Jinarc (tolvaptan) – Produktresumé - C03XA01

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Jinarc 15 mg tabletter

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En tablett innehåller 15 mg tolvaptan.

Hjälpämne(n) med känd effekt:

En 15 mg tablett innehåller cirka 35 mg laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Tablett

Blå, trekantig (större axel: 6,58 mm, mindre axel: 6,20 mm), svagt konvex, präglad med ”OTSUKA” och ”15” på ena sidan.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Jinarc är avsett för att bromsa progress av cystbildning och njurinsufficiens hos vuxna med autosomal dominant polycystisk njursjukdom (ADPKD). Behandling initieras i CKD-stadium 1-3, till patienter med evidens för snabbt progredierande sjukdom (se avsnitt 5.1).

4.2Dosering och administreringssätt

Tolvaptanbehandling måste sättas in och övervakas under ledning av läkare med specialkunskap om hantering av ADPKD och fullständig kännedom om riskerna med tolvaptanbehandling inklusive levertoxicitet och övervakningskrav (se avsnitt 4.4).

Dosering

Jinarc administreras två gånger dagligen i regimer med delade doser på 45 mg + 15 mg,

60 mg + 30 mg eller 90 mg + 30 mg. Morgondosen tas minst 30 minuter före frukosten. Den andra dagliga dosen kan tas med eller utan mat. Enligt dessa regimer med delade doser är de totala dagliga doserna 60, 90 eller 120 mg.

Dostitrering

Den inledande dosen är 60 mg tolvaptan per dag som en delad dos på 45 mg + 15 mg (45 mg tas vid uppvaknandet och före frukosten och 15 mg tas 8 timmar senare). Den inledande dosen ska titreras uppåt till en regim med delade doser på 90 mg tolvaptan (60 mg + 30 mg) per dag och sedan till en målregim med delade doser på 120 mg tolvaptan (90 mg + 30 mg) per dag, om detta tolereras, med minst en veckas intervall mellan titreringarna. Dostitrering måste göras med försiktighet så att man kan försäkra sig om att höga doser inte tolereras dåligt på grund av alltför snabb upptitrering. Patienter kan nedtitreras till lägre doser baserat på tolerabilitet. Patienter måste underhållsbehandlas på den högsta tolvaptandos som kan tolereras.

Målet med dostitrering är att blockera vasopressinaktiviteten vid njurens V2-receptor så fullständigt och konstant som möjligt, samtidigt som en acceptabel vätskebalans upprätthålls (se avsnitt 4.4). Mätningar av urinosmolalitet rekommenderas för att övervaka om vasopressinhämningen är tillräcklig. Regelbundna kontroller av plasmaosmolalitet eller serumnatrium (för att beräkna plasmaosmolaritet) och/eller kroppsvikt bör övervägas för att övervaka risken för dehydrering sekundärt till aquaresis-effekterna av tolvaptan om patientens vattenintag skulle vara för lågt.

Säkerhet och effekt för Jinarc i CKD-stadium 5 har inte utretts tillräckligt och därför ska tolvaptanbehandling avbrytas om njurinsufficiens progredierar till CKD-stadium 5.

Morgondosen med Jinarc ska tas minst 30 minuter före frukosten. Den andra dagliga dosen kan tas med eller utan mat.

Behandlingen måste avbrytas om förmågan att dricka eller tillgången till vatten är begränsad (se avsnitt 4.4). Tolvaptan får inte tas tillsammans med grapefruktjuice (se avsnitt 4.5). Patienter ska instrueras att dricka tillräckliga mängder vatten eller andra vattenbaserade vätskor (se avsnitt 4.4).

Dosjustering för patienter som tar starka CYP3A-hämmare

För patienter som tar starka CYP3A-hämmare (se avsnitt 4.5) måste tolvaptandoserna sänkas enligt följande:

Dosjusteringar för patienter som tar måttliga CYP3A-hämmare

För patienter som tar måttliga CYP3A-hämmare måste tolvaptandoserna sänkas enligt följande:

Ytterligare sänkningar måste övervägas om patienter inte kan tolerera de sänkta tolvaptandoserna.

Äldre population

Plasmakoncentrationer av tolvaptan påverkas inte av stigande ålder. Säkerhet och effekt för tolvaptan hos ADPKD-patienter över 50 år har ännu inte fastställts.

Nedsatt njurfunktion

Tolvaptan är kontraindicerat till patienter med anuri (se avsnitt 4.3).

Dosjustering krävs inte för patienter med nedsatt njurfunktion. Inga kliniska prövningar har utförts på patienter med en kreatininclearance < 10 ml/min eller på patienter som genomgår dialys. Risken för leverskador hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (dvs. eGFR < 20) kan vara förhöjd; dessa patienter ska övervakas noga avseende levertoxicitet. Data för patienter i CKD-stadium 3 är mer begränsade än för patienter i stadium 1 eller 2 (se avsnitt 5.1).

Nedsatt leverfunktion

För patienter med gravt nedsatt leverfunktion måste nyttan och riskerna med Jinarc-behandling utvärderas noga. Patienter måste behandlas med försiktighet och leverenzymer måste kontrolleras regelbundet (se avsnitt 4.4).

Jinarc är kontraindicerat för patienter med förhöjda leverenzymer och/eller tecken eller symtom på leverskada före insättningen av behandling som uppfyller kraven på permanent utsättning av tolvaptan (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Ingen dosjustering behövs för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klass A och B).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för tolvaptan för barn och ungdomar har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Tolvaptan rekommenderas inte i den pediatriska åldersgruppen.

Administreringssätt För oral användning.

Tabletter måste sväljas hela utan att tuggas och tillsammans med ett glas vatten.

4.3Kontraindikationer

•Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

•Förhöjda leverenzymer och/eller tecken eller symtom på leverskada före insättningen av behandling som uppfyller kraven på permanent utsättning av tolvaptan (se avsnitt 4.4).

•Anuri

•Volymförlust

•Hypernatremi

•Patienter som inte kan känna eller reagera på törst

•Graviditet (se avsnitt 4.6)

•Amning (se avsnitt 4.6)

4.4Varningar och försiktighet

Idiosynkratisk levertoxicitet

Tolvaptan har associerats med idiosynkratiska förhöjningar av alanin- och aspartataminotransferaser (ALAT och ASAT) i blodet med sällsynta fall av samtidigt förhöjt totalt bilirubin.

I en dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning på patienter med ADPKD, observerades en höjning (> 3 x övre normalgränsen [ULN]) av ALAT hos 4,4 % (42/958) av patienterna på tolvaptan och hos 1,0 % (5/484) av patienterna på placebo, medan en höjning (> 3 x ULN) av ASAT observerades hos 3,1 % (30/958) av patienterna på tolvaptan och 0,8 % (4/484) av patienterna på placebo. Två (2/957, 0,2 %) av dessa tolvaptanbehandlade patienter, liksom en tredje patient från en förlängd öppen prövning, uppvisade höjningar av leverenzymer (> 3 x ULN) med samtidiga höjningar av totalt bilirubin (> 2 x ULN). Tiden för debuten av hepatocellulär skada (med ALAT-höjningar

> 3 x ULN) var inom 3 till 14 månader efter insättningen av behandling och dessa höjningar var reversibla, så att ALAT återgick till < 3 x ULN inom 1 till 4 månader. Dessa samtidiga höjningar var reversibla vid snabb utsättning av tolvaptan, men de utgör en potential för allvarligleverskada. Liknande förändringar med andra läkemedel har associerats med potentialen att orsaka irreversibel och potentiellt livshotande leverskada.

Förskrivande läkare måste följa nedanstående erforderliga säkerhetsåtgärder fullt ut.

För att minska risken för allvarlig och/eller irreversibel leverskada, krävs blodtester för levertransaminaser och bilirubin innan Jinarc sätts in. Testerna ska fortsätta göras varje månad i 18 månader och därefter med regelbundna 3-månadersintervall. Samtidig övervakning avseende

symtom som kan indicera leverskada (t.ex. trötthet, anorexi, illamående, obehag i övre högra delen av buken, kräkning, feber, utslag, klåda, mörk urin eller gulsot) rekommenderas.

Om en patient uppvisar onormala nivåer av ALAT, ASAT eller totalt bilirubin före insättning av behandling som uppfyller kriterierna för permanent utsättning (se nedan) är användningen av tolvaptan kontraindicerad (se avsnitt 4.3). I fall av onormala baslinjenivåer under gränserna för permanent utsättning kan behandling sättas in endast om den potentiella nyttan med behandling överväger de

potentiella riskerna och leverfunktionstestning måste fortsätta med tätare frekvens. Råd från en hepatolog rekommenderas.

Under de första 18 behandlingsmånaderna kan Jinarc endast ges till patienter vars läkare har fastställt att leverfunktionen medger fortsatt behandling.

Vid debuten av symtom eller tecken som är förenliga med leverskada eller om onormala höjningar av ALAT eller ASAT upptäcks under behandling, måste administreringen av Jinarc avbrytas och upprepade tester av ALAT, ASAT, totalt bilirubin och alkaliskt fosfatas (AP) måste göras snarast möjligt (helst inom 48–72 timmar). Testning måste fortsätta med tätare frekvens tills symtom/tecken/laboratorieavvikelser stabiliseras eller går över, varefter Jinarc kan återinsättas.

Om nivåerna av ALAT och ASAT är kvar under 3 gånger den övre normalgränsen (ULN), kan behandlingen med Jinarc fortsätta med försiktighet, med frekvent övervakning vid samma eller lägre doser, eftersom transaminasnivåerna verkar stabiliseras hos vissa patienter under fortsatt behandling.

Enligt nuvarande klinisk praxis bör behandling med Jinarc avbrytas vid bekräftelse på oförminskade eller stigande transaminasnivåer och sättas ut permanent om signifikanta höjningar och/eller kliniska symtom på leverskada kvarstår.

Rekommenderade riktlinjer för permanent utsättning inkluderar:

•ALAT eller ASAT > 8 gånger ULN

•ALAT eller ASAT > 5 gånger ULN i mer än 2 veckor

•ALAT eller ASAT > 3 gånger ULN och (totalt bilirubin > 2 gånger ULN eller internationell normaliserad kvot [INR] > 1,5)

•ALAT eller ASAT > 3 gånger ULN med kvarstående symtom på leverskada som anges ovan.

Tillgång till vatten

Tolvaptan kan ge upphov till biverkningar kopplade till vattenförlust, såsom törst, polyuri, nokturi och pollakiuri (se avsnitt 4.8). Därför måste patienter ha tillgång till vatten (eller andra vattenbaserade vätskor) och kunna dricka tillräckliga mängder av dessa vätskor (se avsnitt 4.2). Patienter måste instrueras att dricka vatten eller andra vattenbaserade vätskor vid första tecken på törst för att undvika alltför intensiv törst eller dehydrering.

Dessutom måste patienter dricka 1–2 glas vätska före sängdags oavsett om de är törstiga eller inte och fylla på med mer vätska under natten vid varje episod av nokturi.

Dehydrering

Volymstatus måste övervakas för patienter som tar tolvaptan eftersom behandling med tolvaptan kan leda till svår dehydrering, vilket utgör en riskfaktor för njurdysfunktion. Om dehydrering blir märkbar bör lämpliga åtgärder vidtas, vilka kan inkludera behovet av att avbryta eller sänka dosen av tolvaptan och öka vätskeintaget. Särskild försiktighet måste vidtas för patienter med sjukdomar som försämrar lämpligt vätskeintag eller som löper ökad risk för vattenförlust, t.ex. i fall av kräkning eller diarré.

Obstruktion av urinutflöde

Urinutflöde måste säkras. Patienter med partiell obstruktion av urinutflödet, t.ex. patienter med prostatahypertrofi eller försämrad miktion, löper en ökad risk för att utveckla akut urinretention.

Vätske- och elektrolytbalans

Vätske- och elektrolytstatus måste övervakas för alla patienter. Administrering av tolvaptan inducerar riklig utsöndring av elektrolytfritt vatten (aquaresis) och kan orsaka dehydrering och höjningar av serumnatrium (se avsnitt 4.8) och är kontraindicerat till patienter med hypernatremi (se avsnitt 4.3). Därför måste serumkreatinin, elektrolyter och symtom på elektrolytobalans (t.ex. yrsel, svimning, palpitationer, konfusion, svaghet, ostadig gång, hyperreflexi, krampanfall, koma) bedömas före samt efter starten av tolvaptan för att övervaka eventuell dehydrering.

Vid långvarig behandling måste elektrolyter kontrolleras minst var tredje månad.

Onormalt serumnatrium

Avvikelser i serumnatrium (hyponatremi eller hypernatremi) före behandlingen måste korrigeras innan tolvaptanbehandling inleds.

Anafylaxi

Efter godkännandet för försäljning har anafylaxi (inklusive anafylaktisk chock och generaliserat utslag) rapporterats vid enstaka tillfällen efter administrering av tolvaptan. Denna typ av reaktion uppkom efter den första administreringen av tolvaptan. Om en anafylaktisk reaktion eller andra allvarliga allergiska reaktioner uppkommer, måste administreringen av tolvaptan upphöra omedelbart och lämplig behandling sättas in. Eftersom överkänslighet är en kontraindikation (se avsnitt 4.3) får behandling aldrig sättas in igen efter en anafylaktisk reaktion eller andra allvarliga allergiska reaktioner.

Laktos

Jinarc innehåller laktos som ett hjälpämne. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Diabetes mellitus

Diabetespatienter med en förhöjd glukoskoncentration (t.ex. högre än 300 mg/dl) kan uppvisa pseudohyponatremi. Detta tillstånd måste uteslutas före och under behandling med tolvaptan. Tolvaptan kan orsaka hyperglykemi (se avsnitt 4.8). Därför måste diabetespatienter som behandlas med tolvaptan följas noggrant. Detta gäller särskilt patienter med otillräckligt kontrollerad

typ II-diabetes.

Ökningar av urinsyra

Minskad urinsyraclearance via njuren är en känd effekt av tolvaptan. I en dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning av patienter med ADPKD, rapporterades potentiellt kliniskt signifikant ökad urinsyra (högre än 10 mg/dl) med en högre frekvens hos tolvaptanpatienter (6,2 %) jämfört med placebobehandlade patienter (1,7 %). Biverkningar i form av gikt rapporterades mer frekvent för tolvaptanbehandlade patienter (28/961, 2,9 %) än för patienter som fick placebo (7/483, 1,4 %). Dessutom observerades ökad användning av allopurinol och andra läkemedel som används för att behandla gikt i den dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska prövningen. Effekter på serumurinsyra kan hänföras till de reversibla renala hemodynamiska förändringar som uppkommer som svar på tolvaptans effekter på urinosmolalitet och kan vara kliniskt relevanta. Händelser med ökad urinsyra och/eller gikt var emellertid inte allvarliga och ledde inte till att behandlingen avbröts i den dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska prövningen. Urinsyrakoncentrationer bör utvärderas före insättning av behandling med Jinarc, och när det är indicerat under behandlingen baserat på symtom.

Effekt av tolvaptan på glomerulär filtrationshastighet (GFR)

En reversibel minskning av GFR har observerats i ADPKD-prövningar vid insättningen av tolvaptanbehandling.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Effekt av andra läkemedel på farmakokinetiken för tolvaptan

CYP3A-hämmare

Samtidig användning av läkemedel som är måttliga (t.ex. amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacin, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, erytromycin, flukonazol, fosamprenavir, imatinib, verapamil) eller starka (t.ex. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromycin) CYP3A-hämmare ökar tolvaptanexponeringen. Samtidig administrering av tolvaptan och ketokonazol ledde till en ökning på 440 % av arean under kurvan för tid-koncentration (AUC) och en ökning på 248 % av maximal observerad plasmakoncentration (Cmax) för tolvaptan.

Samtidig administrering av tolvaptan och grapefruktjuice, en måttlig till stark CYP3A-hämmare, gav en fördubbling av maximala tolvaptankoncentrationer (Cmax).

Dossänkning av tolvaptan rekommenderas för patienter medan de tar måttliga eller starka CYP3A-hämmare (se avsnitt 4.2). Patienter som tar måttliga eller starka CYP3A-hämmare måste hanteras med försiktighet, särskilt om CYP3A-hämmarna tas oftare än en gång per dag.

CYP3A-inducerare

Samtidig användning av läkemedel som är starka CYP3A-inducerare (t.ex. rifampicin) sänker exponering och effekt av tolvaptan. Samtidig administrering av tolvaptan och rifampicin sänker Cmax och AUC för tolvaptan med cirka 85 %. Därför bör samtidig administrering av tolvaptan och starka CYP3A-inducerare (t.ex. rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenytoin, karbamazepin och johannesört) undvikas.

Samtidig administrering med läkemedel som ökar serumnatriumkoncentration

Det finns ingen erfarenhet från kontrollerade kliniska prövningar med samtidig användning av tolvaptan och hyperton saltlösning, orala natriumformuleringar och läkemedel som ökar serumnatriumkoncentration. Läkemedel med högt natriuminnehåll, t.ex. analgetiska bruspreparat och vissa natriuminnehållande behandlingar för dyspepsi kan också öka serumnatriumkoncentrationen. Samtidig användning av tolvaptan och läkemedel som ökar serumnatriumkoncentration kan leda till en högre risk för att utveckla hypernatremi (se avsnitt 4.4) och rekommenderas därför inte.

Diuretika

Tolvaptan har inte studerats omfattande för ADPKD i kombination med diuretika. Samtidigt som det inte verkar finnas någon synergistisk eller additiv effekt av samtidig användning av tolvaptan med loop-diuretika och tiaziddiuretika, har varje klass av diuretika potentialen att leda till svår dehydrering, vilket utgör en riskfaktor för njurdysfunktion. Om dehydrering eller njurdysfunktion blir märkbar, måste lämpliga åtgärder sättas in, vilket kan innefatta behovet av att avbryta eller sänka doser av tolvaptan och/eller diuretika och ökat vätskeintag. Andra potentiella orsaker till njurdysfunktion eller dehydrering måste utredas och åtgärdas.

Effekt av tolvaptan på farmakokinetiken för andra läkemedel

CYP3A-substrat

Hos friska försökspersoner hade tolvaptan, som är CYP3A-substrat, ingen effekt på plasmakoncentrationerna för vissa andra CYP3A-substrat (t.ex. warfarin eller amiodaron). Tolvaptan ökade plasmanivåerna av lovastatin med 1,3 till 1,5 gånger. Även om denna ökning saknar klinisk relevans, indicerar den att tolvaptan potentiellt kan öka exponeringen för CYP3A4-substrat.

Transportsubstrat

In vitro-studier indicerar att tolvaptan är ett substrat och en kompetitiv hämmare av P-glykoprotein (P-gp). In vitro-studier indicerar att tolvaptan eller dess smörsyrametabolit kan ha potentialen att hämma transportörerna OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP och OCT1.

Steady state-digoxinkoncentrationer ökades (1,3 gånger i maximal observerad plasmakoncentration [Cmax] och 1,2 gånger i area under kurvan för plasmakoncentration-tid under doseringsintervallet [AUCτ]) vid samtidig administrering med flera doser av tolvaptan på 60 mg en gång dagligen. Patienter som får digoxin eller andra P-gp-substrat med smal terapeutisk bredd (t.ex. dabigatran) måste därför hanteras med försiktighet och utvärderas avseende alltför kraftiga effekter när de behandlas med tolvaptan.

Statiner som ofta användes i den pivotala fas 3-prövningen av tolvaptan (t.ex. rosuvastatin och pitavastatin) är substrat av OATP1B1 eller OATP1B3, men ingen skillnad kunde dock observeras i biverkningsprofilen under den pivotala fas 3-prövningen för tolvaptan vid ADPKD.

Om substrat av OATP1B1 och OATP1B3 (t.ex. statiner som rosuvastatin och pitavastatin), substrat av OAT3 (t.ex. metotrexat, ciprofloxacin), substrat av BCRP (t.ex. sulfasalazin) eller substrat av OCT1 (t.ex. metformin) administreras samtidigt som tolvaptan, måste patienter hanteras med försiktighet och utvärderas avseende alltför kraftiga effekter av dessa läkemedel.

Diuretika eller icke-diuretiska anti-hypertensiva läkemedel

Blodtryck i stående ställning mättes inte rutinmässigt i ADPKD-prövningar, och därför kan en risk för ortostatisk/postural hypotoni på grund av en farmakodynamisk interaktion med tolvaptan inte uteslutas.

Samtidig administrering med vasopressinanaloger

Förutom dess renala aquaresis-effekt (ökar utsöndring av elektrolytfritt vatten), kan tolvaptan blockera vaskulära vasopressin V2-receptorer som är involverade i frisättningen av koagulationsfaktorer (t.ex. von Willebrand-faktor) från endotelceller. Därför kan effekten av vasopressinanaloger, t.ex. desmopressin, försvagas hos patienter som använder sådana analoger för att förhindra eller kontrollera blödning när de administreras samtidigt med tolvaptan. Vi rekommenderar inte administrering av Jinarc samtidigt med vasopressinanaloger.

Rökning och alkohol

Data relaterade till röknings- eller alkoholanamnes i ADPKD-prövningar är alltför begränsade för att man ska kunna fastställa möjliga interaktioner mellan rökning eller alkohol och effekt och säkerhet för ADPKD-behandling med tolvaptan.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga adekvata data från användningen av tolvaptan hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd.

Fertila kvinnor måste använda adekvata preventivmetoder under användning av Jinarc. Jinarc får inte användas under graviditet (se avsnitt 4.3).

Amning

Det är okänt om tolvaptan utsöndras i bröstmjölk. Studier på råttor har visat utsöndring av tolvaptan i modersmjölk.

Den potentiella risken för människa är okänd. Jinarc är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

Djurstudier har visat effekter på fertilitet (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människor är okänd.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Jinarc har en liten effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Vid framförande av fordon eller användning av maskiner måste man dock ta hänsyn till att det ibland kan förekomma yrsel, asteni eller trötthet.

4.8Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen

De farmakodynamiskt förutsägbara och oftast rapporterade biverkningarna är törst, polyuri, nokturi och pollakiuri som uppkommer hos cirka 55 %, 38 %, 29 % respektive 23 % av patienterna. Tolvaptan har dessutom associerats med idiosynkratiska förhöjningar av alanin- och aspartataminotransferaser (ALAT och ASAT) i blodet i sällsynta fall av samtidigt förhöjt totalt bilirubin.

Biverkningslista i tabellform

Biverkningsprofilen för tolvaptan i ADPKD-indikationen baseras på en databas för klinisk prövning med 1 444 behandlade patienter (961 patienter behandlades med tolvaptan, 483 behandlades med placebo) och är förenlig med farmakologin för den aktiva substansen. Biverkningar i samband med tolvaptan som erhållits från kliniska studier av ADPKD anges nedan i tabellform.

Frekvenserna för biverkningarna motsvarar mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, < 1/10), mindre

vanliga (≥1/1 000, < 1/100) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningar presenteras inom varje frekvensgruppering efter minskande allvarlighetsgrad.

Beskrivning av selekterade biverkningar

För att minska risken för allvarlig eller irreversibel leverskada, krävs blodtester för levertransaminaser innan Jinarc sätts in. Testerna ska fortsätta göras varje månad i 18 månader och därefter med regelbundna 3-månadersintervall (se avsnitt 4.4).

De vanligaste biverkningarna är kopplade till vattenförlust. Därför är det av största vikt att patienter har tillgång till vatten och kan dricka tillräckliga mängder vätska. Volymstatus för patienter som tar tolvaptan måste övervakas för att förhindra dehydrering (se avsnitt 4.4).

Efter godkännandet för försäljning

Nedanstående biverkningar har rapporterats under övervakning efter godkännandet för försäljning för tolvaptan som godkänts för andra indikationer.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Orala engångsdoser på upp till 480 mg (4 gånger den maximala rekommenderade dagliga dosen) och flergångsdoser på upp till 300 mg en gång dagligen i 5 dagar har tolererats väl i kliniska prövningar på friska försökspersoner. Det finns ingen specifik antidot för tolvaptanförgiftning. Tecknen och symtomen på en akut överdos kan väntas vara identiska med tecknen på alltför kraftig farmakologisk effekt: en ökning av koncentrationen av serumnatrium, polyuri, törst och dehydrering/hypovolemi. Ingen mortalitet observerades hos råttor eller hundar efter orala engångsdoser på 2 000 mg/kg (högsta möjliga dos). En oral engångsdos på 2 000 mg/kg var dödlig hos möss och symtom på toxicitet hos påverkade möss inkluderade sänkt rörelseaktivitet, ostadig gång, tremor och hypotermi.

För patienter med misstänkt tolvaptanöverdos rekommenderas bedömning av vitala tecken, elektrolytkoncentrationer, EKG och vätskestatus. Lämplig ersättning av vatten och/eller elektrolyter måste fortsätta tills aquaresis avtar. Dialys är eventuellt inte effektivt när det gäller att avlägsna tolvaptan på grund av dess höga bindningsaffinitet för humant plasmaprotein (> 98 %).

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: ännu ej tilldelad, ATC-kod: ännu ej tilldelad.

Tolvaptan är en vasopressinantagonist som specifikt blockerar bindningen av arginin-vasopressin (AVP) vid V2-receptorerna i nefronets distala delar. Tolvaptans affinitet för den humana V2-receptorn är 1,8 gånger den för kroppseget AVP.

De farmakodynamiska effekterna av tolvaptan har bestämts på friska försökspersoner och patienter med ADPKD från CKD-stadie 1 till 4. Effekter på utsöndringe av fritt vatten och urinvolym är märkbara genom alla CKD-stadier med mindre absoluta effekter observerade vid senare stadier, vilket är förenligt med det minskande antalet av helt fungerande nefron. Akuta reduktioner av medelvärdet för njurens totala volym observerades efter 3 veckors behandling i samtliga CKD-stadier, från –4,6 % för CKD-stadium 1 till –1,9 % för CKD-stadium 4.

Det primära fokuset för det kliniska programmet vid utveckling av tolvaptantabletter för behandling av ADPKD är en pivotal, multinationell, fas 3, randomiserad, placebokontrollerad singelstudie i vilken den långsiktiga säkerheten och effekten för perorala regimer av delade tolvaptandoser (titrerade mellan 60 mg/dag och 120 mg/dag) jämfört med placebo hos 1 445 vuxna patienter med ADPKD. Totalt har 14 kliniska prövningar med tolvaptan genomförts i hela världen till stöd för ADPKD-indikationen;

8 kliniska prövningar i USA, 1 i Nederländerna, 3 i Japan, 1 i Korea och den multinationella, pivotala fas 3-prövningen.

Den pivotala fas 3-prövningen (TEMPO 3:4, 156-04-251) inkluderade patienter från 129 kliniker i Syd- och Nordamerika, Japan, Europa och andra länder. Det primära målet med denna kliniska prövning var att utvärdera den långsiktiga effekten av tolvaptan vid ADPKD genom förändringen (%) av total njurvolym (TKV) för tolvaptanbehandlade patienter jämfört med placebobehandlade. I denna kliniska prövning randomiserades totalt 1 445 vuxna patienter (ålder 18–50 år) med evidens för snabbt progredierande, tidig ADPKD (som uppfyllde modifierade Ravine-kriterier, total njurvolym [TKV]

≥ 750 ml, beräknad kreatininclearance ≥ 60 ml/min.) i förhållandet 2:1 till behandling med tolvaptan eller placebo. Patienter behandlades i upp till 3 år.

Grupperna som fick tolvaptan (n=961) och placebo (n=484) var väl matchade könsmässigt med en genomsnittsålder på 39 år. Inklusionskriterierna identifierade patienter som vid studiestart hade evidens för tidig sjukdomsprogress. Vid studiestart hade patienter en genomsnittlig beräknad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) på 82 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI), och 79 % hade hypertoni och en medel-TKV på 1 692 ml (längdjusterad 972 ml/m). Cirka 35 % av patienterna hade kronisk njursjukdom (CKD) i stadium 1, 48 % CKD-stadium 2 och 17 % CKD-stadium 3 (eGFR/CKD-EPI). Dessa kriterier var användbara för att berika studiepopulationen med patienter som försämrades snabbt, och subgruppsanalyser baserat på stratifieringskriterier (ålder, TKV, GFR, albuminuri, hypertoni) indikerade att förekomsten av sådana riskfaktorer vid yngre åldrar förutsäger en snabbare sjukdomsprogress.

Resultaten av det primära effektmåttet, förändringshastigheten i TKV för patienter som randomiserats till tolvaptan (normaliserad som procent) jämfört med förändringshastigheten för patienter som fick placebo, var i hög grad statistiskt signifikant. Förändringshastigheten i TKV under 3 år var signifikant lägre för tolvaptanbehandlade patienter än för patienter som fick placebo: 2,80 % per år respektive 5,51 % per år (kvot för geometriskt medelvärde 0,974; 95 % CI, 0,969 till 0,980; p < 0,0001).

I förväg specificerade sekundära effektmått testades sekventiellt. Det första sekundära effektmåttet (ADPKD-progress) var tiden fram till multipla händelser av klinisk progress i form av:

1)försämrad njurfunktion (definierad som en kvarvarande [reproducerad under minst 2 veckor] reduktion på 25 % av reciprokt serumkreatinin under behandling [från titreringens slut till sista besöket med läkemedelsbehandling])

2)medicinskt signifikant njursmärta (definierad som behov av sjukskrivning, -analgetika; narkotiska och anti-nociceptiva medel eller radiologiska och kirurgiska ingrepp)

3)förvärrad hypertoni

4)förvärrad albuminuri

Den relativa frekvensen av ADPKD-relaterade händelser minskade med 13,5 % hos tolvaptanbehandlade patienter (riskkvot 0,87; 95 % CI, 0,78 till 0,97; p=0,0095).

Resultatet av det viktiga sekundära samlade effektmåttet är främst relaterat till effekter på försämrad njurfunktion och medicinskt signifikant njursmärta. Njurfunktionshändelserna var 61,4 % mindre sannolika för tolvaptan jämfört med placebo (riskkvot 0,39; 95 % CI, 0,26 till 0,57; nominellt p-värde < 0,0001), medan händelser med njursmärta var 35,8 % mindre sannolika för tolvaptanbehandlade patienter (riskkvot 0,64; 95 % CI, 0,47 till 0,89; nominellt p-värde=0,007). Däremot hade tolvaptan ingen effekt vare sig på progress av hypertoni eller albuminuri.

Data är för närvarande inte tillgängliga för att visa om långsiktig behandling med Jinarc fortsätter att bromsa försämringen av njurfunktionen och påverka kliniska resultat av ADPKD, inklusive en senare debut av njursjukdom i slutstadiet.

Patienter genomgick ingen genotypning för indelning i ADPKD typ 1 och 2 och det är okänt om Jinarc har någon jämförbar effekt i dessa delgrupper.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för tolvaptan för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för polycystisk njursjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption och distribution

Efter oral administrering absorberas tolvaptan snabbt och maximala plasmakoncentrationer uppkommer cirka 2 timmar efter dosering. Den absoluta biotillgängligheten för tolvaptan är cirka 56 %.

Om tolvaptan administrerades i samband med en måltid med högt fettinnehåll ökade de maximala koncentrationerna av tolvaptan upp till 2 gånger men AUC var oförändrad. Även om den kliniska relevansen av detta fynd är okänd, bör morgondosen tas på fastande mage för att minimera risken för ökad maximal exponering (se avsnitt 4.2).

Efter orala engångsdoser av ≥ 300 mg, ser det ut som om de maximala plasmakoncentrationerna planar ut, möjligen beroende på saturation av absorption. Tolvaptan binds reversibelt (98 %) till plasmaproteiner.

Metabolism och eliminering

Tolvaptan metaboliseras huvudsakligen i levern och nästan enbart av CYP3A. Tolvaptan är ett svagt CYP3A4-substrat och verkar sakna hämmande aktivitet.

In vitro-studier indikerade att tolvaptan saknar hämmande aktivitet för CYP3A. Fjorton metaboliter har identifierats i plasma, urin och feces; alla utom en metaboliserades också av CYP3A. Endast oxo-smörsyrametaboliten förekommer i mer än 10 % av total plasmaradioaktivitet; alla andra förekommer i lägre koncentrationer än tolvaptan.

Tolvaptanmetaboliter bidrar föga eller inte alls till den farmakologiska effekten av tolvaptan; alla metaboliter saknar eller har en svag antagonistaktivitet för humana V2-receptorer jämfört med tolvaptan. Den terminala elimineringshalveringstiden är cirka 8 timmar och steady state-koncentrationer av tolvaptan erhålls efter den första dosen.

Mindre än 1 % av intakt aktiv substans utsöndras oförändrad i urinen. Experiment med radioaktivt märkt tolvaptan visade att 40 % av radioaktiviteten återfanns i urinen och 59 % återfanns i feces, där oförändrat tolvaptan stod för 32 % av radioaktiviteten. Tolvaptan utgör endast en mindre komponent i plasma (3 %).

Linjäritet

Efter orala engångsdoser visar värdena för Cmax mindre än dosproportionella ökningar från 30 till 240 mg och sedan en platå vid doser från 240 till 480 mg; AUC ökar linjärt.

Efter flergångsdosering en gång per dag av 300 mg, ökade tolvaptanexponeringen endast 6,4 gånger jämfört med en dos på 30 mg. Vid regimer med delade doser på 30, 60 och 120 mg/dag till ADPKD-patienter, ökar tolvaptanexponeringen (AUC) linjärt.

Farmakokinetik i särskilda populationer

Clearance av tolvaptan påverkas inte signifikant av ålder.

Effekten av lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klass A och B) på farmakokinetiken för tolvaptan undersöktes på 87 patienter med leversjukdom av olika orsaker. Inga kliniskt signifikanta förändringar av clearance har setts för doser från 5 till 60 mg. Mycket begränsad information är tillgänglig för patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klass C).

I en populationsfarmakokinetisk analys för patienter med leverödem, var AUC för tolvaptan hos patienter med gravt (Child-Pugh-klass C) och lindrigt eller måttligt (Child-Pugh-klass A och B) nedsatt leverfunktion 3,1 och 2,3 gånger högre än hos friska försökspersoner.

I en populationsfarmakokinetisk analys för patienter med ADPKD, var tolvaptankoncentrationerna högre än hos friska försökspersoner, när njurfunktionen sjönk under eGFR på 60 ml/min./1,73 m2. En sänkning av eGFRCKD-EPI från 72,2 till 9,79 (ml/min./1,73 m2) associerades med en reduktion på 32 % av total kroppsclearance.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Icke-klinisk studiedata avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet eller karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Teratogenicitet noterades hos kaniner som fick 1 000 mg/kg/dag (7,5 gånger exponeringen från den humana dosen på 120 mg/dag på en AUC-basis). Inga teratogena effekter sågs hos kaniner vid 300 mg/kg/dag (cirka 1,25 till 2,65 gånger exponeringen för människor vid dosen på 120 mg/dag, baserat på AUC).

I en peri- och postnatal studie på råttor sågs försenad benbildning och reducerad kroppsvikt hos ungarna vid den höga dosen på 1 000 mg/kg/dag.

Två fertilitetsstudier på råttor visade effekter på föräldragenerationen (minskad födokonsumtion och kroppsviktsökning, salivation), men tolvaptan påverkade inte reproduktionsprestandan hos hanar och det sågs inga effekter på fostren. Hos honor sågs onormala brunstcykler i båda studierna.

Den högsta dos vid vilken inga toxiska effekter har iakttagits (NOAEL) för påverkan på reproduktion hos honor (100 mg/kg/dag) var cirka 8 gånger den maximala humana rekommenderade dosen på 120 mg/dag på en mg/m2-basis.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Majsstärkelse

Hydroxipropylcellulosa

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

Mikrokristallin cellulosa

Indigokarmin aluminium lake

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

4 år

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

6.5Förpackningstyp och innehåll

7 eller 28 tabletter i PVC/aluminiumfolieblister

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham

SL3 6PJ

Storbritannien

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/15/1000/001-002

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Jinarc 30 mg tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En tablett innehåller 30 mg tolvaptan.

Hjälpämne(n) med känd effekt:

En 30 mg tablett innehåller cirka 70 mg laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Tablett

Blå, rund (diameter: 8 mm), svagt konvex, präglad med ”OTSUKA” och ”30” på ena sidan.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Jinarc är avsett för att bromsa progress av cystbildning och njurinsufficiens hos vuxna med autosomal dominant polycystisk njursjukdom (ADPKD). Behandling initieras i CKD-stadium 1-3, till patienter med evidens för snabbt progredierande sjukdom (se avsnitt 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Tolvaptanbehandling måste sättas in och övervakas under ledning av läkare med specialkunskap om hantering av ADPKD och fullständig kännedom om riskerna med tolvaptanbehandling inklusive levertoxicitet och övervakningskrav (se avsnitt 4.4).

Dosering

Jinarc administreras två gånger dagligen i regimer med delade doser på 45 mg + 15 mg,

60 mg + 30 mg eller 90 mg + 30 mg. Morgondosen tas minst 30 minuter före frukosten. Den andra dagliga dosen kan tas med eller utan mat. Enligt dessa regimer med delade doser är de totala dagliga doserna 60, 90 eller 120 mg.

Dostitrering

Den inledande dosen är 60 mg tolvaptan per dag som en delad dos på 45 mg + 15 mg (45 mg tas vid uppvaknandet och före frukosten och 15 mg tas 8 timmar senare). Den inledande dosen ska titreras uppåt till en regim med delade doser på 90 mg tolvaptan (60 mg + 30 mg) per dag och sedan till en målregim med delade doser på 120 mg tolvaptan (90 mg + 30 mg) per dag, om detta tolereras, med minst en veckas intervall mellan titreringarna. Dostitrering måste göras med försiktighet så att man kan försäkra sig om att höga doser inte tolereras dåligt på grund av alltför snabb upptitrering. Patienter kan nedtitreras till lägre doser baserat på tolerabilitet. Patienter måste underhållsbehandlas på den högsta tolvaptandos som kan tolereras.

Målet med dostitrering är att blockera vasopressinaktiviteten vid njurens V2-receptor så fullständigt och konstant som möjligt, samtidigt som en acceptabel vätskebalans upprätthålls (se avsnitt 4.4). Mätningar av urinosmolalitet rekommenderas för att övervaka om vasopressinhämningen är tillräcklig. Regelbundna kontroller av plasmaosmolalitet eller serumnatrium (för att beräkna plasmaosmolaritet) och/eller kroppsvikt bör övervägas för att övervaka risken för dehydrering sekundärt till aquaresis-effekterna av tolvaptan om patientens vattenintag skulle vara för lågt.

Säkerhet och effekt för Jinarc i CKD-stadium 5 har inte utretts tillräckligt och därför ska tolvaptanbehandling avbrytas om njurinsufficiens progredierar till CKD-stadium 5.

Morgondosen med Jinarc ska tas minst 30 minuter före frukosten. Den andra dagliga dosen kan tas med eller utan mat.

Behandlingen måste avbrytas om förmågan att dricka eller tillgången till vatten är begränsad (se avsnitt 4.4). Tolvaptan får inte tas tillsammans med grapefruktjuice (se avsnitt 4.5). Patienter ska instrueras att dricka tillräckliga mängder vatten eller andra vattenbaserade vätskor (se avsnitt 4.4).

Dosjustering för patienter som tar starka CYP3A-hämmare

För patienter som tar starka CYP3A-hämmare (se avsnitt 4.5) måste tolvaptandoserna sänkas enligt följande:

Dosjusteringar för patienter som tar måttliga CYP3A-hämmare

För patienter som tar måttliga CYP3A-hämmare måste tolvaptandoserna sänkas enligt följande:

Ytterligare sänkningar måste övervägas om patienter inte kan tolerera de sänkta tolvaptandoserna.

Äldre population

Plasmakoncentrationer av tolvaptan påverkas inte av stigande ålder. Säkerhet och effekt för tolvaptan hos ADPKD-patienter över 50 år har ännu inte fastställts.

Nedsatt njurfunktion

Tolvaptan är kontraindicerat till patienter med anuri (se avsnitt 4.3).

Dosjustering krävs inte för patienter med nedsatt njurfunktion. Inga kliniska prövningar har utförts på patienter med en kreatininclearance < 10 ml/min eller på patienter som genomgår dialys. Risken för leverskador hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (dvs. eGFR < 20) kan vara förhöjd; dessa patienter ska övervakas noga avseende levertoxicitet. Data för patienter i CKD-stadium 3 är mer begränsade än för patienter i stadium 1 eller 2 (se avsnitt 5.1).

Nedsatt leverfunktion

För patienter med gravt nedsatt leverfunktion måste nyttan och riskerna med Jinarc-behandling utvärderas noga. Patienter måste behandlas med försiktighet och leverenzymer måste kontrolleras regelbundet (se avsnitt 4.4).

Jinarc är kontraindicerat för patienter med förhöjda leverenzymer och/eller tecken eller symtom på leverskada före insättningen av behandling som uppfyller kraven på permanent utsättning av tolvaptan (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Ingen dosjustering behövs för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klass A och B).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för tolvaptan för barn och ungdomar har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Tolvaptan rekommenderas inte i den pediatriska åldersgruppen.

Administreringssätt För oral användning.

Tabletter måste sväljas hela utan att tuggas och tillsammans med ett glas vatten.

4.3 Kontraindikationer

•Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

•Förhöjda leverenzymer och/eller tecken eller symtom på leverskada före insättningen av behandling som uppfyller kraven på permanent utsättning av tolvaptan (se avsnitt 4.4).

•Anuri

•Volymförlust

•Hypernatremi

•Patienter som inte kan känna eller reagera på törst

•Graviditet (se avsnitt 4.6)

•Amning (se avsnitt 4.6)

4.4 Varningar och försiktighet

Idiosynkratisk levertoxicitet

Tolvaptan har associerats med idiosynkratiska förhöjningar av alanin- och aspartataminotransferaser (ALAT och ASAT) i blodet med sällsynta fall av samtidigt förhöjt totalt bilirubin.

I en dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning på patienter med ADPKD, observerades en höjning (> 3 x övre normalgränsen [ULN]) av ALAT hos 4,4 % (42/958) av patienterna på tolvaptan och hos 1,0 % (5/484) av patienterna på placebo, medan en höjning (> 3 x ULN) av ASAT observerades hos 3,1 % (30/958) av patienterna på tolvaptan och 0,8 % (4/484) av patienterna på placebo. Två (2/957, 0,2 %) av dessa tolvaptanbehandlade patienter, liksom en tredje patient från en förlängd öppen prövning, uppvisade höjningar av leverenzymer (> 3 x ULN) med samtidiga höjningar av totalt bilirubin (> 2 x ULN). Tiden för debuten av hepatocellulär skada (med ALAT-höjningar

> 3 x ULN) var inom 3 till 14 månader efter insättningen av behandling och dessa höjningar var reversibla, så att ALAT återgick till < 3 x ULN inom 1 till 4 månader. Dessa samtidiga höjningar var reversibla vid snabb utsättning av tolvaptan, men de utgör en potential för allvarligleverskada. Liknande förändringar med andra läkemedel har associerats med potentialen att orsaka irreversibel och potentiellt livshotande leverskada.

Förskrivande läkare måste följa nedanstående erforderliga säkerhetsåtgärder fullt ut.

För att minska risken för allvarlig och/eller irreversibel leverskada, krävs blodtester för levertransaminaser och bilirubin innan Jinarc sätts in. Testerna ska fortsätta göras varje månad i 18 månader och därefter med regelbundna 3-månadersintervall. Samtidig övervakning avseende

symtom som kan indicera leverskada (t.ex. trötthet, anorexi, illamående, obehag i övre högra delen av buken, kräkning, feber, utslag, klåda, mörk urin eller gulsot) rekommenderas.

Om en patient uppvisar onormala nivåer av ALAT, ASAT eller totalt bilirubin före insättning av behandling som uppfyller kriterierna för permanent utsättning (se nedan) är användningen av tolvaptan kontraindicerad (se avsnitt 4.3). I fall av onormala baslinjenivåer under gränserna för permanent utsättning kan behandling sättas in endast om den potentiella nyttan med behandling överväger de

potentiella riskerna och leverfunktionstestning måste fortsätta med tätare frekvens. Råd från en hepatolog rekommenderas.

Under de första 18 behandlingsmånaderna kan Jinarc endast ges till patienter vars läkare har fastställt att leverfunktionen medger fortsatt behandling.

Vid debuten av symtom eller tecken som är förenliga med leverskada eller om onormala höjningar av ALAT eller ASAT upptäcks under behandling, måste administreringen av Jinarc avbrytas och upprepade tester av ALAT, ASAT, totalt bilirubin och alkaliskt fosfatas (AP) måste göras snarast möjligt (helst inom 48–72 timmar). Testning måste fortsätta med tätare frekvens tills symtom/tecken/laboratorieavvikelser stabiliseras eller går över, varefter Jinarc kan återinsättas.

Om nivåerna av ALAT och ASAT är kvar under 3 gånger den övre normalgränsen (ULN), kan behandlingen med Jinarc fortsätta med försiktighet, med frekvent övervakning vid samma eller lägre doser, eftersom transaminasnivåerna verkar stabiliseras hos vissa patienter under fortsatt behandling.

Enligt nuvarande klinisk praxis bör behandling med Jinarc avbrytas vid bekräftelse på oförminskade eller stigande transaminasnivåer och sättas ut permanent om signifikanta höjningar och/eller kliniska symtom på leverskada kvarstår.

Rekommenderade riktlinjer för permanent utsättning inkluderar:

•ALAT eller ASAT > 8 gånger ULN

•ALAT eller ASAT > 5 gånger ULN i mer än 2 veckor

•ALAT eller ASAT > 3 gånger ULN och (totalt bilirubin > 2 gånger ULN eller internationell normaliserad kvot [INR] > 1,5)

•ALAT eller ASAT > 3 gånger ULN med kvarstående symtom på leverskada som anges ovan.

Tillgång till vatten

Tolvaptan kan ge upphov till biverkningar kopplade till vattenförlust, såsom törst, polyuri, nokturi och pollakiuri (se avsnitt 4.8). Därför måste patienter ha tillgång till vatten (eller andra vattenbaserade vätskor) och kunna dricka tillräckliga mängder av dessa vätskor (se avsnitt 4.2). Patienter måste instrueras att dricka vatten eller andra vattenbaserade vätskor vid första tecken på törst för att undvika alltför intensiv törst eller dehydrering.

Dessutom måste patienter dricka 1–2 glas vätska före sängdags oavsett om de är törstiga eller inte och fylla på med mer vätska under natten vid varje episod av nokturi.

Dehydrering

Volymstatus måste övervakas för patienter som tar tolvaptan eftersom behandling med tolvaptan kan leda till svår dehydrering, vilket utgör en riskfaktor för njurdysfunktion. Om dehydrering blir märkbar bör lämpliga åtgärder vidtas, vilka kan inkludera behovet av att avbryta eller sänka dosen av tolvaptan och öka vätskeintaget. Särskild försiktighet måste vidtas för patienter med sjukdomar som försämrar lämpligt vätskeintag eller som löper ökad risk för vattenförlust, t.ex. i fall av kräkning eller diarré.

Obstruktion av urinutflöde

Urinutflöde måste säkras. Patienter med partiell obstruktion av urinutflödet, t.ex. patienter med prostatahypertrofi eller försämrad miktion, löper en ökad risk för att utveckla akut urinretention.

Vätske- och elektrolytbalans

Vätske- och elektrolytstatus måste övervakas för alla patienter. Administrering av tolvaptan inducerar riklig utsöndring av elektrolytfritt vatten (aquaresis) och kan orsaka dehydrering och höjningar av serumnatrium (se avsnitt 4.8) och är kontraindicerat till patienter med hypernatremi (se avsnitt 4.3). Därför måste serumkreatinin, elektrolyter och symtom på elektrolytobalans (t.ex. yrsel, svimning, palpitationer, konfusion, svaghet, ostadig gång, hyperreflexi, krampanfall, koma) bedömas före samt efter starten av tolvaptan för att övervaka eventuell dehydrering.

Vid långvarig behandling måste elektrolyter kontrolleras minst var tredje månad.

Onormalt serumnatrium

Avvikelser i serumnatrium (hyponatremi eller hypernatremi) före behandlingen måste korrigeras innan tolvaptanbehandling inleds.

Anafylaxi

Efter godkännandet för försäljning har anafylaxi (inklusive anafylaktisk chock och generaliserat utslag) rapporterats vid enstaka tillfällen efter administrering av tolvaptan. Denna typ av reaktion uppkom efter den första administreringen av tolvaptan. Om en anafylaktisk reaktion eller andra allvarliga allergiska reaktioner uppkommer, måste administreringen av tolvaptan upphöra omedelbart och lämplig behandling sättas in. Eftersom överkänslighet är en kontraindikation (se avsnitt 4.3) får behandling aldrig sättas in igen efter en anafylaktisk reaktion eller andra allvarliga allergiska reaktioner.

Laktos

Jinarc innehåller laktos som ett hjälpämne. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Diabetes mellitus

Diabetespatienter med en förhöjd glukoskoncentration (t.ex. högre än 300 mg/dl) kan uppvisa pseudohyponatremi. Detta tillstånd måste uteslutas före och under behandling med tolvaptan. Tolvaptan kan orsaka hyperglykemi (se avsnitt 4.8). Därför måste diabetespatienter som behandlas med tolvaptan följas noggrant. Detta gäller särskilt patienter med otillräckligt kontrollerad typ-II-diabetes.

Ökningar av urinsyra

Minskad urinsyraclearance via njuren är en känd effekt av tolvaptan. I en dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning av patienter med ADPKD, rapporterades potentiellt kliniskt signifikant ökad urinsyra (högre än 10 mg/dl) med en högre frekvens hos tolvaptanpatienter (6,2 %) jämfört med placebobehandlade patienter (1,7 %). Biverkningar i form av gikt rapporterades mer frekvent för tolvaptanbehandlade patienter (28/961, 2,9 %) än för patienter som fick placebo (7/483, 1,4 %). Dessutom observerades ökad användning av allopurinol och andra läkemedel som används för att behandla gikt i den dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska prövningen. Effekter på serumurinsyra kan hänföras till de reversibla renala hemodynamiska förändringar som uppkommer som svar på tolvaptans effekter på urinosmolalitet och kan vara kliniskt relevanta. Händelser med ökad urinsyra och/eller gikt var emellertid inte allvarliga och ledde inte till att behandlingen avbröts i den dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska prövningen. Urinsyrakoncentrationer bör utvärderas före insättning av behandling med Jinarc, och när det är indicerat under behandlingen baserat på symtom.

Effekt av tolvaptan på glomerulär filtrationshastighet (GFR)

En reversibel minskning av GFR har observerats i ADPKD-prövningar vid insättningen av tolvaptanbehandling.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Effekt av andra läkemedel på farmakokinetiken för tolvaptan

CYP3A-hämmare

Samtidig användning av läkemedel som är måttliga (t.ex. amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacin, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, erytromycin, flukonazol, fosamprenavir, imatinib, verapamil) eller starka (t.ex. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromycin) CYP3A-hämmare ökar tolvaptanexponeringen. Samtidig administrering av tolvaptan och ketokonazol ledde till en ökning på 440 % av arean under kurvan för tid-koncentration (AUC) och en ökning på 248 % av maximal observerad plasmakoncentration (Cmax) för tolvaptan.

Samtidig administrering av tolvaptan och grapefruktjuice, en måttlig till stark CYP3A-hämmare, gav en fördubbling av maximala tolvaptankoncentrationer (Cmax).

Dossänkning av tolvaptan rekommenderas för patienter medan de tar måttliga eller starka CYP3A-hämmare (se avsnitt 4.2). Patienter som tar måttliga eller starka CYP3A-hämmare måste hanteras med försiktighet, särskilt om CYP3A-hämmarna tas oftare än en gång per dag.

CYP3A-inducerare

Samtidig användning av läkemedel som är starka CYP3A-inducerare (t.ex. rifampicin) sänker exponering och effekt av tolvaptan. Samtidig administrering av tolvaptan och rifampicin sänker Cmax och AUC för tolvaptan med cirka 85 %. Därför bör samtidig administrering av tolvaptan och starka CYP3A-inducerare (t.ex. rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenytoin, karbamazepin och johannesört) undvikas.

Samtidig administrering med läkemedel som ökar serumnatriumkoncentration

Det finns ingen erfarenhet från kontrollerade kliniska prövningar med samtidig användning av tolvaptan och hyperton saltlösning, orala natriumformuleringar och läkemedel som ökar serumnatriumkoncentration. Läkemedel med högt natriuminnehåll, t.ex. analgetiska bruspreparat och vissa natriuminnehållande behandlingar för dyspepsi kan också öka serumnatriumkoncentrationen. Samtidig användning av tolvaptan och läkemedel som ökar serumnatriumkoncentration kan leda till en högre risk för att utveckla hypernatremi (se avsnitt 4.4) och rekommenderas därför inte.

Diuretika

Tolvaptan har inte studerats omfattande för ADPKD i kombination med diuretika. Samtidigt som det inte verkar finnas någon synergistisk eller additiv effekt av samtidig användning av tolvaptan med loop-diuretika och tiaziddiuretika, har varje klass av diuretika potentialen att leda till svår dehydrering, vilket utgör en riskfaktor för njurdysfunktion. Om dehydrering eller njurdysfunktion blir märkbar, måste lämpliga åtgärder sättas in, vilket kan innefatta behovet av att avbryta eller sänka doser av tolvaptan och/eller diuretika och ökat vätskeintag. Andra potentiella orsaker till njurdysfunktion eller dehydrering måste utredas och åtgärdas.

Effekt av tolvaptan på farmakokinetiken för andra läkemedel

CYP3A-substrat

Hos friska försökspersoner hade tolvaptan, som är CYP3A-substrat, ingen effekt på plasmakoncentrationerna för vissa andra CYP3A-substrat (t.ex. warfarin eller amiodaron). Tolvaptan ökade plasmanivåerna av lovastatin med 1,3 till 1,5 gånger. Även om denna ökning saknar klinisk relevans, indicerar den att tolvaptan potentiellt kan öka exponeringen för CYP3A4-substrat.

Transportsubstrat

In vitro-studier indicerar att tolvaptan är ett substrat och en kompetitiv hämmare av P-glykoprotein (P-gp). In vitro-studier indicerar att tolvaptan eller dess smörsyrametabolit kan ha potentialen att hämma transportörerna OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP och OCT1.

Steady state-digoxinkoncentrationer ökades (1,3 gånger i maximal observerad plasmakoncentration [Cmax] och 1,2 gånger i area under kurvan för plasmakoncentration-tid under doseringsintervallet [AUCτ]) vid samtidig administrering med flera doser av tolvaptan på 60 mg en gång dagligen. Patienter som får digoxin eller andra P-gp-substrat med smal terapeutisk bredd (t.ex. dabigatran) måste därför hanteras med försiktighet och utvärderas avseende alltför kraftiga effekter när de behandlas med tolvaptan.

Statiner som ofta användes i den pivotala fas 3-prövningen av tolvaptan (t.ex. rosuvastatin och pitavastatin) är substrat av OATP1B1 eller OATP1B3, men ingen skillnad kunde dock observeras i biverkningsprofilen under den pivotala fas 3-prövningen för tolvaptan vid ADPKD.

Om substrat av OATP1B1 och OATP1B3 (t.ex. statiner som rosuvastatin och pitavastatin), substrat av OAT3 (t.ex. metotrexat, ciprofloxacin), substrat av BCRP (t.ex. sulfasalazin) eller substrat av OCT1 (t.ex. metformin) administreras samtidigt som tolvaptan, måste patienter hanteras med försiktighet och utvärderas avseende alltför kraftiga effekter av dessa läkemedel.

Diuretika eller icke-diuretiska anti-hypertensiva läkemedel

Blodtryck i stående ställning mättes inte rutinmässigt i ADPKD-prövningar, och därför kan en risk för ortostatisk/postural hypotoni på grund av en farmakodynamisk interaktion med tolvaptan inte uteslutas.

Samtidig administrering med vasopressinanaloger

Förutom dess renala aquaresis-effekt (ökar utsöndring av elektrolytfritt vatten), kan tolvaptan blockera vaskulära vasopressin V2-receptorer som är involverade i frisättningen av koagulationsfaktorer (t.ex. von Willebrand-faktor) från endotelceller. Därför kan effekten av vasopressinanaloger, t.ex. desmopressin, försvagas hos patienter som använder sådana analoger för att förhindra eller kontrollera blödning när de administreras samtidigt med tolvaptan. Vi rekommenderar inte administrering av Jinarc samtidigt med vasopressinanaloger.

Rökning och alkohol

Data relaterade till röknings- eller alkoholanamnes i ADPKD-prövningar är alltför begränsade för att man ska kunna fastställa möjliga interaktioner mellan rökning eller alkohol och effekt och säkerhet för ADPKD-behandling med tolvaptan.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga adekvata data från användningen av tolvaptan hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd.

Fertila kvinnor måste använda adekvata preventivmetoder under användning av Jinarc. Jinarc får inte användas under graviditet (se avsnitt 4.3).

Amning

Det är okänt om tolvaptan utsöndras i bröstmjölk. Studier på råttor har visat utsöndring av tolvaptan i modersmjölk.

Den potentiella risken för människa är okänd. Jinarc är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

Djurstudier har visat effekter på fertilitet (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människor är okänd.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Jinarc har en liten effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Vid framförande av fordon eller användning av maskiner måste man dock ta hänsyn till att det ibland kan förekomma yrsel, asteni eller trötthet.

4.8 Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen

De farmakodynamiskt förutsägbara och oftast rapporterade biverkningarna är törst, polyuri, nokturi och pollakiuri som uppkommer hos cirka 55 %, 38 %, 29 % respektive 23 % av patienterna. Tolvaptan har dessutom associerats med idiosynkratiska förhöjningar av alanin- och aspartataminotransferaser (ALAT och ASAT) i blodet i sällsynta fall av samtidigt förhöjt totalt bilirubin.

Biverkningslista i tabellform

Biverkningsprofilen för tolvaptan i ADPKD-indikationen baseras på en databas för klinisk prövning med 1 444 behandlade patienter (961 patienter behandlades med tolvaptan, 483 behandlades med placebo) och är förenlig med farmakologin för den aktiva substansen. Biverkningar i samband med tolvaptan som erhållits från kliniska studier av ADPKD anges nedan i tabellform.

Frekvenserna för biverkningarna motsvarar mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, < 1/10), mindre

vanliga (≥1/1 000, < 1/100) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningar presenteras inom varje frekvensgruppering efter minskande allvarlighetsgrad.

Beskrivning av selekterade biverkningar

För att minska risken för allvarlig eller irreversibel leverskada, krävs blodtester för levertransaminaser innan Jinarc sätts in. Testerna ska fortsätta göras varje månad i 18 månader och därefter med regelbundna 3-månadersintervall (se avsnitt 4.4).

De vanligaste biverkningarna är kopplade till vattenförlust. Därför är det av största vikt att patienter har tillgång till vatten och kan dricka tillräckliga mängder vätska. Volymstatus för patienter som tar tolvaptan måste övervakas för att förhindra dehydrering (se avsnitt 4.4).

Efter godkännandet för försäljning

Nedanstående biverkningar har rapporterats under övervakning efter godkännandet för försäljning för tolvaptan som godkänts för andra indikationer.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Orala engångsdoser på upp till 480 mg (4 gånger den maximala rekommenderade dagliga dosen) och flergångsdoser på upp till 300 mg en gång dagligen i 5 dagar har tolererats väl i kliniska prövningar på friska försökspersoner. Det finns ingen specifik antidot för tolvaptanförgiftning. Tecknen och symtomen på en akut överdos kan väntas vara identiska med tecknen på alltför kraftig farmakologisk effekt: en ökning av koncentrationen av serumnatrium, polyuri, törst och dehydrering/hypovolemi. Ingen mortalitet observerades hos råttor eller hundar efter orala engångsdoser på 2 000 mg/kg (högsta möjliga dos). En oral engångsdos på 2 000 mg/kg var dödlig hos möss och symtom på toxicitet hos påverkade möss inkluderade sänkt rörelseaktivitet, ostadig gång, tremor och hypotermi.

För patienter med misstänkt tolvaptanöverdos rekommenderas bedömning av vitala tecken, elektrolytkoncentrationer, EKG och vätskestatus. Lämplig ersättning av vatten och/eller elektrolyter måste fortsätta tills aquaresis avtar. Dialys är eventuellt inte effektivt när det gäller att avlägsna tolvaptan på grund av dess höga bindningsaffinitet för humant plasmaprotein (> 98 %).

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: ännu ej tilldelad, ATC-kod: ännu ej tilldelad.

Tolvaptan är en vasopressinantagonist som specifikt blockerar bindningen av arginin-vasopressin (AVP) vid V2-receptorerna i nefronets distala delar. Tolvaptans affinitet för den humana V2-receptorn är 1,8 gånger den för kroppseget AVP.

De farmakodynamiska effekterna av tolvaptan har bestämts på friska försökspersoner och patienter med ADPKD från CKD-stadie 1 till 4. Effekter på utsöndringe av fritt vatten och urinvolym är märkbara genom alla CKD-stadier med mindre absoluta effekter observerade vid senare stadier, vilket är förenligt med det minskande antalet av helt fungerande nefron. Akuta reduktioner av medelvärdet för njurens totala volym observerades efter 3 veckors behandling i samtliga CKD-stadier, från –4,6 % för CKD-stadium 1 till –1,9 % för CKD-stadium 4.

Det primära fokuset för det kliniska programmet vid utveckling av tolvaptantabletter för behandling av ADPKD är en pivotal, multinationell, fas 3, randomiserad, placebokontrollerad singelstudie i vilken den långsiktiga säkerheten och effekten för perorala regimer av delade tolvaptandoser (titrerade mellan 60 mg/dag och 120 mg/dag) jämfört med placebo hos 1 445 vuxna patienter med ADPKD. Totalt har 14 kliniska prövningar med tolvaptan genomförts i hela världen till stöd för ADPKD-indikationen;

8 kliniska prövningar i USA, 1 i Nederländerna, 3 i Japan, 1 i Korea och den multinationella, pivotala fas 3-prövningen.

Den pivotala fas 3-prövningen (TEMPO 3:4, 156-04-251) inkluderade patienter från 129 kliniker i Syd- och Nordamerika, Japan, Europa och andra länder. Det primära målet med denna kliniska prövning var att utvärdera den långsiktiga effekten av tolvaptan vid ADPKD genom förändringen (%) av total njurvolym (TKV) för tolvaptanbehandlade patienter jämfört med placebobehandlade. I denna kliniska prövning randomiserades totalt 1 445 vuxna patienter (ålder 18–50 år) med evidens för snabbt progredierande, tidig ADPKD (som uppfyllde modifierade Ravine-kriterier, total njurvolym [TKV]

≥ 750 ml, beräknad kreatininclearance ≥ 60 ml/min.) i förhållandet 2:1 till behandling med tolvaptan eller placebo. Patienter behandlades i upp till 3 år.

Grupperna som fick tolvaptan (n=961) och placebo (n=484) var väl matchade könsmässigt med en genomsnittsålder på 39 år. Inklusionskriterierna identifierade patienter som vid studiestart hade evidens för tidig sjukdomsprogress. Vid studiestart hade patienter en genomsnittlig beräknad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) på 82 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI), och 79 % hade hypertoni och en medel-TKV på 1 692 ml (längdjusterad 972 ml/m). Cirka 35 % av patienterna hade kronisk njursjukdom (CKD) i stadium 1, 48 % CKD-stadium 2 och 17 % CKD-stadium 3 (eGFR/CKD-EPI). Dessa kriterier var användbara för att berika studiepopulationen med patienter som försämrades snabbt, och subgruppsanalyser baserat på stratifieringskriterier (ålder, TKV, GFR, albuminuri, hypertoni) indikerade att förekomsten av sådana riskfaktorer vid yngre åldrar förutsäger en snabbare sjukdomsprogress.

Resultaten av det primära effektmåttet, förändringshastigheten i TKV för patienter som randomiserats till tolvaptan (normaliserad som procent) jämfört med förändringshastigheten för patienter som fick placebo, var i hög grad statistiskt signifikant. Förändringshastigheten i TKV under 3 år var signifikant lägre för tolvaptanbehandlade patienter än för patienter som fick placebo: 2,80 % per år respektive 5,51 % per år (kvot för geometriskt medelvärde 0,974; 95 % CI, 0,969 till 0,980; p < 0,0001).

I förväg specificerade sekundära effektmått testades sekventiellt. Det första sekundära effektmåttet (ADPKD-progress) var tiden fram till multipla händelser av klinisk progress i form av:

1)försämrad njurfunktion (definierad som en kvarvarande [reproducerad under minst 2 veckor] reduktion på 25 % av reciprokt serumkreatinin under behandling [från titreringens slut till sista besöket med läkemedelsbehandling])

2)medicinskt signifikant njursmärta (definierad som behov av sjukskrivning, -analgetika; narkotiska och anti-nociceptiva medel eller radiologiska och kirurgiska ingrepp)

3)förvärrad hypertoni

4)förvärrad albuminuri

Den relativa frekvensen av ADPKD-relaterade händelser minskade med 13,5 % hos tolvaptanbehandlade patienter (riskkvot 0,87; 95 % CI, 0,78 till 0,97; p=0,0095).

Resultatet av det viktiga sekundära samlade effektmåttet är främst relaterat till effekter på försämrad njurfunktion och medicinskt signifikant njursmärta. Njurfunktionshändelserna var 61,4 % mindre sannolika för tolvaptan jämfört med placebo (riskkvot 0,39; 95 % CI, 0,26 till 0,57; nominellt p-värde < 0,0001), medan händelser med njursmärta var 35,8 % mindre sannolika för tolvaptanbehandlade patienter (riskkvot 0,64; 95 % CI, 0,47 till 0,89; nominellt p-värde=0,007). Däremot hade tolvaptan ingen effekt vare sig på progress av hypertoni eller albuminuri.

Data är för närvarande inte tillgängliga för att visa om långsiktig behandling med Jinarc fortsätter att bromsa försämringen av njurfunktionen och påverka kliniska resultat av ADPKD, inklusive en senare debut av njursjukdom i slutstadiet.

Patienter genomgick ingen genotypning för indelning i ADPKD typ 1 och 2 och det är okänt om Jinarc har någon jämförbar effekt i dessa delgrupper.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för tolvaptan för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för polycystisk njursjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption och distribution

Efter oral administrering absorberas tolvaptan snabbt och maximala plasmakoncentrationer uppkommer cirka 2 timmar efter dosering. Den absoluta biotillgängligheten för tolvaptan är cirka 56 %.

Om tolvaptan administrerades i samband med en måltid med högt fettinnehåll ökade de maximala koncentrationerna av tolvaptan upp till 2 gånger men AUC var oförändrad. Även om den kliniska relevansen av detta fynd är okänd, bör morgondosen tas på fastande mage för att minimera risken för ökad maximal exponering (se avsnitt 4.2).

Efter orala engångsdoser av ≥ 300 mg, ser det ut som om de maximala plasmakoncentrationerna planar ut, möjligen beroende på saturation av absorption. Tolvaptan binds reversibelt (98 %) till plasmaproteiner.

Metabolism och eliminering

Tolvaptan metaboliseras huvudsakligen i levern och nästan enbart av CYP3A. Tolvaptan är ett svagt CYP3A4-substrat och verkar sakna hämmande aktivitet.

In vitro-studier indikerade att tolvaptan saknar hämmande aktivitet för CYP3A. Fjorton metaboliter har identifierats i plasma, urin och feces; alla utom en metaboliserades också av CYP3A. Endast oxo-smörsyrametaboliten förekommer i mer än 10 % av total plasmaradioaktivitet; alla andra förekommer i lägre koncentrationer än tolvaptan.

Tolvaptanmetaboliter bidrar föga eller inte alls till den farmakologiska effekten av tolvaptan; alla metaboliter saknar eller har en svag antagonistaktivitet för humana V2-receptorer jämfört med tolvaptan. Den terminala elimineringshalveringstiden är cirka 8 timmar och steady state-koncentrationer av tolvaptan erhålls efter den första dosen.

Mindre än 1 % av intakt aktiv substans utsöndras oförändrad i urinen. Experiment med radioaktivt märkt tolvaptan visade att 40 % av radioaktiviteten återfanns i urinen och 59 % återfanns i feces, där oförändrat tolvaptan stod för 32 % av radioaktiviteten. Tolvaptan utgör endast en mindre komponent i plasma (3 %).

Linjäritet

Efter orala engångsdoser visar värdena för Cmax mindre än dosproportionella ökningar från 30 till 240 mg och sedan en platå vid doser från 240 till 480 mg; AUC ökar linjärt.

Efter flergångsdosering en gång per dag av 300 mg, ökade tolvaptanexponeringen endast 6,4 gånger jämfört med en dos på 30 mg. Vid regimer med delade doser på 30, 60 och 120 mg/dag till ADPKD-patienter, ökar tolvaptanexponeringen (AUC) linjärt.

Farmakokinetik i särskilda populationer

Clearance av tolvaptan påverkas inte signifikant av ålder.

Effekten av lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klass A och B) på farmakokinetiken för tolvaptan undersöktes på 87 patienter med leversjukdom av olika orsaker. Inga kliniskt signifikanta förändringar av clearance har setts för doser från 5 till 60 mg. Mycket begränsad information är tillgänglig för patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klass C).

I en populationsfarmakokinetisk analys för patienter med leverödem, var AUC för tolvaptan hos patienter med gravt (Child-Pugh-klass C) och lindrigt eller måttligt (Child-Pugh-klass A och B) nedsatt leverfunktion 3,1 och 2,3 gånger högre än hos friska försökspersoner.

I en populationsfarmakokinetisk analys för patienter med ADPKD, var tolvaptankoncentrationerna högre än hos friska försökspersoner, när njurfunktionen sjönk under eGFR på 60 ml/min./1,73 m2. En sänkning av eGFRCKD-EPI från 72,2 till 9,79 (ml/min./1,73 m2) associerades med en reduktion på 32 % av total kroppsclearance.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Icke-klinisk studiedata avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet eller karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Teratogenicitet noterades hos kaniner som fick 1 000 mg/kg/dag (7,5 gånger exponeringen från den humana dosen på 120 mg/dag på en AUC-basis). Inga teratogena effekter sågs hos kaniner vid 300 mg/kg/dag (cirka 1,25 till 2,65 gånger exponeringen för människor vid dosen på 120 mg/dag, baserat på AUC).

I en peri- och postnatal studie på råttor sågs försenad benbildning och reducerad kroppsvikt hos ungarna vid den höga dosen på 1 000 mg/kg/dag.

Två fertilitetsstudier på råttor visade effekter på föräldragenerationen (minskad födokonsumtion och kroppsviktsökning, salivation), men tolvaptan påverkade inte reproduktionsprestandan hos hanar och det sågs inga effekter på fostren. Hos honor sågs onormala brunstcykler i båda studierna.

Den högsta dos vid vilken inga toxiska effekter har iakttagits (NOAEL) för påverkan på reproduktion hos honor (100 mg/kg/dag) var cirka 8 gånger den maximala humana rekommenderade dosen på 120 mg/dag på en mg/m2-basis.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Majsstärkelse

Hydroxipropylcellulosa

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

Mikrokristallin cellulosa

Indigokarmin aluminium lake

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

4 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

7 eller 28 tabletter i PVC/aluminiumfolieblister

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham

SL3 6PJ

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/15/1000/003-004

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Jinarc 45 mg tabletter

Jinarc 15 mg tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En 45 mg tablett innehåller 45 mg tolvaptan.

En 15 mg tablett innehåller 15 mg tolvaptan.

Hjälpämne(n) med känd effekt:

En 45 mg tablett innehåller cirka 12 mg laktos (som monohydrat).

En 15 mg tablett innehåller cirka 35 mg laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Tablett

45 mg tablett: blå, fyrkantig (6,8 mm på en sida, större axel: 8,2 mm), svagt konvex, präglad med ”OTSUKA” och ”45” på ena sidan.

15 mg tablett: blå, trekantig (större axel: 6,58 mm, mindre axel: 6,20 mm), svagt konvex, präglad med ”OTSUKA” och ”15” på ena sidan.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Jinarc är avsett för att bromsa progress av cystbildning och njurinsufficiens hos vuxna med autosomal dominant polycystisk njursjukdom (ADPKD). Behandling initieras i CKD-stadium 1-3, till patienter med evidens för snabbt progredierande sjukdom (se avsnitt 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Tolvaptanbehandling måste sättas in och övervakas under ledning av läkare med specialkunskap om hantering av ADPKD och fullständig kännedom om riskerna med tolvaptanbehandling inklusive levertoxicitet och övervakningskrav (se avsnitt 4.4).

Dosering

Jinarc administreras två gånger dagligen i regimer med delade doser på 45 mg + 15 mg,

60 mg + 30 mg eller 90 mg + 30 mg. Morgondosen tas minst 30 minuter före frukosten. Den andra dagliga dosen kan tas med eller utan mat. Enligt dessa regimer med delade doser är de totala dagliga doserna 60, 90 eller 120 mg.

Dostitrering

Den inledande dosen är 60 mg tolvaptan per dag som en delad dos på 45 mg + 15 mg (45 mg tas vid uppvaknandet och före frukosten och 15 mg tas 8 timmar senare). Den inledande dosen ska titreras uppåt till en regim med delade doser på 90 mg tolvaptan (60 mg + 30 mg) per dag och sedan till en

målregim med delade doser på 120 mg tolvaptan (90 mg + 30 mg) per dag, om detta tolereras, med minst en veckas intervall mellan titreringarna. Dostitrering måste göras med försiktighet så att man kan försäkra sig om att höga doser inte tolereras dåligt på grund av alltför snabb upptitrering. Patienter kan nedtitreras till lägre doser baserat på tolerabilitet. Patienter måste underhållsbehandlas på den högsta tolvaptandos som kan tolereras.

Målet med dostitrering är att blockera vasopressinaktiviteten vid njurens V2-receptor så fullständigt och konstant som möjligt, samtidigt som en acceptabel vätskebalans upprätthålls (se avsnitt 4.4). Mätningar av urinosmolalitet rekommenderas för att övervaka om vasopressinhämningen är tillräcklig. Regelbundna kontroller av plasmaosmolalitet eller serumnatrium (för att beräkna plasmaosmolaritet) och/eller kroppsvikt bör övervägas för att övervaka risken för dehydrering sekundärt till aquaresis-effekterna av tolvaptan om patientens vattenintag skulle vara för lågt.

Säkerhet och effekt för Jinarc i CKD-stadium 5 har inte utretts tillräckligt och därför ska tolvaptanbehandling avbrytas om njurinsufficiens progredierar till CKD-stadium 5.

Morgondosen med Jinarc ska tas minst 30 minuter före frukosten. Den andra dagliga dosen kan tas med eller utan mat.

Behandlingen måste avbrytas om förmågan att dricka eller tillgången till vatten är begränsad (se avsnitt 4.4). Tolvaptan får inte tas tillsammans med grapefruktjuice (se avsnitt 4.5). Patienter ska instrueras att dricka tillräckliga mängder vatten eller andra vattenbaserade vätskor (se avsnitt 4.4).

Dosjustering för patienter som tar starka CYP3A-hämmare

För patienter som tar starka CYP3A-hämmare (se avsnitt 4.5) måste tolvaptandoserna sänkas enligt följande:

Dosjusteringar för patienter som tar måttliga CYP3A-hämmare

För patienter som tar måttliga CYP3A-hämmare måste tolvaptandoserna sänkas enligt följande:

Ytterligare sänkningar måste övervägas om patienter inte kan tolerera de sänkta tolvaptandoserna.

Äldre population

Plasmakoncentrationer av tolvaptan påverkas inte av stigande ålder. Säkerhet och effekt för tolvaptan hos ADPKD-patienter över 50 år har ännu inte fastställts.

Nedsatt njurfunktion

Tolvaptan är kontraindicerat till patienter med anuri (se avsnitt 4.3).

Dosjustering krävs inte för patienter med nedsatt njurfunktion. Inga kliniska prövningar har utförts på patienter med en kreatininclearance < 10 ml/min eller på patienter som genomgår dialys. Risken för leverskador hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (dvs. eGFR < 20) kan vara förhöjd; dessa patienter ska övervakas noga avseende levertoxicitet. Data för patienter i CKD-stadium 3 är mer begränsade än för patienter i stadium 1 eller 2 (se avsnitt 5.1).

Nedsatt leverfunktion

För patienter med gravt nedsatt leverfunktion måste nyttan och riskerna med Jinarc-behandling utvärderas noga. Patienter måste behandlas med försiktighet och leverenzymer måste kontrolleras regelbundet (se avsnitt 4.4).

Jinarc är kontraindicerat för patienter med förhöjda leverenzymer och/eller tecken eller symtom på leverskada före insättningen av behandling som uppfyller kraven på permanent utsättning av tolvaptan (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Ingen dosjustering behövs för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klass A och B).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för tolvaptan för barn och ungdomar har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Tolvaptan rekommenderas inte i den pediatriska åldersgruppen.

Administreringssätt För oral användning.

Tabletter måste sväljas hela utan att tuggas och tillsammans med ett glas vatten.

4.3 Kontraindikationer

•Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

•Förhöjda leverenzymer och/eller tecken eller symtom på leverskada före insättningen av behandling som uppfyller kraven på permanent utsättning av tolvaptan (se avsnitt 4.4).

•Anuri

•Volymförlust

•Hypernatremi

•Patienter som inte kan känna eller reagera på törst

•Graviditet (se avsnitt 4.6)

•Amning (se avsnitt 4.6)

4.4 Varningar och försiktighet

Idiosynkratisk levertoxicitet

Tolvaptan har associerats med idiosynkratiska förhöjningar av alanin- och aspartataminotransferaser (ALAT och ASAT) i blodet med sällsynta fall av samtidigt förhöjt totalt bilirubin.

I en dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning på patienter med ADPKD, observerades en höjning (> 3 x övre normalgränsen [ULN]) av ALAT hos 4,4 % (42/958) av patienterna på tolvaptan och hos 1,0 % (5/484) av patienterna på placebo, medan en höjning (> 3 x ULN) av ASAT observerades hos 3,1 % (30/958) av patienterna på tolvaptan och 0,8 % (4/484) av patienterna på placebo. Två (2/957, 0,2 %) av dessa tolvaptanbehandlade patienter, liksom en tredje patient från en förlängd öppen prövning, uppvisade höjningar av leverenzymer (> 3 x ULN) med samtidiga höjningar av totalt bilirubin (> 2 x ULN). Tiden för debuten av hepatocellulär skada (med ALAT-höjningar

> 3 x ULN) var inom 3 till 14 månader efter insättningen av behandling och dessa höjningar var reversibla, så att ALAT återgick till < 3 x ULN inom 1 till 4 månader. Dessa samtidiga höjningar var reversibla vid snabb utsättning av tolvaptan, men de utgör en potential för allvarligleverskada. Liknande förändringar med andra läkemedel har associerats med potentialen att orsaka irreversibel och potentiellt livshotande leverskada.

Förskrivande läkare måste följa nedanstående erforderliga säkerhetsåtgärder fullt ut.

För att minska risken för allvarlig och/eller irreversibel leverskada, krävs blodtester för levertransaminaser och bilirubin innan Jinarc sätts in. Testerna ska fortsätta göras varje månad i 18 månader och därefter med regelbundna 3-månadersintervall. Samtidig övervakning avseende

symtom som kan indicera leverskada (t.ex. trötthet, anorexi, illamående, obehag i övre högra delen av buken, kräkning, feber, utslag, klåda, mörk urin eller gulsot) rekommenderas.

Om en patient uppvisar onormala nivåer av ALAT, ASAT eller totalt bilirubin före insättning av behandling som uppfyller kriterierna för permanent utsättning (se nedan) är användningen av tolvaptan kontraindicerad (se avsnitt 4.3). I fall av onormala baslinjenivåer under gränserna för permanent utsättning kan behandling sättas in endast om den potentiella nyttan med behandling överväger de potentiella riskerna och leverfunktionstestning måste fortsätta med tätare frekvens. Råd från en hepatolog rekommenderas.

Under de första 18 behandlingsmånaderna kan Jinarc endast ges till patienter vars läkare har fastställt att leverfunktionen medger fortsatt behandling.

Vid debuten av symtom eller tecken som är förenliga med leverskada eller om onormala höjningar av ALAT eller ASAT upptäcks under behandling, måste administreringen av Jinarc avbrytas och upprepade tester av ALAT, ASAT, totalt bilirubin och alkaliskt fosfatas (AP) måste göras snarast möjligt (helst inom 48–72 timmar). Testning måste fortsätta med tätare frekvens tills symtom/tecken/laboratorieavvikelser stabiliseras eller går över, varefter Jinarc kan återinsättas.

Om nivåerna av ALAT och ASAT är kvar under 3 gånger den övre normalgränsen (ULN), kan behandlingen med Jinarc fortsätta med försiktighet, med frekvent övervakning vid samma eller lägre doser, eftersom transaminasnivåerna verkar stabiliseras hos vissa patienter under fortsatt behandling.

Enligt nuvarande klinisk praxis bör behandling med Jinarc avbrytas vid bekräftelse på oförminskade eller stigande transaminasnivåer och sättas ut permanent om signifikanta höjningar och/eller kliniska symtom på leverskada kvarstår.

Rekommenderade riktlinjer för permanent utsättning inkluderar:

•ALAT eller ASAT > 8 gånger ULN

•ALAT eller ASAT > 5 gånger ULN i mer än 2 veckor

•ALAT eller ASAT > 3 gånger ULN och (totalt bilirubin > 2 gånger ULN eller internationell normaliserad kvot [INR] > 1,5)

•ALAT eller ASAT > 3 gånger ULN med kvarstående symtom på leverskada som anges ovan.

Tillgång till vatten

Tolvaptan kan ge upphov till biverkningar kopplade till vattenförlust, såsom törst, polyuri, nokturi och pollakiuri (se avsnitt 4.8). Därför måste patienter ha tillgång till vatten (eller andra vattenbaserade vätskor) och kunna dricka tillräckliga mängder av dessa vätskor (se avsnitt 4.2). Patienter måste instrueras att dricka vatten eller andra vattenbaserade vätskor vid första tecken på törst för att undvika alltför intensiv törst eller dehydrering.

Dessutom måste patienter dricka 1–2 glas vätska före sängdags oavsett om de är törstiga eller inte och fylla på med mer vätska under natten vid varje episod av nokturi.

Dehydrering

Volymstatus måste övervakas för patienter som tar tolvaptan eftersom behandling med tolvaptan kan leda till svår dehydrering, vilket utgör en riskfaktor för njurdysfunktion. Om dehydrering blir märkbar bör lämpliga åtgärder vidtas, vilka kan inkludera behovet av att avbryta eller sänka dosen av tolvaptan och öka vätskeintaget. Särskild försiktighet måste vidtas för patienter med sjukdomar som försämrar lämpligt vätskeintag eller som löper ökad risk för vattenförlust, t.ex. i fall av kräkning eller diarré.

Obstruktion av urinutflöde

Urinutflöde måste säkras. Patienter med partiell obstruktion av urinutflödet, t.ex. patienter med prostatahypertrofi eller försämrad miktion, löper en ökad risk för att utveckla akut urinretention.

Vätske- och elektrolytbalans

Vätske- och elektrolytstatus måste övervakas för alla patienter. Administrering av tolvaptan inducerar riklig utsöndring av elektrolytfritt vatten (aquaresis) och kan orsaka dehydrering och höjningar av serumnatrium (se avsnitt 4.8) och är kontraindicerat till patienter med hypernatremi (se avsnitt 4.3). Därför måste serumkreatinin, elektrolyter och symtom på elektrolytobalans (t.ex. yrsel, svimning,

palpitationer, konfusion, svaghet, ostadig gång, hyperreflexi, krampanfall, koma) bedömas före samt efter starten av tolvaptan för att övervaka eventuell dehydrering.

Vid långvarig behandling måste elektrolyter kontrolleras minst var tredje månad.

Onormalt serumnatrium

Avvikelser i serumnatrium (hyponatremi eller hypernatremi) före behandlingen måste korrigeras innan tolvaptanbehandling inleds.

Anafylaxi

Efter godkännandet för försäljning har anafylaxi (inklusive anafylaktisk chock och generaliserat utslag) rapporterats vid enstaka tillfällen efter administrering av tolvaptan. Denna typ av reaktion uppkom efter den första administreringen av tolvaptan. Om en anafylaktisk reaktion eller andra allvarliga allergiska reaktioner uppkommer, måste administreringen av tolvaptan upphöra omedelbart och lämplig behandling sättas in. Eftersom överkänslighet är en kontraindikation (se avsnitt 4.3) får behandling aldrig sättas in igen efter en anafylaktisk reaktion eller andra allvarliga allergiska reaktioner.

Laktos

Jinarc innehåller laktos som ett hjälpämne. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Diabetes mellitus

Diabetespatienter med en förhöjd glukoskoncentration (t.ex. högre än 300 mg/dl) kan uppvisa pseudohyponatremi. Detta tillstånd måste uteslutas före och under behandling med tolvaptan. Tolvaptan kan orsaka hyperglykemi (se avsnitt 4.8). Därför måste diabetespatienter som behandlas med tolvaptan följas noggrant. Detta gäller särskilt patienter med otillräckligt kontrollerad

typ II-diabetes.

Ökningar av urinsyra

Minskad urinsyraclearance via njuren är en känd effekt av tolvaptan. I en dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning av patienter med ADPKD, rapporterades potentiellt kliniskt signifikant ökad urinsyra (högre än 10 mg/dl) med en högre frekvens hos tolvaptanpatienter (6,2 %) jämfört med placebobehandlade patienter (1,7 %). Biverkningar i form av gikt rapporterades mer frekvent för tolvaptanbehandlade patienter (28/961, 2,9 %) än för patienter som fick placebo (7/483, 1,4 %). Dessutom observerades ökad användning av allopurinol och andra läkemedel som används för att behandla gikt i den dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska prövningen. Effekter på serumurinsyra kan hänföras till de reversibla renala hemodynamiska förändringar som uppkommer som svar på tolvaptans effekter på urinosmolalitet och kan vara kliniskt relevanta. Händelser med ökad urinsyra och/eller gikt var emellertid inte allvarliga och ledde inte till att behandlingen avbröts i den dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska prövningen. Urinsyrakoncentrationer bör utvärderas före insättning av behandling med Jinarc, och när det är indicerat under behandlingen baserat på symtom.

Effekt av tolvaptan på glomerulär filtrationshastighet (GFR)

En reversibel minskning av GFR har observerats i ADPKD-prövningar vid insättningen av tolvaptanbehandling.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Effekt av andra läkemedel på farmakokinetiken för tolvaptan

CYP3A-hämmare

Samtidig användning av läkemedel som är måttliga (t.ex. amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacin, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, erytromycin, flukonazol, fosamprenavir, imatinib, verapamil) eller starka (t.ex. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromycin)

CYP3A-hämmare ökar tolvaptanexponeringen. Samtidig administrering av tolvaptan och ketokonazol ledde till en ökning på 440 % av arean under kurvan för tid-koncentration (AUC) och en ökning på 248 % av maximal observerad plasmakoncentration (Cmax) för tolvaptan.

Samtidig administrering av tolvaptan och grapefruktjuice, en måttlig till stark CYP3A-hämmare, gav en fördubbling av maximala tolvaptankoncentrationer (Cmax).

Dossänkning av tolvaptan rekommenderas för patienter medan de tar måttliga eller starka CYP3A-hämmare (se avsnitt 4.2). Patienter som tar måttliga eller starka CYP3A-hämmare måste hanteras med försiktighet, särskilt om CYP3A-hämmarna tas oftare än en gång per dag.

CYP3A-inducerare

Samtidig användning av läkemedel som är starka CYP3A-inducerare (t.ex. rifampicin) sänker exponering och effekt av tolvaptan. Samtidig administrering av tolvaptan och rifampicin sänker Cmax och AUC för tolvaptan med cirka 85 %. Därför bör samtidig administrering av tolvaptan och starka CYP3A-inducerare (t.ex. rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenytoin, karbamazepin och johannesört) undvikas.

Samtidig administrering med läkemedel som ökar serumnatriumkoncentration

Det finns ingen erfarenhet från kontrollerade kliniska prövningar med samtidig användning av tolvaptan och hyperton saltlösning, orala natriumformuleringar och läkemedel som ökar serumnatriumkoncentration. Läkemedel med högt natriuminnehåll, t.ex. analgetiska bruspreparat och vissa natriuminnehållande behandlingar för dyspepsi kan också öka serumnatriumkoncentrationen. Samtidig användning av tolvaptan och läkemedel som ökar serumnatriumkoncentration kan leda till en högre risk för att utveckla hypernatremi (se avsnitt 4.4) och rekommenderas därför inte.

Diuretika

Tolvaptan har inte studerats omfattande för ADPKD i kombination med diuretika. Samtidigt som det inte verkar finnas någon synergistisk eller additiv effekt av samtidig användning av tolvaptan med loop-diuretika och tiaziddiuretika, har varje klass av diuretika potentialen att leda till svår dehydrering, vilket utgör en riskfaktor för njurdysfunktion. Om dehydrering eller njurdysfunktion blir märkbar, måste lämpliga åtgärder sättas in, vilket kan innefatta behovet av att avbryta eller sänka doser av tolvaptan och/eller diuretika och ökat vätskeintag. Andra potentiella orsaker till njurdysfunktion eller dehydrering måste utredas och åtgärdas.

Effekt av tolvaptan på farmakokinetiken för andra läkemedel

CYP3A-substrat

Hos friska försökspersoner hade tolvaptan, som är CYP3A-substrat, ingen effekt på plasmakoncentrationerna för vissa andra CYP3A-substrat (t.ex. warfarin eller amiodaron). Tolvaptan ökade plasmanivåerna av lovastatin med 1,3 till 1,5 gånger. Även om denna ökning saknar klinisk relevans, indicerar den att tolvaptan potentiellt kan öka exponeringen för CYP3A4-substrat.

Transportsubstrat

In vitro-studier indicerar att tolvaptan är ett substrat och en kompetitiv hämmare av P-glykoprotein (P-gp). In vitro-studier indicerar att tolvaptan eller dess smörsyrametabolit kan ha potentialen att hämma transportörerna OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP och OCT1.

Steady state-digoxinkoncentrationer ökades (1,3 gånger i maximal observerad plasmakoncentration [Cmax] och 1,2 gånger i area under kurvan för plasmakoncentration-tid under doseringsintervallet [AUCτ]) vid samtidig administrering med flera doser av tolvaptan på 60 mg en gång dagligen. Patienter som får digoxin eller andra P-gp-substrat med smal terapeutisk bredd (t.ex. dabigatran) måste därför hanteras med försiktighet och utvärderas avseende alltför kraftiga effekter när de behandlas med tolvaptan.

Statiner som ofta användes i den pivotala fas 3-prövningen av tolvaptan (t.ex. rosuvastatin och pitavastatin) är substrat av OATP1B1 eller OATP1B3, men ingen skillnad kunde dock observeras i biverkningsprofilen under den pivotala fas 3-prövningen för tolvaptan vid ADPKD.

Om substrat av OATP1B1 och OATP1B3 (t.ex. statiner som rosuvastatin och pitavastatin), substrat av OAT3 (t.ex. metotrexat, ciprofloxacin), substrat av BCRP (t.ex. sulfasalazin) eller substrat av OCT1 (t.ex. metformin) administreras samtidigt som tolvaptan, måste patienter hanteras med försiktighet och utvärderas avseende alltför kraftiga effekter av dessa läkemedel.

Diuretika eller icke-diuretiska anti-hypertensiva läkemedel

Blodtryck i stående ställning mättes inte rutinmässigt i ADPKD-prövningar, och därför kan en risk för ortostatisk/postural hypotoni på grund av en farmakodynamisk interaktion med tolvaptan inte uteslutas.

Samtidig administrering med vasopressinanaloger

Förutom dess renala aquaresis-effekt (ökar utsöndring av elektrolytfritt vatten), kan tolvaptan blockera vaskulära vasopressin V2-receptorer som är involverade i frisättningen av koagulationsfaktorer (t.ex. von Willebrand-faktor) från endotelceller. Därför kan effekten av vasopressinanaloger, t.ex. desmopressin, försvagas hos patienter som använder sådana analoger för att förhindra eller kontrollera blödning när de administreras samtidigt med tolvaptan. Vi rekommenderar inte administrering av Jinarc samtidigt med vasopressinanaloger.

Rökning och alkohol

Data relaterade till röknings- eller alkoholanamnes i ADPKD-prövningar är alltför begränsade för att man ska kunna fastställa möjliga interaktioner mellan rökning eller alkohol och effekt och säkerhet för ADPKD-behandling med tolvaptan.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga adekvata data från användningen av tolvaptan hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd.

Fertila kvinnor måste använda adekvata preventivmetoder under användning av Jinarc. Jinarc får inte användas under graviditet (se avsnitt 4.3).

Amning

Det är okänt om tolvaptan utsöndras i bröstmjölk. Studier på råttor har visat utsöndring av tolvaptan i modersmjölk.

Den potentiella risken för människa är okänd. Jinarc är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

Djurstudier har visat effekter på fertilitet (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människor är okänd.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Jinarc har en liten effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Vid framförande av fordon eller användning av maskiner måste man dock ta hänsyn till att det ibland kan förekomma yrsel, asteni eller trötthet.

4.8 Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen

De farmakodynamiskt förutsägbara och oftast rapporterade biverkningarna är törst, polyuri, nokturi och pollakiuri som uppkommer hos cirka 55 %, 38 %, 29 % respektive 23 % av patienterna. Tolvaptan har dessutom associerats med idiosynkratiska förhöjningar av alanin- och aspartataminotransferaser (ALAT och ASAT) i blodet i sällsynta fall av samtidigt förhöjt totalt bilirubin.

Biverkningslista i tabellform

Biverkningsprofilen för tolvaptan i ADPKD-indikationen baseras på en databas för klinisk prövning med 1 444 behandlade patienter (961 patienter behandlades med tolvaptan, 483 behandlades med placebo) och är förenlig med farmakologin för den aktiva substansen. Biverkningar i samband med tolvaptan som erhållits från kliniska studier av ADPKD anges nedan i tabellform.

Frekvenserna för biverkningarna motsvarar mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, < 1/100) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningar presenteras inom varje frekvensgruppering efter minskande allvarlighetsgrad.

Beskrivning av selekterade biverkningar

För att minska risken för allvarlig eller irreversibel leverskada, krävs blodtester för levertransaminaser innan Jinarc sätts in. Testerna ska fortsätta göras varje månad i 18 månader och därefter med regelbundna 3-månadersintervall (se avsnitt 4.4).

De vanligaste biverkningarna är kopplade till vattenförlust. Därför är det av största vikt att patienter har tillgång till vatten och kan dricka tillräckliga mängder vätska. Volymstatus för patienter som tar tolvaptan måste övervakas för att förhindra dehydrering (se avsnitt 4.4).

Efter godkännandet för försäljning

Nedanstående biverkningar har rapporterats under övervakning efter godkännandet för försäljning för tolvaptan som godkänts för andra indikationer.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Orala engångsdoser på upp till 480 mg (4 gånger den maximala rekommenderade dagliga dosen) och flergångsdoser på upp till 300 mg en gång dagligen i 5 dagar har tolererats väl i kliniska prövningar på friska försökspersoner. Det finns ingen specifik antidot för tolvaptanförgiftning. Tecknen och symtomen på en akut överdos kan väntas vara identiska med tecknen på alltför kraftig farmakologisk effekt: en ökning av koncentrationen av serumnatrium, polyuri, törst och dehydrering/hypovolemi. Ingen mortalitet observerades hos råttor eller hundar efter orala engångsdoser på 2 000 mg/kg (högsta möjliga dos). En oral engångsdos på 2 000 mg/kg var dödlig hos möss och symtom på toxicitet hos påverkade möss inkluderade sänkt rörelseaktivitet, ostadig gång, tremor och hypotermi.

För patienter med misstänkt tolvaptanöverdos rekommenderas bedömning av vitala tecken, elektrolytkoncentrationer, EKG och vätskestatus. Lämplig ersättning av vatten och/eller elektrolyter måste fortsätta tills aquaresis avtar. Dialys är eventuellt inte effektivt när det gäller att avlägsna tolvaptan på grund av dess höga bindningsaffinitet för humant plasmaprotein (> 98 %).

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: ännu ej tilldelad, ATC-kod: ännu ej tilldelad.

Tolvaptan är en vasopressinantagonist som specifikt blockerar bindningen av arginin-vasopressin (AVP) vid V2-receptorerna i nefronets distala delar. Tolvaptans affinitet för den humana V2-receptorn är 1,8 gånger den för kroppseget AVP.

De farmakodynamiska effekterna av tolvaptan har bestämts på friska försökspersoner och patienter med ADPKD från CKD-stadie 1 till 4. Effekter på utsöndringe av fritt vatten och urinvolym är märkbara genom alla CKD-stadier med mindre absoluta effekter observerade vid senare stadier, vilket är förenligt med det minskande antalet av helt fungerande nefron. Akuta reduktioner av medelvärdet för njurens totala volym observerades efter 3 veckors behandling i samtliga CKD-stadier, från –4,6 % för CKD-stadium 1 till –1,9 % för CKD-stadium 4.

Det primära fokuset för det kliniska programmet vid utveckling av tolvaptantabletter för behandling av ADPKD är en pivotal, multinationell, fas 3, randomiserad, placebokontrollerad singelstudie i vilken den långsiktiga säkerheten och effekten för perorala regimer av delade tolvaptandoser (titrerade mellan 60 mg/dag och 120 mg/dag) jämfört med placebo hos 1 445 vuxna patienter med ADPKD. Totalt har 14 kliniska prövningar med tolvaptan genomförts i hela världen till stöd för ADPKD-indikationen;

8 kliniska prövningar i USA, 1 i Nederländerna, 3 i Japan, 1 i Korea och den multinationella, pivotala fas 3-prövningen.

Den pivotala fas 3-prövningen (TEMPO 3:4, 156-04-251) inkluderade patienter från 129 kliniker i Syd- och Nordamerika, Japan, Europa och andra länder. Det primära målet med denna kliniska prövning var att utvärdera den långsiktiga effekten av tolvaptan vid ADPKD genom förändringen (%) av total njurvolym (TKV) för tolvaptanbehandlade patienter jämfört med placebobehandlade. I denna

kliniska prövning randomiserades totalt 1 445 vuxna patienter (ålder 18–50 år) med evidens för snabbt progredierande, tidig ADPKD (som uppfyllde modifierade Ravine-kriterier, total njurvolym [TKV]

≥ 750 ml, beräknad kreatininclearance ≥ 60 ml/min.) i förhållandet 2:1 till behandling med tolvaptan eller placebo. Patienter behandlades i upp till 3 år.

Grupperna som fick tolvaptan (n=961) och placebo (n=484) var väl matchade könsmässigt med en genomsnittsålder på 39 år. Inklusionskriterierna identifierade patienter som vid studiestart hade evidens för tidig sjukdomsprogress. Vid studiestart hade patienter en genomsnittlig beräknad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) på 82 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI), och 79 % hade hypertoni och en medel-TKV på 1 692 ml (längdjusterad 972 ml/m). Cirka 35 % av patienterna hade kronisk njursjukdom (CKD) i stadium 1, 48 % CKD-stadium 2 och 17 % CKD-stadium 3 (eGFR/CKD-EPI). Dessa kriterier var användbara för att berika studiepopulationen med patienter som försämrades snabbt, och subgruppsanalyser baserat på stratifieringskriterier (ålder, TKV, GFR, albuminuri, hypertoni) indikerade att förekomsten av sådana riskfaktorer vid yngre åldrar förutsäger en snabbare sjukdomsprogress.

Resultaten av det primära effektmåttet, förändringshastigheten i TKV för patienter som randomiserats till tolvaptan (normaliserad som procent) jämfört med förändringshastigheten för patienter som fick placebo, var i hög grad statistiskt signifikant. Förändringshastigheten i TKV under 3 år var signifikant lägre för tolvaptanbehandlade patienter än för patienter som fick placebo: 2,80 % per år respektive 5,51 % per år (kvot för geometriskt medelvärde 0,974; 95 % CI, 0,969 till 0,980; p < 0,0001).

I förväg specificerade sekundära effektmått testades sekventiellt. Det första sekundära effektmåttet (ADPKD-progress) var tiden fram till multipla händelser av klinisk progress i form av:

1)försämrad njurfunktion (definierad som en kvarvarande [reproducerad under minst 2 veckor] reduktion på 25 % av reciprokt serumkreatinin under behandling [från titreringens slut till sista besöket med läkemedelsbehandling])

2)medicinskt signifikant njursmärta (definierad som behov av sjukskrivning, -analgetika; narkotiska och anti-nociceptiva medel eller radiologiska och kirurgiska ingrepp)

3)förvärrad hypertoni

4)förvärrad albuminuri

Den relativa frekvensen av ADPKD-relaterade händelser minskade med 13,5 % hos tolvaptanbehandlade patienter (riskkvot 0,87; 95 % CI, 0,78 till 0,97; p=0,0095).

Resultatet av det viktiga sekundära samlade effektmåttet är främst relaterat till effekter på försämrad njurfunktion och medicinskt signifikant njursmärta. Njurfunktionshändelserna var 61,4 % mindre sannolika för tolvaptan jämfört med placebo (riskkvot 0,39; 95 % CI, 0,26 till 0,57; nominellt p-värde < 0,0001), medan händelser med njursmärta var 35,8 % mindre sannolika för tolvaptanbehandlade patienter (riskkvot 0,64; 95 % CI, 0,47 till 0,89; nominellt p-värde=0,007). Däremot hade tolvaptan ingen effekt vare sig på progress av hypertoni eller albuminuri.

Data är för närvarande inte tillgängliga för att visa om långsiktig behandling med Jinarc fortsätter att bromsa försämringen av njurfunktionen och påverka kliniska resultat av ADPKD, inklusive en senare debut av njursjukdom i slutstadiet.

Patienter genomgick ingen genotypning för indelning i ADPKD typ 1 och 2 och det är okänt om Jinarc har någon jämförbar effekt i dessa delgrupper.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för tolvaptan för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för polycystisk njursjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption och distribution

Efter oral administrering absorberas tolvaptan snabbt och maximala plasmakoncentrationer uppkommer cirka 2 timmar efter dosering. Den absoluta biotillgängligheten för tolvaptan är cirka 56 %.

Om tolvaptan administrerades i samband med en måltid med högt fettinnehåll ökade de maximala koncentrationerna av tolvaptan upp till 2 gånger men AUC var oförändrad. Även om den kliniska relevansen av detta fynd är okänd, bör morgondosen tas på fastande mage för att minimera risken för ökad maximal exponering (se avsnitt 4.2).

Efter orala engångsdoser av ≥ 300 mg, ser det ut som om de maximala plasmakoncentrationerna planar ut, möjligen beroende på saturation av absorption. Tolvaptan binds reversibelt (98 %) till plasmaproteiner.

Metabolism och eliminering

Tolvaptan metaboliseras huvudsakligen i levern och nästan enbart av CYP3A. Tolvaptan är ett svagt CYP3A4-substrat och verkar sakna hämmande aktivitet.

In vitro-studier indikerade att tolvaptan saknar hämmande aktivitet för CYP3A. Fjorton metaboliter har identifierats i plasma, urin och feces; alla utom en metaboliserades också av CYP3A. Endast oxo-smörsyrametaboliten förekommer i mer än 10 % av total plasmaradioaktivitet; alla andra förekommer i lägre koncentrationer än tolvaptan.

Tolvaptanmetaboliter bidrar föga eller inte alls till den farmakologiska effekten av tolvaptan; alla metaboliter saknar eller har en svag antagonistaktivitet för humana V2-receptorer jämfört med tolvaptan. Den terminala elimineringshalveringstiden är cirka 8 timmar och steady state-koncentrationer av tolvaptan erhålls efter den första dosen.

Mindre än 1 % av intakt aktiv substans utsöndras oförändrad i urinen. Experiment med radioaktivt märkt tolvaptan visade att 40 % av radioaktiviteten återfanns i urinen och 59 % återfanns i feces, där oförändrat tolvaptan stod för 32 % av radioaktiviteten. Tolvaptan utgör endast en mindre komponent i plasma (3 %).

Linjäritet

Efter orala engångsdoser visar värdena för Cmax mindre än dosproportionella ökningar från 30 till 240 mg och sedan en platå vid doser från 240 till 480 mg; AUC ökar linjärt.

Efter flergångsdosering en gång per dag av 300 mg, ökade tolvaptanexponeringen endast 6,4 gånger jämfört med en dos på 30 mg. Vid regimer med delade doser på 30, 60 och 120 mg/dag till ADPKD-patienter, ökar tolvaptanexponeringen (AUC) linjärt.

Farmakokinetik i särskilda populationer

Clearance av tolvaptan påverkas inte signifikant av ålder.

Effekten av lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klass A och B) på farmakokinetiken för tolvaptan undersöktes på 87 patienter med leversjukdom av olika orsaker. Inga kliniskt signifikanta förändringar av clearance har setts för doser från 5 till 60 mg. Mycket begränsad information är tillgänglig för patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klass C).

I en populationsfarmakokinetisk analys för patienter med leverödem, var AUC för tolvaptan hos patienter med gravt (Child-Pugh-klass C) och lindrigt eller måttligt (Child-Pugh-klass A och B) nedsatt leverfunktion 3,1 och 2,3 gånger högre än hos friska försökspersoner.

I en populationsfarmakokinetisk analys för patienter med ADPKD, var tolvaptankoncentrationerna högre än hos friska försökspersoner, när njurfunktionen sjönk under eGFR på 60 ml/min./1,73 m2. En sänkning av eGFRCKD-EPI från 72,2 till 9,79 (ml/min./1,73 m2) associerades med en reduktion på 32 % av total kroppsclearance.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Icke-klinisk studiedata avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet eller karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Teratogenicitet noterades hos kaniner som fick 1 000 mg/kg/dag (7,5 gånger exponeringen från den humana dosen på 120 mg/dag på en AUC-basis). Inga teratogena effekter sågs hos kaniner vid

300 mg/kg/dag (cirka 1,25 till 2,65 gånger exponeringen för människor vid dosen på 120 mg/dag, baserat på AUC).

I en peri- och postnatal studie på råttor sågs försenad benbildning och reducerad kroppsvikt hos ungarna vid den höga dosen på 1 000 mg/kg/dag.

Två fertilitetsstudier på råttor visade effekter på föräldragenerationen (minskad födokonsumtion och kroppsviktsökning, salivation), men tolvaptan påverkade inte reproduktionsprestandan hos hanar och det sågs inga effekter på fostren. Hos honor sågs onormala brunstcykler i båda studierna.

Den högsta dos vid vilken inga toxiska effekter har iakttagits (NOAEL) för påverkan på reproduktion hos honor (100 mg/kg/dag) var cirka 8 gånger den maximala humana rekommenderade dosen på 120 mg/dag på en mg/m2-basis.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Majsstärkelse

Hydroxipropylcellulosa

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

Mikrokristallin cellulosa

Indigokarmin aluminium lake

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

4 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

14 tabletter i 1 PVC/aluminiumfolieblister i fickförpackning med 7 x 15 mg och 7 x 45 mg tabletter 28 tabletter i 2 PVC/aluminiumfolieblister i fickförpackning med 7 x 15 mg och 7 x 45 mg tabletter 56 tabletter i 4 PVC/aluminiumfolieblister i fickförpackning med 7 x 15 mg och 7 x 45 mg tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham

SL3 6PJ

Storbritannien

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Jinarc 60 mg tabletter

Jinarc 30 mg tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En 60 mg tablett innehåller 60 mg tolvaptan.

En 30 mg tablett innehåller 30 mg tolvaptan.

Hjälpämne(n) med känd effekt:

En 60 mg tablett innehåller cirka 16 mg laktos (som monohydrat).

En 30 mg tablett innehåller cirka 70 mg laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Tablett

60 mg tablett: blå, modifierad rektangulär (större axel: 9,9 mm, mindre axel: 5,6 mm), svagt konvex, präglad med ”OTSUKA” och ”60” på ena sidan.

30 mg tablett: blå, rund (diameter: 8 mm), svagt konvex, präglad med ”OTSUKA” och ”30” på ena sidan.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Jinarc är avsett för att bromsa progress av cystbildning och njurinsufficiens hos vuxna med autosomal dominant polycystisk njursjukdom (ADPKD). Behandling initieras i CKD-stadium 1-3, till patienter med evidens för snabbt progredierande sjukdom (se avsnitt 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Tolvaptanbehandling måste sättas in och övervakas under ledning av läkare med specialkunskap om hantering av ADPKD och fullständig kännedom om riskerna med tolvaptanbehandling inklusive levertoxicitet och övervakningskrav (se avsnitt 4.4).

Dosering

Jinarc administreras två gånger dagligen i regimer med delade doser på 45 mg + 15 mg,

60 mg + 30 mg eller 90 mg + 30 mg. Morgondosen tas minst 30 minuter före frukosten. Den andra dagliga dosen kan tas med eller utan mat. Enligt dessa regimer med delade doser är de totala dagliga doserna 60, 90 eller 120 mg.

Dostitrering

Den inledande dosen är 60 mg tolvaptan per dag som en delad dos på 45 mg + 15 mg (45 mg tas vid uppvaknandet och före frukosten och 15 mg tas 8 timmar senare). Den inledande dosen ska titreras uppåt till en regim med delade doser på 90 mg tolvaptan (60 mg + 30 mg) per dag och sedan till en

målregim med delade doser på 120 mg tolvaptan (90 mg + 30 mg) per dag, om detta tolereras, med minst en veckas intervall mellan titreringarna. Dostitrering måste göras med försiktighet så att man kan försäkra sig om att höga doser inte tolereras dåligt på grund av alltför snabb upptitrering. Patienter kan nedtitreras till lägre doser baserat på tolerabilitet. Patienter måste underhållsbehandlas på den högsta tolvaptandos som kan tolereras.

Målet med dostitrering är att blockera vasopressinaktiviteten vid njurens V2-receptor så fullständigt och konstant som möjligt, samtidigt som en acceptabel vätskebalans upprätthålls (se avsnitt 4.4). Mätningar av urinosmolalitet rekommenderas för att övervaka om vasopressinhämningen är tillräcklig. Regelbundna kontroller av plasmaosmolalitet eller serumnatrium (för att beräkna plasmaosmolaritet) och/eller kroppsvikt bör övervägas för att övervaka risken för dehydrering sekundärt till aquaresis-effekterna av tolvaptan om patientens vattenintag skulle vara för lågt.

Säkerhet och effekt för Jinarc i CKD-stadium 5 har inte utretts tillräckligt och därför ska tolvaptanbehandling avbrytas om njurinsufficiens progredierar till CKD-stadium 5.

Morgondosen med Jinarc ska tas minst 30 minuter före frukosten. Den andra dagliga dosen kan tas med eller utan mat.

Behandlingen måste avbrytas om förmågan att dricka eller tillgången till vatten är begränsad (se avsnitt 4.4). Tolvaptan får inte tas tillsammans med grapefruktjuice (se avsnitt 4.5). Patienter ska instrueras att dricka tillräckliga mängder vatten eller andra vattenbaserade vätskor (se avsnitt 4.4).

Dosjustering för patienter som tar starka CYP3A-hämmare

För patienter som tar starka CYP3A-hämmare (se avsnitt 4.5) måste tolvaptandoserna sänkas enligt följande:

Dosjusteringar för patienter som tar måttliga CYP3A-hämmare

För patienter som tar måttliga CYP3A-hämmare måste tolvaptandoserna sänkas enligt följande:

Ytterligare sänkningar måste övervägas om patienter inte kan tolerera de sänkta tolvaptandoserna.

Äldre population

Plasmakoncentrationer av tolvaptan påverkas inte av stigande ålder. Säkerhet och effekt för tolvaptan hos ADPKD-patienter över 50 år har ännu inte fastställts.

Nedsatt njurfunktion

Tolvaptan är kontraindicerat till patienter med anuri (se avsnitt 4.3).

Dosjustering krävs inte för patienter med nedsatt njurfunktion. Inga kliniska prövningar har utförts på patienter med en kreatininclearance < 10 ml/min eller på patienter som genomgår dialys. Risken för leverskador hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (dvs. eGFR < 20) kan vara förhöjd; dessa patienter ska övervakas noga avseende levertoxicitet. Data för patienter i CKD-stadium 3 är mer begränsade än för patienter i stadium 1 eller 2 (se avsnitt 5.1).

Nedsatt leverfunktion

För patienter med gravt nedsatt leverfunktion måste nyttan och riskerna med Jinarc-behandling utvärderas noga. Patienter måste behandlas med försiktighet och leverenzymer måste kontrolleras regelbundet (se avsnitt 4.4).

Jinarc är kontraindicerat för patienter med förhöjda leverenzymer och/eller tecken eller symtom på leverskada före insättningen av behandling som uppfyller kraven på permanent utsättning av tolvaptan (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Ingen dosjustering behövs för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klass A och B).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för tolvaptan för barn och ungdomar har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Tolvaptan rekommenderas inte i den pediatriska åldersgruppen.

Administreringssätt För oral användning.

Tabletter måste sväljas hela utan att tuggas och tillsammans med ett glas vatten.

4.3 Kontraindikationer

•Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

•Förhöjda leverenzymer och/eller tecken eller symtom på leverskada före insättningen av behandling som uppfyller kraven på permanent utsättning av tolvaptan (se avsnitt 4.4).

•Anuri

•Volymförlust

•Hypernatremi

•Patienter som inte kan känna eller reagera på törst

•Graviditet (se avsnitt 4.6)

•Amning (se avsnitt 4.6)

4.4 Varningar och försiktighet

Idiosynkratisk levertoxicitet

Tolvaptan har associerats med idiosynkratiska förhöjningar av alanin- och aspartataminotransferaser (ALAT och ASAT) i blodet med sällsynta fall av samtidigt förhöjt totalt bilirubin.

I en dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning på patienter med ADPKD, observerades en höjning (> 3 x övre normalgränsen [ULN]) av ALAT hos 4,4 % (42/958) av patienterna på tolvaptan och hos 1,0 % (5/484) av patienterna på placebo, medan en höjning (> 3 x ULN) av ASAT observerades hos 3,1 % (30/958) av patienterna på tolvaptan och 0,8 % (4/484) av patienterna på placebo. Två (2/957, 0,2 %) av dessa tolvaptanbehandlade patienter, liksom en tredje patient från en förlängd öppen prövning, uppvisade höjningar av leverenzymer (> 3 x ULN) med samtidiga höjningar av totalt bilirubin (> 2 x ULN). Tiden för debuten av hepatocellulär skada (med ALAT-höjningar

> 3 x ULN) var inom 3 till 14 månader efter insättningen av behandling och dessa höjningar var reversibla, så att ALAT återgick till < 3 x ULN inom 1 till 4 månader. Dessa samtidiga höjningar var reversibla vid snabb utsättning av tolvaptan, men de utgör en potential för allvarligleverskada. Liknande förändringar med andra läkemedel har associerats med potentialen att orsaka irreversibel och potentiellt livshotande leverskada.

Förskrivande läkare måste följa nedanstående erforderliga säkerhetsåtgärder fullt ut.

För att minska risken för allvarlig och/eller irreversibel leverskada, krävs blodtester för levertransaminaser och bilirubin innan Jinarc sätts in. Testerna ska fortsätta göras varje månad i 18 månader och därefter med regelbundna 3-månadersintervall. Samtidig övervakning avseende

symtom som kan indicera leverskada (t.ex. trötthet, anorexi, illamående, obehag i övre högra delen av buken, kräkning, feber, utslag, klåda, mörk urin eller gulsot) rekommenderas.

Om en patient uppvisar onormala nivåer av ALAT, ASAT eller totalt bilirubin före insättning av behandling som uppfyller kriterierna för permanent utsättning (se nedan) är användningen av tolvaptan kontraindicerad (se avsnitt 4.3). I fall av onormala baslinjenivåer under gränserna för permanent utsättning kan behandling sättas in endast om den potentiella nyttan med behandling överväger de potentiella riskerna och leverfunktionstestning måste fortsätta med tätare frekvens. Råd från en hepatolog rekommenderas.

Under de första 18 behandlingsmånaderna kan Jinarc endast ges till patienter vars läkare har fastställt att leverfunktionen medger fortsatt behandling.

Vid debuten av symtom eller tecken som är förenliga med leverskada eller om onormala höjningar av ALAT eller ASAT upptäcks under behandling, måste administreringen av Jinarc avbrytas och upprepade tester av ALAT, ASAT, totalt bilirubin och alkaliskt fosfatas (AP) måste göras snarast möjligt (helst inom 48–72 timmar). Testning måste fortsätta med tätare frekvens tills symtom/tecken/laboratorieavvikelser stabiliseras eller går över, varefter Jinarc kan återinsättas.

Om nivåerna av ALAT och ASAT är kvar under 3 gånger den övre normalgränsen (ULN), kan behandlingen med Jinarc fortsätta med försiktighet, med frekvent övervakning vid samma eller lägre doser, eftersom transaminasnivåerna verkar stabiliseras hos vissa patienter under fortsatt behandling.

Enligt nuvarande klinisk praxis bör behandling med Jinarc avbrytas vid bekräftelse på oförminskade eller stigande transaminasnivåer och sättas ut permanent om signifikanta höjningar och/eller kliniska symtom på leverskada kvarstår.

Rekommenderade riktlinjer för permanent utsättning inkluderar:

•ALAT eller ASAT > 8 gånger ULN

•ALAT eller ASAT > 5 gånger ULN i mer än 2 veckor

•ALAT eller ASAT > 3 gånger ULN och (totalt bilirubin > 2 gånger ULN eller internationell normaliserad kvot [INR] > 1,5)

•ALAT eller ASAT > 3 gånger ULN med kvarstående symtom på leverskada som anges ovan.

Tillgång till vatten

Tolvaptan kan ge upphov till biverkningar kopplade till vattenförlust, såsom törst, polyuri, nokturi och pollakiuri (se avsnitt 4.8). Därför måste patienter ha tillgång till vatten (eller andra vattenbaserade vätskor) och kunna dricka tillräckliga mängder av dessa vätskor (se avsnitt 4.2). Patienter måste instrueras att dricka vatten eller andra vattenbaserade vätskor vid första tecken på törst för att undvika alltför intensiv törst eller dehydrering.

Dessutom måste patienter dricka 1–2 glas vätska före sängdags oavsett om de är törstiga eller inte och fylla på med mer vätska under natten vid varje episod av nokturi.

Dehydrering

Volymstatus måste övervakas för patienter som tar tolvaptan eftersom behandling med tolvaptan kan leda till svår dehydrering, vilket utgör en riskfaktor för njurdysfunktion. Om dehydrering blir märkbar bör lämpliga åtgärder vidtas, vilka kan inkludera behovet av att avbryta eller sänka dosen av tolvaptan och öka vätskeintaget. Särskild försiktighet måste vidtas för patienter med sjukdomar som försämrar lämpligt vätskeintag eller som löper ökad risk för vattenförlust, t.ex. i fall av kräkning eller diarré.

Obstruktion av urinutflöde

Urinutflöde måste säkras. Patienter med partiell obstruktion av urinutflödet, t.ex. patienter med prostatahypertrofi eller försämrad miktion, löper en ökad risk för att utveckla akut urinretention.

Vätske- och elektrolytbalans

Vätske- och elektrolytstatus måste övervakas för alla patienter. Administrering av tolvaptan inducerar riklig utsöndring av elektrolytfritt vatten (aquaresis) och kan orsaka dehydrering och höjningar av serumnatrium (se avsnitt 4.8) och är kontraindicerat till patienter med hypernatremi (se avsnitt 4.3). Därför måste serumkreatinin, elektrolyter och symtom på elektrolytobalans (t.ex. yrsel, svimning,

palpitationer, konfusion, svaghet, ostadig gång, hyperreflexi, krampanfall, koma) bedömas före samt efter starten av tolvaptan för att övervaka eventuell dehydrering.

Vid långvarig behandling måste elektrolyter kontrolleras minst var tredje månad.

Onormalt serumnatrium

Avvikelser i serumnatrium (hyponatremi eller hypernatremi) före behandlingen måste korrigeras innan tolvaptanbehandling inleds.

Anafylaxi

Efter godkännandet för försäljning har anafylaxi (inklusive anafylaktisk chock och generaliserat utslag) rapporterats vid enstaka tillfällen efter administrering av tolvaptan. Denna typ av reaktion uppkom efter den första administreringen av tolvaptan. Om en anafylaktisk reaktion eller andra allvarliga allergiska reaktioner uppkommer, måste administreringen av tolvaptan upphöra omedelbart och lämplig behandling sättas in. Eftersom överkänslighet är en kontraindikation (se avsnitt 4.3) får behandling aldrig sättas in igen efter en anafylaktisk reaktion eller andra allvarliga allergiska reaktioner.

Laktos

Jinarc innehåller laktos som ett hjälpämne. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Diabetes mellitus

Diabetespatienter med en förhöjd glukoskoncentration (t.ex. högre än 300 mg/dl) kan uppvisa pseudohyponatremi. Detta tillstånd måste uteslutas före och under behandling med tolvaptan. Tolvaptan kan orsaka hyperglykemi (se avsnitt 4.8). Därför måste diabetespatienter som behandlas med tolvaptan följas noggrant. Detta gäller särskilt patienter med otillräckligt kontrollerad

typ II-diabetes.

Ökningar av urinsyra

Minskad urinsyraclearance via njuren är en känd effekt av tolvaptan. I en dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning av patienter med ADPKD, rapporterades potentiellt kliniskt signifikant ökad urinsyra (högre än 10 mg/dl) med en högre frekvens hos tolvaptanpatienter (6,2 %) jämfört med placebobehandlade patienter (1,7 %). Biverkningar i form av gikt rapporterades mer frekvent för tolvaptanbehandlade patienter (28/961, 2,9 %) än för patienter som fick placebo (7/483, 1,4 %). Dessutom observerades ökad användning av allopurinol och andra läkemedel som används för att behandla gikt i den dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska prövningen. Effekter på serumurinsyra kan hänföras till de reversibla renala hemodynamiska förändringar som uppkommer som svar på tolvaptans effekter på urinosmolalitet och kan vara kliniskt relevanta. Händelser med ökad urinsyra och/eller gikt var emellertid inte allvarliga och ledde inte till att behandlingen avbröts i den dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska prövningen. Urinsyrakoncentrationer bör utvärderas före insättning av behandling med Jinarc, och när det är indicerat under behandlingen baserat på symtom.

Effekt av tolvaptan på glomerulär filtrationshastighet (GFR)

En reversibel minskning av GFR har observerats i ADPKD-prövningar vid insättningen av tolvaptanbehandling.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Effekt av andra läkemedel på farmakokinetiken för tolvaptan

CYP3A-hämmare

Samtidig användning av läkemedel som är måttliga (t.ex. amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacin, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, erytromycin, flukonazol, fosamprenavir, imatinib, verapamil) eller starka (t.ex. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromycin)

CYP3A-hämmare ökar tolvaptanexponeringen. Samtidig administrering av tolvaptan och ketokonazol ledde till en ökning på 440 % av arean under kurvan för tid-koncentration (AUC) och en ökning på 248 % av maximal observerad plasmakoncentration (Cmax) för tolvaptan.

Samtidig administrering av tolvaptan och grapefruktjuice, en måttlig till stark CYP3A-hämmare, gav en fördubbling av maximala tolvaptankoncentrationer (Cmax).

Dossänkning av tolvaptan rekommenderas för patienter medan de tar måttliga eller starka CYP3A-hämmare (se avsnitt 4.2). Patienter som tar måttliga eller starka CYP3A-hämmare måste hanteras med försiktighet, särskilt om CYP3A-hämmarna tas oftare än en gång per dag.

CYP3A-inducerare

Samtidig användning av läkemedel som är starka CYP3A-inducerare (t.ex. rifampicin) sänker exponering och effekt av tolvaptan. Samtidig administrering av tolvaptan och rifampicin sänker Cmax och AUC för tolvaptan med cirka 85 %. Därför bör samtidig administrering av tolvaptan och starka CYP3A-inducerare (t.ex. rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenytoin, karbamazepin och johannesört) undvikas.

Samtidig administrering med läkemedel som ökar serumnatriumkoncentration

Det finns ingen erfarenhet från kontrollerade kliniska prövningar med samtidig användning av tolvaptan och hyperton saltlösning, orala natriumformuleringar och läkemedel som ökar serumnatriumkoncentration. Läkemedel med högt natriuminnehåll, t.ex. analgetiska bruspreparat och vissa natriuminnehållande behandlingar för dyspepsi kan också öka serumnatriumkoncentrationen. Samtidig användning av tolvaptan och läkemedel som ökar serumnatriumkoncentration kan leda till en högre risk för att utveckla hypernatremi (se avsnitt 4.4) och rekommenderas därför inte.

Diuretika

Tolvaptan har inte studerats omfattande för ADPKD i kombination med diuretika. Samtidigt som det inte verkar finnas någon synergistisk eller additiv effekt av samtidig användning av tolvaptan med loop-diuretika och tiaziddiuretika, har varje klass av diuretika potentialen att leda till svår dehydrering, vilket utgör en riskfaktor för njurdysfunktion. Om dehydrering eller njurdysfunktion blir märkbar, måste lämpliga åtgärder sättas in, vilket kan innefatta behovet av att avbryta eller sänka doser av tolvaptan och/eller diuretika och ökat vätskeintag. Andra potentiella orsaker till njurdysfunktion eller dehydrering måste utredas och åtgärdas.

Effekt av tolvaptan på farmakokinetiken för andra läkemedel

CYP3A-substrat

Hos friska försökspersoner hade tolvaptan, som är CYP3A-substrat, ingen effekt på plasmakoncentrationerna för vissa andra CYP3A-substrat (t.ex. warfarin eller amiodaron). Tolvaptan ökade plasmanivåerna av lovastatin med 1,3 till 1,5 gånger. Även om denna ökning saknar klinisk relevans, indicerar den att tolvaptan potentiellt kan öka exponeringen för CYP3A4-substrat.

Transportsubstrat

In vitro-studier indicerar att tolvaptan är ett substrat och en kompetitiv hämmare av P-glykoprotein (P-gp). In vitro-studier indicerar att tolvaptan eller dess smörsyrametabolit kan ha potentialen att hämma transportörerna OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP och OCT1.

Steady state-digoxinkoncentrationer ökades (1,3 gånger i maximal observerad plasmakoncentration [Cmax] och 1,2 gånger i area under kurvan för plasmakoncentration-tid under doseringsintervallet [AUCτ]) vid samtidig administrering med flera doser av tolvaptan på 60 mg en gång dagligen. Patienter som får digoxin eller andra P-gp-substrat med smal terapeutisk bredd (t.ex. dabigatran) måste därför hanteras med försiktighet och utvärderas avseende alltför kraftiga effekter när de behandlas med tolvaptan.

Statiner som ofta användes i den pivotala fas 3-prövningen av tolvaptan (t.ex. rosuvastatin och pitavastatin) är substrat av OATP1B1 eller OATP1B3, men ingen skillnad kunde dock observeras i biverkningsprofilen under den pivotala fas 3-prövningen för tolvaptan vid ADPKD.

Om substrat av OATP1B1 och OATP1B3 (t.ex. statiner som rosuvastatin och pitavastatin), substrat av OAT3 (t.ex. metotrexat, ciprofloxacin), substrat av BCRP (t.ex. sulfasalazin) eller substrat av OCT1 (t.ex. metformin) administreras samtidigt som tolvaptan, måste patienter hanteras med försiktighet och utvärderas avseende alltför kraftiga effekter av dessa läkemedel.

Diuretika eller icke-diuretiska anti-hypertensiva läkemedel

Blodtryck i stående ställning mättes inte rutinmässigt i ADPKD-prövningar, och därför kan en risk för ortostatisk/postural hypotoni på grund av en farmakodynamisk interaktion med tolvaptan inte uteslutas.

Samtidig administrering med vasopressinanaloger

Förutom dess renala aquaresis-effekt (ökar utsöndring av elektrolytfritt vatten), kan tolvaptan blockera vaskulära vasopressin V2-receptorer som är involverade i frisättningen av koagulationsfaktorer (t.ex. von Willebrand-faktor) från endotelceller. Därför kan effekten av vasopressinanaloger, t.ex. desmopressin, försvagas hos patienter som använder sådana analoger för att förhindra eller kontrollera blödning när de administreras samtidigt med tolvaptan. Vi rekommenderar inte administrering av Jinarc samtidigt med vasopressinanaloger.

Rökning och alkohol

Data relaterade till röknings- eller alkoholanamnes i ADPKD-prövningar är alltför begränsade för att man ska kunna fastställa möjliga interaktioner mellan rökning eller alkohol och effekt och säkerhet för ADPKD-behandling med tolvaptan.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga adekvata data från användningen av tolvaptan hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd.

Fertila kvinnor måste använda adekvata preventivmetoder under användning av Jinarc. Jinarc får inte användas under graviditet (se avsnitt 4.3).

Amning

Det är okänt om tolvaptan utsöndras i bröstmjölk. Studier på råttor har visat utsöndring av tolvaptan i modersmjölk.

Den potentiella risken för människa är okänd. Jinarc är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

Djurstudier har visat effekter på fertilitet (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människor är okänd.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Jinarc har en liten effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Vid framförande av fordon eller användning av maskiner måste man dock ta hänsyn till att det ibland kan förekomma yrsel, asteni eller trötthet.

4.8 Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen

De farmakodynamiskt förutsägbara och oftast rapporterade biverkningarna är törst, polyuri, nokturi och pollakiuri som uppkommer hos cirka 55 %, 38 %, 29 % respektive 23 % av patienterna. Tolvaptan har dessutom associerats med idiosynkratiska förhöjningar av alanin- och aspartataminotransferaser (ALAT och ASAT) i blodet i sällsynta fall av samtidigt förhöjt totalt bilirubin.

Biverkningslista i tabellform

Biverkningsprofilen för tolvaptan i ADPKD-indikationen baseras på en databas för klinisk prövning med 1 444 behandlade patienter (961 patienter behandlades med tolvaptan, 483 behandlades med placebo) och är förenlig med farmakologin för den aktiva substansen. Biverkningar i samband med tolvaptan som erhållits från kliniska studier av ADPKD anges nedan i tabellform.

Frekvenserna för biverkningarna motsvarar mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, < 1/100) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningar presenteras inom varje frekvensgruppering efter minskande allvarlighetsgrad.

Beskrivning av selekterade biverkningar

För att minska risken för allvarlig eller irreversibel leverskada, krävs blodtester för levertransaminaser innan Jinarc sätts in. Testerna ska fortsätta göras varje månad i 18 månader och därefter med regelbundna 3-månadersintervall (se avsnitt 4.4).

De vanligaste biverkningarna är kopplade till vattenförlust. Därför är det av största vikt att patienter har tillgång till vatten och kan dricka tillräckliga mängder vätska. Volymstatus för patienter som tar tolvaptan måste övervakas för att förhindra dehydrering (se avsnitt 4.4).

Efter godkännandet för försäljning

Nedanstående biverkningar har rapporterats under övervakning efter godkännandet för försäljning för tolvaptan som godkänts för andra indikationer.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Orala engångsdoser på upp till 480 mg (4 gånger den maximala rekommenderade dagliga dosen) och flergångsdoser på upp till 300 mg en gång dagligen i 5 dagar har tolererats väl i kliniska prövningar på friska försökspersoner. Det finns ingen specifik antidot för tolvaptanförgiftning. Tecknen och symtomen på en akut överdos kan väntas vara identiska med tecknen på alltför kraftig farmakologisk effekt: en ökning av koncentrationen av serumnatrium, polyuri, törst och dehydrering/hypovolemi. Ingen mortalitet observerades hos råttor eller hundar efter orala engångsdoser på 2 000 mg/kg (högsta möjliga dos). En oral engångsdos på 2 000 mg/kg var dödlig hos möss och symtom på toxicitet hos påverkade möss inkluderade sänkt rörelseaktivitet, ostadig gång, tremor och hypotermi.

För patienter med misstänkt tolvaptanöverdos rekommenderas bedömning av vitala tecken, elektrolytkoncentrationer, EKG och vätskestatus. Lämplig ersättning av vatten och/eller elektrolyter måste fortsätta tills aquaresis avtar. Dialys är eventuellt inte effektivt när det gäller att avlägsna tolvaptan på grund av dess höga bindningsaffinitet för humant plasmaprotein (> 98 %).

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: ännu ej tilldelad, ATC-kod: ännu ej tilldelad.

Tolvaptan är en vasopressinantagonist som specifikt blockerar bindningen av arginin-vasopressin (AVP) vid V2-receptorerna i nefronets distala delar. Tolvaptans affinitet för den humana V2-receptorn är 1,8 gånger den för kroppseget AVP.

De farmakodynamiska effekterna av tolvaptan har bestämts på friska försökspersoner och patienter med ADPKD från CKD-stadie 1 till 4. Effekter på utsöndringe av fritt vatten och urinvolym är märkbara genom alla CKD-stadier med mindre absoluta effekter observerade vid senare stadier, vilket är förenligt med det minskande antalet av helt fungerande nefron. Akuta reduktioner av medelvärdet för njurens totala volym observerades efter 3 veckors behandling i samtliga CKD-stadier, från –4,6 % för CKD-stadium 1 till –1,9 % för CKD-stadium 4.

Det primära fokuset för det kliniska programmet vid utveckling av tolvaptantabletter för behandling av ADPKD är en pivotal, multinationell, fas 3, randomiserad, placebokontrollerad singelstudie i vilken den långsiktiga säkerheten och effekten för perorala regimer av delade tolvaptandoser (titrerade mellan 60 mg/dag och 120 mg/dag) jämfört med placebo hos 1 445 vuxna patienter med ADPKD. Totalt har 14 kliniska prövningar med tolvaptan genomförts i hela världen till stöd för ADPKD-indikationen;

8 kliniska prövningar i USA, 1 i Nederländerna, 3 i Japan, 1 i Korea och den multinationella, pivotala fas 3-prövningen.

Den pivotala fas 3-prövningen (TEMPO 3:4, 156-04-251) inkluderade patienter från 129 kliniker i Syd- och Nordamerika, Japan, Europa och andra länder. Det primära målet med denna kliniska prövning var att utvärdera den långsiktiga effekten av tolvaptan vid ADPKD genom förändringen (%) av total njurvolym (TKV) för tolvaptanbehandlade patienter jämfört med placebobehandlade. I denna

kliniska prövning randomiserades totalt 1 445 vuxna patienter (ålder 18–50 år) med evidens för snabbt progredierande, tidig ADPKD (som uppfyllde modifierade Ravine-kriterier, total njurvolym [TKV]

≥ 750 ml, beräknad kreatininclearance ≥ 60 ml/min.) i förhållandet 2:1 till behandling med tolvaptan eller placebo. Patienter behandlades i upp till 3 år.

Grupperna som fick tolvaptan (n=961) och placebo (n=484) var väl matchade könsmässigt med en genomsnittsålder på 39 år. Inklusionskriterierna identifierade patienter som vid studiestart hade evidens för tidig sjukdomsprogress. Vid studiestart hade patienter en genomsnittlig beräknad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) på 82 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI), och 79 % hade hypertoni och en medel-TKV på 1 692 ml (längdjusterad 972 ml/m). Cirka 35 % av patienterna hade kronisk njursjukdom (CKD) i stadium 1, 48 % CKD-stadium 2 och 17 % CKD-stadium 3 (eGFR/CKD-EPI). Dessa kriterier var användbara för att berika studiepopulationen med patienter som försämrades snabbt, och subgruppsanalyser baserat på stratifieringskriterier (ålder, TKV, GFR, albuminuri, hypertoni) indikerade att förekomsten av sådana riskfaktorer vid yngre åldrar förutsäger en snabbare sjukdomsprogress.

Resultaten av det primära effektmåttet, förändringshastigheten i TKV för patienter som randomiserats till tolvaptan (normaliserad som procent) jämfört med förändringshastigheten för patienter som fick placebo, var i hög grad statistiskt signifikant. Förändringshastigheten i TKV under 3 år var signifikant lägre för tolvaptanbehandlade patienter än för patienter som fick placebo: 2,80 % per år respektive 5,51 % per år (kvot för geometriskt medelvärde 0,974; 95 % CI, 0,969 till 0,980; p < 0,0001).

I förväg specificerade sekundära effektmått testades sekventiellt. Det första sekundära effektmåttet (ADPKD-progress) var tiden fram till multipla händelser av klinisk progress i form av:

1)försämrad njurfunktion (definierad som en kvarvarande [reproducerad under minst 2 veckor] reduktion på 25 % av reciprokt serumkreatinin under behandling [från titreringens slut till sista besöket med läkemedelsbehandling])

2)medicinskt signifikant njursmärta (definierad som behov av sjukskrivning, -analgetika; narkotiska och anti-nociceptiva medel eller radiologiska och kirurgiska ingrepp)

3)förvärrad hypertoni

4)förvärrad albuminuri

Den relativa frekvensen av ADPKD-relaterade händelser minskade med 13,5 % hos tolvaptanbehandlade patienter (riskkvot 0,87; 95 % CI, 0,78 till 0,97; p=0,0095).

Resultatet av det viktiga sekundära samlade effektmåttet är främst relaterat till effekter på försämrad njurfunktion och medicinskt signifikant njursmärta. Njurfunktionshändelserna var 61,4 % mindre sannolika för tolvaptan jämfört med placebo (riskkvot 0,39; 95 % CI, 0,26 till 0,57; nominellt p-värde < 0,0001), medan händelser med njursmärta var 35,8 % mindre sannolika för tolvaptanbehandlade patienter (riskkvot 0,64; 95 % CI, 0,47 till 0,89; nominellt p-värde=0,007). Däremot hade tolvaptan ingen effekt vare sig på progress av hypertoni eller albuminuri.

Data är för närvarande inte tillgängliga för att visa om långsiktig behandling med Jinarc fortsätter att bromsa försämringen av njurfunktionen och påverka kliniska resultat av ADPKD, inklusive en senare debut av njursjukdom i slutstadiet.

Patienter genomgick ingen genotypning för indelning i ADPKD typ 1 och 2 och det är okänt om Jinarc har någon jämförbar effekt i dessa delgrupper.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för tolvaptan för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för polycystisk njursjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption och distribution

Efter oral administrering absorberas tolvaptan snabbt och maximala plasmakoncentrationer uppkommer cirka 2 timmar efter dosering. Den absoluta biotillgängligheten för tolvaptan är cirka 56 %.

Om tolvaptan administrerades i samband med en måltid med högt fettinnehåll ökade de maximala koncentrationerna av tolvaptan upp till 2 gånger men AUC var oförändrad. Även om den kliniska relevansen av detta fynd är okänd, bör morgondosen tas på fastande mage för att minimera risken för ökad maximal exponering (se avsnitt 4.2).

Efter orala engångsdoser av ≥ 300 mg, ser det ut som om de maximala plasmakoncentrationerna planar ut, möjligen beroende på saturation av absorption. Tolvaptan binds reversibelt (98 %) till plasmaproteiner.

Metabolism och eliminering

Tolvaptan metaboliseras huvudsakligen i levern och nästan enbart av CYP3A. Tolvaptan är ett svagt CYP3A4-substrat och verkar sakna hämmande aktivitet.

In vitro-studier indikerade att tolvaptan saknar hämmande aktivitet för CYP3A. Fjorton metaboliter har identifierats i plasma, urin och feces; alla utom en metaboliserades också av CYP3A. Endast oxo-smörsyrametaboliten förekommer i mer än 10 % av total plasmaradioaktivitet; alla andra förekommer i lägre koncentrationer än tolvaptan.

Tolvaptanmetaboliter bidrar föga eller inte alls till den farmakologiska effekten av tolvaptan; alla metaboliter saknar eller har en svag antagonistaktivitet för humana V2-receptorer jämfört med tolvaptan. Den terminala elimineringshalveringstiden är cirka 8 timmar och steady state-koncentrationer av tolvaptan erhålls efter den första dosen.

Mindre än 1 % av intakt aktiv substans utsöndras oförändrad i urinen. Experiment med radioaktivt märkt tolvaptan visade att 40 % av radioaktiviteten återfanns i urinen och 59 % återfanns i feces, där oförändrat tolvaptan stod för 32 % av radioaktiviteten. Tolvaptan utgör endast en mindre komponent i plasma (3 %).

Linjäritet

Efter orala engångsdoser visar värdena för Cmax mindre än dosproportionella ökningar från 30 till 240 mg och sedan en platå vid doser från 240 till 480 mg; AUC ökar linjärt.

Efter flergångsdosering en gång per dag av 300 mg, ökade tolvaptanexponeringen endast 6,4 gånger jämfört med en dos på 30 mg. Vid regimer med delade doser på 30, 60 och 120 mg/dag till ADPKD-patienter, ökar tolvaptanexponeringen (AUC) linjärt.

Farmakokinetik i särskilda populationer

Clearance av tolvaptan påverkas inte signifikant av ålder.

Effekten av lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klass A och B) på farmakokinetiken för tolvaptan undersöktes på 87 patienter med leversjukdom av olika orsaker. Inga kliniskt signifikanta förändringar av clearance har setts för doser från 5 till 60 mg. Mycket begränsad information är tillgänglig för patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klass C).

I en populationsfarmakokinetisk analys för patienter med leverödem, var AUC för tolvaptan hos patienter med gravt (Child-Pugh-klass C) och lindrigt eller måttligt (Child-Pugh-klass A och B) nedsatt leverfunktion 3,1 och 2,3 gånger högre än hos friska försökspersoner.

I en populationsfarmakokinetisk analys för patienter med ADPKD, var tolvaptankoncentrationerna högre än hos friska försökspersoner, när njurfunktionen sjönk under eGFR på 60 ml/min./1,73 m2. En sänkning av eGFRCKD-EPI från 72,2 till 9,79 (ml/min./1,73 m2) associerades med en reduktion på 32 % av total kroppsclearance.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Icke-klinisk studiedata avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet eller karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Teratogenicitet noterades hos kaniner som fick 1 000 mg/kg/dag (7,5 gånger exponeringen från den humana dosen på 120 mg/dag på en AUC-basis). Inga teratogena effekter sågs hos kaniner vid 300 mg/kg/dag (cirka 1,25 till 2,65 gånger exponeringen för människor vid dosen på 120 mg/dag, baserat på AUC).

I en peri- och postnatal studie på råttor sågs försenad benbildning och reducerad kroppsvikt hos ungarna vid den höga dosen på 1 000 mg/kg/dag.

Två fertilitetsstudier på råttor visade effekter på föräldragenerationen (minskad födokonsumtion och kroppsviktsökning, salivation), men tolvaptan påverkade inte reproduktionsprestandan hos hanar och det sågs inga effekter på fostren. Hos honor sågs onormala brunstcykler i båda studierna.

Den högsta dos vid vilken inga toxiska effekter har iakttagits (NOAEL) för påverkan på reproduktion hos honor (100 mg/kg/dag) var cirka 8 gånger den maximala humana rekommenderade dosen på 120 mg/dag på en mg/m2-basis.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Majsstärkelse

Hydroxipropylcellulosa

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

Mikrokristallin cellulosa

Indigokarmin aluminium lake

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

4 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

14 tabletter i 1 PVC/aluminiumfolieblister i fickförpackning med 7 x 30 mg och 7 x 60 mg tabletter 28 tabletter i 2 PVC/aluminiumfolieblister i fickförpackning med 7 x 30 mg och 7 x 60 mg tabletter 56 tabletter i 4 PVC/aluminiumfolieblister i fickförpackning med 7 x 30 mg och 7 x 60 mg tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham

SL3 6PJ

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/15/1000/008-010

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet:

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Jinarc 90 mg tabletter

Jinarc 30 mg tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En 90 mg tablett innehåller 90 mg tolvaptan.

En 30 mg tablett innehåller 30 mg tolvaptan.

Hjälpämne(n) med känd effekt:

En 90 mg tablett innehåller cirka 24 mg laktos (som monohydrat).

En 30 mg tablett innehåller cirka 70 mg laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Tablett

90 mg tablett: blå, femsidig (större axel: 9,7 mm, mindre axel: 9,5 mm), svagt konvex, präglad med ”OTSUKA” och ”90” på ena sidan.

30 mg tablett: blå, rund (diameter: 8 mm), svagt konvex, präglad med ”OTSUKA” och ”30” på ena sidan.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Jinarc är avsett för att bromsa progress av cystbildning och njurinsufficiens hos vuxna med autosomal dominant polycystisk njursjukdom (ADPKD). Behandling initieras i CKD-stadium 1-3, till patienter med evidens för snabbt progredierande sjukdom (se avsnitt 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Tolvaptanbehandling måste sättas in och övervakas under ledning av läkare med specialkunskap om hantering av ADPKD och fullständig kännedom om riskerna med tolvaptanbehandling inklusive levertoxicitet och övervakningskrav (se avsnitt 4.4).

Dosering

Jinarc administreras två gånger dagligen i regimer med delade doser på 45 mg + 15 mg,

60 mg + 30 mg eller 90 mg + 30 mg. Morgondosen tas minst 30 minuter före frukosten. Den andra dagliga dosen kan tas med eller utan mat. Enligt dessa regimer med delade doser är de totala dagliga doserna 60, 90 eller 120 mg.

Dostitrering

Den inledande dosen är 60 mg tolvaptan per dag som en delad dos på 45 mg + 15 mg (45 mg tas vid uppvaknandet och före frukosten och 15 mg tas 8 timmar senare). Den inledande dosen ska titreras uppåt till en regim med delade doser på 90 mg tolvaptan (60 mg + 30 mg) per dag och sedan till en

målregim med delade doser på 120 mg tolvaptan (90 mg + 30 mg) per dag, om detta tolereras, med minst en veckas intervall mellan titreringarna. Dostitrering måste göras med försiktighet så att man kan försäkra sig om att höga doser inte tolereras dåligt på grund av alltför snabb upptitrering. Patienter kan nedtitreras till lägre doser baserat på tolerabilitet. Patienter måste underhållsbehandlas på den högsta tolvaptandos som kan tolereras.

Målet med dostitrering är att blockera vasopressinaktiviteten vid njurens V2-receptor så fullständigt och konstant som möjligt, samtidigt som en acceptabel vätskebalans upprätthålls (se avsnitt 4.4). Mätningar av urinosmolalitet rekommenderas för att övervaka om vasopressinhämningen är tillräcklig. Regelbundna kontroller av plasmaosmolalitet eller serumnatrium (för att beräkna plasmaosmolaritet) och/eller kroppsvikt bör övervägas för att övervaka risken för dehydrering sekundärt till aquaresis-effekterna av tolvaptan om patientens vattenintag skulle vara för lågt.

Säkerhet och effekt för Jinarc i CKD-stadium 5 har inte utretts tillräckligt och därför ska tolvaptanbehandling avbrytas om njurinsufficiens progredierar till CKD-stadium 5.

Morgondosen med Jinarc ska tas minst 30 minuter före frukosten. Den andra dagliga dosen kan tas med eller utan mat.

Behandlingen måste avbrytas om förmågan att dricka eller tillgången till vatten är begränsad (se avsnitt 4.4). Tolvaptan får inte tas tillsammans med grapefruktjuice (se avsnitt 4.5). Patienter ska instrueras att dricka tillräckliga mängder vatten eller andra vattenbaserade vätskor (se avsnitt 4.4).

Dosjustering för patienter som tar starka CYP3A-hämmare

För patienter som tar starka CYP3A-hämmare (se avsnitt 4.5) måste tolvaptandoserna sänkas enligt följande:

Dosjusteringar för patienter som tar måttliga CYP3A-hämmare

För patienter som tar måttliga CYP3A-hämmare måste tolvaptandoserna sänkas enligt följande:

Ytterligare sänkningar måste övervägas om patienter inte kan tolerera de sänkta tolvaptandoserna.

Äldre population

Plasmakoncentrationer av tolvaptan påverkas inte av stigande ålder. Säkerhet och effekt för tolvaptan hos ADPKD-patienter över 50 år har ännu inte fastställts.

Nedsatt njurfunktion

Tolvaptan är kontraindicerat till patienter med anuri (se avsnitt 4.3).

Dosjustering krävs inte för patienter med nedsatt njurfunktion. Inga kliniska prövningar har utförts på patienter med en kreatininclearance < 10 ml/min eller på patienter som genomgår dialys. Risken för leverskador hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (dvs. eGFR < 20) kan vara förhöjd; dessa patienter ska övervakas noga avseende levertoxicitet. Data för patienter i CKD-stadium 3 är mer begränsade än för patienter i stadium 1 eller 2 (se avsnitt 5.1).

Nedsatt leverfunktion

För patienter med gravt nedsatt leverfunktion måste nyttan och riskerna med Jinarc-behandling utvärderas noga. Patienter måste behandlas med försiktighet och leverenzymer måste kontrolleras regelbundet (se avsnitt 4.4).

Jinarc är kontraindicerat för patienter med förhöjda leverenzymer och/eller tecken eller symtom på leverskada före insättningen av behandling som uppfyller kraven på permanent utsättning av tolvaptan (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Ingen dosjustering behövs för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klass A och B).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för tolvaptan för barn och ungdomar har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Tolvaptan rekommenderas inte i den pediatriska åldersgruppen.

Administreringssätt För oral användning.

Tabletter måste sväljas hela utan att tuggas och tillsammans med ett glas vatten.

4.3 Kontraindikationer

•Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

•Förhöjda leverenzymer och/eller tecken eller symtom på leverskada före insättningen av behandling som uppfyller kraven på permanent utsättning av tolvaptan (se avsnitt 4.4).

•Anuri

•Volymförlust

•Hypernatremi

•Patienter som inte kan känna eller reagera på törst

•Graviditet (se avsnitt 4.6)

•Amning (se avsnitt 4.6)

4.4 Varningar och försiktighet

Idiosynkratisk levertoxicitet

Tolvaptan har associerats med idiosynkratiska förhöjningar av alanin- och aspartataminotransferaser (ALAT och ASAT) i blodet med sällsynta fall av samtidigt förhöjt totalt bilirubin.

I en dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning på patienter med ADPKD, observerades en höjning (> 3 x övre normalgränsen [ULN]) av ALAT hos 4,4 % (42/958) av patienterna på tolvaptan och hos 1,0 % (5/484) av patienterna på placebo, medan en höjning (> 3 x ULN) av ASAT observerades hos 3,1 % (30/958) av patienterna på tolvaptan och 0,8 % (4/484) av patienterna på placebo. Två (2/957, 0,2 %) av dessa tolvaptanbehandlade patienter, liksom en tredje patient från en förlängd öppen prövning, uppvisade höjningar av leverenzymer (> 3 x ULN) med samtidiga höjningar av totalt bilirubin (> 2 x ULN). Tiden för debuten av hepatocellulär skada (med ALAT-höjningar

> 3 x ULN) var inom 3 till 14 månader efter insättningen av behandling och dessa höjningar var reversibla, så att ALAT återgick till < 3 x ULN inom 1 till 4 månader. Dessa samtidiga höjningar var reversibla vid snabb utsättning av tolvaptan, men de utgör en potential för allvarligleverskada. Liknande förändringar med andra läkemedel har associerats med potentialen att orsaka irreversibel och potentiellt livshotande leverskada.

Förskrivande läkare måste följa nedanstående erforderliga säkerhetsåtgärder fullt ut.

För att minska risken för allvarlig och/eller irreversibel leverskada, krävs blodtester för levertransaminaser och bilirubin innan Jinarc sätts in. Testerna ska fortsätta göras varje månad i 18 månader och därefter med regelbundna 3-månadersintervall. Samtidig övervakning avseende

symtom som kan indicera leverskada (t.ex. trötthet, anorexi, illamående, obehag i övre högra delen av buken, kräkning, feber, utslag, klåda, mörk urin eller gulsot) rekommenderas.

Om en patient uppvisar onormala nivåer av ALAT, ASAT eller totalt bilirubin före insättning av behandling som uppfyller kriterierna för permanent utsättning (se nedan) är användningen av tolvaptan kontraindicerad (se avsnitt 4.3). I fall av onormala baslinjenivåer under gränserna för permanent utsättning kan behandling sättas in endast om den potentiella nyttan med behandling överväger de potentiella riskerna och leverfunktionstestning måste fortsätta med tätare frekvens. Råd från en hepatolog rekommenderas.

Under de första 18 behandlingsmånaderna kan Jinarc endast ges till patienter vars läkare har fastställt att leverfunktionen medger fortsatt behandling.

Vid debuten av symtom eller tecken som är förenliga med leverskada eller om onormala höjningar av ALAT eller ASAT upptäcks under behandling, måste administreringen av Jinarc avbrytas och upprepade tester av ALAT, ASAT, totalt bilirubin och alkaliskt fosfatas (AP) måste göras snarast möjligt (helst inom 48–72 timmar). Testning måste fortsätta med tätare frekvens tills symtom/tecken/laboratorieavvikelser stabiliseras eller går över, varefter Jinarc kan återinsättas.

Om nivåerna av ALAT och ASAT är kvar under 3 gånger den övre normalgränsen (ULN), kan behandlingen med Jinarc fortsätta med försiktighet, med frekvent övervakning vid samma eller lägre doser, eftersom transaminasnivåerna verkar stabiliseras hos vissa patienter under fortsatt behandling.

Enligt nuvarande klinisk praxis bör behandling med Jinarc avbrytas vid bekräftelse på oförminskade eller stigande transaminasnivåer och sättas ut permanent om signifikanta höjningar och/eller kliniska symtom på leverskada kvarstår.

Rekommenderade riktlinjer för permanent utsättning inkluderar:

•ALAT eller ASAT > 8 gånger ULN

•ALAT eller ASAT > 5 gånger ULN i mer än 2 veckor

•ALAT eller ASAT > 3 gånger ULN och (totalt bilirubin > 2 gånger ULN eller internationell normaliserad kvot [INR] > 1,5)

•ALAT eller ASAT > 3 gånger ULN med kvarstående symtom på leverskada som anges ovan.

Tillgång till vatten

Tolvaptan kan ge upphov till biverkningar kopplade till vattenförlust, såsom törst, polyuri, nokturi och pollakiuri (se avsnitt 4.8). Därför måste patienter ha tillgång till vatten (eller andra vattenbaserade vätskor) och kunna dricka tillräckliga mängder av dessa vätskor (se avsnitt 4.2). Patienter måste instrueras att dricka vatten eller andra vattenbaserade vätskor vid första tecken på törst för att undvika alltför intensiv törst eller dehydrering.

Dessutom måste patienter dricka 1–2 glas vätska före sängdags oavsett om de är törstiga eller inte och fylla på med mer vätska under natten vid varje episod av nokturi.

Dehydrering

Volymstatus måste övervakas för patienter som tar tolvaptan eftersom behandling med tolvaptan kan leda till svår dehydrering, vilket utgör en riskfaktor för njurdysfunktion. Om dehydrering blir märkbar bör lämpliga åtgärder vidtas, vilka kan inkludera behovet av att avbryta eller sänka dosen av tolvaptan och öka vätskeintaget. Särskild försiktighet måste vidtas för patienter med sjukdomar som försämrar lämpligt vätskeintag eller som löper ökad risk för vattenförlust, t.ex. i fall av kräkning eller diarré.

Obstruktion av urinutflöde

Urinutflöde måste säkras. Patienter med partiell obstruktion av urinutflödet, t.ex. patienter med prostatahypertrofi eller försämrad miktion, löper en ökad risk för att utveckla akut urinretention.

Vätske- och elektrolytbalans

Vätske- och elektrolytstatus måste övervakas för alla patienter. Administrering av tolvaptan inducerar riklig utsöndring av elektrolytfritt vatten (aquaresis) och kan orsaka dehydrering och höjningar av serumnatrium (se avsnitt 4.8) och är kontraindicerat till patienter med hypernatremi (se avsnitt 4.3). Därför måste serumkreatinin, elektrolyter och symtom på elektrolytobalans (t.ex. yrsel, svimning,

palpitationer, konfusion, svaghet, ostadig gång, hyperreflexi, krampanfall, koma) bedömas före samt efter starten av tolvaptan för att övervaka eventuell dehydrering.

Vid långvarig behandling måste elektrolyter kontrolleras minst var tredje månad.

Onormalt serumnatrium

Avvikelser i serumnatrium (hyponatremi eller hypernatremi) före behandlingen måste korrigeras innan tolvaptanbehandling inleds.

Anafylaxi

Efter godkännandet för försäljning har anafylaxi (inklusive anafylaktisk chock och generaliserat utslag) rapporterats vid enstaka tillfällen efter administrering av tolvaptan. Denna typ av reaktion uppkom efter den första administreringen av tolvaptan. Om en anafylaktisk reaktion eller andra allvarliga allergiska reaktioner uppkommer, måste administreringen av tolvaptan upphöra omedelbart och lämplig behandling sättas in. Eftersom överkänslighet är en kontraindikation (se avsnitt 4.3) får behandling aldrig sättas in igen efter en anafylaktisk reaktion eller andra allvarliga allergiska reaktioner.

Laktos

Jinarc innehåller laktos som ett hjälpämne. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Diabetes mellitus

Diabetespatienter med en förhöjd glukoskoncentration (t.ex. högre än 300 mg/dl) kan uppvisa pseudohyponatremi. Detta tillstånd måste uteslutas före och under behandling med tolvaptan. Tolvaptan kan orsaka hyperglykemi (se avsnitt 4.8). Därför måste diabetespatienter som behandlas med tolvaptan följas noggrant. Detta gäller särskilt patienter med otillräckligt kontrollerad

typ II-diabetes.

Ökningar av urinsyra

Minskad urinsyraclearance via njuren är en känd effekt av tolvaptan. I en dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning av patienter med ADPKD, rapporterades potentiellt kliniskt signifikant ökad urinsyra (högre än 10 mg/dl) med en högre frekvens hos tolvaptanpatienter (6,2 %) jämfört med placebobehandlade patienter (1,7 %). Biverkningar i form av gikt rapporterades mer frekvent för tolvaptanbehandlade patienter (28/961, 2,9 %) än för patienter som fick placebo (7/483, 1,4 %). Dessutom observerades ökad användning av allopurinol och andra läkemedel som används för att behandla gikt i den dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska prövningen. Effekter på serumurinsyra kan hänföras till de reversibla renala hemodynamiska förändringar som uppkommer som svar på tolvaptans effekter på urinosmolalitet och kan vara kliniskt relevanta. Händelser med ökad urinsyra och/eller gikt var emellertid inte allvarliga och ledde inte till att behandlingen avbröts i den dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska prövningen. Urinsyrakoncentrationer bör utvärderas före insättning av behandling med Jinarc, och när det är indicerat under behandlingen baserat på symtom.

Effekt av tolvaptan på glomerulär filtrationshastighet (GFR)

En reversibel minskning av GFR har observerats i ADPKD-prövningar vid insättningen av tolvaptanbehandling.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Effekt av andra läkemedel på farmakokinetiken för tolvaptan

CYP3A-hämmare

Samtidig användning av läkemedel som är måttliga (t.ex. amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacin, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, erytromycin, flukonazol, fosamprenavir, imatinib, verapamil) eller starka (t.ex. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromycin)

CYP3A-hämmare ökar tolvaptanexponeringen. Samtidig administrering av tolvaptan och ketokonazol ledde till en ökning på 440 % av arean under kurvan för tid-koncentration (AUC) och en ökning på 248 % av maximal observerad plasmakoncentration (Cmax) för tolvaptan.

Samtidig administrering av tolvaptan och grapefruktjuice, en måttlig till stark CYP3A-hämmare, gav en fördubbling av maximala tolvaptankoncentrationer (Cmax).

Dossänkning av tolvaptan rekommenderas för patienter medan de tar måttliga eller starka CYP3A-hämmare (se avsnitt 4.2). Patienter som tar måttliga eller starka CYP3A-hämmare måste hanteras med försiktighet, särskilt om CYP3A-hämmarna tas oftare än en gång per dag.

CYP3A-inducerare

Samtidig användning av läkemedel som är starka CYP3A-inducerare (t.ex. rifampicin) sänker exponering och effekt av tolvaptan. Samtidig administrering av tolvaptan och rifampicin sänker Cmax och AUC för tolvaptan med cirka 85 %. Därför bör samtidig administrering av tolvaptan och starka CYP3A-inducerare (t.ex. rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenytoin, karbamazepin och johannesört) undvikas.

Samtidig administrering med läkemedel som ökar serumnatriumkoncentration

Det finns ingen erfarenhet från kontrollerade kliniska prövningar med samtidig användning av tolvaptan och hyperton saltlösning, orala natriumformuleringar och läkemedel som ökar serumnatriumkoncentration. Läkemedel med högt natriuminnehåll, t.ex. analgetiska bruspreparat och vissa natriuminnehållande behandlingar för dyspepsi kan också öka serumnatriumkoncentrationen. Samtidig användning av tolvaptan och läkemedel som ökar serumnatriumkoncentration kan leda till en högre risk för att utveckla hypernatremi (se avsnitt 4.4) och rekommenderas därför inte.

Diuretika

Tolvaptan har inte studerats omfattande för ADPKD i kombination med diuretika. Samtidigt som det inte verkar finnas någon synergistisk eller additiv effekt av samtidig användning av tolvaptan med loop-diuretika och tiaziddiuretika, har varje klass av diuretika potentialen att leda till svår dehydrering, vilket utgör en riskfaktor för njurdysfunktion. Om dehydrering eller njurdysfunktion blir märkbar, måste lämpliga åtgärder sättas in, vilket kan innefatta behovet av att avbryta eller sänka doser av tolvaptan och/eller diuretika och ökat vätskeintag. Andra potentiella orsaker till njurdysfunktion eller dehydrering måste utredas och åtgärdas.

Effekt av tolvaptan på farmakokinetiken för andra läkemedel

CYP3A-substrat

Hos friska försökspersoner hade tolvaptan, som är CYP3A-substrat, ingen effekt på plasmakoncentrationerna för vissa andra CYP3A-substrat (t.ex. warfarin eller amiodaron). Tolvaptan ökade plasmanivåerna av lovastatin med 1,3 till 1,5 gånger. Även om denna ökning saknar klinisk relevans, indicerar den att tolvaptan potentiellt kan öka exponeringen för CYP3A4-substrat.

Transportsubstrat

In vitro-studier indicerar att tolvaptan är ett substrat och en kompetitiv hämmare av P-glykoprotein (P-gp). In vitro-studier indicerar att tolvaptan eller dess smörsyrametabolit kan ha potentialen att hämma transportörerna OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP och OCT1.

Steady state-digoxinkoncentrationer ökades (1,3 gånger i maximal observerad plasmakoncentration [Cmax] och 1,2 gånger i area under kurvan för plasmakoncentration-tid under doseringsintervallet [AUCτ]) vid samtidig administrering med flera doser av tolvaptan på 60 mg en gång dagligen. Patienter som får digoxin eller andra P-gp-substrat med smal terapeutisk bredd (t.ex. dabigatran) måste därför hanteras med försiktighet och utvärderas avseende alltför kraftiga effekter när de behandlas med tolvaptan.

Statiner som ofta användes i den pivotala fas 3-prövningen av tolvaptan (t.ex. rosuvastatin och pitavastatin) är substrat av OATP1B1 eller OATP1B3, men ingen skillnad kunde dock observeras i biverkningsprofilen under den pivotala fas 3-prövningen för tolvaptan vid ADPKD.

Om substrat av OATP1B1 och OATP1B3 (t.ex. statiner som rosuvastatin och pitavastatin), substrat av OAT3 (t.ex. metotrexat, ciprofloxacin), substrat av BCRP (t.ex. sulfasalazin) eller substrat av OCT1 (t.ex. metformin) administreras samtidigt som tolvaptan, måste patienter hanteras med försiktighet och utvärderas avseende alltför kraftiga effekter av dessa läkemedel.

Diuretika eller icke-diuretiska anti-hypertensiva läkemedel

Blodtryck i stående ställning mättes inte rutinmässigt i ADPKD-prövningar, och därför kan en risk för ortostatisk/postural hypotoni på grund av en farmakodynamisk interaktion med tolvaptan inte uteslutas.

Samtidig administrering med vasopressinanaloger

Förutom dess renala aquaresis-effekt (ökar utsöndring av elektrolytfritt vatten), kan tolvaptan blockera vaskulära vasopressin V2-receptorer som är involverade i frisättningen av koagulationsfaktorer (t.ex. von Willebrand-faktor) från endotelceller. Därför kan effekten av vasopressinanaloger, t.ex. desmopressin, försvagas hos patienter som använder sådana analoger för att förhindra eller kontrollera blödning när de administreras samtidigt med tolvaptan. Vi rekommenderar inte administrering av Jinarc samtidigt med vasopressinanaloger.

Rökning och alkohol

Data relaterade till röknings- eller alkoholanamnes i ADPKD-prövningar är alltför begränsade för att man ska kunna fastställa möjliga interaktioner mellan rökning eller alkohol och effekt och säkerhet för ADPKD-behandling med tolvaptan.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga adekvata data från användningen av tolvaptan hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd.

Fertila kvinnor måste använda adekvata preventivmetoder under användning av Jinarc. Jinarc får inte användas under graviditet (se avsnitt 4.3).

Amning

Det är okänt om tolvaptan utsöndras i bröstmjölk. Studier på råttor har visat utsöndring av tolvaptan i modersmjölk.

Den potentiella risken för människa är okänd. Jinarc är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

Djurstudier har visat effekter på fertilitet (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människor är okänd.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Jinarc har en liten effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Vid framförande av fordon eller användning av maskiner måste man dock ta hänsyn till att det ibland kan förekomma yrsel, asteni eller trötthet.

4.8 Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen

De farmakodynamiskt förutsägbara och oftast rapporterade biverkningarna är törst, polyuri, nokturi och pollakiuri som uppkommer hos cirka 55 %, 38 %, 29 % respektive 23 % av patienterna. Tolvaptan har dessutom associerats med idiosynkratiska förhöjningar av alanin- och aspartataminotransferaser (ALAT och ASAT) i blodet i sällsynta fall av samtidigt förhöjt totalt bilirubin.

Biverkningslista i tabellform

Biverkningsprofilen för tolvaptan i ADPKD-indikationen baseras på en databas för klinisk prövning med 1 444 behandlade patienter (961 patienter behandlades med tolvaptan, 483 behandlades med placebo) och är förenlig med farmakologin för den aktiva substansen. Biverkningar i samband med tolvaptan som erhållits från kliniska studier av ADPKD anges nedan i tabellform.

Frekvenserna för biverkningarna motsvarar mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, < 1/100) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningar presenteras inom varje frekvensgruppering efter minskande allvarlighetsgrad.

Beskrivning av selekterade biverkningar

För att minska risken för allvarlig eller irreversibel leverskada, krävs blodtester för levertransaminaser innan Jinarc sätts in. Testerna ska fortsätta göras varje månad i 18 månader och därefter med regelbundna 3-månadersintervall (se avsnitt 4.4).

De vanligaste biverkningarna är kopplade till vattenförlust. Därför är det av största vikt att patienter har tillgång till vatten och kan dricka tillräckliga mängder vätska. Volymstatus för patienter som tar tolvaptan måste övervakas för att förhindra dehydrering (se avsnitt 4.4).

Efter godkännandet för försäljning

Nedanstående biverkningar har rapporterats under övervakning efter godkännandet för försäljning för tolvaptan som godkänts för andra indikationer.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Orala engångsdoser på upp till 480 mg (4 gånger den maximala rekommenderade dagliga dosen) och flergångsdoser på upp till 300 mg en gång dagligen i 5 dagar har tolererats väl i kliniska prövningar på friska försökspersoner. Det finns ingen specifik antidot för tolvaptanförgiftning. Tecknen och symtomen på en akut överdos kan väntas vara identiska med tecknen på alltför kraftig farmakologisk effekt: en ökning av koncentrationen av serumnatrium, polyuri, törst och dehydrering/hypovolemi. Ingen mortalitet observerades hos råttor eller hundar efter orala engångsdoser på 2 000 mg/kg (högsta möjliga dos). En oral engångsdos på 2 000 mg/kg var dödlig hos möss och symtom på toxicitet hos påverkade möss inkluderade sänkt rörelseaktivitet, ostadig gång, tremor och hypotermi.

För patienter med misstänkt tolvaptanöverdos rekommenderas bedömning av vitala tecken, elektrolytkoncentrationer, EKG och vätskestatus. Lämplig ersättning av vatten och/eller elektrolyter måste fortsätta tills aquaresis avtar. Dialys är eventuellt inte effektivt när det gäller att avlägsna tolvaptan på grund av dess höga bindningsaffinitet för humant plasmaprotein (> 98 %).

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: ännu ej tilldelad, ATC-kod: ännu ej tilldelad.

Tolvaptan är en vasopressinantagonist som specifikt blockerar bindningen av arginin-vasopressin (AVP) vid V2-receptorerna i nefronets distala delar. Tolvaptans affinitet för den humana V2-receptorn är 1,8 gånger den för kroppseget AVP.

De farmakodynamiska effekterna av tolvaptan har bestämts på friska försökspersoner och patienter med ADPKD från CKD-stadie 1 till 4. Effekter på utsöndringe av fritt vatten och urinvolym är märkbara genom alla CKD-stadier med mindre absoluta effekter observerade vid senare stadier, vilket är förenligt med det minskande antalet av helt fungerande nefron. Akuta reduktioner av medelvärdet för njurens totala volym observerades efter 3 veckors behandling i samtliga CKD-stadier, från –4,6 % för CKD-stadium 1 till –1,9 % för CKD-stadium 4.

Det primära fokuset för det kliniska programmet vid utveckling av tolvaptantabletter för behandling av ADPKD är en pivotal, multinationell, fas 3, randomiserad, placebokontrollerad singelstudie i vilken den långsiktiga säkerheten och effekten för perorala regimer av delade tolvaptandoser (titrerade mellan 60 mg/dag och 120 mg/dag) jämfört med placebo hos 1 445 vuxna patienter med ADPKD. Totalt har 14 kliniska prövningar med tolvaptan genomförts i hela världen till stöd för ADPKD-indikationen;

8 kliniska prövningar i USA, 1 i Nederländerna, 3 i Japan, 1 i Korea och den multinationella, pivotala fas 3-prövningen.

Den pivotala fas 3-prövningen (TEMPO 3:4, 156-04-251) inkluderade patienter från 129 kliniker i Syd- och Nordamerika, Japan, Europa och andra länder. Det primära målet med denna kliniska prövning var att utvärdera den långsiktiga effekten av tolvaptan vid ADPKD genom förändringen (%) av total njurvolym (TKV) för tolvaptanbehandlade patienter jämfört med placebobehandlade. I denna

kliniska prövning randomiserades totalt 1 445 vuxna patienter (ålder 18–50 år) med evidens för snabbt progredierande, tidig ADPKD (som uppfyllde modifierade Ravine-kriterier, total njurvolym [TKV]

≥ 750 ml, beräknad kreatininclearance ≥ 60 ml/min.) i förhållandet 2:1 till behandling med tolvaptan eller placebo. Patienter behandlades i upp till 3 år.

Grupperna som fick tolvaptan (n=961) och placebo (n=484) var väl matchade könsmässigt med en genomsnittsålder på 39 år. Inklusionskriterierna identifierade patienter som vid studiestart hade evidens för tidig sjukdomsprogress. Vid studiestart hade patienter en genomsnittlig beräknad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) på 82 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI), och 79 % hade hypertoni och en medel-TKV på 1 692 ml (längdjusterad 972 ml/m). Cirka 35 % av patienterna hade kronisk njursjukdom (CKD) i stadium 1, 48 % CKD-stadium 2 och 17 % CKD-stadium 3 (eGFR/CKD-EPI). Dessa kriterier var användbara för att berika studiepopulationen med patienter som försämrades snabbt, och subgruppsanalyser baserat på stratifieringskriterier (ålder, TKV, GFR, albuminuri, hypertoni) indikerade att förekomsten av sådana riskfaktorer vid yngre åldrar förutsäger en snabbare sjukdomsprogress.

Resultaten av det primära effektmåttet, förändringshastigheten i TKV för patienter som randomiserats till tolvaptan (normaliserad som procent) jämfört med förändringshastigheten för patienter som fick placebo, var i hög grad statistiskt signifikant. Förändringshastigheten i TKV under 3 år var signifikant lägre för tolvaptanbehandlade patienter än för patienter som fick placebo: 2,80 % per år respektive 5,51 % per år (kvot för geometriskt medelvärde 0,974; 95 % CI, 0,969 till 0,980; p < 0,0001).

I förväg specificerade sekundära effektmått testades sekventiellt. Det första sekundära effektmåttet (ADPKD-progress) var tiden fram till multipla händelser av klinisk progress i form av:

1)försämrad njurfunktion (definierad som en kvarvarande [reproducerad under minst 2 veckor] reduktion på 25 % av reciprokt serumkreatinin under behandling [från titreringens slut till sista besöket med läkemedelsbehandling])

2)medicinskt signifikant njursmärta (definierad som behov av sjukskrivning, -analgetika; narkotiska och anti-nociceptiva medel eller radiologiska och kirurgiska ingrepp)

3)förvärrad hypertoni

4)förvärrad albuminuri

Den relativa frekvensen av ADPKD-relaterade händelser minskade med 13,5 % hos tolvaptanbehandlade patienter (riskkvot 0,87; 95 % CI, 0,78 till 0,97; p=0,0095).

Resultatet av det viktiga sekundära samlade effektmåttet är främst relaterat till effekter på försämrad njurfunktion och medicinskt signifikant njursmärta. Njurfunktionshändelserna var 61,4 % mindre sannolika för tolvaptan jämfört med placebo (riskkvot 0,39; 95 % CI, 0,26 till 0,57; nominellt p-värde < 0,0001), medan händelser med njursmärta var 35,8 % mindre sannolika för tolvaptanbehandlade patienter (riskkvot 0,64; 95 % CI, 0,47 till 0,89; nominellt p-värde=0,007). Däremot hade tolvaptan ingen effekt vare sig på progress av hypertoni eller albuminuri.

Data är för närvarande inte tillgängliga för att visa om långsiktig behandling med Jinarc fortsätter att bromsa försämringen av njurfunktionen och påverka kliniska resultat av ADPKD, inklusive en senare debut av njursjukdom i slutstadiet.

Patienter genomgick ingen genotypning för indelning i ADPKD typ 1 och 2 och det är okänt om Jinarc har någon jämförbar effekt i dessa delgrupper.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för tolvaptan för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för polycystisk njursjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption och distribution

Efter oral administrering absorberas tolvaptan snabbt och maximala plasmakoncentrationer uppkommer cirka 2 timmar efter dosering. Den absoluta biotillgängligheten för tolvaptan är cirka 56 %.

Om tolvaptan administrerades i samband med en måltid med högt fettinnehåll ökade de maximala koncentrationerna av tolvaptan upp till 2 gånger men AUC var oförändrad. Även om den kliniska relevansen av detta fynd är okänd, bör morgondosen tas på fastande mage för att minimera risken för ökad maximal exponering (se avsnitt 4.2).

Efter orala engångsdoser av ≥ 300 mg, ser det ut som om de maximala plasmakoncentrationerna planar ut, möjligen beroende på saturation av absorption. Tolvaptan binds reversibelt (98 %) till plasmaproteiner.

Metabolism och eliminering

Tolvaptan metaboliseras huvudsakligen i levern och nästan enbart av CYP3A. Tolvaptan är ett svagt CYP3A4-substrat och verkar sakna hämmande aktivitet.

In vitro-studier indikerade att tolvaptan saknar hämmande aktivitet för CYP3A. Fjorton metaboliter har identifierats i plasma, urin och feces; alla utom en metaboliserades också av CYP3A. Endast oxo-smörsyrametaboliten förekommer i mer än 10 % av total plasmaradioaktivitet; alla andra förekommer i lägre koncentrationer än tolvaptan.

Tolvaptanmetaboliter bidrar föga eller inte alls till den farmakologiska effekten av tolvaptan; alla metaboliter saknar eller har en svag antagonistaktivitet för humana V2-receptorer jämfört med tolvaptan. Den terminala elimineringshalveringstiden är cirka 8 timmar och steady state-koncentrationer av tolvaptan erhålls efter den första dosen.

Mindre än 1 % av intakt aktiv substans utsöndras oförändrad i urinen. Experiment med radioaktivt märkt tolvaptan visade att 40 % av radioaktiviteten återfanns i urinen och 59 % återfanns i feces, där oförändrat tolvaptan stod för 32 % av radioaktiviteten. Tolvaptan utgör endast en mindre komponent i plasma (3 %).

Linjäritet

Efter orala engångsdoser visar värdena för Cmax mindre än dosproportionella ökningar från 30 till 240 mg och sedan en platå vid doser från 240 till 480 mg; AUC ökar linjärt.

Efter flergångsdosering en gång per dag av 300 mg, ökade tolvaptanexponeringen endast 6,4 gånger jämfört med en dos på 30 mg. Vid regimer med delade doser på 30, 60 och 120 mg/dag till ADPKD-patienter, ökar tolvaptanexponeringen (AUC) linjärt.

Farmakokinetik i särskilda populationer

Clearance av tolvaptan påverkas inte signifikant av ålder.

Effekten av lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klass A och B) på farmakokinetiken för tolvaptan undersöktes på 87 patienter med leversjukdom av olika orsaker. Inga kliniskt signifikanta förändringar av clearance har setts för doser från 5 till 60 mg. Mycket begränsad information är tillgänglig för patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klass C).

I en populationsfarmakokinetisk analys för patienter med leverödem, var AUC för tolvaptan hos patienter med gravt (Child-Pugh-klass C) och lindrigt eller måttligt (Child-Pugh-klass A och B) nedsatt leverfunktion 3,1 och 2,3 gånger högre än hos friska försökspersoner.

I en populationsfarmakokinetisk analys för patienter med ADPKD, var tolvaptankoncentrationerna högre än hos friska försökspersoner, när njurfunktionen sjönk under eGFR på 60 ml/min./1,73 m2. En sänkning av eGFRCKD-EPI från 72,2 till 9,79 (ml/min./1,73 m2) associerades med en reduktion på 32 % av total kroppsclearance.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Icke-klinisk studiedata avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet eller karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Teratogenicitet noterades hos kaniner som fick 1 000 mg/kg/dag (7,5 gånger exponeringen från den humana dosen på 120 mg/dag på en AUC-basis). Inga teratogena effekter sågs hos kaniner vid

300 mg/kg/dag (cirka 1,25 till 2,65 gånger exponeringen för människor vid dosen på 120 mg/dag, baserat på AUC).

I en peri- och postnatal studie på råttor sågs försenad benbildning och reducerad kroppsvikt hos ungarna vid den höga dosen på 1 000 mg/kg/dag.

Två fertilitetsstudier på råttor visade effekter på föräldragenerationen (minskad födokonsumtion och kroppsviktsökning, salivation), men tolvaptan påverkade inte reproduktionsprestandan hos hanar och det sågs inga effekter på fostren. Hos honor sågs onormala brunstcykler i båda studierna.

Den högsta dos vid vilken inga toxiska effekter har iakttagits (NOAEL) för påverkan på reproduktion hos honor (100 mg/kg/dag) var cirka 8 gånger den maximala humana rekommenderade dosen på 120 mg/dag på en mg/m2-basis.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Majsstärkelse

Hydroxipropylcellulosa

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

Mikrokristallin cellulosa

Indigokarmin aluminium lake

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

4 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

14 tabletter i 1 PVC/aluminiumfolieblister i fickförpackning med 7 x 30 mg och 7 x 90 mg tabletter 28 tabletter i 2 PVC/aluminiumfolieblister i fickförpackning med 7 x 30 mg och 7 x 90 mg tabletter 56 tabletter i 4 PVC/aluminiumfolieblister i fickförpackning med 7 x 30 mg och 7 x 90 mg tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham

SL3 6PJ

Storbritannien