Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kanuma (sebelipase alfa) – Produktresumé - A16

Updated on site: 08-Oct-2017

Namn på medicineringKanuma
ATC-kodA16
Ämnesebelipase alfa
TillverkareAlexion Europe SAS

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

KANUMA 2 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En ml koncentrat innehåller 2 mg sebelipas alfa (sebelipasum alfa)*. Varje injektionsflaska med 10 ml innehåller 20 mg sebelipas alfa.

*Sebelipas alfa framställs i äggvita från transgen Gallus (höns) genom rekombinant DNA (rDNA)- teknik.

Hjälpämnen med känd effekt

En injektionsflaska innehåller 33 mg natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat).

Klar till svagt opalescent, färglös till svagt färgad lösning.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

KANUMA är indicerat för långsiktig enzymersättningsbehandling (ERT) för patienter i alla åldrar med brist på LAL (lysosomalt surt lipas).

4.2Dosering och administreringssätt

KANUMA-behandling bör övervakas av en läkare med erfarenhet av att hantera patienter med LAL- brist, andra metabola sjukdomar, eller kroniska leversjukdomar. KANUMA bör administreras av utbildad sjukvårdspersonal som kan hantera medicinska akutfall.

Dosering

Det är viktigt att inleda behandling så tidigt som möjligt efter diagnos på LAL-brist.

Anvisningar om preventiva åtgärder och övervakning av överkänslighetsreaktioner finns i avsnitt 4.4. När en överkänslighetsreaktion har uppkommit bör adekvat förbehandling övervägas i enlighet med vårdstandarden (se avsnitt 4.4).

Spädbarn (< 6 månader gamla)

Rekommenderad startdos för spädbarn (< 6 månader gamla) med snabbt progredierande LAL-brist är 1 mg/kg administrerat som en intravenös infusion en gång per vecka. Dosupptrappning till 3 mg/kg en gång per vecka bör övervägas baserat på kliniskt svar.

Barn och vuxna

Rekommenderad dos för barn och vuxna som inte har snabbt progredierande LAL-brist före

6 månaders ålder är 1 mg/kg administrerat som en intravenös infusion en gång varannan vecka.

Särskilda populationer

Nedsatt njur- eller leverfunktion

Ingen doseringsjustering rekommenderas för patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion baserat på aktuell kunskap om farmakokinetiken och farmakodynamiken för sebelipas alfa. Se avsnitt 5.2.

Pediatrisk population

Administrering av KANUMA till spädbarn med bekräftad multiorgansvikt görs enligt den behandlande läkarens bedömning.

Överviktiga patienter

Säkerhet och effekt för KANUMA för överviktiga patienter har inte utvärderats och därför kan inga alternativa dosregimer kan rekommenderas för dessa patienter just nu.

Äldre population (≥ 65 år)

Säkerhet och effekt för KANUMA för patienter över 65 år har inte utvärderats och inga alternativa dosregimer kan rekommenderas för dessa patienter. Se avsnitt 5.1.

Administreringssätt

KANUMA är endast avsett för intravenös användning.

Den totala infusionsvolymen bör administreras under cirka 2 timmar. En 1-timmesinfusion kan övervägas efter det att patientens tolerabilitet har fastställts. Infusionsperioden kan förlängas i händelse av dosupptrappning.

KANUMA bör administreras via ett filter på 0,2 μm (se avsnitt 6.6).

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

4.3Kontraindikationer

Livshotande överkänslighet (anafylaktisk reaktion) mot den aktiva substansen när försök till återinsättning (rechallenge) inte har någon framgång, eller mot ägg eller något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 (se avsnitt 4.4).

4.4Varningar och försiktighet

Överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaxi

Överkänslighetsreaktioner, inklusive anafylaxi, har rapporterats för patienter som behandlats med sebelipas alfa; se avsnitt 4.8. Därför måste adekvat medicinskt stöd finnas tillhands när sebelipas alfa administreras. Om allvarliga reaktioner uppkommer ska infusionen med sebelipas alfa stoppas omedelbart och adekvat medicinsk behandling ska sättas in. Riskerna och nyttan med återadministrering av sebelipas alfa efter en allvarlig reaktion bör beaktas.

Efter den första infusionen av sebelipas alfa, inklusive den första infusionen efter en dosökning, ska patienter observeras i 1 timme så att man kan upptäcka eventuella tecken eller symtom på anafylaxi eller en allvarlig överkänslighetsreaktion.

Hanteringen av överkänslighetsreaktioner kan inkludera att tillfälligt avbryta infusionen, sänka infusionshastigheten, och/eller behandla med antihistaminer, antipyretika, och/eller kortikosteroider. För patienter som har fått allergiska reaktioner under infusion, bör försiktighet utövas vid återadministrering. Om infusionen avbryts kan den återupptas med en långsammare hastighet som ökas i enlighet med patientens tolerans. Förbehandling med antipyretika och/eller antihistaminer kan förhindra påföljande reaktioner i de fall där symtomatisk behandling krävdes.

I fall av allvarliga infusionsreaktioner och i fall med utebliven eller bristande effekt, bör patienter testas för förekomst av antikroppar.

Detta läkemedel kan innehålla spår av äggproteiner. Patienter med äggallergi exkluderades från kliniska studier (se avsnitt 4.3).

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller 33 mg natrium per injektionsflaska och administreras i natriumklorid

9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning (se avsnitt 6.6). Detta bör beaktas av patienter som står på en natriumfattig kost.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts. Eftersom sebelipas alfa är ett rekombinant humant protein, är det en osannolik kandidat för cytokrom P450-medierade eller andra läkemedelsinteraktioner.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga data från användningen av sebelipas alfa för gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av sebelipas alfa under graviditet.

Amning

Det finns inga data från studier av ammande kvinnor. Det är okänt om sebelipas alfa utsöndras i bröstmjölk. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med sebelipas alfa efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Det finns inga kliniska data om effekterna av sebelipas alfa på fertilitet. Djurstudier visar ingen evidens för nedsatt fertilitet (se avsnitt 5.3).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

KANUMA har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen

De allvarligaste biverkningarna som uppkom hos 3 % av patienterna i kliniska studier var tecken och symtom som överensstämde med anafylaxi. Tecken och symtom inkluderade obehag i bröstet, blodsprängda ögon, dyspné, generaliserade och kliande hudutslag, hyperemi, lindrigt ögonlocksödem, rinorré, svår respiratorisk distress, takykardi, takypné och urtikaria.

Biverkningslista i tabellform

Data i tabell 1 beskriver biverkningar som har rapporterats hos spädbarn som fått KANUMA i kliniska studier vid doser på upp till 3 mg/kg per vecka. Data i tabell 2 beskriver biverkningar som har rapporterats hos barn och vuxna som fått sebelipas alfa i kliniska studier vid en dos på upp till 1 mg/kg varannan vecka.

Biverkningar anges enligt organsystem och frekvens. Frekvenser definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningar presenteras inom varje frekvensgruppering enligt fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1: Biverkningar som rapporterats hos spädbarnc som fått KANUMA

Organsystem enligt MedDRA-

Frekvensa

Av MedDRA rekommenderad term

klassificering

 

 

Immunsystemet

Mycket vanliga

Ögonlocksödem

 

 

 

Psykiska störningar

Mycket vanliga

Agitationb, irritabilitetb

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Hypotoni

 

 

 

Hjärtat

Mycket vanliga

Takykardib

Blodkärl

Mycket vanliga

Hypertoni, blekhetb

Andningsvägar, bröstkorg och

Mycket vanliga

Respiratorisk distress, väsande

andning, hosta, rinit, nästäppa,

mediastinum

 

nysningar

 

 

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Diarré, gastroesofageal refluxsjukdom,

ulkningar, kräkningarb

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

Urtikariab, hudutslagb, eksemb, klåda,

makulopapulära hudutslag

 

 

Allmänna symtom och/eller symtom vid

Mycket vanliga

Frossa, hypertermi, pyrexib, ödem

administreringsstället

 

 

 

 

Förhöjd kroppstemperatur, minskad

Undersökningar

Mycket vanliga

syremättnad, förhöjt blodtryck, förhöjd

hjärtfrekvens, förhöjd

 

 

 

 

andningsfrekvens

aMycket vanliga = Rapporterad hos ≥ 1 patient som fått KANUMA

bRapporterad hos ≥ 2 patienter som fått KANUMA

cÅlder vid första dosen: 1 till 6 månader

Tabell 2: Biverkningar som rapporterats hos barn och vuxnad som fått KANUMA

Organsystem enligt MedDRA-

Frekvensa

Av MedDRA rekommenderad term

klassificering

 

 

Infektioner och infestationer

Vanliga

Urinvägsinfektion

 

 

 

Immunsystemet

Vanliga

Anafylaktisk reaktion, ögonlocksödem

 

 

 

Metabolism och nutrition

Vanliga

Övergående hyperkolesterolemi,

övergående hypertriglyceridemi

 

 

Psykiska störningar

Vanliga

Ångestc, insomni

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Yrsel

 

 

 

Hjärtat

Vanliga

Takykardi

 

 

 

Blodkärl

Vanliga

Hyperemie, hypotoni

Andningsvägar, bröstkorg och

Vanliga

Larynxödeme, dyspnéb,c,e

mediastinum

 

 

Magtarmkanalen

Vanliga

Diarréb,e, buksmärtab,e, uppsvälld buk,

illamåendeb,e

 

 

Urtikaria, hudutslagc,e (inklusive

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

papulära hudutslag och kliande

 

 

hudutslag), klådae, ekseme

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Vanliga

Menorragi

 

 

 

Allmänna symtom och/eller symtom vid

Vanliga

Frossa, obehag i bröstetc,e, ödem,

trötthet, förhårdnad vid

administreringsstället

 

infusionsstället, pyrexi

 

 

Undersökningar

Vanliga

Förhöjd kroppstemperaturb,c

Skador och förgiftningar och

Vanliga

Infusionsrelaterad reaktionc

behandlingskomplikationer

 

 

 

 

aVanliga = Rapporterad hos ≥ 1 patient som fått KANUMA

bRapporterad med samma frekvens hos patienter som fått KANUMA eller placebo eller mer frekvent hos patienter som fått placebo under den dubbelblinda perioden i LAL-CL02

cRapporterad som en del av en biverkning hos en enstaka patient som fått KANUMA i LAL-CL02

dÅlder vid första dosen: 4 till 58 år

eRapporterad hos ≥ 2 patienter som fått KANUMA

Beskrivning av utvalda biverkningar

Överkänslighet

Tre patienter av 106 (3 %) patienter som behandlades med KANUMA, inklusive 1 av 14 (7 %) spädbarn och 2 av 92 (2 %) barn och vuxna, i kliniska studier fick tecken och symtom som överensstämde med anafylaxi. Anafylaxi uppkom under infusionen så sent som 1 år efter den första behandlingen.

I kliniska studier fick 21 av 106 (20 %) KANUMA-behandlade patienter, inklusive 9 av 14 (64 %) spädbarn och 12 av 92 (13 %) barn och vuxna, tecken och symtom som antingen överensstämde med eller kunde ha samband med en överkänslighetsreaktion. Dessa rapporterade tecken och symtom som uppkom hos två eller fler patienter inkluderade buksmärta, agitation, frossa, diarré, eksem, hypertoni, irritabilitet, larynxödem, illamående, ödem, blekhet, klåda, pyrexi/förhöjd kroppstemperatur, hudutslag, takykardi, urtikaria och kräkning. De flesta reaktionerna uppkom under eller inom 4 timmar efter avslutad infusion.

Övergående hyperlipidemi

I överensstämmelse med dess kända verkningsmekanism, har asymtomatiska höjningar av cirkulerande kolesterol och triglycerider observerats efter insättning av behandling. Dessa höjningar har i allmänhet uppkommit inom de första 2 till 4 veckorna och förbättrades inom ytterligare 8 veckors behandling. Se avsnitt 5.1.

Immungenicitet

Patienter har utvecklat anti-läkemedelsantikroppar (ADA) mot sebelipas alfa. Baserat på de begränsade data som är tillgängliga för närvarande förefaller utvecklingen av ADA uppkomma mer frekvent hos spädbarn.

I LAL-CL03, utvecklade 4 av 7 bedömningsbara spädbarn (57 %) ADA under behandling med KANUMA. Vid tiden för initial ADA-positivitet, fick 3 patienter en dos på 1 mg/kg en gång per vecka och 1 patient fick en dos på 3 mg/kg en gång per vecka. De flesta patienter som utvecklade ADA gjorde det inom de första 2 månaderna av exponering. ADA-titrar sjönk till ej detekterbara nivåer under fortsatt behandling hos 3 av de 4 patienterna. Två patienter fastställdes som positiva för antikroppar som hämmar in vitro-enzymaktivitet och cellulärt upptag av enzymet. I en separat studie på spädbarn utvecklade en av fem bedömningsbara patienter antikroppar som hämmar in vitro- enzymaktivitet och cellulärt upptag av enzymet.

I LAL-CL02 utvecklades ADA hos 5 av 35 bedömningsbara barn och vuxna (14 %) som fick KANUMA under den 20-veckor långa dubbelblinda perioden av studien. Alla patienter fick 1 mg/kg en gång varannan vecka. De patienter som utvecklade ADA gjorde det inom de första 3 månaderna av exponering. ADA-titrar sjönk till ej detekterbara nivåer under fortsatt behandling hos alla patienterna. Två patienter var positiva endast vid en enstaka tidpunkt. Inga patienter utvecklade antikroppar som hämmade in vitro-enzymaktivitet och en patient utvecklade antikroppar som hämmade cellulärt upptag av enzymet in vitro.

Sambandet mellan utvecklingen av ADA mot sebelipas alfa och reduceringar av behandlingseffekten eller uppkomsten av biverkningar har inte fastställts.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

I kliniska studier undersöktes doser av sebelipas alfa upp till 5 mg/kg en gång per vecka och inga specifika tecken eller symtom identifierades efter de högre doserna. För hantering av biverkningar, se avsnitt 4.4 och 4.8.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel för matsmältning och ämnesomsättning, enzymer; ATC-kod: ännu ej tilldelad

Brist på LAL (lysosomalt surt lipas)

LAL-brist är en sällsynt sjukdom som associeras med signifikant morbiditet och mortalitet, vilken påverkar individer från spädbarnsålder till och med mogen ålder. LAL-brist hos spädbarn är ett medicinskt akutfall med snabb sjukdomsprogress under en period på några veckor som vanligtvis är dödlig inom de första 6 månaderna i livet. LAL-brist är en autosomal recessiv lysosomal inlagringssjukdom som kännetecknas av en genetisk defekt som leder till en markant sänkning eller förlust av aktiviteten hos enzymet lysosomalt surt lipas (LAL).

Brist på LAL-enzymaktivitet leder till lysosomal ansamling av kolesterylestrar och triglycerider. I levern leder denna ansamling till hepatomegali, förhöjt innehåll av fett i levern, transaminashöjning som visar på kronisk leverskada, och progress till fibros, cirros, och komplikationer för leversjukdom i slutstadiet. I mjälten leder LAL-brist till splenomegali, anemi och trombocytopeni. Lipidansamling i tarmväggen leder till malabsorption och utebliven tillväxt. Dyslipidemi är vanligt vid höjningar av LDL och triglycerider och lågt HDL, associerat med förhöjt innehåll av fett i levern och transaminashöjningar. Förutom leversjukdom har patienter med LAL-brist en ökad risk för kardiovaskulär sjukdom och accelererad ateroskleros.

Verkningsmekanism

Sebelipas alfa är ett rekombinant humant lysosomalt surt lipas (rhLAL).

Sebelipas alfa binds till receptorer på cellytan via glykaner som uttrycks på proteinet och därefter internaliseras i lysosomer. Sebelipas alfa katalyserar den lysosomala hydrolysen av kolesterylestrar och triglycerider till fritt kolesterol, glycerol och fria fettsyror. Ersättning av LAL-enzymaktiviteten leder till reduktioner av fettinnehållet i levern och transaminaser, och möjliggör metabolism av kolesterylestrar och triglycerider i lysosomen, vilket leder till reduktioner av low-density lipoprotein (LDL)-kolesterol och non-high-density lipoprotein (HDL)-kolesterol, triglycerider, och ökningar av HDL-kolesterol. Tillväxtökning sker som en följd av substratreduktion i tarmen.

Kliniska studier

Spädbarn med LAL-brist

LAL-CL03 var en multicenter, öppen singelarmsstudie av KANUMA på 9 patienter med LAL-brist med utebliven tillväxt eller andra tecken på snabbt progredierande sjukdom före 6 månaders ålder. Patienter hade även en snabbt progredierande leversjukdom och allvarlig hepatosplenomegali. Åldersintervallet vid inskrivning i studien var 1-6 månader. Patienter fick sebelipas alfa vid

0,35 mg/kg en gång per vecka under de första 2 veckorna och sedan 1 mg/kg en gång per vecka. Baserat på kliniskt svar gjordes dosupptrappning till 3 mg/kg en gång per vecka så tidigt som 1 månad och upp till 20 månader efter att behandlingen inletts vid 1 mg/kg. Ytterligare dosupptrappning till

5 mg/kg en gång per vecka var tillåtet.

Effekt bedömdes genom jämförelse av överlevnadserfarenheten för KANUMA-behandlade patienter som överlevt längre än till 12 månaders ålder i LAL-CL03 och en historisk kohort av obehandlade spädbarn som haft LAL-brist med likartade kliniska kännetecken. I LAL-CL03, överlevde 6 av

9 KANUMA-behandlade spädbarn längre än 12 månader (67 % 12-månaders överlevnad, 95% KI: 30 % till 93 %). Med fortsatt behandling efter 12 månaders ålder avled ytterligare 1 patient vid

15 månaders ålder. I den historiska kohorten överlevde 0 av 21 patienter längre än till 8 månaders ålder (0 % 12-månaders överlevnad, 95 % KI: 0 % till 16 %).

KANUMA vid doser på upp till 1 mg/kg en gång per vecka ledde till förbättrade nivåer av alaninaminotransferas (ALAT) och aspartataminotransferas (ASAT) och viktökning inom de inledande flera veckornas behandling. Från baslinjen till vecka 48 var medelreduktionerna för ALAT och ASAT -34,0 E/l respektive -44,5 E/l. Dosupptrappning till 3 mg/kg en gång per vecka associerades med ytterligare förbättringar av viktökning, lymfadenopati och serumalbumin. Från baslinjen till vecka 48 förbättrades den genomsnittliga vikt-för-ålder-percentilen från 12,74 % till 29,83 % och de genomsnittliga nivåerna av serumalbumin ökade från 26,7 g/l till 38,7 g/l.

Ett spädbarn behandlades med 5 mg/kg en gång per vecka i LAL-CL03; inga nya biverkningar rapporterades vid denna dos. Eftersom det saknas fler kliniska data rekommenderas inte denna dos.

Barn och vuxna med LAL-brist

LAL-CL02 var en multicenter-, dubbelblind, placebokontrollerad studie av 66 barn och vuxna med LAL-brist. Patienter randomiserades till att få KANUMA vid en dos på 1 mg/kg (n=36) eller placebo (n=30) en gång varannan vecka i 20 veckor under den dubbelblinda perioden. Åldersintervallet vid randomisering var 4–58 år (71 % var < 18 år). För att få delta i studien måste patienterna ha ALAT-

nivåer på ≥1,5 x övre normalgränsen (ULN). De flesta patienterna (58 %) hade LDL- kolesterol > 190 mg/dl vid inträdet i studien, och 24 % av patienterna med LDL-kolesterol

> 190 mg/dl stod på lipidsänkande läkemedel. Av de 32 patienter som gjort en leverbiopsi vid inträdet i studien, hade 100 % fibros och 31 % hade cirros. Åldersintervallet för patienter med biopsievidens för cirros var 4–21 år.

Följande effektmått bedömdes: normalisering av ALAT, sänkning av LDL-kolesterol, sänkning av icke-HDL-kolesterol, normalisering av ASAT, sänkning av triglycerider, ökning av HDL-kolesterol, sänkning av fettinnehållet i levern bedömt med MEGE-MRI (multi-echo gradient echo magnetic resonance imaging), och förbättring av leversteatos uppmätt med morfometri.

En statistiskt signifikant förbättring av flera effektmått observerades i gruppen som behandlats med sebelipas alfa jämfört med placebogruppen vid slutförandet av den 20-veckors dubbelblinda studieperioden, så som visas i tabell 3. Den absoluta reduktionen av genomsnittlig ALAT-nivå var – 57,9 E/l (–53 %) i gruppen som behandlats med sebelipas alfa och –6,7 E/l (–6 %) i placebogruppen.

Tabell 3: Primära och sekundära effektmått i LAL-CL02

Effektmått

KANUMA

Placebo

P-värded

 

(n=36)

(n=30)

 

Primärt effektmått

 

 

 

 

 

 

 

Normalisering av ALATa

31 %

7 %

0,0271

Sekundära effektmått

 

 

 

 

 

 

 

LDL-kolesterol, genomsnittlig förändring i % från

–28 %

–6 %

< 0,0001

baslinjen

 

 

 

non-HDL-kolesterol, genomsnittlig förändring i % från

–28 %

–7 %

< 0,0001

baslinjen

 

 

 

Normalisering av ASATb

42 %

3 %

0,0003

Triglycerider, genomsnittlig förändring i % från

–25 %

–11 %

0,0375

baslinjen

 

 

 

HDL-kolesterol, genomsnittlig förändring i % från

20 %

–0,3 %

< 0,0001

baslinjen

 

 

 

Leverfettinnehåll c, genomsnittlig förändring i % från

–32 %

–4 %

< 0,0001

baslinjen

 

 

 

aAndel patienter som uppnått normalisering definierad som 34 eller 43 E/l, beroende på ålder och kön.

bAndel patienter som uppnått normalisering definierad som 34–59 E/l, beroende på ålder och kön. Utvärderat på patienter med avvikande baslinjevärden (n=36 för KANUMA; n=29 för placebo).

cUtvärderat på patienter som genomgått MEGE-MRI-bedömningar (n=32 för KANUMA; n=25 för placebo).

dP-värden kommer från Fishers exakta test för normaliseringseffektmått och Wilcoxons rangsummetest för alla andra effektmått.

Parade leverbiopsier vid baslinjen och vid vecka 20 var tillgängliga i en delgrupp patienter (n=26). Av patienter med parade leverbiopsier hade 63 % (10/16) av KANUMA-behandlade patienter

förbättringar av leversteatos (minst ≥ 5 % reduktion) uppmätt med morfometri jämfört med 40 % (4/10) av placebopatienterna. Denna skillnad var inte statistiskt signifikant.

Öppen period

Sextiofem av 66 patienter gick in i den öppna perioden (upp till 130 veckor) vid en KANUMA-dos på 1 mg/kg en gång varannan vecka. Hos patienter som hade fått KANUMA under den dubbelblinda perioden, upprätthölls reduktioner av ALAT-nivåer under de första 20 veckornas behandling och ytterligare förbättringar sågs i lipidparametrar inklusive nivåerna av LDL-kolesterol och HDL- -kolesterol. Fyra (4) av 65 patienter i den öppna perioden fick en doseskalering till 3 mg/kg en gång varannan vecka baserat på kliniskt svar.

Placebopatienter hade persistent förhöjda nivåer av serumtransaminas och avvikande nivåer av serumlipider under den dubbel-blinda perioden. I enlighet med vad som observerades hos KANUMA- behandlade patienter under den dubbelblinda perioden, gav insättning av behandling med KANUMA under den öppna perioden snabba förbättringar av ALAT-nivåer och lipidparametrar inklusive nivåerna av LDL-kolesterol och HDL-kolesterol.

I en separat öppen studie (LAL-CL01/LAL-CL04) på vuxna patienter med LAL-brist, kvarstod förbättringar av nivåerna av serumtransaminas och lipider genom hela behandlingsperioden på 104 veckor.

Pediatrisk population

Femtiosex av 84 patienter (67 %) som fick sebelipas alfa under kliniska studier (LAL-CL01/LAL- CL04, LAL-CL02 och LAL-CL03) var inom åldersintervallet för barn eller ungdomar (1 månad upp till 18 år).

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för KANUMA för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för LAL-brist (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

LAL-bristregister

Medicinsk eller hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att delta i och rekrytera alla patienter med diagnosen LAL-brist till LAL-bristregistret.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Barn och vuxna

Farmakokinetiken för sebelipas alfa hos barn och vuxna fastställdes med hjälp av en populationsfarmakokinetisk analys av 65 patienter med LAL-brist som fick intravenösa infusioner av KANUMA vid 1 mg/kg en gång varannan vecka i LAL-CL02. Tjugofyra patienter var 4–11 år, 23

var 12–17 år, och 18 var ≥ 18 år (tabell 4). Baserat på en icke-kompartmentell analys av data från vuxna (LAL-CL01/LAL-CL-04), verkade farmakokinetiken för sebelipas alfa vara icke-linjär med en större exponeringsökning än vad som är dosproportionellt observerad mellan doseringarna på 1 och

3 mg/kg. Ingen ackumulering sågs vid 1 mg/kg (en gång per vecka eller en gång varannan vecka) eller 3 mg/kg en gång per vecka.

Tabell 4: Genomsnittliga populationsfarmakokinetiska parametrar

 

 

Studie LAL-CL02 – Barn och vuxna

 

Farmakokinetisk

 

1 mg/kg en gång varannan vecka

 

4–11 år

12–17 år

≥ 18 år

parameter

n=24

n=23

n=18

 

 

Vecka 0

Vecka 22*

Vecka 0

Vecka 22*

Vecka 0

Vecka 22*

AUCss (ng∙tim/ml)

1133,8

941,6

1436,4

1453,6

1989,3

1861,0

Cmax (ng/ml)

571,7

489,6

736,4

783,6

1076,9

957,0

Tmax (tim)

1,2

1,3

1,2

1,1

1,4

1,3

CL (L/tim)

28,8

31,1

35,1

37,4

36,4

38,2

Vc (L)

3,3

3,6

5,0

5,4

5,5

5,3

T1/2 (tim)

0,1

0,1

0,1

0,1

0,1

0,1

* Vecka 22 för placebopatienter återställt till vecka 0, dvs. den första veckan med aktiv behandling.

AUCss = Area under kurvan för plasmakoncentration-tid vid steady-state

Cmax = Maximal koncentration

Tmax = Tid till maximal koncentration

CL = Clearance

Vc = Central distributionsvolym

T1/2 = Halveringstid

Spädbarn (< 6 månader)

I LAL-CL03 eliminerades sebelipas alfa från den systemiska cirkulationen med en median för T1/2 på 0,1 tim (intervall: 0,1–0,2) vid dosen 3 mg/kg en gång per vecka (n=4). Skillnaden i exponeringar för sebelipas alfa mellan grupperna som fick 0,35 mg/kg respektive 3 mg/kg en gång per vecka var mer än dosproportionell, med en 8,6-faldig dosökning som ledde till en 9,6-faldig exponeringsökning för AUC och en 10,0-faldig ökning för Cmax.

Linjäritet/icke-linjäritet

Baserat på dessa data, verkade farmakokinetiken för sebelipas alfa vara icke-linjär med en större exponeringsökning än vad som är dosproportionellt observerad mellan doserna på 1 och 3 mg/kg.

Särskilda populationer

Under kovariansanalys av populationsfarmakokinetikmodellen för sebelipas alfa, kunde man inte finna att ålder, kroppsvikt och kön hade någon signifikant påverkan på CL och Vc för sebelipas alfa. Sebelipas alfa har inte undersökts på patienter i åldern 2 till 4 år eller patienter som är 65 år eller äldre.

Det finns begränsat med information om farmakokinetiken för sebelipas alfa i icke-kaukasiska etniska grupper.

Sebelipas alfa är ett protein och väntas bli metaboliskt nedbrutet via peptidhydrolys. Följaktligen väntas inte nedsatt leverfunktion påverka farmakokinetiken för sebelipas alfa. Det saknas data för patienter med gravt nedsatt leverfunktion.

Renal eliminering av sebelipas alfa anses som en mindre viktig väg för clearance. Det saknas data för patienter med nedsatt njurfunktion.

Det finns begränsat med information om påverkan av anti-läkemedelsantikroppar på farmakokinetiken för sebelipas alfa.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi och allmäntoxicitet på råttor och apor, eller fertilitet, embryofetal och peri- och postnatal utveckling på råttor och kaniner, visade inte några särskilda risker för människa. Studier av kronisk toxicitet på unga cynomolgusapor visade ingen toxicitet vid doser upp till 3 gånger den rekommenderade dosen för spädbarn och 10 gånger den rekommenderade dosen för vuxna/barn. Inga skadliga fynd observerades i studier av embryofetal utveckling på råttor och kaniner vid doser upp till minst 10 gånger den rekommenderade dosen för vuxna/barn, och i studier av

fertilitet och peri- och postnatal utveckling på råttor vid doser upp till 10 gånger den rekommenderade dosen för vuxna/barn.

Studier för att utvärdera den mutagena och karcinogena potentialen för sebelipas alfa har inte utförts.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Trinatriumcitratdihydrat

Citronsyramonohydrat

Humant serumalbumin

Vatten för injektionsvätskor

6.2Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3Hållbarhet

Oöppnade injektionsflaskor: 2 år.

Efter spädning: Kemisk och fysikalisk bruksstabilitet har påvisats för upp till 24 timmar vid 2 °C till 8 °C, eller upp till 12 timmar under 25 °C.

Ur mikrobiologisk synpunkt bör den utspädda lösningen användas omedelbart. Om användning inte sker omedelbart, är användaren ansvarig för förvaringstiderna och villkoren för den bruksfärdiga lösningen före användning, som normalt inte ska överstiga 24 timmar vid 2 °C till 8 °C, eller upp till 12 timmar under 25 °C, såvida inte spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C till 8 °C).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Injektionsflaska av klart glas (typ I) med en silikoniserad propp av butylgummi och en aluminiumförsegling med ett plastsnäpplock, innehållande 10 ml koncentrat.

Förpackningsstorlek: 1 injektionsflaska

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

En injektionsflaska med KANUMA är endast avsedd för engångsbruk. KANUMA måste spädas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning med användning av aseptisk teknik.

Den utspädda lösningen ska administreras till patienter med ett lågproteinbindande infusionsset utrustat med ett lågproteinbindande 0,2 μm inline-filter, med en ytarea på mer än 4,5 cm2 om tillgängligt för att undvika filterocklusion.

Förberedelse av sebelipas alfa-infusionen

KANUMA ska förberedas och användas enligt följande steg. Aseptisk teknik ska användas.

a.Antalet injektionsflaskor som ska spädas för infusion ska fastställas baserat på patientens vikt och ordinerad dos.

b.Det rekommenderas att man låter KANUMA-injektionsflaskorna uppnå en temperatur mellan

15 ºC och 25 ºC) före beredningen för att minimera potentialen för att det ska bildas sebelipas alfa- proteinpartiklar i lösningen. Injektionsflaskor ska inte vara kvar utanför kylskåpet längre än

24 timmar före spädning för infusion. Injektionsflaskorna får inte frysas, värmas eller köras i mikrovågsugn, och de ska skyddas mot ljus.

c.Injektionsflaskorna får inte skakas. Före spädning ska lösningen i injektionsflaskorna besiktigas; lösningen ska vara klar till svagt opalescent, färglös till svagt färgad (gul). På grund av produktens proteinhaltiga natur kan det förekomma en lätt flockning (t.ex. tunna, genomskinliga fibrer) i lösningen i injektionsflaskan men detta är acceptabelt för användning.

d.Använd inte lösningen om den är grumlig eller innehåller främmande partiklar.

e.Upp till 10 ml lösning ska långsamt dras upp från varje injektionsflaska och spädas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning. Se tabell 5 för rekommenderade totala infusionsvolymer per viktintervall. Lösningen ska blandas försiktigt och får inte skakas.

Tabell 5: Rekommenderade infusionsvolymer (dos på 1 mg/kg)*

Viktintervall (kg)

Total infusionsvolym (ml)

 

 

1–10

 

 

11–24

 

 

25–49

 

 

50–99

 

 

100–120

* Infusionsvolymen ska baseras på den förskrivna dosen och beredas till en slutlig sebelipas alfa- koncentration på 0,1–1,5 mg/ml.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison Frankrike

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

28 augusti 2015

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel