg),

1,5 mg/kg (mellan) och 4,5 mg/kg (hög) under en 3 veckorsperiod. Efter tre veckor var reduktionen

dovoljenja

från utgångsvärdet i primär effektvariab l, dalvärdetā

för sittande systoliskt blodtryck (SeSBP), i

medeltal 11,7 mmHg (låg dos), 9,3 mmHg (mellandos), 13,2 mmHg (hög dos). Ingen signifikant

skillnad sågs mellan dessa doser. Korrigeradvegenomsnittlig förändring av dalvärdet för sittande

diastoliskt blodtryck (SeDBP)nimavar som följer: 3,8 mmHg (låg dos), 3,2 mmHg (mellandos), 5,6 mmHg

(hög dos). Under en efterföljande tvåveckorsperiod, då patienterna re-randomiserades till antingen aktiv behandling eller placebo, hade patienter som fick placebo en ökning med 2,4 och 2,0 mmHg i

Hypertoni och typ 2 diabetes med njursjukdom

SeSBP respektive SeDBP, jämfört med ändringar på +0,1 och -0,3 mmHg hos dem som fick irbesartan i någon Zdravilodoserna (se avsnitt 4.2).

IDNT stu ien (the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) visar att irbesartan minskar progressionen av njursjuk om hos patienter med kronisk njurinsufficiens och overt proteinuri. IDNT var en dubbel- blind, kontrollerad, morbiditets- och mortalitetsstudie, som jämförde Irbesartan BMS, amlodipin och placebo. Långtidseffekterna (i genomsnitt 2,6 år) av Irbesartan BMS på progression av njursjukdom och totalmortalitet undersöktes hos 1715 patienter med hypertoni och typ 2 diabetes, proteinuri

≥ 900 mg/dag och serumkreatinin mellan 1,0-3,0 mg/dl. Patienterna titrerades från 75 mg till en underhållsdos på 300 mg Irbesartan BMS, från 2,5 mg till 10 mg amlodipin eller placebo, beroende på tolerans. Patienterna i samtliga behandlingsgrupper fick som regel mellan 2 och 4 antihypertensiva läkemedel (såsom diuretika, betablockerare, alfablockerare) för att nå ett på förhand definierat målblodtryck på ≤ 135/85 mmHg eller en sänkning av det systoliska trycket med 10 mmHg, om utgångsvärdet var > 160 mmHg. Sextio procent (60%) av patienterna i placebogruppen nådde detta målblodtryck, medan andelen var 76% och 78% i irbesartan- respektive amlodipingruppen. Irbesartan reducerade signifikant den relativa risken i primär, kombinerad endpoint, som var dubblering av serumkreatinin, terminal njursjukdom (ESRD) och totalmortalitet. Cirka 33% av patienterna i irbesartangruppen nådde primär, renal, kombinerad endpoint jämfört med 39% och 41% i placebo- respektive amlodipingruppen [20% relativ riskreduktion jämfört med placebo (p= 0,024) och 23%

relativ riskreduktion jämfört med amlodipin (p= 0,006)]. När de enskilda komponenterna av primär endpoint analyserades, sågs ingen effekt på totalmortalitet, medan en positiv trend avseende sänkt ESRD och en signifikant mindre dubblering av serumkreatinin observerades.

Subgrupper, baserade på kön, ras, ålder, diabetesvaraktighet, initialt blodtryck, serumkreatinin och albuminutsöndringshastighet, utvärderades med avseende på behandlingseffekt. I subgrupperna kvinnor och svarta, som representerade 32% respektive 26% av den totala studiepopulationen, var den renala skyddseffekten inte tydlig, fastän konfidensintervallen inte utesluter en sådan. Vad gäller sekundär endpoint, som var fatala eller icke-fatala kardiovaskulära händelser, var det ingen skillnad mellan de tre grupperna i totalpopulationen, medan en ökad incidens av icke-fatal hjärtinfarkt sågs hos kvinnor och en minskad incidens av icke-fatal hjärtinfarkt sågs hos män i irbesartangruppen jämfört med den placebobaserade behandlingen. En ökad incidens av icke-fatal hjärtinfarkt och stroke sågs hos kvinnor i den irbesartanbaserde behandlingen jämfört med den amlodipinbaserade behandlingen, medan hospitalisering på grund av hjärtsvikt var reducerad i totalpopulationen. Ingen bra förklaring till

dessa fynd hos kvinnor har dock identifierats.promet

Studien IRMA 2 (the Effects of Irbesartan on Micoralbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2

Diabetes Mellitus) visar att irbesartan 300 mg fördröjer progression till overt teinuri hos patienter

med mikroalbuminuri. IRMA 2 var en placebokontrollerad, dubbel-blind, morbiditetsstudie på 590 patienter med typ 2 diabetes, mikroalbuminuri (30-300 mg/dag) och normal njurfunktion

långtidseffekterna (2 år) av Irbesartan BMS på progression till klinisk (overt)za proteinuri (utsöndringshastigheten av albumin i urinen (UAER)dovoljenja> 300 mg/d g och en ökning i UAER med minst 30% från utgångsvärdet). Det på förhand definierade målblodtrycket v r ≤ 135/85 mmHg. Ytterligare

(serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl hos män och < 1,1 mg/dl hos kvinnor). I studien undersöktes

antihypertensiva läkemedel (dock inte ACE-hämmare, angiot sin-II receptor antagonister eller dihydropyridin kalcium blockerare) lades till vid behov för att nå målblodtrycket. Medan jämförbart blodtryck uppnåddes i samtliga behandlingsgrupper nådde färre personer i irbesartan 300 mg gruppen (5,2%) än i placebogruppen (14,9%) och i irbesartan 150 mg gruppen (9,7%) endpoint overt proteinuri, vilket visar en 70% relativ riskredukti jämfört med placebo (p= 0,0004) vid den högre dosen. En åtföljande förbättring av glomerulär filtrationshastighet (GFR) sågs inte under de första tre månadernas behandling. Fördröjningen i progression till klinisk proteinuri var tydlig redan efter tre

 

ve

månader och fortsatte under 2-årsperiod n.āRegression till normoalbuminuri (< 30 mg/dag) var mer

frekvent i Irbesartan BMS 300 mg gruppen (34%) än i placebogruppen (21%).

nima

 

5.2 Farmakokinetiska egensk per

Efter oral administrering absorberas irbesartan väl: studier av den absoluta biotillgängligheten gav

värden på c:a 60-80%. Samtidigt intag av föda har ingen signifikant inverkan på biotillgängligheten av

Zdravilo

irbesartan. Plasmapr te nbindningen är cirka 96% med försumbar bindning till

blodcellskomponenterna. Distributionsvolymen är 53-93 liter. Efter oral eller intravenös

administrering

14C-irbesartan utgörs 80-85% av radioaktiviteten i plasma av oförändrat irbesartan.

Irbesartan metaboliseras levern via glukuronidkonjugering och oxidering. Huvudmetabolit i plasma är irbesartanglukuronid (cirka 6%). In vitro-studier visar att irbesartan primärt oxideras av cytokrom P450 enzymet CYP2C9; isoenzym CYP3A4 har försumbar effekt.

Irbesartan uppvisar linjär och dosproportionell farmakokinetik i dosområdet 10-600 mg. En proportionellt mindre ökning av den orala absorptionen observerades vid doser över 600 mg (två gånger den rekommenderade maximaldosen); orsaken till detta är okänd. Maximal koncentration i plasma uppnås 1,5-2 timmar efter oral administrering. Totala och renala clearance är

157-176 respektive 3-3,5 ml/min. Den terminala halveringstiden vid elimination av irbesartan är 11-15 timmar. Steady state för plasmakoncentrationen uppnås inom 3 dagar efter påbörjande av dosering en gång dagligen. Begränsad ackumulation av irbesartan (< 20%) ses i plasma efter upprepade doser en gång dagligen. I en studie har något högre plasmakoncentrationer av irbesartan observerats hos kvinnliga hypertoniker. Det förelåg emellertid ingen skillnad i halveringstid och ackumulation av irbesartan. Dosjustering är ej nödvändig för kvinnliga patienter. AUC och Cmax värden för irbesartan var också något högre för äldre patienter (≥ 65 år) än för yngre (18-40 år). Den

terminala halveringstiden var dock inte signifikant förändrad. Dosjusteringar är ej nödvändiga hos äldre patienter.

Irbesartan och dess metaboliter elimineras både via gallan och urinen. Efter antingen oral eller iv administrering av 14C-irbesartan återfinnes cirka 20% av radioaktiviteten i urinen och resterande del i feces. Mindre än 2% av dosen utsöndras som oförändrat irbesartan i urinen.

Irbesartans farmakokinetik utvärderades hos 23 hypertensiva barn efter 4 veckors administrering av en eller flera dagliga doser irbesartan (2 mg/kg) upp till en maximal daglig dos på 150 mg. Av dessa 23 barn kunde 21 utvärderas med avseende på farmakokinetik i jämförelse med vuxna (12 barn över

12 år, nio barn mellan 6 och 12 år). Resultaten visade att Cmax, AUC och clearance var jämförbara med dem som sågs hos vuxna patienter som fick 150 mg irbesartan dagligen. En begränsad accumulering

av irbesartan (18%) i plasma sågs vid upprepad dosering en gång dagligen.

Nedsatt njurfunktion: hos patienter med nedsatt njurfunktion eller hos patienter i hemodialys är de farmakokinetiska parametrarna för irbesartan ej signifikant förändrade. Irbesartan avlägsnas j genom hemodialys.

Nedsatt leverfunktion: hos patienter med mild till måttlig cirros är de farmakokinetiska parametrarna

för irbesartan ej signifikant förändrade. Studier har ej genomförts på patienter med svårt nedsatt

leverfunktion.

za

promet

 

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

≥ 100 mg/kg/dag hos macaque-apor) en sänkning av lab rat rievärden för röda blodkroppar (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit). Hos råtta och macaque-apor inducerade irbesartan i mycket höga doser (≥ 500 mg/kg/dag) degenerativa förändringar i njurarna (såsom interstitiell nefrit, tubulär dilatation, basofila tubuli, ökade plasmakoncentrationer av urinämne och kreatinin) vilka anses sekundära till den hypotensiva effekten av läkemedlet som medförde minskad renal perfusion. Vidare

Inga tecken på systemtoxicitet eller onormal toxicitetdovoljenjapå målorgan förelåg vid kliniskt relevanta doser. I icke-kliniska säkerhetsstudier orsakade höga doser av irb sartan (≥ 250 mg/kg/dag hos råttor och

inducerade irbesartan hyperplasi/hypertrofiveāav de juxtaglomerulära cellerna (hos råttor vid doser ≥ 90 mg/kg/dag, hos macaque-apor vid dos r ≥ 10 mg/kg/dag). Alla dessa förändringar ansågs

orsakade av den farmakologiska effekten av irbesartan. För terapeutiska doser av irbesartan till människa, synes hyperplasin/hypertrofinnima av de juxtaglomerulära cellerna ej ha någon relevans.

Det fanns inga tecken på mutagenicitet, klastogenicitet eller karcinogenicitet.

Djurstudier med irbesartan visade på råttfoster övergående toxiska effekter (förstorat njurbäcken, hydrouretär eller subkutant ödem), som försvann efter födseln. Hos kaniner observerades abort eller

tidig resorption vid doser, som hos modern orsakade signifikant toxicitet inklusive död. Inga

teratogena effekter sågs hos råtta eller kanin.

6. FARMACEUTISKAZdravilo

UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Mikrokristallin cellulosa

Kroskarmellosnatrium

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

Vattenhaltig kolloidal kiseldioxid

Pregelatiniserad majsstärkelse

Poloxamer 188.

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30oC.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Kartong med 14 tabletter: 1 blisterkarta med 14 tabletter i PVC/PVDC/Aluminiumfolie blis er. Kartong med 28 tabletter: 2 blisterkartor med 14 tabletter i PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister. Kartong med 56 tabletter: 4 blisterkartor med 14 tabletter i PVC/PVDC/Aluminiu folie blister. Kartong med 98 tabletter: 7 blisterkartor med 14 tabletter i PVC/PVDC/Aluminiumf lie blister.

Kartong med 56 x 1 tabletter: 7 blisterkartor med 8 x 1 tabletter, var och en i

promet

PVC/PVDC/Aluminiumfolie perforerad endosblister.

za

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

 

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

 

 

 

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligtdovoljenjagällande anvisningar.

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

 

ve

Uxbridge Business Park

ā

Sanderson Road

 

Uxbridge UB8 1DH - Storbritannien

 

nima

 

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

9.DATUMZdraviloFÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på EMEAs hemsida http://www.emea.europa.eu/.

1. LÄKEMEDLETS NAMN
Irbesartan BMS 75 mg filmdragerade tabletter.
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje filmdragerad tablett innehåller 75 mg irbesartan. Hjälpämne: 25,50 mg laktosmonohydrat per filmdragerad tablett. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

promet

 

Vit till gråvit, bikonvex och oval med ett hjärta inpräglat på en sida och nummer 2871 på den andra sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

za

 

4.1

Terapeutiska indikationer

dovoljenja

Behandling av essentiell hypertoni.

 

Behandling av njursjukdom hos patienter med hypert ni ch typ 2 diabetes mellitus, som del i en antihypertensiv läkemedelsregim (se avsnitt 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Vanlig rekommenderad start och underhållsdosveāär 150 mg givet en gång dagligen, med eller utan föda. Irbesartan BMS givet i en dos av 150 mg n gång dagligen ger i allmänhet en bättre 24 timmars blodtryckskontroll än 75 mg.nimaAtt st rta behandlingen med 75 mg kan emellertid övervägas, särskilt hos patienter i hemodialys och hos äldre över 75 år.

Hos patienter som inte är tillfredsställande kontrollerade med 150 mg en gång dagligen, kan dosen av

Irbesartan BMS ökas till 300 mg en gång dagligen, eller tillägg av andra blodtryckssänkande medel göras. SpecielltZdravilohar t ägg av ett diuretikum som hydroklortiazid visats ha en additiv effekt till Irbesartan BMS (se snitt 4.5).

Hos hypertensiva patienter med typ 2 diabetes bör behandlingen inledas med 150 mg irbesartan en gång dagligen och titreras upp till 300 mg en gång dagligen, vilket är att föredra som underhållsdos vid behandling njursjukdom. Nyttan av Irbesartan BMS vid njursjukdom hos hypertensiva patienter med typ 2 diabetes har visats i studier där irbesartan användes, vid behov med tillägg av andra antihypertensiva medel för att nå målblodtrycket (se avsnitt 5.1).

Nedsatt njurfunktion: ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion. En lägre startdos (75 mg) bör övervägas hos patienter i hemodialys (se avsnitt 4.4).

Nedsatt leverfunktion: ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med mild till måttlig nedsättning av leverfunktionen. Det finns ingen klinisk erfarenhet av patienter med svår nedsättning av leverfunktionen.

Äldre patienter: även om man bör överväga att starta behandlingen med 75 mg en gång dagligen hos patienter över 75 år, är dosjustering vanligen inte nödvändig hos äldre.

Pediatriska patienter: irbesartan rekommenderas inte till barn och ungdomar beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt (se avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne (se avsnitt 6.1). Graviditet i andra och tredje trimestern (se avsnitt 4.4 och 4.6).

4.4 Varningar och försiktighet

Minskad intravaskulär volym: symtomatisk hypotension, särskilt efter den första dosen, kan förekomma hos patienter med hypovolemi och/eller natriumbrist efter kraftig diuretikabehandling, dietär saltrestriktion, diarré eller kräkningar. Innan behandling med Irbesartan BMS påbörjas bör dessa tillstånd korrigeras.

Renovaskulär hypertoni: det finns en ökad risk för allvarlig hypotension och njurinsufficiprometns, när

patienter med bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en enda fungerande njure behandlas med läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Även om detta inte är dokumenterat med Irbesartan BMS, bör en liknande effekt förutses med angiotensin-II receptorantagonister.

njurfunktion, rekommenderas periodisk kontroll av serumkalium och serumza-kreatinin nivåerna. Det finns ingen erfarenhet av behandling med Irbesartan BMS hos patienter som nyligen genomgått en njurtransplantation.

Nedsatt njurfunktion och njurtransplantation: när Irbesartan BMS användes till patienter med nedsatt

Hypertensiva patienter med typ 2 diabetes och njursjukd m: effekterna av irbesartan på såväl renala som kardiovaskulära händelser var inte enhetliga i alla subgrupper, enligt en analys som gjordes i studien på patienter med framskriden njursjukdom. Framför allt föreföll de mindre fördelaktiga hos

dovoljenja

kvinnor och icke-vita personer (se avsnitt 5.1). ā Hyperkalemi: som med andra läkemedvel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet kan

hyperkalemi uppkomma under behandling m d Irbesartan BMS, särskilt vid nedsatt njurfunktion, overt proteinuri beroende på diabetesrelaterad njursjukdom och/eller hjärtsvikt. Noggrann kontroll av serumkalium hos riskpatienternimarekommenderas (se avsnitt 4.5).

Litium: kombinationen av lit um och Irbesartan BMS rekommenderas ej (se avsnitt 4.5).

Aorta- ochZdravilomitralklaffsten s, obstruktiv hypertrof kardiomyopati: som med andra kärldilaterare, skall särskild försiktighet akttagas hos patienter med aorta- eller mitralklaffstenos, eller obstruktiv hypertrof kardiomyopati.

Primär al osteronism: patienter med primär aldosteronism svarar i allmänhet inte på blodtryckssänkande läkemedel som verkar genom hämning av renin-angiotensin systemet. Därför rekommenderas inte användning av Irbesartan BMS.

Allmänt: hos patienter, vars kärltonus och njurfunktion huvudsakligen är beroende av aktiviteten i renin-angiotensin-aldosteronsystemet (t ex patienter med svår hjärtsvikt eller underliggande njursjukdom, inklusive njurartärsstenos) har behandling med ACE-hämmare eller angiotensin-II receptor antagonister, som påverkar detta system, förknippats med akut hypotension, azotemi, oliguri eller i sällsynta fall akut njursvikt. I likhet med alla blodtryckssänkande läkemedel, kan alltför kraftig blodtryckssänkning hos patienter med ischemisk kardiomyopati eller ischemisk kardiovaskulär sjukdom orsaka en hjärtinfarkt eller slaganfall.

Som observerats för ACE-hämmare förefaller irbesartan och de andra angiotensin antagonisterna sänka blodtrycket mindre effektivt hos svarta personer än hos icke-svarta, möjligen beroende på en högre prevalens av låg-renin aktivitet i den svarta hypertensiva populationen (se avsnitt 5.1).

Graviditet: behandling med Angiotensin II Receptor Antagonister (AIIRAs) bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med AIIRAs anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ blodtryckssänkande behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med AIIRAs avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).

Laktos: detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktos- malabsorption.

Pediatriska patienter: irbesartan har studerats i pediatriska populationer, ålder 6-16 år, men nuvarande data är inte tillräckliga som stöd för att utöka användningen till barn förrän ytterligare data blir tillgängliga (se avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Diuretika och andra antihypertensiva medel: andra antihypertensiva läkemedelprometkan förstärka den blodtryckssänkande effekten av irbesartan; emellertid har Irbesartan BMS med bibehållen säkerhet givits tillsammans med andra antihypertensiva medel, såsom betablockerare, långverkande kalciumantagonister och tiazid-diuretika. Föregående behandling med höga doser diuretika kan medföra hypovolemi och risk för hypotension när behandling med Irbes rt n BMS påbörjas (se avsnitt 4.4).

Kaliumsupplement och kaliumsparande diuretika: erfarenheter av

za

vändning av andra läkemedel,

som påverkar renin-angiotensin-systemet, har visat att samtidig

vändning av kaliumsparande

kan höja serum-kalium nivåerna (t.ex. heparin), kan medföra ökningar i serum-kaliumkoncentrationen och är däför inte att rekommendera (se avsnitt 4.4).

Litium: reversibla ökningar av serum-litiumkoncentration och toxicitet har rapporterats vid samtidig

diuretika, kaliumsupplement, saltersättningsmedeldovoljenjasom inn håll r kalium eller andra läkemedel, som

användning av litium med angiotensin converting enzyme hämmare. Liknande effekter har hittills

rapporterats i mycket sällsynta fall med irbāsartan. Denna kombination rekommenderas därför inte

(se avsnitt 4.4). Om kombinationen bedöms vara nödvändig, rekommenderas noggrann kontroll av

serum-litiumnivåerna.

nima

ve

Icke-steroida antiinflammator ska läkemedel: när angiotensin II-antagonister ges samtidigt med icke- steroida antiinflammatoriska läkemedel (dvs selektiva COX-2-hämmare, acetylsalicylsyra (> 3 g/dag)

och icke-selektiva NSAIDs) kan den antihypertensiva effekten försvagas.

serumkalium, särskilt hos patienter med redan dålig njurfunktion. Kombinationen skall ges med försiktighet, sä skilt till äldre. Patienterna skall vara adekvat hydrerade och det bör övervägas att kontrollera njurfunktionen efter insättandet av samtidig behandling och regelbundet därefter.

Som för ACEZdravilo-hämmare, kan samtidig användning av angiotensin II-antagonister och NSAIDs leda till en ökad risk för försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt, och en ökning av

Övrig information om interaktioner med irbesartan: i kliniska studier påverkades inte irbesartans farmakokinetik av hydroklortiazid. Irbesartan metaboliseras huvudsakligen av CYP2C9 och i mindre utsträckning genom glukuronidering. Inga signifikanta farmakokinetiska eller farmakodynamiska interaktioner observerades då irbesartan gavs samtidigt med warfarin, ett läkemedel som metaboliseras av CYP2C9. Effekten av CYP2C9-inducerare, såsom rifampicin, på irbesartans farmakokinetik har inte utvärderats. Digoxins farmakokinetik påverkades inte vid samtidig administrering av irbesartan.

4.6Graviditet och amning

Graviditet:

AIIRAs bör inte användas under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4). AIIRAs är kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan inte uteslutas. Det finns inga kontrollerade epidemiologiska data rörande risken för Angiotensin II Receptor Antagonister (AIIRAs), men motsvarande risker kan finnas för denna läkemedelgrupp. Om inte fortsatt AIIRAs behandling anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ blodtryckssänkande behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med AIIRAs avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.

Det är känt att behandling med AIIRAs under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotension, hyperkalemi). (Se avsnitt 5.3).

Om exponering för AIIRAs förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.

Amning:

Spädbarn vars mödrar har använt AIIRAs bör observeras noggrant med avseendeprometpå hyp rt nsion (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Eftersom ingen information angående användning av Irbesartan BMS underza mning finns, rekommenderas inte Irbesartan BMS utan i stället är alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid mning av nyfödda eller prematura barn.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts på förmågan att köra bil eller an ända maskiner. Baserat på dess

farmakodynamiska egenskaper är det ej troligt att irbesartan påverkar denna förmåga. Vid framförande

dovoljenja

av fordon eller användning av maskiner, bör hänsyn tagas till att yrsel eller trötthet kan inträffa under behandling.

4.8 Biverkningar

 

ā

 

ve

 

 

I placebokontrollerade studier på patienter med hypertoni, skilde sig den totala förekomsten av

 

nima

 

biverkningar ej åt mellan irbesartan (56,2%) och placebogrupperna (56,5%). Utsättning på grund av

biverkningar eller inverkan på laboratorievärden var mindre vanlig hos irbesartanbehandlade patienter (3,3%) Zdraviloän hos placeb behandlade patienter (4,5%). Förekomsten av biverkningar var inte relaterad till dos (inom rekommenderat dosområde), kön, ålder, ras eller behandlingstidens längd.

Hos hypertonip tienter med diabetes och med mikroalbuminuri och normal njurfunktion rapporterades ortostatisk y sel och ortostatisk hypotension hos 0,5% av patienterna (dvs mindre vanliga), men mer frekvent än för placebo.

I tabellen nedan redovisas biverkningar rapporterade i placebokontrollerade studier, där 1 965 hypertonipatienter behandlades med irbesartan. Markeringar med en stjärna (*) anger biverkningar som dessutom rapporterades hos > 2% av hypertonipatienter med diabetes, kronisk njurinsufficiens och overt proteinuri, och i högre frekvens än för placebo.

Frekvensen av biverkningar listade nedan definieras enligt följande konvention:

mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Undersökningar:

Mycket vanliga: hyperkalemi* uppträdde mer frekvent hos diabetespatienter behandlade med irbesartan än med placebo. Hos hypertonipatienter med diabetes och med

mikroalbuminuri och normal njurfunktion uppträdde hyperkalemi (≥ 5,5 mekv/l) hos 29,4% av patienterna i irbesartan 300 mg-gruppen och hos 22% av patienterna i placebogruppen. Hos hypertonipatienter med diabetes och med kronisk njurinsufficiens och overt proteinuri uppträdde hyperkalemi (≥ 5,5 mekv/l) hos 46,3% av patienterna i irbesartangruppen och hos 26,3% av patienterna i placebogruppen.

Vanliga: signifikanta ökningar av kreatinkinas i plasma sågs ofta (1,7%) hos irbesartanbehandlade personer. Ingen av dessa ökningar hade samband med identifierbara, kliniska, muskuloskeletala händelser.

Hos 1,7% av hypertonipatienter med framskriden diabetesrelaterad njursjukdom behandlad med irbesartan har en sänkning i hemoglobin*, som inte var kliniskt signifikant, observerats.

Hjärtat:

 

 

 

 

 

 

 

Mindre vanliga:

takykardi

 

 

 

 

promet

Centrala och perifera nervsystemet:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vanliga:

yrsel, ortostatisk yrsel*

 

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

 

 

 

Mindre vanliga:

hosta

 

 

 

 

za

 

Magtarmkanalen:

rodnad

 

 

 

dovoljenja

 

Mindre vanliga:

 

 

 

 

Vanliga:

illamående/kräkningar

 

 

 

Mindre vanliga:

diarré, dyspepsi/halsbränna

 

 

 

Muskuloskeletala systemet och bindväv:

 

 

 

 

Vanliga:

muskuloskeletal smärta*

 

 

 

Blodkärl:

 

 

 

 

 

 

 

Vanliga:

ortostatisk hypotoni*

ā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ve

 

 

 

Allmänna symtom och/eller symtom id administreringsstället:

 

 

Vanliga:

trötthet

nima

 

 

 

 

 

Mindre vanliga:

bröstsmärta

 

 

 

 

 

Reproduktionsorgan och bröstkörtel:

 

 

 

 

 

Mindre vanliga:

sexuell dysfunktion

 

 

 

 

 

FöljandeZdraviloytterligare b verkningar har rapporterats sedan irbesartan introducerades på

marknaden; de b seras på spontana rapporter, varför frekvensen av dessa biverkningar inte är känd:

Centrala och perifera nervsystemet:

Huvudvärk

Öron och balansorgan:

Tinnitus

Magtarmkanalen:

Dysgeusi

Njurar och urinvägar:

Nedsatt njurfunktion, inklusive fall av njursvikt hos riskpatienter (se avsnitt 4.4)

Hud och subkutan vävnad:

Leukocytoklastisk vaskulit

Muskuloskeletala systemet och bindväv:

Artralgi, myalgi (i några fall åtföljt av ökade plasmanivåer av kreatinkinas), muskelkramper

Metabolism och nutrition:

Hyperkalemi

Immunsystemet:

Överkänslighetsreaktioner såsom angioödem, hudutslag och urtikaria

Lever och gallvägar:

Hepatit, störd leverfunktion

Pediatriska patienter: i en randomiserad studie på 318 hypertensiva barn och ungdomar, 6 till 16 år

gamla, sågs följande behandlingsrelaterade biverkningar under den 3 veckor långaprometdubbel-blindfasen: huvudvärk (7,9%), hypotoni (2,2%), yrsel (1,9%), hosta (0,9%). Under den 26 veckor långa öppna studieperioden var de mest frekventa avvikelserna i laboratorievärden kreatininhöjningar (6,5%) och ökade CK värden hos 2% av barnen.

4.9 Överdosering

Erfarenheter hos vuxna, som exponerats för doser på upp till 900 mg/dag i 8 veckor, visade ingen

toxicitet. De troligaste effekterna av överdosering kan förväntas ra hypotensionza

och takykardi;

bradykardi skulle också kunna inträffa p g a överdosering. Ingen specifik information om behandling av överdosering med Irbesartan BMS är tillgänglig. Patient n skall övervakas noga och behandlingen bör vara symtomatisk och understödjande. Föreslagna åtgärd r inkluderar framkallande av kräkning och/eller magsköljning. Aktivt kol kan vara användbart vid behandling av överdosering. Irbesartan avlägsnas ej genom hemodialys.

5.

 

 

ā

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPERdovoljenja

5.1

 

ve

Farmakodynamiska egenskaper

 

 

nima

 

 

Farmakoterapeutiskt grupp: Angiotensin-II receptor antagonister, rena.

ATC-kod: C09C A04.

Verkningsmekanism: Irbesartan är en potent, oralt aktiv, selektiv angiotensin-II receptorantagonist (typ AT1)Zdravilo. Den förväntas bl ckera alla effekter av angiotensin-II, medierade via AT1 receptorn, oberoende källa eller syntesväg för angiotensin-II. Den selektiva antagonismen mot angiotensin-II

(AT1) receptorerna ger ökningar i plasma-reninnivåerna och angiotensin-II-nivåerna och en sänkning av plasma-al osteronkoncentrationen. Serumkalium påverkas ej signifikant av enbart irbesartan vid rekommen era e doser. Irbesartan hämmar ej ACE (kininas-II), ett enzym som genererar angiotensin-II och som också bryter ned bradykinin till inaktiva metaboliter. Irbesartan fordrar ej metabolisk aktivering.

Klinisk effekt:

Hypertoni

Irbesartan sänker blodtrycket med minimal förändring av hjärtfrekvensen. Blodtryckssänkningen är dosrelaterad vid dagliga engångsdoser med en tendens att plana ut vid doser över 300 mg. Doser på 150-300 mg en gång dagligen sänker blodtrycken i liggande eller sittande ställning vid dalvärde (dvs 24 timmar efter dosintag) med i medeltal 8-13/5-8 mmHg (systoliskt/diastoliskt) mer än placebo. Maximal blodtryckssänkning erhålles inom 3-6 timmar efter administrering och den blodtryckssänkande effekten bibehålles i minst 24 timmar. Efter 24 timmar var blodtrycksreduktionen 60-70% av det maximala diastoliska och systoliska svaret vid rekommenderade doser. Dosering en

gång dagligen med 150 mg gav en blodtryckssänkning med dal- och medelvärden under 24 timmar, liknande den vid dosering två gånger dagligen med samma totaldos.

Den blodtryckssänkande effekten av Irbesartan BMS är tydlig inom 1-2 veckor, med maximal effekt 4-6 veckor efter behandlingens början. De antihypertensiva effekterna bibehålles under långtidsterapi. Efter avbrytande av behandlingen återgår blodtrycket gradvis till utgångsläget. Rebound-hypertoni har ej observerats.

De blodtrycksänkande effekterna av irbesartan och diuretika av tiazid-typ är additiva. Hos patienter, som inte adekvat kontrolleras med enbart irbesartan, ger tillägg av en låg dos hydroklortiazid

(12,5 mg) en gång dagligen en ytterligare placebo-subtraherad sänkning av blodtrycket vid dalvärdet på 7-10/3-6 mmHg (systoliskt/diastoliskt).

Effekten av Irbesartan BMS påverkas ej av ålder eller kön. Liksom med andra läkemedel, som påverkar renin-angiotensinsystemet, svarar svarta hypertensiva patienter märkbart sämre på monoterapi med irbesartan. När irbesartan ges tillsammans med en låg dos hydroklortiazid

(t ex 12,5 mg dagligen), blir den antihypertensiva effekten hos svarta patienter i det närmaste samma

IDNT studien (the Irbesartan Diabetic N phropathyā

Trial) visar att irbesartan minskar progressionen

av njursjukdom hos patienter med kronisk njurinsufficiens och overt proteinuri. IDNT var en dubbel-

blind, kontrollerad, morbiditets- och mortalitetsstudie,ve

som jämförde Irbesartan BMS, amlodipin och

nima

 

 

placebo. Långtidseffekterna (i genomsnitt 2,6 år) av Irbesartan BMS på progression av njursjukdom

och totalmortalitet undersöktes hos 1 715 patienter med hypertoni och typ 2 diabetes, proteinuri

≥ 900 mg/dag och serumkreat

mellan 1,0-3,0 mg/dl. Patienterna titrerades från 75 mg till en

som hos vita.

 

 

 

Det finns ingen kliniskt betydelsefull påverkan av urinsyra i serum eller utsöndringen av urinsyra i

urinen.

 

 

 

Hos 318 barn och ungdomar, 6 till 16 år gamla, med hypertoni eller i riskzonenpromet(diabetes, hypertoni i släkten) utvärderades blodtrycksreduktionen av titrerade måldoser irbesartan 0,5 mg/kg (låg),

1,5 mg/kg (mellan) och 4,5 mg/kg (hög) under en 3 veckorsperiod. Efterzatre veckor var reduktionen från utgångsvärdet i primär effektvariabel, dalvärdet för sittande systoliskt blodtryck (SeSBP), i medeltal 11,7 mmHg (låg dos), 9,3 mmHg (mellandos), 13,2 mmHg (hög dos). Ingen signifikant skillnad sågs mellan dessa doser. Korrigerad genomsnittlig förä dring v dalvärdet för sittande

diastoliskt blodtryck (SeDBP) var som följer: 3,8dovoljenjammHg (låg dos), 3,2 mmHg (mellandos), 5,6 mmHg (hög dos). Under en efterföljande tvåveckorsperiod, då pati nt rna re-randomiserades till antingen

aktiv behandling eller placebo, hade patienter som fick p acebo ökning med 2,4 och 2,0 mmHg i SeSBP respektive SeDBP, jämfört med ändringar på +0,1 ch -0,3 mmHg hos dem som fick irbesartan i någon av doserna (se avsnitt 4.2).

Hypertoni och typ 2 diabetes med njursjukdom

underhållsdos på 300 mg Irbesartan BMS, från 2,5 mg till 10 mg amlodipin eller placebo, beroende på

målblodtryckZdravilopå ≤ 135/85 mmHg eller en sänkning av det systoliska trycket med 10 mmHg, om utgångsvär et var > 160 mmHg. Sextio procent (60%) av patienterna i placebogruppen nådde detta

tolerans. Patienterna

samtliga behandlingsgrupper fick som regel mellan 2 och 4 antihypertensiva

läkemedel (såsom

uretika, betablockerare, alfablockerare) för att nå ett på förhand definierat

målblodtryck, medan andelen var 76% och 78% i irbesartan- respektive amlodipingruppen. Irbesartan reducerade signifikant den relativa risken i primär, kombinerad endpoint, som var dubblering av serumkreatinin, terminal njursjukdom (ESRD) och totalmortalitet. Cirka 33% av patienterna i irbesartangruppen nådde primär, renal, kombinerad endpoint jämfört med 39% och 41% i placebo- respektive amlodipingruppen [20% relativ riskreduktion jämfört med placebo (p= 0,024) och 23% relativ riskreduktion jämfört med amlodipin (p= 0,006)]. När de enskilda komponenterna av primär endpoint analyserades, sågs ingen effekt på totalmortalitet, medan en positiv trend avseende sänkt ESRD och en signifikant mindre dubblering av serumkreatinin observerades.

Subgrupper, baserade på kön, ras, ålder, diabetesvaraktighet, initialt blodtryck, serumkreatinin och albuminutsöndringshastighet, utvärderades med avseende på behandlingseffekt. I subgrupperna kvinnor och svarta, som representerade 32% respektive 26% av den totala studiepopulationen, var den renala skyddseffekten inte tydlig, fastän konfidensintervallen inte utesluter en sådan. Vad gäller sekundär endpoint, som var fatala eller icke-fatala kardiovaskulära händelser, var det ingen skillnad mellan de tre grupperna i totalpopulationen, medan en ökad incidens av icke-fatal hjärtinfarkt sågs hos

kvinnor och en minskad incidens av icke-fatal hjärtinfarkt sågs hos män i irbesartangruppen jämfört med den placebobaserade behandlingen. En ökad incidens av icke-fatal hjärtinfarkt och stroke sågs hos kvinnor i den irbesartanbaserde behandlingen jämfört med den amlodipinbaserade behandlingen, medan hospitalisering på grund av hjärtsvikt var reducerad i totalpopulationen. Ingen bra förklaring till dessa fynd hos kvinnor har dock identifierats.

Studien IRMA 2 (the Effects of Irbesartan on Micoralbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes Mellitus) visar att irbesartan 300 mg fördröjer progression till overt proteinuri hos patienter med mikroalbuminuri. IRMA 2 var en placebokontrollerad, dubbel-blind, morbiditetsstudie på

590 patienter med typ 2 diabetes, mikroalbuminuri (30-300 mg/dag) och normal njurfunktion (serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl hos män och < 1,1 mg/dl hos kvinnor). I studien undersöktes långtidseffekterna (2 år) av Irbesartan BMS på progression till klinisk (overt) proteinuri (utsöndringshastigheten av albumin i urinen (UAER) > 300 mg/dag och en ökning i UAER med minst 30% från utgångsvärdet). Det på förhand definierade målblodtrycket var ≤ 135/85 mmHg. Ytterligare antihypertensiva läkemedel (dock inte ACE-hämmare, angiotensin-II receptorprometantagonister eller dihydropyridin kalcium blockerare) lades till vid behov för att nå målblodtrycket. Medan jämförbart blodtryck uppnåddes i samtliga behandlingsgrupper nådde färre personer i irbesartan 300 g gruppen (5,2%) än i placebogruppen (14,9%) och i irbesartan 150 mg gruppen (9,7%) endp int overt proteinuri, vilket visar en 70% relativ riskreduktion jämfört med placebo (p= 0,0004) vid den högre dosen. En åtföljande förbättring av glomerulär filtrationshastighet (GFR) sågs inte under de första tre månadernas behandling. Fördröjningen i progression till klinisk proteinurizav r tydlig redan efter tre månader och fortsatte under 2-årsperioden. Regression till normoalbuminuri (< 30 mg/dag) var mer frekvent i Irbesartan BMS 300 mg gruppen (34%) än i placebogruppen (21%).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Efter oral administrering absorberas irbesartan väl: studier av den absoluta biotillgängligheten gav

värden på c:a 60-80%. Samtidigt intag av föda har ingen signifikant inverkan på biotillgängligheten av

irbesartan. Plasmaproteinbindningen är cirka 96% med försumbar bindning till

blodcellskomponenterna. Distributionsvolymen är 53-93 liter. Efter oral eller intravenös

administrering av 14C-irbesartan utgörs 80-85% avdovoljenjaradioaktiviteten i plasma av oförändrat irbesartan.

 

ve

 

Irbesartan metaboliseras i levern via glukuronidkonjugeringā

och oxidering. Huvudmetabolit i plasma

är irbesartanglukuronid (cirka 6%). In itro-studier visar att irbesartan primärt oxideras av

nima

 

 

cytokrom P450 enzymet CYP2C9; isoenzym CYP3A4 har försumbar effekt.

Irbesartan uppvisar linjär och dosproportionell farmakokinetik i dosområdet 10-600 mg. En proportionellt mindre ök i g av den orala absorptionen observerades vid doser över 600 mg (två

gånger den rekommenderade maximaldosen); orsaken till detta är okänd. Maximal koncentration i plasma uppnåsZdravilo1,5-2 t mmar efter oral administrering. Totala och renala clearance är

157-176 respekti e 3-3,5 ml/min. Den terminala halveringstiden vid elimination av irbesartan är 11-15 timmar. Ste dy state för plasmakoncentrationen uppnås inom 3 dagar efter påbörjande av dosering en gång dagligen. Begränsad ackumulation av irbesartan (< 20%) ses i plasma efter upprepade oser en gång dagligen. I en studie har något högre plasmakoncentrationer av irbesartan observerats hos kvinnliga hypertoniker. Det förelåg emellertid ingen skillnad i halveringstid och ackumulation irbesartan. Dosjustering är ej nödvändig för kvinnliga patienter. AUC och Cmax värden för irbesartan var också något högre för äldre patienter (≥ 65 år) än för yngre (18-40 år). Den terminala halveringstiden var dock inte signifikant förändrad. Dosjusteringar är ej nödvändiga hos äldre patienter.

Irbesartan och dess metaboliter elimineras både via gallan och urinen. Efter antingen oral eller iv administrering av 14C-irbesartan återfinnes cirka 20% av radioaktiviteten i urinen och resterande del i feces. Mindre än 2% av dosen utsöndras som oförändrat irbesartan i urinen.

Irbesartans farmakokinetik utvärderades hos 23 hypertensiva barn efter 4 veckors administrering av en eller flera dagliga doser irbesartan (2 mg/kg) upp till en maximal daglig dos på 150 mg. Av dessa 23 barn kunde 21 utvärderas med avseende på farmakokinetik i jämförelse med vuxna (12 barn över

12 år, nio barn mellan 6 och 12 år). Resultaten visade att Cmax, AUC och clearance var jämförbara med

Ej relevant.
Filmdragering: Laktosmonohydrat Hypromellos Titandioxid Makrogol 3000 Karnaubavax.
Tablettkärna: LaktosmonohydratZdravilo Mikrokristallin cellulosa
Kroskarmellosn trium Hypromellos Kiseldioxid Magnesiumstearat.

dem som sågs hos vuxna patienter som fick 150 mg irbesartan dagligen. En begränsad accumulering av irbesartan (18%) i plasma sågs vid upprepad dosering en gång dagligen.

Nedsatt njurfunktion: hos patienter med nedsatt njurfunktion eller hos patienter i hemodialys är de farmakokinetiska parametrarna för irbesartan ej signifikant förändrade. Irbesartan avlägsnas ej genom hemodialys.

Nedsatt leverfunktion: hos patienter med mild till måttlig cirros är de farmakokinetiska parametrarna för irbesartan ej signifikant förändrade. Studier har ej genomförts på patienter med svårt nedsatt leverfunktion.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Inga tecken på systemtoxicitet eller onormal toxicitet på målorgan förelåg vid kliniskt relevanta doser. I icke-kliniska säkerhetsstudier orsakade höga doser av irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag hos rå or och

≥ 100 mg/kg/dag hos macaque-apor) en sänkning av laboratorievärden för röda blodkroppar (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit). Hos råtta och macaque-apor inducerade irbesartan i mycket höga doser (≥ 500 mg/kg/dag) degenerativa förändringar i njurarna (såsom interstitiell nefrit, tubulär dilatation, basofila tubuli, ökade plasmakoncentrationer av urinämne och kreatinin) vilka anses

sekundära till den hypotensiva effekten av läkemedlet som medförde minskad renal perfusion. Vidare

 

promet

inducerade irbesartan hyperplasi/hypertrofi av de juxtaglomerulära cellerna (hos råttor vid doser

≥ 90 mg/kg/dag, hos macaque-apor vid doser ≥ 10 mg/kg/dag). Alla dessa förändringar ansågs

orsakade av den farmakologiska effekten av irbesartan. För terapeutiskazadoser av irbesartan till

människa, synes hyperplasin/hypertrofin av de juxtaglomerulära cellerna ej ha någon relevans.

Det fanns inga tecken på mutagenicitet, klastogenicitet e er karcinogenicitet.

teratogena effekter sågs hos råtta eller kanin.

dovoljenja

Djurstudier med irbesartan visade på råttfoster övergående toxiska effekter (förstorat njurbäcken, hydrouretär eller subkutant ödem), som försvann efter födseln. Hos kaniner observerades abort eller

tidig resorption vid doser, som hos modern orsak

signifikant toxicitet inklusive död. Inga

ā

 

ve

 

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpä nen nima

6.2 Inkompatibiliteter

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30oC.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Kartong med 14 filmdragerade tabletter: 1 blisterkarta med 14 filmdragerade tabletter i PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartong med 28 filmdragerade tabletter: 2 blisterkartor med 14 filmdragerade tabletter i PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartong med 56 filmdragerade tabletter: 4 blisterkartor med 14 filmdrageradepromettabletter i PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartong med 84 filmdragerade tabletter: 6 blisterkartor med 14 filmdragerade tabletter i PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartong med 98 filmdragerade tabletter: 7 blisterkartor med 14 filmdragerade tabletter i PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

za Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsför s.

Kartong med 56 x 1 filmdragerade tabletter: 7 blisterkartor med 8 x 1 filmdr gerade tabletter, var och en i PVC/PVDC/Aluminiumfolie perforerad endosblister.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

 

 

ā

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDEdovoljenjaFÖR FÖRSÄLJNING

 

 

ve

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

nima

 

Sanderson Road

 

 

 

Uxbridge UB8 1DH - Storbr tannien

9. DATUM

ZdraviloFÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 19 januari 2007

Datum för senaste förnyelse:

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på EMEAs hemsida http://www.emea.europa.eu/.

1. LÄKEMEDLETS NAMN
Irbesartan BMS 150 mg filmdragerade tabletter.
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje filmdragerad tablett innehåller 150 mg irbesartan. Hjälpämne: 51,00 mg laktosmonohydrat per filmdragerad tablett. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

promet

 

Vit till gråvit, bikonvex och oval med ett hjärta inpräglat på en sida och nummer 2872 på den andra sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

za

 

4.1

Terapeutiska indikationer

dovoljenja

Behandling av essentiell hypertoni.

 

Behandling av njursjukdom hos patienter med hypert ni ch typ 2 diabetes mellitus, som del i en antihypertensiv läkemedelsregim (se avsnitt 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Vanlig rekommenderad start och underhållsdosveāär 150 mg givet en gång dagligen, med eller utan föda. Irbesartan BMS givet i en dos av 150 mg n gång dagligen ger i allmänhet en bättre 24 timmars blodtryckskontroll än 75 mg.nimaAtt st rta behandlingen med 75 mg kan emellertid övervägas, särskilt hos patienter i hemodialys och hos äldre över 75 år.

Hos patienter som inte är tillfredsställande kontrollerade med 150 mg en gång dagligen, kan dosen av

Irbesartan BMS ökas till 300 mg en gång dagligen, eller tillägg av andra blodtryckssänkande medel göras. SpecielltZdravilohar t ägg av ett diuretikum som hydroklortiazid visats ha en additiv effekt till Irbesartan BMS (se snitt 4.5).

Hos hypertensiva patienter med typ 2 diabetes bör behandlingen inledas med 150 mg irbesartan en gång dagligen och titreras upp till 300 mg en gång dagligen, vilket är att föredra som underhållsdos vid behandling njursjukdom. Nyttan av Irbesartan BMS vid njursjukdom hos hypertensiva patienter med typ 2 diabetes har visats i studier där irbesartan användes, vid behov med tillägg av andra antihypertensiva medel för att nå målblodtrycket (se avsnitt 5.1).

Nedsatt njurfunktion: ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion. En lägre startdos (75 mg) bör övervägas hos patienter i hemodialys (se avsnitt 4.4).

Nedsatt leverfunktion: ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med mild till måttlig nedsättning av leverfunktionen. Det finns ingen klinisk erfarenhet av patienter med svår nedsättning av leverfunktionen.

Äldre patienter: även om man bör överväga att starta behandlingen med 75 mg en gång dagligen hos patienter över 75 år, är dosjustering vanligen inte nödvändig hos äldre.

Pediatriska patienter: irbesartan rekommenderas inte till barn och ungdomar beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt (se avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne (se avsnitt 6.1). Graviditet i andra och tredje trimestern (se avsnitt 4.4 och 4.6).

4.4 Varningar och försiktighet

Minskad intravaskulär volym: symtomatisk hypotension, särskilt efter den första dosen, kan förekomma hos patienter med hypovolemi och/eller natriumbrist efter kraftig diuretikabehandling, dietär saltrestriktion, diarré eller kräkningar. Innan behandling med Irbesartan BMS påbörjas bör dessa tillstånd korrigeras.

Renovaskulär hypertoni: det finns en ökad risk för allvarlig hypotension och njurinsufficiprometns, när

patienter med bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en enda fungerande njure behandlas med läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Även om detta inte är dokumenterat med Irbesartan BMS, bör en liknande effekt förutses med angiotensin-II receptorantagonister.

njurfunktion, rekommenderas periodisk kontroll av serumkalium och serumza-kreatinin nivåerna. Det finns ingen erfarenhet av behandling med Irbesartan BMS hos patienter som nyligen genomgått en njurtransplantation.

Nedsatt njurfunktion och njurtransplantation: när Irbesartan BMS användes till patienter med nedsatt

Hypertensiva patienter med typ 2 diabetes och njursjukd m: effekterna av irbesartan på såväl renala som kardiovaskulära händelser var inte enhetliga i alla subgrupper, enligt en analys som gjordes i studien på patienter med framskriden njursjukdom. Framför allt föreföll de mindre fördelaktiga hos

dovoljenja

kvinnor och icke-vita personer (se avsnitt 5.1). ā Hyperkalemi: som med andra läkemedvel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet kan

hyperkalemi uppkomma under behandling m d Irbesartan BMS, särskilt vid nedsatt njurfunktion, overt proteinuri beroende på diabetesrelaterad njursjukdom och/eller hjärtsvikt. Noggrann kontroll av serumkalium hos riskpatienternimarekommenderas (se avsnitt 4.5).

Litium: kombinationen av lit um och Irbesartan BMS rekommenderas ej (se avsnitt 4.5).

Aorta- ochZdravilomitralklaffsten s, obstruktiv hypertrof kardiomyopati: som med andra kärldilaterare, skall särskild försiktighet akttagas hos patienter med aorta- eller mitralklaffstenos, eller obstruktiv hypertrof kardiomyopati.

Primär al osteronism: patienter med primär aldosteronism svarar i allmänhet inte på blodtryckssänkande läkemedel som verkar genom hämning av renin-angiotensin systemet. Därför rekommenderas inte användning av Irbesartan BMS.

Allmänt: hos patienter, vars kärltonus och njurfunktion huvudsakligen är beroende av aktiviteten i renin-angiotensin-aldosteronsystemet (t ex patienter med svår hjärtsvikt eller underliggande njursjukdom, inklusive njurartärsstenos) har behandling med ACE-hämmare eller angiotensin-II receptor antagonister, som påverkar detta system, förknippats med akut hypotension, azotemi, oliguri eller i sällsynta fall akut njursvikt. I likhet med alla blodtryckssänkande läkemedel, kan alltför kraftig blodtryckssänkning hos patienter med ischemisk kardiomyopati eller ischemisk kardiovaskulär sjukdom orsaka en hjärtinfarkt eller slaganfall.

Som observerats för ACE-hämmare förefaller irbesartan och de andra angiotensin antagonisterna sänka blodtrycket mindre effektivt hos svarta personer än hos icke-svarta, möjligen beroende på en högre prevalens av låg-renin aktivitet i den svarta hypertensiva populationen (se avsnitt 5.1).

Graviditet: behandling med Angiotensin II Receptor Antagonister (AIIRAs) bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med AIIRAs anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ blodtryckssänkande behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med AIIRAs avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).

Laktos: detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktos- malabsorption.

Pediatriska patienter: irbesartan har studerats i pediatriska populationer, ålder 6-16 år, men nuvarande data är inte tillräckliga som stöd för att utöka användningen till barn förrän ytterligare data blir tillgängliga (se avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Diuretika och andra antihypertensiva medel: andra antihypertensiva läkemedelprometkan förstärka den blodtryckssänkande effekten av irbesartan; emellertid har Irbesartan BMS med bibehållen säkerhet givits tillsammans med andra antihypertensiva medel, såsom betablockerare, långverkande kalciumantagonister och tiazid-diuretika. Föregående behandling med höga doser diuretika kan medföra hypovolemi och risk för hypotension när behandling med Irbes rt n BMS påbörjas (se avsnitt 4.4).

Kaliumsupplement och kaliumsparande diuretika: erfarenheter av

za

vändning av andra läkemedel,

som påverkar renin-angiotensin-systemet, har visat att samtidig

vändning av kaliumsparande

kan höja serum-kalium nivåerna (t.ex. heparin), kan medföra ökningar i serum-kaliumkoncentrationen och är däför inte att rekommendera (se avsnitt 4.4).

Litium: reversibla ökningar av serum-litiumkoncentration och toxicitet har rapporterats vid samtidig

diuretika, kaliumsupplement, saltersättningsmedeldovoljenjasom inn håll r kalium eller andra läkemedel, som

användning av litium med angiotensin converting enzyme hämmare. Liknande effekter har hittills

rapporterats i mycket sällsynta fall med irbāsartan. Denna kombination rekommenderas därför inte

(se avsnitt 4.4). Om kombinationen bedöms vara nödvändig, rekommenderas noggrann kontroll av

serum-litiumnivåerna.

nima

ve

Icke-steroida antiinflammator ska läkemedel: när angiotensin II-antagonister ges samtidigt med icke- steroida antiinflammatoriska läkemedel (dvs selektiva COX-2-hämmare, acetylsalicylsyra (> 3 g/dag)

och icke-selektiva NSAIDs) kan den antihypertensiva effekten försvagas.

serumkalium, särskilt hos patienter med redan dålig njurfunktion. Kombinationen skall ges med försiktighet, sä skilt till äldre. Patienterna skall vara adekvat hydrerade och det bör övervägas att kontrollera njurfunktionen efter insättandet av samtidig behandling och regelbundet därefter.

Som för ACEZdravilo-hämmare, kan samtidig användning av angiotensin II-antagonister och NSAIDs leda till en ökad risk för försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt, och en ökning av

Övrig information om interaktioner med irbesartan: i kliniska studier påverkades inte irbesartans farmakokinetik av hydroklortiazid. Irbesartan metaboliseras huvudsakligen av CYP2C9 och i mindre utsträckning genom glukuronidering. Inga signifikanta farmakokinetiska eller farmakodynamiska interaktioner observerades då irbesartan gavs samtidigt med warfarin, ett läkemedel som metaboliseras av CYP2C9. Effekten av CYP2C9-inducerare, såsom rifampicin, på irbesartans farmakokinetik har inte utvärderats. Digoxins farmakokinetik påverkades inte vid samtidig administrering av irbesartan.

4.6Graviditet och amning

Graviditet:

AIIRAs bör inte användas under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4). AIIRAs är kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan inte uteslutas. Det finns inga kontrollerade epidemiologiska data rörande risken för Angiotensin II Receptor Antagonister (AIIRAs), men motsvarande risker kan finnas för denna läkemedelgrupp. Om inte fortsatt AIIRAs behandling anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ blodtryckssänkande behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med AIIRAs avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.

Det är känt att behandling med AIIRAs under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotension, hyperkalemi). (Se avsnitt 5.3).

Om exponering för AIIRAs förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.

Amning:

Spädbarn vars mödrar har använt AIIRAs bör observeras noggrant med avseendeprometpå hyp rt nsion (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Eftersom ingen information angående användning av Irbesartan BMS underza mning finns, rekommenderas inte Irbesartan BMS utan i stället är alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid mning av nyfödda eller prematura barn.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts på förmågan att köra bil eller an ända maskiner. Baserat på dess

farmakodynamiska egenskaper är det ej troligt att irbesartan påverkar denna förmåga. Vid framförande

dovoljenja

av fordon eller användning av maskiner, bör hänsyn tagas till att yrsel eller trötthet kan inträffa under behandling.

4.8 Biverkningar

 

ā

 

ve

 

 

I placebokontrollerade studier på patienter med hypertoni, skilde sig den totala förekomsten av

 

nima

 

biverkningar ej åt mellan irbesartan (56,2%) och placebogrupperna (56,5%). Utsättning på grund av

biverkningar eller inverkan på laboratorievärden var mindre vanlig hos irbesartanbehandlade patienter (3,3%) Zdraviloän hos placeb behandlade patienter (4,5%). Förekomsten av biverkningar var inte relaterad till dos (inom rekommenderat dosområde), kön, ålder, ras eller behandlingstidens längd.

Hos hypertonip tienter med diabetes och med mikroalbuminuri och normal njurfunktion rapporterades ortostatisk y sel och ortostatisk hypotension hos 0,5% av patienterna (dvs mindre vanliga), men mer frekvent än för placebo.

I tabellen nedan redovisas biverkningar rapporterade i placebokontrollerade studier, där 1 965 hypertonipatienter behandlades med irbesartan. Markeringar med en stjärna (*) anger biverkningar som dessutom rapporterades hos > 2% av hypertonipatienter med diabetes, kronisk njurinsufficiens och overt proteinuri, och i högre frekvens än för placebo.

Frekvensen av biverkningar listade nedan definieras enligt följande konvention:

mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Undersökningar:

Mycket vanliga: hyperkalemi* uppträdde mer frekvent hos diabetespatienter behandlade med irbesartan än med placebo. Hos hypertonipatienter med diabetes och med

mikroalbuminuri och normal njurfunktion uppträdde hyperkalemi (≥ 5,5 mekv/l) hos 29,4% av patienterna i irbesartan 300 mg-gruppen och hos 22% av patienterna i placebogruppen. Hos hypertonipatienter med diabetes och med kronisk njurinsufficiens och overt proteinuri uppträdde hyperkalemi (≥ 5,5 mekv/l) hos 46,3% av patienterna i irbesartangruppen och hos 26,3% av patienterna i placebogruppen.

Vanliga: signifikanta ökningar av kreatinkinas i plasma sågs ofta (1,7%) hos irbesartanbehandlade personer. Ingen av dessa ökningar hade samband med identifierbara, kliniska, muskuloskeletala händelser.

Hos 1,7% av hypertonipatienter med framskriden diabetesrelaterad njursjukdom behandlad med irbesartan har en sänkning i hemoglobin*, som inte var kliniskt signifikant, observerats.

Hjärtat:

 

 

 

 

 

 

 

Mindre vanliga:

takykardi

 

 

 

 

promet

Centrala och perifera nervsystemet:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vanliga:

yrsel, ortostatisk yrsel*

 

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

 

 

 

Mindre vanliga:

hosta

 

 

 

 

za

 

Magtarmkanalen:

rodnad

 

 

 

dovoljenja

 

Mindre vanliga:

 

 

 

 

Vanliga:

illamående/kräkningar

 

 

 

Mindre vanliga:

diarré, dyspepsi/halsbränna

 

 

 

Muskuloskeletala systemet och bindväv:

 

 

 

 

Vanliga:

muskuloskeletal smärta*

 

 

 

Blodkärl:

 

 

 

 

 

 

 

Vanliga:

ortostatisk hypotoni*

ā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ve

 

 

 

Allmänna symtom och/eller symtom id administreringsstället:

 

 

Vanliga:

trötthet

nima

 

 

 

 

 

Mindre vanliga:

bröstsmärta

 

 

 

 

 

Reproduktionsorgan och bröstkörtel:

 

 

 

 

 

Mindre vanliga:

sexuell dysfunktion

 

 

 

 

 

FöljandeZdraviloytterligare b verkningar har rapporterats sedan irbesartan introducerades på

marknaden; de b seras på spontana rapporter, varför frekvensen av dessa biverkningar inte är känd:

Centrala och perifera nervsystemet:

Huvudvärk

Öron och balansorgan:

Tinnitus

Magtarmkanalen:

Dysgeusi

Njurar och urinvägar:

Nedsatt njurfunktion, inklusive fall av njursvikt hos riskpatienter (se avsnitt 4.4)

Hud och subkutan vävnad:

Leukocytoklastisk vaskulit

Muskuloskeletala systemet och bindväv:

Artralgi, myalgi (i några fall åtföljt av ökade plasmanivåer av kreatinkinas), muskelkramper

Metabolism och nutrition:

Hyperkalemi

Immunsystemet:

Överkänslighetsreaktioner såsom angioödem, hudutslag och urtikaria

Lever och gallvägar:

Hepatit, störd leverfunktion

Pediatriska patienter: i en randomiserad studie på 318 hypertensiva barn och ungdomar, 6 till 16 år

gamla, sågs följande behandlingsrelaterade biverkningar under den 3 veckor långaprometdubbel-blindfasen: huvudvärk (7,9%), hypotoni (2,2%), yrsel (1,9%), hosta (0,9%). Under den 26 veckor långa öppna studieperioden var de mest frekventa avvikelserna i laboratorievärden kreatininhöjningar (6,5%) och ökade CK värden hos 2% av barnen.

4.9 Överdosering

Erfarenheter hos vuxna, som exponerats för doser på upp till 900 mg/dag i 8 veckor, visade ingen

toxicitet. De troligaste effekterna av överdosering kan förväntas ra hypotensionza

och takykardi;

bradykardi skulle också kunna inträffa p g a överdosering. Ingen specifik information om behandling av överdosering med Irbesartan BMS är tillgänglig. Patient n skall övervakas noga och behandlingen bör vara symtomatisk och understödjande. Föreslagna åtgärd r inkluderar framkallande av kräkning och/eller magsköljning. Aktivt kol kan vara användbart vid behandling av överdosering. Irbesartan avlägsnas ej genom hemodialys.

5.

 

 

ā

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPERdovoljenja

5.1

 

ve

Farmakodynamiska egenskaper

 

 

nima

 

 

Farmakoterapeutiskt grupp: Angiotensin-II receptor antagonister, rena.

ATC-kod: C09C A04.

Verkningsmekanism: Irbesartan är en potent, oralt aktiv, selektiv angiotensin-II receptorantagonist (typ AT1)Zdravilo. Den förväntas bl ckera alla effekter av angiotensin-II, medierade via AT1 receptorn, oberoende källa eller syntesväg för angiotensin-II. Den selektiva antagonismen mot angiotensin-II

(AT1) receptorerna ger ökningar i plasma-reninnivåerna och angiotensin-II-nivåerna och en sänkning av plasma-al osteronkoncentrationen. Serumkalium påverkas ej signifikant av enbart irbesartan vid rekommen era e doser. Irbesartan hämmar ej ACE (kininas-II), ett enzym som genererar angiotensin-II och som också bryter ned bradykinin till inaktiva metaboliter. Irbesartan fordrar ej metabolisk aktivering.

Klinisk effekt:

Hypertoni

Irbesartan sänker blodtrycket med minimal förändring av hjärtfrekvensen. Blodtryckssänkningen är dosrelaterad vid dagliga engångsdoser med en tendens att plana ut vid doser över 300 mg. Doser på 150-300 mg en gång dagligen sänker blodtrycken i liggande eller sittande ställning vid dalvärde (dvs 24 timmar efter dosintag) med i medeltal 8-13/5-8 mmHg (systoliskt/diastoliskt) mer än placebo. Maximal blodtryckssänkning erhålles inom 3-6 timmar efter administrering och den blodtryckssänkande effekten bibehålles i minst 24 timmar. Efter 24 timmar var blodtrycksreduktionen 60-70% av det maximala diastoliska och systoliska svaret vid rekommenderade doser. Dosering en

gång dagligen med 150 mg gav en blodtryckssänkning med dal- och medelvärden under 24 timmar, liknande den vid dosering två gånger dagligen med samma totaldos.

Den blodtryckssänkande effekten av Irbesartan BMS är tydlig inom 1-2 veckor, med maximal effekt 4-6 veckor efter behandlingens början. De antihypertensiva effekterna bibehålles under långtidsterapi. Efter avbrytande av behandlingen återgår blodtrycket gradvis till utgångsläget. Rebound-hypertoni har ej observerats.

De blodtrycksänkande effekterna av irbesartan och diuretika av tiazid-typ är additiva. Hos patienter, som inte adekvat kontrolleras med enbart irbesartan, ger tillägg av en låg dos hydroklortiazid

(12,5 mg) en gång dagligen en ytterligare placebo-subtraherad sänkning av blodtrycket vid dalvärdet på 7-10/3-6 mmHg (systoliskt/diastoliskt).

Effekten av Irbesartan BMS påverkas ej av ålder eller kön. Liksom med andra läkemedel, som påverkar renin-angiotensinsystemet, svarar svarta hypertensiva patienter märkbart sämre på monoterapi med irbesartan. När irbesartan ges tillsammans med en låg dos hydroklortiazid

(t ex 12,5 mg dagligen), blir den antihypertensiva effekten hos svarta patienter i det närmaste samma

IDNT studien (the Irbesartan Diabetic N phropathyā

Trial) visar att irbesartan minskar progressionen

av njursjukdom hos patienter med kronisk njurinsufficiens och overt proteinuri. IDNT var en dubbel-

blind, kontrollerad, morbiditets- och mortalitetsstudie,ve

som jämförde Irbesartan BMS, amlodipin och

nima

 

 

placebo. Långtidseffekterna (i genomsnitt 2,6 år) av Irbesartan BMS på progression av njursjukdom

och totalmortalitet undersöktes hos 1 715 patienter med hypertoni och typ 2 diabetes, proteinuri

≥ 900 mg/dag och serumkreat

mellan 1,0-3,0 mg/dl. Patienterna titrerades från 75 mg till en

som hos vita.

 

 

 

Det finns ingen kliniskt betydelsefull påverkan av urinsyra i serum eller utsöndringen av urinsyra i

urinen.

 

 

 

Hos 318 barn och ungdomar, 6 till 16 år gamla, med hypertoni eller i riskzonenpromet(diabetes, hypertoni i släkten) utvärderades blodtrycksreduktionen av titrerade måldoser irbesartan 0,5 mg/kg (låg),

1,5 mg/kg (mellan) och 4,5 mg/kg (hög) under en 3 veckorsperiod. Efterzatre veckor var reduktionen från utgångsvärdet i primär effektvariabel, dalvärdet för sittande systoliskt blodtryck (SeSBP), i medeltal 11,7 mmHg (låg dos), 9,3 mmHg (mellandos), 13,2 mmHg (hög dos). Ingen signifikant skillnad sågs mellan dessa doser. Korrigerad genomsnittlig förä dring v dalvärdet för sittande

diastoliskt blodtryck (SeDBP) var som följer: 3,8dovoljenjammHg (låg dos), 3,2 mmHg (mellandos), 5,6 mmHg (hög dos). Under en efterföljande tvåveckorsperiod, då pati nt rna re-randomiserades till antingen

aktiv behandling eller placebo, hade patienter som fick p acebo ökning med 2,4 och 2,0 mmHg i SeSBP respektive SeDBP, jämfört med ändringar på +0,1 ch -0,3 mmHg hos dem som fick irbesartan i någon av doserna (se avsnitt 4.2).

Hypertoni och typ 2 diabetes med njursjukdom

underhållsdos på 300 mg Irbesartan BMS, från 2,5 mg till 10 mg amlodipin eller placebo, beroende på

målblodtryckZdravilopå ≤ 135/85 mmHg eller en sänkning av det systoliska trycket med 10 mmHg, om utgångsvär et var > 160 mmHg. Sextio procent (60%) av patienterna i placebogruppen nådde detta

tolerans. Patienterna

samtliga behandlingsgrupper fick som regel mellan 2 och 4 antihypertensiva

läkemedel (såsom

uretika, betablockerare, alfablockerare) för att nå ett på förhand definierat

målblodtryck, medan andelen var 76% och 78% i irbesartan- respektive amlodipingruppen. Irbesartan reducerade signifikant den relativa risken i primär, kombinerad endpoint, som var dubblering av serumkreatinin, terminal njursjukdom (ESRD) och totalmortalitet. Cirka 33% av patienterna i irbesartangruppen nådde primär, renal, kombinerad endpoint jämfört med 39% och 41% i placebo- respektive amlodipingruppen [20% relativ riskreduktion jämfört med placebo (p= 0,024) och 23% relativ riskreduktion jämfört med amlodipin (p= 0,006)]. När de enskilda komponenterna av primär endpoint analyserades, sågs ingen effekt på totalmortalitet, medan en positiv trend avseende sänkt ESRD och en signifikant mindre dubblering av serumkreatinin observerades.

Subgrupper, baserade på kön, ras, ålder, diabetesvaraktighet, initialt blodtryck, serumkreatinin och albuminutsöndringshastighet, utvärderades med avseende på behandlingseffekt. I subgrupperna kvinnor och svarta, som representerade 32% respektive 26% av den totala studiepopulationen, var den renala skyddseffekten inte tydlig, fastän konfidensintervallen inte utesluter en sådan. Vad gäller sekundär endpoint, som var fatala eller icke-fatala kardiovaskulära händelser, var det ingen skillnad mellan de tre grupperna i totalpopulationen, medan en ökad incidens av icke-fatal hjärtinfarkt sågs hos

kvinnor och en minskad incidens av icke-fatal hjärtinfarkt sågs hos män i irbesartangruppen jämfört med den placebobaserade behandlingen. En ökad incidens av icke-fatal hjärtinfarkt och stroke sågs hos kvinnor i den irbesartanbaserde behandlingen jämfört med den amlodipinbaserade behandlingen, medan hospitalisering på grund av hjärtsvikt var reducerad i totalpopulationen. Ingen bra förklaring till dessa fynd hos kvinnor har dock identifierats.

Studien IRMA 2 (the Effects of Irbesartan on Micoralbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes Mellitus) visar att irbesartan 300 mg fördröjer progression till overt proteinuri hos patienter med mikroalbuminuri. IRMA 2 var en placebokontrollerad, dubbel-blind, morbiditetsstudie på

590 patienter med typ 2 diabetes, mikroalbuminuri (30-300 mg/dag) och normal njurfunktion (serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl hos män och < 1,1 mg/dl hos kvinnor). I studien undersöktes långtidseffekterna (2 år) av Irbesartan BMS på progression till klinisk (overt) proteinuri (utsöndringshastigheten av albumin i urinen (UAER) > 300 mg/dag och en ökning i UAER med minst 30% från utgångsvärdet). Det på förhand definierade målblodtrycket var ≤ 135/85 mmHg. Ytterligare antihypertensiva läkemedel (dock inte ACE-hämmare, angiotensin-II receptorprometantagonister eller dihydropyridin kalcium blockerare) lades till vid behov för att nå målblodtrycket. Medan jämförbart blodtryck uppnåddes i samtliga behandlingsgrupper nådde färre personer i irbesartan 300 g gruppen (5,2%) än i placebogruppen (14,9%) och i irbesartan 150 mg gruppen (9,7%) endp int overt proteinuri, vilket visar en 70% relativ riskreduktion jämfört med placebo (p= 0,0004) vid den högre dosen. En åtföljande förbättring av glomerulär filtrationshastighet (GFR) sågs inte under de första tre månadernas behandling. Fördröjningen i progression till klinisk proteinurizav r tydlig redan efter tre månader och fortsatte under 2-årsperioden. Regression till normoalbuminuri (< 30 mg/dag) var mer frekvent i Irbesartan BMS 300 mg gruppen (34%) än i placebogruppen (21%).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Efter oral administrering absorberas irbesartan väl: studier av den absoluta biotillgängligheten gav

värden på c:a 60-80%. Samtidigt intag av föda har ingen signifikant inverkan på biotillgängligheten av

irbesartan. Plasmaproteinbindningen är cirka 96% med försumbar bindning till

blodcellskomponenterna. Distributionsvolymen är 53-93 liter. Efter oral eller intravenös

administrering av 14C-irbesartan utgörs 80-85% avdovoljenjaradioaktiviteten i plasma av oförändrat irbesartan.

 

ve

 

Irbesartan metaboliseras i levern via glukuronidkonjugeringā

och oxidering. Huvudmetabolit i plasma

är irbesartanglukuronid (cirka 6%). In itro-studier visar att irbesartan primärt oxideras av

nima

 

 

cytokrom P450 enzymet CYP2C9; isoenzym CYP3A4 har försumbar effekt.

Irbesartan uppvisar linjär och dosproportionell farmakokinetik i dosområdet 10-600 mg. En proportionellt mindre ök i g av den orala absorptionen observerades vid doser över 600 mg (två

gånger den rekommenderade maximaldosen); orsaken till detta är okänd. Maximal koncentration i plasma uppnåsZdravilo1,5-2 t mmar efter oral administrering. Totala och renala clearance är

157-176 respekti e 3-3,5 ml/min. Den terminala halveringstiden vid elimination av irbesartan är 11-15 timmar. Ste dy state för plasmakoncentrationen uppnås inom 3 dagar efter påbörjande av dosering en gång dagligen. Begränsad ackumulation av irbesartan (< 20%) ses i plasma efter upprepade oser en gång dagligen. I en studie har något högre plasmakoncentrationer av irbesartan observerats hos kvinnliga hypertoniker. Det förelåg emellertid ingen skillnad i halveringstid och ackumulation irbesartan. Dosjustering är ej nödvändig för kvinnliga patienter. AUC och Cmax värden för irbesartan var också något högre för äldre patienter (≥ 65 år) än för yngre (18-40 år). Den terminala halveringstiden var dock inte signifikant förändrad. Dosjusteringar är ej nödvändiga hos äldre patienter.

Irbesartan och dess metaboliter elimineras både via gallan och urinen. Efter antingen oral eller iv administrering av 14C-irbesartan återfinnes cirka 20% av radioaktiviteten i urinen och resterande del i feces. Mindre än 2% av dosen utsöndras som oförändrat irbesartan i urinen.

Irbesartans farmakokinetik utvärderades hos 23 hypertensiva barn efter 4 veckors administrering av en eller flera dagliga doser irbesartan (2 mg/kg) upp till en maximal daglig dos på 150 mg. Av dessa 23 barn kunde 21 utvärderas med avseende på farmakokinetik i jämförelse med vuxna (12 barn över

12 år, nio barn mellan 6 och 12 år). Resultaten visade att Cmax, AUC och clearance var jämförbara med

Ej relevant.
Filmdragering: Laktosmonohydrat Hypromellos Titandioxid Makrogol 3000 Karnaubavax.
Tablettkärna: LaktosmonohydratZdravilo Mikrokristallin cellulosa
Kroskarmellosn trium Hypromellos Kiseldioxid Magnesiumstearat.

dem som sågs hos vuxna patienter som fick 150 mg irbesartan dagligen. En begränsad accumulering av irbesartan (18%) i plasma sågs vid upprepad dosering en gång dagligen.

Nedsatt njurfunktion: hos patienter med nedsatt njurfunktion eller hos patienter i hemodialys är de farmakokinetiska parametrarna för irbesartan ej signifikant förändrade. Irbesartan avlägsnas ej genom hemodialys.

Nedsatt leverfunktion: hos patienter med mild till måttlig cirros är de farmakokinetiska parametrarna för irbesartan ej signifikant förändrade. Studier har ej genomförts på patienter med svårt nedsatt leverfunktion.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Inga tecken på systemtoxicitet eller onormal toxicitet på målorgan förelåg vid kliniskt relevanta doser. I icke-kliniska säkerhetsstudier orsakade höga doser av irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag hos rå or och

≥ 100 mg/kg/dag hos macaque-apor) en sänkning av laboratorievärden för röda blodkroppar (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit). Hos råtta och macaque-apor inducerade irbesartan i mycket höga doser (≥ 500 mg/kg/dag) degenerativa förändringar i njurarna (såsom interstitiell nefrit, tubulär dilatation, basofila tubuli, ökade plasmakoncentrationer av urinämne och kreatinin) vilka anses

sekundära till den hypotensiva effekten av läkemedlet som medförde minskad renal perfusion. Vidare

 

promet

inducerade irbesartan hyperplasi/hypertrofi av de juxtaglomerulära cellerna (hos råttor vid doser

≥ 90 mg/kg/dag, hos macaque-apor vid doser ≥ 10 mg/kg/dag). Alla dessa förändringar ansågs

orsakade av den farmakologiska effekten av irbesartan. För terapeutiskazadoser av irbesartan till

människa, synes hyperplasin/hypertrofin av de juxtaglomerulära cellerna ej ha någon relevans.

Det fanns inga tecken på mutagenicitet, klastogenicitet e er karcinogenicitet.

teratogena effekter sågs hos råtta eller kanin.

dovoljenja

Djurstudier med irbesartan visade på råttfoster övergående toxiska effekter (förstorat njurbäcken, hydrouretär eller subkutant ödem), som försvann efter födseln. Hos kaniner observerades abort eller

tidig resorption vid doser, som hos modern orsak

signifikant toxicitet inklusive död. Inga

ā

 

ve

 

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpä nen nima

6.2 Inkompatibiliteter

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30oC.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Kartong med 14 filmdragerade tabletter: 1 blisterkarta med 14 filmdragerade tabletter i PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartong med 28 filmdragerade tabletter: 2 blisterkartor med 14 filmdragerade tabletter i PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartong med 56 filmdragerade tabletter: 4 blisterkartor med 14 filmdrageradepromettabletter i PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartong med 84 filmdragerade tabletter: 6 blisterkartor med 14 filmdragerade tabletter i PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartong med 98 filmdragerade tabletter: 7 blisterkartor med 14 filmdragerade tabletter i PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

za Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsför s.

Kartong med 56 x 1 filmdragerade tabletter: 7 blisterkartor med 8 x 1 filmdr gerade tabletter, var och en i PVC/PVDC/Aluminiumfolie perforerad endosblister.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

 

 

ā

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDEdovoljenjaFÖR FÖRSÄLJNING

 

 

ve

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

nima

 

Sanderson Road

 

 

 

Uxbridge UB8 1DH - Storbr tannien

9. DATUMZdraviloFÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 19 januari 2007

Datum för senaste förnyelse:

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på EMEAs hemsida http://www.emea.europa.eu/.

1. LÄKEMEDLETS NAMN
Irbesartan BMS 300 mg filmdragerade tabletter.
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje filmdragerad tablett innehåller 300 mg irbesartan. Hjälpämne: 102,00 mg laktosmonohydrat per filmdragerad tablett. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

promet

 

Vit till gråvit, bikonvex och oval med ett hjärta inpräglat på en sida och nummer 2873 på den andra sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

za

 

4.1

Terapeutiska indikationer

dovoljenja

Behandling av essentiell hypertoni.

 

Behandling av njursjukdom hos patienter med hypert ni ch typ 2 diabetes mellitus, som del i en antihypertensiv läkemedelsregim (se avsnitt 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Vanlig rekommenderad start och underhållsdosveāär 150 mg givet en gång dagligen, med eller utan föda. Irbesartan BMS givet i en dos av 150 mg n gång dagligen ger i allmänhet en bättre 24 timmars blodtryckskontroll än 75 mg.nimaAtt st rta behandlingen med 75 mg kan emellertid övervägas, särskilt hos patienter i hemodialys och hos äldre över 75 år.

Hos patienter som inte är tillfredsställande kontrollerade med 150 mg en gång dagligen, kan dosen av

Irbesartan BMS ökas till 300 mg en gång dagligen, eller tillägg av andra blodtryckssänkande medel göras. SpecielltZdravilohar t ägg av ett diuretikum som hydroklortiazid visats ha en additiv effekt till Irbesartan BMS (se snitt 4.5).

Hos hypertensiva patienter med typ 2 diabetes bör behandlingen inledas med 150 mg irbesartan en gång dagligen och titreras upp till 300 mg en gång dagligen, vilket är att föredra som underhållsdos vid behandling njursjukdom. Nyttan av Irbesartan BMS vid njursjukdom hos hypertensiva patienter med typ 2 diabetes har visats i studier där irbesartan användes, vid behov med tillägg av andra antihypertensiva medel för att nå målblodtrycket (se avsnitt 5.1).

Nedsatt njurfunktion: ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion. En lägre startdos (75 mg) bör övervägas hos patienter i hemodialys (se avsnitt 4.4).

Nedsatt leverfunktion: ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med mild till måttlig nedsättning av leverfunktionen. Det finns ingen klinisk erfarenhet av patienter med svår nedsättning av leverfunktionen.

Äldre patienter: även om man bör överväga att starta behandlingen med 75 mg en gång dagligen hos patienter över 75 år, är dosjustering vanligen inte nödvändig hos äldre.

Pediatriska patienter: irbesartan rekommenderas inte till barn och ungdomar beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt (se avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne (se avsnitt 6.1). Graviditet i andra och tredje trimestern (se avsnitt 4.4 och 4.6).

4.4 Varningar och försiktighet

Minskad intravaskulär volym: symtomatisk hypotension, särskilt efter den första dosen, kan förekomma hos patienter med hypovolemi och/eller natriumbrist efter kraftig diuretikabehandling, dietär saltrestriktion, diarré eller kräkningar. Innan behandling med Irbesartan BMS påbörjas bör dessa tillstånd korrigeras.

Renovaskulär hypertoni: det finns en ökad risk för allvarlig hypotension och njurinsufficiprometns, när

patienter med bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en enda fungerande njure behandlas med läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Även om detta inte är dokumenterat med Irbesartan BMS, bör en liknande effekt förutses med angiotensin-II receptorantagonister.

njurfunktion, rekommenderas periodisk kontroll av serumkalium och serumza-kreatinin nivåerna. Det finns ingen erfarenhet av behandling med Irbesartan BMS hos patienter som nyligen genomgått en njurtransplantation.

Nedsatt njurfunktion och njurtransplantation: när Irbesartan BMS användes till patienter med nedsatt

Hypertensiva patienter med typ 2 diabetes och njursjukd m: effekterna av irbesartan på såväl renala som kardiovaskulära händelser var inte enhetliga i alla subgrupper, enligt en analys som gjordes i studien på patienter med framskriden njursjukdom. Framför allt föreföll de mindre fördelaktiga hos

dovoljenja

kvinnor och icke-vita personer (se avsnitt 5.1). ā Hyperkalemi: som med andra läkemedvel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet kan

hyperkalemi uppkomma under behandling m d Irbesartan BMS, särskilt vid nedsatt njurfunktion, overt proteinuri beroende på diabetesrelaterad njursjukdom och/eller hjärtsvikt. Noggrann kontroll av serumkalium hos riskpatienternimarekommenderas (se avsnitt 4.5).

Litium: kombinationen av lit um och Irbesartan BMS rekommenderas ej (se avsnitt 4.5).

Aorta- ochZdravilomitralklaffsten s, obstruktiv hypertrof kardiomyopati: som med andra kärldilaterare, skall särskild försiktighet akttagas hos patienter med aorta- eller mitralklaffstenos, eller obstruktiv hypertrof kardiomyopati.

Primär al osteronism: patienter med primär aldosteronism svarar i allmänhet inte på blodtryckssänkande läkemedel som verkar genom hämning av renin-angiotensin systemet. Därför rekommenderas inte användning av Irbesartan BMS.

Allmänt: hos patienter, vars kärltonus och njurfunktion huvudsakligen är beroende av aktiviteten i renin-angiotensin-aldosteronsystemet (t ex patienter med svår hjärtsvikt eller underliggande njursjukdom, inklusive njurartärsstenos) har behandling med ACE-hämmare eller angiotensin-II receptor antagonister, som påverkar detta system, förknippats med akut hypotension, azotemi, oliguri eller i sällsynta fall akut njursvikt. I likhet med alla blodtryckssänkande läkemedel, kan alltför kraftig blodtryckssänkning hos patienter med ischemisk kardiomyopati eller ischemisk kardiovaskulär sjukdom orsaka en hjärtinfarkt eller slaganfall.

Som observerats för ACE-hämmare förefaller irbesartan och de andra angiotensin antagonisterna sänka blodtrycket mindre effektivt hos svarta personer än hos icke-svarta, möjligen beroende på en högre prevalens av låg-renin aktivitet i den svarta hypertensiva populationen (se avsnitt 5.1).

Graviditet: behandling med Angiotensin II Receptor Antagonister (AIIRAs) bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med AIIRAs anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ blodtryckssänkande behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med AIIRAs avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).

Laktos: detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktos- malabsorption.

Pediatriska patienter: irbesartan har studerats i pediatriska populationer, ålder 6-16 år, men nuvarande data är inte tillräckliga som stöd för att utöka användningen till barn förrän ytterligare data blir tillgängliga (se avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Diuretika och andra antihypertensiva medel: andra antihypertensiva läkemedelprometkan förstärka den blodtryckssänkande effekten av irbesartan; emellertid har Irbesartan BMS med bibehållen säkerhet givits tillsammans med andra antihypertensiva medel, såsom betablockerare, långverkande kalciumantagonister och tiazid-diuretika. Föregående behandling med höga doser diuretika kan medföra hypovolemi och risk för hypotension när behandling med Irbes rt n BMS påbörjas (se avsnitt 4.4).

Kaliumsupplement och kaliumsparande diuretika: erfarenheter av

za

vändning av andra läkemedel,

som påverkar renin-angiotensin-systemet, har visat att samtidig

vändning av kaliumsparande

kan höja serum-kalium nivåerna (t.ex. heparin), kan medföra ökningar i serum-kaliumkoncentrationen och är däför inte att rekommendera (se avsnitt 4.4).

Litium: reversibla ökningar av serum-litiumkoncentration och toxicitet har rapporterats vid samtidig

diuretika, kaliumsupplement, saltersättningsmedeldovoljenjasom inn håll r kalium eller andra läkemedel, som

användning av litium med angiotensin converting enzyme hämmare. Liknande effekter har hittills

rapporterats i mycket sällsynta fall med irbāsartan. Denna kombination rekommenderas därför inte

(se avsnitt 4.4). Om kombinationen bedöms vara nödvändig, rekommenderas noggrann kontroll av

serum-litiumnivåerna.

nima

ve

Icke-steroida antiinflammator ska läkemedel: när angiotensin II-antagonister ges samtidigt med icke- steroida antiinflammatoriska läkemedel (dvs selektiva COX-2-hämmare, acetylsalicylsyra (> 3 g/dag)

och icke-selektiva NSAIDs) kan den antihypertensiva effekten försvagas.

serumkalium, särskilt hos patienter med redan dålig njurfunktion. Kombinationen skall ges med försiktighet, sä skilt till äldre. Patienterna skall vara adekvat hydrerade och det bör övervägas att kontrollera njurfunktionen efter insättandet av samtidig behandling och regelbundet därefter.

Som för ACEZdravilo-hämmare, kan samtidig användning av angiotensin II-antagonister och NSAIDs leda till en ökad risk för försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt, och en ökning av

Övrig information om interaktioner med irbesartan: i kliniska studier påverkades inte irbesartans farmakokinetik av hydroklortiazid. Irbesartan metaboliseras huvudsakligen av CYP2C9 och i mindre utsträckning genom glukuronidering. Inga signifikanta farmakokinetiska eller farmakodynamiska interaktioner observerades då irbesartan gavs samtidigt med warfarin, ett läkemedel som metaboliseras av CYP2C9. Effekten av CYP2C9-inducerare, såsom rifampicin, på irbesartans farmakokinetik har inte utvärderats. Digoxins farmakokinetik påverkades inte vid samtidig administrering av irbesartan.

4.6Graviditet och amning

Graviditet:

AIIRAs bör inte användas under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4). AIIRAs är kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan inte uteslutas. Det finns inga kontrollerade epidemiologiska data rörande risken för Angiotensin II Receptor Antagonister (AIIRAs), men motsvarande risker kan finnas för denna läkemedelgrupp. Om inte fortsatt AIIRAs behandling anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ blodtryckssänkande behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med AIIRAs avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.

Det är känt att behandling med AIIRAs under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotension, hyperkalemi). (Se avsnitt 5.3).

Om exponering för AIIRAs förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.

Amning:

Spädbarn vars mödrar har använt AIIRAs bör observeras noggrant med avseendeprometpå hyp rt nsion (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Eftersom ingen information angående användning av Irbesartan BMS underza mning finns, rekommenderas inte Irbesartan BMS utan i stället är alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid mning av nyfödda eller prematura barn.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts på förmågan att köra bil eller an ända maskiner. Baserat på dess

farmakodynamiska egenskaper är det ej troligt att irbesartan påverkar denna förmåga. Vid framförande

dovoljenja

av fordon eller användning av maskiner, bör hänsyn tagas till att yrsel eller trötthet kan inträffa under behandling.

4.8 Biverkningar

 

ā

 

ve

 

 

I placebokontrollerade studier på patienter med hypertoni, skilde sig den totala förekomsten av

 

nima

 

biverkningar ej åt mellan irbesartan (56,2%) och placebogrupperna (56,5%). Utsättning på grund av

biverkningar eller inverkan på laboratorievärden var mindre vanlig hos irbesartanbehandlade patienter (3,3%) Zdraviloän hos placeb behandlade patienter (4,5%). Förekomsten av biverkningar var inte relaterad till dos (inom rekommenderat dosområde), kön, ålder, ras eller behandlingstidens längd.

Hos hypertonip tienter med diabetes och med mikroalbuminuri och normal njurfunktion rapporterades ortostatisk y sel och ortostatisk hypotension hos 0,5% av patienterna (dvs mindre vanliga), men mer frekvent än för placebo.

I tabellen nedan redovisas biverkningar rapporterade i placebokontrollerade studier, där 1 965 hypertonipatienter behandlades med irbesartan. Markeringar med en stjärna (*) anger biverkningar som dessutom rapporterades hos > 2% av hypertonipatienter med diabetes, kronisk njurinsufficiens och overt proteinuri, och i högre frekvens än för placebo.

Frekvensen av biverkningar listade nedan definieras enligt följande konvention:

mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Undersökningar:

Mycket vanliga: hyperkalemi* uppträdde mer frekvent hos diabetespatienter behandlade med irbesartan än med placebo. Hos hypertonipatienter med diabetes och med

mikroalbuminuri och normal njurfunktion uppträdde hyperkalemi (≥ 5,5 mekv/l) hos 29,4% av patienterna i irbesartan 300 mg-gruppen och hos 22% av patienterna i placebogruppen. Hos hypertonipatienter med diabetes och med kronisk njurinsufficiens och overt proteinuri uppträdde hyperkalemi (≥ 5,5 mekv/l) hos 46,3% av patienterna i irbesartangruppen och hos 26,3% av patienterna i placebogruppen.

Vanliga: signifikanta ökningar av kreatinkinas i plasma sågs ofta (1,7%) hos irbesartanbehandlade personer. Ingen av dessa ökningar hade samband med identifierbara, kliniska, muskuloskeletala händelser.

Hos 1,7% av hypertonipatienter med framskriden diabetesrelaterad njursjukdom behandlad med irbesartan har en sänkning i hemoglobin*, som inte var kliniskt signifikant, observerats.

Hjärtat:

 

 

 

 

 

 

 

Mindre vanliga:

takykardi

 

 

 

 

promet

Centrala och perifera nervsystemet:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vanliga:

yrsel, ortostatisk yrsel*

 

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

 

 

 

Mindre vanliga:

hosta

 

 

 

 

za

 

Magtarmkanalen:

rodnad

 

 

 

dovoljenja

 

Mindre vanliga:

 

 

 

 

Vanliga:

illamående/kräkningar

 

 

 

Mindre vanliga:

diarré, dyspepsi/halsbränna

 

 

 

Muskuloskeletala systemet och bindväv:

 

 

 

 

Vanliga:

muskuloskeletal smärta*

 

 

 

Blodkärl:

 

 

 

 

 

 

 

Vanliga:

ortostatisk hypotoni*

ā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ve

 

 

 

Allmänna symtom och/eller symtom id administreringsstället:

 

 

Vanliga:

trötthet

nima

 

 

 

 

 

Mindre vanliga:

bröstsmärta

 

 

 

 

 

Reproduktionsorgan och bröstkörtel:

 

 

 

 

 

Mindre vanliga:

sexuell dysfunktion

 

 

 

 

 

FöljandeZdraviloytterligare b verkningar har rapporterats sedan irbesartan introducerades på

marknaden; de b seras på spontana rapporter, varför frekvensen av dessa biverkningar inte är känd:

Centrala och perifera nervsystemet:

Huvudvärk

Öron och balansorgan:

Tinnitus

Magtarmkanalen:

Dysgeusi

Njurar och urinvägar:

Nedsatt njurfunktion, inklusive fall av njursvikt hos riskpatienter (se avsnitt 4.4)

Hud och subkutan vävnad:

Leukocytoklastisk vaskulit

Muskuloskeletala systemet och bindväv:

Artralgi, myalgi (i några fall åtföljt av ökade plasmanivåer av kreatinkinas), muskelkramper

Metabolism och nutrition:

Hyperkalemi

Immunsystemet:

Överkänslighetsreaktioner såsom angioödem, hudutslag och urtikaria

Lever och gallvägar:

Hepatit, störd leverfunktion

Pediatriska patienter: i en randomiserad studie på 318 hypertensiva barn och ungdomar, 6 till 16 år

gamla, sågs följande behandlingsrelaterade biverkningar under den 3 veckor långaprometdubbel-blindfasen: huvudvärk (7,9%), hypotoni (2,2%), yrsel (1,9%), hosta (0,9%). Under den 26 veckor långa öppna studieperioden var de mest frekventa avvikelserna i laboratorievärden kreatininhöjningar (6,5%) och ökade CK värden hos 2% av barnen.

4.9 Överdosering

Erfarenheter hos vuxna, som exponerats för doser på upp till 900 mg/dag i 8 veckor, visade ingen

toxicitet. De troligaste effekterna av överdosering kan förväntas ra hypotensionza

och takykardi;

bradykardi skulle också kunna inträffa p g a överdosering. Ingen specifik information om behandling av överdosering med Irbesartan BMS är tillgänglig. Patient n skall övervakas noga och behandlingen bör vara symtomatisk och understödjande. Föreslagna åtgärd r inkluderar framkallande av kräkning och/eller magsköljning. Aktivt kol kan vara användbart vid behandling av överdosering. Irbesartan avlägsnas ej genom hemodialys.

5.

 

 

ā

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPERdovoljenja

5.1

 

ve

Farmakodynamiska egenskaper

 

 

nima

 

 

Farmakoterapeutiskt grupp: Angiotensin-II receptor antagonister, rena.

ATC-kod: C09C A04.

Verkningsmekanism: Irbesartan är en potent, oralt aktiv, selektiv angiotensin-II receptorantagonist (typ AT1)Zdravilo. Den förväntas bl ckera alla effekter av angiotensin-II, medierade via AT1 receptorn, oberoende källa eller syntesväg för angiotensin-II. Den selektiva antagonismen mot angiotensin-II

(AT1) receptorerna ger ökningar i plasma-reninnivåerna och angiotensin-II-nivåerna och en sänkning av plasma-al osteronkoncentrationen. Serumkalium påverkas ej signifikant av enbart irbesartan vid rekommen era e doser. Irbesartan hämmar ej ACE (kininas-II), ett enzym som genererar angiotensin-II och som också bryter ned bradykinin till inaktiva metaboliter. Irbesartan fordrar ej metabolisk aktivering.

Klinisk effekt:

Hypertoni

Irbesartan sänker blodtrycket med minimal förändring av hjärtfrekvensen. Blodtryckssänkningen är dosrelaterad vid dagliga engångsdoser med en tendens att plana ut vid doser över 300 mg. Doser på 150-300 mg en gång dagligen sänker blodtrycken i liggande eller sittande ställning vid dalvärde (dvs 24 timmar efter dosintag) med i medeltal 8-13/5-8 mmHg (systoliskt/diastoliskt) mer än placebo. Maximal blodtryckssänkning erhålles inom 3-6 timmar efter administrering och den blodtryckssänkande effekten bibehålles i minst 24 timmar. Efter 24 timmar var blodtrycksreduktionen 60-70% av det maximala diastoliska och systoliska svaret vid rekommenderade doser. Dosering en

gång dagligen med 150 mg gav en blodtryckssänkning med dal- och medelvärden under 24 timmar, liknande den vid dosering två gånger dagligen med samma totaldos.

Den blodtryckssänkande effekten av Irbesartan BMS är tydlig inom 1-2 veckor, med maximal effekt 4-6 veckor efter behandlingens början. De antihypertensiva effekterna bibehålles under långtidsterapi. Efter avbrytande av behandlingen återgår blodtrycket gradvis till utgångsläget. Rebound-hypertoni har ej observerats.

De blodtrycksänkande effekterna av irbesartan och diuretika av tiazid-typ är additiva. Hos patienter, som inte adekvat kontrolleras med enbart irbesartan, ger tillägg av en låg dos hydroklortiazid

(12,5 mg) en gång dagligen en ytterligare placebo-subtraherad sänkning av blodtrycket vid dalvärdet på 7-10/3-6 mmHg (systoliskt/diastoliskt).

Effekten av Irbesartan BMS påverkas ej av ålder eller kön. Liksom med andra läkemedel, som påverkar renin-angiotensinsystemet, svarar svarta hypertensiva patienter märkbart sämre på monoterapi med irbesartan. När irbesartan ges tillsammans med en låg dos hydroklortiazid

(t ex 12,5 mg dagligen), blir den antihypertensiva effekten hos svarta patienter i det närmaste samma

IDNT studien (the Irbesartan Diabetic N phropathyā

Trial) visar att irbesartan minskar progressionen

av njursjukdom hos patienter med kronisk njurinsufficiens och overt proteinuri. IDNT var en dubbel-

blind, kontrollerad, morbiditets- och mortalitetsstudie,ve

som jämförde Irbesartan BMS, amlodipin och

nima

 

 

placebo. Långtidseffekterna (i genomsnitt 2,6 år) av Irbesartan BMS på progression av njursjukdom

och totalmortalitet undersöktes hos 1 715 patienter med hypertoni och typ 2 diabetes, proteinuri

≥ 900 mg/dag och serumkreat

mellan 1,0-3,0 mg/dl. Patienterna titrerades från 75 mg till en

som hos vita.

 

 

 

Det finns ingen kliniskt betydelsefull påverkan av urinsyra i serum eller utsöndringen av urinsyra i

urinen.

 

 

 

Hos 318 barn och ungdomar, 6 till 16 år gamla, med hypertoni eller i riskzonenpromet(diabetes, hypertoni i släkten) utvärderades blodtrycksreduktionen av titrerade måldoser irbesartan 0,5 mg/kg (låg),

1,5 mg/kg (mellan) och 4,5 mg/kg (hög) under en 3 veckorsperiod. Efterzatre veckor var reduktionen från utgångsvärdet i primär effektvariabel, dalvärdet för sittande systoliskt blodtryck (SeSBP), i medeltal 11,7 mmHg (låg dos), 9,3 mmHg (mellandos), 13,2 mmHg (hög dos). Ingen signifikant skillnad sågs mellan dessa doser. Korrigerad genomsnittlig förä dring v dalvärdet för sittande

diastoliskt blodtryck (SeDBP) var som följer: 3,8dovoljenjammHg (låg dos), 3,2 mmHg (mellandos), 5,6 mmHg (hög dos). Under en efterföljande tvåveckorsperiod, då pati nt rna re-randomiserades till antingen

aktiv behandling eller placebo, hade patienter som fick p acebo ökning med 2,4 och 2,0 mmHg i SeSBP respektive SeDBP, jämfört med ändringar på +0,1 ch -0,3 mmHg hos dem som fick irbesartan i någon av doserna (se avsnitt 4.2).

Hypertoni och typ 2 diabetes med njursjukdom

underhållsdos på 300 mg Irbesartan BMS, från 2,5 mg till 10 mg amlodipin eller placebo, beroende på

målblodtryckZdravilopå ≤ 135/85 mmHg eller en sänkning av det systoliska trycket med 10 mmHg, om utgångsvär et var > 160 mmHg. Sextio procent (60%) av patienterna i placebogruppen nådde detta

tolerans. Patienterna

samtliga behandlingsgrupper fick som regel mellan 2 och 4 antihypertensiva

läkemedel (såsom

uretika, betablockerare, alfablockerare) för att nå ett på förhand definierat

målblodtryck, medan andelen var 76% och 78% i irbesartan- respektive amlodipingruppen. Irbesartan reducerade signifikant den relativa risken i primär, kombinerad endpoint, som var dubblering av serumkreatinin, terminal njursjukdom (ESRD) och totalmortalitet. Cirka 33% av patienterna i irbesartangruppen nådde primär, renal, kombinerad endpoint jämfört med 39% och 41% i placebo- respektive amlodipingruppen [20% relativ riskreduktion jämfört med placebo (p= 0,024) och 23% relativ riskreduktion jämfört med amlodipin (p= 0,006)]. När de enskilda komponenterna av primär endpoint analyserades, sågs ingen effekt på totalmortalitet, medan en positiv trend avseende sänkt ESRD och en signifikant mindre dubblering av serumkreatinin observerades.

Subgrupper, baserade på kön, ras, ålder, diabetesvaraktighet, initialt blodtryck, serumkreatinin och albuminutsöndringshastighet, utvärderades med avseende på behandlingseffekt. I subgrupperna kvinnor och svarta, som representerade 32% respektive 26% av den totala studiepopulationen, var den renala skyddseffekten inte tydlig, fastän konfidensintervallen inte utesluter en sådan. Vad gäller sekundär endpoint, som var fatala eller icke-fatala kardiovaskulära händelser, var det ingen skillnad mellan de tre grupperna i totalpopulationen, medan en ökad incidens av icke-fatal hjärtinfarkt sågs hos

kvinnor och en minskad incidens av icke-fatal hjärtinfarkt sågs hos män i irbesartangruppen jämfört med den placebobaserade behandlingen. En ökad incidens av icke-fatal hjärtinfarkt och stroke sågs hos kvinnor i den irbesartanbaserde behandlingen jämfört med den amlodipinbaserade behandlingen, medan hospitalisering på grund av hjärtsvikt var reducerad i totalpopulationen. Ingen bra förklaring till dessa fynd hos kvinnor har dock identifierats.

Studien IRMA 2 (the Effects of Irbesartan on Micoralbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes Mellitus) visar att irbesartan 300 mg fördröjer progression till overt proteinuri hos patienter med mikroalbuminuri. IRMA 2 var en placebokontrollerad, dubbel-blind, morbiditetsstudie på

590 patienter med typ 2 diabetes, mikroalbuminuri (30-300 mg/dag) och normal njurfunktion (serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl hos män och < 1,1 mg/dl hos kvinnor). I studien undersöktes långtidseffekterna (2 år) av Irbesartan BMS på progression till klinisk (overt) proteinuri (utsöndringshastigheten av albumin i urinen (UAER) > 300 mg/dag och en ökning i UAER med minst 30% från utgångsvärdet). Det på förhand definierade målblodtrycket var ≤ 135/85 mmHg. Ytterligare antihypertensiva läkemedel (dock inte ACE-hämmare, angiotensin-II receptorprometantagonister eller dihydropyridin kalcium blockerare) lades till vid behov för att nå målblodtrycket. Medan jämförbart blodtryck uppnåddes i samtliga behandlingsgrupper nådde färre personer i irbesartan 300 g gruppen (5,2%) än i placebogruppen (14,9%) och i irbesartan 150 mg gruppen (9,7%) endp int overt proteinuri, vilket visar en 70% relativ riskreduktion jämfört med placebo (p= 0,0004) vid den högre dosen. En åtföljande förbättring av glomerulär filtrationshastighet (GFR) sågs inte under de första tre månadernas behandling. Fördröjningen i progression till klinisk proteinurizav r tydlig redan efter tre månader och fortsatte under 2-årsperioden. Regression till normoalbuminuri (< 30 mg/dag) var mer frekvent i Irbesartan BMS 300 mg gruppen (34%) än i placebogruppen (21%).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Efter oral administrering absorberas irbesartan väl: studier av den absoluta biotillgängligheten gav

värden på c:a 60-80%. Samtidigt intag av föda har ingen signifikant inverkan på biotillgängligheten av

irbesartan. Plasmaproteinbindningen är cirka 96% med försumbar bindning till

blodcellskomponenterna. Distributionsvolymen är 53-93 liter. Efter oral eller intravenös

administrering av 14C-irbesartan utgörs 80-85% avdovoljenjaradioaktiviteten i plasma av oförändrat irbesartan.

 

ve

 

Irbesartan metaboliseras i levern via glukuronidkonjugeringā

och oxidering. Huvudmetabolit i plasma

är irbesartanglukuronid (cirka 6%). In itro-studier visar att irbesartan primärt oxideras av

nima

 

 

cytokrom P450 enzymet CYP2C9; isoenzym CYP3A4 har försumbar effekt.

Irbesartan uppvisar linjär och dosproportionell farmakokinetik i dosområdet 10-600 mg. En proportionellt mindre ök i g av den orala absorptionen observerades vid doser över 600 mg (två

gånger den rekommenderade maximaldosen); orsaken till detta är okänd. Maximal koncentration i plasma uppnåsZdravilo1,5-2 t mmar efter oral administrering. Totala och renala clearance är

157-176 respekti e 3-3,5 ml/min. Den terminala halveringstiden vid elimination av irbesartan är 11-15 timmar. Ste dy state för plasmakoncentrationen uppnås inom 3 dagar efter påbörjande av dosering en gång dagligen. Begränsad ackumulation av irbesartan (< 20%) ses i plasma efter upprepade oser en gång dagligen. I en studie har något högre plasmakoncentrationer av irbesartan observerats hos kvinnliga hypertoniker. Det förelåg emellertid ingen skillnad i halveringstid och ackumulation irbesartan. Dosjustering är ej nödvändig för kvinnliga patienter. AUC och Cmax värden för irbesartan var också något högre för äldre patienter (≥ 65 år) än för yngre (18-40 år). Den terminala halveringstiden var dock inte signifikant förändrad. Dosjusteringar är ej nödvändiga hos äldre patienter.

Irbesartan och dess metaboliter elimineras både via gallan och urinen. Efter antingen oral eller iv administrering av 14C-irbesartan återfinnes cirka 20% av radioaktiviteten i urinen och resterande del i feces. Mindre än 2% av dosen utsöndras som oförändrat irbesartan i urinen.

Irbesartans farmakokinetik utvärderades hos 23 hypertensiva barn efter 4 veckors administrering av en eller flera dagliga doser irbesartan (2 mg/kg) upp till en maximal daglig dos på 150 mg. Av dessa 23 barn kunde 21 utvärderas med avseende på farmakokinetik i jämförelse med vuxna (12 barn över

12 år, nio barn mellan 6 och 12 år). Resultaten visade att Cmax, AUC och clearance var jämförbara med

Ej relevant.
Filmdragering: Laktosmonohydrat Hypromellos Titandioxid Makrogol 3000 Karnaubavax.
Tablettkärna: LaktosmonohydratZdravilo Mikrokristallin cellulosa
Kroskarmellosn trium Hypromellos Kiseldioxid Magnesiumstearat.

dem som sågs hos vuxna patienter som fick 150 mg irbesartan dagligen. En begränsad accumulering av irbesartan (18%) i plasma sågs vid upprepad dosering en gång dagligen.

Nedsatt njurfunktion: hos patienter med nedsatt njurfunktion eller hos patienter i hemodialys är de farmakokinetiska parametrarna för irbesartan ej signifikant förändrade. Irbesartan avlägsnas ej genom hemodialys.

Nedsatt leverfunktion: hos patienter med mild till måttlig cirros är de farmakokinetiska parametrarna för irbesartan ej signifikant förändrade. Studier har ej genomförts på patienter med svårt nedsatt leverfunktion.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Inga tecken på systemtoxicitet eller onormal toxicitet på målorgan förelåg vid kliniskt relevanta doser. I icke-kliniska säkerhetsstudier orsakade höga doser av irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag hos rå or och

≥ 100 mg/kg/dag hos macaque-apor) en sänkning av laboratorievärden för röda blodkroppar (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit). Hos råtta och macaque-apor inducerade irbesartan i mycket höga doser (≥ 500 mg/kg/dag) degenerativa förändringar i njurarna (såsom interstitiell nefrit, tubulär dilatation, basofila tubuli, ökade plasmakoncentrationer av urinämne och kreatinin) vilka anses

sekundära till den hypotensiva effekten av läkemedlet som medförde minskad renal perfusion. Vidare

 

promet

inducerade irbesartan hyperplasi/hypertrofi av de juxtaglomerulära cellerna (hos råttor vid doser

≥ 90 mg/kg/dag, hos macaque-apor vid doser ≥ 10 mg/kg/dag). Alla dessa förändringar ansågs

orsakade av den farmakologiska effekten av irbesartan. För terapeutiskazadoser av irbesartan till

människa, synes hyperplasin/hypertrofin av de juxtaglomerulära cellerna ej ha någon relevans.

Det fanns inga tecken på mutagenicitet, klastogenicitet e er karcinogenicitet.

teratogena effekter sågs hos råtta eller kanin.

dovoljenja

Djurstudier med irbesartan visade på råttfoster övergående toxiska effekter (förstorat njurbäcken, hydrouretär eller subkutant ödem), som försvann efter födseln. Hos kaniner observerades abort eller

tidig resorption vid doser, som hos modern orsak

signifikant toxicitet inklusive död. Inga

ā

 

ve

 

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpä nen nima

6.2 Inkompatibiliteter

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30oC.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Kartong med 14 filmdragerade tabletter: 1 blisterkarta med 14 filmdragerade tabletter i PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartong med 28 filmdragerade tabletter: 2 blisterkartor med 14 filmdragerade tabletter i PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartong med 56 filmdragerade tabletter: 4 blisterkartor med 14 filmdrageradepromettabletter i PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartong med 84 filmdragerade tabletter: 6 blisterkartor med 14 filmdragerade tabletter i PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartong med 98 filmdragerade tabletter: 7 blisterkartor med 14 filmdragerade tabletter i PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

za Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsför s.

Kartong med 56 x 1 filmdragerade tabletter: 7 blisterkartor med 8 x 1 filmdr gerade tabletter, var och en i PVC/PVDC/Aluminiumfolie perforerad endosblister.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

 

 

ā

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDEdovoljenjaFÖR FÖRSÄLJNING

 

 

ve

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

nima

 

Sanderson Road

 

 

 

Uxbridge UB8 1DH - Storbr tannien

9. DATUMZdraviloFÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 19 januari 2007

Datum för senaste förnyelse:

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på EMEAs hemsida http://www.emea.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel