Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kaletra (lopinavir / ritonavir) – Produktresumé - J05AR10

Updated on site: 08-Oct-2017

Namn på medicineringKaletra
ATC-kodJ05AR10
Ämnelopinavir / ritonavir
TillverkareAbbVie Ltd

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Kaletra (80 mg + 20 mg) /ml oral lösning

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 ml Kaletra oral lösning innehåller 80 mg lopinavir tillsammans med 20 mg ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare.

Hjälpämnen med känd effekt

1 ml innehåller 356,3 mg alkohol (42,4% v/v), 168,6 mg isoglukos, 152,7 mg propylenglykol (15,3% w/v) (se avsnitt 4.3), 10,2 mg polyoxyl 40 ricinolja och 4,1 mg acesulfam-K (se avsnitt 4.4).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Oral lösning.

Lösningen är ljusgul till guldfärgad.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Kaletra är indicerat för behandling av humant immunbristvirus (HIV-1)-infekterade vuxna, ungdomar och barn över 2 år i kombination med andra antiretrovirala medel.

Valet av Kaletra för att behandla proteashämmarerfarna HIV-1-infekterade patienter bör baseras på individuell testning av virusresistens samt resultat från patientens tidigare behandlingar (se avsnitt 4.4 och 5.1).

4.2Dosering och administreringssätt

Kaletra bör förskrivas av läkare med vana av behandling av HIV-infektioner.

Dosering

Vuxna och ungdomar

Den rekommenderade dosen är 5 ml oral lösning (400/100 mg) två gånger dagligen tillsammans med föda.

Pediatrisk population (från 2 år och uppåt)

Den rekommenderade dosen är 230/57,5 mg/m2 två gånger dagligen tillsammans med föda, upp till en maximal dos av 400/100 mg två gånger dagligen. Doseringen 230/57,5 mg/m2 kan vara otillräcklig hos en del barn när den administreras tillsammans med nevirapin eller efavirenz. En ökning av Kaletradosen till 300/75 mg/m2 bör övervägas till dessa patienter. Om viktbaserad dosering föredras, är dosen för patienter från 15 kg till 40 kg 10/2,5 mg/kg två gånger dagligen när Kaletra inte administreras tillsammans med nevirapin eller efavirenz. Dosen bör administreras med hjälp av en kalibrerad doseringsspruta.

Den orala lösningen rekommenderas för mest korrekt dosering, baserad på kroppsyta. Om det däremot bedöms vara nödvändigt att gå över till en fast oral beredningsform för barn som väger mindre än

40 kg eller har en kroppsyta (BSA) mellan 0,5 and 1,4 m2 och som klarar att svälja tabletter, kan Kaletra 100 mg/25 mg tabletter användas. Vuxendosen för Kaletra tabletter (400/100 mg två gånger dagligen) kan användas hos barn som väger 40 kg eller mer eller har en kroppsyta (BSA)* större än 1,4 m2. Kaletra tabletter administreras oralt och måste sväljas hela och får inte tuggas, brytas eller krossas. Vänligen läs produktresumén för Kaletra 100 mg/25 mg filmdragerade tabletter.

Följande tabeller innehåller doseringsriktlinjer för Kaletra oral lösning baserad på kroppsvikt och kroppsyta.

Paediatriska doseringsriktlinjer baserad på kroppsvikt*

 

 

Kroppsvikt (kg)

Dos två gånger dagligen

 

 

 

(dos i mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 15 till 40 kg

10/2,5 mg/kg

 

 

* viktbaserade doseringsrekommendationer baseras på begränsade data

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pediatriska doseringsriktlinjer (230/57,5 mg/m2)

 

 

 

 

 

 

 

Kroppsyta* (m2)

 

Dos två gånger dagligen

 

 

(dos i mg)

 

 

 

 

 

 

 

0,25

 

 

 

0,7 ml (57,5/14,4 mg)

 

0,40

 

 

 

1,2 ml (96/24 mg)

 

0,50

 

 

 

1,4 ml (115/28,8 mg)

 

0,75

 

 

 

2,2 ml (172,5/43,1 mg)

 

0,80

 

 

 

2,3 ml (184/46 mg)

 

1,00

 

 

 

2,9 ml (230/57,5 mg)

 

1,25

 

 

 

3,6 ml (287,5/71,9 mg)

 

1,3

 

 

 

3,7 ml (299/74,8 mg)

 

1,4

 

 

 

4,0 ml (322/80,5 mg)

 

1,5

 

 

 

4,3 ml (345/86,3 mg)

 

1,75

 

 

 

5 ml (402,5/100,6 mg)

 

*

Kroppsytan kan

beräknas med följande ekvation

 

Kroppsyta (m2) = √ (längd (cm) X vikt (kg) / 3600)

Barn under två år

Säkerhet och effekt för Kaletra hos barn yngre än 2 år har inte fastställts. Tillgängliga data beskrivs i avsnitt 5.2, men inga dosrekommendationer kan ges. De totala mängderna alkohol och propylenglykol som ingår i samtliga läkemedel, även i Kaletra oral lösning, som ska ges till spädbarn bör tas hänsyn till för att undvika toxicitet från dessa hjälpämnen (se avsnitt 4.4).

Nedsatt leverfunktion

Hos HIV-infekterade patienter med lätt till måttlig leverinsufficines, har en ökning med ca 30% i lopinavir exponering setts men förväntas inte vara av klinisk relevans. (Se avsnitt 5.2). Ingen data finns tillgänglig hos patienter med svår leverinsufficens. Kaletra skall inte ges till dessa patienter (se avsnitt 4.3).

Nedsatt njurfunktion

Eftersom njurclearance av lopinavir och ritonavir är försumbar, förväntas inte förhöjda plasmakoncentrationer hos patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom lopinavir och ritonavir är starkt proteinbundna, är det osannolikt att de kan elimineras i signifikant utsträckning genom hemodialys eller peritonealdialys.

Administreringssätt

Kaletra administreras oralt och ska alltid tas tillsammans med mat (se avsnitt 5.2).

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1..

Allvarlig leverinsufficiens.

Kaletra innehåller lopinavir och ritonavir, vilka båda är hämmare av P450 enzymet CYP3A. Kaletra får inte administreras tillsammans med läkemedel vars clearance i hög grad är beroende av CYP3A och för vilka ökade plasmakoncentrationer associeras med allvarliga och/eller livshotande händelser. Till dessa läkemedel hör:

Läkemedelsgrupp

Läkemedel inom

Förklaring

 

gruppen

 

 

Läkemedel för vilka nivåerna ökade då de gavs samtidigt

 

 

 

Alfa1-adrenoreceptor

Alfuzosin

Ökade plasmakoncentrationer av alfuzosin som

antagonist

 

kan leda till svår hypotension. Administrering

 

 

tillsammans med alfuzosin är kontraindicerad (se

 

 

avsnitt 4.5).

Kärlvidgande

Ranolazin

Ökade plasmakoncentrationer av ranolazin, vilket

läkemedel

 

kan öka risken för allvarliga och/eller livshotande

 

 

reaktioner (se avsnitt 4.5).

Antiarrytmika

Amiodaron,

Ökade plasmakoncentrationer av amiodaron och

 

dronedaron

dronedaron. Risken för arrytmier eller andra

 

 

allvarliga biverkningar ökar därmed.

Antibiotika

Fusidinsyra

Ökade plasmakoncentrationer av fusidinsyra.

 

 

Samtidig administrering med fusidinsyra är

 

 

kontraindicerad vid dermatologiska infektioner

 

 

(se avsnitt 4.5).

Giktmedel

Kolkicin

Ökade plasmakoncentrationer av kolkicin. Risk

 

 

för allvarliga och/eller livshotande reaktioner hos

 

 

patienter med nedsatt njur- och/eller

 

 

leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Antihistaminer

Astemizol, terfenadin

Ökade plasmakoncentrationer av astemizol och

 

 

terfenadin. Risken för allvarliga arrytmier ökar

 

 

därmed.

Antipsykotika/

Lurasidon

Ökade plasmakoncentrationer av lurasidon, vilket

Neuroleptika

 

kan öka risken för allvarliga och/eller livshotande

 

 

reaktioner (se avsnitt 4.5).

 

Pimozid

Ökade plasmakoncentrationer av pimozid. Risken

 

 

för allvarliga hematologiska avvikelser eller

 

 

andra allvarliga biverkningar av detta läkemedel

 

 

ökar därmed.

 

Quetiapin

Ökade plasmakoncentrationer av quetiapin som

 

 

kan leda till koma. Administrering tillsammans

 

 

med quetiapin är kontraindicerad (se avsnitt 4.5).

Ergotalkaloider

Dihydroergotamin,

Ökade plasmakoncentrationer av

 

ergonovin, ergotamin,

ergotaminderivat som orsakar akut

 

metylergonovin

ergotamintoxicitet, inkluderande vasospasm och

 

 

ischemi.

Medel som påverkar

Cisaprid

Ökade plasmakoncentrationer av cisaprid. Risken

gastrointestinal

 

för allvarliga arrytmier ökar därmed med detta

motilitet

 

läkemedel.

HMG Co-A

Lovastatin, simvastatin

Ökade plasmakoncentrationer av lovastatin och

reduktashämmare

 

simvastatin; risken för of myopati inkluderande

 

 

rabdomyolys ökar därmed (se avsnitt 4.5).

Fosfodiesteras (PDE5)

Avanafil

Ökade plasmakoncentrationer av avanafil (se

hämmare

 

avsnitt 4.4 och 4.5).

 

Sildenafil

Kontraindicerat då det endast används för

 

 

behandling av pulmonell arteriell hypertoni

 

 

(PAH). Ökade plasmakoncentrationer av

 

 

sildenafil. Risken för sildenafilassocierade

 

 

biverkningar (som inkluderar hypotension och

 

 

synkope) ökar därmed. Se avsnitt 4.4 och avsnitt

 

 

4.5 beträffande samtidig administrering av

 

 

sildenafil hos patienter med erektil dysfunktion.

 

Vardenafil

Ökade plasmakoncentrationer av vardenafil (se

 

 

avsnitt 4.4 och 4.5).

Sedativa/hypnotika

Oralt midazolam,

Ökade plasmakoncentrationer av oralt midazolam

 

triazolam

och triazolam. Risken för extrem sedering och

 

 

andningsdepression med dessa läkemedel ökar

 

 

därmed.

 

 

Beträffande försiktighet vid parenteralt

 

 

administrerat midazolam, se avsnitt 4.5.

Lopinavir/ritonavir läkemedelsnivåerna minskade

 

 

 

Växtbaserade

Johannesört

Växtberedningar som innehåller johannesört

läkemedel

 

(Hypericum perforatum) eftersom risken för

 

 

minskade plasmakoncentrationer och minskade

kliniska effekter för lopinavir och ritonavir (se avsnitt 4.5).

Kaletra oral lösning är kontraindicerat hos barn under 2 år, gravida kvinnor, patienter med lever- eller njursvikt samt hos patienter som behandlas med disulfiram eller metronidazol beroende på den potentiella risken för toxicitet på grund av hjälpämnet propylenglykol (se avsnitt 4.4).

4.4Varningar och försiktighet

Patienter med annan samtidig sjukdom

Nedsatt leverfunktion

Säkerheten och effekten av Kaletra har inte fastställts hos patienter med betydande underliggande leverstörning. Kaletra är kontraindicerat till patienter med svår leverfunktions-nedsättning (se avsnitt 4.3). Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral terapi löper en ökad risk för allvarliga och potentiellt livshotande leverbiverkningar. Om samtidig antiviral terapi mot hepatit B eller C pågår, se även den relevanta produktinformationen för dessa läkemedel.

Patienter med en tidigare existerande leverdysfunktion, inkluderande kronisk hepatit, har vid antiretroviral kombinationsbehandling en ökad frekvens av abnormaliteter av leverfunktionen och bör övervakas enligt gällande praxis. Om det finns belägg för en försämrad leversjukdom hos dessa patienter måste man överväga ett uppehåll i behandlingen eller om den ska avbrytas.

Förhöjda transaminaser med eller utan förhöjda bilirubinnivåer har rapporterats hos mono-infekterade HIV-1-patienter och hos individer behandlade med post-exponeringsprofylax så tidigt som 7 dagar

efter behandlingsstart med lopinavir/ritonavir i kombination med andra antiretrovirala ämnen. Leverdysfunktionen var i vissa fall allvarlig.

Lämplig laboratorieundersökning ska göras före behandlingsstart med lopinavir/ritonavir och noggrann övervakning ska ske under behandling.

Nedsatt njurfunktion

Då renalt clearance av lopinavir och ritonavir är obetydligt, förväntas plasmakoncentrationerna ej öka vid njurinsufficiens. Eftersom lopinavir och ritonavir i hög grad är proteinbundna, är det osannolikt att de kommer att elimineras nämnvärt vid hemodialys eller peritoneal dialys.

Hemofili

Fall av ökad blödning inklusive spontant hudhematom och hemartros har rapporterats hos patienter med hemofili typ A och B, vilka behandlats med proteashämmare. Till vissa av dessa patienter gavs tillägg av faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsattes behandlingen med proteashämmare. Alternativt återinsattes behandlingen om den avbrutits. Ett orsakssamband har anförts men verkningsmekanismen inte har klarlagts. Patienter med blödarsjuka skall därför göras uppmärksamma på möjligheten av en ökad blödningsbenägenhet.

Pankreatit

Pankreatit inklusive utvecklad hypertriglyceridemi har rapporterats hos patienter som får Kaletra. I de flesta av dessa fall hade patienterna tidigare känd pankreatit och/eller samtidig behandling med andra läkemedel associerade till pankreatit. En märkbar ökning av triglycerider är en riskfaktor för utveckling av pankreatit. Patienter med avancerad HIV-sjukdom löper risk att få ökade nivåer av triglycerider samt pankreatit.

Pankreatit bör övervägas vid kliniska symtom (illamående, kräkningar, buksmärta) eller avvikelser i laboratorievärden (som till exempel förhöjda serumlipas eller -amylasvärden), vilket tyder på pankreatit. Patienter som uppvisar dessa symtom bör utvärderas och Kaletrabehandlingen avbrytas om diagnosen pankreatit ställs (se avsnitt 4.8).

Immunrekonstitutionssyndrom

Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis jiroveci pneumoni. Varje symtom på inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov.

Autoimmuna sjukdomar (såsom Graves sjukdom) har också rapporterats under immunrekonstitution; dock varierar den rapporterade tiden till debut och kan inträffa många månader efter att behandlingen har påbörjats.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden HIV-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Förlängning i PR-intervallet

Lopinavir/ritonavir har visats sig orsaka måttliga asymtomatiska förlängningar i PR intervallet hos vissa friska, vuxna personer. Sällsynta rapporter av 2:a och 3:e gradens atrioventrikulärt block hos patienter med underliggande strukturell hjärtsjukdom och befintliga avvikelser i retledningssystemet eller hos patienter som får läkemedel som förlänger PR-intervallet (såsom verapamil eller atazanavir)

har rapporterats hos patienter som får lopinavir/ritonavir. Kaletra skall användas med försiktighet hos dessa patienter (se avsnitt 5.1).

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

Läkemedelsinteraktioner

Kaletra innehåller lopinavir och ritonavir, vilka båda är hämmare av P450 enzymet CYP3A. Kaletra ökar sannolikt plasmakoncentrationen av läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A. De ökade plasmakoncentrationerna av samtidigt administrerade läkemedel kan förstärka eller förlänga deras terapeutiska och ogynnsamma effekter (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Starka CYP3A4-hämmare, så som proteashämmare, kan öka exponeringen av bedakilin vilket potentiellt kan öka risken för bedakilin-relaterade biverkningar. Därför ska kombinationen av bedakilin med lopinavir/ritonavir undvikas. Om nyttan däremot överväger risken, måste samtidig administrering av bedakilin med lopinavir/ritonavir ske med försiktighet. Mer frekvent elektrokardiogrammonitorering och monitorering av transaminaser rekommenderas (se avsnitt 4.5 och bedakilins produktresumé).

Samtidig administrering av delamanid och en stark CYP3A-hämmare (såsom lopinavir/ritonavir) kan öka exponeringen för en delamanidmetabolit, vilket har associerats med QTc-förlängning. Om samtidig administrering av delamanid och lopinavir/ritonavir bedöms vara nödvändig, rekommenderas därför mycket frekvent elektrokardiogrammonitorering under hela behandlingsperioden med delamanid (se avsnitt 4.5 och produktresumén för delamanid).

Livshotande och dödliga läkemedelsinteraktioner har rapporterats hos patienter som behandlats med kolkicin och starka CYP3A-hämmare, såsom ritonavir. Samtidig administrering med kolkicin är kontraindicerat hos patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Kaletra tillsammans med:

-tadalafil, indicerat för behandling av pulmonell arteriell hypertoni, rekommenderas inte (se avsnitt 4.5);

-riociguat rekommenderas inte (se avsnitt 4.5);

-vorapaxar rekommenderas inte (se avsnitt 4.5);

-fusidinsyra vid osteo-artikulära infektioner rekommenderas inte (se avsnitt 4.5);

-salmeterol rekommenderas inte (se avsnitt 4.5);

-rivaroxaban rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Kombinationen Kaletra med atorvastatin rekommenderas inte. Om användning av atorvastatin anses strikt nödvändig, ska den lägsta möjliga dosen av atorvastin administreras med nogrann säkerhetsövervakning. Försiktighet måste också iakttas och en sänkning av dosen bör övervägas om Kaletra används samtidigt med rosuvastatin. Om behandling med en HMG-CoA reduktashämmare är indicerad, rekommenderas pravastatin eller fluvastatin (se avsnitt 4.5).

PDE5-hämmare

Förskrivning av sildenafil eller tadalafil för behandling av erektil dysfunktion till patienter som behandlas med Kaletra måste ske med särskild försiktighet. Samtidig administrering av Kaletra med dessa läkemedel förväntas öka deras koncentrationer betydligt och kan ge associerade biverkningar som hypotension, synkope, synförändringar och förlängd erektion (se avsnitt 4.5). Användning av avanafil eller vardenafil tillsammans med lopinavir/ritonavir är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Användning av sildenafil som behandling mot pulmonell arteriell hypertoni tillsammans med Kaletra är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Särskild försiktighet måste iakttas när Kaletra och läkemedel som man vet inducerar förlängning av Q-T-tiden, såsom klorfeniramin, kinidin, erytromycin och klaritromycin, förskrivs. Kaletra kan öka koncentrationerna av de samtidigt administrerade läkemedlen och detta kan resultera i en ökning av hjärtbiverkningar som är associerade med dessa läkemedel. Hjärtbiverkningar har rapporterats med Kaletra i prekliniska studier; därför kan Kaletras effekter på hjärtat ej uteslutas (se avsnitt 4.8 och 5.3).

Administrering av Kaletra tillsammans med rifampicin rekommenderas inte. Rifampacin i kombination med Kaletra orsakar en kraftig minskning av lopinavirkoncentrationerna, vilket i sin tur kan minska den terapeutiska effekten av lopinavir signifikant. Adekvat exponering för lopinavir/ritonavir kan uppnås när en högre dosering av Kaletra används, men detta associeras med större risk för lever- och gastrointestinaltoxicitet. Därför ska samtidig administrering undvikas om den inte bedöms vara absolut nödvändig (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av Kaletra och flutikason eller andra glukokortikoider som metaboliseras av CYP3A4, såsom budesonid och triamcinolon, rekommenderas inte såvida inte nyttan av behandlingen uppväger riskerna för kortikosteroida systemeffekter, systemeffekter inklusive Cushing's syndrom och binjuresuppression (se avsnitt 4.5).

Övrigt

Patienter som tar den orala lösningen, särskilt de med nedsatt njurfunktion eller minskad förmåga att metabolisera propylenglykol (t ex patienter med asiatiskt ursprung) bör kontrolleras med avseende på ogynnsamma reaktioner, eventuellt relaterade till propylenglykoltoxicitet (dvs. kramper, stupor, takykardi, hyperosmolaritet, mjölksyraacidos, njurtoxicitet och hemolys) (se avsnitt 4.3).

Kaletra botar inte en HIV-infektion eller AIDS. En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer. Personer som tar Kaletra kan fortfarande utveckla infektioner eller andra sjukdomar som är associerade med HIV och AIDS.

Utöver propylenglykol, som beskrivits ovan, innehåller Kaletra oral lösning alkohol (42 % v/v), som kan vara potentiellt skadligt för de som lider av leversjukdom, alkoholism, epilepsi, skada eller sjukdom i hjärnan samt för gravida kvinnor och barn. Det kan påverka eller öka effekten av andra läkemedel. Kaletra oral lösning innehåller upp till 0,8 g fruktos per dos, när den tas enligt doseringsrekommendationerna. Detta kan vara olämpligt vid ärftlig fruktosintolerans. Kaletra oral lösning innehåller upp till 0,3 g glycerol per dos. Endast vid oavsiktligt höga doser, kan detta förorsaka huvudvärk och störning i mag-tarmfunktionen. Därutöver kan makrogylglycerolhydroxistearat och kalium, som finns i Kaletra oral lösningen, förorsaka störningar i mag-tarmfunktionen vid oavsiktligt höga doser. Patienter på en diet med lågt kaliuminnehåll bör varnas.

Särskild risk för toxicitet relaterad till mängden alkohol och propylenglykol som ingår i Kaletra oral lösning

Sjukvårdspersonal bör känna till att Kaletra oral lösning är högkoncentrerad och innehåller 42,4% alkohol (volym/volym) och 15,3% propylenglykol (vikt/volym). 1 ml Kaletra oral lösning innehåller 356,3 mg alkohol och 152,7 mg propylenglykol.

Särskild uppmärksamhet bör ägnas åt korrekt uträkning av dosen Kaletra, receptutfärdande, överföring av beredningsinformation och doseringsinstruktioner för att minimera risken för felbehandling och överdosering. Detta är särskilt viktigt då det gäller spädbarn och yngre barn.

De totala mängderna alkohol och propylenglykol som ingår i samtliga läkemedel som ska ges till spädbarn bör tas hänsyn till för att undvika toxicitet från dessa hjälpämnen. Spädbarn bör monitoreras noga med avseende på toxicitet relaterad till Kaletra oral lösning vilket inkluderar: hyperosmolalitet, med eller utan mjölksyraacidos, njurtoxicitet, depression i centralnervösa systemet (CNS) (inkluderande stupor, koma och apné), kramper, hypotoni, hjärtarrytmier, EKG-förändringar och hemolys. Efter marknadsföringen har fall rapporterats av livshotande hjärttoxicitet (inkluderande fullständigt atrioventrikulärt (AV) block, bradykardi och kardiomyopati), mjölksyraacidos, akut njursvikt, CNS-depression och respiratoriska komplikationer som lett till dödsfall, främst hos nyfödda som fötts för tidigt och fått Kaletra oral lösning (se avsnitt 4.3 och 4.9).

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Kaletra innehåller lopinavir och ritonavir, vilka båda är hämmare av P450 enzymet CYP3A in vitro. Samtidig administrering av Kaletra och läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A kan medföra ökade plasmakoncentrationer av det andra läkemedlet, vilket kan öka eller förlänga dess terapeutiska och ogynnsamma effekter. Kaletra hämmar inte CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 eller CYP1A2 vid kliniskt relevanta koncentrationer (se avsnitt 4.3).

Kaletra har in vivo visats inducera sin egen metabolism och öka metabolismen av en del läkemedel som metaboliseras via cytokrom P450-enzymer (inklusive CYP2C9 och CYP2C19) och genom glukuronidering. Detta kan leda till minskade plasmakoncentrationer och en potentiell minskning av effekten hos samtidigt administrerade läkemedel.

Läkemedel som är kontraindicerade speciellt på grund av förväntad grad av interaktion och risk för allvarliga biverkningar, anges i avsnitt 4.3.

Kända och teoretiska interaktioner med utvalda antiretrovirala och icke-antiretrovirala läkemedel finns listade i tabellen nedan.

Interaktionstabell

Interaktioner mellan Kaletra och samtidigt administrerade läkemedel finns listade i tabellen nedan (ökning visas som “↑”, sänkning som “↓”, ingen förändring som “↔”, en gång dagligen som “QD”, två gånger dagligen som “BID” och tre gånger dagligen som "TID").

Såvida inget annat nämns, har studier som beskrivs nedan utförts med den rekommenderade dosen av lopinavir/ritonavir (dvs. 400/100 mg två gånger dagligen).

Samtidigt

 

Effekter på läkemedelsnivå

Klinisk rekommendation

administrerat

 

 

avseende samtidig

läkemedel uppdelat i

 

Geometric Mean Change (%) i

administrering med Kaletra

terapeutiskt område

 

AUC, Cmax, Cmin

 

 

 

Interaktionsmekanism

 

Antiretroviralt läkemedel

 

 

Nukleosid/Nukleotid omvänt transkriptashämmare (NRTIs)

 

Stavudin, Lamivudin

 

Lopinavir: ↔

Inga dosjusteringar är

 

 

 

nödvändiga.

Abakavir, Zidovudin

 

Abakavir, Zidovudin:

Den kliniska signifikansen av

 

 

Koncentrationer kan sänkas

sänkt abakavir och zidovudin

 

 

beroende på ökad

koncentrationer är okänd.

 

 

glukoronidering p.g.a Kaletra.

 

Tenofovir, 300 mg QD

 

Tenofovir:

Inga dosjusteringar är

 

 

AUC: ↑ 32%

nödvändiga.

 

 

 

 

 

Cmax: ↔

Högre tenofovir koncentrationer

 

 

Cmin: ↑ 51%

kan öka risken för

 

 

 

tenofovirrelaterade biverkningar,

 

 

Lopinavir: ↔

inklusive njursjukdomar.

Icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare (NNRTIs)

 

Efavirenz, 600 mg QD

 

Lopinavir:

Kaletra tablett dosering ska ökas

 

 

AUC: ↓ 20%

till 500/125 mg två gånger

 

 

Cmax: ↓ 13%

dagligen då den ges samtidigt

 

 

Cmin: ↓ 42%

med efavirenz.

Efavirenz, 600 mg QD

 

Lopinavir: ↔

 

 

 

 

(Lopinavir/ritonavir

 

(Jämfört med dosering 400/100

 

500/125 mg BID)

 

mg BID administerat ensamt)

 

 

 

 

 

Nevirapin, 200 mg BID

 

Lopinavir:

Kaletra tablett dosering ska ökas

 

 

AUC: ↓ 27%

till 500/125 mg två gånger

 

 

Cmax: ↓ 19%

dagligen då den ges samtidigt

 

 

Cmin: ↓ 51%

med nevirapin.

Etravirin

 

Etravirin:

Inga dosjusteringar är

 

 

AUC: ↓ 35%

nödvändiga.

(Lopinavir/ritonavir

 

Cmin: ↓ 45%

 

tablett 400/100 mg BID)

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

 

Lopinavir :

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirin

 

Rilpivirin:

Samtidig användning av Kaletra

 

 

AUC: ↑ 52%

med rilpivirin ger en ökad

(Lopinavir/ritonavir

 

Cmin: ↑ 74%

plasmakoncentration av rilpivirin,

 

men inga dosjusteringar är

kapsel 400/100 mg BID)

 

Cmax: ↑ 29%

 

nödvändiga.

 

 

Lopinavir:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

(hämning av CYP3A)

 

HIV CCR5 – antagonister

 

 

Maravirok

 

Maravirok:

Dosen av maravirok ska sänkas

 

 

AUC: ↑ 295%

till 150 mg två gånger dagligen

 

 

Cmax: ↑ 97%

under samtidig administrering av

 

 

Beroende på CYP3A hämning av

Kaletra 400/100 mg två gånger

 

 

lopinavir/ritonavir.

dagligen.

Integrashämmare

 

 

Raltegravir

 

Raltegravir:

Ingen dosjustering är nödvändig.

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

 

Lopinavir: ↔

 

Samtidig administrering med andra HIV- proteashämmare (PIs)

Enligt gällande behandlingsrekommendationer, är dubbel terapi med proteashämmare generellt sett inte rekommenderad.

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

Samtidig administrering av högre

ritonavir (700/100 mg

Amprenavir koncentrationer

doser av fosamprenavir (1400 mg

BID)

minskar signifikant.

BID) med lopinavir/ritonavir

 

 

(533/133 mg BID) för

(Lopinavir/ritonavir

 

proteashämmarerfarna patienter

400/100 mg BID)

 

resulterade i en högre frekvens av

 

 

gastrointestinala biverkningar och

eller

 

höjningar i triglycerider med den

 

 

kombinerade regimen utan

Fosamprenavir (1400

 

ökningar i virologisk effekt, då

mg BID)

 

den jämfördes med standarddoser

 

 

av fosamprenavir/ritonavir.

(Lopinavir/ritonavir

 

Samtidig administrering av dessa

533/133 mg BID)

 

läkemedel rekommenderas inte.

 

 

 

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

Den lämpliga doseringen för

 

AUC: ↔

denna kombination gällande

 

Cmin: ↑ 3,5-gånger

effekt och säkerhet har inte

 

Cmax: ↓

säkerställts.

 

(jämfört med indinavir 800 mg

 

 

TID ensamt)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(jämfört med historisk

 

 

jämförelse)

 

Sakvinavir

Sakvinavir: ↔

Inga dosjusteringar är

1000 mg BID

 

nödvändiga.

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Samtidig administrering av dessa

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

läkemedel rekommenderas inte.

 

Cmin: ↓ 70%

 

 

Cmax: ↓ 47%

 

Magsyrereducerande medel

 

Omeprazol (40 mg QD)

Omeprazol: ↔

Inga dosjusteringar är

 

Lopinavir: ↔

nödvändiga.

 

 

Ranitidin (150 mg

Ranitidin: ↔

Inga dosjusteringar är

singel dos)

 

nödvändiga.

Alfa1-adrenoreceptorantagonist:

 

Alfuzosin

Alfuzosin:

Samtidig administrering av

 

På grund av CYP3A-hämning av

Kaletra och alfuzosin är kontra-

 

lopinavir/ritonavir, förväntas

indicerat (se avsnitt 4.3) eftersom

 

koncentrationerna av alfuzosin

alfuzosin-relaterad toxicitet,

 

öka.

inkluderande hypotension, kan

 

 

öka.

Analgetika

 

 

Fentanyl

Fentanyl:

Noggrann övervakning av

 

Ökad risk för biverkningar

biverkningar (andningsdepression

 

(andningsdepression, sedering)

men även sedering)

 

beroende på en högre plasma

rekommenderas då fentanyl ges

 

koncentration pga CYP3A4

samtidigt som Kaletra.

 

hämning av Kaletra.

 

Kärlvidgande läkemedel

 

 

Ranolazin

På grund av CYP3A-hämning

Samtidig administrering av

 

orsakad av lopinavir/ritonavir,

Kaletra och ranolazin är

 

förväntas koncentrationerna av

kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

 

ranolazin öka.

 

Antiarrytmika

 

 

Amiodaron, Dronedaron

Amiodaron, Dronedaron:

Samtidig administrering av

 

Koncentrationerna kan öka på

Kaletra och amiodaron eller

 

grund av CYP3A4-hämning av

dronedaron är kontraindicerat (se

 

Kaletra.

avsnitt 4.3) eftersom det kan

 

 

finnas ökad risk för arrytmi eller

 

 

andra allvarliga biverkningar.

Digoxin

Digoxin:

Vid samadministrering av Kaletra

 

Plasma koncentrationer kan öka

och digoxin rekommenderas

 

beroende på P-glykoprotein

försiktighet och om möjligt,

 

hämning p.g.a. Kaletra. Den

terapeutisk

 

ökade digoxin nivån kan sjunka

läkemedelsövervakning av

 

med tiden då Pgp induktion

digoxin koncentrationerna. Detta

 

utvecklas.

rekommenderas ifall man ger

 

 

Kaletra samtidigt med digoxin.

 

 

Särskild försiktighet ska användas

 

 

då man skriver ut Kaletra till

 

 

patienter som tar digoxin

 

 

eftersom den akut hämmande

 

 

effekten av ritonavir på Pgp

 

 

förväntas signifikant höja

 

 

digoxinnivåerna. Insättning av

 

 

digoxin hos patienter som redan

 

 

står på Kaletra förväntas

 

 

resultera i lägre än förväntade

 

 

höjningar av digoxin

 

 

koncentrationer.

Bepridil, systemisk

Bepridil, systemisk lidokain och

Försiktighet är önskvärd och om

lidokain och kinidin

kinidin:

det är möjligt, terapeutisk

 

Koncentrationer kan öka då de

övervakning av

 

ges samtidigt med Kaletra.

läkemedelskoncentrationerna.

Antibiotika

 

 

Klaritromycin

Klaritromycin:

För patienter med nedsatt

 

Måttlig ökning i klarithromycin

njurfunktion (CrCL <30 ml/min)

 

AUC förväntas, beroende på

ska en dosreducering av

 

CYP3A hämning p.g.a.Kaletra.

klaritromycin övervägas (se

 

 

avsnitt 4.4). Försiktighet ska

 

 

utövas då klaritromycin ges

 

 

tillsammans med Kaletra för

 

 

patienter med nedsatt lever- eller

 

 

njurfunktion.

Cancerläkemedel

 

 

Afatinib

Afatinib:

Administrering av afatinib med

 

AUC: ↑

Kaletra ska göras med

(Ritonavir 200 mg, två

Cmax: ↑

försiktighet. Se produktresumén

gånger dagligen)

Graden av ökning beror på

för afatinib för

 

dosjusteringsrekommendationer.

 

tidpunkten för administrering av

Biverkningar förknippade med

 

ritonavir.

afatinib ska bevakas.

 

Beror på hämning av BCRP

 

 

(bröstcancerresistensprotein/ABC

 

 

G2) och akut hämning av P-gp,

 

 

orsakad av Kaletra.

 

Ceritinib

Serumkoncentrationerna kan öka

Administrering av ceritinib med

 

på grund av hämning av CYP3A

Kaletra ska göras med

 

och P-gp, orsakad av Kaletra.

försiktighet. Se produktresumén

 

 

för ceritinib för

 

 

dosjusteringsrekommendationer.

 

 

Biverkningar förknippade med

 

 

ceritinib ska bevakas.

De flesta

De flesta tyrosinkinashämmare

Noggrann monitorering av

tyrosinkinashämmare

såsom dasatinib och nilotinib,

toleransen med dessa cytostatika.

såsom dasatinib och

även vinkristin, vinblastin:

 

nilotinib, vinkristin,

Risk för ökat antal biverkningar

 

vinblastin

beroende på högre

 

 

serumkoncentrationer beroende

 

 

på CYP3A hämning p.g.a.

 

 

Kaletra.

 

Antikoagulantia

 

 

Warfarin

Warfarin:

Det rekommenderas att INR

 

Koncentrationer kan påverkas vid

(international normalised ratio)

 

samtidig administrering med

övervakas.

 

Kaletra beroende på CYP2C9

 

 

induktion.

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

Samtidig administrering av

 

AUC: ↑ 153%

rivaroxaban och Kaletra kan öka

(Ritonavir 600 mg två

Cmax: ↑ 55%

exponering för rivaroxaban vilket

gånger dagligen)

Beroende på hämning av CYP3A

kan öka risken för blödning.

 

och P-gp på lopinavir/ritonavir.

Användningen av rivaroxaban

 

 

rekommenderas inte hos patienter

 

 

som samtidig får behandling med

 

 

Kaletra (se avsnitt 4.4).

Vorapaxar

Serumkoncentrationerna kan öka

Samtidig administrering av

 

på grund av hämning av CYP3A,

vorapaxar och Kaletra

 

orsakad av Kaletra.

rekommenderas inte (se avsnitt

 

 

4.4 och produktresumén för

 

 

vorapaxar).

Antiepileptika

 

 

Fenytoin

Fenytoin:

Försiktighet ska utövas då

 

Steady-state koncentrationer var

fenytoin administreras med

 

måttligt reducerade beroende på

Kaletra.

 

CYP2C9 och CYP2C19

 

 

induktion p.g.a. Kaletra.

Fenytoinnivåer ska övervakas då

 

 

samtidig administrering med

 

Lopinavir:

lopinavir/ritonavir sker.

 

Koncentrationer är reducerade

 

 

berorende på CYP3A induktion

Vid samtidig administrering med

 

p.g.a. fenytoin.

fenytoin, förväntas en ökning av

 

 

Kaletradosen. Dosejustering har

 

 

inte utvärderats i klinisk

 

 

användning.

Karbamazepin och

Karbamazepin:

Försiktighet ska utövas då

fenobarbital

Serumkoncentrationer kan öka

karbamazepin eller fenobarbital

 

beroende på CYP3A hämning

administreras med Kaletra.

 

p.g.a. Kaletra.

Karbamazepin och fenobarbital

 

 

 

Lopinavir:

nivåer ska monitoreras vid

 

Serumkoncentrationer kan minska

samtidig administrering med

 

beroende på CYP3A induktion

lopinavir/ritonavir.

 

p.g.a. karbamazepin och

 

 

fenobarbital.

Vid samtidig administrering med

 

 

karbamazepin eller fenobarbital,

 

 

förväntas en ökning av

 

 

Kaletradosen. Dosejustering har

 

 

inte utvärderats i klinisk

 

 

användning.

Lamotrigin och valproat

Lamotrigin:

Patienter ska noga monitoreras

 

AUC: ↓ 50%

för sänkta VPA-effekter

 

Cmax: ↓ 46%

Kaletra och valproinsyra och

 

Cmin: ↓ 56%

valproat ges samtidigt.

 

Beroende på induktion av

Hos patienter som påbörjar eller

 

lamotrigin glukuronidation

avslutar Kaletra under tiden de tar

 

 

underhållsdos av lamotrigin:

 

Valproat: ↓

Lamotrigin dosen kanske behöver

 

 

ökas då Kaletra läggs till eller

 

 

sänkas om Kaletra avslutas;

 

 

därför ska plasmanivåerna

 

 

kontrolleras, speciellt före och

 

 

under 2 veckor efter insättning

 

 

eller avslut av Kaletra, för att se

 

 

ifall dosjustering av lamotrigin

 

 

behövs.

 

 

Hos patienter som använder

 

 

Kaletra och som påbörjar

 

 

lamotrigin: Inga dosjusteringar

 

 

till den rekommenderade

 

 

dosökningen av lamotrigin

 

 

behövs.

Antidepressiva och ångestdämpande medel

 

 

 

 

Trazodon singeldos

Trazodon:

Det är inte känt ifall

 

AUC: ↑ 2,4-gånger

kombinationen av

(Ritonavir, 200 mg

 

lopinavir/ritonavir orsakar en

BID)

Biverkningar som illamående,

liknande ökning i

 

yrsel, hypotension och synkope

trazodonexponering.

 

sågs vid samtidig administrering

Kombinationen ska användas

 

av trazodon och ritonavir.

med försiktighet och en lägre dos

 

 

av trazodon ska övervägas.

 

 

 

Svampmedel

 

 

Ketokonazol och

Ketokonazol, itrakonazol: Serum

Höga doser av ketokonazol och

itrakonazol

koncentrationer kan öka beroende

itrakonazol (> 200 mg/dag)

 

på CYP3A hämning p.g.a.

rekommenderas inte.

 

Kaletra.

 

Vorikonazol

 

 

Vorikonazol:

Samtidig administrering av

 

 

 

Koncentrationer kan minska.

vorikonazol och låga doser

 

 

 

 

ritonavir (100 mg BID), såsom

 

 

 

 

innehållet i Kaletra ska undvikas

 

 

 

 

såvida inte en utvärdering av

 

 

 

 

nytta/risk för patienten

 

 

 

 

rättfärdigar användningen av

 

 

 

 

vorikonazol.

Giktmedel

 

 

Kolkicin enkeldos

 

Kolkicin:

Samtidig administrering av

 

 

 

AUC: ↑ 3-faldig

Kaletra och kolkicin till patienter

(Ritonavir 200 mg två

 

Cmax: ↑ 1,8-faldig

med nedsatt njur- och/eller

gånger dagligen)

 

På grund av P-glykoprotein

leverfunktion är kontraindicerat

 

 

 

transporthämning och/eller

på grund av en potentiell ökning

 

 

 

CYP3A4-hämning av ritonavir.

av kolkicin-relaterade, allvarliga

 

 

 

 

och/eller livshotande reaktioner,

 

 

 

 

såsom neuromuskulär toxicitet

 

 

 

 

(inklusive rabdomyolys) (se

 

 

 

 

avsnitt 4.3 och 4.4). En

 

 

 

 

reducering av kolkicindosen eller

 

 

 

 

ett avbrott i kolkicinbehandlingen

 

 

 

 

rekommenderas till patienter med

 

 

 

 

normal njur- eller leverfunktion

 

 

 

 

om behandling med Kaletra är

 

 

 

 

nödvändig. Läs produktresumén

 

 

 

 

för kolkicin.

Läkemedel mot infektioner

 

 

Fusidinsyra

 

Fusidinsyra:

Samtidig administrering av

 

 

 

Koncentrationer kan ökas till

Kaletra och fusidinsyra är kontra-

 

 

 

följd av CYP3A-hämning av

indicerat vid dermatologiska

 

 

 

lopinavir/ritonavir.

indikationer på grund av ökad risk

 

 

 

 

för biverkningar relaterade till

 

 

 

 

fusidinsyra, främst rabdomyolys

 

 

 

 

(se avsnitt 4.3). Då det används

 

 

 

 

vid osteo-artikulära infektioner,

 

 

 

 

när samtidig administrering är

 

 

 

 

oundviklig, rekommenderas starkt

 

 

 

 

en noggrann klinisk monitorering

 

 

 

 

med avseende på muskulära

 

 

 

 

biverkningar (se avsnitt 4.4).

Antimykobakteriell behandling

 

Bedakilin

 

Bedakilin:

På grund av risken för bedakilin-

(singeldos)

 

AUC: ↑ 22%

relaterad biverkningar ska

(Lopinavir/ritonavir

 

 

Cmax: ↔

kombinationen av bedakilin och

 

En mer uttalad effekt på

lopinavir/ritonavir undvikas. Om

400/100 mg BID,

 

nyttan överväger risken måste

flerdos)

 

plasmaexponering av bedakilin

samtidig administrering av

 

 

 

kan observeras under långvarig

bedakilin med lopinavir/ritonavir

 

 

 

samtidig administrering med

ske med försiktighet. Mer

 

 

 

lopinavir/ritonavir.

frekvent

 

 

 

CYP3A4-hämning sannolikt på

elektrokardiogrammonitorering

 

 

 

och monitorering av

 

 

 

grund av lopinavir/ritonavir.

transaminaser rekommenderas (se

 

 

 

 

avsnitt 4.4 och bedakilins

 

 

 

 

produktresumé).

Delamanid (100 mg

Delamanid:

Om samtidig administrering av

BID)

AUC: ↑ 22%

delamanid och lopinavir/ritonavir

 

 

bedöms vara nödvändig

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (aktiv metabolit av

rekommenderas mycket frekvent

400/100 mg BID)

delamanid):

elektrokardiogrammonitorering

 

AUC: ↑ 30%

under hela behandlingsperioden

 

 

med delamanid, på grund av

 

En mer uttalad effekt av

risken för QTc-förlängning

 

exponeringen för DM-6705 kan

associerad med DM-6705 (se

 

observeras vid långvarig,

avsnitt 4.4 och produktresumén

 

samtidig administrering med

för delamanid).

 

lopinavir/ritonavir.

 

Rifabutin, 150 mg QD

Rifabutin (modersubstans och

När det ges tillsammans med

 

aktiv 25-O-desacetyl metabolit):

Kaletra är den rekommenderade

 

AUC: ↑ 5,7-gånger

dosen av rifabutin 150 mg 3

 

Cmax: ↑ 3,5- gånger

gånger i veckan på bestämda

 

 

dagar (till exempel måndag-

 

 

onsdag-fredag).

 

 

Ökad övervakning av rifabutin-

 

 

relaterade biverkningar, inklusive

 

 

neutropeni och uveit, är motiverat

 

 

då en ökad exponering av

 

 

rifabutin kan förväntas.

 

 

Ytterligare dosreduktion av

 

 

rifabutin till 150 mg två gånger i

 

 

veckan på bestämda dagar

 

 

rekommenderas för patienter där

 

 

dosen 150 mg 3 gånger per vecka

 

 

inte tolereras.

 

 

Observera, att en dosering på 150

 

 

mg två gånger per vecka kanske

 

 

inte ger en optimal exponering

 

 

för rifabutin, vilket därmed leder

 

 

till en risk för rifamycin-resistens

 

 

och behandlingssvikt. Kaletra

 

 

behöver inte dosjusteras.

Rifampicin

Lopinavir:

Samtidig administrering av

 

Stora sänkningar i lopinavir

Kaletra tillsammans med

 

koncentrationer kan observeras

rifampicin rekommenderas inte

 

beroende på CYP3A induktion

då sänkningen av lopinavir

 

p.g.a. rifampicin.

koncentrationer i sin tur märkbart

 

 

kan sänka lopinavirs terapeutiska

 

 

effekt En dosjusering av Kaletra

 

 

400 mg/400 mg (dvs. Kaletra

 

 

400/100 mg + ritonavir 300 mg)

 

 

två gånger dagligen har

 

 

kompenserat för den CYP 3A4-

 

 

inducerande effekten av

 

 

rifampicin. En sådan dosjustering

 

 

kan dock vara sammankopplad

 

 

med ALT/AST höjningar och

 

 

med ökning av gastrointestinala

 

 

problem. Därför ska denna

 

 

kombinationen undvikas såvida

 

 

den inte anses vara strikt

 

 

nödvändig. Om denna

 

 

kombination anses vara

 

 

oundviklig, kan en ökad dos av

 

 

Kaletra med 400 mg/400 mg två

 

 

gånger dagligen administreras

 

 

tillsammans med rifampicin

 

 

under noggrann terapeutisk

 

 

övervakning och

 

 

säkerhetsövervakning.

 

 

Kaletradosen ska titreras upp,

 

 

endast efter att rifampicin har

 

 

initierats (se avsnitt 4.4).

Antipsykotika

 

 

Lurasidon

På grund av CYP3A-hämning

Samtidig administrering med

 

orsakad av lopinavir/ritonavir,

lurasidon är kontraindicerat (se

 

förväntas koncentrationerna av

avsnitt 4.3).

 

lurasidon öka.

 

Quetiapin

På grund av CYP3A-hämning av

Samtidig administrering av

 

lopinavir/ritonavir, förväntas

Kaletra och quetiapin är kontra-

 

koncentrationerna av quetiapin

indicerat eftersom quetiapin-

 

öka.

relaterad toxicitet kan öka.

Benzodiazepiner

 

 

Midazolam

Oralt midazolam:

Kaletra får inte administreras

 

AUC: ↑ 13-gånger

tillsammans med oralt midazolam

 

Parenteralt midazolam:

(se avsnitt 4.3). Försiktighet ska

 

AUC: ↑ 4- gånger beroende på

utövas vid samtidig

 

CYP3A hämning av Kaletra

administrering av Kaletra och

 

 

parenteralt midazolam. Om

 

 

Kaletra ges samtidigt som

 

 

parenteralt midazolam, ska detta

 

 

ske på intensivvårdsavdeling eller

 

 

liknande som kan säkerställa

 

 

noggrann klinisk monitoring och

 

 

lämplig medicinsk omvårdnad vid

 

 

eventuell andningsdepression

 

 

och/eller förlängd sedering.

 

 

Dosjustering för midazolam ska

 

 

övervägas speciellt om mer än en

 

 

singeldos av midazolam

 

 

administeras.

Beta2-adrenoceptoragonister (långverkande)

 

Salmeterol

Salmeterol:

Kombinationen kan resultera i

 

Koncentrationerna förväntas öka

ökad risk för kardiovaskulära

 

på grund av CYP3A-hämning av

biverkningar som associeras med

 

lopinavir/ritonavir.

salmeterol, inkluderande QT-

 

 

förlängning, palpitationer och

 

 

sinustakykardi.

 

 

Samtidig administrering av

 

 

Kaletra och salmeterol

 

 

rekommenderas inte (se avsnitt

 

 

4.4).

Kalciumkanalblockerare

 

 

Felodipin, nifedipin och

Felodipin, nifedipin och

Klinisk monitoring av

nikardipin

nikardipin:

terapeutiska effekter och

 

Koncentrationer kan öka

biverkningar rekommenderas då

 

beroende på CYP3A hämning

dessa läkemedel ges samtidigt

 

p.g.a. Kaletra.

med Kaletra.

Kortikosteroider

 

 

Dexametason

Lopinavir:

Klinisk monitoring av antiviral

 

Koncentrationer kan sjunka

effekt rekommenderas då dessa

 

beroende på CYP3A induktion

läkemedel ges samtidigt med

 

p.g.a. dexametason.

Kaletra.

 

 

 

Inhalerbart,

Flutikasonpropionat, 50 g

Större effekter kan förväntas då

injicerbart eller

intranasalt 4 gånger dagligen:

flutikasonpropionat inhaleras

intranasalt

Plasma koncentrationer ↑

Systemeffekter av

flutikasonpropionat

Kortisol nivåer ↓ 86%

kortikosteroider, inklusive

,budesonid,

 

Cushing's syndrom och

triamcinolon

 

binjuresuppression har

 

 

rapporterats hos patienter som

 

 

fått ritonavir samtidigt med

 

 

inhalerat eller intranasalt

 

 

administerat flutikasonpropionat;

 

 

detta kan också inträffa med

 

 

andra kortikosteroider som

 

 

metaboliseras via P450 3A t ex

 

 

budesonid och triamcinolon.

 

 

Därför rekommenderas inte

 

 

samtidig administrering av

 

 

Kaletra och dessa

 

 

glukokortikoider, såvida inte den

 

 

potentiella nyttan överväger

 

 

riskerna för systemeffekter av

 

 

kortikosteroiderna (se avsnitt

 

 

4.4). En dosreducering av

 

 

glukokortikoiden skall övervägas

 

 

med noggrann övervakning av

 

 

lokal- och systemeffekter eller

 

 

byte till en glukokortikoid, vilken

 

 

inte är ett substrat för CYP3A4 (t

 

 

ex beklometason). Dessutom, om

 

 

utsättning av glukokortikoider

 

 

skall ske, kan den behöva ske

 

 

successivt under en längre period.

Fosfodiesteras (PDE5) hämmare

 

Avanafil

Avanafil:

Användning av avanafil

(ritonavir 600 mg BID)

AUC: ↑ 13- gånger

tillsammans med Kaletra är

 

Beroende på CYP3A4 hämning

kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

 

av lopinavir/ritonavir.

 

 

 

 

Tadalafil

Tadalafil:

Vid behandling av pulmonell

 

AUC: ↑ 2- gånger

arteriell hypertoni: Samtidig

 

Beroende på CYP3A4 hämning

administrering av Kaletra och

 

av lopinavir/ritonavir.

sildenafil är kontraindicerat (se

 

 

avsnitt 4.3). Samtidig

 

 

 

Sildenafil

Sildenafil:

administrering av Kaletra och

 

AUC: ↑ 11- gånger

tadalafil rekommenderas inte.

 

Beroende på CYP3A4 hämningav

Vid erektil dysfunktion:

 

Kaletra.

Särskild försiktighet måste iakttas

 

 

vid förskrivning av sildenafil eller

 

 

tadalafil till patienter som får

 

 

Kaletra, med ökad monitorering

 

 

med avseende på biverkningar

 

 

som hypotension, synkope,

 

 

synförändringar och förlängd

 

 

erektion (se avsnitt 4.4). Vid

 

 

samtidig administreing med

 

 

Kaletra får inte sildenafildosen

 

 

överskrida 25 mg på 48 timmar

 

 

och tadalafildosen får inte

 

 

överskrida 10 mg på 72 timmar.

Vardenafil

Vardenafil:

Användning av vardenafil

 

AUC: ↑ 49- gånger

tillsammans med Kaletra är

 

Beroende på CYP3A hämning

kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

 

p.g.a. Kaletra.

 

HCV Proteashämmare

 

 

Boceprevir 800 mg tre

Boceprevir:

Det rekommenderas inte att

gånger dagligen

AUC: ↓ 45%

administrera Kaletra och

 

Cmax: ↓ 50%

boceprevir samtidigt.

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Simeprevir 200 mg

Simeprevir:

Det rekommenderas inte att

dagligen (ritonavir 100

AUC: ↑ 7,2-gånger

administera Kaletra och

mg BID)

Cmax: ↑ 4,7-gånger

simeprevir samtidigt.

 

Cmin: ↑ 14,4-gånger

 

Telaprevir 750 mg tre

Telaprevir:

Det rekommenderas inte att

gånger dagligen

AUC: ↓ 54%

administrera Kaletra och

 

Cmax: ↓ 53%

teleprevir samtidigt.

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Naturmedicinska preparat

Johannesört (Hypericum

Lopinavir:

Natrumedicinska preparat

perforatum)

Koncentrationer kan sjunka

innehållande Johannesört får inte

 

beroende på induktion av CYP3A

kombineras med lopinavir och

 

p.g.a. Johannesört.

ritonavir. Om patienten redan tar

 

 

johannesört, ska det sättas ut och

 

 

om möjligt kontrolleras

 

 

virusmängden. Lopinavir- och

 

 

ritonavirnivåerna kan stiga när

 

 

johannesört sätts ut. Dosen av

 

 

Kaletra kan behöva justeras. Den

 

 

inducerande effekten kan kvarstå

 

 

i minst 2 veckor efter utsättandet

 

 

av johannesört (se avsnitt 4.3).

 

 

Därför kan Kaletra börja tas utan

 

 

risk 2 veckor efter utsättandet av

 

 

Johannesört.

Immunosuppressiva preparat

 

Ciklosporin, sirolimus

Ciklosporin, sirolimus

En mera frekvent monitorering av

(rapamycin) och

(rapamycin), takrolimus:

de terapeutiska koncentrationerna

takrolimus

Koncentrationer kan öka

rekommenderas tills nivåerna av

 

beroende CYP3A hämning p.g.a.

dessa läkemedel i blod har

 

Kaletra.

stabiliserats.

Lipidsänkare

 

 

Lovastatin och

Lovastatin, simvastatin:

Eftersom föhöjda koncentrationer

simvastatin

Märkbart förhöjda

av HMG-CoA reduktashämmare

 

plasmakoncentrationer berorende

kan orsaka myopati, inklusive

 

på CYP3A hämning p.g.a.

rabdomyolys, är kombinationen

 

Kaletra.

av dessa läkemedel med Kaletra

 

 

kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Atorvastatin

Atorvastatin:

Kombinationen av Kaletra med

 

AUC: ↑ 5,9-gånger

atorvastin rekommenderas inte.

 

Cmax: ↑ 4,7-gånger

Om användningen av atorvastatin

 

Beroende på CYP3A hämning

anses vara strikt nödvändig ska

 

p.g.a. Kaletra.

den lägsta möjliga dosen av

 

 

atorvastatin administreras med

 

 

nogrann säkerhetsövervakning (se

 

 

avsnitt 4.4).

Rosuvastatin, 20 mg QD

Rosuvastatin:

Försiktighet ska utövas och

 

AUC: ↑ 2-gånger

sänkta doser ska övervägas då

 

Cmax: ↑ 5- gånger

Kaletra ges samtidigt med

 

Även om rosuvastatin

rosuvastatin (se avsnitt 4.4).

 

metaboliseras dåligt av CYP3A4,

 

 

observerades en ökning av

 

 

plasmakoncentrationerna. Denna

 

 

interaktionsmekanism kan

 

 

resultera från hämning av

 

 

transportprotein.

 

Fluvastatin eller

Fluvastatin, pravastatin:

Om behandling med en HMG-

pravastatin

Ingen klinisk relevant interaktion

CoA reduktashämmare är

 

förväntas.

indicerad så rekommenderas

 

Pravastatin metaboliseras inte av

fluvastatin eller pravastatin.

 

CYP450.

 

 

Fluvastatin metaboliseras delvis

 

 

av CYP2C9.

 

Opioider

Buprenorfin, 16 mg QD

Buprenorfin: ↔

Inga dosjusteringar är

 

 

nödvändiga.

Metadon

Metadon: ↓

Monitorering av

 

 

plasmakoncentrationer av

 

 

metadon rekommenderas.

Orala preventivmedel

 

 

Etinylöstradiol

Etinylöstradiol: ↓

I de fall då Kaletra ges

 

 

tillsammans med preventivmedel

 

 

innehållande etinylöstradiol

 

 

(oavsett vilken formulering t ex

 

 

oralt eller plåster), måste

 

 

ytterligare preventivmetoder

 

 

användas.

Rökavvänjningsmedel

 

 

Bupropion

Buproprion och dess aktiva

Om en samtidig administrering av

 

metabolit, hydroxybupropion:

lopinavir/ritonavir tillsammans

 

AUC och Cmax ↓ ~50%

med bupropion inte kan undvikas,

 

Denna effekt kan bero på

ska detta ske under nogrann

 

kliniskt monitorering för

 

induktion av bupropion

bupropion effekt, utan att

 

metabolism.

överskrida den rekommenderade

 

 

dosen, trots den observerade

 

 

induktionen.

Vasodilaterare:

 

 

Bosentan

Lopinavir - ritonavir:

Försiktighet bör iakttas vid

 

Lopinavir/ritonavir

administrering av Kaletra

 

plasmakoncentrationer kan

tillsammans med bosentan.

 

minska till följd av CYP3A4-

Då Kaletra administreras

 

induktion av bosentan.

tillsammans med bosentan, ska

 

 

effekten av HIV-behandling

 

Bosentan:

monitoreras och patienter bör

 

AUC: ↑ 5-fold

observeras noga med avseende på

 

Cmax: ↑ 6-fold

bosentan-toxicitet, särskilt under

 

Initialt, bosentan Cmin: ↑ ca 48-

den första veckan då läkemedlen

 

faldigt.

administreras tillsammans.

 

Till följd av CYP3A4-hämning

 

 

av lopinavir/ritonavir.

 

Riociguat

Serumkoncentrationerna kan öka

Samtidig administrering av

 

på grund av hämning av CYP3A

riociguat och Kaletra

 

och P-gp, orsakad av Kaletra.

rekommenderas inte (se avsnitt

 

 

4.4 och produktresumén för

 

 

riociguat)

Andra läkemedel

Baserat på kända metaboliska profiler, förväntas inte kliniskt signifikanta interaktioner mellan

Kaletra och dapson, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromycin eller flukonazol.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Inför beslut om antiretroviral behandling av gravida kvinnor, skall som en generell regel djurdata liksom klinisk erfarenhet tas i beaktande för att bedöma säkerheten för fostret med den tilltänkta behandlingen.

Lopinavir/ritonavir har utvärderats hos över 3000 gravida kvinnor, varav över 1000 under första trimestern.

I ett övervakningsregister (Antiretrovial Preganacy Registry), påbörjat i januari 1989, har inga ökade risker för missbildningar rapporterats vid användning av Kaletra, baserat på data från > 1000 kvinnor exponerade under trimestern. Prevalensen av missbildningar efter exponering för lopinavir i en given trimester var jämförbar med prevalensen i HIV-negativ population. Inget missbildningsmönster som pekar på en gemensam etiologi sågs. Djurstudier har visat på reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3).

Baserat på denna data är missbildningsrisken osannolik hos människa. Lopinavir kan användas under graviditeten om det finns kliniskt behov.

Amning

Studier på råtta påvisade att lopinavir utsöndras i mjölk. Det är inte känt huruvida läkemedlet utsöndras i modersmjölk hos människa. För att undvika överföring av HIV så är den allmänna rekommendationen att HIV-infekterade mammor inte under några omständigheter ska amma sina barn.

Fertilitet

Djurstudier har inte visat några effekter på fertilitet. Humandata om effekterna av lopinavir/ritonavir på fertilitet saknas.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier av effekterna på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner har utförts. Patienter ska informeras om att illamående har rapporterats under pågående behandling med Kaletra (se avsnitt 4.8).

Kaletra oral lösning innehåller cirka 42 % v/v alkohol.

4.8Biverkningar

a. Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten hos Kaletra har undersökts i kliniska fas II-IV studier med över 2600 patienter, där över 700 patienter har fått dosen 800/200 mg (6 kapslar eller 4 tabletter) en gång dagligen. I några studier användes Kaletra i kombination med efavirenz eller nevirapin, tillsammans med nukleosid omvänt transkriptashämmare (NRTIs).

De vanligaste biverkningarna i samband med Kaletrabehandling under kliniska prövningar var diarré, illamående, kräkningar, hypertriglyceridemi och hyperkolesterolemi. Diarré, illamående och kräkningar kan förekomma i början av behandlingen medan hypertriglyceridemi och hyperkolesterolemi kan förekomma senare. Biverkningar som utvecklades under behandling ledde till för tidigt avbrytande av studien hos 7% av patienterna i fas II-IV studier.

Det är viktigt att notera att fall av pankreatit rapporterats hos patienter som får Kaletra, inkluderande de som utvecklat hypertriglyceridemi. Därutöver, har mycket sällsynta ökningar i PR intervallet rapporterats under behandling med Kaletra (se avsnitt 4.4).

b. Tabell med biverkningar

Biverkningar från kliniska prövningar och efter marknadsföring hos vuxna och pediatriska patienter:

Följande händelser har identifierats som biverkningar. Frekvenskolumnen inkluderar alla rapporterade händelser med måttlig till allvarlig intensitet, oavsett individuell bedömning av orsakssamband. Biverkningarna redovisas i organsystem. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad: mycket vanliga (>1/10), vanliga (>1/100 till <1/10), mindre vanliga

(>1/1 000 till <1/100) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgänglig data).

Biverkningar med ”ingen känd frekvens” har identifierats via uppföljning efter marknadsföring.

Biverkningar i kliniska studier och efter marknadsföring hos vuxna patienter

Organklass

Frekvens

Biverkan

 

 

 

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga

Övre luftvägsinfektion

 

 

 

 

Vanliga

Nedre luftvägsinfektion, hudinfektioner

 

 

inklusive celluliter, follikulit och furunkulos

 

 

 

Blodet och lymfsystemet

Vanliga

Anemi, leukopeni, neutropeni, lymfadenopati

Immunsystemet

Vanliga

Hypersensitivitet inklusive urtikaria och

 

 

angioödem

 

Mindre vanliga

Immunrekonstitutionssyndrom

 

 

 

Endokrina systemet

Mindre vanliga

Hypogonadism

 

 

 

Metabolism och nutrition

Vanliga

Blodglukosrubbningar inklusive diabetes

 

 

mellitus, hypertriglyceridemi,

 

 

hyperkolesterolemi, viktnedgång, minskad aptit

 

Mindre vanliga

Viktuppgång, ökad aptit

 

 

 

Psykiska störningar

Vanliga

Ångest

 

Mindre vanliga

Avvikande drömmar, sänkt libido

 

 

 

Centrala och perfiera

Vanlig

Huvudvärk (inklusive migrän), neuropati

nervsystemet

 

(inklusive perifer neuropati), yrsel, insomnia

 

Mindre vanliga

Cerebrovaskulär händelse, konvulsion, dysgeusi,

 

 

ageusi, tremor

 

 

 

Ögon

Mindre vanliga

Nedsatt syn

 

 

 

Öron och balansorgan

Mindre vanliga

Tinnitus, vertigo

Hjärtat

Mindre vanliga

Ateroskleros såsom hjärtinfarkt,

 

 

atrioventrikulärblock, trikuspidalisinsufficiens

Blodkärl

Vanliga

Hypertoni

 

Mindre vanliga

Djup ventrombos

 

 

 

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Diarré, illamående

 

Vanliga

Pankreatit1, kräkning, gastroesofagal

 

 

refluxsjukdom, gastroenterit och kolit,

 

 

buksmärta (övre och nedre), förstorad buk,

 

 

dyspepsi, hemorrojder, uppblåshet

 

Mindre vanliga

Gastrointestinal blödning inklusive

 

 

gastrointestinalt magsår, duodenit, gastrit, och

 

 

rektal blödning, stomatit och orala sår, fekal

 

 

inkontinens, förstoppning, torr mun

Lever och gallvägar

Vanliga

Hepatit inklusive förhöjt AST, ALT och GGT

 

Mindre vanliga

Leversteatos, hepatomegali, kolangit,

 

 

hyperbilirubinemi

 

Ingen känd

Gulsot

 

frekvens

 

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Utslag inklusive makulopapulösa utslag,

 

 

dermatit/utslag inklusive eksem och seborroisk

 

 

dermatit, nattliga svettningar, pruritus

 

Mindre vanliga

Alopeci, kapillarit, vaskulit

 

Ingen känd

Stevens-Johnsons syndrom, erythema

 

frekvens

multiforme

 

 

 

Muskuloskeletala systemet och

Vanliga

Myalgi, muskuloskeletal smärta inklusive

bindväv

 

artralgi och ryggsmärta, muskelrubbningar

 

 

såsom svaghet och spasmer

 

Mindre vanliga

Rhabdomyolys, osteonekros

 

 

 

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga

Sänkt kreatininclearance, nefrit, hematuri

 

 

 

Reproduktionsorgan och

Vanliga

Erektil dysfunktion, menstruationsrubbningar,

bröstkörtlar

 

amenorré, menorrhagi

 

 

 

Allmänna symtom och/eller

Vanliga

Trötthet inklusive asteni

symtom vid

 

 

administeringsstället

 

 

1 Se avsnitt 4.4: pankreatit och lipider

c. Beskrivning av utvalda biverkningar

Cushings syndrom har rapporterats hos patienter som behandlas med ritonavir och flutikasonpropionat via inhalation eller nasal administrering; detta skulle även kunna förekomma med andra kortikosteroider som metaboliseras via P450 3A-systemet t ex budesonid (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Ökat CPK, myalgi, myosit och mera sällan, rhabdomyolys har rapporterats med proteashämmare, särskilt i kombination med nukleosid omvänttranskriptashämmare.

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt 4.4).

Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna sjukdomar (såsom Morbus Graves) har också rapporterats; dock varierar rapporteringstiden till insjuknande, vilket kan inträffa många månader efter att behandlingen har påbörjats (se avsnitt 4.4).

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden HIV- sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).

d. Pediatrisk population

Hos barn som är 2 år och äldre liknar säkerhetsprofilen den som ses hos vuxna (se tabell i avsnitt b).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Hittills är erfarenheten av akut överdosering av Kaletra hos människa begränsad.

Överdosering med Kaletra oral lösning har rapporterats (även med dödlig utgång). Följande händelser har rapporterats i samband med oavsiktlig överdosering hos prematura nyfödda: fullständigt AV block, kardiomyopati, mjölksyraacidosis och akut njursvikt.

De ogynnsamma kliniska tecken som observerats hos hundar inkluderade salivavsöndring, kräkningar och diarré/onormal avföring. De symtom på toxicitet som observerats hos möss, råttor och hundar, inkluderade minskad aktivitet, ataxi, avmagring, uttorkning och tremor.

Det finns ingen specifik antidot vid överdosering av Kaletra. Behandling vid överdosering av Kaletra bör bestå av allmänt understödjande åtgärder inklusive kontroll av vitala funktioner och observation av patientens kliniska status. Vid behov bör ej absorberad aktiv substans elimineras genom kräkningar eller magsköljning. Aktivt kol kan också ges för att avlägsna ej absorberad aktiv substans. Eftersom Kaletra är höggradigt proteinbundet, är det osannolikt att dialys skulle avlägsna läkemedlet framgångsrikt.

I händelse av överdosering med Kaletra oral lösning kan dock både alkohol och propylenglykol avlägsnas via dialys.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: virushämmande medel för systemiskt bruk, virushämmande medel mot HIV infektioner, kombinationer, ATC-kod: J05AR10

Verkningsmekanism

Lopinavir har den virushämmande aktiviteten hos Kaletra. Lopinavir är en hämmare av HIV-1- och HIV-2-proteas. Hämning av HIV-proteas förhindrar klyvning av gag-polpolyproteinet, vilket leder till produktion av omoget, icke-infektiöst virus.

Effekter på elektrokardiogram

QTcF intervallet utvärderades i en randomiserad, placebo och aktiv (moxifloxacin 400 mg en gång dagligen) kontrollerad crossover studie hos 39 friska vuxna, med 10 mätningar över 12 timmar på dag 3. Högsta skillnaden i medelvärde för QTcF (95% övre konfidensintervall) från placebo var 3,6 (6,3) och 13,1 (15,8) för lopinavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen respektive supraterapeutiska doser på 800/200 mg två gånger dagligen. Den inducerade förlängningen i QRS intervallet från 6 msek to 9,5 msek med högsta dosen lopinavir/ritonavir (800/200 mg två gånger dagligen) bidrar till QT-förlängningen. De två doseringsregimerna resulterade dag 3 i exponeringar ungefär 1,5 och 3- faldigt högre än de som sågs med rekommenderad lopinavir/ritonavir-dosering en gång dagligen eller två gånger dagligen vid steady state. Inga personer fick en ökning i QTcF på 60 msek från baslinjen eller ett QTcF intervall som överskred den potentiellt kliniska relevanta tröskeln av 500 msek.

Måttliga förlängningar av PR intervallet sågs även hos personer som fick lopinavir/ritonavir i samma studie på dag 3. Medelvärde på förändringarna från baslinjen i PR intervallet varierade från 11,6 msek till 24,4 msek under 12-timmars intervallet efter dosering. Maximalt PR intervall var 286 msek och ingen andra eller tredje gradens hjärtblock observerades (se avsnitt 4.4).

Virushämmande aktivitet in vitro

Den virushämmande aktiviteten hos lopinavir in vitro mot laboratorie- och kliniska HIV-stammar utvärderades i akut infekterade lymfoblastcellinjer respektive perifera blodlymfocyter. Utan humant serum var genomsnittligt EC50 för lopinavir mot fem olika HIV-1 laboratoriestammar 19 nM. Utan

och med 50 % humant serum var genomsnittligt EC50 för lopinavir mot HIV-1IIIB hos MT4-celler 17 nM respektive 102 nM. Utan humant serum var genomsnittligt EC50 för lopinavir 6,5 nM mot flera

HIV-1 kliniska isolat.

Resistens

In vitro-selektion av resistens

Isolat av HIV-1 med reducerad känslighet för lopinavir har selekterats in vitro. HIV-1 har passerats in vitro med lopinavir ensamt och med lopinavir plus ritonavir vid koncentrationer som representerar de plasmakoncentrationsintervaller som observerats under behandling med Kaletra. Genotypisk och fenotypisk analys av virus som selekterats i de här passagerna talar för att närvaron av ritonavir vid dessa koncentrationer påverkar inte mätbart selektionen av lopinavirresistenta virus. Sammanfattningsvis tyder in vitro fenotypning av korsresistensen mellan lopinavir och andra proteashämmare på att nedsatt känslighet mot lopinavir är starkt korrelerad till nedsatt känslighet mot ritonavir och indinavir, men icke starkt korrelerat till nedsatt känslighet mot amprenavir, saquinavir och nelfinavir.

Resistensanalys i ARV-naiva patienter

I kliniska studier med ett begränsat antal analyserade isolat, har resistensselektion för lopinavir inte observerats hos naiva patienter som saknar signifikant proteashämmarresistens vid baslinjen. Se vidare den detaljerade beskrivningen av de kliniska studierna.

Resistensanalys i PI-erfarna patienter

Urvalet av resistens mot lopinavir i patienter som fallerat tidigare proteashämmarbehandling karakteriserades genom att analysera de longitudinella isolaten från 19 proteashämmar-erfarna patienter i 2 Fas II och en Fas III studier. Dessa patienter hade antingen haft ofullständig virologisk suppression eller viral återuppblossning (”rebound”) efter att initialt ha svarat på Kaletra, och uppvisade ökande resistens in vitro mellan baslinjen och återuppblossningen (definierat som tillkommande av nya mutationer eller 2-faldig förändring i den fenotypa känsligheten för lopinavir). Ökande resistens var vanligast i patienter där baslinje-isolaten hade flera proteashämmar-associerade mutationer, men <40-faldigt minskad känslighet för lopinavir vid baslinjen. Mutationerna V82A, I54V och M46I var de vanligast förekommande. Mutationerna L33F, I50V och V32I kombinerad med I47V/A sågs också. De 19 isolaten visade en 4,3-faldig ökning i IC50 jämfört med baslinje-isolaten (från 6,2- till 43-faldig, jämfört med vildtypsvirus).

Genotypiska korrelat av minskad fenotypisk känslighet för lopinavir hos virus som selekterats av andra proteashämmare. Den virushämmande aktiviteten av lopinavir in vitro mot 112 kliniska isolat som tagits från patienter med misslyckad behandling med en eller fler proteashämmare, utvärderades. Inom denna panel, associerades följande mutationer hos HIV-proteas med minskad in vitro-känslighet för lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V och L90M. Den mediana EC50 för lopinavir mot isolat med 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 och 8 - 10 mutationer vid aminosyrapositionerna ovan, var 0,8, 2,7, 13,5 respektive 44,0-faldigt högre än EC50 mot vildtyp-HIV. De 16 virustyperna som uppvisade > 20-faldig förändring av känsligheten innehöll alla mutationer vid positionerna 10, 54, 63 plus 82 och/eller 84. Dessutom innehöll de ett genomsnitt av 3 mutationer vid aminosyrapositionerna 20, 24, 46, 53, 71 och 90. Utöver de mutationer som beskrivs ovan, har mutationerna V32I och I47A observerats i rebound-isolat med reducerad lopinavir- känslighet från proteashämmar-erfarna patienter som får Kaletrabehandling och mutationerna I47A och L76V har observerats i rebound-isolat med reducerad lopinavir-känslighet från patienter som får Kaletrabehandling.

Slutsatser angående betydelsen av särskilda mutationer eller mutationsmönster omvärderas vid ytterligare data och det rekommenderas att alltid anlita aktuella tolkningssystem vid analys av testresultat av resistens.

Kaletras antivirala aktivitet hos patienter som ej svarat på terapi med proteashämmare

Den kliniska relevansen av minskad in vitro-känslighet för lopinavir har undersökts genom att den virologiska responsen på Kaletraterapi med avseende på virusgenotyp och -fenotyp vid basnivå har utvärderats hos 56 patienter som inte svarat på tidigare behandling med multipla proteashämmare.

Lopinavirs EC50 mot de 56 utgångsvirusisolaten sträckte sig från 0,6 till 96-faldigt högre än EC50 mot vildtyp-HIV. Efter 48 veckors behandling med Kaletra, efavirenz och nukleosid omvänt-transkriptas- hämmare, observerades plasma-HIV RNA ≤ 400 kopior/ml hos 93 % (25/27), 73% (11/15) och 25% (2/8) av patienterna med respektive < 10-faldig, 10 till 40-faldig, och > 40-faldig minskad känslighet för lopinavir på utgångsnivån. Dessutom observerades virologisk respons hos 91 % (21/23), 71 % (15/21) och 33 % (2/6) av patienterna med 0 - 5, 6 - 7, och 8 - 10 mutationer av ovannämnda mutationer hos HIV-proteas associerat med minskad in vitro-känslighet för lopinavir. Eftersom dessa patienter inte tidigare exponerats för vare sig Kaletra eller efavirenz, kan en del av svaret tillskrivas den antivirala aktiviteten hos efavirenz, särskilt hos patienter med kraftigt lopinavirresistent virus. Studien innehöll ingen kontrollarm för patienter som inte får Kaletra.

Korsresistens

Övriga proteashämmares aktivitet mot isolat som utvecklade ökande resistens mot lopinavir efter Kaletra-behandling i proteashämmar-erfarna patienter: Befintligheten av korsresistens mot andra proteashämmare analyserades i 18 rebound-isolat som hade visat utvecklande av resistens mot lopinavir under tre Fas II och en Fas III-studier med Kaletra hos proteashämmar-erfarna patienter. Medelökningen av lopinavirs IC50 i dessa 18 isolat vid baslinjen och återuppblossningen var 6,9- respektive 63-faldig, jämfört med vildtypsvirus. I allmänhet antingen bibehöll (om de var korsresistenta vid baslinjen) eller utvecklade isolaten signifikant korsresistens mot indinavir, saquinavir och atazanavir. Måttliga sänkningar av amprenaviraktivitet noterades, med en från 3,7- till 8-faldig medianökning av IC50 i baslinje- respektive rebound-isolaten. Isolaten behöll sin känslighet för tipranavir med en medianökning av IC50 i baslinje- respektive rebound-isolaten med 1,9- och 1,8- faldigt, jämfört med vildtypsvirus. Se Aptivis produktresumé för ytterligare information om användningen av tipranavir, inklusive genotypa prediktorer av behandlingssvar, i behandling av lopinavir-resistent HIV-1-infektion.

Kliniska resultat

Kaletras effekt (i kombination med andra antiretrovirala medel) på biologiska markörer (HIV RNA:s plasmanivåer och antal CD4+ T-celler) har undersökts i en 48 till 360-veckors, kontrollerade studier med Kaletra.

Användning hos vuxna

Patienter utan tidigare antiretroviral terapi

Studien M98-863 var en randomiserad, dubbelblind prövning på 653 för antiretroviralt behandlings- naiva patienter, vilken undersökte Kaletra (400/100 mg två gånger dagligen) jämfört med nelfinavir (750 mg tre gånger dagligen) plus staduvudin och lamivudin. Genomsnittligt ingångsvärde för antalet CD4+ T-celler var 259 celler/mm3 (intervall: 2 till 949 celler/mm3) och genomsnittligt plasmaingångsvärde för HIV-1 RNA var 4,9 log10 kopior/ml (intervall: 2.6 till 6,8 log10 kopior/ml).

Tabell 1

Resultat vecka 48: Studie M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

HIV RNA < 400 kopior/ml*

75%

63%

HIV RNA < 50 kopior /ml*†

67%

52%

Genomsnittlig ökning från

ingångsvärdet av antal CD4+

 

 

T-celler (celler/mm3)

 

 

* “intent to treat analys” i vilken patienter som saknar värden bedöms som virologiska misslyckanden

† p<0,001

Etthundratretton nelfinavir-behandlade patienter och 74 lopinavir/ritonavir-behandlade patienter hade ett HIV RNA över 400 kopior/ml under behandling från vecka 24 till vecka 96. Av dessa, kunde isolat från 96 nelfinavir-behandlade patienter och 51 lopinavir/ritonavir-behandlade patienter amplifieras för resistenstestning. Resistens mot nelfinavir, definierat som närvaron av D30N eller L90M-mutationen i proteas, sågs hos 41/96 (43%) patienter. Resistens mot lopinavir, definierat som närvaro av primära eller ”active site”-mutationer i proteas (se ovan), sågs hos 0/51 (0%) patienter. Frånvaron av lopinavirresistens bekräftades genom fenotypisk analys.

Bibehållet virologiskt svar till Kaletra (i kombination med nukleosid/nukleotid-analoger) har också setts i en liten fas II-studie (M97-720) under 360 veckors behandling. Etthundra patienter var från början behandlade med Kaletra i studien (inklusive 51 patienter som fick 400/100 mg två gånger dagligen och 49 patienter som antingen fick 200/100 mg två gånger dagligen eller 400/200 mg två gånger dagligen). Alla patienter bytte till den öppna Kaletraarmen med dosen 400/100 mg två gånger dagligen mellan vecka 48-72. Trettionio patienter (39%) avbröt studien, inklusive 16 (16%) som avbröt beroende på biverkningar, varav en var associerad med ett dödsfall. Sextioen patienter fullföljde studien (35 patienter fick den rekommenderade dosen 400/100 två gånger dagligen genom hela studien).

Tabell 2

Resultat vecka 360: Studie M97-720

 

Kaletra (N=100)

HIV RNA < 400 kopior/ml

61%

HIV RNA < 50 kopior /ml

59%

Genomsnittlig ökning från ingångsvärdet av antal CD4+ T-

celler (celler/mm3)

 

Efter 360 veckors behandling, genomfördes lyckad genotypanalys på virala isolat från 19 av 28 patienter med bekräftad HIV RNA över 400 kopior/ml, och visade inga primära eller ”active site”- mutationer i proteas (aminosyror i position 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 och 90) eller fenotypisk proteashämmarresistens.

Patienter med tidigare antiretroviral terapi

M97-765 är en randomiserad, dubbelblind prövning som utvärderar Kaletra på två dosnivåer (400/100 mg och 400/200 mg, både två gånger dagligen) plus nevirapin (200 mg två gånger dagligen) och två nukleosid omvänt-transkriptas-hämmare hos 70 singel proteashämmarerfarna, icke-nukleosid omvänt-transkriptas-hämmar-naiva patienter. Genomsnittligt ingångsvärde för antalet CD4-celler var 349 celler/ mm3 (intervall 72 till 807 celler/ mm3l) och genomsnittligt plasmaingångsvärde för HIV-1 RNA var 4.0 log10 kopior/ml (intervall: 2,9 till 5,8 log10 kopior/ml).

Tabell 3

Resultat vecka 24: Studie M97-765

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N=36)

HIV RNA < 400 kopior/ml (ITT)*

75%

HIV RNA < 50 kopior /ml (ITT)*

58%

Genomsnittlig ökning från ingångsvärdet av antal CD4+ T-

celler (celler/mm3)

 

* “intent to treat-analys” i vilken patienter som saknar värden bedöms som virologiska misslyckanden

M98-957 är en randomiserad, öppen studie som utvärderar Kaletrabehandling på två dosnivåer

(400 mg/100 mg) och 533/133 mg, båda två gånger dagligen) plus efavirenz (600 mg en gång per dag) och nukleosid omvänt-transkriptas-hämmare hos 57 multipla proteashämmarerfarna, icke-nukleosid omvänt-transkriptas-hämmar-naiva patienter. Patienter randomiserade till dos 400/100 mg konverterades mellan vecka 24-48 till dos 533/133 mg. Genomsnittligt ingångsvärde för antalet CD4- celler var 220 celler/ mm3l (intervall 13 till 1030 celler/ mm3).

Tabell 4

Resultat vecka 48: Studie M98-957

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N=57)

HIV RNA < 400 kopior/ml*

65%

Genomsnittlig ökning från ingångsvärdet av antal CD4+ T-

celler (celler/mm3)

 

* “intent to treat-analys” i vilken patienter som saknar värden bedöms som virologiska misslyckanden

Pediatrisk användning

M98-940 var en öppen studie av Kaletra i flytande formulering givet till 100 antiretroviralnaiva (44 %) och erfarna (56 %) pediatriska patienter. Samtliga patienter var icke-nukleosid omvänt- transkriptas-hämmar-naiva. Patienterna randomiserades antingen till 230 mg lopinavir/57,5 mg

ritonavir per m2 eller 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m2. Naiva patienter fick också nukleosid omvänt-transkriptas-hämmare. Erfarna patienter fick nevirapin plus upp till två nukleosid omvänt- transkriptas-hämmare. De två dosregimernas säkerhet, effekt och farmakokinetiska profiler utvärderades hos varje patient efter 3 veckors behandling. Därefter fortsatte samtliga patienter med dosen på 300/75 mg per m2. Patienterna hade en medelålder av 5 år (intervall: 6 månader till 12 år) med 14 patienter yngre än 2 år och 6 patienter 1 år eller yngre. Genomsnittligt ingångsvärde för antalet CD4+ T-celler var 838 celler/mm3 och genomsnittligt plasmaingångsvärde för HIV-1 RNA var 4,7 log10 kopior/ml.

Tabell 5

Resultat vecka 48: Studie M98-940

 

 

Antiretroviralnaiva

Antiretroviralerfarn

 

 

(N=44)

a (N=56)

 

HIV RNA < 400 kopior/ml

84%

75%

 

Genomsnittlig ökning från

 

ingångsvärdet av antal CD4+

 

 

 

T-celler (celler/mm3)

 

 

5.2 Farmakokinetiska uppgifter

 

 

Lopinavirs farmakokinetiska egenskaper vid samtidig administrering med ritonavir har utvärderats hos friska (vuxna) frivilliga och hos HIV-infekterade patienter. Inga påtagliga skillnader observerades mellan de två grupperna. Lopinavir metaboliseras i stort sett helt via CYP3A. Ritonavir hämmar metabolismen av lopinavir och höjer därmed plasmanivåer av lopinavir. I studierna ger administrering av Kaletra 400/100 mg två gånger dagligen genomsnittliga plasmakoncentrationer av lopinavir vid steady-state som är 15 till 20-faldigt högre än ritonavirets hos HIV-infekterade patienter. Plasmanivåer av ritonavir är lägre än 7 % av de som fås efter en ritonavirdos på 600 mg två gånger dagligen. Lopinavirs antivirala EC50 in vitro är cirka 10-faldigt lägre än ritonavirs. Därför beror Kaletras antivirala aktivitet på lopinavir.

Absorption

Multipel dosering med 400/100 mg Kaletra två gånger dagligen i 2 veckor och utan måltidsrestriktioner gav maximal plasmakoncentration (Cmax) av lopinavir på i genomsnitt ± SD 12,3 ± 5,4 mikrog/ml, vilket inträffade cirka 4 timmar efter administreringen. Genomsnittlig C min - koncentration vid steady state före morgondosen var 8,1 ± 5,7 mikrog/ml. Lopinavirs AUC under ett 12-timmars doseringsintervall var i genomsnitt på 113,2 ± 60,5 mikrog h/ml. Den absoluta biotillgängligheten för lopinavir tillsammans med ritonavir hos människor har inte fastställts.

Effekten av föda på oral absorption

Kaletra mjuka kapslar och lösning har visats vara bioekvivalenta under icke-fastande förhållanden (måttligt fet måltid). Administrering av en enda 400/100 mg dos Kaletra mjuka kapslar med en måttligt fet måltid (500 - 682 kcal, 22,7 % - 25,1 % från fett) resulterade i en genomsnittlig ökning med 48 % respektive 23 % av lopinavirs AUC och Cmax, i förhållande till fastande. För Kaletra oral lösning var motsvarande ökningar av AUC och Cmax för lopinavir 80 % respektive 54 %. Administrering av Kaletra tillsammans med en fettrik måltid (872 kcal, 55,8 % från fett) ökade

lopinavirs AUC och Cmax med 96 % respektive 43 % för mjuka kapslar och 130 % respektive 56 % för oral lösning. För att öka biotillgängligheten och minimera variabiliteten ska Kaletra tas tillsammans

med föda.

Distribution

Vid steady state är lopinaviret cirka 98 - 99 % bundet till serumproteiner. Lopinavir binder till både alfa-1-syra glykoprotein (AAG) och albumin. Det har dock en högre affinitet till AAG. Vid steady state är lopinavirs proteinbindning konstant inom observerat koncentrationsintervall efter 400/100 mg Kaletra två gånger dagligen och är jämförbar mellan friska och HIV-positiva patienter.

Metabolism

In vitro-experiment med humana levermikrosomer indikerar att lopinavir i första hand undergår oxidativ metabolism. Lopinavir metaboliseras i hög grad via det hepatiska cytokrom P450-systemet, nästan uteslutande av isoenzymet CYP3A. Ritonavir är en potent CYP3A-hämmare som hämmar metabolismen av lopinavir varför den höjer lopinavirs plasmanivåer. En 14C-lopinavirstudie på människor visade att 89 % av plasmaradioaktiviteten efter en singeldos på 400/100 mg Kaletra härrörde från den aktiva modersubstansen. Minst 13 oxidativa metaboliter av lopinavir har

identifierats hos människa. Det epimeriska paret 4-oxo och 4-hydroxymetabolit är de viktigaste metaboliterna med antiviral aktivitet men omfattar endast minimala mängder total plasmaradioaktivitet. Ritonavir har visats inducera metabola enzymer, vilket leder till induktion av den egna metabolismen och sannolikt induktion av lopinavirs metabolism. Lopinavirkoncentrationer före dos avtar med tiden vid multipel dosering och stabiliseras efter cirka 10 dagar till 2 veckor.

Eliminering

Efter en 400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavirdos återfanns cirka 10,4 ± 2,3 % och 82,6 ± 2,5 % av en administrerad dos av 14C-lopinavir i urin respektive faeces. Oförändrat lopinavir svarade för cirka 2,2 % och 19,8 % av den administrerade dosen i urin respektive faeces. Efter upprepad dosering utsöndras mindre än 3 % av lopinavirdosen oförändrad i urinen. Lopinavirs effektiva (topp till dal) halveringstid under ett 12-timmars doseringsintervall var i genomsnitt 5 - 6 timmar, och lopinavirs orala clearance (CL/F) är 6 till 7 l/timme.

Särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Det finns begränsat med farmakokinetiska data från barn under 2 år. Farmakokinetiken hos Kaletra 300/75 mg/m2 två gånger dagligen och 230/57,5 mg/m2 två gånger dagligen har studerats hos totalt 53 pediatriska patienter, 6 månader till 12 år gamla. Lopinavirets genomsnittliga AUC, Cmax, och Cmin vid steady-state var 72,6 ± 31,1 mikrog timme/ml, 8,2 ± 2,9 respektive 3,4 ± 2,1 mikrog/ml efter Kaletra 230/57,5 mg/m2 två gånger dagligen utan nevirapin (n=12) och var 85,8 ± 36,9 mikrog timme/ml, 10,0 ± 3,3 respektive 3,6 ± 3,5 mikrog/ml efter 300/75 mg/m2 två gånger dagligen med nevirapin (n=12). Regimen på 230/57,5 mg/m2 två gånger dagligen utan nevirapin och regimen på 300/75 mg/m2 två gånger dagligen med nevirapin gav plasmakoncentrationer av lopinavir liknande de som erhölls hos vuxna patienter som fick 400/100 mg två gånger dagligen utan nevirapin.

Kön, ras och ålder

Kaletras farmakokinetik har inte studerats hos äldre personer. Inga ålders- eller könsrelaterade farmakokinetiska skillnader har observerats hos vuxna patienter. Farmakokinetiska skillnader på grund av ras har inte identifierats.

Njurinsufficiens

Kaletras farmakokinetik har inte studerats hos patienter med njurinsufficiens. Eftersom lopinavirs renala clearance emellertid är försumbar, förväntas inte en minskning av totala kroppsclearance hos patienter med njurinsufficiens.

Leverinsufficiens

De farmakokinetiska parametrarna vid steady state av lopinavir hos HIV-infekterade patienter med lätt till måttlig leverinsufficiens jämfördes med de HIV-infekterade patienter med normal leverfunktion i en multipel-dosstudie med lopinavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen. En begränsad ökning av totala lopinavir-koncentrationer på ungefär 30% har observerats men tros inte ha någon klinisk relevans (se avsnitt 4.2).

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxikologiska studier på gnagare och hundar med upprepad dosering visade att de viktigaste målorganen är lever, njure, sköldkörtel, mjälte och cirkulerande röda blodkroppar. Leverförändringar indikerade cellulär svullnad med fokal degeneration. Emedan den exponering som framkallade dessa förändringar var jämförbar med, eller låg under, human klinisk exponering, var doseringen till djur mer än 6 gånger den rekommenderade kliniska dosen. Lindrig tubulär degeneration i njuren inskränkte sig till möss som exponerats för minst dubbla rekommenderade humana exponeringen. Njuren var opåverkad hos råttor och hundar. Reducerat serumtyroxin ledde till en ökad frisättning av TSH med follikulär cellhypertrofi i sköldkörteln hos råttor som följd. Dessa förändringarna var

reversibla vid utsättning av den aktiva substansen och sågs ej hos möss och hundar. Coombs-negativ anisocytos och poikilocytos observerades hos råttor men inte hos möss eller hundar. Förstorad mjälte med histiocytos sågs hos råttor men inte i något annat djurslag. Serumkolesterol var förhöjt hos gnagare men inte hos hundar, medan triglyceriderna däremot endast var förhöjda hos möss.

I in vitro-studier hämmades klonade humana kaliumkanaler med 30% vid de högsta test- koncentrationerna för lopinavir/ritonavir. Detta motsvarar en lopinavirexponering 7 gånger högre än den totala och 15 gånger högre än den fria högsta plasmakoncentrationen som nås i människor vid den högsta rekommenderade terapeutiska dosen. Däremot visade liknande koncentrationer lopinavir/ritonavir ingen repolariseringsfördröjning i hundhjärt-Purkinjefibrer. Lägre koncentrationer lopinavir/ritonavir gav ingen signifikant kalium (HERG)-flödesblockad. Studier på vävnadsdistribution som gjorts i råtta tyder inte på signifikant retention av aktiv substans i hjärtmuskeln; AUC efter 72 timmar var ungefär 50% av uppmätt AUC i plasma. Därför är det rimligt att förvänta att nivåerna av lopinavir i hjärtmuskeln inte skulle vara signifikant högre än plasmanivåerna.

Hos hund, har prominenta U vågor i elektrokardiogrammet observerats associerade till förlängning av PR-intervall och bradykardi. Dessa effekter förmodas bero på elektrolytstörningar.

Den kliniska relevansen av dessa prekliniska data är inte känd, men en potentiell effekt på hjärtat hos människa kan inte uteslutas (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Hos råttor observerades embryo/fostertoxicitet (missfall, minskad fosterlivsduglighet, minskad kroppsvikt hos fostret, ökad förekomst av skelettvariationer) och postnatal utveckling av toxicitet (minskad överlevnad hos ungar) vid för moderdjuret toxiska doser. Den systemiska exponeringen för lopinavir/ritonavir vid doser toxiska för moderdjuret och fosterutvecklingen var lägre än den avsedda terapeutiska exponeringen till människa.

Långtidscarcinogenicitetsstudier med lopinavir/ritonavir hos möss visade på en icke genotoxisk, mutagen induktion av lever tumörer, generellt ansett att ha liten relevans för risken hos människa. Carcinogenicitets studier hos råttor visade inte på några tumörframkallande observationer. Lopinavir/ritonavir har inte funnits vara mutagent eller klastogent i ett batteri av in vitro och in vivo assays inklusive Ames bakteriella revers mutationsassay, mus lymfomaassay, mus mikronukleustest och kromosom aberrationsassay hos humana lymfocyter.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Den orala lösningen innehåller: alkohol (42,4% v/v)

isoglukos

propylenglykol (15,3% w/v) renat vatten

glycerol povidon

Magnasweet-110 smakämne (blandning av monoammonium glycyrrhizinat och glycerol), vaniljsmakämne (innehållande p-hydroxybensoesyra, p-hydroxybenzaldehyd, vaniljsyra, vanillin, heliotropin, etylvanillin)

makrogolglycerolhydroxistearat

sockervaddsarom (innehållande etylmaltol, etylvanillin, acetoin, dihydrocoumarin, propylenglykol) acesulfame-K

sackarin natrium natriumklorid pepparmintolja

natriumcitrat citronsyra levomentol

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

2 år.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvara i kylskåp (2°C - 8°C).

Förvaring vid användning: Om förvarad utanför kylskåp, förvaras vid högst 25°C. Ej använt innehåll kasseras efter 42 dagar (6 veckor). Det rekommenderas att det datum då den togs ut ur kylskåp anges på förpackningen.

Undvik exponering för stark värme.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Bärnstensfärgade, flerdos-, 60 ml:s PET(polyetylen-tereftalat)-flaskor. Multipack innehållande 300 ml (5 flaskor à 60 ml) oral lösning. 5x5 ml:s doseringsspruta med 0,1 ml:s gradering från 0 till 5 ml (400/100 mg) följer med.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Storbritannien

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/01/172/003

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande 20 mars 2001

Datum för senast förnyat godkännande 20 mars 2011

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndightens webbplats http://www.ema.europa.eu.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Kaletra 200 mg/50 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 200 mg lopinavir tillsammans med 50 mg ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Gula, präglade med [Abbott logo] och ”KA”.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Kaletra är indicerat för behandling av humant immunbristvirus (HIV-1)-infekterade vuxna, ungdomar och barn över 2 år i kombination med andra antiretrovirala medel.

Valet av Kaletra för att behandla proteashämmarerfarna HIV-1-infekterade patienter bör baseras på individuell testning av virusresistens samt resultat från patientens tidigare behandlingar (se avsnitt 4.4 och 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Kaletra bör förskrivas av läkare med vana av behandling av HIV-infektioner.

Kaletra tabletter ska sväljas hela och inte tuggas, brytas eller krossas.

Dosering

Vuxna och ungdomar

Den rekommenderade standard doseringen av Kaletra tabletter är 400/100 mg (två 200/50 mg) tabletter två gånger dagligen som tas med eller utan mat. Hos vuxna patienter, i de fall då dosering en gång dagligen anses nödvändigt för omhändertagandet av patienten, kan Kaletra ges som 800/200 mg (fyra 200/50 mg tabletter) en gång dagligen med eller utan mat. Användningen av dosering en gång dagligen ska begränsas till de vuxna patienter som endast har mycket få proteashämmar (PI)- associerade mutationer (dvs färre än 3 PI-mutatationer i linje med kliniska studieresultat, se avsnitt 5.1 för fullständig beskrivning av populationen) och ska överväga risken för lägre ihållande virussuppression (se avsnitt 5.1) och en högre risk för diarré (se avsnitt 4.8) jämfört med den rekommenderade doseringen 2 gånger dagligen. En oral lösning finns tillgänglig för patienter som har svårigheter att svälja. Se produktresumé för Kaletra oral lösning för doseringsinstruktioner.

Pediatrisk population (från 2 år och uppåt)

Vuxendosering av Kaletra tabletter (400/100 mg två gånger dagligen) kan användas för barn som väger 40 kg eller mer eller med en kroppsyta* större än 1,4 m2. För barn som väger mindre än 40 kg eller med en kroppsyta* mellan 0,5 och 1,4 m2 och kan svälja tabletter, se produktresumén för Kaletra 100 mg/25 mg tabletter. För barn som inte kan svälja tabletter se produktresumén för Kaletra oral lösning. Baserat på de aktuella data som finns tillgängliga bör Kaletra inte administreras en gång dagligen hos pediatriska patienter (se avsnitt 5.1).

*Kroppsytan kan beräknas med följande ekvation

Kroppsyta (m2) = (längd (cm) X vikt (kg) / 3600)

Barn under två år

Säkerhet och effekt av Kaletra hos barn under 2 år är inte säkerställd. Tillgänglig data finns beskriven i avsnitt 5.2 men inga dosrekommendationer kan ges.

Samtidig administrering: Efavirenz eller nevirapin

Följande tabell innehåller riktlinjer för dosering av Kaletra tabletter i kombination med efavirenz eller nevirapin. Doseringen är baserad på kroppsyta hos barn.

Pediatrisk doseringsguide vid

samtidig administrering med efavirenz eller nevirapin

Kroppsyta (m2)

Rekommenderad lopinavir/ritonavir dosering

(mg) två gånger dagligen.

 

 

Den lämpliga doseringen kan nås med de två

 

tillgängliga styrkorna av Kaletra tabletter:

 

100/25 mg och 200/50 mg.*

 

 

0,5 till < 0,8

200/50 mg

 

 

0,8 till < 1,2

300/75 mg

1,2 till < 1,4

400/100 mg

1,4

500/125 mg

* Kaletra tabletter får inte inte tuggas, brytas eller krossas.

Nedsatt leverfunktion

Hos HIV-infekterade patienter med lätt till måttlig leverinsufficiens, har en ökning med ca 30% i lopinavir exponering setts men förväntas inte vara av klinisk relevans. (se avsnitt 5.2). Ingen data finns tillgänglig hos patienter med svår leverinsufficens. Kaletra skall inte ges till dessa patienter (se avsnitt 4.3).

Nedsatt njurfunktion

eftersom njurclearance av lopinavir och ritonavir är försumbar, förväntas inte förhöjda plasmakoncentrationer hos patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom lopinavir och ritonavir är starkt proteinbundna, är det osannolikt att de kan elimineras i signifikant utsträckning genom hemodialys eller peritonealdialys.

Graviditet och postpartum

Inga dosjusteringar krävs för lopinavir/ritonavir under graviditet och postpartum.

Administrering av lopinavir/ritonavir en gång dagligen rekommenderas inte till gravida kvinnor p.g.a. avsaknad av farmakokinetisk och klinisk data.

Administreringssätt

Kaletra administreras oralt och ska sväljas hela och inte tuggas, brytas eller krossas. Kaletra tabletter kan tas med eller utan mat.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1..

Allvarlig leverinsufficiens.

Kaletra innehåller lopinavir och ritonavir, vilka båda är hämmare av P450 enzymet CYP3A. Kaletra får inte administreras tillsammans med läkemedel vars clearance i hög grad är beroende av CYP3A och för vilka ökade plasmakoncentrationer associeras med allvarliga och/eller livshotande händelser. Till dessa läkemedel hör:

Läkemedelsgrupp

Läkemedel inom

Förklaring

 

gruppen

 

 

Läkemedel för vilka nivåerna ökade då de gavs samtidigt

 

 

 

Alfa1-adrenoreceptor

Alfuzosin

Ökade plasmakoncentrationer av alfuzosin som

antagonist

 

kan leda till svår hypotension. Administrering

 

 

tillsammans med alfuzosin är kontraindicerad (se

 

 

avsnitt 4.5).

Kärlvidgande

Ranolazin

Ökade plasmakoncentrationer av ranolazin, vilket

läkemedel

 

kan öka risken för allvarliga och/eller livshotande

 

 

reaktioner (se avsnitt 4.5).

Antiarrytmika

Amiodaron,

Ökade plasmakoncentrationer av amiodaron och

 

dronedaron

dronedaron. Risken för arrytmier eller andra

 

 

allvarliga biverkningar ökar därmed.

Antibiotika

Fusidinsyra

Ökade plasmakoncentrationer av fusidinsyra.

 

 

Samtidig administrering med fusidinsyra är

 

 

kontraindicerad vid dermatologiska infektioner

 

 

(se avsnitt 4.5).

Giktmedel

Kolkicin

Ökade plasmakoncentrationer av kolkicin. Risk

 

 

för allvarliga och/eller livshotande reaktioner hos

 

 

patienter med nedsatt njur- och/eller

 

 

leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Antihistaminer

Astemizol, terfenadin

Ökade plasmakoncentrationer av astemizol och

 

 

terfenadin. Risken för allvarliga arrytmier ökar

 

 

därmed.

Antipsykotika/

Lurasidon

Ökade plasmakoncentrationer av lurasidon, vilket

Neuroleptika

 

kan öka risken för allvarliga och/eller livshotande

 

 

reaktioner (se avsnitt 4.5).

 

Pimozid

Ökade plasmakoncentrationer av pimozid. Risken

 

 

för allvarliga hematologiska avvikelser eller

 

 

andra allvarliga biverkningar av detta läkemedel

 

 

ökar därmed.

 

Quetiapin

Ökade plasmakoncentrationer av quetiapin som

 

 

kan leda till koma. Administrering tillsammans

 

 

med quetiapin är kontraindicerad (se avsnitt 4.5).

Ergotalkaloider

Dihydroergotamin,

Ökade plasmakoncentrationer av

 

ergonovin, ergotamin,

ergotaminderivat som orsakar akut

 

metylergonovin

ergotamintoxicitet, inkluderande vasospasm och

 

 

ischemi.

Medel som påverkar

Cisaprid

Ökade plasmakoncentrationer av cisaprid. Risken

gastrointestinal

 

för allvarliga arrytmier ökar därmed med detta

motilitet

 

läkemedel.

HMG Co-A

Lovastatin, simvastatin

Ökade plasmakoncentrationer av lovastatin och

reduktashämmare

 

simvastatin; risken för of myopati inkluderande

 

 

rabdomyolys ökar därmed (se avsnitt 4.5).

Fosfodiesteras (PDE5)

Avanafil

Ökade plasmakoncentrationer av avanafil (se

hämmare

 

avsnitt 4.4 och 4.5).

 

Sildenafil

Kontraindicerat då det endast används för

 

 

behandling av pulmonell arteriell hypertoni

 

 

(PAH). Ökade plasmakoncentrationer av

 

 

sildenafil. Risken för sildenafilassocierade

 

 

biverkningar (som inkluderar hypotension och

 

 

synkope) ökar därmed. Se avsnitt 4.4 och avsnitt

 

 

4.5 beträffande samtidig administrering av

 

 

sildenafil hos patienter med erektil dysfunktion.

 

Vardenafil

Ökade plasmakoncentrationer av vardenafil (se

 

 

avsnitt 4.4 och 4.5).

Sedativa/hypnotika

Oralt midazolam,

Ökade plasmakoncentrationer av oralt midazolam

 

triazolam

och triazolam. Risken för extrem sedering och

 

 

andningsdepression med dessa läkemedel ökar

 

 

därmed.

 

 

Beträffande försiktighet vid parenteralt

 

 

administrerat midazolam, se avsnitt 4.5.

 

Lopinavir/ritonavir läkemedelsnivåerna minskade

 

 

 

Växtbaserade

Johannesört

Växtberedningar som innehåller johannesört

läkemedel

 

(Hypericum perforatum) eftersom risken för

 

 

minskade plasmakoncentrationer och minskade

kliniska effekter för lopinavir och ritonavir (se avsnitt 4.5).

4.4 Varningar och försiktighet

Patienter med annan samtidig sjukdom

Nedsatt leverfunktion

Säkerheten och effekten av Kaletra har inte fastställts hos patienter med betydande underliggande leverstörning. Kaletra är kontraindicerat till patienter medsvår leverfunktions-nedsättning (se avsnitt 4.3). Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral terapi löper en ökad risk för allvarliga och potentiellt livshotande leverbiverkningar. Om samtidig antiviral terapi mot hepatit B eller C pågår, se även den relevanta produktinformationen för dessa läkemedel.

Patienter med en tidigare existerande leverdysfunktion, inkluderande kronisk hepatit, har vid antiretroviral kombinationsbehandling en ökad frekvens av abnormaliteter av leverfunktionen och bör övervakas enligt gällande praxis. Om det finns belägg för en försämrad leversjukdom hos dessa patienter måste man överväga ett uppehåll i behandlingen eller om den ska avbrytas.

Förhöjda transaminaser med eller utan förhöjda bilirubinnivåer har rapporterats hos mono-infekterade HIV-1-patienter och hos individer behandlade med post-exponeringsprofylax så tidigt som 7 dagar

efter behandlingsstart med lopinavir/ritonavir i kombination med andra antiretrovirala ämnen. Leverdysfunktionen var i vissa fall allvarlig.

Lämplig laboratorieundersökning ska göras före behandlingsstart med lopinavir/ritonavir och noggrann övervakning ska ske under behandling.

Nedsatt njurfunktion

Då renalt clearance av lopinavir och ritonavir är obetydligt, förväntas plasmakoncentrationerna ej öka vid njurinsufficiens. Eftersom lopinavir och ritonavir i hög grad är proteinbundna, är det osannolikt att de kommer att elimineras nämnvärt vid hemodialys eller peritoneal dialys.

Hemofili

Fall av ökad blödning inklusive spontant hudhematom och hemartros har rapporterats hos patienter med hemofili typ A och B, vilka behandlats med proteashämmare. Till vissa av dessa patienter gavs tillägg av faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsattes behandlingen med proteashämmare. Alternativt återinsattes behandlingen om den avbrutits. Ett orsakssamband har anförts men verkningsmekanismen inte har klarlagts. Patienter med blödarsjuka skall därför göras uppmärksamma på möjligheten av en ökad blödningsbenägenhet.

Pankreatit

Pankreatit, inklusive utvecklad hypertriglyceridemi har rapporterats hos patienter som får Kaletra. I de flesta av dessa fall hade patienterna tidigare känd pankreatit och/eller samtidig behandling med andra läkemedel associerade till pankreatit. En märkbar ökning av triglycerider är en riskfaktor för utveckling av pankreatit. Patienter med avancerad HIV-sjukdom löper risk att få ökade nivåer av triglycerider samt pankreatit.

Pankreatit bör övervägas vid kliniska symtom (illamående, kräkningar, buksmärta) eller avvikelser i laboratorievärden (som till exempel förhöjda serumlipas eller –amylasvärden), vilket tyder på pankreatit. Patienter som uppvisar dessa symtom bör utvärderas och Kaletrabehandlingen avbrytas om diagnosen pankreatit ställs (se avsnitt 4.8).

Immunrekonstitutionssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis jiroveci pneumoni. Varje symtom på inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov.

Autoimmuna sjukdomar (såsom Graves sjukdom) har också rapporterats under immunrekonstitution; dock varierar den rapporterade tiden till debut och kan inträffa många månader efter att behandlingen har påbörjats.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden HIV-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Förlängning i PR-intervallet

Lopinavir/ritonavir har visats sig orsaka måttliga asymtomatiska förlängningar i PR intervallet hos vissa friska, vuxna personer. Sällsynta rapporter av 2:a och 3:e gradens atrioventrikulärt block hos patienter med underliggande strukturell hjärtsjukdom och befintliga avvikelser i retledningssystemet eller hos patienter som får läkemedel som förlänger PR-intervallet (såsom verapamil eller atazanavir)

har rapporterats hos patienter som får lopinavir/ritonavir. Kaletra skall användas med försiktighet hos dessa patienter (se avsnitt 5.1).

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

Läkemedelsinteraktioner

Kaletra innehåller lopinavir och ritonavir, vilka båda är hämmare av P450 enzymet CYP3A. Kaletra ökar sannolikt plasmakoncentrationen av läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A. De ökade plasmakoncentrationerna av samtidigt administrerade läkemedel kan förstärka eller förlänga deras terapeutiska och ogynnsamma effekter (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Starka CYP3A4-hämmare, så som proteashämmare, kan öka exponeringen av bedakilin vilket potentiellt kan öka risken för bedakilin-relaterade biverkningar. Därför ska kombinationen av bedakilin med lopinavir/ritonavir undvikas. Om nyttan däremot överväger risken, måste samtidig administrering av bedakilin med lopinavir/ritonavir ske med försiktighet. Mer frekvent elektrokardiogrammonitorering och monitorering av transaminaser rekommenderas (se avsnitt 4.5 och bedakilins produktresumé).

Samtidig administrering av delamanid och en stark CYP3A-hämmare (såsom lopinavir/ritonavir) kan öka exponeringen för en delamanidmetabolit, vilket har associerats med QTc-förlängning. Om samtidig administrering av delamanid och lopinavir/ritonavir bedöms vara nödvändig rekommenderas därför mycket frekvent elektrokardiogrammonitorering under hela behandlingsperioden med delamanid (se avsnitt 4.5 och produktresumén för delamanid).

Livshotande och dödliga läkemedelsinteraktioner har rapporterats hos patienter som behandlats med kolkicin och starka CYP3A-hämmare, såsom ritonavir. Samtidig administrering med kolkicin är kontraindicerat hos patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Kaletra tillsammans med:

-tadalafil, indicerat för behandling av pulmonell arteriell hypertoni, rekommenderas inte (se avsnitt 4.5);

-riociguat rekommenderas inte (se avsnitt 4.5);

-vorapaxar rekommenderas inte (se avsnitt 4.5);

-fusidinsyra vid osteo-artikulära infektioner rekommenderas inte (se avsnitt 4.5);

-salmeterol rekommenderas inte (se avsnitt 4.5);

-rivaroxaban rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Kombinationen Kaletra med atorvastatin rekommenderas inte. Om användning av atorvastatin anses strikt nödvändig, ska den lägsta möjliga dosen av atorvastin administreras med nogrann säkerhetsövervakning. Försiktighet måste också iakttas och en sänkning av dosen bör övervägas om Kaletra används samtidigt med rosuvastatin. Om behandling med en HMG-CoA reduktashämmare är indicerad, rekommenderas pravastatin eller fluvastatin (se avsnitt 4.5).

PDE5-hämmare

Förskrivning av sildenafil eller tadalafil för behandling av erektil dysfunktion till patienter som behandlas med Kaletra måste ske med särskild försiktighet. Samtidig administrering av Kaletra med dessa läkemedel förväntas öka deras koncentrationer betydligt och kan ge associerade biverkningar som hypotension, synkope, synförändringar och förlängd erektion (se avsnitt 4.5). Användning av avanafil eller vardenafil tillsammans med lopinavir/ritonavir är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Användning av sildenafil som behandling mot pulmonell arteriell hypertoni tillsammans med Kaletra är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Särskild försiktighet måste iakttas när Kaletra och läkemedel som man vet inducerar förlängning av Q-T-tiden, såsom klorfeniramin, kinidin, erytromycin och klaritromycin, förskrivs. Kaletra kan öka koncentrationerna av de samtidigt administrerade läkemedlen och detta kan resultera i en ökning av hjärtbiverkningar som är associerade med dessa läkemedel. Hjärtbiverkningar har rapporterats med Kaletra i prekliniska studier; därför kan Kaletras effekter på hjärtat ej uteslutas (se avsnitt 4.8 och 5.3).

Administrering av Kaletra tillsammans med rifampicin rekommenderas inte.Rifampacin i kombination med Kaletra orsakar en kraftig minskning av lopinavirkoncentrationerna, vilket i sin tur kan minska den terapeutiska effekten av lopinavir signifikant Adekvat exponering för lopinavir/ritonavir kan uppnås när en högre dosering av Kaletra används, men detta associeras med större risk för lever- och gastrointestinaltoxicitet. Därför ska samtidigadministrering undvikas om den inte bedöms vara absolut nödvändig (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av Kaletra och flutikazon eller andra glukokortikoider som metaboliseras av CYP3A4, såsom budesonid och triamcinolon, rekommenderas inte, såvida inte nyttan av behandlingen uppväger riskerna av de kortikosteroida systemeffekterna, inklusive Cushing's syndrom och adrenal suppression (se avsnitt 4.5).

Övrigt

Kaletra botar inte en HIV-infektion eller AIDS. En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer. Personer som tar Kaletra kan fortfarande utveckla infektioner eller andra sjukdomar som är associerade med HIV och AIDS.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Kaletra innehåller lopinavir och ritonavir, vilka båda är hämmare av P450 enzymet CYP3A in vitro. Samtidig administrering av Kaletra och läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A kan medföra ökade plasmakoncentrationer av det andra läkemedlet, vilket kan öka eller förlänga dess terapeutiska och ogynnsamma effekter. Kaletra hämmar inte CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 eller CYP1A2 vid kliniskt relevanta koncentrationer (se avsnitt 4.3).

Kaletra har in vivo visats inducera sin egen metabolism och öka metabolismen av en del läkemedel som metaboliseras via cytokrom P450-enzymer (inklusive CYP2C9 och CYP2C19) och genom glukuronidering. Detta kan leda till minskade plasmakoncentrationer och en potentiell minskning av effekten hos samtidigt administrerade läkemedel.

Läkemedel som är kontraindicerade speciellt på grund av förväntad grad av interaktion och risk för allvarliga biverkningar, anges i avsnitt 4.3.

Alla interaktionsstudier, då inget annat sägs, utfördes med Kaletra kapslar, vilket ger uppskattningsvis 20% lägre exponering av lopinavir än med 200/50 mg tabletterna.

Kända och teoretiska interaktioner med utvalda antiretrovirala och icke-antiretrovirala läkemedel finns listade i tabellen nedan.

Interaktionstabell

Interaktioner mellan Kaletra och samtidigt administrerade läkemedel finns listade i tabellen nedan (ökning visas som “↑”, sänkning som “↓”, ingen förändring som “↔”, en gång dagligen som “QD”, två gånger dagligen som “BID” och tre gånger dagligen som "TID").

Såvida inget annat nämns, har studier som beskrivs nedan utförts med den rekommenderade dosen av lopinavir/ritonavir (dvs. 400/100 mg två gånger dagligen).

Samtidigt

 

Effekter på läkemedelsnivå

Klinisk rekommendation

administrerat

 

 

avseende samtidigt

läkemedel uppdelat i

 

Geometric Mean Change (%) i

administrering med Kaletra

terapeutiskt område

 

AUC, Cmax, Cmin

 

 

 

Interaktionsmekanism

 

Antiretroviralt läkemedel

 

 

Nukleosid/Nukleotid omvänt transkriptashämmare (NRTIs)

 

Stavudin, Lamivudin

 

Lopinavir: ↔

Inga dosjusteringar är

 

 

 

nödvändiga.

Abakavir, Zidovudin

 

Abakavir, Zidovudin:

Den kliniska signifikansen av

 

 

Koncentrationer kan sänkas

sänkt abakavir och zidovudin

 

 

beroende på ökad

koncentrationer är okänd.

 

 

glukoronidering p.g.a. Kaletra.

 

Tenofovir, 300 mg QD

 

Tenofovir:

Inga dosjusteringar är

 

 

AUC: ↑ 32%

nödvändiga.

 

 

Cmax: ↔

Högre tenofovir koncentrationer

 

 

Cmin: ↑ 51%

kan öka risken för

 

 

 

tenofovirrelaterade biverkningar,

 

 

Lopinavir: ↔

inklusive njursjukdomar.

Icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare (NNRTIs)

 

Efavirenz, 600 mg QD

 

Lopinavir:

Kaletra tablett dosering ska ökas

 

 

AUC: ↓ 20%

till 500/125 mg två gånger

 

 

Cmax: ↓ 13%

dagligen då den ges samtidigt

 

 

Cmin: ↓ 42%

med efavirenz.

Efavirenz, 600 mg QD

 

 

Kaletra ska inte administreras en

 

 

Lopinavir: ↔

gång dagligen i kombination med

(Lopinavir/ritonavir

 

(Jämfört med dosering 400/100

efavirenz.

500/125 mg BID)

 

mg BID administerat ensamt)

 

 

 

 

 

Nevirapin, 200 mg BID

 

Lopinavir:

Kaletra tablett dosering ska ökas

 

 

AUC: ↓ 27%

till 500/125 mg två gånger

 

 

Cmax: ↓ 19%

dagligen då den ges samtidigt

 

 

Cmin: ↓ 51%

med nevirapin.

 

 

 

Kaletra ska inte administreras en

 

 

 

gång dagligen i kombination med

 

 

 

nevirapin.

 

 

 

 

Etravirin

 

Etravirin:

Inga dosjusteringar är

 

 

AUC: ↓ 35%

nödvändiga.

(Lopinavir/ritonavir

 

Cmin: ↓ 45%

 

tablett 400/100 mg BID)

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

 

Lopinavir :

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirin

 

Rilpivirin:

Samtidig användning av Kaletra

 

 

AUC: ↑ 52%

med rilpivirin ger en ökad

(Lopinavir/ritonavir

 

Cmin: ↑ 74%

plasmakoncentration av rilpivirin,

 

men inga dosjusteringar är

kapsel 400/100 mg BID)

 

Cmax: ↑ 29%

 

nödvändiga.

 

 

Lopinavir:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

(hämning av CYP3A)

 

HIV CCR5 – antagonister

 

 

Maravirok

 

Maravirok:

Dosen av maravirok ska sänkas

 

 

AUC: ↑ 295%

till 150 mg två gånger dagligen

 

 

Cmax: ↑ 97%

under samtidig administrering av

 

 

Beroende på CYP3A hämning av

Kaletra 400/100 mg två gånger

 

 

lopinavir/ritonavir.

dagligen.

Integrashämmare

 

 

Raltegravir

 

Raltegravir:

Ingen dosjustering är nödvändig.

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

 

Lopinavir: ↔

 

Samtidig administrering med andra HIV- proteashämmare (PIs)

Enligt gällande behandlingsrekommendationer, är dubbel terapi med proteashämmare generellt sett inte rekommenderad.

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

Samtidig administrering av högre

ritonavir (700/100 mg

Amprenavir koncentrationer

doser av fosamprenavir (1400 mg

BID)

minskar signifikant.

BID) med lopinavir/ritonavir

 

 

(533/133 mg BID) för

(Lopinavir/ritonavir

 

proteashämmarerfarna patienter

400/100 mg BID)

 

resulterade i en högre frekvens av

 

 

gastrointestinala biverkningar och

eller

 

höjningar i triglycerider med den

 

 

kombinerade regimen utan

Fosamprenavir (1400

 

ökningar i virologisk effekt, då

mg BID)

 

den jämfördes med standarddoser

 

 

av fosamprenavir/ritonavir.

(Lopinavir/ritonavir

 

Samtidig administrering av dessa

533/133 mg BID)

 

läkemedel rekommenderas inte.

 

 

Kaletra ska inte administreras en

 

 

gång dagligen i kombination med

 

 

amprenavir.

 

 

 

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

Den lämpliga doseringen för

 

AUC: ↔

denna kombination gällande

 

Cmin: ↑ 3,5-gånger

effekt och säkerhet har inte

 

Cmax: ↓

säkerställts.

 

(jämfört med indinavir 800 mg

 

 

TID ensamt)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(jämfört med historisk

 

 

jämförelse)

 

Sakvinavir

Sakvinavir: ↔

Inga dosjusteringar är

1000 mg BID

 

nödvändiga.

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Samtidig administrering av dessa

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

läkemedel rekommenderas inte.

 

Cmin: ↓ 70%

 

 

Cmax: ↓ 47%

 

Magsyrereducerande medel

 

Omeprazol (40 mg QD)

Omeprazol: ↔

Inga dosjusteringar är

 

Lopinavir: ↔

nödvändiga.

 

 

Ranitidin (150 mg

Ranitidin: ↔

Inga dosjusteringar är

singel dos)

 

nödvändiga.

Alfa1-adrenoreceptorantagonist:

 

Alfuzosin

Alfuzosin:

Samtidig administrering av

 

På grund av CYP3A-hämning av

Kaletra och alfuzosin är kontra-

 

lopinavir/ritonavir, förväntas

indicerat (se avsnitt 4.3) eftersom

 

koncentrationerna av alfuzosin

alfuzosin-relaterad toxicitet,

 

öka.

inkluderande hypotension, kan

 

 

öka.

Analgetika

 

 

Fentanyl

Fentanyl:

Noggrann övervakning av

 

Ökad risk för biverkningar

biverkningar

 

(andningsdepression, sedering)

(andningsdepression men även

 

beroende på en högre plasma

sedering) rekommenderas då

 

koncentration pga CYP3A4

fentanyl ges samtidigt som

 

hämning av Kaletra.

Kaletra.

Kärlvidgande läkemedel

 

 

Ranolazin

På grund av CYP3A-hämning

Samtidig administrering av

 

orsakad av lopinavir/ritonavir,

Kaletra och ranolazin är

 

förväntas koncentrationerna av

kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

 

ranolazin öka.

 

Antiarrytmika

 

 

Amiodaron, Dronedaron

Amiodaron, Dronedaron:

Samtidig administrering av

 

Koncentrationerna kan öka på

Kaletra och amiodaron eller

 

grund av CYP3A4-hämning av

dronedaron är kontraindicerat (se

 

Kaletra.

avsnitt 4.3) eftersom det kan

 

 

finnas ökad risk för arrytmi eller

 

 

andra allvarliga biverkningar.

Digoxin

Digoxin:

Vid samadministrering av Kaletra

 

Plasma koncentrationer kan öka

och digoxin rekommenderas

 

beroende på P-glykoprotein

försiktighet och om möjligt,

 

hämning p.g.a. Kaletra. Den

terapeutisk

 

ökade digoxin nivån kan sjunka

läkemedelsövervakning av

 

med tiden då Pgp induktion

digoxin koncentrationerna. Detta

 

utvecklas.

rekommenderas ifall man ger

 

 

Kaletra samtidigt med digoxin.

 

 

Särskild försiktighet ska användas

 

 

då man skriver ut Kaletra till

 

 

patienter som tar digoxin

 

 

eftersom den akut hämmande

 

 

effekten av ritonavir på Pgp

 

 

förväntas signifikant höja

 

 

digoxinnivåerna. Insättning av

 

 

digoxin hos patienter som redan

 

 

står på Kaletra förväntas

 

 

resultera i lägre än förväntade

 

 

höjningar av digoxin

 

 

koncentrationer.

Bepridil, systemisk

Bepridil, systemisk lidokain och

Försiktighet är önskvärd och om

lidokain och kinidin

kinidin:

det är möjligt, terapeutisk

 

Koncentrationer kan öka då de

läkemedelsövervakning av

 

ges samtidigt med Kaletra.

läkemedelskoncentrationerna.

Antibiotika

 

 

Klaritromycin

Klaritromycin:

För patienter med nedsatt

 

Måttlig ökning i klarithromycin

njurfunktion (CrCL <30 ml/min)

 

AUC förväntas, beroende på

ska en dosreducering av

 

CYP3A hämning p.g.a. Kaletra.

klaritromycin övervägas (se

 

 

avsnitt 4.4). Försiktighet ska

 

 

utövas då klaritromycin ges

 

 

tillsammans med Kaletra för

 

 

patienter med nedsatt lever- eller

 

 

njurfunktion.

Cancerläkemedel

 

 

Afatinib

Afatinib:

Administrering av afatinib med

 

AUC: ↑

Kaletra ska göras med

(Ritonavir 200 mg, två

Cmax: ↑

försiktighet. Se produktresumén

gånger dagligen)

Graden av ökning beror på

för afatinib för

 

dosjusteringsrekommendationer.

 

tidpunkten för administrering av

Biverkningar förknippade med

 

ritonavir.

afatinib ska bevakas.

 

Beror på hämning av BCRP

 

 

(bröstcancerresistensprotein/ABC

 

 

G2) och akut hämning av P-gp,

 

 

orsakad av Kaletra.

 

Ceritinib

Serumkoncentrationerna kan öka

Administrering av ceritinib med

 

på grund av hämning av CYP3A

Kaletra ska göras med

 

och P-gp, orsakad av Kaletra.

försiktighet. Se produktresumén

 

 

för ceritinib för

 

 

dosjusteringsrekommendationer.

 

 

Biverkningar förknippade med

 

 

ceritinib ska bevakas.

De flesta

De flesta tyrosinkinashämmare

Noggrann monitorering av

tyrosinkinashämmare

såsom dasatinib och nilotinib,

toleransen med dessa cytostatika.

såsom dasatinib och

även vinkristin och vinblastin:

 

nilotinib, vinkristin,

Risk för ökat antal biverkningar

 

vinblastin

beroende på högre

 

 

serumkoncentrationer beroende

 

 

på CYP3A hämning p.g.a.

 

 

Kaletra.

 

Antikoagulantia

 

 

Warfarin

Warfarin:

Det rekommenderas att INR

 

Koncentrationer kan påverkas vid

(international normalised ratio)

 

samtidig administrering med

övervakas.

 

Kaletra beroende på CYP2C9

 

 

induktion.

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

Samtidig administrering av

 

AUC: ↑ 153%

rivaroxaban och Kaletra kan öka

(Ritonavir 600 mg två

Cmax: ↑ 55%

exponering för rivaroxaban vilket

gånger dagligen)

Beroende på hämning av CYP3A

kan öka risken för blödning.

 

och P-gp på lopinavir/ritonavir.

Användningen av rivaroxaban

 

 

rekommenderas inte hos patienter

 

 

som samtidig får behandling med

 

 

Kaletra (se avsnitt 4.4).

Vorapaxar

Serumkoncentrationerna kan öka

Samtidig administrering av

 

på grund av hämning av CYP3A,

vorapaxar med Kaletra

 

orsakad av Kaletra.

rekommenderas inte (se avsnitt

 

 

4.4 och produktresumén för

 

 

vorapaxar).

Antiepileptika

 

 

Fenytoin

Fenytoin:

Försiktighet ska utövas då

 

Steady-state koncentrationer var

fenytoin administreras med

 

måttligt reducerade beroende på

Kaletra.

 

CYP2C9 och CYP2C19

 

 

induktion p.g.a. Kaletra.

Fenytoinnivåer ska övervakas då

 

 

samtidig administrering med

 

Lopinavir:

lopinavir/ritonavir sker.

 

Koncentrationer är reducerade

 

 

berorende på CYP3A induktion

Vid samtidig administrering med

 

p.g.a. fenytoin.

fenytoin, förväntas en ökning av

 

 

Kaletradosen. Dosejustering har

 

 

inte utvärderats i klinisk

 

 

användning.

 

 

Kaletra ska inte administreras en

 

 

gång dagligen i kombination med

 

 

fenytoin.

 

 

 

Karbamazepin och

Karbamazepin:

Försiktighet ska utövas då

fenobarbital

Serumkoncentrationer kan öka

karbamazepin eller fenobarbital

 

beroende på CYP3A hämning av

administreras med Kaletra.

 

Kaletra.

Karbamazepin och fenobarbital

 

 

 

Lopinavir:

nivåer ska monitoreras vid

 

Serumkoncentrationer kan minska

samtidig administrering med

 

beroende på CYP3A induktion av

lopinavir/ritonavir.

 

karbamazepin och fenobarbital.

Vid samtidig administrering med

 

 

karbamazepin eller fenobarbital,

 

 

förväntas en ökning av

 

 

Kaletradosen. Dosjustering har

 

 

inte utvärderats i klinisk

 

 

användning.

 

 

Kaletra ska inte administreras en

 

 

gång dagligen i kombination med

 

 

karbamezepin och fenobarbital.

 

 

 

Lamotrigin och valproat

Lamotrigin:

Patienter ska noga monitoreras

 

AUC: ↓ 50%

för sänkta VPA-effekter

 

Cmax: ↓ 46%

Kaletra och valproinsyra och

 

Cmin: ↓ 56%

valproat ges samtidigt.

 

Beroende på induktion av

Hos patienter som påbörjar eller

 

lamotrigin glukuronidation

avslutar Kaletra under tiden de tar

 

 

underhållsdos av lamotrigin:

 

Valproat: ↓

Lamotrigin dosen kanske behöver

 

 

ökas då Kaletra läggs till eller

 

 

sänkas om Kaletra avslutas;

 

 

därför ska plasmanivåerna

 

 

kontrolleras, speciellt före och

 

 

under 2 veckor efter insättning

 

 

eller avslut av Kaletra, för att se

 

 

ifall dosjustering av lamotrigin

 

 

behövs.

 

 

Hos patienter som använder

 

 

Kaletra och som påbörjar

 

 

lamotrigin: Inga dosjusteringar

 

 

till den rekommenderade

 

 

dosökningen av lamotrigin

 

 

behövs.

Antidepressiva och ångestdämpande medel

 

 

 

 

Trazodon singeldos

Trazodon:

Det är inte känt ifall

 

AUC: ↑ 2,4-gånger

kombinationen av

(Ritonavir, 200 mg

 

lopinavir/ritonavir orsakar en

BID)

Biverkningar som illamående,

liknande ökning i

 

yrsel, hypotension och synkope

trazodonexponering.

 

sågs vid samtidig administrering

Kombinationen ska användas

 

av trazodon och ritonavir.

med försiktighet och en lägre dos

 

 

av trazodon ska övervägas.

 

 

 

Svampmedel

 

 

Ketokonazol och

Ketokonazol, itrakonazol: Serum

Höga doser av ketokonazol och

itrakonazol

koncentrationer kan öka beroende

itrakonazol (> 200 mg/dag)

 

på CYP3A hämning p.g.a.

rekommenderas inte.

 

Kaletra.

 

Vorikonazol

Vorikonazol:

Samtidig administrering av

 

Koncentrationer kan minska.

vorikonazol och låga doser

 

 

ritonavir (100 mg BID), såsom

 

 

innehållet i Kaletra ska undvikas

 

 

såvida inte en utvärdering av

 

 

nytta/risk för patienten

 

 

rättfärdigar användningen av

 

 

vorikonazol.

Giktmedel

Kolkicin enkeldos

 

Kolkicin:

Samtidig administrering av

 

 

 

AUC: ↑ 3-faldig

Kaletra och kolkicin till patienter

(Ritonavir 200 mg två

 

Cmax: ↑ 1,8-faldig

med nedsatt njur- och/eller

gånger dagligen)

 

På grund av P-glykoprotein

leverfunktion är kontraindicerat

 

 

 

transporthämning och/eller

på grund av en potentiell ökning

 

 

 

CYP3A4-hämning av ritonavir.

av kolkicin-relaterade, allvarliga

 

 

 

 

och/eller livshotande reaktioner,

 

 

 

 

såsom neuromuskulär toxicitet

 

 

 

 

(inklusive rabdomyolys) (se

 

 

 

 

avsnitt 4.3 och 4.4). En

 

 

 

 

reducering av kolkicindosen eller

 

 

 

 

ett avbrott i kolkicinbehandlingen

 

 

 

 

rekommenderas till patienter med

 

 

 

 

normal njur- eller leverfunktion

 

 

 

 

om behandling med Kaletra är

 

 

 

 

nödvändig. Läs produktresumén

 

 

 

 

för kolkicin.

Läkemedel mot infektioner

 

 

Fusidinsyra

 

Fusidinsyra:

Samtidig administrering av

 

 

 

Koncentrationer kan ökas till

Kaletra och fusidinsyra är kontra-

 

 

 

följd av CYP3A-hämning av

indicerat vid dermatologiska

 

 

 

lopinavir/ritonavir.

indikationer på grund av ökad risk

 

 

 

 

för biverkningar relaterade till

 

 

 

 

fusidinsyra, främst rabdomyolys

 

 

 

 

(se avsnitt 4.3). Då det används

 

 

 

 

vid osteo-artikulära infektioner,

 

 

 

 

när samtidig administrering är

 

 

 

 

oundviklig, rekommenderas starkt

 

 

 

 

en noggrann klinisk monitorering

 

 

 

 

med avseende på muskulära

 

 

 

 

biverkningar (se avsnitt 4.4).

Antimykobakteriell behandling

 

Bedakilin

 

Bedakilin:

På grund av risken för bedakilin-

(singeldos)

 

AUC: ↑ 22%

relaterad biverkningar ska

(Lopinavir/ritonavir

 

 

Cmax: ↔

kombinationen av bedakilin och

 

En mer uttalad effekt på

lopinavir/ritonavir undvikas. Om

400/100 mg BID,

 

nyttan överväger risken måste

flerdos)

 

plasmaexponering av bedakilin

samtidig administrering av

 

 

 

kan observeras under långvarig

bedakilin med lopinavir/ritonavir

 

 

 

samtidig administrering med

ske med försiktighet. Mer

 

 

 

lopinavir/ritonavir.

frekvent

 

 

 

CYP3A4-hämning sannolikt på

elektrokardiogrammonitorering

 

 

 

och monitorering av

 

 

 

grund av lopinavir/ritonavir.

transaminaser rekommenderas (se

 

 

 

 

avsnitt 4.4 och bedakilins

 

 

 

 

produktresumé).

Delamanid (100 mg

Delamanid:

Om samtidig administrering av

BID)

AUC:22%

delamanid och lopinavir/ritonavir

 

 

bedöms vara nödvändig

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (aktiv metabolit av

rekommenderas mycket frekvent

400/100 mg BID)

delamanid):

elektrokardiogrammonitorering

 

AUC: ↑ 30%

under hela behandlingsperioden

 

 

med delamanid, på grund av

 

En mer uttalad effekt av

risken för QTc-förlängning

 

exponeringen för DM-6705 kan

associerad med DM-6705 (se

 

observeras vid långvarig,

avsnitt 4.4 och produktresumén

 

samtidig administrering med

för delamanid).

 

lopinavir/ritonavir.

 

Rifabutin, 150 mg QD

Rifabutin (modersubstans och

När det ges tillsammans med

 

aktiv 25-O-desacetyl metabolit):

Kaletra är den rekommenderade

 

AUC: ↑ 5,7-gånger

dosen av rifabutin 150 mg 3

 

Cmax: ↑ 3,5- gånger

gånger i veckan på bestämda

 

 

dagar (till exempel måndag-

 

 

onsdag-fredag).

 

 

Ökad övervakning av rifabutin-

 

 

relaterade biverkningar, inklusive

 

 

neutropeni och uveit, är motiverat

 

 

då en ökad exponering av

 

 

rifabutin kan förväntas.

 

 

Ytterligare dosreduktion av

 

 

rifabutin till 150 mg två gånger i

 

 

veckan på bestämda dagar

 

 

rekommenderas för patienter där

 

 

dosen 150 mg 3 gånger per vecka

 

 

inte tolereras.

 

 

Observera, att en dosering på 150

 

 

mg två gånger per vecka kanske

 

 

inte ger en optimal exponering

 

 

för rifabutin, vilket därmed leder

 

 

till en risk för rifamycin-resistens

 

 

och behandlingssvikt. Kaletra

 

 

behöver inte dosjusteras.

Rifampicin

Lopinavir:

Samtidig administrering av

 

Stora sänkningar i lopinavir

Kaletra tillsammans med

 

koncentrationer kan observeras

rifampicin rekommenderas inte

 

beroende på CYP3A induktion

då sänkningen av lopinavir

 

p.g.a. rifampicin.

koncentrationer i sin tur märkbart

 

 

kan sänka lopinavirs terapeutiska

 

 

effekt En dosjusering av Kaletra

 

 

400 mg/400 mg (dvs. Kaletra

 

 

400/100 mg + ritonavir 300 mg)

 

 

två gånger dagligen har

 

 

kompenserat för den CYP 3A4-

 

 

inducerande effekten av

 

 

rifampicin. En sådan dosjustering

 

 

kan dock vara sammankopplad

 

 

med ALT/AST höjningar och

 

 

med ökning av gastrointestinala

 

 

problem. Därför ska denna

 

 

kombinationen undvikas såvida

 

 

den inte anses vara strikt

 

 

nödvändig. Om denna

 

 

kombination anses vara

 

 

oundviklig, kan en ökad dos av

 

 

Kaletra med 400 mg/400 mg två

 

 

gånger dagligen administreras

 

 

tillsammans med rifampicin

 

 

under noggrann terapeutisk

 

 

övervakning och

 

 

säkerhetsövervakning.

 

 

Kaletradosen ska titreras upp,

 

 

endast efter att rifampicin har

 

 

initierats (se avsnitt 4.4).

Antipsykotika

 

 

Lurasidon

På grund av CYP3A-hämning

Samtidig administrering med

 

orsakad av lopinavir/ritonavir,

lurasidon är kontraindicerat (se

 

förväntas koncentrationerna av

avsnitt 4.3).

 

lurasidon öka.

 

Quetiapin

På grund av CYP3A-hämning av

Samtidig administrering av

 

lopinavir/ritonavir, förväntas

Kaletra och quetiapin är kontra-

 

koncentrationerna av quetiapin

indicerat eftersom quetiapin-

 

öka.

relaterad toxicitet kan öka.

Benzodiazepiner

 

 

Midazolam

Oralt midazolam:

Kaletra får inte administreras

 

AUC: ↑ 13-gånger

tillsammans med oralt midazolam

 

Parenteralt midazolam:

(se avsnitt 4.3). Försiktighet ska

 

AUC: ↑ 4- gånger beroende på

utövas vid samtidig

 

CYP3A hämning p.g.a. Kaletra

administrering av Kaletra och

 

 

parenteralt midazolam. Om

 

 

Kaletra ges samtidigt som

 

 

parenteralt midazolam, ska detta

 

 

ske på intensivvårdsavdeling eller

 

 

liknande som kan säkerställa

 

 

noggrann klinisk monitoring och

 

 

lämplig medicinsk omvårdnad vid

 

 

eventuell andningsdepression

 

 

och/eller förlängd sedering.

 

 

Dosjustering för midazolam ska

 

 

övervägas speciellt om mer än en

 

 

singeldos av midazolam

 

 

administeras.

Beta2-adrenoceptoragonister (långverkande)

 

Salmeterol

Salmeterol:

Kombinationen kan resultera i

 

Koncentrationerna förväntas öka

ökad risk för kardiovaskulära

 

på grund av CYP3A-hämning av

biverkningar som associeras med

 

lopinavir/ritonavir.

salmeterol, inkluderande QT-

 

 

förlängning, palpitationer och

 

 

sinustakykardi.

 

 

Samtidig administrering av

 

 

Kaletra och salmeterol

 

 

rekommenderas inte (se avsnitt

 

 

4.4).

Kalciumkanalblockerare

 

 

Felodipin, nifedipin och

Felodipin, nifedipin och

Klinisk monitoring av

nikardipin

nikardipin:

terapeutiska effekter och

 

Koncentrationer kan öka

biverkningar rekommenderas då

 

beroende på CYP3A hämning

dessa läkemedel ges samtidigt

 

p.g.a. Kaletra.

med Kaletra.

Kortikosteroider

 

 

Dexametason

Lopinavir:

Klinisk monitoring av antiviral

 

Koncentrationer kan sjunka

effekt rekommenderas då dessa

 

beroende på CYP3A induktion

läkemedel ges samtidigt med

 

p.g.a. dexametason.

Kaletra.

Inhalerbart, injicerbart

Flutikasonpropionat, 50 g

Större effekter kan förväntas då

eller intranasalt

intranasalt 4 gånger dagligen:

flutikasonpropionat inhaleras

flutikasonpropionat,

Plasma koncentrationer ↑

Systemeffekter av

budesonid, triamcinolon

Kortisol nivåer ↓ 86%

kortikosteroider, inklusive

 

 

Cushing's syndrom och

 

 

binjuresuppression har

 

 

rapporterats hos patienter som

 

 

fått ritonavir samtidigt med

 

 

inhalerat eller intranasalt

 

 

administerat flutikasonpropionat;

 

 

detta kan också inträffa med

 

 

andra kortikosteroider som

 

 

metaboliseras via P450 3A t ex

 

 

budesonid och triamcinolon.

 

 

Därför rekommenderas inte

 

 

samtidig administrering av

 

 

Kaletra och dessa

 

 

glukokortikoider, såvida inte den

 

 

potentiella nyttan överväger

 

 

riskerna för systemeffekter av

 

 

kortikosteroiderna (se avsnitt

 

 

4.4). En dosreducering av

 

 

glukokortikoiden skall övervägas

 

 

med noggrann övervakning av

 

 

lokal- och systemeffekter eller

 

 

byte till en glukokortikoid, vilken

 

 

inte är ett substrat för CYP3A4 (t

 

 

ex beklometason). Dessutom, om

 

 

utsättning av glukokortikoider

 

 

skall ske, kan den behöva ske

 

 

successivt under en längre period.

Fosfodiesteras (PDE5) hämmare

 

Avanafil

Avanafil:

Användning av avanafil

(ritonavir 600 mg BID)

AUC: ↑ 13- gånger

tillsammans med Kaletra är

 

Beroende på CYP3A4 hämning

kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

 

av lopinavir/ritonavir.

 

 

 

 

Tadalafil

Tadalafil:

Vid behandling av pulmonell

 

AUC: ↑ 2- gånger

arteriell hypertoni: Samtidig

 

Beroende på CYP3A4 hämning

administrering av Kaletra och

 

p.g.a. lopinavir/ritonavir.

sildenafil är kontraindicerat (se

 

 

avsnitt 4.3). Samtidig

Sildenafil

Sildenafil:

administrering av Kaletra och

 

AUC: ↑ 11- gånger

tadalafil rekommenderas inte.

 

Beroende på CYP3A4 hämning

Vid erektil dysfunktion:

 

av lopinavir/ritonavir.

 

 

Särskild försiktighet måste iakttas

 

 

vid förskrivning av sildenafil eller

 

 

tadalafil till patienter som får

 

 

Kaletra, med ökad monitorering

 

 

med avseende på biverkningar

 

 

som hypotension, synkope,

 

 

synförändringar och förlängd

 

 

erektion (se avsnitt 4.4). Vid

 

 

samtidig administreing med

 

 

Kaletra får inte sildenafildosen

 

 

överskrida 25 mg på 48 timmar

 

 

och tadalafildosen får inte

 

 

överskrida 10 mg på 72 timmar.

Vardenafil

Vardenafil:

Användning av vardenafil

 

AUC: ↑ 49- gånger

tillsammans med Kaletra är

 

Beroende på CYP3A hämning

kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

 

p.g.a. Kaletra.

 

HCV Proteashämmare

 

 

Boceprevir 800 mg tre

Boceprevir:

Det rekommenderas inte att

gånger dagligen

AUC: ↓ 45%

administrera Kaletra och

 

Cmax: ↓ 50%

boceprevir samtidigt.

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Simeprevir 200 mg

Simeprevir:

Det rekommenderas inte att

dagligen (ritonavir 100

AUC: ↑ 7.2-gånger

administera Kaletra och

mg BID)

Cmax: ↑ 4.7-gånger

simeprevir samtidigt.

 

Cmin: ↑ 14.4-gånger

 

Telaprevir 750 mg tre

Telaprevir:

Det rekommenderas inte att

gånger dagligen

AUC: ↓ 54%

administrera Kaletra och

 

Cmax: ↓ 53%

teleprevir samtidigt.

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Naturmedicinska preparat

Johannesört (Hypericum

Lopinavir:

Natrumedicinska preparat

perforatum)

Koncentrationer kan sjunka

innehållande Johannesört får inte

 

beroende på induktion av CYP3A

kombineras med lopinavir och

 

p.g.a. Johannesört.

ritonavir. Om patienten redan tar

 

 

johannesört, ska det sättas ut och

 

 

om möjligt kontrolleras

 

 

virusmängden. Lopinavir- och

 

 

ritonavirnivåerna kan stiga när

 

 

johannesört sätts ut. Dosen av

 

 

Kaletra kan behöva justeras. Den

 

 

inducerande effekten kan kvarstå

 

 

i minst 2 veckor efter utsättandet

 

 

av johannesört (se avsnitt 4.3).

 

 

Därför kan Kaletra börja tas utan

 

 

risk 2 veckor efter utsättandet av

 

 

Johannesört.

Immunosuppressiva preparat

 

Ciklosporin, sirolimus

Ciklosporin, sirolimus

En mera frekvent monitorering av

(rapamycin) och

(rapamycin), takrolimus:

de terapeutiska koncentrationerna

takrolimus

Koncentrationer kan öka

rekommenderas tills nivåerna av

 

beroende CYP3A hämning p.g.a.

dessa läkemedel i blod har

 

Kaletra.

stabiliserats.

Lipidsänkare

 

 

Lovastatin och

Lovastatin, simvastatin:

Eftersom föhöjda koncentrationer

simvastatin

Märkbart förhöjda

av HMG-CoA reduktashämmare

 

plasmakoncentrationer berorende

kan orsaka myopati, inklusive

 

på CYP3A hämning p.g.a.

rabdomyolys, är kombinationen

 

Kaletra.

av dessa läkemedel med Kaletra

 

 

kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Atorvastatin

Atorvastatin:

Kombinationen av Kaletra med

 

AUC: ↑ 5,9-gånger

atorvastin rekommenderas inte.

 

Cmax: ↑ 4,7-gånger

Om användningen av atorvastatin

 

Beroende på CYP3A hämning

anses vara strikt nödvändig ska

 

p.g.a. Kaletra.

den lägsta möjliga dosen av

 

 

atorvastatin administreras med

 

 

nogrann säkerhetsövervakning (se

 

 

avsnitt 4.4).

Rosuvastatin, 20 mg QD

Rosuvastatin:

Försiktighet ska utövas och

 

AUC: ↑ 2-gånger

sänkta doser ska övervägas då

 

Cmax: ↑ 5- gånger

Kaletra ges samtidigt med

 

Även om rosuvastatin

rosuvastatin (se avsnitt 4.4).

 

metaboliseras dåligt av CYP3A4,

 

 

observerades en ökning av

 

 

plasmakoncentrationerna. Denna

 

 

interaktionsmekanism kan

 

 

resultera från hämning av

 

 

transportprotein.

 

Fluvastatin eller

Fluvastatin, pravastatin:

Om behandling med en HMG-

pravastatin

Ingen klinisk relevant interaktion

CoA reduktashämmare är

 

förväntas.

indicerad så rekommenderas

 

Pravastatin metaboliseras inte av

fluvastatin eller pravastatin.

 

CYP450.

 

 

Fluvastatin metaboliseras delvis

 

 

av CYP2C9.

 

Opioider

Buprenorfin, 16 mg QD

Buprenorfin: ↔

Inga dosjusteringar är

 

 

nödvändiga.

Metadon

Metadon: ↓

Monitorering av

 

 

plasmakoncentrationer av

 

 

metadon rekommenderas.

Orala preventivmedel

 

 

Etinylöstradiol

Etinylöstradiol: ↓

I de fall då Kaletra ges

 

 

tillsammans med preventivmedel

 

 

innehållande etinylöstradiol

 

 

(oavsett vilken formulering t ex

 

 

oralt eller plåster), måste

 

 

ytterligare preventivmetoder

 

 

användas.

Rökavvänjningsmedel

 

 

Bupropion

Buproprion och dess aktiva

Om en samtidig administrering av

 

metabolit, hydroxybupropion:

lopinavir/ritonavir tillsammans

 

AUC och Cmax ↓ ~50%

med bupropion inte kan undvikas,

 

Denna effekt kan bero på

ska detta ske under nogrann

 

kliniskt monitorering för

 

induktion av bupropion

bupropion effekt, utan att

 

metabolism.

överskrida den rekommenderade

 

 

dosen, trots den observerade

 

 

induktionen.

Vasodilaterare:

 

 

Bosentan

Lopinavir - ritonavir:

Försiktighet bör iakttas vid

 

Lopinavir/ritonavir

administrering av Kaletra

 

plasmakoncentrationer kan

tillsammans med bosentan.

 

minska till följd av CYP3A4-

Då Kaletra administreras

 

induktion av bosentan.

tillsammans med bosentan, ska

 

 

effekten av HIV-behandling

 

Bosentan:

monitoreras och patienter bör

 

AUC: ↑ 5-fold

observeras noga med avseende på

 

Cmax: ↑ 6-fold

bosentan-toxicitet, särskilt under

 

Initialt, bosentan Cmin: ↑ ca 48-

den första veckan då läkemedlen

 

faldigt.

administreras tillsammans.

 

Till följd av CYP3A4-hämning

 

 

av lopinavir/ritonavir.

 

Riociguat

Serumkoncentrationerna kan öka

Samtidig administrering av

 

på grund av hämning av CYP3A

riociguat och Kaletra

 

och P-gp, orsakad av Kaletra.

rekommenderas inte (se avsnitt

 

 

4.4 och produktresumén för

 

 

riociguat)

Andra läkemedel

Baserat på kända metaboliska profiler, förväntas inte kliniskt signifikanta interaktioner mellan

Kaletra och dapson, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromycin eller flukonazol.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Inför beslut om antiretroviral behandling av gravida kvinnor, skall som en generell regel djurdata liksom klinisk erfarenhet tas i beaktande för att bedöma säkerheten för fostret med den tilltänkta behandlingen.

Lopinavir/ritonavir har utvärderats hos över 3000 gravida kvinnor, varav över 1000 under första trimestern.

I ett övervakningsregister (Antiretrovial Preganacy Registry), påbörjat i januari 1989, har inga ökade risker för missbildningar rapporterats vid användning av Kaletra, baserat på data från > 1000 kvinnor exponerade under trimestern. Prevalensen av missbildningar efter exponering för lopinavir i en given trimester var jämförbar med prevalensen i HIV-negativ population. Inget missbildningsmönster som pekar på en gemensam etiologi sågs. Djurstudier har visat på reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3).

Baserat på denna data är missbildningsrisken osannolik hos människa. Lopinavir kan användas under graviditeten om det finns kliniskt behov.

Amning

Studier på råtta påvisade att lopinavir utsöndras i mjölk. Det är inte känt huruvida läkemedlet utsöndras i modersmjölk hos människa. För att undvika överföring av HIV så är den allmänna rekommendationen att HIV-infekterade mammor inte under några omständigheter ska amma sina barn.

Fertilitet

Djurstudier har inte visat några effekter på fertilitet. Humandata om effekterna av lopinavir/ritonavir på fertilitet saknas.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier av effekterna på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Patienter ska informeras om att illamående har rapporterats under pågående behandling med Kaletra (se avsnitt 4.8).

4.8 Biverkningar

a. Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten hos Kaletra har undersökts hos över 2600 patienter i fas II-IV kliniska prövningar, där över 700 har fått doser av 800/200 mg (6 kapslar eller 4 tabletter) en gång dagligen. I några studier användes Kaletra i kombination med efavirenz eller nevirapin, tillsammans med nukleosid omvänt transkriptashämmare (NRTIs).

De vanligaste biverkningarna i samband med Kaletrabehandling under kliniska prövningar var diarré, illamående, kräkningar, hypertriglyceridemi och hyperkolesterolemi. Risken för diarré kan var större med dosering en gång dagligen med Kaletra. Diarré, illamående och kräkningar kan förekomma i början av behandlingen medan hypertriglyceridemi och hyperkolesterolemi kan förekomma senare. Biverkningar som utvecklades under behandling ledde till för tidigt avbrytande av studien hos 7% av patienterna i fas II-IV studier.

Det är viktigt att notera att fall av pankreatit rapporterats hos patienter som får Kaletra, inkluderande de som utvecklat hypertriglyceridemi. Därutöver, har mycket sällsynta ökningar i PR intervallet rapporterats under behandling med Kaletra (se avsnitt 4.4).

b. Tabell med biverkningar

Biverkningar från kliniska prövningar och efter marknadsföring hos vuxna och pediatriska patienter:

Följande händelser har identifierats som biverkningar. Frekvenskolumnen inkluderar alla rapporterade händelser med måttlig till allvarlig intensitet, oavsett individuell bedömning av orsakssamband. Biverkningarna redovisas i organsystem. Inom varje frekvensgruppering redovisas biverkningar i fallande allvarlighetsgrad: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 , <1/10), mindre vanliga

(≥1/1 000, <1/100) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas utifrån tillgänglig data).

Biverkningar med ”ingen känd frekvens” har identifierats via uppföljning efter marknadsföring.

Biverkningar i kliniska studier och efter marknadsföring hos vuxna patienter

Organklass

Frekvens

Biverkan

 

 

 

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga

Övre luftvägsinfektion

 

Vanliga

Nedre luftvägsinfektion, hudinfektioner

 

 

inklusive celluliter, follikulit och furunkulos

 

 

 

Blodet och lymfsystemet

Vanliga

Anemi, leukopeni, neutropeni, lymfadenopati

 

 

 

Immunsystemet

Vanliga

Hypersensitivitet inklusive urtikaria och

 

 

angioödem

 

Mindre vanliga

Immunrekonstitutionssyndrom

 

 

 

Endokrina systemet

Mindre vanliga

Hypogonadism

 

 

 

Metabolism och nutrition

Vanliga

Blodglukosrubbningar inklusive diabetes

 

 

mellitus, hypertriglyceridemi,

 

 

hyperkolesterolemi, viktnedgång, minskad

 

 

aptit

 

Mindre vanliga

Viktuppgång, ökad aptit

 

 

 

Psykiska störningar

Vanliga

Ångest

 

Mindre vanliga

Avvikande drömmar, sänkt libido

 

 

 

Centrala och perfiera

Vanliga

Huvudvärk (inklusive migrän), neuropati

nervsystemet

 

(inklusive perifer neuropati), yrsel, insomnia

 

Mindre vanliga

Cerebrovaskulär händelse, konvulsion,

 

 

dysgeusi, ageusi, tremor

Ögon

Mindre vanliga

Nedsatt syn

 

 

 

Öron och balansorgan

Mindre vanliga

Tinnitus, vertigo

Hjärtat

Mindre vanliga

Ateroskleros såsom hjärtinfarkt,

 

 

atrioventrikulärt block,

 

 

tricuspidalisinsufficiens

 

 

 

Blodkärl

Vanliga

Hypertoni

 

Mindre vanliga

Djup ventrombos

 

 

 

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Diarré, illamående

 

Vanliga

Pankreatit1, kräkning, gastroesofagal

 

 

refluxsjukdom, gastroenterit och kolit,

 

 

buksmärta (övre och nedre), förstorad buk,

 

 

dyspepsi, hemorrojder, uppblåsthet

 

Mindre vanliga

Gastrointestinal blödning inklusive

 

 

gastrointestinalt magsår, duodenit, gastrit, och

 

 

rektal blödning, stomatit och orala sår, fekal

 

 

inkontinens, förstoppning, torr mun

Lever och gallvägar

Vanliga

Hepatit inklusive förhöjt AST, ALT och GGT

 

Mindre vanliga

Leversteatos, hepatomegali, kolangit,

 

 

hyperbilirubinemi

 

Ingen känd

Gulsot

 

frekvens

 

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Utslag inklusive makulopapulösa utslag,

 

 

dermatit/utslag inklusive eksem och seborroisk

 

 

dermatit, nattliga svettningar, pruritus

 

Mindre vanliga

Alopeci, kapillarit, vaskulit

 

Ingen känd

Stevens-Johnsons syndrom, erythema

 

frekvens

multiforme

 

 

 

Muskuloskeletala systemet och

Vanliga

Myalgi, muskuloskeletal smärta inklusive

bindväv

 

artralgi och ryggsmärta, muskelrubbningar

 

 

såsom svaghet och spasmer

 

Mindre vanliga

Rhabdomyolys, osteonekros

 

 

 

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga

Sänkt kreatininclearance, nefrit, hematuri

 

 

 

Reproduktionsorgan och

Vanliga

Erektil dysfunktion, menstruationsrubbningar,

bröstkörtlar

 

amenorré, menorrhagi

Allmänna symtom och/eller

Vanliga

Trötthet inklusive asteni

symtom vid

 

 

administeringsstället

 

 

1 Se avsnitt 4.4: pankreatit och lipider

c. Beskrivning av utvalda biverkningar

Cushings syndrom har rapporterats hos patienter som behandlas med ritonavir och flutikasonpropionat via inhalation eller nasal administrering; detta skulle även kunna förekomma med andra kortikosteroider som metaboliseras via P450 3A-systemet t ex budesonid (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Ökad kreatininfosfokinas (CPK), myalgi, myosit och mera sällan, rhabdomyolys har rapporterats med proteashämmare, särskilt i kombination med nukleosid omvänttranskriptashämmare.

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt 4.4).

Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna sjukdomar (såsom Morbus Graves) har också rapporterats; dock varierar rapporteringstiden till insjuknande, vilket kan inträffa många månader efter att behandlingen har påbörjats (se avsnitt 4.4).

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden HIV- sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).

d. Pediatrisk population

Hos barn som är 2 år och äldre liknar säkerhetsprofilen den som ses hos vuxna (se tabell i avsnitt b).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Hittills är erfarenheten av akut överdosering av Kaletra hos människa begränsad.

De ogynnsamma kliniska tecken som observerats hos hundar inkluderade salivavsöndring, kräkningar och diarré/onormal avföring. De symtom på toxicitet som observerats hos möss, råttor och hundar, inkluderade minskad aktivitet, ataxi, avmagring, uttorkning och tremor.

Det finns ingen specifik antidot vid överdosering av Kaletra. Behandling vid överdosering av Kaletra bör bestå av allmänt understödjande åtgärder inklusive kontroll av vitala funktioner och observation av patientens kliniska status. Vid behov bör ej absorberad aktiv substans elimineras genom kräkningar eller magsköljning. Aktivt kol kan också ges för att avlägsna ej absorberad aktiv substans. Eftersom Kaletra är höggradigt proteinbundet, är det osannolikt att dialys skulle avlägsna läkemedlet framgångsrikt.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: virushämmande medel för systemiskt bruk, virushämmande medel mot HIV infektioner, kombinationer, ATC-kod: J05AR10

Verkningsmekanism

Lopinavir har den virushämmande aktiviteten hos Kaletra. Lopinavir är en hämmare av HIV-1- och HIV-2-proteas. Hämning av HIV-proteas förhindrar klyvning av gag-polpolyproteinet, vilket leder till produktion av omoget, icke-infektiöst virus.

Effekter på elektrokardiogram

QTcF intervallet utvärderades i en randomiserad, placebo och aktiv (moxifloxacin 400 mg en gång dagligen) kontrollerad crossover studie hos 39 friska vuxna, med 10 mätningar över 12 timmar på dag 3. Högsta skillnaden i medelvärde för QTcF (95% övre konfidensintervall) från placebo var 3,6 (6,3) och 13,1 (15,8) för lopinavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen respektive supraterapeutiska doser på 800/200 mg två gånger dagligen. Den inducerade förlängningen i QRS intervallet från 6 msek to 9,5 msek med högsta dosen lopinavir/ritonavir (800/200 mg två gånger dagligen) bidrar till QT-förlängningen. De två doseringsregimerna resulterade dag 3 i exponeringar ungefär 1,5 och 3-

faldigt högre än de som sågs med rekommenderad lopinavir/ritonavir-dosering en gång dagligen eller två gånger dagligen vid steady state. Inga personer fick en ökning i QTcF på 60 msek från baslinjen eller ett QTcF interval som överskred den potentiellt kliniska relevanta tröskeln av 500 msek.

Måttliga förlängningar av PR intervallet sågs även hos personer som fick lopinavir/ritonavir i samma studie på dag 3. Medelvärde på förändringarna från baslinjen i PR intervallet varierade från 11,6 msek till 24,4 msek under 12-timmars intervallet efter dosering. Maximalt PR intervall var 286 msek och inget andra eller tredje gradens hjärtblock observerades (se avsnitt 4.4).

Virushämmande aktivitet in vitro

Den virushämmande aktiviteten hos lopinavir in vitro mot laboratorie- och kliniska HIV-stammar utvärderades i akut infekterade lymfoblastcellinjer respektive perifera blodlymfocyter. Utan humant serum var genomsnittligt EC50 för lopinavir mot fem olika HIV-1 laboratoriestammar 19 nM. Utan

och med 50 % humant serum var genomsnittligt EC50 för lopinavir mot HIV-1IIIB hos MT4-celler 17 nM respektive 102 nM. Utan humant serum var genomsnittligt EC50 för lopinavir 6,5 nM mot flera

HIV-1 kliniska isolat.

Resistens

In vitro-selektion av resistens

Isolat av HIV-1 med reducerad känslighet för lopinavir har selekterats in vitro. HIV-1 har passerats in vitro med lopinavir ensamt och med lopinavir plus ritonavir vid koncentrationer som representerar de plasmakoncentrationsintervaller som observerats under behandling med Kaletra. Genotypisk och fenotypisk analys av virus som selekterats i de här passagerna talar för att närvaron av ritonavir vid dessa koncentrationer påverkar inte mätbart selektionen av lopinavirresistenta virus. Sammanfattningsvis tyder in vitro fenotypning av korsresistensen mellan lopinavir och andra proteashämmare på att nedsatt känslighet mot lopinavir är starkt korrelerad till nedsatt känslighet mot ritonavir och indinavir, men icke starkt korrelerat till nedsatt känslighet mot amprenavir, saquinavir och nelfinavir.

Resistensanalys i ARV-naiva patienter

I kliniska studier med ett begränsat antal analyserade isolat, har resistensselektion för lopinavir inte observerats hos naiva patienter som saknar signifikant proteashämmarresistens vid baslinjen. Se vidare den detaljerade beskrivningen av de kliniska studierna.

Resistensanalys i PI-erfarna patienter

Urvalet av resistens mot lopinavir i patienter som fallerat tidigare proteashämmarbehandling karakteriserades genom att analysera de longitudinella isolaten från 19 proteashämmar-erfarna patienter i 2 Fas II och en Fas III studier. Dessa patienter hade antingen haft ofullständig virologisk suppression eller viral återuppblossning (”rebound”) efter att initialt ha svarat på Kaletra, och uppvisade ökande resistens in vitro mellan baslinjen och återuppblossningen (definierat som tillkommande av nya mutationer eller 2-faldig förändring i den fenotypa känsligheten för lopinavir). Ökande resistens var vanligast i patienter där baslinje-isolaten hade flera proteashämmar-associerade mutationer, men <40-faldigt minskad känslighet för lopinavir vid baslinjen. Mutationerna V82A, I54V och M46I var de vanligast förekommande. Mutationerna L33F, I50V och V32I kombinerad med I47V/A sågs också. De 19 isolaten visade en 4,3-faldig ökning i IC50 jämfört med baslinje-isolaten (från 6,2- till 43-faldig, jämfört med vildtypsvirus).

Genotypiska korrelat av minskad fenotypisk känslighet för lopinavir hos virus som selekterats av andra proteashämmare. Den virushämmande aktiviteten av lopinavir in vitro mot 112 kliniska isolat som tagits från patienter med misslyckad behandling med en eller fler proteashämmare, utvärderades. Inom denna panel, associerades följande mutationer hos HIV-proteas med minskad in vitro-känslighet för lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V och L90M. Den mediana EC50 för lopinavir mot isolat med 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 och 8 - 10 mutationer vid aminosyrapositionerna ovan, var 0,8, 2,7 13,5 respektive 44,0-faldigt högre än EC50 mot vildtyp-HIV. De 16 virustyperna som uppvisade > 20-faldig förändring av känsligheten innehöll alla mutationer vid positionerna 10, 54, 63 plus 82 och/eller 84. Dessutom innehöll de ett genomsnitt

av 3 mutationer vid aminosyrapositionerna 20, 24, 46, 53, 71 och 90. Utöver de mutationer som beskrivs ovan, har mutationerna V32I och I47A observerats i rebound-isolat med reducerad lopinavir- känslighet från proteashämmar-erfarna patienter som får Kaletrabehandling och mutationerna I47A och L76V har observerats i rebound-isolat med reducerad lopinavir-känslighet från patienter som får Kaletrabehandling.

Slutsatser angående betydelsen av särskilda mutationer eller mutationsmönster omvärderas vid ytterligare data och det rekommenderas att alltid anlita aktuella tolkningssystem vid analys av testresultat av resistens.

Kaletras antivirala aktivitet hos patienter som ej svarat på terapi med proteashämmare

Den kliniska relevansen av minskad in vitro-känslighet för lopinavir har undersökts genom att den virologiska responsen på Kaletraterapi med avseende på virusgenotyp och -fenotyp vid basnivån har utvärderats hos 56 patienter som inte svarat på tidigare behandling med multipla proteashämmare. Lopinavirs EC50 mot de 56 utgångsvirusisolaten sträckte sig från 0,6 till 96-faldigt högre än EC50 mot vildtyp-HIV. Efter 48 veckors behandling med Kaletra, efavirenz och nukleosid omvänt-transkriptas- hämmare, observerades plasma-HIV RNA ≤ 400 kopior/ml hos 93 % (25/27), 73% (11/15) och 25% (2/8) av patienterna med respektive < 10-faldig, 10 till 40-faldig, och > 40-faldig minskad känslighet för lopinavir på utgångsnivån. Dessutom observerades virologisk respons hos 91 % (21/23), 71% (15/21) och 33 % (2/6) av patienterna med 0 - 5, 6 - 7, och 8 - 10 mutationer av ovannämnda mutationer hos HIV-proteas associerat med minskad in vitro-känslighet för lopinavir. Eftersom dessa patienter inte tidigare exponerats för vare sig Kaletra eller efavirenz, kan en del av svaret tillskrivas den antivirala aktiviteten hos efavirenz, särskilt hos patienter med kraftigt lopinavirresistent virus. Studien innehöll ingen kontrollarm för patienter som inte får Kaletra.

Korsresistens

Övriga proteashämmares aktivitet mot isolat som utvecklade ökande resistens mot lopinavir efter Kaletra-behandling i proteashämmar-erfarna patienter: Befintligheten av korsresistens mot andra proteashämmare analyserades i 18 rebound-isolat som hade visat utvecklande av resistens mot lopinavir under tre Fas II och en Fas III-studier med Kaletera hos proteashämmar-erfarna patienter. Medelökningen av lopinavirs IC50 i dessa 18 isolat vid baslinjen och återuppblossningen var 6,9- respektive 63-faldig, jämfört med vildtypsvirus. I allmänhet antingen bibehöll (om de var korsresistenta vid baslinjen) eller utvecklade isolaten signifikant korsresistens mot indinavir, saquinavir och atazanavir. Måttliga sänkningar av amprenaviraktivitet noterades, med en från 3,7- till 8-faldig medianökning av IC50 i baslinje- respektive rebound-isolaten. Isolaten behöll sin känslighet för tipranavir med en medianökning av IC50 i baslinje- respektive rebound-isolaten med 1,9- och 1,8- faldigt, jämfört med vildtypsvirus. Se Aptivis produktresumé för ytterligare information om användningen av tipranavir, inklusive genotypa prediktorer av behandlingssvar, i behandling av lopinavir-resistent HIV-1-infektion.

Kliniska resultat

Kaletras effekt (i kombination med andra antiretrovirala medel) på biologiska markörer (HIV RNA:s plasmanivåer och antal CD4+ T-celler) har undersökts i 48 till 360-veckors, kontrollerade studier med Kaletra.

Användning hos vuxna

Patienter utan tidigare antiretroviral terapi

Studien M98-863 var en randomiserad, dubbelblind prövning på 653 för antiretroviralt behandlings- naiva patienter, vilken undersökte Kaletra (400/100 mg två gånger dagligen) jämfört med nelfinavir (750 mg tre gånger dagligen) plus staduvudin och lamivudin. Genomsnittligt ingångsvärde för antalet CD4+ T-celler var 259 celler/mm3 (intervall: 2 till 949 celler/mm3) och genomsnittligt plasmaingångsvärde för HIV-1 RNA var 4,9 log10 kopior/ml (intervall: 2.6 till 6,8 log10 kopior/ml).

Tabell 1

Resultat vecka 48: Studie M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

HIV RNA < 400 kopior/ml*

75%

63%

HIV RNA < 50 kopior /ml*†

67%

52%

Genomsnittlig ökning från

ingångsvärdet av antal CD4+

 

 

T-celler (celler/mm3)

 

 

* “intent to treat analys” i vilken patienter som saknar värden bedöms som virologiska misslyckanden

† p<0,001

Etthundratretton nelfinavir-behandlade patienter och 74 lopinavir/ritonavir-behandlade patienter hade ett HIV RNA över 400 kopior/ml under behandling från vecka 24 till vecka 96. Av dessa, kunde isolat från 96 nelfinavir-behandlade patienter och 51 lopinavir/ritonavir-behandlade patienter amplifieras för resistenstestning. Resistens mot nelfinavir, definierat som närvaron av D30N eller L90M-mutationen i proteas, sågs hos 41/96 (43%) patienter. Resistens mot lopinavir, definierat som närvaro av primära eller ”active site”-mutationer i proteas (se ovan), sågs hos 0/51 (0%) patienter. Frånvaron av lopinavirresistens bekräftades genom fenotypisk analys.

Studie M05-730 var en randomiserad, öppen, multicenter studie som jämförde behandling med Kaletra 800/200 mg en gång dagligen plus tenofovir DF och emtricitabin jämfört med Kaletra 400/100 mg två gånger daglien plus tenofovir DF och emtricitabin hos 664 antiretroviralt behandlingsnaiva patienter. Beroende på den farmakokinetiska interaktionen mellan Kaletra och tenofovir (se avsnitt 4.5), kanske resultaten från denna studie inte är strikt extrapolära då andra behandlingar används med Kaletra. Patienter randomiserades i en 1:1 ratio för att antingen få Kaletra 800/200 mg en gång dagligen (n = 333) eller Kaletra 400/100 mg två gånger dagligen (n = 331). Ytterligare stratifiering inom varje grupp var 1:1 (tablett jämfört med mjuk kapsel). Patienter gavs antingen tabletten eller mjuk kapsel under 8 veckor, efter detta så fick alla patienter tablettformuleringen en gång dagligen eller två gånger dagligen under återstoden av studien. Patienter gavs emtricitabin 200 mg en gång dagligen och tenofovir DF 300 mg en gång dagligen. Protokolldefinierad non-inferiority av en gång dagligen dosering jämfört med två gånger dagligen dosering, demonstrerades om den lägre gränsen av det 95% konfidensintervallet för skillnaden i proportion av patienter som svarade (en gång dagligen minus två gånger dagligen) exkluderade -12% vid vecka 48. Medelåldern hos patienterna som ingick i studien var 39 år (intervall: 19 till 71); 75% var kaukasier och 78% var män. Genomsnittligt utgångsvärde för antal CD4+ T-celler var 216 celler/ mm3 (intervall: 20 till 775 celler/mm3) och genomsnittligt utgångsvärde för HIV-1 RNA plasma var 5,0 log10 kopior/ml (intervall: 1,7 till 7,0 log10 kopior/ml).

Tabell 2

Virologiskt svar från patienter i studien vid vecka 48 och vecka 96

 

 

Vecka 48

 

 

Vecka 96

 

 

QD

BID

Skillnad

QD

BID

Skillnad

 

 

 

[95% CI]

 

 

[95% CI]

NC= Failure

257/333

251/331

1,3 %

216/333

229/331

-4,3%

 

(77,2%)

(75,8%)

[-5,1; 7,8]

(64,9%)

(69,2%)

[-11,5; 2,8]

 

 

 

 

 

 

 

Observerad

257/295

250/280

-2,2%

216/247

229/248

-4.9%

data

(87,1%)

(89,3%)

[-7,4; 3,1]

(87,4%)

(92,3%)

[-10,2; 0,4]

 

 

 

 

 

 

 

 

Genomsnittlig

 

 

ökning från

 

 

 

 

 

 

ingångsvärdet

 

 

 

 

 

 

av antal CD4+

 

 

 

 

 

 

T-celler

 

 

 

 

 

 

(celler/mm3)

 

 

 

 

 

 

Efter 96 veckor, fanns resultat från genotypisk resistenstestning från 25 patiener i QD-gruppen och från 26 patienter i BID-gruppen vilka hade ofullständigt virologiskt svar. I QD-gruppen visade ingen patient lopinavirresistens, och i BID-gruppen visade 1 patient, som hade signifikant proteashämmarresistens vid baslinjen, ytterliggare lopinavirresistens.

Bibehållet virologiskt svar till Kaletra (i kombination med nukleosid/nukleotid-analoger) har också setts i en liten fas II-studie (M97-720) under 360 veckors behandling. Etthundra patienter var från början behandlade med Kaletra i studien (inklusive 51 patienter som fick 400/100 mg två gånger dagligen och 49 patienter som antingen fick 200/100 mg två gånger dagligen eller 400/200 mg två gånger dagligen). Alla patienter bytte till den öppna Kaletraarmen med dosen 400/100 mg två gånger dagligen mellan vecka 48-72. Trettionio patienter (39%) avbröt studien, inklusive 16 (16%) som avbröt beroende på biverkningar, varav en var associerad med ett dödsfall. Sextioen patienter fullföljde studien (35 patienter fick den rekommenderade dosen 400/100 två gånger dagligen genom hela studien).

Tabell 3

Resultat vecka 360: Studie M97-720

 

Kaletra (N=100)

HIV RNA < 400 kopior/ml

61%

HIV RNA < 50 kopior /ml

59%

Genomsnittlig ökning från ingångsvärdet av antal CD4+ T-

celler (celler/mm3)

 

Efter 360 veckors behandling, genomfördes lyckad genotypanalys på virala isolat från 19 av 28 patienter med bekräftad HIV RNA över 400 kopior/ml, och visade inga primära eller ”active site”- mutationer i proteas (aminosyror i position 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 och 90) eller fenotypisk proteashämmarresistens.

Patienter med tidigare antiretroviral terapi

M06-802 var en randomiserad öppen studie som jämförde säkerhet, tolerabilitet och antiviral aktivitet vid dosering en gång dagligen respektive två gånger dagligen av lopinavir/ritonavir-tabletter till 599 patienter med påvisbara virushalter under pågående antiviral behandling. Patienterna hade inte tidigare behandlats med lopnavir/ritonavir. De randomiserades i ratio 1:1 för att få antingen lopinavir/ritonavir 800/200 mg en gång dagligen (n = 300) eller lopinavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen (n = 299). Patienterna behandlades med minst två nukleosid/nukleotid analoger valda av prövningsledaren. Den inkluderade gruppen var måttligt PI-erfarna; mer än hälften av patienterna hade aldrig tidigare fåttt PI och omkring 80% av patienterna hade en virussort med mindre än 3 PI mutationer. Medelåldern på de inkluderade patienterna var 41 år (21-73 år); 51% var kaukasier and 66% var män. Medelvärdet på antalet CD4+ T-celler vid studiestart var 254 celler/mm3 (4 till 952 celler/mm3) och medelvärdet på HIV-1 RNA-nivåer vid studiestart var 4,3 log10 kopior/ml (1,7 till 6,6 log10 kopior/ml). Omkring 85% av patienterna hade <100 000 kopior/ml.

Tabell 4

Virologiskt svar från patienter i studie 802 vid vecka 48

 

QD

BID

Skillnad

 

 

 

[95% CI]

NC= Failure

171/300

161/299

3,2%

 

(57%)

(53,8%)

[-4,8%, 11,1%]

 

 

 

 

Observerad data

171/225

161/223

3,8%

 

(76,0%)

(72,2%)

[-4,3%, 11,9%]

 

 

 

 

Genomsnittlig ökning från

 

ingångsvärdet av antal

 

 

 

CD4+ T-celler (celler/mm3)

 

 

 

Efter 48 veckor, fanns resultat från genotypisk resistenstestning från 75 patienter i QD-gruppen och från 75 patienter i BID-gruppen vilka hade ofullständigt virologiskt svar. I QD-gruppen visade 6/75 (8%) patienter nya primära proteashämmarmutationer (kodon 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), likaså gjorde 12/77 (16%) patienter i BID-gruppen.

Pediatrisk användning

M98-940 var en öppen studie av Kaletra i flytande formulering givet till 100 antiretroviralnaiva (44 %) och erfarna (56 %) pediatriska patienter. Samtliga patienter var icke-nukleosid omvänt- transkriptas-hämmar-naiva. Patienterna randomiserades antingen till 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir per m2 eller 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m2. Naiva patienter fick också nukleosid omvänt transkriptas-hämmare. Erfarna patienter fick nevirapin plus upp till två nukleosid omvänt- transkriptas-hämmare. De två dosregimernas säkerhet, effekt och farmakokinetiska profiler utvärderades hos varje patient efter 3 veckors behandling. Därefter fortsatte samtliga patienter med dosen på 300/75 mg per m2. Patienterna hade en medelålder av 5 år (intervall: 6 månader till 12 år) med 14 patienter yngre än 2 år och 6 patienter 1 år eller yngre. Genomsnittligt ingångsvärde för antalet CD4+ T-celler var 838 celler/mm3 och genomsnittligt plasmaingångsvärde för HIV-1 RNA var 4,7 log10 kopior/ml.

Tabell 5

Resultat vecka 48: Studie M98-940

 

Antiretroviralnaiva

Antiretroviralerfarn

 

(N=44)

a (N=56)

HIV RNA < 400 kopior/ml

84%

75%

Genomsnittlig ökning från

ingångsvärdet av antal CD4+

 

 

T-celler (celler/mm3)

 

 

KONCERT/PENTA 18 är en prospektiv, randomiserad, öppen multicenter studie som utvärderade den farmakokinetiska profilen, effekten och säkerheten vid dosering två gånger dagligen jämfört med dosering en gång dagligen av lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tabletter som doserades efter vikt som en del av kombinerad antiretroviral terapi (cART) hos HIV-1- infekterade barn (n = 173) med virologisk suppression. Barn var lämpliga när de var i åldern <18 år, hade en vikt ≥15 kg, behandlades med cART som inkluderade lopinavir/ritonavir, HIV-1 ribonukleinsyra (RNA) <50 kopior/ml under minst 24 veckor och kunde svälja tabletter. Vid vecka 48 var effekt och säkerhet, med dosering två gånger dagligen (n = 87) av lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tabletter i den pediatriska populationen, likvärdig med effekt och säkerhet enligt tidigare genomförda studier på vuxna och pediatriska patienter som fått lopinavir/ritonavir doserat två gånger dagligen. Andelen patienter med bekräftad viral återuppblossning >50 kopior/ml under 48 veckors uppföljning var högre hos pediatriska patienter som fick lopinavir/ritonavir-tabletter en gång dagligen (12 %) än hos patienter som fick tabletter två gånger dagligen (8 %, p = 0,19), främst på grund av lägre följsamhet hos gruppen som fick tabletter en gång dagligen. Skillnad i farmakokinetiska parametrar förstärker signifikanta effektdata som visar på att dosering två gånger dagligen är gynnsamt (se avsnitt 5.2).

5.2 Farmakokinetiska uppgifter

Lopinavirs farmakokinetiska egenskaper vid samtidig administrering med ritonavir har utvärderats hos friska (vuxna) frivilliga och hos HIV-infekterade patienter. Inga påtagliga skillnader observerades mellan de två grupperna. Lopinavir metaboliseras i stort sett helt via CYP3A. Ritonavir hämmar metabolismen av lopinavir och höjer därmed plasmanivåerna av lopinavir. I studierna ger administrering av Kaletra 400/100 mg två gånger dagligen genomsnittliga plasmakoncentrationer av lopinavir vid steady-state som är 15 till 20-faldigt högre än ritonavirets hos HIV-infekterade patienter. Plasmanivåerna av ritonavir är lägre än 7 % av de som fås efter en ritonavirdos på 600 mg två gånger dagligen. Lopinavirs antivirala EC50 in vitro är cirka 10-faldigt lägre än för ritonavir. Därför beror Kaletras antivirala aktivitet på lopinavir.

Absorption

Multipel dosering med 400/100 mg Kaletra två gånger dagligen i 2 veckor och utan måltidsrestriktioner gav maximal plasmakoncentration (Cmax) av lopinavir på i genomsnitt ± SD 12,3 ± 5,4 mikrog/ml, vilket inträffade cirka 4 timmar efter administreringen. Genomsnittlig C min - koncentration vid steady state före morgondosen var 8,1 ± 5,7 mikrog/ml. Lopinavirs AUC under ett 12-timmars doseringsintervall var i genomsnitt 113,2 ± 60,5 mikrog•timme/ml. Den absoluta biotillgängligheten för lopinavir tillsammans med ritonavir hos människor har inte fastställts.

Effekten av föda på oral absorption

Administrering av engångsdos 400/100 mg Kaletra tabletter under icke-fastande förhållanden (högt fettinnehåll, 872 kcal, 56% från fett) jämfört med fastande tillstånd, resulterade inte i några signifikanta skillnder i Cmax och AUCinf. . Kaletra tabletter kan därför tas med eller utan föda. Kaletra tabletter har också visat mindre farmokokinetisk variabilitet under alla måltidsförhållanden jämfört med Kaletra mjuka kapslar.

Distribution

Vid steady state är lopinaviret cirka 98 - 99 % bundet till serumproteiner. Lopinavir binder till både alfa-1-syra glykoprotein (AAG) och albumin. Det har dock en högre affinitet till AAG. Vid steady state är lopinavirs proteinbindning konstant inom observerat koncentrationsintervall efter 400/100 mg Kaletra två gånger dagligen och jämförbar mellan friska och HIV-positiva personer.

Metabolism

In vitro-experiment med humana levermikrosomer indikerar att lopinavir i första hand undergår oxidativ metabolism. Lopinavir metaboliseras i hög grad via det hepatiska cytokrom P450-systemet, nästan uteslutande av isoenzymet CYP3A. Ritonavir är en potent CYP3A-hämmare som hämmar metabolismen av lopinavir varför den höjer lopinavirs plasmanivåer. En 14C-lopinavirstudie på människor visade att 89 % av plasmaradioaktiviteten efter en singeldos på 400/100 mg Kaletra härrörde från den aktiva modersubstansen. Minst 13 oxidativa metaboliter av lopinavir har identifierats hos människa. Det epimeriska paret 4-oxo och 4-hydroxymetabolit är de viktigaste metaboliterna med antiviral aktivitet men omfattar endast minimala mängder total plasmaradioaktivitet. Ritonavir har visats inducera metabola enzymer, vilket leder till induktion av den egna metabolismen och sannolikt induktion av lopinavirs metabolism. Lopinavirkoncentrationer före dos avtar med tiden vid multipel dosering och stabiliseras efter cirka 10 dagar till 2 veckor.

Eliminering

Efter en 400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavirdos återfanns cirka 10,4 ± 2,3 % och 82,6 ± 2,5 % av en administrerad dos av 14C-lopinavir i urin respektive faeces. Oförändrat lopinavir svarade för cirka 2,2 % och 19,8 % av den administrerade dosen i urin respektive faeces. Efter upprepad dosering utsöndras mindre än 3 % av lopinavirdosen oförändrad i urinen. Lopinavirs effektiva (topp till dal) halveringstid under ett 12-timmars doseringsintervall var i genomsnitt 5 - 6 timmar, och lopinavirs orala clearance (CL/F) är 6 till 7 l/timme.

Dosering en gång dagligen: Farmakokinetiken av en gång dagligen dosering av Kaletra har utvärderats hos HIV-infekterade patienter, som var behandlingsnaiva för antiretroviral behandling. Kaletra 800/200 mg administererades i kombination med emtricitabin 200 mg och tenofovir DF 300 mg som en del av en gång dagligen regimen. Upprepad dosering med 800/200 mg Kaletra en gång dagligen under 2 veckor utan matrestriktioner (n=16) gav en genomsnittlig ± SD maximal plasmakoncentration av lopinavir (Cmax) på 14,8 ± 3,5 g/ml, som uppstod ungefär 6 timmar efter administratrering. Genomsnittlig dalkoncentration vid steady-state före morgondosen var 5,5 ± 5,4 g/ml. Lopinavir AUC över ett 24 timmars doseringsintervall gav medelvärdet 206,5 ± 89,7 g·h/ml.

Som jämförelse till en behandlingsregim med dosering två gånger dagligen (BID) är en gång dagligen dosering associerad med en sänkning av Cmin/Cdal värdena med ungefär 50%.

Särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Det finns begränsat med farmakokinetiska data från barn under 2 år . Farmakokinetiken hos Kaletra oral lösning 300/75 mg/m2 två gånger dagligen och 230/57,5 mg/m2 två gånger dagligen har studerats hos totalt 53 pediatriska patienter, 6 månader till 12 år gamla. Lopinavirets genomsnittliga AUC, Cmax, och Cmin vid steady-state var 72,6 ± 31,1 mikrog•timme/ml, 8,2 ± 2,9 respektive 3,4 ± 2,1 mikrog/ml efter Kaletra oral lösning 230/57,5 mg/m2 två gånger dagligen utan nevirapin (n=12) och var

85,8 ± 36,9 mikrog•timme/ml, 10,0 ± 3,3 respektive 3,6 ± 3,5 mikrog/ml efter 300/75 mg/m2 två gånger dagligen med nevirapin (n=12). Regimen 230/57,5 mg/m2 två gånger dagligen utan nevirapin och regimen 300/75 mg/m2 två gånger dagligen med nevirapin gav plasmakoncentrationer av lopinavir liknande de som sågs hos vuxna patienter som fick 400/100 mg två gånger dagligen utan nevirapin.

Kön, ras och ålder

Kaletras farmakokinetik har inte studerats hos äldre personer. Inga ålders- eller könsrelaterade farmakokinetiska skillnader har observerats hos vuxna patienter. Farmakokinetiska skillnader på grund av ras har inte identifierats.

Graviditet och postpartum

I en öppen farmakokinetisk studie fick 12 HIV-infekterade gravida kvinnor som var mindre än 20 veckor gågna och som fick kombinderad antiviral behandling initialt 400 mg/100 mg lopinavir/ritonavir (två 200/50 mg tabletter) två gånger dagligen upp till graviditetsvecka 30. Därefter ökades dosen till 500/125 mg (två 200/50 mg tabletter plus en 100/25 mg tablett) två gånger dagligen fram till 2 veckor postpartum. Plasmakoncentrationerna för lopinavir mättes över fyra 12-timmars perioder under andra trimestern (graviditetsvecka 20-24), tredje trimestern innan dosen ökades (graviditetsvecka 32) och 8 veckor postpartum. Dosökningen resulterade inte i högre plasmakoncentrationer för lopinavir.

I en annan öppen farmakokinetisk studie, fick 19 HIV-infekterade gravida kvinnor 400/100 mg lopinavir/ritonavir två gånger dagligen som del i en antiviral kombinationsterapi innan konception och under graviditeten. Ett antal blodprov togs innan dosering och i intervall om 12 timmar i andra trimestern, tredje trimestern, vid födseln, och 4-6 veckor postpartum (hos kvinnor som fortsatte behandlingen efter förlossningen) för farmakokinetisk analys av totala och obundna plasmaconcentrationer av lopinavir.

Farmakokinetisk data från HIV-1 infekterade gravida kvinnor som får 400/100 mg lopinavir/ritonavir tabletter två gånger dagligen presenteras i tabell 6 (se avsnitt 4.2)

Tabell 6

Medel (%CV) Steady-State farmakokinetiska parametrar av lopinavir hos HIV-infekterade gravida kvinnor.

Farmakokinetisk

2a trimestern

3e trimestern

Postpartum

parameter

n = 17*

n = 23

n = 17**

AUC0-12 μgtimme/mL

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

Cmax

7,9 (21,1)

7.5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cpredos μg /mL

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

* n = 18 för Cmax

** n = 16 för Cpredos

Njurinsufficiens

Kaletras farmakokinetik har inte studerats hos patienter med njurinsufficiens. Eftersom lopinavirs renala clearance emellertid är försumbar, förväntas inte en minskning av totala kroppsclearance hos patienter med njurinsufficiens.

Leverinsufficiens

De farmakokinetiska parametrarna vid steady state av lopinavir hos HIV-infekterade patienter med lätt till måttlig leverinsufficiens jämfördes med de HIV-infekterade patienter med normal leverfunktion i en multipel-dosstudie med lopinavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen. En begränsad ökning av totala lopinavir-koncentrationer på ungefär 30% har observerats men tros inte ha någon klinisk relevans (se avsnitt 4.2).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxikologiska studier på gnagare och hundar med upprepad dosering visade att de viktigaste målorganen är lever, njure, sköldkörtel, mjälte och cirkulerande röda blodkroppar. Leverförändringar indikerade cellulär svullnad med fokal degeneration. Emedan den exponering som framkallade dessa förändringar var jämförbar med, eller låg under, human klinisk exponering, var doseringen till djur

mer än 6 gånger den rekommenderade kliniska dosen. Lindrig tubulär degeneration i njuren inskränkte sig till möss som exponerats för minst dubbla rekommenderade humana exponeringen. Njuren var opåverkad hos råttor och hundar. Reducerat serumtyroxin ledde till en ökad frisättning av TSH med follikulär cellhypertrofi i sköldkörteln hos råttor som följd. Dessa förändringarna var reversibla vid utsättning av den aktiva substansen och sågs ej hos möss och hundar. Coombs-negativ anisocytos och poikilocytos observerades hos råttor men inte hos möss eller hundar. Förstorad mjälte med histiocytos sågs hos råttor men inte i något annat djurslag. Serumkolesterol var förhöjt hos gnagare men inte hos hundar, medan triglyceriderna däremot endast var förhöjda hos möss.

I in vitro-studier hämmades klonade humana kaliumkanaler med 30% vid de högsta test- koncentrationerna för lopinavir/ritonavir. Detta motsvarar en lopinavirexponering 7 gånger högre än den totala och 15 gånger högre än den fria högsta plasmakoncentrationen som nås i människor vid den högsta rekommenderade terapeutiska dosen. Däremot visade liknande koncentrationer lopinavir/ritonavir ingen repolariseringsfördröjning i hundhjärt-Purkinjefibrer. Lägre koncentrationer lopinavir/ritonavir gav ingen signifikant kalium (HERG)-flödesblockad. Studier på vävnadsdistribution som gjorts i råtta tyder inte på signifikant retention av aktiv substans i hjärtmuskeln; AUC efter 72 timmar var ungefär 50% av uppmätt AUC i plasma. Därför är det rimligt att förvänta att nivåerna av lopinavir i hjärtmuskeln inte skulle vara signifikant högre än plasmanivåerna.

Hos hund, har prominenta U vågor i elektrokardiogrammet observerats associerade till förlängning av PR-intervall och bradykardi. Dessa effekter förmodas bero på elektrolytstörningar.

Den kliniska relevansen av dessa prekliniska data är inte känd, men en potentiell effekt på hjärtat hos människa kan inte uteslutas (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Hos råttor observerades embryo/fostertoxicitet (missfall, minskad fosterlivsduglighet, minskad kroppsvikt hos fostret, ökad förekomst av skelettvariationer) och postnatal utveckling av toxicitet (minskad överlevnad hos ungar) vid för moderdjuret toxiska doser. Den systemiska exponeringen för lopinavir/ritonavir vid doser toxiska för moderdjuret och fosterutvecklingen, var lägre än den avsedda terapeutiska exponeringen till människa.

Långtidscarcinogenicitetsstudier med lopinavir/ritonavir hos möss visade på en icke genotoxisk, mutagen induktion av lever tumörer, generellt ansett att ha liten relevans för risken hos människa. Carcinogenicitets studier hos råttor visade inte på några tumörframkallande observationer.

Lopinavir/ritonavir har inte funnits vara mutagent eller klastogent i ett batteri av in vitro och in vivo assays inklusive Ames bakteriella revers mutationsassay, mus lymfomassay, mus mikronukleustest och kromosom aberrationsassay hos humana lymfocyter.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablett innehåll:

Kopovidon

Sorbitanlaurat

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Natriumstearylfumarat

Filmdragering:

Hypromellos

Titandioxid

Makrogol typ 400 (Polyetylenglykol 400)

Hydroxypropylcellulosa

Talk

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Makrogol typ 3350 (Polyetylenglykol 3350)

Gul järnoxid E172

Polysorbat 80

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

HDPE (high density polyetylene)-burkar förslutna med lock av propylen. Varje burk innehåller 120 tabletter.

Två förpackningsstorlekar finns tillgängliga:

-1 burk med 120 tabletter

-Multipack innehållande 360 (3 burkar med 120) filmdragerade tabletter

Blister förpackningar - polyvinylklorid (PVC) blister med fluoropolymerfolie: Två förpackningsstorlekar finns tillgängliga:

-kartong med 120 filmdragerade tabletter.

-multipack med 120 (3 kartonger med 40) filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/01/172/004

EU/1/01/172/005

EU/1/01/172/007

EU/1/01/172/008

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande 20 mars 2001

Datum för senast förnyat godkännande 20 mars 2011

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Kaletra 100 mg/25 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg lopinavir tillsammans med 25 mg ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Blekt gula, präglade med [Abbott logo] och ”KC”.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Kaletra är indicerat för behandling av humant immunbristvirus (HIV-1)-infekterade barn över 2 år, ungdomar och vuxna i kombination med andra antiretrovirala medel.

Valet av Kaletra för att behandla proteashämmarerfarna HIV-1-infekterade patienter bör baseras på individuell testning av virusresistens samt resultat från patientens tidigare behandlingar (se avsnitt 4.4 och 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Kaletra bör förskrivas av läkare med vana av behandling av HIV-infektioner.

Kaletra tabletter ska sväljas hela och inte tuggas, brytas eller krossas.

Dosering

Vuxna och ungdomar

Den rekommenderade standard doseringen av Kaletra tabletter är 400/100 mg (två 200/50 mg) tabletter två gånger dagligen som tas med eller utan mat. Hos vuxna patienter utan tidigare antiretroviral behandling, i de fall då dosering en gång dagligen anses nödvändig för omhändertagandet av patienten, kan Kaletra ges som 800/200 mg (fyra 200/50 mg tabletter) en gång dagligen med eller utan mat. Användningen av dosering en gång dagligen ska begränsas till de vuxna patienter som endast har mycket få proteashämmar (PI)-associerade mutationer (dvs färre än 3 PI mutatationer i linje med kliniska studieresultat, se avsnitt 5.1 för fullständig beskrivning av populationen) och ska överväga risken för lägre ihållande virussuppression (se avsnitt 5.1) och en högre risk för diarré (se avsnitt 4.8) jämfört med den rekommenderade doseringen 2 gånger dagligen. Behandlingen med dosering en gång dagligen är inte validerad hos de patienter som tidigare fått antiretroviral behandling. En oral lösning finns även tillgänglig för patienter som inte kan ta tabletter. Se produktresumén för Kaletra oral lösning för dosering.

Pediatrisk population (från 2 år och uppåt)

Vuxendosering av Kaletra tabletter (400/100 mg två gånger dagligen) kan användas för barn som väger 40 kg eller mer eller med en kroppsyta* större än 1,4 m2. För barn som väger mindre än 40 kg eller med en kroppsyta* mellan 0,5 och 1,4 m2 och som kan svälja tabletter, använd doseringstabell nedan. För barn som inte kan svälja tabletter, se produktresumén för Kaletra oral lösning. Baserat på de aktuella data som finns tillgängliga bör Kaletra inte administreras en gång dagligen hos pediatriska patienter (se avsnitt 5.1).

Före förskrivning av Kaletra 100/25 mg tabletter, skall spädbarn och barn utvärderas huruvida de kan svälja hela tabletter. Om ett barn inte kan svälja en Kaletra tablett på ett tillförlitligt sätt, skall Kaletra oral lösning förskrivas.

Följande tabell innehåller doseringsriktlinjer för Kaletra 100/25 mg tabletter baserade på kroppsvikt och kroppsyta.

Riktlinjer för barndosering

utan samtidig administrering av efavirenz eller nevirapin*

Vikt (kg)

Kroppsyta (m2)

Rekommenderat antal av

 

 

100/25 mg tabletter två

 

 

gånger dagligen

 

 

 

15 till 25

0,5 till < 0,9

2 tabletter (200/50 mg)

> 25 till 35

0,9 till < 1,4

3 tabletter (300/75 mg)

> 35

1,4

4 tabletter (400/100 mg)

*viktbaserade doseringsrekommendationer baseras på begränsade data

Om det är mer lämpligt för patienterna kan Kaletra 200/50 mg tabletter också övervägas att ges ensamt eller i kombination med Kaletra 100/25 mg för att nå rekommenderad dos.

*Kroppsytan kan beräknas med följande ekvation

Kroppsyta (m2) = (längd (cm) X vikt (kg) / 3600)

Barn under 2 år

Säkerhet och effekt av Kaletra hos barn under 2 år är inte säkerställd. Tillgänglig data finns beskriven i avsnitt 5.2 men inga dosrekommendationer kan ges.

Samtidig behandling: Efavirenz eller nevirapin

Följande tabell innehåller doseringsriktlinjer av Kaletra 100/25 mg tabletter baserade på kroppsvikt i kombination med efavirenz eller nevirapin hos barn.

Riktlinjer för barndosering med samtidig användning med efavirenz eller nevirapin

Kroppsyta (m2)

Rekommenderat antal av

 

100/25 mg tabletter två gånger

 

dagligen

 

 

0,5 till < 0,8

2 tabletter (200/50 mg)

0,8 till < 1,2

3 tabletter (300/75 mg)

1,2 till < 1,4

4 tabletter (400/100 mg)

> 1,4

5 tabletter (500/125 mg)

Om det är mer lämpligt för patienterna kan Kaletra 200/50 mg tabletter också övervägas att ges ensamt eller i kombination med Kaletra 100/25 mg för att nå rekommenderad dos.

Nedsatt leverfunktion

Hos HIV-infekterade patienter med lätt till måttlig leverinsufficiens, har en ökning med ca 30% i lopinavir exponering setts men förväntas inte vara av klinisk relevans. (se avsnitt 5.2). Ingen data finns tillgänglig hos patienter med svår leverinsufficens. Kaletra skall inte ges till dessa patienter (se avsnitt 4.3).

Nedsatt njurfunktion

Eftersom njurclearance av lopinavir och ritonavir är försumbar, förväntas inte förhöjda plasmakoncentrationer hos patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom lopinavir och ritonavir är starkt proteinbundna, är det osannolikt att de kan elimineras i signifikant utsträckning genom hemodialys eller peritonealdialys.

Graviditet och postpartum

Inga dosjusteringar krävs för lopinavir/ritonavir under graviditet och postpartum.

Administrering av lopinavir/ritonavir en gång dagligen rekommenderas inte till gravida kvinnor p.g.a. avsaknad av farmakokinetisk och klinisk data.

Administreringssätt

Kaletra administreras oralt och ska sväljas hela och inte tuggas, brytas eller krossas. Kaletra tabletter kan tas med eller utan mat.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Allvarlig leverinsufficiens.

Kaletra innehåller lopinavir och ritonavir, vilka båda är hämmare av P450 enzymet CYP3A. Kaletra får inte administreras tillsammans med läkemedel vars clearance i hög grad är beroende av CYP3A och för vilka ökade plasmakoncentrationer associeras med allvarliga och/eller livshotande händelser. Till dessa läkemedel hör:

Läkemedelsgrupp

Läkemedel inom

Förklaring

 

gruppen

 

 

Läkemedel för vilka nivåerna ökade då de gavs samtidigt

 

 

 

Alfa1-adrenoreceptor

Alfuzosin

Ökade plasmakoncentrationer av alfuzosin som

antagonist

 

kan leda till svår hypotension. Administrering

 

 

tillsammans med alfuzosin är kontraindicerad (se

 

 

avsnitt 4.5).

Kärlvidgande

Ranolazin

Ökade plasmakoncentrationer av ranolazin, vilket

läkemedel

 

kan öka risken för allvarliga och/eller livshotande

 

 

reaktioner (se avsnitt 4.5).

Antiarrytmika

Amiodaron,

Ökade plasmakoncentrationer av amiodaron och

 

dronedaron

dronedaron. Risken för arrytmier eller andra

 

 

allvarliga biverkningar ökar därmed.

Antibiotika

Fusidinsyra

Ökade plasmakoncentrationer av fusidinsyra.

 

 

Samtidig administrering med fusidinsyra är

kontraindicerad vid dermatologiska infektioner (se avsnitt 4.5).

Giktmedel

Kolkicin

Ökade plasmakoncentrationer av kolkicin. Risk

 

 

för allvarliga och/eller livshotande reaktioner hos

 

 

patienter med nedsatt njur- och/eller

 

 

leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Antihistaminer

Astemizol, terfenadin

Ökade plasmakoncentrationer av astemizol och

 

 

terfenadin. Risken för allvarliga arrytmier ökar

 

 

därmed.

Antipsykotika/

Lurasidon

Ökade plasmakoncentrationer av lurasidon, vilket

Neuroleptika

 

kan öka risken för allvarliga och/eller livshotande

 

 

reaktioner (se avsnitt 4.5).

 

Pimozid

Ökade plasmakoncentrationer av pimozid. Risken

 

 

för allvarliga hematologiska avvikelser eller

 

 

andra allvarliga biverkningar av detta läkemedel

 

 

ökar därmed.

 

Quetiapin

Ökade plasmakoncentrationer av quetiapin som

 

 

kan leda till koma. Administrering tillsammans

 

 

med quetiapin är kontraindicerad (se avsnitt 4.5).

Ergotalkaloider

Dihydroergotamin,

Ökade plasmakoncentrationer av

 

ergonovin, ergotamin,

ergotaminderivat som orsakar akut

 

metylergonovin

ergotamintoxicitet, inkluderande vasospasm och

 

 

ischemi.

Medel som påverkar

Cisaprid

Ökade plasmakoncentrationer av cisaprid. Risken

gastrointestinal

 

för allvarliga arrytmier ökar därmed med detta

motilitet

 

läkemedel.

HMG Co-A

Lovastatin, simvastatin

Ökade plasmakoncentrationer av lovastatin och

reduktashämmare

 

simvastatin; risken för of myopati inkluderande

 

 

rabdomyolys ökar därmed (se avsnitt 4.5).

Fosfodiesteras (PDE5)

Avanafil

Ökade plasmakoncentrationer av avanafil (se

hämmare

 

avsnitt 4.4 och 4.5).

 

Sildenafil

Kontraindicerat då det endast används för

 

 

behandling av pulmonell arteriell hypertoni

 

 

(PAH). Ökade plasmakoncentrationer av

 

 

sildenafil. Risken för sildenafilassocierade

 

 

biverkningar (som inkluderar hypotension och

 

 

synkope) ökar därmed. Se avsnitt 4.4 och avsnitt

 

 

4.5 beträffande samtidig administrering av

 

 

sildenafil hos patienter med erektil dysfunktion.

 

Vardenafil

Ökade plasmakoncentrationer av vardenafil (se

 

 

avsnitt 4.4 och 4.5).

Sedativa/hypnotika

Oralt midazolam,

Ökade plasmakoncentrationer av oralt midazolam

 

triazolam

och triazolam. Risken för extrem sedering och

 

 

andningsdepression med dessa läkemedel ökar

 

 

därmed.

 

 

Beträffande försiktighet vid parenteralt

 

 

administrerat midazolam, se avsnitt 4.5.

Lopinavir/ritonavir läkemedelsnivåerna minskade

 

 

 

Växtbaserade

Johannesört

Växtberedningar som innehåller johannesört

läkemedel

 

(Hypericum perforatum) eftersom risken för

 

 

minskade plasmakoncentrationer och minskade

kliniska effekter för lopinavir och ritonavir (se avsnitt 4.5).

4.4 Varningar och försiktighet

Patienter med annan samtidig sjukdom

Nedsatt leverfunktion

Säkerheten och effekten av Kaletra har inte fastställts hos patienter med betydande underliggande leverstörning. Kaletra är kontraindicerat till patienter medsvår leverfunktions-nedsättning (se avsnitt 4.3). Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral terapi löper en ökad risk för allvarliga och potentiellt livshotande leverbiverkningar. Om samtidig antiviral terapi mot hepatit B eller C pågår, se även den relevanta produktinformationen för dessa läkemedel.

Patienter med en tidigare existerande leverdysfunktion, inkluderande kronisk hepatit, har vid antiretroviral kombinationsbehandling en ökad frekvens av abnormaliteter av leverfunktionen och bör övervakas enligt gällande praxis. Om det finns belägg för en försämrad leversjukdom hos dessa patienter måste man överväga ett uppehåll i behandlingen eller om den ska avbrytas.

Förhöjda transaminaser med eller utan förhöjda bilirubinnivåer har rapporterats hos mono-infekterade HIV-1-patienter och hos individer behandlade med post-exponeringsprofylax så tidigt som 7 dagar efter behandlingsstart med lopinavir/ritonavir i kombination med andra antiretrovirala ämnen. Leverdysfunktionen var i vissa fall allvarlig.

Lämplig laboratorieundersökning ska göras före behandlingsstart med lopinavir/ritonavir och noggrann övervakning ska ske under behandling.

Nedsatt njurfunktion

Då renalt clearance av lopinavir och ritonavir är obetydligt, förväntas plasmakoncentrationerna ej öka vid njurinsufficiens. Eftersom lopinavir och ritonavir i hög grad är proteinbundna, är det osannolikt att de kommer att elimineras nämnvärt vid hemodialys eller peritoneal dialys.

Hemofili

Fall av ökad blödning inklusive spontant hudhematom och hemartros har rapporterats hos patienter med hemofili typ A och B, vilka behandlats med proteashämmare. Till vissa av dessa patienter gavs tillägg av faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsattes behandlingen med proteashämmare. Alternativt återinsattes behandlingen om den avbrutits. Ett orsakssamband har anförts men verkningsmekanismen inte har klarlagts. Patienter med blödarsjuka skall därför göras uppmärksamma på möjligheten av en ökad blödningsbenägenhet.

Pankreatit

Pankreatit, inklusive utvecklad hypertriglyceridemi har rapporterats hos patienter som får Kaletra. I de flesta av dessa fall hade patienterna tidigare känd pankreatit och/eller samtidig behandling med andra läkemedel associerade till pankreatit. En märkbar ökning av triglycerider är en riskfaktor för utveckling av pankreatit. Patienter med avancerad HIV-sjukdom löper risk att få ökade nivåer av triglycerider samt pankreatit.

Pankreatit bör övervägas vid kliniska symtom (illamående, kräkningar, buksmärta) eller avvikelser i laboratorievärden (som till exempel förhöjda serumlipas eller –amylasvärden), vilket tyder på pankreatit. Patienter som uppvisar dessa symtom bör utvärderas och Kaletrabehandlingen avbrytas om diagnosen pankreatit ställs (se avsnitt 4.8).

Immunrekonstitutionssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella

och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis jiroveci pneumoni. Varje symtom på inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov.

Autoimmuna sjukdomar (såsom Morbus Graves) har också rapporterats under immunrekonstitution; dock varierar rapporteringstiden till insjuknande, vilket kan inträffa många månader efter att behandlingen har påbörjats.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden HIV-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Förlängning i PR intervallet

Lopinavir/ritonavir har visats sig orsaka måttliga asymtomatiska förlängningar i PR intervallet hos vissa friska, vuxna personer. Sällsynta rapporter av 2:a och 3:e gradens atrioventrikulärt block hos patienter med underliggande strukturell hjärtsjukdom och befintliga avvikelser i retledningssystemet eller hos patienter som får läkemedel som förlänger PR-intervallet (såsom verapamil eller atazanavir) har rapporterats hos patienter som får lopinavir/ritonavir. Kaletra skall användas med försiktighet hos dessa patienter (se avsnitt 5.1).

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

Läkemedelsinteraktioner

Kaletra innehåller lopinavir och ritonavir, vilka båda är hämmare av P450 enzymet CYP3A. Kaletra ökar sannolikt plasmakoncentrationen av läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A. De ökade plasmakoncentrationerna av samtidigt administrerade läkemedel kan förstärka eller förlänga deras terapeutiska och ogynnsamma effekter (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Starka CYP3A4-hämmare, så som proteashämmare, kan öka exponeringen av bedakilin vilket potentiellt kan öka risken för bedakilin-relaterade biverkningar. Därför ska kombinationen av bedakilin med lopinavir/ritonavir undvikas. Om nyttan däremot överväger risken, måste samtidig administrering av bedakilin med lopinavir/ritonavir ske med försiktighet. Mer frekvent elektrokardiogrammonitorering och monitorering av transaminaser rekommenderas (se avsnitt 4.5 och bedakilins produktresumé).

Samtidig administrering av delamanid och en stark CYP3A-hämmare (såsom lopinavir/ritonavir) kan öka exponeringen för en delamanidmetabolit, vilket har associerats med QTc-förlängning. Om samtidig administrering av delamanid och lopinavir/ritonavir bedöms vara nödvändig rekommenderas därför mycket frekvent elektrokardiogrammonitorering under hela behandlingsperioden med delamanid (se avsnitt 4.5 och produktresumén för delamanid).

Livshotande och dödliga läkemedelsinteraktioner har rapporterats hos patienter som behandlats med kolkicin och starka CYP3A-hämmare, såsom ritonavir. Samtidig administrering med kolkicin är kontraindicerat hos patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Kaletra tillsammans med:

-tadalafil, indicerat för behandling av pulmonell arteriell hypertoni, rekommenderas inte (se avsnitt 4.5);

-riociguat rekommenderas inte (se avsnitt 4.5);

-vorapaxar rekommenderas inte (se avsnitt 4.5);

-fusidinsyra vid osteo-artikulära infektioner rekommenderas inte (se avsnitt 4.5);

-salmeterol rekommenderas inte (se avsnitt 4.5);

-rivaroxaban rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Kombinationen Kaletra med atorvastatin rekommenderas inte. Om användning av atorvastatin anses strikt nödvändig, ska den lägsta möjliga dosen av atorvastin administreras med nogrann säkerhetsövervakning. Försiktighet måste också iakttas och en sänkning av dosen bör övervägas om Kaletra används samtidigt med rosuvastatin. Om behandling med en HMG-CoA reduktashämmare är indicerad, rekommenderas pravastatin eller fluvastatin (se avsnitt 4.5).

PDE5-hämmare

Förskrivning av sildenafil eller tadalafil för behandling av erektil dysfunktion till patienter som behandlas med Kaletra måste ske med särskild försiktighet. Samtidig administrering av Kaletra med dessa läkemedel förväntas öka deras koncentrationer betydligt och kan ge associerade biverkningar som hypotension, synkope, synförändringar och förlängd erektion (se avsnitt 4.5). Användning av avanafil eller vardenafil tillsammans med lopinavir/ritonavir är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Användning av sildenafil som behandling mot pulmonell arteriell hypertoni tillsammans med Kaletra är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Särskild försiktighet måste iakttas när Kaletra och läkemedel som man vet inducerar förlängning av Q-T-tiden, såsom klorfeniramin, kinidin, erytromycin och klaritromycin, förskrivs. Kaletra kan öka koncentrationerna av de samtidigt administrerade läkemedlen och detta kan resultera i en ökning av hjärtbiverkningar som är associerade med dessa läkemedel. Hjärtbiverkningar har rapporterats med Kaletra i prekliniska studier; därför kan Kaletras effekter på hjärtat ej uteslutas (se avsnitt 4.8 och 5.3).

Administrering av Kaletra tillsammans med rifampicin rekommenderas inte.Rifampacin i kombination med Kaletra orsakar en kraftig minskning av lopinavirkoncentrationerna, vilket i sin tur kan minska den terapeutiska effekten av lopinavir signifikant Adekvat exponering för lopinavir/ritonavir kan uppnås när en högre dosering av Kaletra används, men detta associeras med större risk för lever- och gastrointestinaltoxicitet. Därför ska samtidig administrering undvikas om den inte bedöms vara absolut nödvändig (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av Kaletra och flutikazon eller andra glukokortikoider som metaboliseras av CYP3A4, såsom budesonid och triamcinolon, rekommenderas inte, såvida inte nyttan av behandlingen uppväger riskerna av de kortikosteroida systemeffekterna, inklusive Cushing's syndrom och adrenal suppression (se avsnitt 4.5).

Övrigt

Kaletra botar inte en HIV-infektion eller AIDS. En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer. Personer som tar Kaletra kan fortfarande utveckla infektioner eller andra sjukdomar som är associerade med HIV och AIDS.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Kaletra innehåller lopinavir och ritonavir, vilka båda är hämmare av P450 enzymet CYP3A in vitro. Samtidig administrering av Kaletra och läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A kan medföra ökade plasmakoncentrationer av det andra läkemedlet, vilket kan öka eller förlänga dess terapeutiska och ogynsamma effekter. Kaletra hämmar inte CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 eller CYP1A2 vid kliniskt relevanta koncentrationer (se avsnitt 4.3).

Kaletra har in vivo visats inducera sin egen metabolism och öka metabolismen av en del läkemedel som metaboliseras via cytokrom P450-enzymer (inklusive CYP2C9 och CYP2C19) och genom glukuronidering. Detta kan leda till minskade plasmakoncentrationer och en potentiell minskning av effekten hos samtidigt administrerade läkemedel.

Läkemedel som är kontraindicerade speciellt på grund av förväntad grad av interaktion och risk för allvarliga biverkningar, anges i avsnitt 4.3.

Alla interaktionsstudier, då inget annat sägs, utfördes med Kaletra kapslar, vilket ger uppskattningsvis 20% lägre exponering av lopinavir än med 200/50 mg tabletterna.

Kända och teoretiska interaktioner med utvalda antiretrovirala och icke-antiretrovirala läkemedel finns listade i tabellen nedan.

Interaktionstabell

Interaktioner mellan Kaletra och samtidigt administrerade läkemedel finns listade i tabellen nedan (ökning visas som “↑”, sänkning som “↓”, ingen förändring som “↔”, en gång dagligen som “QD”, två gånger dagligen som “BID” och tre gånger dagligen som "TID").

Såvida inget annat nämns, har studier som beskrivs nedan utförts med den rekommenderade dosen av lopinavir/ritonavir (dvs. 400/100 mg två gånger dagligen).

Samtidigt

 

Effekter på läkemedelsnivå

Klinisk rekommendation

administrerat

 

 

avseende samtidigt

läkemedel uppdelat i

 

Geometric Mean Change (%) i

administrering med Kaletra

terapeutiskt område

 

AUC, Cmax, Cmin

 

 

 

Interaktionsmekanism

 

Antiretroviralt läkemedel

 

 

Nukleosid/Nukleotid omvänt transkriptashämmare (NRTIs)

 

Stavudin, Lamivudin

 

Lopinavir: ↔

Inga dosjusteringar är

 

 

 

nödvändiga.

Abakavir, Zidovudin

 

Abakavir, Zidovudin:

Den kliniska signifikansen av

 

 

Koncentrationer kan sänkas

sänkt abakavir och zidovudin

 

 

beroende på ökad

koncentrationer är okänd.

 

 

glukoronidering p.g.a. Kaletra.

 

Tenofovir, 300 mg QD

 

Tenofovir:

Inga dosjusteringar är

 

 

AUC: ↑ 32%

nödvändiga.

 

 

Cmax: ↔

Högre tenofovir koncentrationer

 

 

Cmin: ↑ 51%

kan öka risken för

 

 

 

tenofovirrelaterade biverkningar,

 

 

Lopinavir: ↔

inklusive njursjukdomar.

Icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare (NNRTIs)

 

Efavirenz, 600 mg QD

 

Lopinavir:

Kaletra tablett dosering ska ökas

 

 

AUC: ↓ 20%

till 500/125 mg två gånger

 

 

Cmax: ↓ 13%

dagligen då den ges samtidigt

 

 

Cmin: ↓ 42%

med efavirenz.

Efavirenz, 600 mg QD

 

 

Kaletra ska inte administreras en

 

 

Lopinavir: ↔

gång dagligen i kombination med

(Lopinavir/ritonavir

 

(Jämfört med dosering 400/100

efavirenz.

500/125 mg BID)

 

mg BID administerat ensamt)

 

 

 

 

 

Nevirapin, 200 mg BID

 

Lopinavir:

Kaletra tablett dosering ska ökas

 

 

AUC: ↓ 27%

till 500/125 mg två gånger

 

 

Cmax: ↓ 19%

dagligen då den ges samtidigt

 

 

Cmin: ↓ 51%

med nevirapin.

 

 

 

Kaletra ska inte administreras en

 

 

 

gång dagligen i kombination med

 

 

 

nevirapin.

 

 

 

 

Etravirin

 

Etravirin:

Inga dosjusteringar är

 

 

AUC: ↓ 35%

nödvändiga.

(Lopinavir/ritonavir

 

Cmin: ↓ 45%

 

tablett 400/100 mg BID)

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

 

Lopinavir :

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirin

 

Rilpivirin:

Samtidig användning av Kaletra

 

 

AUC: ↑ 52%

med rilpivirin ger en ökad

(Lopinavir/ritonavir

 

Cmin: ↑ 74%

plasmakoncentration av rilpivirin,

 

men inga dosjusteringar är

kapsel 400/100 mg BID)

 

Cmax: ↑ 29%

 

nödvändiga.

 

 

Lopinavir:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

(hämning av CYP3A)

 

HIV CCR5 – antagonister

 

 

Maravirok

 

Maravirok:

Dosen av maravirok ska sänkas

 

 

AUC: ↑ 295%

till 150 mg två gånger dagligen

 

 

Cmax: ↑ 97%

under samtidig administrering av

 

 

Beroende på CYP3A hämning av

Kaletra 400/100 mg två gånger

 

 

lopinavir/ritonavir.

dagligen.

Integrashämmare

 

 

Raltegravir

 

Raltegravir:

Ingen dosjustering är nödvändig.

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

 

Lopinavir: ↔

 

Samtidig administrering med andra HIV- proteashämmare (PIs)

Enligt gällande behandlingsrekommendationer, är dubbel terapi med proteashämmare generellt sett inte rekommenderad.

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

Samtidig administrering av högre

ritonavir (700/100 mg

Amprenavir koncentrationer

doser av fosamprenavir (1400 mg

BID)

minskar signifikant.

BID) med lopinavir/ritonavir

 

 

(533/133 mg BID) för

(Lopinavir/ritonavir

 

proteashämmarerfarna patienter

400/100 mg BID)

 

resulterade i en högre frekvens av

 

 

gastrointestinala biverkningar och

eller

 

höjningar i triglycerider med den

 

 

kombinerade regimen utan

Fosamprenavir (1400

 

ökningar i virologisk effekt, då

mg BID)

 

den jämfördes med standarddoser

 

 

av fosamprenavir/ritonavir.

(Lopinavir/ritonavir

 

Samtidig administrering av dessa

533/133 mg BID)

 

läkemedel rekommenderas inte.

 

 

Kaletra ska inte administreras en

 

 

gång dagligen i kombination med

 

 

amprenavir.

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

Den lämpliga doseringen för

 

AUC: ↔

denna kombination gällande

 

Cmin: ↑ 3,5-gånger

effekt och säkerhet har inte

 

Cmax: ↓

säkerställts.

 

(jämfört med indinavir 800 mg

 

 

TID ensamt)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(jämfört med historisk

 

 

jämförelse)

 

 

 

 

Sakvinavir

Sakvinavir: ↔

Inga dosjusteringar är

1000 mg BID

 

nödvändiga.

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Samtidig administrering av dessa

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

läkemedel rekommenderas inte.

 

Cmin: ↓ 70%

 

 

Cmax: ↓ 47%

 

Magsyrereducerande medel

 

Omeprazol (40 mg QD)

Omeprazol: ↔

Inga dosjusteringar är

 

Lopinavir: ↔

nödvändiga.

 

 

Ranitidin (150 mg

Ranitidin: ↔

Inga dosjusteringar är

singel dos)

 

nödvändiga.

Alfa1-adrenoreceptorantagonist:

 

Alfuzosin

Alfuzosin:

Samtidig administrering av

 

På grund av CYP3A-hämning av

Kaletra och alfuzosin är kontra-

 

lopinavir/ritonavir, förväntas

indicerat (se avsnitt 4.3) eftersom

 

koncentrationerna av alfuzosin

alfuzosin-relaterad toxicitet,

 

öka.

inkluderande hypotension, kan

 

 

öka.

Analgetika

Fentanyl

Fentanyl:

Noggrann övervakning av

 

Ökad risk för biverkningar

biverkningar

 

(andningsdepression, sedering)

(andningsdepression men även

 

beroende på en högre plasma

sedering) rekommenderas då

 

koncentration pga CYP3A4

fentanyl ges samtidigt som

 

hämning av Kaletra.

Kaletra.

Kärlvidgande läkemedel

 

 

Ranolazin

På grund av CYP3A-hämning

Samtidig administrering av

 

orsakad av lopinavir/ritonavir,

Kaletra och ranolazin är

 

förväntas koncentrationerna av

kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

 

ranolazin öka.

 

Antiarrytmika

 

 

Amiodaron, Dronedaron

Amiodaron, Dronedaron:

Samtidig administrering av

 

Koncentrationerna kan öka på

Kaletra och amiodaron eller

 

grund av CYP3A4-hämning av

dronedaron är kontraindicerat (se

 

Kaletra.

avsnitt 4.3) eftersom det kan

 

 

finnas ökad risk för arrytmi eller

 

 

andra allvarliga biverkningar.

Digoxin

Digoxin:

Vid samadministrering av Kaletra

 

Plasma koncentrationer kan öka

och digoxin rekommenderas

 

beroende på P-glykoprotein

försiktighet och om möjligt,

 

hämning p.g.a. Kaletra. Den

terapeutisk

 

ökade digoxin nivån kan sjunka

läkemedelsövervakning av

 

med tiden då Pgp induktion

digoxin koncentrationerna. Detta

 

utvecklas.

rekommenderas ifall man ger

 

 

Kaletra samtidigt med digoxin.

 

 

Särskild försiktighet ska användas

 

 

då man skriver ut Kaletra till

 

 

patienter som tar digoxin

 

 

eftersom den akut hämmande

 

 

effekten av ritonavir på Pgp

 

 

förväntas signifikant höja

 

 

digoxinnivåerna. Insättning av

 

 

digoxin hos patienter som redan

 

 

står på Kaletra förväntas

 

 

resultera i lägre än förväntade

 

 

höjningar av digoxin

 

 

koncentrationer.

Bepridil, systemisk

Bepridil, systemisk lidokain och

Försiktighet är önskvärd och om

lidokain och kinidin

kinidin:

det är möjligt, terapeutisk

 

Koncentrationer kan öka då de

läkemedelsövervakning av

 

ges samtidigt med Kaletra.

läkemedelskoncentrationerna.

Antibiotika

 

 

Klaritromycin

Klaritromycin:

För patienter med nedsatt

 

Måttlig ökning i klarithromycin

njurfunktion (CrCL <30 ml/min)

 

AUC förväntas, beroende på

ska en dosreducering av

 

CYP3A hämning p.g.a. Kaletra.

klaritromycin övervägas (se

 

 

avsnitt 4.4). Försiktighet ska

 

 

utövas då klaritromycin ges

 

 

tillsammans med Kaletra för

 

 

patienter med nedsatt lever- eller

 

 

njurfunktion.

Cancerläkemedel

Afatinib

Afatinib:

Administrering av afatinib med

 

AUC: ↑

Kaletra ska göras med

(Ritonavir 200 mg, två

Cmax: ↑

försiktighet. Se produktresumén

gånger dagligen)

Graden av ökning beror på

för afatinib för

 

dosjusteringsrekommendationer.

 

tidpunkten för administrering av

Biverkningar förknippade med

 

ritonavir.

afatinib ska bevakas.

 

Beror på hämning av BCRP

 

 

(bröstcancerresistensprotein/ABC

 

 

G2) och akut hämning av P-gp,

 

 

orsakad av Kaletra.

 

Ceritinib

Serumkoncentrationerna kan öka

Administrering av ceritinib med

 

på grund av hämning av CYP3A

Kaletra ska göras med

 

och P-gp, orsakad av Kaletra.

försiktighet. Se produktresumén

 

 

för ceritinib för

 

 

dosjusteringsrekommendationer.

 

 

Biverkningar förknippade med

 

 

ceritinib ska bevakas.

De flesta

De flesta tyrosinkinashämmare

Noggrann monitorering av

tyrosinkinashämmare

såsom dasatinib och nilotinib,

toleransen med dessa cytostatika.

såsom dasatinib och

även vinkristin och vinblastin:

 

nilotinib, även

Risk för ökat antal biverkningar

 

vinkristin, vinblastin

beroende på högre

 

 

serumkoncentrationer beroende

 

 

på CYP3A hämning p.g.a.

 

 

Kaletra.

 

Antikoagulantia

 

 

Warfarin

Warfarin:

Det rekommenderas att INR

 

Koncentrationer kan påverkas vid

(international normalised ratio)

 

samtidig administrering med

övervakas.

 

Kaletra beroende på CYP2C9

 

 

induktion.

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

Samtidig administrering av

 

AUC: ↑ 153%

rivaroxaban och Kaletra kan öka

(Ritonavir 600 mg två

Cmax: ↑ 55%

exponering för rivaroxaban vilket

gånger dagligen)

Beroende på hämning av CYP3A

kan öka risken för blödning.

 

och P-gp på lopinavir/ritonavir.

Användningen av rivaroxaban

 

 

rekommenderas inte hos patienter

 

 

som samtidig får behandling med

 

 

Kaletra (se avsnitt 4.4).

Vorapaxar

Serumkoncentrationerna kan öka

Samtidig administrering av

 

på grund av hämning av CYP3A,

vorapaxar och Kaletra

 

orsakad av Kaletra.

rekommenderas inte (se

 

 

produktresumén för vorapaxar).

Antiepileptika

Fenytoin

Fenytoin:

Försiktighet ska utövas då

 

Steady-state koncentrationer var

fenytoin administreras med

 

måttligt reducerade beroende på

Kaletra.

 

CYP2C9 och CYP2C19

 

 

induktion p.g.a. Kaletra.

Fenytoinnivåer ska övervakas då

 

 

samtidig administrering med

 

Lopinavir:

lopinavir/ritonavir sker.

 

Koncentrationer är reducerade

 

 

berorende på CYP3A induktion

Vid samtidig administrering med

 

p.g.a. fenytoin.

fenytoin, förväntas en ökning av

 

 

Kaletradosen. Dosejustering har

 

 

inte utvärderats i klinisk

 

 

användning.

 

 

Kaletra ska inte administreras en

 

 

gång dagligen i kombination med

 

 

fenytoin.

 

 

 

Karbamazepin och

Karbamazepin:

Försiktighet ska utövas då

fenobarbital

Serumkoncentrationer kan öka

karbamazepin eller fenobarbital

 

beroende på CYP3A hämning av

administreras med Kaletra.

 

Kaletra.

Karbamazepin och fenobarbital

 

 

 

Lopinavir:

nivåer ska monitoreras vid

 

Serumkoncentrationer kan minska

samtidig administrering med

 

beroende på CYP3A induktion

lopinavir/ritonavir.

 

av karbamazepin och

 

 

fenobarbital.

Vid samtidig administrering med

 

 

karbamazepin eller fenobarbital,

 

 

förväntas en ökning av

 

 

Kaletradosen. Dosjustering har

 

 

inte utvärderats i klinisk

 

 

användning.

 

 

Kaletra ska inte administreras en

 

 

gång dagligen i kombination med

 

 

karbamezepin och fenobarbital.

 

 

 

Lamotrigin och valproat

Lamotrigin:

Patienter ska noga monitoreras

 

AUC: ↓ 50%

för sänkta VPA-effekter

 

Cmax: ↓ 46%

Kaletra och valproinsyra och

 

Cmin: ↓ 56%

valproat ges samtidigt.

 

Beroende på induktion av

Hos patienter som påbörjar eller

 

lamotrigin glukuronidation

avslutar Kaletra under tiden de tar

 

 

underhållsdos av lamotrigin:

 

Valproat: ↓

Lamotrigin dosen kanske behöver

 

 

ökas då Kaletra läggs till eller

 

 

sänkas om Kaletra avslutas;

 

 

därför ska plasmanivåerna

 

 

kontrolleras, speciellt före och

 

 

under 2 veckor efter insättning

 

 

eller avslut av Kaletra, för att se

 

 

ifall dosjustering av lamotrigin

 

 

behövs.

 

 

Hos patienter som använder

 

 

Kaletra och som påbörjar

 

 

lamotrigin: Inga dosjusteringar

 

 

till den rekommenderade

 

 

dosökningen av lamotrigin

 

 

behövs.

Antidepressiva och ångestdämpande medel

 

 

 

 

Trazodon singeldos

Trazodon:

Det är inte känt ifall

 

AUC: ↑ 2,4-gånger

kombinationen av

(Ritonavir, 200 mg

 

lopinavir/ritonavir orsakar en

BID)

Biverkningar som illamående,

liknande ökning i

 

yrsel, hypotension och synkope

trazodonexponering.

 

sågs vid samtidig administrering

Kombinationen ska användas

 

av trazodon och ritonavir.

med försiktighet och en lägre dos

 

 

av trazodon ska övervägas.

 

 

 

Svampmedel

 

 

Ketokonazol och

Ketokonazol, itrakonazol: Serum

Höga doser av ketokonazol och

itrakonazol

koncentrationer kan öka beroende

itrakonazol (> 200 mg/dag)

 

på CYP3A hämning p.g.a.

rekommenderas inte.

 

Kaletra.

 

Vorikonazol

Vorikonazol:

Samtidig administrering av

 

Koncentrationer kan minska.

vorikonazol och låga doser

 

 

ritonavir (100 mg BID), såsom

 

 

innehållet i Kaletra ska undvikas

 

 

såvida inte en utvärdering av

 

 

nytta/risk för patienten

 

 

rättfärdigar användningen av

 

 

vorikonazol.

Giktmedel:

Kolkicin enkeldos

 

Kolkicin:

Samtidig administrering av

 

 

 

AUC: ↑ 3-faldig

Kaletra och kolkicin hos patienter

(Ritonavir 200 mg två

 

Cmax: ↑ 1,8-faldig

med nedsatt njur- och/eller

gånger dagligen)

 

På grund av P-glykoprotein

leverfunktion är kontraindicerat

 

 

 

transporthämning och/eller

på grund av en potentiell ökning

 

 

 

CYP3A4-hämning av ritonavir.

av kolkicin-relaterade, allvarliga

 

 

 

 

och/eller livshotande reaktioner,

 

 

 

 

såsom neuromuskulär toxicitet

 

 

 

 

(inklusive rabdomyolys) (se

 

 

 

 

avsnitt 4.3 och 4.4). En

 

 

 

 

reducering av kolkicindosen eller

 

 

 

 

ett avbrott i kolkicinbehandlingen

 

 

 

 

rekommenderas till patienter med

 

 

 

 

normal njur- eller leverfunktion

 

 

 

 

om behandling med Kaletra är

 

 

 

 

nödvändig. Läs produktresumén

 

 

 

 

för kolkicin.

Läkemedel mot infektioner

 

 

Fusidinsyra

 

Fusidinsyra:

Samtidig administrering av

 

 

 

Koncentrationer kan ökas till

Kaletra och fusidinsyra är kontra-

 

 

 

följd av CYP3A-hämning av

indicerat vid dermatologiska

 

 

 

lopinavir/ritonavir.

indikationer på grund av ökad risk

 

 

 

 

för biverkningar relaterade till

 

 

 

 

fusidinsyra, främst rabdomyolys

 

 

 

 

(se avsnitt 4.3). Då det används

 

 

 

 

vid osteo-artikulära infektioner,

 

 

 

 

när samtidig administrering är

 

 

 

 

oundviklig, rekommenderas starkt

 

 

 

 

en noggrann klinisk monitorering

 

 

 

 

med avseende på muskulära

 

 

 

 

biverkningar (se avsnitt 4.4).

Antimykobakteriell behandling

 

Bedakilin

 

Bedakilin:

På grund av risken för bedakilin-

(singeldos)

 

AUC: ↑ 22%

relaterad biverkningar ska

(Lopinavir/ritonavir

 

 

Cmax: ↔

kombinationen av bedakilin och

 

En mer uttalad effekt på

lopinavir/ritonavir undvikas. Om

400/100 mg BID,

 

nyttan överväger risken måste

flerdos)

 

plasmaexponering av bedakilin

samtidig administrering av

 

 

 

kan observeras under långvarig

bedakilin med lopinavir/ritonavir

 

 

 

samtidig administrering med

ske med försiktighet. Mer

 

 

 

lopinavir/ritonavir.

frekvent

 

 

 

CYP3A4-hämning sannolikt på

elektrokardiogrammonitorering

 

 

 

och monitorering av

 

 

 

grund av lopinavir/ritonavir.

transaminaser rekommenderas (se

 

 

 

 

avsnitt 4.4 och bedakilins

 

 

 

 

produktresumé).

Delamanid (100 mg

Delamanid:

Om samtidig administrering av

BID)

AUC: 22%

delamanid och lopinavir/ritonavir

 

 

bedöms vara nödvändig

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (aktiv metabolit av

rekommenderas mycket frekvent

400/100 mg BID)

delamanid):

elektrokardiogrammonitorering

 

AUC: 30%

under hela behandlingsperioden

 

 

med delamanid, på grund av

 

En mer uttalad effekt av

risken för QTc-förlängning

 

exponeringen för DM-6705 kan

associerad med DM-6705 (se

 

observeras vid långvarig,

avsnitt 4.4 och produktresumén

 

samtidig administrering med

för delamanid).

 

lopinavir/ritonavir.

 

Rifabutin, 150 mg QD

Rifabutin (modersubstans och

När det ges tillsammans med

 

aktiv 25-O-desacetyl metabolit):

Kaletra är den rekommenderade

 

AUC: ↑ 5,7-gånger

dosen av rifabutin 150 mg 3

 

Cmax: ↑ 3,5- gånger

gånger i veckan på bestämda

 

 

dagar (till exempel måndag-

 

 

onsdag-fredag).

 

 

Ökad övervakning av rifabutin-

 

 

relaterade biverkningar, inklusive

 

 

neutropeni och uveit, är motiverat

 

 

då en ökad exponering av

 

 

rifabutin kan förväntas.

 

 

Ytterligare dosreduktion av

 

 

rifabutin till 150 mg två gånger i

 

 

veckan på bestämda dagar

 

 

rekommenderas för patienter där

 

 

dosen 150 mg 3 gånger per vecka

 

 

inte tolereras.

 

 

Observera, att en dosering på 150

 

 

mg två gånger per vecka kanske

 

 

inte ger en optimal exponering

 

 

för rifabutin, vilket därmed leder

 

 

till en risk för rifamycin-resistens

 

 

och behandlingssvikt. Kaletra

 

 

behöver inte dosjusteras.

Rifampicin

Lopinavir:

Samtidig administrering av

 

Stora sänkningar i lopinavir

Kaletra tillsammans med

 

koncentrationer kan observeras

rifampicin rekommenderas inte

 

beroende på CYP3A induktion

då sänkningen av lopinavir

 

p.g.a. rifampicin.

koncentrationer i sin tur märkbart

 

 

kan sänka lopinavirs terapeutiska

 

 

effekt En dosjusering av Kaletra

 

 

400 mg/400 mg (dvs. Kaletra

 

 

400/100 mg + ritonavir 300 mg)

 

 

två gånger dagligen har

 

 

kompenserat för den CYP 3A4-

 

 

inducerande effekten av

 

 

rifampicin. En sådan dosjustering

 

 

kan dock vara sammankopplad

 

 

med ALT/AST höjningar och

 

 

med ökning av gastrointestinala

 

 

problem. Därför ska denna

 

 

kombinationen undvikas såvida

 

 

den inte anses vara strikt

 

 

nödvändig. Om denna

 

 

kombination anses vara

 

 

oundviklig, kan en ökad dos av

 

 

Kaletra med 400 mg/400 mg två

 

 

gånger dagligen administreras

 

 

tillsammans med rifampicin

 

 

under noggrann terapeutisk

 

 

övervakning och

 

 

säkerhetsövervakning.

 

 

Kaletradosen ska titreras upp,

 

 

endast efter att rifampicin har

 

 

initierats (se avsnitt 4.4).

Antipsykotika

 

 

Lurasidon

På grund av CYP3A-hämning

Samtidig administrering med

 

orsakad av lopinavir/ritonavir,

lurasidon är kontraindicerat (se

 

förväntas koncentrationerna av

avsnitt 4.3).

 

lurasidon öka.

 

Quetiapin

På grund av CYP3A-hämning av

Samtidig administrering av

 

lopinavir/ritonavir, förväntas

Kaletra och quetiapin är kontra-

 

koncentrationerna av quetiapin

indicerat eftersom quetiapin-

 

öka.

relaterad toxicitet kan öka.

Benzodiazepiner

 

 

Midazolam

Oralt midazolam:

Kaletra får inte administreras

 

AUC: ↑ 13-gånger

tillsammans med oralt midazolam

 

Parenteralt midazolam:

(se avsnitt 4.3). Försiktighet ska

 

AUC: ↑ 4- gånger beroende på

utövas vid samtidig

 

CYP3A hämning p.g.a. Kaletra

administrering av Kaletra och

 

 

parenteralt midazolam. Om

 

 

Kaletra ges samtidigt som

 

 

parenteralt midazolam, ska detta

 

 

ske på intensivvårdsavdeling eller

 

 

liknande som kan säkerställa

 

 

noggrann klinisk monitoring och

 

 

lämplig medicinsk omvårdnad vid

 

 

eventuell andningsdepression

 

 

och/eller förlängd sedering.

 

 

Dosjustering för midazolam ska

 

 

övervägas speciellt om mer än en

 

 

singeldos av midazolam

 

 

administeras.

Beta2-adrenoceptoragonister (långverkande)

 

Salmeterol

Salmeterol:

Kombinationen kan resultera i

 

Koncentrationerna förväntas öka

ökad risk för kardiovaskulära

 

på grund av CYP3A-hämning av

biverkningar som associeras med

 

lopinavir/ritonavir.

salmeterol, inkluderande QT-

 

 

förlängning, palpitationer och

 

 

sinustakykardi.

 

 

Samtidig administrering av

 

 

Kaletra och salmeterol

 

 

rekommenderas inte (se avsnitt

 

 

4.4).

Kalciumkanalblockerare

 

 

Felodipin, nifedipin och

Felodipin, nifedipin och

Klinisk monitoring av

nikardipin

nikardipin:

terapeutiska effekter och

 

Koncentrationer kan öka

biverkningar rekommenderas då

 

beroende på CYP3A hämning

dessa läkemedel ges samtidigt

 

p.g.a. Kaletra.

med Kaletra.

Kortikosteroider

 

 

Dexametason

Lopinavir:

Klinisk monitoring av antiviral

 

Koncentrationer kan sjunka

effekt rekommenderas då dessa

 

beroende på CYP3A induktion

läkemedel ges samtidigt med

 

p.g.a. dexametason.

Kaletra.

Inhalerbart,

Flutikasonpropionat 50 g

Större effekter kan förväntas då

injicerbart eller

intranasalt 4 gånger dagligen:

flutikasonpropionat inhaleras

intranasalt

Plasma koncentrationer ↑

Systemeffekter av

flutikasonpropionat

Kortisol nivåer ↓ 86%

kortikosteroider, inklusive

, budesonid,

 

Cushing's syndrom och

triamcinolon

 

binjuresuppression har

 

 

rapporterats hos patienter som

 

 

fått ritonavir samtidigt med

 

 

inhalerat eller intranasalt

 

 

administerat flutikasonpropionat;

 

 

detta kan också inträffa med

 

 

andra kortikosteroider som

 

 

metaboliseras via P450 3A t ex

 

 

budesonid och triamcinolon.

 

 

Därför rekommenderas inte

 

 

samtidig administrering av

 

 

Kaletra och dessa

 

 

glukokortikoider, såvida inte den

 

 

potentiella nyttan överväger

 

 

riskerna för systemeffekter av

 

 

kortikosteroiderna (se avsnitt

 

 

4.4). En dosreducering av

 

 

glukokortikoiden skall övervägas

 

 

med noggrann övervakning av

 

 

lokal- och systemeffekter eller

 

 

byte till en glukokortikoid, vilken

 

 

inte är ett substrat för CYP3A4 (t

 

 

ex beklometason). Dessutom, om

 

 

utsättning av glukokortikoider

 

 

skall ske, kan den behöva ske

 

 

successivt under en längre period.

Fosfodiesteras (PDE5) hämmare

 

Avanafil

Avanafil:

Användning av avanafil

(ritonavir 600 mg BID)

AUC: ↑ 13- gånger

tillsammans med Kaletra är

 

Beroende på CYP3A4 hämning

kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

 

av lopinavir/ritonavir.

 

 

 

 

Tadalafil

Tadalafil:

Vid behandling av pulmonell

 

AUC: ↑ 2- gånger

arteriell hypertoni: Samtidig

 

Beroende på CYP3A4 hämning

administrering av Kaletra och

 

p.g.a. lopinavir/ritonavir.

sildenafil är kontraindicerat (se

 

 

avsnitt 4.3). Samtidig

Sildenafil

Sildenafil:

administrering av Kaletra och

 

AUC: ↑ 11- gånger

tadalafil rekommenderas inte.

 

Beroende på CYP3A4 hämning

Vid erektil dysfunktion:

 

av lopinavir/ritonavir.

 

 

Särskild försiktighet måste iakttas

 

 

vid förskrivning av sildenafil eller

 

 

tadalafil till patienter som får

 

 

Kaletra, med ökad monitorering

 

 

med avseende på biverkningar

 

 

som hypotension, synkope,

 

 

synförändringar och förlängd

 

 

erektion (se avsnitt 4.4). Vid

 

 

samtidig administreing med

 

 

Kaletra får inte sildenafildosen

 

 

överskrida 25 mg på 48 timmar

 

 

och tadalafildosen får inte

 

 

överskrida 10 mg på 72 timmar.

Vardenafil

Vardenafil:

Användning av vardenafil

 

AUC: ↑ 49- gånger

tillsammans med Kaletra är

 

Beroende på CYP3A hämning

kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

 

p.g.a. Kaletra.

 

HCV Proteahämmare

 

 

Boceprevir 800 mg tre

Boceprevir:

Det rekommenderas inte att

gånger dagligen

AUC: ↓ 45%

administrera Kaletra och

 

Cmax: ↓ 50%

boceprevir samtidigt.

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Simeprevir 200 mg

Simeprevir:

Det rekommenderas inte att

dagligen (ritonavir 100

AUC: ↑ 7.2-gånger

administera Kaletra och

mg BID)

Cmax: ↑ 4.7-gånger

simeprevir samtidigt.

 

Cmin: ↑ 14.4-gånger

 

Telaprevir 750 mg tre

Telaprevir:

Det rekommenderas inte att

gånger dagligen

AUC: ↓ 54%

administrera Kaletra och

 

Cmax: ↓ 53%

teleprevir samtidigt.

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Naturmedicinska preparat

Johannesört (Hypericum

Lopinavir:

Natrumedicinska preparat

perforatum)

Koncentrationer kan sjunka

innehållande Johannesört får inte

 

beroende på induktion av CYP3A

kombineras med lopinavir och

 

p.g.a. Johannesört.

ritonavir. Om patienten redan tar

 

 

johannesört, ska det sättas ut och

 

 

om möjligt kontrolleras

 

 

virusmängden. Lopinavir- och

 

 

ritonavirnivåerna kan stiga när

 

 

johannesört sätts ut. Dosen av

 

 

Kaletra kan behöva justeras. Den

 

 

inducerande effekten kan kvarstå

 

 

i minst 2 veckor efter utsättandet

 

 

av johannesört (se avsnitt 4.3).

 

 

Därför kan Kaletra börja tas utan

 

 

risk 2 veckor efter utsättandet av

 

 

Johannesört.

Immunosuppressiva preparat

 

Ciklosporin, sirolimus

Ciklosporin, sirolimus

En mera frekvent monitorering av

(rapamycin) och

(rapamycin), takrolimus:

de terapeutiska koncentrationerna

takrolimus

Koncentrationer kan öka

rekommenderas tills nivåerna av

 

beroende CYP3A hämning p.g.a.

dessa läkemedel i blod har

 

Kaletra.

stabiliserats.

Lipidsänkare

 

 

Lovastatin och

Lovastatin, simvastatin:

Eftersom föhöjda koncentrationer

simvastatin

Märkbart förhöjda

av HMG-CoA reduktashämmare

 

plasmakoncentrationer berorende

kan orsaka myopati, inklusive

 

på CYP3A hämning p.g.a.

rabdomyolys, är kombinationen

 

Kaletra.

av dessa läkemedel med Kaletra

 

 

kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Atorvastatin

Atorvastatin:

Kombinationen av Kaletra med

 

AUC: ↑ 5,9-gånger

atorvastin rekommenderas inte.

 

Cmax: ↑ 4,7-gånger

Om användningen av atorvastatin

 

Beroende på CYP3A hämning

anses vara strikt nödvändig ska

 

p.g.a. Kaletra.

den lägsta möjliga dosen av

 

 

atorvastatin administreras med

 

 

nogrann säkerhetsövervakning (se

 

 

avsnitt 4.4).

Rosuvastatin, 20 mg QD

Rosuvastatin:

Försiktighet ska utövas och

 

AUC: ↑ 2-gånger

sänkta doser ska övervägas då

 

Cmax: ↑ 5- gånger

Kaletra ges samtidigt med

 

Även om rosuvastatin

rosuvastatin (se avsnitt 4.4).

 

metaboliseras dåligt av CYP3A4,

 

 

observerades en ökning av

 

 

plasmakoncentrationerna. Denna

 

 

interaktionsmekanism kan

 

 

resultera från hämning av

 

 

transportprotein.

 

Fluvastatin eller

Fluvastatin, pravastatin:

Om behandling med en HMG-

pravastatin

Ingen klinisk relevant interaktion

CoA reduktashämmare är

 

förväntas.

indicerad så rekommenderas

 

Pravastatin metaboliseras inte av

fluvastatin eller pravastatin.

 

CYP450.

 

 

Fluvastatin metaboliseras delvis

 

 

av CYP2C9.

 

Opioider

Buprenorfin, 16 mg QD

Buprenorfin: ↔

Inga dosjusteringar är

 

 

nödvändiga.

Metadon

Metadon: ↓

Monitorering av

 

 

plasmakoncentrationer av

 

 

metadon rekommenderas.

Orala preventivmedel

 

 

Etinylöstradiol

Etinylöstradiol: ↓

I de fall då Kaletra ges

 

 

tillsammans med preventivmedel

 

 

innehållande etinylöstradiol

 

 

(oavsett vilken formulering t ex

 

 

oralt eller plåster), måste

 

 

ytterligare preventivmetoder

 

 

användas.

Rökavvänjningsmedel

 

 

Bupropion

Buproprion och dess aktiva

Om en samtidig administrering av

 

metabolit, hydroxybupropion:

lopinavir/ritonavir tillsammans

 

AUC och Cmax ↓ ~50%

med bupropion inte kan undvikas,

 

Denna effekt kan bero på

ska detta ske under nogrann

 

kliniskt monitorering för

 

induktion av bupropion

bupropion effekt, utan att

 

metabolism.

överskrida den rekommenderade

 

 

dosen, trots den observerade

 

 

induktionen.

Vasodilaterare:

 

 

Bosentan

Lopinavir - ritonavir:

Försiktighet bör iakttas vid

 

Lopinavir/ritonavir

administrering av Kaletra

 

plasmakoncentrationer kan

tillsammans med bosentan.

 

minska till följd av CYP3A4-

Då Kaletra administreras

 

induktion av bosentan.

tillsammans med bosentan, ska

 

 

effekten av HIV-behandling

 

Bosentan:

monitoreras och patienter bör

 

AUC: ↑ 5-fold

observeras noga med avseende på

 

Cmax: ↑ 6-fold

bosentan-toxicitet, särskilt under

 

Initialt, bosentan Cmin: ↑ ca 48-

den första veckan då läkemedlen

 

faldigt.

administreras tillsammans.

 

Till följd av CYP3A4-hämning

 

 

av lopinavir/ritonavir.

 

Riociguat

Serumkoncentrationerna kan öka

Samtidig administrering av

 

på grund av hämning av CYP3A

riociguat och Kaletra

 

och P-gp, orsakad av Kaletra.

rekommenderas inte (se avsnitt

 

 

4.4 och produktresumén för

 

 

riociguat)

Andra läkemedel

Baserat på kända metaboliska profiler, förväntas inte kliniskt signifikanta interaktioner mellan

Kaletra och dapson, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromycin eller flukonazol.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Inför beslut om antiretroviral behandling av gravida kvinnor, skall som en generell regel djurdata liksom klinisk erfarenhet tas i beaktande för att bedöma säkerheten för fostret med den tilltänkta behandlingen.

Lopinavir/ritonavir har utvärderats hos över 3000 gravida kvinnor, varav över 1000 under första trimestern.

I ett övervakningsregister (Antiretrovial Preganacy Registry), påbörjat i januari 1989, har inga ökade risker för missbildningar rapporterats vid användning av Kaletra, baserat på data från > 1000 kvinnor exponerade under trimestern. Prevalensen av missbildningar efter exponering för lopinavir i en given trimester var jämförbar med prevalensen i HIV-negativ population. Inget missbildningsmönster som pekar på en gemensam etiologi sågs. Djurstudier har visat på reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3).

Baserat på denna data är missbildningsrisken osannolik hos människa. Lopinavir kan användas under graviditeten om det finns kliniskt behov.

Amning

Studier på råtta påvisade att lopinavir utsöndras i mjölk. Det är inte känt huruvida läkemedlet utsöndras i modersmjölk hos människa. För att undvika överföring av HIV så är den allmänna rekommendationen att HIV-infekterade mammor inte under några omständigheter ska amma sina barn.

Fertilitet

Djurstudier har inte visat några effekter på fertilitet. Humandata om effekterna av lopinavir/ritonavir på fertilitet saknas.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier av effekterna på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Patienter ska informeras om att illamående har rapporterats under pågående behandling med Kaletra (se avsnitt 4.8).

4.8 Biverkningar

a. Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten hos Kaletra har undersökts hos över 2600 patienter i fas II-IV kliniska prövningar, där över 700 har fått doser av 800/200 mg (6 kapslar eller 4 tabletter) en gång dagligen. I några studier användes Kaletra i kombination med efavirenz eller nevirapin, tillsammans med nukleosid omvänt transkriptashämmare (NRTIs).

De vanligaste biverkningarna i samband med Kaletrabehandling under kliniska prövningar var diarré, illamående, kräkningar, hypertriglyceridemi och hyperkolesterolemi. Risken för diarré kan var större med dosering en gång dagligen med Kaletra. Diarré, illamående och kräkningar kan förekomma i början av behandlingen medan hypertriglyceridemi och hyperkolesterolemi kan förekomma senare. Biverkningar som utvecklades under behandling ledde till för tidigt avbrytande av studien hos 7% av patienterna i fas II-IV studier.

Det är viktigt att notera att fall av pankreatit rapporterats hos patienter som får Kaletra, inkluderande de som utvecklat hypertriglyceridemi. Därutöver, har mycket sällsynta ökningar i PR intervallet rapporterats under behandling med Kaletra (se avsnitt 4.4).

b. Tabell med biverkningar

Biverkningar från kliniska prövningar och efter marknadsföring hos vuxna och pediatriska patienter:

Följande händelser har identifierats som biverkningar. Frekvenskolumnen inkluderar alla rapporterade händelser med måttlig till allvarlig intensitet, oavsett individuell bedömning av orsakssamband. Biverkningarna redovisas i organsystem. Inom varje frekvensgruppering redovisas biverkningar i fallande allvarlighetsgrad: mycket vanliga (>1/10), vanliga (> 1/100 till <1/10), mindre vanliga

(>1/1 000 till <1/100) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas utifrån tillgänglig data).

Biverkningar med ”ingen känd frekvens” har identifierats via uppföljning efter marknadsföring.

Biverkningar i kliniska studier och efter marknadsföring hos vuxna patienter

Organklass

Frekvens

Biverkan

 

 

 

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga

Övre luftvägsinfektion

 

Vanliga

Nedre luftvägsinfektion, hudinfektioner

 

 

inklusive celluliter, folikulit och furunkulos

 

 

 

Blodet och lymfsystemet

Vanliga

Anemi, leukopeni, neutropeni, lymfadenopati

 

 

 

Immunsystemet

Vanliga

Hypersensitivitet inklusive urtikaria och

 

 

angioödem

 

Mindre vanliga

Immunrekonstitutionssyndrom

 

 

 

Endokrina systemet

Mindre vanliga

Hypogonadism

 

 

 

Metabolism och nutrition

Vanliga

Blodglukosrubbningar inklusive diabetes

 

 

mellitus, hypertriglyceridemi,

 

 

hyperkolesterolemi, viktnedgång, minskad

 

 

aptit

 

Mindre vanliga

Viktuppgång, ökad aptit

 

 

 

Psykiska störningar

Vanliga

Ångest

 

Mindre vanliga

Avvikande drömmar, sänkt libido

 

 

 

Centrala och perfiera

Vanliga

Huvudvärk (inklusive migrän), neuropati

nervsystemet

 

(inklusive perifer neuropati), yrsel, insomnia

 

Mindre vanliga

Cerebrovaskulär händelse, konvulsion,

 

 

dysgeusi, ageusi, tremor

 

 

 

Ögon

Mindre vanliga

Nedsatt syn

 

 

 

Öron och balansorgan

Mindre vanliga

Tinnitus, vertigo

 

 

 

Hjärtat

Mindre vanliga

Ateroskleros såsom hjärtinfarkt,

 

 

atrioventrikulärt block,

 

 

tricuspidalisinsufficiens

 

 

 

Blodkärl

Vanliga

Hypertoni

 

Mindre vanliga

Djup ventrombos

 

 

 

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Diarré, illamående

 

Vanliga

Pankreatit1, kräkning, gastroesofagal

 

 

refluxsjukdom, gastroenterit och kolit,

 

 

buksmärta (övre och nedre), förstorad buk,

 

 

dyspepsi, hemorrojder, uppblåsthet

 

Mindre vanliga

Gastrointestinal blödning inklusive

 

 

gastrointestinalt magsår, duodenit, gastrit, och

 

 

rektal blödning, stomatit och orala sår, fekal

 

 

inkontinens, förstoppning, torr mun

 

 

 

Lever och gallvägar

Vanliga

Hepatit inklusive förhöjt AST, ALT och GGT

 

Mindre vanliga

Leversteatos, hepatomegali, kolangit,

 

 

hyperbilirubinemi

 

Ingen känd

Gulsot

 

frekvens

 

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Utslag inklusive makulopapulösa utslag,

 

 

dermatit/utslag inklusive eksem och seborroisk

 

 

dermatit, nattliga svettningar, pruritus

 

Mindre vanliga

Alopeci, kapillarit, vaskulit

 

Ingen känd

Stevens-Johnsons syndrom, erythema

 

frekvens

multiforme

 

 

 

Muskuloskeletala systemet och

Vanliga

Myalgi, muskuloskeletal smärta inklusive

bindväv

 

artralgi och ryggsmärta, muskelrubbningar

 

 

såsom svaghet och spasmer

 

Mindre vanliga

Rhabdomyolys, osteonekros

 

 

 

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga

Sänkt kreatininclearance, nefrit, hematuri

 

 

 

Reproduktionsorgan och

Vanliga

Erektil dysfunktion, menstruationsrubbningar,

bröstkörtlar

 

amenorré, menorrhagi

 

 

 

Allmänna symtom och/eller

Vanliga

Trötthet inklusive asteni

symtom vid

 

 

administeringsstället

 

 

1 Se avsnitt 4.4: pankreatit och lipider

c. Beskrivning av utvalda biverkningar

Cushings syndrom har rapporterats hos patienter som behandlas med ritonavir och flutikasonpropionat via inhalation eller nasal administrering; detta skulle även kunna förekomma med andra kortikosteroider som metaboliseras via P450 3A-systemet t ex budesonid (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Ökad kreatininfosfokinas (CPK), myalgi, myosit och mera sällan, rhabdomyolys har rapporterats med proteashämmare, särskilt i kombination med nukleosid omvänttranskriptashämmare.

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt 4.4).

Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna sjukdomar (såsom Graves sjukdom) har också rapporterats; dock varierar den rapporterade tiden till debut och kan inträffa många månader efter att behandlingen har påbörjats (se avsnitt 4.4).

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden HIV- sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).

d. Pediatrisk population

Hos barn som är 2 år och äldre liknar säkerhetsprofilen den som ses hos vuxna (se tabell i avsnitt b).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Hittills är erfarenheten av akut överdosering av Kaletra hos människa begränsad.

De ogynnsamma kliniska tecken som observerats hos hundar inkluderade salivavsöndring, kräkningar och diarré/onormal avföring. De symtom på toxicitet som observerats hos möss, råttor och hundar, inkluderade minskad aktivitet, ataxi, avmagring, uttorkning och tremor.

Det finns ingen specifik antidot vid överdosering av Kaletra. Behandling vid överdosering av Kaletra bör bestå av allmänt understödjande åtgärder inklusive kontroll av vitala funktioner och observation av patientens kliniska status. Vid behov bör ej absorberad aktiv substans elimineras genom kräkningar eller magsköljning. Aktivt kol kan också ges för att avlägsna ej absorberad aktiv substans. Eftersom Kaletra är höggradigt proteinbundet, är det osannolikt att dialys skulle avlägsna läkemedlet framgångsrikt.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: virushämmande medel för systemiskt bruk, virushämmande medel mot HIV infektioner, kombinationer, ATC-kod: J05AR10

Verkningsmekanism

Lopinavir har den virushämmande aktiviteten hos Kaletra. Lopinavir är en hämmare av HIV-1- och HIV-2-proteas. Hämning av HIV-proteas förhindrar klyvning av gag-polpolyproteinet, vilket leder till produktion av omoget, icke-infektiöst virus.

Effekter på elektrokardiogram

QTcF intervallet utvärderades i en randomiserad, placebo och aktiv (moxifloxacin 400 mg en gång dagligen) kontrollerad crossover studie hos 39 friska vuxna, med 10 mätningar över 12 timmar på dag 3. Högsta skillnaden i medelvärde för QTcF (95% övre konfidensintervall) från placebo var 3,6 (6,3) och 13,1 (15,8) för lopinavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen respektive supraterapeutiska

doser på 800/200 mg två gånger dagligen. Den inducerade förlängningen i QRS intervallet från 6 msek to 9,5 msek med högsta dosen lopinavir/ritonavir (800/200 mg två gånger dagligen) bidrar till QT-förlängningen. De två doseringsregimerna resulterade dag 3 i exponeringar ungefär 1,5 och 3- faldigt högre än de som sågs med rekommenderad lopinavir/ritonavir-dosering en gång dagligen eller två gånger dagligen vid steady state. Inga personer fick en ökning i QTcF på 60 msek från baslinjen eller ett QTcF interval som överskred den potentiellt kliniska relevanta tröskeln av 500 msek.

Måttliga förlängningar av PR intervallet sågs även hos personer som fick lopinavir/ritonavir i samma studie på dag 3. Medelvärde på förändringarna från baslinjen i PR intervallet varierade från 11,6 msek till 24,4 msek under 12-timmars intervallet efter dosering. Maximalt PR intervall var 286 msek och inget andra eller tredje gradens hjärtblock observerades (se avsnitt 4.4).

Virushämmande aktivitet in vitro

Den virushämmande aktiviteten hos lopinavir in vitro mot laboratorie- och kliniska HIV-stammar utvärderades i akut infekterade lymfoblastcellinjer respektive perifera blodlymfocyter. Utan humant serum var genomsnittligt EC50 för lopinavir mot fem olika HIV-1 laboratoriestammar 19 nM. Utan

och med 50 % humant serum var genomsnittligt EC50 för lopinavir mot HIV-1IIIB hos MT4-celler 17 nM respektive 102 nM. Utan humant serum var genomsnittligt EC50 för lopinavir 6,5 nM mot flera

HIV-1 kliniska isolat.

Resistens

In vitro-selektion av resistens

Isolat av HIV-1 med reducerad känslighet för lopinavir har selekterats in vitro. HIV-1 har passerats in vitro med lopinavir ensamt och med lopinavir plus ritonavir vid koncentrationer som representerar de plasmakoncentrationsintervaller som observerats under behandling med Kaletra. Genotypisk och fenotypisk analys av virus som selekterats i de här passagerna talar för att närvaron av ritonavir vid dessa koncentrationer påverkar inte mätbart selektionen av lopinavirresistenta virus. Sammanfattningsvis tyder in vitro fenotypning av korsresistensen mellan lopinavir och andra proteashämmare på att nedsatt känslighet mot lopinavir är starkt korrelerad till nedsatt känslighet mot ritonavir och indinavir, men icke starkt korrelerat till nedsatt känslighet mot amprenavir, saquinavir och nelfinavir.

Resistensanalys i ARV-naiva patienter

I kliniska studier med ett begränsat antal analyserade isolat, har resistensselektion för lopinavir inte observerats hos naiva patienter som saknar signifikant proteashämmarresistens vid baslinjen. Se vidare den detaljerade beskrivningen av de kliniska studierna.

Resistensanalys i PI-erfarna patienter

Urvalet av resistens mot lopinavir i patienter som fallerat tidigare proteashämmarbehandling karakteriserades genom att analysera de longitudinella isolaten från 19 proteashämmar-erfarna patienter i 2 Fas II och en Fas III studier. Dessa patienter hade antingen haft ofullständig virologisk suppression eller viral återuppblossning (”rebound”) efter att initialt ha svarat på Kaletra, och uppvisade ökande resistens in vitro mellan baslinjen och återuppblossningen (definierat som tillkommande av nya mutationer eller 2-faldig förändring i den fenotypa känsligheten för lopinavir). Ökande resistens var vanligast i patienter där baslinje-isolaten hade flera proteashämmar-associerade mutationer, men <40-faldigt minskad känslighet för lopinavir vid baslinjen. Mutationerna V82A, I54V och M46I var de vanligast förekommande. Mutationerna L33F, I50V och V32I kombinerad med I47V/A sågs också. De 19 isolaten visade en 4,3-faldig ökning i IC50 jämfört med baslinje-isolaten (från 6,2- till 43-faldig, jämfört med vildtypsvirus).

Genotypiska korrelat av minskad fenotypisk känslighet för lopinavir hos virus som selekterats av andra proteashämmare. Den virushämmande aktiviteten av lopinavir in vitro mot 112 kliniska isolat som tagits från patienter med misslyckad behandling med en eller fler proteashämmare, utvärderades. Inom denna panel, associerades följande mutationer hos HIV-proteas med minskad in vitro-känslighet för lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V och L90M. Den mediana EC50 för lopinavir mot isolat med 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 och 8 - 10

mutationer vid aminosyrapositionerna ovan, var 0,8, 2,7 13,5 respektive 44,0-faldigt högre än EC50 mot vildtyp-HIV. De 16 virustyperna som uppvisade > 20-faldig förändring av känsligheten innehöll alla mutationer vid positionerna 10, 54, 63 plus 82 och/eller 84. Dessutom innehöll de ett genomsnitt av 3 mutationer vid aminosyrapositionerna 20, 24, 46, 53, 71 och 90. Utöver de mutationer som beskrivs ovan, har mutationerna V32I och I47A observerats i rebound-isolat med reducerad lopinavir- känslighet från proteashämmar-erfarna patienter som får Kaletrabehandling och mutationerna I47A och L76V har observerats i rebound-isolat med reducerad lopinavir-känslighet från patienter som får Kaletrabehandling.

Slutsatser angående betydelsen av särskilda mutationer eller mutationsmönster omvärderas vid ytterligare data och det rekommenderas att alltid anlita aktuella tolkningssystem vid analys av testresultat av resistens.

Kaletras antivirala aktivitet hos patienter som ej svarat på terapi med proteashämmare.

Den kliniska relevansen av minskad in vitro-känslighet för lopinavir har undersökts genom att den virologiska responsen på Kaletraterapi med avseende på virusgenotyp och -fenotyp vid basnivån har utvärderats hos 56 patienter som inte svarat på tidigare behandling med multipla proteashämmare. Lopinavirs EC50 mot de 56 utgångsvirusisolaten sträckte sig från 0,6 till 96-faldigt högre än EC50 mot vildtyp-HIV. Efter 48 veckors behandling med Kaletra, efavirenz och nukleosid omvänt-transkriptas- hämmare, observerades plasma-HIV RNA ≤ 400 kopior/ml hos 93 % (25/27), 73% (11/15) och 25% (2/8) av patienterna med respektive < 10-faldig, 10 till 40-faldig, och > 40-faldig minskad känslighet för lopinavir på utgångsnivån. Dessutom observerades virologisk respons hos 91 % (21/23), 71% (15/21) och 33 % (2/6) av patienterna med 0 - 5, 6 - 7, och 8 - 10 mutationer av ovannämnda mutationer hos HIV-proteas associerat med minskad in vitro-känslighet för lopinavir. Eftersom dessa patienter inte tidigare exponerats för vare sig Kaletra eller efavirenz, kan en del av svaret tillskrivas den antivirala aktiviteten hos efavirenz, särskilt hos patienter med kraftigt lopinavirresistent virus. Studien innehöll ingen kontrollarm för patienter som inte får Kaletra.

Korsresistens

Övriga proteashämmares aktivitet mot isolat som utvecklade ökande resistens mot lopinavir efter Kaletra-behandling i proteashämmar-erfarna patienter: Befintligheten av korsresistens mot andra proteashämmare analyserades i 18 rebound-isolat som hade visat utvecklande av resistens mot lopinavir under tre Fas II och en Fas III-studier med Kaletera hos proteashämmar-erfarna patienter. Medelökningen av lopinavirs IC50 i dessa 18 isolat vid baslinjen och återuppblossningen var 6,9- respektive 63-faldig, jämfört med vildtypsvirus. I allmänhet antingen bibehöll (om de var korsresistenta vid baslinjen) eller utvecklade isolaten signifikant korsresistens mot indinavir, saquinavir och atazanavir. Måttliga sänkningar av amprenaviraktivitet noterades, med en från 3,7- till 8-faldig medianökning av IC50 i baslinje- respektive rebound-isolaten. Isolaten behöll sin känslighet för tipranavir med en medianökning av IC50 i baslinje- respektive rebound-isolaten med 1,9- och 1,8- faldigt, jämfört med vildtypsvirus. Se Aptivis produktresumé för ytterligare information om användningen av tipranavir, inklusive genotypa prediktorer av behandlingssvar, i behandling av lopinavir-resistent HIV-1-infektion.

Kliniska resultat

Kaletras effekt (i kombination med andra antiretrovirala medel) på biologiska markörer (HIV RNA:s plasmanivåer och antal CD4+ T-celler) har undersökts i 48 till 360-veckors, kontrollerade studier med Kaletra.

Användning hos vuxna

Patienter utan tidigare antiretroviral terapi

Studien M98-863 var en randomiserad, dubbelblind prövning på 653 för antiretroviralt behandlings- naiva patienter, vilken undersökte Kaletra (400/100 mg två gånger dagligen) jämfört med nelfinavir (750 mg tre gånger dagligen) plus staduvudin och lamivudin. Genomsnittligt ingångsvärde för antalet CD4+ T-celler var 259 celler/mm3 (intervall: 2 till 949 celler/mm3) och genomsnittligt plasmaingångsvärde för HIV-1 RNA var 4,9 log10 kopior/ml (intervall: 2.6 till 6,8 log10 kopior/ml).

Tabell 1

Resultat vecka 48: Studie M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

HIV RNA < 400 kopior/ml*

75%

63%

HIV RNA < 50 kopior /ml*†

67%

52%

Genomsnittlig ökning från

ingångsvärdet av antal CD4+

 

 

T-celler (celler/mm3)

 

 

* “intent to treat analys” i vilken patienter som saknar värden bedöms som virologiska misslyckanden

† p<0,001

Etthundratretton nelfinavir-behandlade patienter och 74 lopinavir/ritonavir-behandlade patienter hade ett HIV RNA över 400 kopior/ml under behandling från vecka 24 till vecka 96. Av dessa, kunde isolat från 96 nelfinavir-behandlade patienter och 51 lopinavir/ritonavir-behandlade patienter amplifieras för resistenstestning. Resistens mot nelfinavir, definierat som närvaron av D30N eller L90M-mutationen i proteas, sågs hos 41/96 (43%) patienter. Resistens mot lopinavir, definierat som närvaro av primära eller ”active site”-mutationer i proteas (se ovan), sågs hos 0/51 (0%) patienter. Frånvaron av lopinavirresistens bekräftades genom fenotypisk analys.

Studie M05-730 var en randomiserad, öppen, multicenter studie som jämförde behandling med Kaletra 800/200 mg en gång dagligen plus tenofovir DF och emtricitabin jämfört med Kaletra 400/100 mg två gånger daglien plus tenofovir DF och emtricitabin hos 664 antiretroviralt behandlingsnaiva patienter. Beroende på den farmakokinetiska interaktionen mellan Kaletra och tenofovir (se avsnitt 4.5), kanske resultaten från denna studie inte är strikt extrapolära då andra behandlingar används med Kaletra. Patienter randomiserades i en 1:1 ratio för att antingen få Kaletra 800/200 mg en gång dagligen (n = 333) eller Kaletra 400/100 mg två gånger dagligen (n = 331). Ytterligare stratifiering inom varje grupp var 1:1 (tablett jämfört med mjuk kapsel). Patienter gavs antingen tabletten eller mjuk kapsel under 8 veckor, efter detta så fick alla patienter tablettformuleringen en gång dagligen eller två gånger dagligen under återstoden av studien. Patienter gavs emtricitabin 200 mg en gång dagligen och tenofovir DF 300 mg en gång dagligen. Protokolldefinierad non-inferiority av en gång dagligen dosering jämfört med två gånger dagligen dosering, demonstrerades om den lägre gränsen av det 95% konfidensintervallet för skillnaden i proportion av patienter som svarade (en gång dagligen minus två gånger dagligen) exkluderade -12% vid vecka 48. Medelåldern hos patienterna som ingick i studien var 39 år (intervall: 19 till 71); 75% var kaukasier och 78% var män. Genomsnittligt utgångsvärde för antal CD4+ celler var 216 celler/ mm3 (intervall: 20 till 775 celler/mm3) och genomsnittligt utgångsvärde för HIV-1 RNA plasma var 5,0 log10 kopior/ml (intervall: 1,7 till 7,0 log10 kopior/ml).

Tabell 2

Virologiskt svar från patienter i studien vid vecka 48 och vecka 96

 

 

Vecka 48

 

 

Vecka 96

 

 

QD

BID

Skillnad

QD

BID

Skillnad

 

 

 

[95% CI]

 

 

[95% CI]

NC= Failure

257/333

251/331

1,3 %

216/333

229/331

-4,3%

 

(77,2%)

(75,8%)

[-5,1; 7,8]

(64,9%)

(69,2%)

[-11,5; 2,8]

 

 

 

 

 

 

 

Observerad

257/295

250/280

-2,2%

216/247

229/248

-4.9%

data

(87,1%)

(89,3%)

[-7,4; 3,1]

(87,4%)

(92,3%)

[-10,2; 0,4]

 

 

 

 

 

 

 

 

Genomsnittlig

 

 

ökning från

 

 

 

 

 

 

ingångsvärdet

 

 

 

 

 

 

av antal CD4+

 

 

 

 

 

 

T-celler

 

 

 

 

 

 

(celler/mm3)

 

 

 

 

 

 

Efter 96 veckor, fanns resultat från genotypisk resistenstestning från 25 patiener i QD-gruppen och från 26 patienter i BID-gruppen vilka hade ofullständigt virologiskt svar. I QD-gruppen visade ingen patient lopinavirresistens, och i BID-gruppen visade 1 patient, som hade signifikant proteashämmarresistens vid baslinjen, ytterliggare lopinavirresistens.

Bibehållet virologiskt svar till Kaletra (i kombination med nukleosid/nukleotid-analoger) har också setts i en liten fas II-studie (M97-720) under 360 veckors behandling. Etthundra patienter var från början behandlade med Kaletra i studien (inklusive 51 patienter som fick 400/100 mg två gånger dagligen och 49 patienter som antingen fick 200/100 mg två gånger dagligen eller 400/200 mg två gånger dagligen). Alla patienter bytte till den öppna Kaletraarmen med dosen 400/100 mg två gånger dagligen mellan vecka 48-72. Trettionio patienter (39%) avbröt studien, inklusive 16 (16%) som avbröt beroende på biverkningar, varav en var associerad med ett dödsfall. Sextioen patienter fullföljde studien (35 patienter fick den rekommenderade dosen 400/100 två gånger dagligen genom hela studien).

Tabell 3

Resultat vecka 360: Studie M97-720

 

Kaletra (N=100)

HIV RNA < 400 kopior/ml

61%

HIV RNA < 50 kopior /ml

59%

Genomsnittlig ökning från ingångsvärdet av antal CD4+ T-

celler (celler/mm3)

 

Efter 360 veckors behandling, genomfördes lyckad genotypanalys på virala isolat från 19 av 28 patienter med bekräftad HIV RNA över 400 kopior/ml, och visade inga primära eller ”active site”- mutationer i proteas (aminosyror i position 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 och 90) eller fenotypisk proteashämmarresistens.

Patienter med tidigare antiretroviral terapi

M06-802 var en randomiserad öppen studie som jämförde säkerhet, tolerabilitet och antiviral aktivitet vid dosering en gång dagligen respektive två gånger dagligen av lopinavir/ritonavir-tabletter till 599 patienter med påvisbara virushalter under pågående antiviral behandling. Patienterna hade inte tidigare behandlats med lopnavir/ritonavir. De randomiserades i ratio 1:1 till att få antingen lopinavir/ritonavir 800/200 mg en gång dagligen (n = 300) eller lopinavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen (n = 299). Patienterna behandlades med minst två nukleosid/nukleotid-analoger valda av prövningsledaren. Den inkluderade gruppen var måttligt PI-erfarna; mer än hälften av patienterna hade aldrig tidigare fåttt PI och omkring 80% av patienterna hade en virussort med mindre än 3 PI mutationer. Medelåldern på de inkluderade patienterna var 41 år (21-73 år); 51% var kaukasier and 66% var män. Medelvärdet på antalet CD4+T-celler vid studiestart var 254 celler/mm3 (4 till 952 celler/mm3) och medelvärdet på HIV-1 RNA-nivåer vid studiestart var 4,3 log10 kopior/ml (1,7 till 6,6 log10 kopior/ml). Omkring 85% av patienterna hade <100 000 kopior/ml.

Tabell 4

Virologiskt svar från patienter i studie 802 vid vecka 48

 

QD

BID

Skillnad

 

 

 

[95% CI]

NC= Failure

171/300

161/299

3,2%

 

(57%)

(53,8%)

[-4,8%, 11,1%]

 

 

 

 

Observerad data

171/225

161/223

3,8%

 

(76,0%)

(72,2%)

[-4,3%, 11,9%]

 

 

 

 

Genomsnittlig ökning från

 

ingångsvärdet av antal

 

 

 

CD4+ T-celler

 

 

 

(celler/mm3)

 

 

 

Efter 48 veckor, fanns resultat från genotypisk resistenstestning från 75 patienter i QD-gruppen och från 75 patienter i BID-gruppen vilka hade ofullständigt virologiskt svar. I QD-gruppen visade 6/75 (8%) patienter nya primära proteashämmarmutationer (kodon 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), likaså gjorde 12/77 (16%) patienter i BID-gruppen.

Pediatrisk användning

M98-940 var en öppen studie av Kaletra i flytande formulering givet till 100 antiretroviralnaiva (44 %) och erfarna (56 %) pediatriska patienter. Samtliga patienter var icke-nukleosid omvänt- transkriptas-hämmar-naiva. Patienterna randomiserades antingen till 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir per m2 eller 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m2. Naiva patienter fick också nukleosid omvänt transkriptas-hämmare. Erfarna patienter fick nevirapin plus upp till två nukleosid omvänt- transkriptas-hämmare. De två dosregimernas säkerhet, effekt och farmakokinetiska profiler utvärderades hos varje patient efter 3 veckors behandling. Därefter fortsatte samtliga patienter med dosen på 300/75 mg per m2. Patienterna hade en medelålder av 5 år (intervall: 6 månader till 12 år) med 14 patienter yngre än 2 år och 6 patienter 1 år eller yngre. Genomsnittligt ingångsvärde för antalet CD4+ T-celler var 838 celler/mm3 och genomsnittligt plasmaingångsvärde för HIV-1 RNA var 4,7 log10 kopior/ml.

Tabell 5

Resultat vecka 48: Studie M98-940

 

Antiretroviralnaiva

Antiretroviralerfarn

 

(N=44)

a (N=56)

HIV RNA < 400 kopior/ml

84%

75%

Genomsnittlig ökning från

ingångsvärdet av antal CD4+

 

 

T-celler (celler/mm3)

 

 

KONCERT/PENTA 18 är en prospektiv, randomiserad, öppen multicenter studie som utvärderade den farmakokinetiska profilen, effekten och säkerheten vid dosering två gånger dagligen jämfört med dosering en gång dagligen av lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tabletter som doserades efter vikt som en del av kombinerad antiretroviral terapi (cART) hos HIV-1- infekterade barn (n = 173) med virologisk suppression. Barn var lämpliga när de var i åldern <18 år, hade en vikt ≥15 kg, behandlades med cART som inkluderade lopinavir/ritonavir, HIV-1 ribonukleinsyra (RNA) <50 kopior/ml under minst 24 veckor och kunde svälja tabletter. Vid vecka 48 var effekt och säkerhet, med dosering två gånger dagligen (n = 87) av lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tabletter i den pediatriska populationen, likvärdig med effekt och säkerhet enligt tidigare genomförda studier på vuxna och pediatriska patienter som fått lopinavir/ritonavir doserat två gånger dagligen. Andelen patienter med bekräftad viral återuppblossning >50 kopior/ml under 48 veckors uppföljning var högre hos pediatriska patienter som fick lopinavir/ritonavir-tabletter en gång dagligen (12 %) än hos patienter som fick tabletter två gånger dagligen (8 %, p = 0,19), främst på grund av lägre följsamhet hos gruppen som fick tabletter en gång dagligen. Skillnad i farmakokinetiska parametrar förstärker signifikanta effektdata som visar på att dosering två gånger dagligen är gynnsamt (se avsnitt 5.2).

5.2 Farmakokinetiska uppgifter

Lopinavirs farmakokinetiska egenskaper vid samtidig administrering med ritonavir har utvärderats hos friska (vuxna) frivilliga och hos HIV-infekterade patienter. Inga påtagliga skillnader observerades mellan de två grupperna. Lopinavir metaboliseras i stort sett helt via CYP3A. Ritonavir hämmar metabolismen av lopinavir och höjer därmed plasmanivåerna av lopinavir. I studierna ger administrering av Kaletra 400/100 mg två gånger dagligen genomsnittliga plasmakoncentrationer av lopinavir vid steady-state som är 15 till 20-faldigt högre än ritonavirets hos HIV-infekterade patienter. Plasmanivåerna av ritonavir är lägre än 7 % av de som fås efter en ritonavirdos på 600 mg två gånger dagligen. Lopinavirs antivirala EC50 in vitro är cirka 10-faldigt lägre än för ritonavir. Därför beror Kaletras antivirala aktivitet på lopinavir.

Absorption

Multipel dosering med 400/100 mg Kaletra två gånger dagligen i 2 veckor och utan måltidsrestriktioner gav maximal plasmakoncentration (Cmax) av lopinavir på i genomsnitt ± SD 12,3 ± 5,4 mikrog/ml, vilket inträffade cirka 4 timmar efter administreringen. Genomsnittlig C min - koncentration vid steady state före morgondosen var 8,1 ± 5,7 mikrog/ml. Lopinavirs AUC under ett 12-timmars doseringsintervall var i genomsnitt 113,2 ± 60,5 mikrog•timme/ml. Den absoluta biotillgängligheten för lopinavir tillsammans med ritonavir hos människor har inte fastställts.

Effekten av föda på oral absorption

Administrering av engångsdos 400/100 mg Kaletra tabletter under icke-fastande förhållanden (högt fettinnehåll, 872 kcal, 56% från fett) jämfört med fastande tillstånd, resulterade inte i några signifikanta skillnder i Cmax och AUCinf. . Kaletra tabletter kan därför tas med eller utan föda. Kaletra tabletter har också visat mindre farmokokinetisk variabilitet under alla måltidsförhållanden jämfört med Kaletra mjuka kapslar.

Distribution

Vid steady state är lopinaviret cirka 98 - 99 % bundet till serumproteiner. Lopinavir binder till både alfa-1-syra glykoprotein (AAG) och albumin. Det har dock en högre affinitet till AAG. Vid steady state är lopinavirs proteinbindning konstant inom observerat koncentrationsintervall efter 400/100 mg Kaletra två gånger dagligen och jämförbar mellan friska och HIV-positiva personer.

Metabolism

In vitro-experiment med humana levermikrosomer indikerar att lopinavir i första hand undergår oxidativ metabolism. Lopinavir metaboliseras i hög grad via det hepatiska cytokrom P450-systemet, nästan uteslutande av isoenzymet CYP3A. Ritonavir är en potent CYP3A-hämmare som hämmar metabolismen av lopinavir varför den höjer lopinavirs plasmanivåer. En 14C-lopinavirstudie på människor visade att 89 % av plasmaradioaktiviteten efter en singeldos på 400/100 mg Kaletra härrörde från den aktiva modersubstansen. Minst 13 oxidativa metaboliter av lopinavir har identifierats hos människa. Det epimeriska paret 4-oxo och 4-hydroxymetabolit är de viktigaste metaboliterna med antiviral aktivitet men omfattar endast minimala mängder total plasmaradioaktivitet. Ritonavir har visats inducera metabola enzymer, vilket leder till induktion av den egna metabolismen och sannolikt induktion av lopinavirs metabolism. Lopinavirkoncentrationer före dos avtar med tiden vid multipel dosering och stabiliseras efter cirka 10 dagar till 2 veckor.

Eliminering

Efter en 400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavirdos återfanns cirka 10,4 ± 2,3 % och 82,6 ± 2,5 % av en administrerad dos av 14C-lopinavir i urin respektive faeces. Oförändrat lopinavir svarade för cirka 2,2 % och 19,8 % av den administrerade dosen i urin respektive faeces. Efter upprepad dosering utsöndras mindre än 3 % av lopinavirdosen oförändrad i urinen. Lopinavirs effektiva (topp till dal) halveringstid under ett 12-timmars doseringsintervall var i genomsnitt 5 - 6 timmar, och lopinavirs orala clearance (CL/F) är 6 till 7 l/timme.

Dosering en gång dagligen: Farmakokinetiken av en gång dagligen dosering av Kaletra har utvärderats hos HIV-infekterade patienter, som var behandlingsnaiva för antiretroviral behandling. Kaletra 800/200 mg administererades i kombination med emtricitabin 200 mg och tenofovir DF 300 mg som en del av en gång dagligen regimen. Upprepad dosering med 800/200 mg Kaletra en gång dagligen under 2 veckor utan matrestriktioner (n=16) gav en genomsnittlig ± SD maximal plasmakoncentration av lopinavir (Cmax) på 14,8 ± 3,5 g/ml, som uppstod ungefär 6 timmar efter administratrering. Genomsnittlig dalkoncentration vid steady-state före morgondosen var 5,5 ± 5,4 g/ml. Lopinavir AUC över ett 24 timmars doseringsintervall gav medelvärdet 206,5 ± 89,7 g·h/ml.

Som jämförelse till en behandlingsregim med dosering två gånger dagligen (BID) är en gång dagligen dosering associerad med en sänkning av Cmin/Cdal värdena med ungefär 50%.

Särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Det finns begränsat med farmakokinetiska data från barn under 2 år . Farmakokinetiken hos Kaletra 100/25 mg tabletter två gånger dagligen med dosering enligt viktintervall utan nevirapin har studerats hos totalt 53 paediatriska patienter. Lopinavirets genomsnittsvärde ± standardavvikelse för AUC, Cmax, och C12 vid steady-state var 112,5 ± 37,1 μg •timme/ml, 12,4 ± 3,5 μg/ml respektive 5,71 ± 2,99 μg/ml. Dosering enligt viktintervall två gånger dagligen utan nevirapin gav plasmakoncentrationer av lopinavir liknande de som sågs hos vuxna patienter som fick 400/100 mg två gånger dagligen utan nevirapin.

Kön, ras och ålder

Kaletras farmakokinetik har inte studerats hos äldre personer. Inga ålders- eller könsrelaterade farmakokinetiska skillnader har observerats hos vuxna patienter. Farmakokinetiska skillnader på grund av ras har inte identifierats.

Graviditet och postpartum

I en öppen farmakokinetisk studie fick 12 HIV-infekterade gravida kvinnor som var mindre än 20 veckor gågna och som fick kombinderad antiviral behandling initialt 400 mg/100 mg lopinavir/ritonavir (två 200/50 mg tabletter) två gånger dagligen upp till graviditetsvecka 30. Därefter ökades dosen till 500/125 mg (två 200/50 mg tabletter plus en 100/25 mg tablett) två gånger dagligen fram till 2 veckor postpartum. Plasmakoncentrationerna för lopinavir mättes över fyra 12-timmars perioder under andra trimestern (graviditetsvecka 20-24), tredje trimestern innan dosen ökades (graviditetsvecka 32) och 8 veckor postpartum. Dosökningen resulterade inte i högre plasmakoncentrationer för lopinavir.

I en annan öppen farmakokinetisk studie, fick 19 HIV-infekterade gravida kvinnor 400/100 mg lopinavir/ritonavir två gånger dagligen som del i en antiviral kombinationsterapi innan konception och under graviditeten. Ett antal blodprov togs innan dosering och i intervall om 12 timmar i andra trimestern, tredje trimestern, vid födseln, och 4-6 veckor postpartum (hos kvinnor som fortsatte behandlingen efter förlossningen) för farmakokinetisk analys av totala och obundna plasmaconcentrationer av lopinavir.

Farmakokinetisk data från HIV-1 infekterade gravida kvinnor som får 400/100 mg lopinavir/ritonavir tabletter två gånger dagligen presenteras i tabell 6 (se avsnitt 4.2)

Tabell 6

Medel (%CV) Steady-State farmakokinetiska parametrar av lopinavir hos HIV-infekterade gravida kvinnor.

Farmakokinetisk

2a trimestern

3e trimestern

Postpartum

parameter

n = 17*

n = 23

n = 17**

AUC0-12 μghr/mL

68.7 (20.6)

61.3 (22.7)

94.3 (30.3)

Cmax

7.9 (21.1)

7.5 (18.7)

9.8 (24.3)

Cpredos μg /mL

4.7 (25.2)

4.3 (39.0)

6.5 (40.4)

* n = 18 för Cmax

** n = 16 för Cpredos

Njurinsufficiens

Kaletras farmakokinetik har inte studerats hos patienter med njurinsufficiens. Eftersom lopinavirs renala clearance emellertid är försumbar, förväntas inte en minskning av totala kroppsclearance hos patienter med njurinsufficiens.

Leverinsufficiens

De farmakokinetiska parametrarna vid steady state av lopinavir hos HIV-infekterade patienter med lätt till måttlig leverinsufficiens jämfördes med de HIV-infekterade patienter med normal leverfunktion i en multipel-dosstudie med lopinavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen. En begränsad ökning av totala lopinavir-koncentrationer på ungefär 30% har observerats men tros inte ha någon klinisk relevans (se avsnitt 4.2).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxikologiska studier på gnagare och hundar med upprepad dosering visade att de viktigaste målorganen är lever, njure, sköldkörtel, mjälte och cirkulerande röda blodkroppar. Leverförändringar indikerade cellulär svullnad med fokal degeneration. Emedan den exponering som framkallade dessa förändringar var jämförbar med, eller låg under, human klinisk exponering, var doseringen till djur mer än 6 gånger den rekommenderade kliniska dosen. Lindrig tubulär degeneration i njuren inskränkte sig till möss som exponerats för minst dubbla rekommenderade humana exponeringen. Njuren var opåverkad hos råttor och hundar. Reducerat serumtyroxin ledde till en ökad frisättning av TSH med follikulär cellhypertrofi i sköldkörteln hos råttor som följd. Dessa förändringarna var reversibla vid utsättning av den aktiva substansen och sågs ej hos möss och hundar. Coombs-negativ

anisocytos och poikilocytos observerades hos råttor men inte hos möss eller hundar. Förstorad mjälte med histiocytos sågs hos råttor men inte i något annat djurslag. Serumkolesterol var förhöjt hos gnagare men inte hos hundar, medan triglyceriderna däremot endast var förhöjda hos möss.

I in vitro-studier hämmades klonade humana kaliumkanaler med 30% vid de högsta test- koncentrationerna för lopinavir/ritonavir. Detta motsvarar en lopinavirexponering 7 gånger högre än den totala och 15 gånger högre än den fria högsta plasmakoncentrationen som nås i människor vid den högsta rekommenderade terapeutiska dosen. Däremot visade liknande koncentrationer lopinavir/ritonavir ingen repolariseringsfördröjning i hundhjärt-Purkinjefibrer. Lägre koncentrationer lopinavir/ritonavir gav ingen signifikant kalium (HERG)-flödesblockad. Studier på vävnadsdistribution som gjorts i råtta tyder inte på signifikant retention av aktiv substans i hjärtmuskeln; AUC efter 72 timmar var ungefär 50% av uppmätt AUC i plasma. Därför är det rimligt att förvänta att nivåerna av lopinavir i hjärtmuskeln inte skulle vara signifikant högre än plasmanivåerna.

Hos hund, har prominenta U vågor i elektrokardiogrammet observerats associerade till förlängning av PR-intervall och bradykardi. Dessa effekter förmodas bero på elektrolytstörningar.

Den kliniska relevansen av dessa prekliniska data är inte känd, men en potentiell effekt på hjärtat hos människa kan inte uteslutas (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Hos råttor observerades embryo/fostertoxicitet (missfall, minskad fosterlivsduglighet, minskad kroppsvikt hos fostret, ökad förekomst av skelettvariationer) och postnatal utveckling av toxicitet (minskad överlevnad hos ungar) vid för moderdjuret toxiska doser. Den systemiska exponeringen för lopinavir/ritonavir vid doser toxiska för moderdjuret och fosterutvecklingen, var lägre än den avsedda terapeutiska exponeringen till människa.

Långtidscarcinogenicitetsstudier med lopinavir/ritonavir hos möss visade på en icke genotoxisk, mutagen induktion av lever tumörer, generellt ansett att ha liten relevans för risken hos människa. Carcinogenicitets studier hos råttor visade inte på några tumörframkallande observationer. Lopinavir/ritonavir har inte funnits vara mutagent eller klastogent i ett batteri av in vitro och in vivo assays inklusive Ames bakteriella revers mutationsassay, mus lymfomassay, mus mikronukleustest och kromosom aberrationsassay hos humana lymfocyter.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablett innehåll:

Kopovidon

Sorbitanlaurat

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Natriumstearylfumarat

Filmdragering:

PolyvinylalkoholTitandioxid

Talk

Makrogol typ 3350 (Polyetylenglykol 3350)

Gul järnoxid E172

6.2 Inkompatibilitet

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

HDPE (high density polyetylene)-burkar förslutna med lock av propylen.

Burk innehållande 60 filmdragerade tabletter.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/01/172/006

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande 20 mars 2001

Datum för senast förnyat godkännande 20 mars 2011

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel