Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kalydeco (ivacaftor) – Produktresumé - R07AX02

Updated on site: 08-Oct-2017

Namn på medicineringKalydeco
ATC-kodR07AX02
Ämneivacaftor
TillverkareVertex Pharmaceuticals (Europe) Ltd

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Kalydeco 150 mg filmdragerade tabletter

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 150 mg ivakaftor.

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 167,2 mg laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett)

Ljusblå, kapselformade filmdragerade tabletter, präglade med ”V 150” i svart bläck på ena sidan och omärkta på den andra (16,5 mm x 8,4 mm i form av en modifierad tablett).

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Kalydeco tabletter är indicerade för behandlingen av patienter med cystisk fibros (CF) i åldern 6 år och äldre som väger 25 kg eller mer och som har en av följande regleringsmutationer (klass III) i

CFTR-genen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N eller S549R (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Kalydeco tabletter är också indicerade för behandling av patienter med cystisk fibros (CF) i åldern 18 år och äldre som har en R117H-mutation i CFTR-genen (se avsnitt 4.4 och 5.1).

4.2Dosering och administreringssätt

Kalydeco bör endast förskrivas av läkare med erfarenhet av att behandla cystisk fibros. Om patientens genotyp är okänd ska en noggrann och validerad genotypningsmetod användas innan behandling inleds för att bekräfta förekomsten av en av de ovan angivna mutationerna (klass III) eller en R117H- mutation i minst en allel av CFTR-genen. Den fas av poly-T-varianten som identifierats med R117H- mutationen ska bestämmas i enlighet med lokala kliniska rekommendationer.

Dosering

Vuxna, ungdomar och barn i åldern 6 år och äldre som väger 25 kg eller mer

Rekommenderad dos av Kakydeco tabletter är 150 mg som tas oralt var tolfte timme (300 mg total daglig dos) tillsammans med mat som innehåller fett.

Glömd dos

Om en dos glöms inom 6 timmar sedan den normalt skulle ha tagits, ska patienten informeras att ta den glömda dosen så snart som möjligt och sedan ta nästa dos vid den vanliga tidpunkten. Om mer än

6 timmar har förflutit sedan den vanligen tas, ska patienten informeras att vänta till nästa planerade dos.

Samtidig användning av CYP3A-hämmare

Vid samtidig administrering med starka CYP3A-hämmare (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromycin och klaritromycin) ska dosen av Kalydeco sänkas till 150 mg två gånger per vecka (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Vid samtidig administrering med måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. flukonazol och erytromycin) ska dosen av Kalydeco sänkas till 150 mg en gång dagligen (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Särskilda populationer

Äldre

Även om det finns mycket begränsade data tillgängliga för äldre patienter med en R117H-CFTR-mutation som behandlas med ivakaftor i studie 6, anses ingen dosjustering vara nödvändig såvida inte måttligt nedsatt leverfunktion föreligger. Försiktighet rekommenderas för patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadiet (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion. Försiktighet rekommenderas under behandling med Kalydeco till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än eller lika med 30 ml/min) eller njursjukdom i slutstadiet (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A). Till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) rekommenderas en reducerad dos på 150 mg en gång dagligen. Det finns ingen erfarenhet av att använda Kalydeco till patienter med svårt nedsatt leverfunktion och dess användning rekommenderas därför inte såvida inte nyttan uppväger riskerna. I sådana fall ska startdosen vara 150 mg varannan dag. Doseringsintervallen ska modifieras i enlighet med det kliniska svaret och tolerabiliteten (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Kalydeco för barn under 2 år med en regleringsmutation (klass III) har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

En lämplig dos för barn under 6 års ålder som väger under 25 kg kan inte uppnås med Kalydeco tabletter.

Effekten av Kalydeco hos patienter yngre än 18 år med en R117H-mutation i CFTR-genen har inte fastställts. Tillgängliga data beskrivs i avsnitt 4.4, 4.8 och 5.1, men ingen rekommendation om dosering kan ges.

Administreringssätt

För oral användning.

Kalydeco ska tas tillsammans med mat som innehåller fett.

Mat som innehåller grapefrukt eller pomeranser ska undvikas under behandling med Kalydeco (se avsnitt 4.5).

Patienter ska instrueras att svälja tabletterna hela (dvs. patienter ska inte tugga, dela eller lösa upp tabletterna).

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

Endast CF-patienter som hade en G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, G970R-, S1251N-, S1255P-, S549N-, S549R- (klass III) eller R117H-mutation i minst en allel av CFTR-genen inkluderades i studie 1, 2, 5 och 6 (se avsnitt 5.1).

I studie 5 inkluderades fyra patienter med G970R-mutationen. Hos tre av fyra patienter var förändringen i svettkloridtestet <5 mmol/l och denna grupp visade inte någon kliniskt relevant förbättring av FEV1 efter 8 veckors behandling. Klinisk effekt hos patienter med G970R-mutationen i CFTR-genen kunde inte fastställas (se avsnitt 5.1).

Effektresultat från en fas 2-studieCF-patienter som var homozygota för F508del-mutationen i CFTR-genen visade ingen statistiskt signifikant skillnad i FEV1 under 16 veckors behandling med ivakaftor jämfört med placebo (se avsnitt 5.1). Därför rekommenderas inte användningen av Kalydeco för dessa patienter.

Effekt har inte visats hos patienter i åldern 6 till 11 år med CF som har en R117H-mutation, eftersom endast två ungdomar rekryterades i studie 6 (se avsnitt 5.1).

Mindre bevis på en positiv effekt av ivakaftor har visats för patienter med en R117H-7T-mutation i samband med mindre svår sjukdom (se avsnitt 5.1). När det är möjligt ska den fas av poly-T-variant som identifierats med R117H-mutationen bestämmas, eftersom detta kan vara informativt vid övervägande av behandling av patienter med en R117H-mutation (se avsnitt 4.2).

Effekt på leverfunktionstester

Måttliga förhöjningar av transaminaser (alaninaminotransaminas [ALAT] eller aspartataminotransaminas [ASAT]) är vanliga hos CF-patienter. I placebokontrollerade studier (studie 1 och 2) var incidensen för transaminasförhöjningarna (>3 x övre gränsen för normalvärdet [ULN]) likartad mellan patienter i gruppen som behandlades med ivakaftor och patienter i gruppen som fick placebo (se avsnitt 4.8). I delgrupperna med patienter som hade en anamnes med förhöjda transaminaser har ökade nivåer av ALAT eller ASAT rapporterats mer frekvent för patienter som fått ivakaftor jämfört med placebo. Därför rekommenderas leverfunktionstester för alla patienter innan ivakaftor sätts in, var tredje månad under det första behandlingsåret och därefter årligen. För alla patienter med en anamnes på förhöjda transaminaser ska mer frekvent övervakning av leverfunktionstester övervägas.

Patienter som utvecklar förhöjda transaminasnivåer ska övervakas noga tills avvikelserna försvinner. Doseringen ska avbrytas hos patienter med ALAT eller ASAT högre än 5 gånger ULN. När transaminasnivåerna sjunkit till normalnivå ska fördelarna och riskerna med att återuppta doseringen av Kalydeco övervägas.

Nedsatt leverfunktion

Användning av ivakaftor rekommenderas inte till patienter med svårt nedsatt leverfunktion såvida inte nyttan väntas uppväga riskerna för överexponering. I sådana fall ska initialdosen vara 150 mg varannan dag (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Försiktighet rekommenderas under behandling med ivakaftor till patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadiet (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Patienter efter organtransplantation

Ivakaftor har inte undersökts för CF-patienter som har genomgått organtransplantation. Därför rekommenderas inte användning på transplanterade patienter. Se avsnitt 4.5 för interaktioner med ciklosporin eller takrolimus.

Läkemedelsinteraktioner

CYP3A-inducerare

Exponeringen för ivakaftor kan reduceras av samtidig användning av CYP3A-inducerare, vilket eventuellt leder till att effekten av ivakaftor går förlorad. Samtidig administrering av starka CYP3A- inducerare rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5).

CYP3A-hämmare

Dosen av Kalydeco måste justeras vid samtidig användning av starka och måttliga hämmare av CYP3A (se avsnitt 4.2 och 4.5).

Katarakter

Fall av icke medfödda linsgrumlingar utan påverkan på synen har rapporterats hos pediatriska patienter som behandlats med ivakaftor. Även om det i vissa fall fanns andra riskfaktorer (såsom användning av kortikosteroider och exponering för strålning) kan en möjlig risk i samband med ivakaftor inte uteslutas. Oftalmologiska undersökningar före och under behandling rekommenderas hos pediatriska patienter som påbörjar behandling med ivakaftor.

Laktos

Kalydeco innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Ivakaftor är ett substrat av CYP3A4 och CYP3A5. Det är en svag hämmare av CYP3A och P-gp och en potentiell hämmare av CYP2C9.

Läkemedel som påverkar farmakokinetiken för ivakaftor:

CYP3A-inducerare

När ivakaftor administrerades samtidigt med rifampicin, en stark CYP3A-inducerare, minskade ivakaftor-exponeringen (AUC) med 89 % och minskade M1-exponeringen i mindre utsträckning än ivakaftor-exponeringen. Samtidig administrering med starka CYP3A-inducerare, t.ex. rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin och johannesört (Hypericum perforatum) rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).

Samtidig användning av svaga till måttliga inducerare av CYP3A (t.ex. dexametason, prednison i hög dos) kan sänka exponeringen för ivakaftor. Ingen dosjustering av ivakaftor rekommenderas. Patienterna ska övervakas för reducerad effekt av ivakaftor vid samtidig administrering med måttliga CYP3A-inducerare.

CYP3A-hämmare

Ivakaftor är ett känsligt CYP3A-substrat. Samtidig administrering med ketokonazol, en stark CYP3A- hämmare, ökade ivakaftor-exponeringen (uppmätt som area under kurvan [AUC]) 8,5-faldigt och ökade hydroxymetyl-ivakaftor-exponeringen (M1) i mindre utsträckning än ivakaftor-exponeringen. En reduktion av Kalydeco-dosen till 150 mg två gånger i veckan rekommenderas vid samtidig administrering av starka CYP3A-hämmare, t.ex. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromycin och klaritromycin (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Samtidig administrering med flukonazol, en måttlig hämmare av CYP3A, ökade ivakaftor- exponeringen 3-faldigt och ökade M1-exponeringen i mindre utsträckning än ivakaftor-exponeringen. En reduktion av Kalydeco-dosen till 150 mg en gång dagligen rekommenderas för patienter som samtidigt tar måttliga CYP3A-hämmare, t.ex. flukonazol och erytromycin (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Om ivakaftor administreras samtidigt med grapefruktjuice, som innehåller en eller flera komponenter som måttligt hämmar CYP3A, kan ivakaftor-exponeringen öka. Mat som innehåller grapefrukt eller pomeranser ska undvikas under behandling med Kalydeco (se avsnitt 4.2).

Ciprofloxacin

Samtidig administrering av ciprofloxacin och ivakaftor påverkade inte exponeringen för ivakaftor. Ingen dosjustering krävs när Kalydeco administreras samtidigt med ciprofloxacin.

Läkemedel som påverkas av ivakaftor:

CYP3A-, P-gp- eller CYP2C9-substrat

Baserat på in vitro-resultat har ivakaftor och dess M1-metabolit potentialen att hämma CYP3A och P-gp. Vid samtidig administrering med (oralt) midazolam, ett känsligt CYP3A-substrat, ökade midazolam-exponeringen 1,5-faldigt, förenligt med svag hämning av CYP3A av ivakaftor. Samtidig administrering med digoxin, ett känsligt P-gp-substrat, ökade digoxinexponeringen 1,3-faldigt, vilket är förenligt med svag hämning av P-gp av ivakaftor. Administrering av ivakaftor kan öka systemisk exponering av läkemedel som är känsliga substrat av CYP3A och/eller P-gp, vilket i sin tur kan öka eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningar. Vid samtidig användning med midazolam, alprazolam, diazepam eller triazolam ska Kalydeco användas med försiktighet och patienterna ska övervakas för bensodiazepinrelaterade biverkningar. Försiktighet och lämplig övervakning rekommenderas vid samtidig administrering av Kalydeco med digoxin, ciklosporin eller takrolimus. Ivakaftor kan hämma CYP2C9. Därför rekommenderas övervakning av INR under samtidig administrering med warfarin.

Övriga rekommendationer

Ivakaftor har studerats tillsammans med ett p-piller med östrogen/progesteron men man kunde inte se någon signifikant effekt på exponeringarna av p-pillret. Ivakaftor väntas inte förändra effekten av p-piller. Därför behövs ingen dosjustering av p-piller.

Ivakaftor har studerats tillsammans med CYP2D6-substratet desipramin. Ingen signifikant effekt på desipramin-exponeringen kunde ses. Därför behövs ingen dosjustering av CYP2D6-substrat, t.ex. desipramin.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data (mindre än 300 graviditeter) från användning av ivakaftor hos gravida kvinnor. Djurstudier indikerar inga direkta eller indirekta skadliga effekter avseende reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Som en försiktighetsåtgärd är det att föredra att användning av Kalydeco undviks under graviditet.

Amning

Det är okänt om ivakaftor och/eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakokinetiska djurdata har visat att ivakaftor utsöndras i mjölken hos lakterande honråttor. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan därför inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Kalydeco genom att ta hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Ivakaftor försämrade index för fertilitet och reproduktionsförmåga hos han- och honråttor vid 200 mg/kg/dag (resulterande i exponeringar på cirka 8 respektive 5 gånger exponeringen hos

människa vid MRHD baserat på sammanfattade AUC-mått för ivakaftor och dess främsta metaboliter) när honor doserades före och under tidig dräktighet (se avsnitt 5.3). Inga effekter på index för hanars

och honors fertilitet och reproduktionsförmåga kunde ses vid ≤ 100 mg/kg/dag (resulterande i exponeringar på cirka 6 respektive 3 gånger exponeringen hos människa vid MRHD baserat på sammanfattade AUC-mått för ivakaftor och dess främsta metaboliter).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Kalydeco har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Ivakaftor kan orsaka yrsel (se avsnitt 4.8) och patienter som får yrsel ska därför informeras om att inte framföra fordon eller använda maskiner tills symtomen avklingat.

4.8Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna hos patienter i åldern 6 år och äldre som fick ivakaftor i de sammanslagna placebokontrollerade fas 3-studierna under 48 veckor vilka förekom i en frekvens på minst 3 % och var upp till 9 % högre än i placeboarmen var huvudvärk (23,9 %), orofaryngeal smärta (22,0 %), övre luftvägsinfektion (22,0 %), nästäppa (20,2 %), buksmärta (15,6 %), nasofaryngit (14,7 %), diarré (12,8 %), yrsel (9,2 %), utslag (12,8 %) och bakterier i upphostningar (12,8 %). Transaminasförhöjningar förekom hos 12,8 % av ivakaftor-behandlade patienter mot 11,5 % av placebobehandlade patienter.

Hos patienter i åldern 2 upp till 6 år var de vanligaste biverkningarna nästäppa (26,5 %), övre luftvägsinfektion (23,5 %), transaminasförhöjningar (14,7 %), utslag (11,8 %) och bakterier i upphostningar (11,8 %).

Allvarliga biverkningar hos patienter som fick ivakaftor omfattade buksmärta och transaminasförhöjningar (se avsnitt 4.4).

Lista i tabellform över biverkningar

Tabell 1 visar biverkningar som observerades med ivakaftor i kliniska prövningar (placebokontrollerade och okontrollerade studier) i vilka längden på exponeringen för ivakaftor varierade från 16 veckor till 144 veckor. Frekvensen av biverkningar definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta

(≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1. Biverkningar hos ivakaftor-behandlade patienter i åldern 2 år och äldre

Organsystem

Läkemedelsbiverkningar

Frekvens

 

 

 

Infektioner och infestationer

Övre luftvägsinfektion

mycket vanliga

 

Nasofaryngit

mycket vanliga

 

Rinit

vanliga

Centrala och perifera

Huvudvärk

mycket vanliga

nervsystemet

Yrsel

mycket vanliga

Öron och balansorgan

Öronvärk

vanliga

 

Öronbesvär

vanliga

 

Tinnitus

vanliga

 

Hyperemi i trumhinnan

vanliga

 

Vestibulära besvär

vanliga

 

Täppta öron

mindre vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och

Orofaryngeal smärta

mycket vanliga

mediastinum

Nästäppa

mycket vanliga

 

Täppta bihålor

vanliga

 

Svalgrodnad

vanliga

Magtarmkanalen

Buksmärta

mycket vanliga

 

 

 

 

Diarré

mycket vanliga

 

 

 

Lever och gallvägar

Transaminasförhöjningar

mycket vanliga

 

 

 

Hud och subkutan vävnad

Utslag

mycket vanliga

Reproduktionsorgan och

Bröstkörtelsvullnad

vanliga

bröstkörtel

Bröstkörtelinflammation

mindre vanliga

 

Gynekomasti

mindre vanliga

 

Bröstvårtsbesvär

mindre vanliga

 

Smärta i bröstvårtan

mindre vanliga

Undersökningar

Bakterier i upphostningar

mycket vanliga

Beskrivning av selekterade biverkningar

Lever och gallvägar

Transaminasförhöjningar

Under de 48 veckor långa placebokontrollerade studierna 1 och 2 på patienter i åldern 6 år och äldre var incidensen för maximalt transaminas (ALAT eller ASAT) > 8, > 5 eller > 3 x ULN 3,7 %, 3,7 % respektive 8,3 % hos ivakaftor-behandlade patienter och 1,0 %, 1,9 % respektive 8,7 % hos patienter som fått placebo. Två patienter, en som fick placebo och en som fick ivakaftor avbröt behandlingen permanent på grund av förhöjda transaminaser, var och en > 8 x ULN. Inga ivakaftor-behandlade patienter fick någon transaminasförhöjning > 3 x ULN i samband med förhöjt totalt

bilirubin > 1,5 x ULN. Hos ivakaftor-behandlade patienter avtog de flesta transaminasförhöjningarna upp till 5 x ULN utan något behandlingsavbrott. Ivakaftor-dosering avbröts för de flesta patienterna med transaminasförhöjningar > 5 x ULN. I samtliga fall där dosering avbröts på grund av förhöjda transaminaser och därefter återupptogs kunde ivakaftor-doseringen återupptas med framgång (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Säkerhetsdata utvärderades hos 34 patienter mellan 2 och upp till 6 år, 61 patienter mellan 6 och upp till 12 år och 94 patienter mellan 12 och upp till 18 år.

Säkerhetsprofilen är i allmänhet överensstämmande hos barn och ungdomar och överensstämmer också med vuxna patienter.

Under den öppna 24 veckor långa kliniska fas 3-studien av 34 patienter i åldern 2 till <6 år (studie 7) var incidensen för patienter med transaminasförhöjningar (ALAT eller ASAT) >3 gånger den övre gränsen för normalvärdet (ULN) 14,7 % (5/34). Alla 5 patienter hade maximala nivåer av ALAT eller ASAT >8 gånger ULN, som återgick till nivåer vid studiens början efter avbruten dosering med ivakaftor-granulat. Ivakaftor utsattes permanent hos en patient. Hos barn i åldern 6 upp till 12 år var incidensen för patienter med transaminasförhöjningar (ALAT eller ASAT) > 3 x ULN 15,0 % (6/40) hos ivakaftor-behandlade patienter och 14,6 % (6/41) hos patienter som fick placebo. En enda ivakaftor-behandlad patient (2,5 %) i detta åldersintervall fick en förhöjning av ALAT och ASAT på > 8 x ULN. De största förhöjningarna i leverfunktionstester (ALAT eller ASAT) var i allmänhet större hos barn än hos äldre patienter. I nästan samtliga fall där doseringen avbröts på grund av förhöjda transaminaser och därefter återupptogs kunde doseringen av ivakaftor återupptas med framgång (se avsnitt 4.4). Fall som tydde på positiv återinsättning observerades.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Det finns ingen specifik antidot för överdosering av ivakaftor. Behandlingen av överdosering består av allmänna stödåtgärder, däribland övervakning av vitala parametrar, leverfunktionstester och observation av patientens kliniska status.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel vid sjukdomar i andningsorganen, ATC-kod: R07AX02

Verkningsmekanism

Ivakaftor är en förstärkare av CFTR-proteinet, dvs. in vitro ökar ivakaftor CFTR-kanalregleringen för att förbättra kloridtransporten vid specificerade regleringsmutationer (såsom anges i avsnitt 4.1) med minskad sannolikhet för öppen kanal jämfört med normalt CFTR. Ivakaftor ökade också sannolikheten för öppen kanal hos R117H-CFTR, som både har låg sannolikhet för öppen kanal (grind) och minskad strömamplitud (konduktans) i kanalen. In vitro-svar som ses i enkanals ”patch clamp”-experiment som använder membranbitar från gnagarceller som uttrycker mutanta CFTR-former överensstämmer inte nödvändigtvis med farmakodynamíska svar in vivo (t.ex. svettklorid) eller klinisk nytta. Den exakta mekanismen som leder till att ivakaftor potentierar regleringsaktiviteten för normala och vissa mutanta CFTR-former har inte klarlagts helt.

Farmakodynamisk effekt

I studie 1 och 2 på patienter med G551D-mutation i en allel i CFTR-genen ledde ivakaftor till snabb (15 dagar), avsevärd (medelförändringen i svettklorid från utgångsvärdet till och med vecka 24 var – 48 mmol/l [95 % KI –51, –45] respektive –54 mmol/l [95 % KI –62, –47]), och bevarade (till och med 48 veckor) reduktionerna av svettkloridkoncentration.

I studie 5, del 1 på patienter som hade en icke-G551D-mutation i CFTR-genen ledde behandling med ivakaftor till en snabb (15 dagar) och avsevärd genomsnittlig förändring från utgångsvärdet för svettklorid på −49 mmol/l (95 % KI −57; −41) efter 8 veckors behandling. Hos patienter med G970R- CFTR-mutationen var medelvärdet (SD) för absolut förändring av svettklorid vid vecka 8

−6,25 (6,55) mmol/l. Liknande resultat som i del 1 sågs i del 2 av studien. Vid uppföljningsbesöket vid 4 veckor (4 veckor efter att behandlingen med ivakaftor avslutats) tenderade de genomsnittliga svettkloridvärdena för varje grupp att nå nivåerna före behandling.

I studie 6 på patienter i åldern 6 år eller äldre med CF som hade en R117H-mutation i CFTR-genen var behandlingsskillnaden i genomsnittlig förändring i svettkloridvärden från studiestart till och med vecka 24 −24 mmol/l (95 % KI −28, −20).

Klinisk effekt och säkerhet

Studie 1 och 2: studier hos patienter med CF med G551D-mutationer

Effekten av Kalydeco har utvärderats i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier i fas 3 på kliniskt stabila CF-patienter som hade G551D-mutationen i CFTR-genen i minst 1 allel och en predikterad FEV1 ≥ 40 %.

Patienter i båda studierna randomiserades 1:1 till att i 48 veckor få antingen 150 mg ivakaftor eller placebo var tolfte timme tillsammans med mat som innehåller fett som tillägg till deras förskrivna CF- behandlingar (t.ex. tobramycin, dornas alfa). Det var inte tillåtet att använda inhalerad hyperton natriumklorid.

I studie 1 utvärderades 161 patienter i åldern 12 år och äldre; 122 (75,8 %) patienter hade F508del- mutationen i den andra allelen. Vid studiens början använde patienterna i placebogruppen vissa läkemedel mer frekvent än i ivakaftor-gruppen. I dessa läkemedel ingick dornas alfa (73,1 % mot 65,1 %), salbutamol (53,8 % mot 42,2 %), tobramycin (44,9 % mot 33,7 %) och salmeterol/flutikason (41,0 % mot 27,7 %). Vid studiens början var predikterad genomsnittlig FEV1 63,6 % (intervall:

31,6 % till 98,2 %), och genomsnittlig ålder var 26 år (intervall: 12 till 53 år).

I studie 2 utvärderades 52 patienter i åldern 6 till 11 år vid screening; medelvikt (SD) var

30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) patienter hade F508del-mutationen i den andra allelen. Vid studiens början var predikterad genomsnittlig FEV1 84,2 % (intervall: 44,0 % till 133,8 %) och genomsnittlig ålder var 9 år (intervall: 6 till 12 år); 8 (30,8 %) patienter i placebogruppen och 4 (15,4 %) patienter i ivakaftor- gruppen hade en FEV1 som var lägre än 70 % av den som predikterades vid studiens början.

Det primära effektmåttet i båda studierna var den genomsnittliga absoluta förändringen från utgångsvärdet i procent predikterad FEV1 under 24 veckors behandling.

Behandlingsdifferensen mellan ivakaftor och placebo avseende den genomsnittliga absoluta förändringen (95 % KI) i procent predikterad FEV1 från studiens början till och med vecka 24 var 10,6 procentenheter (8,6; 12,6) i studie 1 och 12,5 procentenheter (6,6; 18,3) i studie 2. Behandlingsdifferensen mellan ivakaftor och placebo avseende den genomsnittliga relativa förändringen (95 % KI) i procent predikterad FEV1 från studiens början till och med vecka 24 var 17,1 % (13,9; 20,2) i studie 1 och 15,8 % (8,4; 23,2) i studie 2. Den genomsnittliga förändringen från studiens början till och med vecka 24 i FEV1 (liter) var 0,37 liter i ivakaftor-gruppen och 0,01 liter i placebogruppen i studie 1, och 0,30 liter i ivakaftor-gruppen och 0,07 liter i placebogruppen i studie 2. I båda studierna skedde debuten av förbättringar i FEV1 snabbt (dag 15) och höll i sig under 48 veckor.

Behandlingsdifferensen mellan ivakaftor och placebo avseende den genomsnittliga absoluta förändringen (95 % KI) i procent predikterad FEV1 från studiens början till och med vecka 24 för patienter i åldern 12 till 17 år i studie 1 var 11,9 procentenheter (5,9; 17,9). Behandlingsdifferensen mellan ivakaftor och placebo avseende den genomsnittliga absoluta förändringen (95 % KI) i procent predikterad FEV1 från studiens början till och med vecka 24 för patienter med en vid studiens början predikterad FEV1 på mer än 90 % i studie 2 var 6,9 procentenheter (–3,8; 17,6).

Resultaten för de kliniskt relevanta sekundära effektmåtten visas i tabell 2.

Tabell 2. Effekt av ivakaftor på andra effektmått i studie 1 och 2

 

Studie 1

 

Studie 2

 

 

Behandlings-

 

 

Behandlings-

 

 

 

differensa

 

P-värde

differensa

 

P-värde

Effektmått

(95 % KI)

 

(95 % KI)

 

Genomsnittlig absolut förändring från studiens början i CFQ-Rb respiratorisk domän (poäng)c

Till och med vecka 24

8,1

< 0,0001

6,1

0,1092

 

(4,7; 11,4)

 

(–1,4; 13,5)

 

Till och med vecka 48

8,6

< 0,0001

5,1

0,1354

 

(5,3; 11,9)

 

(–1,6; 11,8)

 

Relativ risk för lungexacerbation

 

 

 

Till och med vecka 24

0,40d

0,0016

Ej relevant

Ej relevant

Till och med vecka 48

0,46d

0,0012

Ej relevant

Ej relevant

Genomsnittlig absolut förändring från studiens början av kroppsvikt (kg)

 

Vid vecka 24

2,8

< 0,0001

1,9

0,0004

 

(1,8; 3,7)

 

(0,9; 2,9)

 

Vid vecka 48

2,7

0,0001

2,8

0,0002

 

(1,3; 4,1)

 

(1,3; 4,2)

 

Genomsnittlig absolut förändring från studiens början av BMI (kg/m2)

 

 

 

 

 

 

Vid vecka 24

0,94

< 0,0001

0,81

0,0008

 

(0,62; 1,26)

 

(0,34; 1,28)

 

Vid vecka 48

0,93

< 0,0001

1,09

0,0003

 

(0,48; 1,38)

 

(0,51; 1,67)

 

Genomsnittlig förändring från studiens början av z-värde

 

 

 

 

 

 

 

Vikt för åldern, z-värde

0,33

0,0260

0,39

< 0,0001

vid vecka 48e

(0,04; 0,62)

 

(0,24; 0,53)

 

BMI för åldern, z-värde

0,33

0,0490

0,45

< 0,0001

vid vecka 48e

(0,002; 0,65)

 

(0,26; 0,65)

 

KI: konfidensintervall; Ej relevant: ej analyserat på grund av låg incidens av händelser

aBehandlingsdifferens = effekt av ivakaftor – effekt av placebo

bCFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised är ett sjukdomsspecifikt, hälsorelaterat mätverktyg för livskvalitet vid CF.

cData för studie 1 sammanställdes från CFQ-R för vuxna/ungdomar och CFQ-R för barn i åldern 12 till 13 år. Data för studie 2 erhölls från CFQ-R för barn i åldern 6 till 11 år.

dRiskkvot för tid fram till första lungexacerbation

eFör patienter under 20 år (CDC-tillväxttabeller)

Studie 5: studie på patienter med CF med icke-G551D-mutationer

Studie 5 var en tvådelad, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad överkorsningsstudie i fas 3 (del 1), följd av en 16-veckors öppen förlängningsperiod (del 2) för att utvärdera effekt och säkerhet för ivakaftor hos patienter med CF i åldern 6 år och äldre som hade en icke-G551D-mutation i CFTR- genen (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P eller G1349D).

I del 1 randomiserades patienterna 1:1 till att få antingen 150 mg ivakaftor eller placebo var tolfte timme tillsammans med fettinnehållande mat i 8 veckor som tillägg till deras förskrivna CF- behandlingar och de gick över till den andra behandlingen under de andra 8 veckorna efter en 4- till 8- veckors behandlingsfri (washout) period. Det var inte tillåtet att använda inhalerad hyperton koksaltlösning. I del 2 fick alla patienter ivakaftor såsom anges i del 1 i ytterligare 16 veckor. Durationen av kontinuerlig ivakaftor-behandling var 24 veckor för patienter som randomiserades till del 1 med behandlingssekvensen placebo/ivakaftor och 16 veckor för patienter som randomiserades till del 1 med behandlingssekvensen ivakaftor/placebo.

Trettionio patienter (genomsnittlig ålder 23 år) med utgångsvärde för predikterad FEV1 ≥ 40 % (genomsnittlig predikterad FEV1 78 % [spridning: 43 % till 119 %]) rekryterades. Sextiotvå procent

(24/39) av dem hade F508del-CFTR-mutationen i den andra allelen. Totalt 36 patienter fortsatte i del 2 (18 per behandlingssekvens).

I del 1 av studie 5 var genomsnittlig procentuell predikterad FEV1 vid studiestart hos placebobehandlade patienter 79,3 %, medan detta värde var 76,4 % hos ivakaftor-behandlade patienter Det genomsnittliga totala värdet efter studiestart var 76,0 % respektive 83,7 %. Den genomsnittliga absoluta förändringen från studiestart till och med vecka 8 av procentuell predikterad FEV1 (primärt effektmått) var 7,5 % under ivakaftor-perioden och −3,2 % under placeboperioden. Den observerade behandlingsdifferensen (95 % KI) mellan ivakaftor och placebo var 10,7 % (7,3; 14,1) (p<0,0001).

Effekten av ivakaftor hos den totala populationen i studie 5 (inklusive de sekundära effektmåtten absolut förändring av BMI vid 8 veckors behandling och absolut förändring av poängen i den respiratoriska domänen CFQ-R till och med 8 veckors behandling) och efter individuell mutation (absolut förändring av svettklorid och procentuell predikterad FEV1 vid vecka 8) visas i tabell 3. Baserat på kliniska (procentuell predikterad FEV1) och farmakodynamiska (svettklorid) svar på ivakaftor kunde effekten hos patienter med G970R-mutationen inte fastställas.

Tabell 3. Effekt av ivakaftor med avseende på effektvariabler i den totala populationen och på specifika CFTR-mutationer

Absolut förändring av

BMI

CFQ-R respiratorisk domän

procentuell predikterad FEV1

(kg/m2)

(poäng)

Till och med vecka 8

Vid vecka 8

Till och med vecka 8

Alla patienter (n=39)

Resultaten visas som genomsnittlig (95 % KI) förändring från studiestart, ivakaftor-behandlade jämfört med placebobehandlade patienter:

10,7 (7,3; 14,1)

0,66 (0,34; 0,99)

9,6 (4,5; 14,7)

Patienter grupperade efter mutationstyp (n)

Resultaten visar genomsnittlig (minimal, maximal) förändring från studiestart för ivakaftor- behandlade patienter vid vecka 8*:

Mutation (n)

Absolut förändring av svettkorid

Absolut förändring av procentuell

 

(mmol/l)

predikterad FEV1 (procentenheter)

 

Vid vecka 8

Vid vecka 8

G1244E (5)

55 (−75; −34)

8 (−1; 18)

G1349D (2)

−80 (−82; −79)

20 (3; 36)

G178R (5)

−53 (−65; −35)

8 (−1; 18)

G551S (2)

−68

 

3

G970R (4)

−6 (−16; −2)

(−1; 5)

S1251N (8)

−54 (−84; −7)

9 (−20; 21)

S1255P (2)

−78 (−82; −74)

(−1; 8)

S549N (6)

−74 (−93; −53)

(−2; 20)

S549R (4)

−61†† (−71; −54)

5 (−3; 13)

*Statistisk analys gjordes inte på grund av litet antal individuella mutationer.

Visar resultat från den enda patienten med G551S-mutation med data vid tidpunkten 8 veckor.

†† n=3 för analysen av absolut förändring av svettklorid.

I del 2 av studie 5 var den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen i procentuell predikterad FEV1 efter 16 veckor (patienter som randomiserades till behandlingssekvensen ivakaftor/placebo i del 1) med kontinuerlig ivakaftor-behandling 10,4 % (13,2 %). Vid uppföljningsbesöket 4 veckor efter att behandlingen med ivakaftor hade avslutats var den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen i procentuell predikterad FEV1 från del 2 vecka 16 −5,9 % (9,4 %). Hos patienter som randomiserades till behandlingssekvensen placebo/ivakaftor i del 1 förekom ytterligare en genomsnittlig (SD) förändring på 3,3 % (9,3 %) av procentuell predikterad FEV1 efter ytterligare 16 veckors behandling med ivakaftor. Vid uppföljningsbesöket 4 veckor efter att behandlingen med ivakaftor hade avslutats

Förändring från tidigare studies utgångsvärde efter 48 veckors placebobehandling.

var den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen av procentuell predikterad FEV1 från del 2 vecka 16 −7,4 % (5,5 %).

Studie 3: studie på CF-patienter med F508del-mutationen i CFTR-genen

Studie 3 (del A) var en 16 veckor lång, 4:1-randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad parallellgruppsstudie i fas 2 av ivakaftor (150 mg var tolfte timme) på 140 CF-patienter som var 12 år och äldre och var homozygota för F508del-mutationen i CFTR-genen och hade en predikterad FEV1 ≥ 40 %.

Den genomsnittliga absoluta förändringen från studiens början till och med vecka 16 i procent predikterad FEV1 (primärt effektmått) var 1,5 procentenheter i ivakaftor-gruppen och –0,2 procentenheter i placebogruppen. Den beräknade behandlingsdifferensen för ivakaftor jämfört med placebo var 1,7 procentenheter (95 % KI: –0,6; 4,1); denna differens var inte statistiskt signifikant (P = 0,15).

Studie 4: öppen förlängningsstudie

I studie 4 fick patienter som fullföljde behandling med placebo i studie 1 och 2 byta till ivakaftor, medan patienter med ivakaftor fortsatte att få det i minst 96 veckor, dvs. behandlingslängden med ivakaftor var minst 96 veckor för patienter i placebo/ivakaftor-gruppen och minst 144 veckor för patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen.

Etthundrafyrtiofyra (144) patienter från studie 1 överfördes till studie 4: 67 i placebo/ivakaftor- gruppen och 77 i ivakaftor/ivakaftor-gruppen. Fyrtioåtta (48) patienter från studie 2 överfördes till studie 4: 22 i placebo/ivakaftor-gruppen och 26 i ivakaftor/ivakaftor-gruppen.

Tabell 4 visar resultaten för den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen av procentuell predikterad FEV1 för båda patientgrupperna. För patienter i placebo/ivakaftor-gruppen är procentuell predikterad FEV1 vid studiestart densamma som i studie 4, medan för patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen är värdet vid studiestart detsamma som i studie 1 och 2.

Tabell 4. Effekt av ivakaftor på procentuell predikterad FEV1 i studie 4

Ursprunglig studie

Duration av ivakaftor-

Absolut förändring från utgångsvärdet av

och

behandling (veckor)

procentuell predikterad FEV1

behandlingsgrupp

 

 

(procentenheter)

 

 

n

 

Medelvärde (SD)

Studie 1

 

 

 

 

 

Ivakaftor

48*

 

9,4

(8,3)

 

 

9,4 (10,8)

Placebo

0*

 

−1,2 (7,8)

 

 

9,5 (11,2)

Studie 2

 

 

 

 

 

Ivakaftor

48*

 

10,2

(15,7)

 

 

10,3

(12,4)

Placebo

0*

 

−0,6 (10,1)

 

 

10,5

(11,5)

* Behandling skedde under blind, kontrollerad, 48-veckors fas 3-studie.

När den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen av procentuell predikterad FEV1 jämförs med utgångsvärdet i studie 4 för patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen (n=72) som överfördes från studie 1 var den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen av procentuell predikterad FEV1 0,0 % (9,05), medan denna siffra för patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen (n=25) som överfördes från studie 2 var 0,6 % (9,1). Detta visar att patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen behöll den förbättring

som sågs i vecka 48 i den första studien (dag 0 till och med vecka 48) av procentuell predikterad FEV1 till och med vecka 144. Det var inga ytterligare förbättringar i studie 4 (vecka 48 till och med

vecka 144).

För patienter i placebo/ivakaftor-gruppen från studie 1 var den årliga frekvensen av pulmonella exacerbationer högre i den första studien när patienterna fick placebo (1,34 händelser/år) än under den följande studie 4 när patienterna överfördes till ivakaftor (0,48 händelser/år dag 1 till vecka 48, och 0,67 händelser/år vecka 48 till 96). För patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen från studie 1 var den årliga frekvensen av pulmonella exacerbationer 0,57 händelser/år dag 1 till vecka 48 när patienterna fick ivakaftor. När de överfördes till studie 4 var den årliga frekvensen av pulmonella exacerbationer 0,91 händelser/år dag 1 till vecka 48 och 0,77 händelser/år vecka 48 till 96.

För patienter som överfördes från studie 2 var antalet händelser generellt lågt.

Studie 6: studie av patienter med CF med en R117H-mutation i CFTR-genen

Studie 6 utvärderade 69 patienter i åldern 6 år eller äldre, 53 (76,8 %) patienter hade F508del-mutationen i den andra allelen. Den bekräftade R117H-poly-T-varianten var 5T hos

38 patienter och 7T hos 16 patienter. Vid studiestart var den genomsnittliga predikterade FEV1 73 % (spridning: 32,5 % till 105,5 %) och den genomsnittliga åldern var 31 år (spridning: 6 till 68 år). Den genomsnittliga absoluta förändringen från studiestart till och med vecka 24 av procentuell predikterad FEV1 (primärt effektmått) var 2,57 procentenheter i ivakaftor-gruppen och 0,46 procentenheter i placebogruppen. Den uppskattade behandlingsskillnaden för ivakaftor jämfört med placebo var

2,1 procentenheter (95 % KI −1,1; 5,4).

En förplanerad subgruppsanalys genomfördes på patienter som var 18 år och äldre (26 patienter som fick placebo och 24 patienter som fick ivakaftor). Behandling med ivakaftor resulterade i en genomsnittlig absolut förändring av procentuell predikterad FEV1 till och med vecka 24 på

4,5 procentenheter i ivakaftor-gruppen mot −0,46 procentenheter i placebogruppen. Den uppskattade behandlingsskillnaden för ivakaftor jämfört med placebo var 5,0 procentenheter (95 % KI 1,1; 8,8).

I en subgruppsanalys på patienter i åldern 6 till 11 år (8 patienter som fick placebo och 9 patienter som fick ivakaftor) visade placebogruppen en förbättring i genomsnittlig predikterad FEV1, från 94,0 % vid studiestart till 98,4 % efter studiestart; ivakaftor-gruppen visade en svag minskning i genomsnittlig FEV1 från 97,5 % vid studiestart till 96,2 % totalt efter studiestart. Den genomsnittliga absoluta förändringen från studiestart till och med vecka 24 av procentuell predikterad FEV1 var

−2,8 procentenheter i ivakaftor-gruppen och 3,5 procentenheter i placebogruppen. Behandlingsskillnaden för ivakaftor jämfört med placebo var −6,3 procentenheter (95 % KI −12,0; −0,7). Ingen statistisk analys genomfördes på försökspersoner i åldern 12 till 17 år, eftersom endast två patienter rekryterades i denna studie.

I en subgruppsanalys på patienter med en bekräftad genetisk R117H-5T-variant var skillnaden i den genomsnittliga absoluta förändringen från studiestart till och med vecka 24 i procent predikterad FEV1 mellan ivakaftor och placebo 5,3 % (95 % KI 1,3; 9,3). Hos patienter med en bekräftad genetisk R117H-7T-variant var behandlingsskillnaden mellan ivakaftor och placebo 0,2 % (95 % KI −8,1; 8,5).

Sekundära effektvariabler omfattade absolut förändring från studiestart av svettkloridvärdet till och med 24 veckors behandling, absolut förändring från studiestart av BMI vid 24 veckors behandling, absolut förändring av poängen i den respiratoriska domänen CFQ-R till och med 24 veckors behandling och tid till den första pulmonella exacerbationen. Inga behandlingsskillnader för ivakaftor jämfört med placebo observerades, utom för den respiratoriska domänen CFQ-R (behandlingsskillnaden till och med 24 veckors behandling med ivakaftor mot placebo var 8,4 [2,2; 14,6] poäng) och för den genomsnittliga förändringen från studiestart av svettkloridvärdet (se Farmakodynamisk effekt).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Kalydeco för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för cystisk fibros (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken för ivakaftor är likartad hos friska, vuxna försökspersoner och CF-patienter.

Efter oral administrering av en engångsdos på 150 mg till friska försökspersoner som ätit, var genomsnitt (± SD) för AUC och Cmax 10 600 (5 260) ng*timme/ml respektive 768 (233) ng/ml. Efter varje 12-timmarsdosering nåddes steady state-plasmakoncentrationer av ivakaftor vid dag 3 till 5, med en ackumuleringskvot som varierade mellan 2,2 och 2,9.

Absorption

Efter flera orala dosadministreringar av ivakaftor ökade exponeringen av ivakaftor generellt med dosering från 25 mg var tolfte timme till 450 mg var tolfte timme. Exponeringen av ivakaftor ökade ungefär 2,5- till 4-faldigt när det gavs med mat som innehåller fett. Därför ska ivakaftor administreras tillsammans med mat som innehåller fett. Medianen (intervallet) för tmax är cirka 4,0 (3,0; 6,0) timmar när patienten har ätit.

Ivakaftor granulat (2 x 75 mg dospåsar) hade liknande biotillgänglighet som 150 mg-tabletten när det gavs tillsammans med mat som innehåller fett till friska vuxna försökspersoner. Geometriska minstakvadratmedelvärden (90 % KI) för granulat i förhållande till tabletterna var 0,951 (0,839; 1,08) för AUC0-oo och 0,918 (0,750; 1,12) för Cmax. Effekten av kosten på ivakaftor-absorption är liknande för båda beredningarna, dvs. tabletter och granulat.

Distribution

Ivakaftor är till cirka 99 % bundet till plasmaproteiner, främst till alfa-1-surt glykoprotein och albumin. Ivakaftor binds inte till humana röda blodkroppar.

Efter oral administrering av 150 mg var tolfte timme i 7 dagar till friska försökspersoner som hade ätit var genomsnittet (± SD) för uppenbar distributionsvolym 353 (122) liter.

Metabolism

Ivakaftor har en omfattande metabolisering hos människa. In vitro- och in vivo-data indicerar att ivakaftor främst metaboliseras av CYP3A. M1 och M6 är de två främsta metaboliterna av ivakaftor hos människa. M1 har cirka en sjättedel av styrkan för ivakaftor och anses vara farmakologiskt aktiv. M6 har mindre än en femtiondedel av styrkan för ivakaftor och anses inte vara farmakologiskt aktiv.

Eliminering

Efter oral administrering eliminerades största delen av ivakaftor (87,8 %) i feces efter metabol konversion. De främsta metaboliterna M1 och M6 står för cirka 65 % av den totala eliminerade dosen med 22 % som M1 och 43 % som M6. Det skedde en försumbar utsöndring av ivakaftor i urinen som oförändrad modersubstans. Den märkbara terminala halveringstiden var cirka 12 timmar efter en engångsdos när patienten hade ätit. Märkbar clearance (CL/F) av ivakaftor var likartad för friska försökspersoner och CF-patienter. Genomsnittlig (± SD) CL/F för en engångsdos på 150 mg var 17,3 (8,4) liter/timme för friska försökspersoner.

Linjäritet/icke-linjäritet

Farmakokinetiken för ivakaftor är i allmänhet linjär med avseende på tids- eller dosintervall från 25 mg till 250 mg.

Nedsatt leverfunktion

Efter en engångsdos på 150 mg ivakaftor hade vuxna patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B, poäng 7 till 9) likartad ivakaftor-Cmax (genomsnitt [± SD] på 735 [331] ng/ml), men en cirka tvåfaldig ökning av ivakaftor-AUC0-∞ (genomsnitt [± SD] på 16 800

[6 140] ng*timme/ml) jämfört med friska försökspersoner med motsvarande demografiska uppgifter. Simuleringar avseende prediktering av exponeringen för ivakaftor vid steady state visade att om dosen minskades från 150 mg var tolfte timme till 150 mg en gång per dag, skulle vuxna med måttligt nedsatt leverfunktion få värden för Cmin vid steady state som var jämförbara med värden som erhölls med en dos på 150 mg var tolfte timme hos vuxna utan nedsatt leverfunktion. Till patienter med

måttligt nedsatt leverfunktion rekommenderas därför en reducerad dos på 150 mg en gång dagligen. Påverkan av lindrigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A, poäng 5 till 6) på farmakokinetiken för ivakaftor har inte studerats, men ökningen av ivakaftor-AUC0-∞ väntas vara lägre än tvåfaldig.

Därför behövs ingen dosjustering för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion.

Inga studier har utförts på patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C, poäng 10 till 15), men exponeringen väntas vara högre än hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Användningen av ivakaftor till patienter med svårt nedsatt leverfunktion rekommenderas därför inte, såvida inte nyttan uppväger riskerna. I sådana fall ska startdosen vara 150 mg varannan dag. Doseringsintervallen ska modifieras i enlighet med det kliniska svaret och tolerabiliteten (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Nedsatt njurfunktion

Inga farmakokinetiska studier har utförts med ivakaftor på patienter med nedsatt njurfunktion. I en human farmakokinetisk studie skedde en minimal eliminering av ivakaftor och dess metaboliter i urin (endast 6,6 % av total radioaktivitet återfanns i urinen). Det skedde en försumbar utsöndring av ivakaftor i urin som oförändrad modersubstans (mindre än 0,01 % efter en oral engångsdos på

500 mg). Därför rekommenderas inga dosjusteringar för lindrigt och måttligt nedsatt njurfunktion. Försiktighet rekommenderas dock när ivakaftor administreras till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än eller lika med 30 ml/min) eller njursjukdom i slutstadiet (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Pediatrisk population

Predikterad exponering för ivakaftor baserat på observerade ivakaftor-koncentrationer i fas 2- och 3- studier som fastställts med hjälp av populationsfarmakokinetisk analys presenteras enligt åldersgrupp i tabell 5. Exponeringen hos 6–11-åringar är uppskattad baserat på simuleringar från den populationsfarmakokinetiska modellen med hjälp av data som erhållits för denna åldersgrupp.

Tabell 5. Medelexponering (SD) för ivakaftor efter åldersgrupp

Åldersgrupp

Dos

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ, ss (ng.h/ml)

 

 

 

 

2–5 år

50 mg q12h

577 (317)

10 500 (4 260)

(<14 kg)

 

 

 

2–5 år

75 mg q12h

629 (296)

11 300 (3 820)

(≥14 kg till <25 kg)

 

 

 

6–11 år

75 mg q12h

641 (329)

10 760 (4 470)

(≥14 kg till <25 kg)

 

 

 

6–11 år

150 mg q12h

958 (546)

15 300 (7 340)

(≥25 kg)

 

 

 

12–17 år

150 mg q12h

564 (242)

9 240 (3 420)

 

 

 

 

Vuxna (≥18 år)

150 mg q12h

701 (317)

10 700 (4 100)

 

 

 

 

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

I toxikologiska studier sågs effekter endast vid exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans.

Ivakaftor producerade en koncentrationsberoende inhibitorisk effekt på hERG (human ether-a-go-go

related gene)-strömmar, med en IC15 på 5,5 µM, vilket är jämförbart med en Cmax (5,0 µM) för ivakaftor vid den terapeutiska dosen. Ingen ivakaftor-inducerad QT-förlängning observerades dock i

en telemetristudie på hundar vid engångsdoser på upp till 60 mg/kg, eller vid EKG-mätningar från studier av upprepade doser med upp till 1 års varaktighet vid dosnivån 60 mg/kg/dag hos hundar (Cmax efter 365 dagar = 36,2 till 47,6 µM). Ivakaftor producerade en dosrelaterad, men övergående, höjning av blodtrycksparametrar hos hundar vid orala engångsdoser på upp till 60 mg/kg.

Ivakaftor gav inte upphov till någon reproduktionstoxicitet hos han- och honråttor vid 200 respektive 100 mg/kg/dag. Hos honor associerades doseringar överstigande detta med reduktioner av indexet för total fertilitet, antalet dräktigheter, antalet corpora lutea och implantationsställen, liksom förändringar i brunstcykeln. Hos hanar sågs små sänkningar av sädesblåsans vikt.

Ivakaftor var inte teratogent när det doserades oralt till dräktiga råttor och kaniner under stadiet för organgenes i fosterutvecklingen vid doser som resulterade i exponeringar som var cirka 5 gånger (baserat på sammanfattade AUC-mått för ivakaftor och dess främsta metaboliter) respektive 11 gånger (baserat på AUC för ivakaftor) exponeringen hos människa vid MRHD. Vid doser som var toxiska för modern hos råttor producerade ivakaftor reduktioner av fosterkroppsvikt och en ökning av incidensen av cervikala revben, hypoplastiska revben, vågformade revben och oregelbundenheter i sternum, inklusive fusioner. Det är okänt vilken signifikans dessa fynd har för människa.

Ivakaftor orsakade inga utvecklingsdefekter hos avkomman till gravida råttor som doserats oralt från dräktigheten till och med födseln och avvänjningen vid 100 mg/kg/dag. Doseringar överstigande detta producerade reduktioner på 92 % respektive 98 % av index för överlevnad och laktering, liksom reduktioner av ungarnas kroppsvikt.

Kataraktfynd sågs hos juvenila råttor som doserades från postnatal dag 7 till och med 35 med dosnivåer på 10 mg/kg/dag och högre (resulterande i exponeringar som var 0,22 gånger exponeringen hos människa vid MRHD baserat på systemisk exponering för ivakaftor och dess främsta metaboliter). Detta fynd har inte setts hos foster från råtthonor som behandlades på gestationsdag 7 till 17, hos råttungar som exponerades för en viss mängd via mjölkintag upp till postnatal dag 20, hos 7 veckor gamla råttor eller hos hundar som var 4 till 5 månader gamla. Det är okänt vilken potentiell relevans dessa fynd har för människa.

Tvååriga studier på möss och råttor för att bedöma den karcinogena potentialen för ivakaftor visade att ivakaftor inte var karcinogent för någondera arten. Plasmaexponeringar för ivakaftor hos möss av han- och honkön vid den icke-karcinogena doseringen (200 mg/kg/dag, den högsta dosering som testades) var cirka 4 respektive 7 gånger högre än den exponering som uppmättes hos människor efter ivakaftor- behandling och minst 1,2 respektive 2,4 gånger högre med avseende på sammanfattade AUC-mått för ivakaftor och dess främsta metaboliter.. Plasmaexponeringar för ivakaftor hos råttor av han- och honkön vid den icke-karcinogena doseringen (50 mg/kg/dag, den högsta dosering som testades) var cirka 16 respektive 29 gånger högre än den exponering som uppmättes hos människor efter ivakaftor- behandling och 6 respektive 9 gånger högre med avseende på sammanfattade AUC-mått för ivakaftor och dess främsta metaboliter.

Ivakaftor var negativt för gentoxicitet i en standarduppsättning av tester in vitro och in vivo.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Cellulosa, mikrokristallin

Laktosmonohydrat

Hypromellosacetatsuccinat

Kroskarmellosnatrium

Natriumlaurylsulfat

Kolloidal silikondioxid

Magnesiumstearat

Tablettdragering

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Makrogol (PEG 3350)

Talk

Indigokarmin aluminiumlack (E132)

Karnaubavax

Tryckfärg

Schellack

Svart järnoxid (E172)

Propylenglykol

Ammoniumhydroxid

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

4 år.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C.

6.5Förpackningstyp och innehåll

De filmdragerade tabletterna är förpackade i ett termoformblister (polyklortrifluoretylen [PCTFE]/folie) eller en burk av högdensitetspolyetylen (HDPE) med en barnskyddande foliefodrad induktionsförslutning av polypropylen och molekylärsiktat torkmedel.

Följande förpackningsstorlekar är tillgängliga:

Blisterförpackning med 56 filmdragerade tabletter

Burk med 56 filmdragerade tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

London W2 6BD

Storbritannien

Tfn: +44 (0) 1923 437672

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/12/782/001-002

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 23 juli 2012

Datum för den senaste förnyelsen:

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Kalydeco 50 mg granulat i dospåse

Kalydeco 75 mg granulat i dospåse

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Kalydeco 50 mg granulat i dospåse

Varje dospåse innehåller 50 mg ivakaftor.

Hjälpämne med känd effekt

Varje dospåse innehåller 73,2 mg laktos (som monohydrat).

Kalydeco 75 mg granulat i dospåse

Varje dospåse innehåller 75 mg ivakaftor.

Hjälpämne med känd effekt

Varje dospåse innehåller 109,8 mg laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Granulat i dospåse.

Vita till benvita granulat med cirka 2 mm diameter.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Kalydeco granulat är indicerade för behandlingen av barn med cystisk fibros (CF) i åldern 2 år och äldre som väger mindre än 25 kg och som har en av följande regleringsmutationer (klass III) i CFTR- genen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N eller S549R (se avsnitt 4.4 och 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Kalydeco bör endast förskrivas av läkare med erfarenhet av att behandla cystisk fibros. Om patientens genotyp är okänd ska en noggrann och validerad genotypningsmetod användas innan behandling inleds för att bekräfta förekomsten av en av de ovan angivna mutationerna (klass III) i minst en allel av CFTR-genen.

Dosering

Barn i åldern 2 år och äldre, ungdomar och vuxna ska doseras enligt tabell 1.

Tabell 1: Doseringsrekommendationer för patienter i åldern 2 år och äldre

Vikt

Dos

Total daglig dos

<14 kg

50 mg granulat tas oralt var tolfte timme

100 mg

 

tillsammans med mat som innehåller fett

 

≥14 kg till <25 kg

75 mg granulat tas oralt var tolfte timme

150 mg

 

tillsammans med mat som innehåller fett

 

≥25 kg

Se produktresumén för Kalydeco tabletter för mer information

 

 

 

Glömd dos

Om en dos glöms inom 6 timmar sedan den normalt skulle ha tagits, ska patienten informeras att ta den glömda dosen så snart som möjligt och sedan ta nästa dos vid den vanliga tidpunkten. Om mer än 6 timmar har förflutit sedan den vanligen tas, ska patienten informeras att vänta till nästa planerade dos.

Samtidig användning av CYP3A-hämmare

Vid samtidig administrering med starka CYP3A-hämmare (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromycin och klaritromycin) ska dosen av Kalydeco sänkas till 50 mg två gånger per vecka för patienter i åldern 2 år och äldre med en kroppsvikt under 14 kg och 75 mg två gånger per vecka för dem med en kroppsvikt på 14 kg upp till 25 kg (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Vid samtidig administrering med måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. flukonazol och erytromycin) är dosen av Kalydeco den som rekommenderas ovan, men ges en gång dagligen (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion. Försiktighet rekommenderas under behandling med Kalydeco till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än eller lika med 30 ml/min) eller njursjukdom i slutstadiet (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A). Till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) rekommenderas en reducerad dos på 50 mg en gång dagligen för patienter i åldern 2 år och äldre med en kroppsvikt under 14 kg och 75 mg en gång dagligen för dem med en kroppsvikt på 14 kg upp till 25 kg. Det finns ingen erfarenhet av användning av Kalydeco till patienter med svårt nedsatt leverfunktion och dess användning rekommenderas därför inte såvida inte nyttan uppväger riskerna. I sådana fall ska startdosen vara den som rekommenderas ovan, men ges varannan dag. Doseringsintervallen ska modifieras i enlighet med det kliniska svaret och tolerabiliteten (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Kalydeco för barn under 2 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

För oral användning.

Varje dospåse är endast avsedd för engångsbruk.

Varje dospåse med granulat ska blandas med 5 ml åldersanpassad, mjuk mat eller vätska och allt ska konsumeras omedelbart. Maten eller vätskan ska vara rumstempererad eller svalare. Om blandningen

inte konsumeras omedelbart har den visats vara stabil i en timme och ska därför intas under denna tid. En måltid eller ett mellanmål som innehåller fett ska konsumeras precis före eller precis efter dosering.

Mat som innehåller grapefrukt eller pomeranser ska undvikas under behandling med Kalydeco (se avsnitt 4.5).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Endast CF-patienter som hade en G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, G970R-, S1251N-, S1255P-, S549N- eller S549R-mutation (klass III) i minst en allel av CFTR-genen inkluderades i studie 1, 2, 5 och 7 (se avsnitt 5.1).

I studie 5 inkluderades fyra patienter med G970R-mutationen. Hos tre av fyra patienter var förändringen i svettkloridtestet <5 mmol/l och denna grupp visade inte någon kliniskt relevant förbättring av FEV1 efter 8 veckors behandling. Klinisk effekt hos patienter med G970R-mutationen i CFTR-genen kunde inte fastställas (se avsnitt 5.1).

Effektresultat från en fas 2-studieCF-patienter som var homozygota för F508del-mutationen i CFTR-genen visade ingen statistiskt signifikant skillnad i FEV1 under 16 veckors behandling med ivakaftor jämfört med placebo (se avsnitt 5.1). Därför rekommenderas inte användningen av Kalydeco för dessa patienter.

Effekt på leverfunktionstester

Måttliga förhöjningar av transaminaser (alaninaminotransaminas [ALAT] eller aspartataminotransaminas [ASAT]) är vanliga hos CF-patienter. I placebokontrollerade studier (studie 1 och 2) var incidensen för transaminasförhöjningarna (>3 x övre gränsen för normalvärdet [ULN]) likartad mellan patienter i gruppen som behandlades med ivakaftor och patienter i gruppen som fick placebo (se avsnitt 4.8). I delgrupperna med patienter som hade en anamnes med förhöjda transaminaser har ökade nivåer av ALAT eller ASAT rapporterats mer frekvent för patienter som fått ivakaftor jämfört med placebo. Därför rekommenderas leverfunktionstester för alla patienter innan ivakaftor sätts in, var tredje månad under det första behandlingsåret och därefter årligen. För alla patienter med en anamnes på förhöjda transaminaser ska mer frekvent övervakning av leverfunktionstester övervägas.

Patienter som utvecklar förhöjda transaminasnivåer ska övervakas noga tills avvikelserna försvinner. Doseringen ska avbrytas hos patienter med ALAT eller ASAT högre än 5 gånger ULN. När transaminasnivåerna sjunkit till normalnivå ska fördelarna och riskerna med att återuppta doseringen av Kalydeco övervägas.

Nedsatt leverfunktion

Användning av ivakaftor rekommenderas inte till patienter med svårt nedsatt leverfunktion såvida inte nyttan väntas uppväga riskerna för överexponering. I sådana fall ska initialdosen vara 50 mg varannan dag för patienter i åldern 2 år och äldre med en kroppsvikt under 14 kg och 75 mg varannan dag för dem med en kroppsvikt på 14 kg upp till 25 kg (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Försiktighet rekommenderas under behandling med ivakaftor till patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadiet (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Patienter efter organtransplantation

Ivakaftor har inte undersökts för CF-patienter som har genomgått organtransplantation. Därför rekommenderas inte användning på transplanterade patienter. Se avsnitt 4.5 för interaktioner med ciklosporin eller takrolimus.

Läkemedelsinteraktioner

CYP3A-inducerare

Exponering för ivakaftor kan reduceras av den samtidiga användningen av CYP3A-inducerare, vilket eventuellt leder till att effekten av ivakaftor går förlorad (se avsnitt 4.5). Samtidig administrering av starka CYP3A-inducerare rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5).

CYP3A-hämmare

Dosen av Kalydeco måste justeras vid samtidig användning av starka och måttliga hämmare av CYP3A (se avsnitt 4.2 och 4.5).

Katarakter

Fall av icke medfödda linsgrumlingar utan påverkan på synen har rapporterats hos pediatriska patienter som behandlats med ivakaftor. Även om det i vissa fall fanns andra riskfaktorer (såsom användning av kortikosteroider och exponering för strålning) kan en möjlig risk i samband med ivakaftor inte uteslutas. Oftalmologiska undersökningar före och under behandling rekommenderas hos pediatriska patienter som påbörjar behandling med ivakaftor.

Laktos

Kalydeco innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Ivakaftor är ett substrat av CYP3A4 och CYP3A5. Det är en svag hämmare av CYP3A och P-gp och en potentiell hämmare av CYP2C9.

Läkemedel som påverkar farmakokinetiken för ivakaftor:

CYP3A-inducerare

När ivakaftor administrerades samtidigt med rifampicin, en stark CYP3A-inducerare, minskade ivakaftor-exponeringen (AUC) med 89 % och minskade M1-exponeringen i mindre utsträckning än ivakaftor-exponeringen. Samtidig administrering med starka CYP3A-inducerare, t.ex. rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin och johannesört (Hypericum perforatum) rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).

Samtidig användning av svaga till måttliga inducerare av CYP3A (t.ex. dexametason, prednison i hög dos) kan sänka exponeringen för ivakaftor. Ingen dosjustering av ivakaftor rekommenderas. Patienterna ska övervakas för reducerad effekt av ivakaftor vid samtidig administrering med måttliga CYP3A-inducerare.

CYP3A-hämmare

Ivakaftor är ett känsligt CYP3A-substrat. Samtidig administrering med ketokonazol, en stark CYP3A- hämmare, ökade ivakaftor-exponeringen (uppmätt som area under kurvan [AUC]) 8,5-faldigt och ökade hydroxymetyl-ivakaftor-exponeringen (M1) i mindre utsträckning än ivakaftor-exponeringen. En reduktion av Kalydeco-dosen till 50 mg två gånger i veckan hos patienter i åldern 2 år och äldre med en kroppsvikt under 14 kg och 75 mg två gånger per vecka för dem med en kroppsvikt på 14 kg upp till 25 kg rekommenderas vid samtidig administrering av starka CYP3A-hämmare, t.ex. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromycin och klaritromycin (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Samtidig administrering med flukonazol, en måttlig hämmare av CYP3A, ökade ivakaftor- exponeringen 3-faldigt och ökade M1-exponeringen i mindre utsträckning än ivakaftor-exponeringen. En reduktion av Kalydeco-dosen enligt ovan, men att dosen ges en gång dagligen rekommenderas för patienter som samtidigt tar måttliga CYP3A-hämmare, t.ex. flukonazol och erytromycin (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Om ivakaftor administreras samtidigt med grapefruktjuice, som innehåller en eller flera komponenter som måttligt hämmar CYP3A, kan ivakaftor-exponeringen öka. Mat som innehåller grapefrukt eller pomeranser ska undvikas under behandling med Kalydeco (se avsnitt 4.2).

Ciprofloxacin

Samtidig administrering av ciprofloxacin och ivakaftor påverkade inte exponeringen för ivakaftor. Ingen dosjustering krävs när Kalydeco administreras samtidigt med ciprofloxacin.

Läkemedel som påverkas av ivakaftor:

CYP3A-, P-gp- eller CYP2C9-substrat

Baserat på in vitro-resultat har ivakaftor och dess M1-metabolit potentialen att hämma CYP3A och P-gp. Vid samtidig administrering med (oralt) midazolam, ett känsligt CYP3A-substrat, ökade midazolam-exponeringen 1,5-faldigt, förenligt med svag hämning av CYP3A av ivakaftor. Samtidig administrering med digoxin, ett känsligt P-gp-substrat, ökade digoxinexponeringen 1,3-faldigt, vilket är förenligt med svag hämning av P-gp av ivakaftor. Administrering av ivakaftor kan öka systemisk exponering av läkemedel som är känsliga substrat av CYP3A och/eller P-gp, vilket i sin tur kan öka eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningar. Vid samtidig användning med midazolam, alprazolam, diazepam eller triazolam ska Kalydeco användas med försiktighet och patienterna ska övervakas för bensodiazepinrelaterade biverkningar. Försiktighet och lämplig övervakning rekommenderas vid samtidig administrering av Kalydeco med digoxin, ciklosporin eller takrolimus. Ivakaftor kan hämma CYP2C9. Därför rekommenderas övervakning av INR under samtidig administrering med warfarin.

Övriga rekommendationer

Ivakaftor har studerats tillsammans med ett p-piller med östrogen/progesteron men man kunde inte se någon signifikant effekt på exponeringarna av p-pillret. Ivakaftor väntas inte förändra effekten av p-piller. Därför behövs ingen dosjustering av p-piller.

Ivakaftor har studerats tillsammans med CYP2D6-substratet desipramin. Ingen signifikant effekt på desipramin-exponeringen kunde ses. Därför behövs ingen dosjustering av CYP2D6-substrat, t.ex. desipramin.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data (mindre än 300 graviditeter) från användning av ivakaftor hos gravida kvinnor. Djurstudier indikerar inga direkta eller indirekta skadliga effekter avseende reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Som en försiktighetsåtgärd är det att föredra att användning av Kalydeco undviks under graviditet.

Amning

Det är okänt om ivakaftor och/eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakokinetiska djurdata har visat att ivakaftor utsöndras i mjölken hos lakterande honråttor. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan därför inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Kalydeco genom att ta hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Ivakaftor försämrade index för fertilitet och reproduktionsförmåga hos han- och honråttor vid 200 mg/kg/dag (resulterande i exponeringar på cirka 8 respektive 5 gånger exponeringen hos

människa vid MRHD baserat på sammanfattade AUC-mått för ivakaftor och dess främsta metaboliter) när honor doserades före och under tidig dräktighet (se avsnitt 5.3). Inga effekter på index för hanars och honors fertilitet och reproduktionsförmåga kunde ses vid ≤ 100 mg/kg/dag (resulterande i

exponeringar på cirka 6 respektive 3 gånger exponeringen hos människa vid MRHD baserat på sammanfattade AUC-mått för ivakaftor och dess främsta metaboliter).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Kalydeco har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Ivakaftor kan orsaka yrsel (se avsnitt 4.8) och patienter som får yrsel ska därför informeras om att inte framföra fordon eller använda maskiner tills symtomen avklingat.

4.8 Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna hos patienter i åldern 6 år och äldre som fick ivakaftor i de sammanslagna placebokontrollerade fas 3-studierna under 48 veckor vilka förekom i en frekvens på minst 3 % och var upp till 9 % högre än i placeboarmen var huvudvärk (23,9 %), orofaryngeal smärta (22,0 %), övre luftvägsinfektion (22,0 %), nästäppa (20,2 %), buksmärta (15,6 %), nasofaryngit (14,7 %), diarré (12,8 %), yrsel (9,2 %), utslag (12,8 %) och bakterier i upphostningar (12,8 %). Transaminasförhöjningar förekom hos 12,8 % av ivakaftor-behandlade patienter mot 11,5 % av placebobehandlade patienter.

Hos patienter i åldern 2 upp till 6 år var de vanligaste biverkningarna nästäppa (26,5 %), övre luftvägsinfektion (23,5 %), transaminasförhöjningar (14,7 %), utslag (11,8 %) och bakterier i upphostningar (11,8 %).

Allvarliga biverkningar hos patienter som fick ivakaftor omfattade buksmärta och transaminasförhöjningar (se avsnitt 4.4).

Lista i tabellform över biverkningar

Tabell 2 visar biverkningar som observerades med ivakaftor i kliniska prövningar (placebokontrollerade och okontrollerade studier) i vilka längden på exponeringen för ivakaftor varierade från 16 veckor till 144 veckor. Frekvensen av biverkningar definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta

(≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2. Biverkningar hos ivakaftor-behandlade patienter i åldern 2 år och äldre

Organsystem

Läkemedelsbiverkningar

Frekvens

 

 

 

Infektioner och infestationer

Övre luftvägsinfektion

mycket vanliga

 

Nasofaryngit

mycket vanliga

 

Rinit

vanliga

Centrala och perifera

Huvudvärk

mycket vanliga

nervsystemet

Yrsel

mycket vanliga

Öron och balansorgan

Öronvärk

vanliga

 

Öronbesvär

vanliga

 

Tinnitus

vanliga

 

Hyperemi i trumhinnan

vanliga

 

Vestibulära besvär

vanliga

 

Täppta öron

mindre vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och

Orofaryngeal smärta

mycket vanliga

mediastinum

Nästäppa

mycket vanliga

 

Täppta bihålor

vanliga

 

Svalgrodnad

vanliga

Magtarmkanalen

Buksmärta

mycket vanliga

 

 

 

 

Diarré

mycket vanliga

 

 

 

Lever och gallvägar

Transaminasförhöjningar

mycket vanliga

 

 

 

Hud och subkutan vävnad

Utslag

mycket vanliga

Reproduktionsorgan och

Bröstkörtelsvullnad

vanliga

bröstkörtel

Bröstkörtelinflammation

mindre vanliga

 

Gynekomasti

mindre vanliga

 

Bröstvårtsbesvär

mindre vanliga

 

Smärta i bröstvårtan

mindre vanliga

Undersökningar

Bakterier i upphostning

mycket vanliga

Beskrivning av selekterade biverkningar

Lever och gallvägar Transaminasförhöjningar

Under de 48 veckor långa, placebokontrollerade studierna 1 och 2 på patienter i åldern 6 år och äldre, var incidensen för maximalt transaminas (ALAT eller ASAT) > 8, > 5 eller > 3 x ULN 3,7 %, 3,7 % respektive 8,3 % hos ivakaftor-behandlade patienter och 1,0 %, 1,9 % respektive 8,7 % hos patienter som fått placebo. Två patienter, en som fick placebo och en som fick ivakaftor avbröt behandlingen permanent på grund av förhöjda transaminaser, var och en > 8 x ULN. Inga ivakaftor-behandlade patienter fick någon transaminasförhöjning > 3 x ULN i samband med förhöjt totalt

bilirubin > 1,5 x ULN. Hos ivakaftor-behandlade patienter avtog de flesta transaminasförhöjningarna upp till 5 x ULN utan något behandlingsavbrott. Ivakaftor-dosering avbröts för de flesta patienterna med transaminasförhöjningar > 5 x ULN. I samtliga fall där dosering avbröts på grund av förhöjda transaminaser och därefter återupptogs kunde ivakaftor-doseringen återupptas med framgång (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Säkerhetsdata utvärderades hos 34 patienter mellan 2 och upp till 6 år, 61 patienter mellan 6 och upp till 12 år och 94 patienter mellan 12 och upp till 18 år.

Säkerhetsprofilen är i allmänhet överensstämmande hos barn och ungdomar och överensstämmer också med vuxna patienter.

Under den öppna 24 veckor långa kliniska fas 3-studien av 34 patienter i åldern 2 till <6 år (studie 7) var incidensen för patienter med transaminasförhöjningar (ALAT eller ASAT) >3 gånger den övre gränsen för normalvärdet (ULN) 14,7 % (5/34). Alla 5 patienter hade maximala nivåer av ALAT eller

ASAT >8 gånger ULN, som återgick till nivåer vid studiens början efter avbruten dosering med ivakaftor-granulat. Ivakaftor utsattes permanent hos en patient. Hos barn i åldern 6 upp till 12 år var incidensen för patienter med transaminasförhöjningar (ALAT eller ASAT) > 3 x ULN 15,0 % (6/40) hos ivakaftor-behandlade patienter och 14,6 % (6/41) hos patienter som fick placebo. En enda ivakaftor-behandlad patient (2,5 %) i detta åldersintervall fick en förhöjning av ALAT och ASAT på > 8 x ULN. De största förhöjningarna i leverfunktionstester (ALAT eller ASAT) var i allmänhet större hos barn än hos äldre patienter. I nästan samtliga fall där doseringen avbröts på grund av förhöjda transaminaser och därefter återupptogs kunde doseringen av ivakaftor återupptas med framgång (se avsnitt 4.4). Fall som tydde på positiv återinsättning observerades.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Det finns ingen specifik antidot för överdosering av ivakaftor. Behandlingen av överdosering består av allmänna stödåtgärder, däribland övervakning av vitala parametrar, leverfunktionstester och observation av patientens kliniska status.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel vid sjukdomar i andningsorganen, ATC-kod: R07AX02

Verkningsmekanism

Ivakaftor är en förstärkare av CFTR-proteinet, dvs. in vitro ökar ivakaftor CFTR-kanalregleringen för att förbättra kloridtransporten. In vitro-svar som ses i enkanals ”patch clamp”-experiment som använder membranbitar från gnagarceller som uttrycker mutanta CFTR-former överensstämmer inte nödvändigtvis med farmakodynamíska svar in vivo (t.ex. svettklorid) eller klinisk nytta. Den exakta mekanismen som leder till att ivakaftor potentierar regleringsaktiviteten för normala och vissa mutanta CFTR-former har inte klarlagts helt.

Farmakodynamisk effekt

I studie 1 och 2 på patienter med G551D-mutation i en allel i CFTR-genen, ledde ivakaftor till snabb (15 dagar), avsevärd (medelförändringen i svettklorid från utgångsvärdet till och med vecka 24

var -48 mmol/l [95 % KI –51, –45] respektive –54 mmol/l [95 % KI –62, –47]), och bevarade (till och med 48 veckor) reduktionerna av svettkloridkoncentration.

I studie 5, del 1 på patienter som hade en icke-G551D-mutation i CFTR-genen ledde behandling med ivakaftor till en snabb (15 dagar) och avsevärd genomsnittlig förändring från utgångsvärdet för svettklorid på −49 mmol/l (95 % KI −57; −41) efter 8 veckors behandling. Hos patienter med G970R- CFTR-mutationen var medelvärdet (SD) för absolut förändring av svettklorid vid vecka 8

−6,25 (6,55) mmol/l. Liknande resultat som i del 1 sågs i del 2 av studien. Vid uppföljningsbesöket vid 4 veckor (4 veckor efter att behandlingen med ivakaftor avslutats) tenderade de genomsnittliga svettkloridvärdena för varje grupp att nå nivåerna före behandling.

I studie 7 på patienter i åldern 2 till <6 år med en regleringsmutation i minst en allel i CFTR-genen där antingen 50 mg eller 75 mg ivakaftor administrerades två gånger dagligen var den genomsnittliga absoluta förändringen i svettkloridvärden från studiestart till och med vecka 24 −47 mmol/l (95 % KI

−58, −36).

Klinisk effekt och säkerhet

Studie 1 och 2: studier hos patienter med CF med G551D-mutationer

Effekten av Kalydeco har utvärderats i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier i fas 3 på kliniskt stabila CF-patienter som hade G551D-mutationen i CFTR-genen i minst 1 allel och en predikterad FEV1 ≥ 40 %.

Patienter i båda studierna randomiserades 1:1 till att i 48 veckor få antingen 150 mg ivakaftor eller placebo var tolfte timme tillsammans med mat som innehåller fett som tillägg till deras förskrivna CF- behandlingar (t.ex. tobramycin, dornas alfa). Det var inte tillåtet att använda inhalerad hyperton natriumklorid.

I studie 1 utvärderades 161 patienter i åldern 12 år och äldre; 122 (75,8 %) patienter hade F508del- mutationen i den andra allelen. Vid studiens början använde patienterna i placebogruppen vissa läkemedel mer frekvent än i ivakaftor-gruppen. I dessa läkemedel ingick dornas alfa (73,1 % mot 65,1 %), salbutamol (53,8 % mot 42,2 %), tobramycin (44,9 % mot 33,7 %) och salmeterol/flutikason (41,0 % mot 27,7 %). Vid studiens början var predikterad genomsnittlig FEV1 63,6 % (intervall:

31,6 % till 98,2 %), och genomsnittlig ålder var 26 år (intervall: 12 till 53 år).

I studie 2 utvärderades 52 patienter i åldern 6 till 11 år vid screening; medelvikt (SD) var

30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) patienter hade F508del-mutationen i den andra allelen. Vid studiens början var predikterad genomsnittlig FEV1 84,2 % (intervall: 44,0 % till 133,8 %) och genomsnittlig ålder var 9 år (intervall: 6 till 12 år); 8 (30,8 %) patienter i placebogruppen och 4 (15,4 %) patienter i ivakaftor- gruppen hade en FEV1 som var lägre än 70 % av den som predikterades vid studiens början.

Det primära effektmåttet i båda studierna var den genomsnittliga absoluta förändringen från utgångsvärdet i procent predikterad FEV1 under 24 veckors behandling.

Behandlingsdifferensen mellan ivakaftor och placebo avseende den genomsnittliga absoluta förändringen (95 % KI) i procent predikterad FEV1 från studiens början till och med vecka 24 var 10,6 procentenheter (8,6; 12,6) i studie 1 och 12,5 procentenheter (6,6; 18,3) i studie 2. Behandlingsdifferensen mellan ivakaftor och placebo avseende den genomsnittliga relativa förändringen (95 % KI) i procent predikterad FEV1 från studiens början till och med vecka 24 var 17,1 % (13,9; 20,2) i studie 1 och 15,8 % (8,4; 23,2) i studie 2. Den genomsnittliga förändringen från studiens början till och med vecka 24 i FEV1 (liter) var 0,37 liter i ivakaftor-gruppen och 0,01 liter i placebogruppen i studie 1 och 0,30 liter i ivakaftor-gruppen och 0,07 liter i placebogruppen i studie 2. I båda studierna skedde debuten av förbättringar i FEV1 snabbt (dag 15) och höll i sig under 48 veckor.

Behandlingsdifferensen mellan ivakaftor och placebo avseende den genomsnittliga absoluta förändringen (95 % KI) i procent predikterad FEV1 från studiens början till och med vecka 24 för patienter i åldern 12 till 17 år i studie 1 var 11,9 procentenheter (5,9; 17,9). Behandlingsdifferensen mellan ivakaftor och placebo avseende den genomsnittliga absoluta förändringen (95 % KI) i procent predikterad FEV1 från studiens början till och med vecka 24 för patienter med en vid studiens början predikterad FEV1 på mer än 90 % i studie 2 var 6,9 procentenheter (–3,8; 17,6).

Resultaten för de kliniskt relevanta sekundära effektmåtten visas i tabell 3.

Tabell 3. Effekt av ivakaftor på andra effektmått i studie 1 och 2

 

Studie 1

 

Studie 2

 

 

Behandlings-

 

 

Behandlings-

 

 

 

differensa

 

P-värde

differensa

 

P-värde

Effektmått

(95 % KI)

 

(95 % KI)

 

Genomsnittlig absolut förändring från studiens början i CFQ-Rb respiratorisk domän (poäng)c

Till och med vecka 24

8,1

< 0,0001

6,1

0,1092

 

(4,7; 11,4)

 

(–1,4; 13,5)

 

Till och med vecka 48

8,6

< 0,0001

5,1

0,1354

 

(5,3; 11,9)

 

(–1,6; 11,8)

 

Relativ risk för lungexacerbation

 

 

 

Till och med vecka 24

0,40d

0,0016

Ej relevant

Ej relevant

Till och med vecka 48

0,46d

0,0012

Ej relevant

Ej relevant

Genomsnittlig absolut förändring från studiens början av kroppsvikt (kg)

 

Vid vecka 24

2,8

< 0,0001

1,9

0,0004

 

(1,8; 3,7)

 

(0,9; 2,9)

 

Vid vecka 48

2,7

0,0001

2,8

0,0002

 

(1,3; 4,1)

 

(1,3; 4,2)

 

Genomsnittlig absolut förändring från studiens början av BMI (kg/m2)

 

 

 

 

 

 

Vid vecka 24

0,94

< 0,0001

0,81

0,0008

 

(0,62; 1,26)

 

(0,34; 1,28)

 

Vid vecka 48

0,93

< 0,0001

1,09

0,0003

 

(0,48; 1,38)

 

(0,51; 1,67)

 

Genomsnittlig förändring från studiens början av z-värde

 

 

 

 

 

 

 

Vikt för åldern, z-värde

0,33

0,0260

0,39

< 0,0001

vid vecka 48e

(0,04; 0,62)

 

(0,24; 0,53)

 

BMI för åldern, z-värde

0,33

0,0490

0,45

< 0,0001

vid vecka 48e

(0,002; 0,65)

 

(0,26; 0,65)

 

KI: konfidensintervall; Ej relevant: ej analyserat på grund av låg incidens av händelser

aBehandlingsdifferens = effekt av ivakaftor – effekt av placebo

bCFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised är ett sjukdomsspecifikt, hälsorelaterat mätverktyg för livskvalitet vid CF.

cData för studie 1 sammanställdes från CFQ-R för vuxna/ungdomar och CFQ-R för barn i åldern 12 till 13 år. Data för studie 2 erhölls från CFQ-R för barn i åldern 6 till 11 år.

dRiskkvot för tid fram till första lungexacerbation

eFör patienter under 20 år (CDC-tillväxttabeller)

Studie 5: studie på patienter med CF med icke-G551D-mutationer

Studie 5 var en tvådelad, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad överkorsningsstudie i fas 3 (del 1), följd av en 16-veckors öppen förlängningsperiod (del 2) för att utvärdera effekt och säkerhet för ivakaftor hos patienter med CF i åldern 6 år och äldre som hade en icke-G551D-mutation i CFTR- genen (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P eller G1349D).

I del 1 randomiserades patienterna 1:1 till att få antingen 150 mg ivakaftor eller placebo var tolfte timme tillsammans med fettinnehållande mat i 8 veckor som tillägg till deras förskrivna CF- behandlingar och de gick över till den andra behandlingen under de andra 8 veckorna efter en 4- till 8-veckors behandlingsfri (washout) period. Det var inte tillåtet att använda inhalerad hyperton koksaltlösning. I del 2 fick alla patienter ivakaftor såsom anges i del 1 i ytterligare 16 veckor. Durationen av kontinuerlig ivakaftor-behandling var 24 veckor för patienter som randomiserades till del 1 med behandlingssekvensen placebo/ivakaftor och 16 veckor för patienter som randomiserades till del 1 med behandlingssekvensen ivakaftor/placebo.

Trettionio patienter (genomsnittlig ålder 23 år) med utgångsvärde för predikterad FEV1 ≥ 40 % (genomsnittlig predikterad FEV1 78 % [spridning: 43 % till 119 %]) rekryterades. Sextiotvå procent (24/39) av dem hade F508del-CFTR-mutationen i den andra allelen. Totalt 36 patienter fortsatte i del 2 (18 per behandlingssekvens).

I del 1 av studie 5 var genomsnittlig procentuell predikterad FEV1 vid studiestart hos placebobehandlade patienter 79,3 %, medan detta värde var 76,4 % hos ivakaftor-behandlade patienter Det genomsnittliga totala värdet efter studiestart var 76,0 % respektive 83,7 %. Den genomsnittliga absoluta förändringen från studiestart till och med vecka 8 av procentuell predikterad FEV1 (primärt effektmått) var 7,5 % under ivakaftor-perioden och −3,2 % under placeboperioden. Den observerade behandlingsdifferensen (95 % KI) mellan ivakaftor och placebo var 10,7 % (7,3; 14,1) (p<0,0001).

Effekten av ivakaftor hos den totala populationen i studie 5 (inklusive de sekundära effektmåtten absolut förändring av BMI vid 8 veckors behandling och absolut förändring av poängen i den respiratoriska domänen CFQ-R till och med 8 veckors behandling) och efter individuell mutation (absolut förändring av svettklorid och procentuell predikterad FEV1 vid vecka 8) visas i tabell 4. Baserat på kliniska (procentuell predikterad FEV1) och farmakodynamiska (svettklorid) svar på ivakaftor kunde effekten hos patienter med G970R-mutationen inte fastställas.

Tabell 4. Effekt av ivakaftor med avseende på effektvariabler i den totala populationen och på specifika CFTR-mutationer

Absolut förändring av

BMI

CFQ-R respiratorisk domän

procentuell predikterad FEV1

(kg/m2)

(poäng)

Till och med vecka 8

Vid vecka 8

Till och med vecka 8

Alla patienter (N=39)

Resultaten visas som genomsnittlig (95 % KI) förändring från studiestart, ivakaftor-behandlade jämfört med placebobehandlade patienter:

10,7 (7,3; 14,1)

0,66 (0,34; 0,99)

9,6 (4,5; 14,7)

Patienter grupperade efter mutationstyp (n)

Resultaten visar genomsnittlig (minimal, maximal) förändring från studiestart för ivakaftor- behandlade patienter vid vecka 8*:

Mutation (n)

Absolut förändring av svettkorid

Absolut förändring av procentuell

 

(mmol/l)

predikterad FEV1 (procentenheter)

 

Vid vecka 8

Vid vecka 8

G1244E (5)

55 (−75; −34)

8 (−1; 18)

G1349D (2)

−80 (−82; −79)

20 (3; 36)

G178R (5)

−53 (−65; −35)

8 (−1; 18)

G551S (2)

−68

 

3

G970R (4)

−6 (−16; −2)

(−1; 5)

S1251N (8)

−54 (−84; −7)

9 (−20; 21)

S1255P (2)

−78 (−82; −74)

(−1; 8)

S549N (6)

−74 (−93; −53)

(−2; 20)

S549R (4)

−61†† (−71; −54)

5 (−3; 13)

*Statistisk analys gjordes inte på grund av litet antal individuella mutationer.

Visar resultat från den enda patienten med G551S-mutation med data vid tidpunkten 8 veckor.

†† n=3 för analysen av absolut förändring av svettklorid.

I del 2 av studie 5 var den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen i procentuell predikterad FEV1 efter 16 veckor (patienter som randomiserades till behandlingssekvensen ivakaftor/placebo i del 1) med kontinuerlig ivakaftor-behandling 10,4 % (13,2 %). Vid uppföljningsbesöket 4 veckor efter att behandlingen med ivakaftor hade avslutats var den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen i procentuell predikterad FEV1 från del 2 vecka 16 −5,9 % (9,4 %). Hos patienter som randomiserades till behandlingssekvensen placebo/ivakaftor i del 1 förekom ytterligare en genomsnittlig (SD) förändring på 3,3 % (9,3 %) av procentuell predikterad FEV1 efter ytterligare 16 veckors behandling med ivakaftor. Vid uppföljningsbesöket 4 veckor efter att behandlingen med ivakaftor hade avslutats var den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen av procentuell predikterad FEV1 från del 2 vecka 16 −7,4 % (5,5 %).

Studie 3: studie på CF-patienter med F508del-mutationen i CFTR-genen

Studie 3 (del A) var en 16 veckor lång, 4:1-randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad parallellgruppsstudie i fas 2 av ivakaftor (150 mg var tolfte timme) på 140 CF-patienter som var 12 år och äldre och var homozygota för F508del-mutationen i CFTR-genen och hade en predikterad FEV1 ≥ 40 %.

Den genomsnittliga absoluta förändringen från studiens början till och med vecka 16 i procent predikterad FEV1 (primärt effektmått) var 1,5 procentenheter i ivakaftor-gruppen och

–0,2 procentenheter i placebogruppen. Den beräknade behandlingsdifferensen för ivakaftor jämfört med placebo var 1,7 procentenheter (95 % KI: –0,6; 4,1); denna differens var inte statistiskt signifikant (P = 0,15).

Studie 4: öppen förlängningsstudie

I studie 4 fick patienter som fullföljde behandling med placebo i studie 1 och 2 byta till ivakaftor medan patienter med ivakaftor fortsatte att få det i minst 96 veckor, dvs. behandlingslängden med ivakaftor var minst 96 veckor för patienter i placebo/ivakaftor-gruppen och minst 144 veckor för patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen.

Etthundrafyrtiofyra (144) patienter från studie 1 överfördes till studie 4: 67 i placebo/ivakaftor- gruppen och 77 i ivakaftor/ivakaftor-gruppen. Fyrtioåtta (48) patienter från studie 2 överfördes till studie 4: 22 i placebo/ivakaftor-gruppen och 26 i ivakaftor/ivakaftor-gruppen.

Tabell 5 visar resultaten för den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen av procentuell predikterad FEV1 för båda patientgrupperna. För patienter i placebo/ivakaftor-gruppen är procentuell predikterad FEV1 vid studiestart densamma som i studie 4, medan för patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen är värdet vid studiestart detsamma som i studie 1 och 2.

Tabell 5. Effekt av ivakaftor på procentuell predikterad FEV1 i studie 4

Ursprunglig studie

Duration av ivakaftor-

Absolut förändring från utgångsvärdet av

och

behandling (veckor)

procentuell predikterad FEV1

behandlingsgrupp

 

 

(procentenheter)

 

 

n

 

Medelvärde (SD)

Studie 1

 

 

 

 

 

Ivakaftor

48*

 

9,4

(8,3)

 

 

9,4 (10,8)

Placebo

0*

 

−1,2 (7,8)

 

 

9,5 (11,2)

Studie 2

 

 

 

 

 

Ivakaftor

48*

 

10,2

(15,7)

 

 

10,3

(12,4)

Placebo

0*

 

−0,6 (10,1)

 

 

10,5

(11,5)

* Behandling skedde under blind, kontrollerad, 48-veckors fas 3-studie.

Förändring från tidigare studies utgångsvärde efter 48 veckors placebobehandling.

När den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen av procentuell predikterad FEV1 jämförs med utgångsvärdet i studie 4 för patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen (n=72) som överfördes från studie 1 var den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen av procentuell predikterad FEV1 0,0 % (9,05), medan denna siffra för patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen (n=25) som överfördes från studie 2 var 0,6 % (9,1). Detta visar att patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen behöll den förbättring

som sågs i vecka 48 i den första studien (dag 0 till och med vecka 48) av procentuell predikterad FEV1 till och med vecka 144. Det var inga ytterligare förbättringar i studie 4 (vecka 48 till och med

vecka 144).

För patienter i placebo/ivakaftor-gruppen från studie 1 var den årliga frekvensen av pulmonella exacerbationer högre i den första studien när patienterna fick placebo (1,34 händelser/år) än under den följande studie 4 när patienterna överfördes till ivakaftor (0,48 händelser/år dag 1 till vecka 48, och 0,67 händelser/år vecka 48 till 96). För patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen från studie 1 var den årliga frekvensen av pulmonella exacerbationer 0,57 händelser/år dag 1 till vecka 48 när patienterna fick ivakaftor. När de överfördes till studie 4 var den årliga frekvensen av pulmonella exacerbationer 0,91 händelser/år dag 1 till vecka 48 och 0,77 händelser/år vecka 48 till 96.

För patienter som överfördes från studie 2 var antalet händelser generellt lågt.

Studie 7: studie av pediatriska patienter med CF i åldern 2 till <6 år med G551D- eller annan regleringsmutation

Den farmakokinetiska profilen, säkerheten och effekten för ivakaftor hos 34 patienter i åldern 2 till <6 år med CF som hade en G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, S1251N-, S1255P-, S549N- eller S549R-mutation i CFTR-genen bedömdes i en okontrollerad studie under 24 veckor med ivakaftor (patienter med en vikt under 14 kg fick ivakaftor 50 mg och patienter som vägde över 14 kg fick 75 mg). Ivakaftor administrerades peroralt var tolfte timme tillsammans med kost som innehåller fett förutom deras förskrivna CF-behandlingar.

Patienterna i studie 7 var i åldern 2 till <6 år (medelålder 3 år). Tjugosex patienter av de 34 inskrivna (76,5 %) hade en CFTR-genotyp G551D/F508del, med endast 2 patienter med en icke-G551D- mutation (S549N). Det genomsnittliga (SD) svettkloridvärdet vid studiestart (n=25) var 97,88 mmol/l (14.00). Det genomsnittliga (SD) fekala elastas-1-värdet vid studiestart (n=27) var 28 µg/g (95).

Det primära effektmåttet för säkerhet utvärderades till och med vecka 24 (se avsnitt 4.8). Sekundära och explorativa effektmått som utvärderades var absolut förändring från studiestart i svettkloridvärde under 24 veckors behandling, absolut förändring från studiestart avseende vikt, kroppsmasseindex (BMI) och tillväxt (stöds av z-poäng för vikt, BMI och tillväxt) vid 24 veckors behandling samt mätning av pankreasfunktion såsom fekalt elastas-1. Data om procentuellt förutspådd FEV1 (explorativt effektmått) fanns tillgängliga för tre patienter i gruppen som fick ivakaftor 50 mg och 17 patienter i gruppen med en dos på 75 mg.

Den genomsnittliga (SD) totala (grupperna med båda ivakaftor-doserna tillsammans) absoluta förändringen från studiestart i BMI vid vecka 24 var 0,32 kg/m2 (0,54) och den genomsnittliga (SD) totala förändringen av BMI-för-åldern-z-poängen var 0,37 (0,42). Den genomsnittliga (SD) totala förändringen av tillväxt-för-åldern-z-poängen var −0,01 (0,33). Den genomsnittliga (SD) totala förändringen från studiestart av fekalt elastas-1 (n=27) var 99,8 µg/g (138,4). Sex patienter med initiala nivåer under 200 µg/g uppnådde vid vecka 24 en nivå på ≥200 µg/g. Den genomsnittliga (SD) totala procentuella förändringen av förutspådd FEV1 från studiestart vid vecka 24 (explorativt effektmått) var 1,8 (17,81).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Kalydeco för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för cystisk fibros (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken för ivakaftor är likartad hos friska, vuxna försökspersoner och CF-patienter.

Efter oral administrering av en engångsdos på 150 mg till friska försökspersoner som ätit var genomsnitt (± SD) för AUC och Cmax 10 600 (5 260) ng*timme/ml respektive 768 (233) ng/ml. Efter varje 12-timmarsdosering nåddes steady state-plasmakoncentrationer av ivakaftor vid dag 3 till 5, med en ackumuleringskvot som varierade mellan 2,2 och 2,9.

Absorption

Efter flera orala dosadministreringar av ivakaftor ökade exponeringen av ivakaftor generellt med dosering från 25 mg var tolfte timme till 450 mg var tolfte timme. Exponeringen av ivakaftor ökade ungefär 2,5- till 4-faldigt när det gavs med mat som innehåller fett. Därför ska ivakaftor administreras tillsammans med mat som innehåller fett. Medianen (intervallet) för tmax är cirka 4,0 (3,0; 6,0) timmar när patienten har ätit.

Ivakaftor granulat (2 x 75 mg dospåsar) hade liknande biotillgänglighet som 150 mg-tabletten när det gavs tillsammans med mat som innehåller fett till friska vuxna försökspersoner. Geometriska minstakvadratmedelvärden (90 % KI) för granulat i förhållande till tabletterna var 0,951 (0,839; 1,08) för AUC0-oo och 0,918 (0,750; 1,12) för Cmax. Effekten av kosten på ivakaftor-absorption är liknande för båda beredningarna, dvs. tabletter och granulat.

Distribution

Ivakaftor är till cirka 99 % bundet till plasmaproteiner, främst till alfa-1-surt glykoprotein och albumin. Ivakaftor binds inte till humana röda blodkroppar.

Efter oral administrering av 150 mg var tolfte timme i 7 dagar till friska försökspersoner som hade ätit var genomsnittet (± SD) för uppenbar distributionsvolym 353 (122) liter.

Metabolism

Ivakaftor har en omfattande metabolisering hos människa. In vitro- och in vivo-data indicerar att ivakaftor främst metaboliseras av CYP3A. M1 och M6 är de två främsta metaboliterna av ivakaftor hos människa. M1 har cirka en sjättedel av styrkan för ivakaftor och anses vara farmakologiskt aktiv. M6 har mindre än en femtiondedel av styrkan för ivakaftor och anses inte vara farmakologiskt aktiv.

Eliminering

Efter oral administrering eliminerades största delen av ivakaftor (87,8 %) i feces efter metabol konversion. De främsta metaboliterna M1 och M6 står för cirka 65 % av den totala eliminerade dosen med 22 % som M1 och 43 % som M6. Det skedde en försumbar utsöndring av ivakaftor i urinen som oförändrad modersubstans. Den märkbara terminala halveringstiden var cirka 12 timmar efter en engångsdos när patienten hade ätit. Märkbar clearance (CL/F) av ivakaftor var likartad för friska försökspersoner och CF-patienter. Genomsnittlig (± SD) CL/F för en engångsdos på 150 mg var 17,3 (8,4) liter/timme för friska försökspersoner.

Linjäritet/icke-linjäritet

Farmakokinetiken för ivakaftor är i allmänhet linjär med avseende på tids- eller dosintervall från 25 mg till 250 mg.

Nedsatt leverfunktion

Efter en engångsdos på 150 mg ivakaftor hade vuxna patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B, poäng 7 till 9) likartad ivakaftor-Cmax (genomsnitt [± SD] på 735 [331] ng/ml), men en cirka tvåfaldig ökning av ivakaftor-AUC0-∞ (genomsnitt [± SD] på 16 800

[6 140] ng*timme/ml) jämfört med friska försökspersoner med motsvarande demografiska uppgifter. Simuleringar avseende prediktering av exponeringen för ivakaftor vid steady state visade att om dosen minskades från 150 mg var tolfte timme till 150 mg en gång per dag, skulle vuxna med måttligt nedsatt leverfunktion få värden för Cmin vid steady state som var jämförbara med värden som erhölls med en dos på 150 mg var tolfte timme hos vuxna utan nedsatt leverfunktion. Till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion rekommenderas därför en reducerad dos på 50 mg en gång dagligen för patienter i åldern 2 år och äldre med en kroppsvikt under 14 kg och 75 mg en gång dagligen för dem med en kroppsvikt på 14 kg upp till 25 kg. Påverkan av lindrigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A, poäng 5 till 6) på farmakokinetiken för ivakaftor har inte studerats, men ökningen av ivakaftor-AUC0-∞ väntas vara lägre än tvåfaldig. Därför behövs ingen dosjustering för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion.

Inga studier har utförts på patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C, poäng 10 till 15), men exponeringen väntas vara högre än hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion.

Användningen av ivakaftor till patienter med svårt nedsatt leverfunktion rekommenderas därför inte, såvida inte nyttan uppväger riskerna. I sådana fall ska startdosen vara den som rekommenderas ovan, men ges varannan dag. Doseringsintervallen ska modifieras i enlighet med det kliniska svaret och tolerabiliteten (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Nedsatt njurfunktion

Inga farmakokinetiska studier har utförts med ivakaftor på patienter med nedsatt njurfunktion. I en human farmakokinetisk studie skedde en minimal eliminering av ivakaftor och dess metaboliter i urin (endast 6,6 % av total radioaktivitet återfanns i urinen). Det skedde en försumbar utsöndring av ivakaftor i urin som oförändrad modersubstans (mindre än 0,01 % efter en oral engångsdos på

500 mg). Därför rekommenderas inga dosjusteringar för lindrigt och måttligt nedsatt njurfunktion. Försiktighet rekommenderas dock när ivakaftor administreras till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än eller lika med 30 ml/min) eller njursjukdom i slutstadiet (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Pediatrisk population

Predikterad exponering för ivakaftor baserat på observerade ivakaftor-koncentrationer i fas 2- och 3-studier som fastställts med hjälp av populationsfarmakokinetisk analys presenteras enligt åldersgrupp i tabell 6. Exponeringen hos 6–11-åringar är uppskattad baserat på simuleringar från den populationsfarmakokinetiska modellen med hjälp av data som erhållits för denna åldersgrupp.

Tabell 6. Medelexponering (SD) för ivakaftor efter åldersgrupp

Åldersgrupp

Dos

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ, ss (ng.h/ml)

 

 

 

 

2–5 år

50 mg q12h

577 (317)

10 500 (4 260)

(<14 kg)

 

 

 

2–5 år

75 mg q12h

629 (296)

11 300 (3 820)

(≥14 kg till <25 kg)

 

 

 

6–11 år

75 mg q12h

641 (329)

10 760 (4 470)

(≥14 kg till <25 kg)

 

 

 

6–11 år

150 mg q12h

958 (546)

15 300 (7 340)

(≥25 kg)

 

 

 

12–17 år

150 mg q12h

564 (242)

9 240 (3 420)

 

 

 

 

Vuxna (≥18 år)

150 mg q12h

701 (317)

10 700 (4 100)

 

 

 

 

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

I toxikologiska studier sågs effekter endast vid exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans.

Ivakaftor producerade en koncentrationsberoende inhibitorisk effekt på hERG (human ether-a-go-go related gene)-strömmar, med en IC15 på 5,5 μM, vilket är jämförbart med en Cmax (5,0 μM) för ivakaftor vid den terapeutiska dosen. Ingen ivakaftor-inducerad QT-förlängning observerades dock i en telemetristudie på hundar vid engångsdoser på upp till 60 mg/kg, eller i EKG-mätningar från studier av upprepade doser med upp till 1 års varaktighet vid dosnivån 60 mg/kg/dag hos hundar (Cmax efter 365 dagar = 36,2 till 47,6 µM). Ivakaftor producerade en dosrelaterad, men övergående, höjning av blodtrycksparametrar hos hundar vid orala engångsdoser på upp till 60 mg/kg.

Ivakaftor gav inte upphov till någon reproduktionstoxicitet hos han- och honråttor vid 200 respektive 100 mg/kg/dag. Hos honor associerades doseringar överstigande detta med reduktioner av indexet för total fertilitet, antalet dräktigheter, antalet corpora lutea och implantationsställen, liksom förändringar i brunstcykeln. Hos hanar sågs små sänkningar av sädesblåsans vikt.

Ivakaftor var inte teratogent när det doserades oralt till dräktiga råttor och kaniner under stadiet för organgenes i fosterutvecklingen vid doser som resulterade i exponeringar som var cirka 5 gånger

(baserat på sammanfattade AUC-mått för ivakaftor och dess främsta metaboliter) respektive 11 gånger (baserat på AUC för ivakaftor) exponeringen hos människa vid MRHD. Vid doser som var toxiska för modern hos råttor producerade ivakaftor reduktioner av fosterkroppsvikt och en ökning av incidensen av cervikala revben, hypoplastiska revben, vågformade revben och oregelbundenheter i sternum, inklusive fusioner. Det är okänt vilken signifikans dessa fynd har för människa.

Ivakaftor orsakade inga utvecklingsdefekter hos avkomman till gravida råttor som doserats oralt från dräktigheten till och med födseln och avvänjningen vid 100 mg/kg/dag. Doseringar överstigande detta producerade reduktioner på 92 % respektive 98 % av index för överlevnad och laktering, liksom reduktioner av ungarnas kroppsvikt.

Kataraktfynd sågs hos juvenila råttor som doserades från postnatal dag 7 till och med 35 med dosnivåer på 10 mg/kg/dag och högre (resulterande i exponeringar som var 0,22 gånger exponeringen hos människa vid MRHD baserat på systemisk exponering för ivakaftor och dess främsta metaboliter). Detta fynd har inte setts hos foster från råtthonor som behandlades på gestationsdag 7 till 17, hos råttungar som exponerades för en viss mängd via mjölkintag upp till postnatal dag 20, hos 7 veckor gamla råttor eller hos hundar som var 4 till 5 månader gamla. Det är okänt vilken potentiell relevans dessa fynd har för människa.

Tvååriga studier på möss och råttor för att bedöma den karcinogena potentialen för ivakaftor visade att ivakaftor inte var karcinogent för någondera arten. Plasmaexponeringar för ivakaftor hos möss av han- och honkön vid den icke-karcinogena doseringen (200 mg/kg/dag, den högsta dosering som testades) var cirka 4 respektive 7 gånger högre än den exponering som uppmättes hos människor efter ivakaftor- behandling och minst 1,2 respektive 2,4 gånger högre med avseende på sammanfattade AUC-mått för ivakaftor och dess främsta metaboliter. Plasmaexponeringar för ivakaftor hos råttor av han- och honkön vid den icke-karcinogena doseringen (50 mg/kg/dag, den högsta dosering som testades) var cirka 16 respektive 29 gånger högre än den exponering som uppmättes hos människor efter ivakaftor- behandling och 6 respektive 9 gånger högre med avseende på sammanfattade AUC-mått för ivakaftor och dess främsta metaboliter.

Ivakaftor var negativt för gentoxicitet i en standarduppsättning av tester in vitro och in vivo.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Kolloidal kiseldioxid

Kroskarmellosnatrium

Hypromellosacetatsuccinat

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

Mannitol

Suckralos

Natriumlaurylsulfat

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år.

När blandningen har visats vara stabil i en timme efter att den blandats.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Granulaten är förpackade i en biaxiellt orienterad dospåse av polyetentereftalat/polyeten/folie/polyeten (BOPET/PE/folie/PE).

Förpackningsstorlekar med 56 dospåsar (innehåller fyra individuella plånboksförpackningar med 14 dospåsar per förpackning).

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

London W2 6BD

Storbritannien

Tfn: +44 (0) 1923 437672

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/12/782/003-004

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 23 juli 2012

Datum för den senaste förnyelsen:

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel