Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kevzara (sarilumab) – Produktresumé - L04AC14

Updated on site: 08-Oct-2017

Namn på medicineringKevzara
ATC-kodL04AC14
Ämnesarilumab
Tillverkaresanofi-aventis groupe

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Kevzara 150 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta

Kevzara 150 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna

Kevzara 200 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta

Kevzara 200 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

150 mg injektionsvätska, lösning

Varje förfylld spruta för engångsbruk innehåller 150 mg sarilumab i 1,14 ml lösning (131,6 mg/ml). Varje förfylld injektionspenna för engångsbruk innehåller 150 mg sarilumab i 1,14 ml lösning (131,6 mg/ml).

200 mg injektionsvätska, lösning

Varje förfylld spruta för engångsbruk innehåller 200 mg sarilumab i 1,14 ml lösning (175 mg/ml). Varje förfylld injektionspenna för engångsbruk innehåller 200 mg sarilumab i 1,14 ml lösning (175 mg/ml).

Sarilumab är en human monoklonal antikropp selektiv för interleukin-6 (IL-6)-receptorn och produceras med rekombinant DNA-teknik i ovarieceller från kinesisk hamster.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Injektionsvätska, lösning (injektion)

Klar, färglös till blekgul steril lösning med pH cirka 6,0.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Kevzara i kombination med metotrexat (MTX) är indicerat för behandling av måttlig till svår reumatoid artrit (RA) hos vuxna patienter som inte haft tillräcklig effekt av eller som inte tolererat en eller flera sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs). Kevzara kan ges som monoterapi i fall där MTX inte tolereras eller när behandling med MTX inte är lämpligt (se avsnitt 5.1).

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling ska påbörjas och övervakas av vårdpersonal med erfarenhet av diagnosticering och behandling av reumatoid artrit. Patienter som behandlas med Kevzara ska ges ett särskilt patientkort.

Dosering

Rekommenderad dos av Kevzara är 200 mg en gång varannan vecka givet som en subkutan injektion.

Minskning av dosen från 200 mg varannan vecka till 150 mg varannan vecka rekommenderas för hantering av neutropeni, trombocytopeni och leverenzymstegring.

Dosjustering:

Behandlingsuppehåll med Kevzara bör göras hos patienter som utvecklar en allvarlig infektion, till dess att infektionen är under kontroll.

Behandling med Kevzara bör inte påbörjas hos patienter med lågt antal neutrofiler, dvs. absolut antal neutrofiler (ANC) lägre än 2 x 109/L.

Behandling med Kevzara bör inte påbörjas hos patienter med antal trombocyter lägre än 150 x 109/L.

Rekommenderad dosjustering vid neutropeni, trombocytopeni eller leverenzymstegring (se avsnitt 4.4 och 4.8):

Lågt absolut antal neutrofiler (se avsnitt 5.1)

Lab-värde (celler x

Rekommendation

109/L)

 

ANC större än 1

Nuvarande dos av Kevzara ska bibehållas.

ANC 0,5 till 1

Gör uppehåll i behandlingen med Kevzara tills ANC >1 x 109/L.

 

Kevzara kan därefter återinsättas med 150 mg varannan vecka och ökas

 

till 200 mg varannan vecka om kliniskt lämpligt.

ANC mindre än 0,5

Behandling med Kevzara ska sättas ut.

 

 

Lågt antal trombocyter

 

Lab-värde (celler x 109/L)

Rekommendation

50 till 100

Gör uppehåll i behandlingen med Kevzara tills antal trombocyter >100 x

 

109/L.

 

Kevzara kan därefter återinsättas med 150 mg varannan vecka och ökas

 

till 200 mg varannan vecka om kliniskt lämpligt.

Mindre än 50

Om värdet bekräftas vid upprepad mätning, ska behandling med

 

Kevzara sättas ut.

 

 

Onormala leverenzymvärden

Lab-värde

Rekommendation

ALAT > 1 till ≤ 3 x övre

Kliniskt lämplig dosjustering av DMARDs som administreras samtidigt

gräns för

med Kevzara bör övervägas.

normalvärde (ULN)

 

ALAT > 3 till ≤ 5 x ULN

Gör uppehåll i behandlingen med Kevzara tills leverenzymvärdet < 3 x

 

ULN.

 

Kevzara kan därefter återinsättas med 150 mg varannan vecka och ökas

 

till 200 mg varannan vecka om kliniskt lämpligt.

ALAT > 5 x ULN

Behandling med Kevzara ska sättas ut.

Missad dos

Om en Kevzara-dos har missats och det har gått tre dagar eller mindre sedan den missade dosen skulle ha getts, ska nästa dos administreras så snart som möjligt. Därefter ska följande dos administreras vid nästa schemalagda tidpunkt. Om det har gått fyra dagar eller mer sedan den missade dosen skulle ha

getts ska denna inte ges, utan dosen ska administreras vid nästa schemalagda doseringstillfälle. Dosen ska inte dubbleras.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion:

Ingen dosjustering krävs hos patienter med milt till måttligt nedsatt njurfunktion. Kevzara har inte studerats i patienter med svårt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion:

Säkerhet och effekt för Kevzara har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion, inklusive patienter med positiv serologiför hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) (se avsnitt 4.4).

Äldre:

Ingen dosjustering krävs hos patienter över 65 års ålder (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population:

Säkerhet och effekt för Kevzara för barn i åldern upp till 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Subkutan användning.

Hela innehållet (1,14 ml) i den förfyllda sprutan/förfyllda injektionspennan ska ges som en subkutan injektion. Injektionsställena (buk, lår och överarm) ska alterneras för varje injektion. Kevzara ska inte injiceras där huden är öm, skadad, har blåmärken eller ärr.

Kevzara kan ges av patienten själv eller av patientens vårdgivare, om ansvarig vårdpersonal anser det lämpligt. Patienten och/eller vårdgivaren ska före användning få tillbörlig undervisning i hur injektionen med Kevzara ska förberedas och administreras.

Anvisningar om administrering av läkemedlet finns i avsnitt 6.6.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Aktiva svåra infektioner (se avsnitt 4.4).

4.4Varningar och försiktighet

Spårbarhet av Kevzara

För att förbättra spårbarheten av biologiska läkemedel bör produktnamnet och tillverkningssatsnumret på det administrerade läkemedlet tydligt noteras.

Allvarliga infektioner

Patienter ska följas noga avseende utveckling av tecken och symptom på infektion under behandling med Kevzara (se avsnitt 4.2 och 4.8). Eftersom det generellt finns en större risk för infektioner hos den äldre befolkningen, bör försiktighet iakttas vid behandling av äldre.

Kevzara ska inte ges till patienter med en aktiv infektion, inberäknat lokala infektioner. Överväg risker och nytta med behandlingen innan behandling med Kevzara inleds hos patienter som har:

kroniska eller återkommande infektioner

tidigare genomgångna allvarliga eller opportunistiska infektioner

HIV-infektion

underliggande tillstånd som gör patienten mer mottaglig för infektioner

blivit exponerade för tuberkulos

bott eller rest i områden med endemisk tuberkulos eller endemiska mykoser

Uppehåll i behandlingen med Kevzara ska göras om patienten utvecklar en allvarlig infektion eller en opportunistisk infektion.

En patient som utvecklar en infektion under behandling med Kevzara ska också genomgå omedelbar och komplett diagnostisk undersökning lämplig för en patient med nedsatt immunförsvar. Lämplig antimikrobiell behandling ska inledas och patienten ska följas noga.

Allvarliga och ibland livshotande infektioner på grund av bakteriell, mykobakteriell, invasiv svamp-, virus- eller annan opportunistisk patogen har rapporterats hos patienter som får immunosuppressiv behandling, inklusive Kevzara, mot RA. De vanligaste allvarliga infektionerna med Kevzara innefattar pneumoni och cellulit (se avsnitt 4.8). Bland opportunistiska infektioner har tuberkulos, candida och pneumocystis rapporterats med Kevzara. I ett fåtal fall har spridd snarare än lokal infektion observerats hos patienter som ofta fått samtidig immunosuppresiv behandling såsom metotrexat (MTX) eller kortikosteroider, vilket i tillägg till RA gör dem mer mottagliga för infektioner.

Tuberkulos

Patienter ska utvärderas med avseende på riskfaktorer för tuberkulos och testas för latent infektion innan behandling med Kevzara påbörjas. Patienter med latent eller aktiv tuberkulos ska behandlas med antimykobakteriell standardbehandling innan Kevzara inleds. Överväg behandling mot tuberkolus innan Kevzara-behandling inleds hos patienter med en tidigare historik med latent eller aktiv tuberkulos hos vilka adekvat behandlingsstrategi inte kan fastställas, och hos patienter med negativt test för latent tuberkolus men som har riskfaktorer för tuberkulosinfektion. När behandling mot tuberkulos övervägs kan det vara lämpligt att konsultera en specialistläkare inom tuberkulos .

Patienter ska följas noga med avseende på utveckling av tecken och symptom på tuberkulos, även innefattande patienter som testats negativt för latent tuberkulosinfektion innan behandlingsstart.

Viral reaktivering

Viral reaktivering har rapporterats i samband med immunosuppressiva biologiska behandlingar. Fall av herpes zoster har observerats i kliniska studier med Kevzara. Inga fall av hepatit B-reaktivering har rapporterats i de kliniska studierna, men patienter som var i riskzonen för reaktivering var uteslutna ur studierna.

Laboratorievärden

Antal neutrofiler

Behandling med Kevzara har förknippats med större risk för minskning i absolut antal neutrofiler (ANC). Minskning i ANC har inte förknippats med större risk för infektioner, inklusive allvarliga infektioner.

Det rekommenderas att inte påbörja behandling med Kevzara hos patienter med lågt antal neutrofiler, dvs. ANC lägre än 2 x 109/L. Hos patienter som utvecklar ANC lägre än 0,5 x 109/L ska behandling med Kevzara sättas ut.

Antalet neutrofiler ska följas 4 till 8 veckor efter behandlingsstart och därefter enligt klinisk bedömning. För rekommendationer kring dosjustering baserat på absoluta neutrofilvärden, se avsnitt 4.2.

Baserat på farmakodynamiken hos förändringarna i ANC, använd de resultat som fås i slutet av doseringsintervallet när dosjustering övervägs (se avsnitt 5.1).

Antal trombocyter

Behandling med Kevzara har i kliniska studier varit associerat med minskat antal trombocyter. Minskat antal trombocyter var dock inte associerat med blödningar (se avsnitt 4.8).

Behandling med Kevzara rekommenderas inte till patienter med trombocytvärden lägre än 150 x 109 /L. Hos patienter med trombocytvärden lägre än 50 x 109 /L ska behandling med Kevzara sättas ut.

Trombocytvärden ska följas 4 till 8 veckor efter behandlingsstart och därefter enligt klinisk bedömning. För rekommenderad dosjustering baserat på trombocytvärde, se avsnitt 4.2.

Leverenzym

Behandling med Kevzara har associerats med en ökad incidens av transaminasstegringar. Dessa stegringar var övergående och resulterade inte i någon kliniskt påvisbar leverskada i kliniska studier (se avsnitt 4.8). Ökad frekvens och magnitud av dessa stegringar kunde ses när potentiellt hepatotoxiska läkemedel (t ex MTX) användes i kombination med Kevzara.

Påbörjande av behandling med Kevzara rekommenderas inte hos patienter med förhöjda transaminasnivåer, ALAT eller ASAT över 1,5 x ULN. Hos patienter som får förhöjd ALAT över 5 x ULN ska Kevzara-behandlingen sättas ut (se avsnitt 4.2).

ALAT- och ASAT-värden ska följas i 4-8 veckor efter behandlingsstart och därefter var tredje månad. När det är kliniskt befogat, överväg andra leverfunktionstester såsom bilirubin. För rekommenderad dosjustering baserat på transaminasnivåer, se avsnitt 4.2.

Lipidrubbning

Lipidnivåerna kan minskas hos patienter med kronisk inflammation. Behandling med Kevzara har associerats med förhöjda lipidvärden såsom LDL-kolesterol, HDL-kolesterol och/eller triglycerider (se avsnitt 4.8).

Lipidvärden ska utvärderas ungefär 4-8 veckor efter påbörjad Kevzara-behandling och därefter ungefär med sexmånadersintervaller.

Patienter ska hanteras enligt kliniska riktlinjer för behandling av hyperlipidemi.

Gasrointestinal perforation

Fall av gastrointestinal perforation har rapporterats i kliniska studier, huvudsakligen som komplikation till divertikulit. Använd Kevzara med försiktighet hos patienter som tidigare har haft sår i magtarmkanalen eller divertikulit. Patienter med nytillkomna magbesvär såsom bestående smärta med feber ska bedömas omedelbart (se avsnitt 4.8).

Maligniteter

Behandling med immunosuppressiva läkemedel kan resultera i ökad risk för maligniteter. Om Kevzara påverkar utveckling av maligniteter är inte känt men maligniteter har rapporterats i kliniska studier (se avsnitt 4.8).

Överkänslighetsreaktioner

Överkänslighetsreaktioner har rapporterats i samband med Kevzara (se avsnitt 4.8). Utslag vid injektionsstället, utslag och nässelutslag var de vanligaste överkänslighetsreaktionerna. Patienter bör uppmanas att uppsöka omedelbar vård om de upplever några symtom på en överkänslighetsreaktion. Vid anafylaxi eller annan överkänslighetsreaktion, ska Kevzara utsättas omedelbart. Kevzara ska inte ges till patienter med känd överkänslighet mot sarilumab (se avsnitt 4.3).

Nedsatt leverfunktion

Behandling med Kevzara rekommenderas inte till patienter med aktiv leversjukdom eller nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Vaccinationer

Undvik samtidig användning av levande vacciner såväl som levande försvagade vacciner under behandling med Kevzara, eftersom klinisk säkerhet inte har fastställts. Inga data finns tillgängliga vad gäller sekundär infektionsöverföring från personer som får levande vacciner till patienter som får Kevzara. Det rekommenderas att alla patienter immuniseras enligt gällande vaccinationsriktlinjer innan Kevzara-behandling initieras. Tidsintervallet från vaccination med levande vaccin till inledning av Kevzara-behandling ska vara i enlighet med rådande vaccinationsriktlinjer avseende immunosuppresiva läkemedel (se avsnitt 4.5).

Kardiovaskulär risk

RA-patienter har en ökad risk för kardiovaskulära sjukdomar och riskfaktorerna (t ex hypertoni, hyperlipidemi) bör hanteras som en del av den vanliga standardbehandlingen.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Sarilumab-exponeringen påverkades inte vid samtidig administrering med metotrexat (MXT) baserat på populationskinetiska analyser samt jämförelser mellan studier. MTX-exponeringen förväntas inte påverkas av samtidig administrering med sarilumab. Inga data har dock samlats in angående detta.

Kevzara har inte studerats i kombination med Januskinas (JAK)-hämmare eller biologiska DMARD såsom Tumor Necrosis Factor (TNF)-antagonister.

Ett flertal in vitro- och ett fåtal in vivo-studier i människa har visat att cytokiner och cytokinmodulerare kan påverka uttryck och aktivitet av specifika cytokrom P450 (CYP)-enzym (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4) och kan därmed ha potential att ändra farmakokinetiken hos samtidigt administrerade läkemedel som är substrat till dessa enzym. Förhöjda nivåer av interleukin-6 (IL-6) kan nedreglera CYP-aktiviteten såsom hos patienter med RA och därmed öka läkemedelsnivåerna jämfört med individer som inte har RA. Blockering av IL-6- signalering med IL-6Rα-antagonister såsom sarilumab kan reversera den hämmande effekten av IL-6 och återställa CYP-aktiviteten, vilket kan leda till förändrade läkemedelskoncentrationer.

Sarilumabs förändring av IL-6-effektenCYP-enzymerna kan vara kliniskt relevant för CYP- substrat med smalt terapeutiskt index där dosen ställs in individuellt. Vid in- eller utsättning av Kevzara hos patienter som behandlas med ett läkemedel som är ett CYP-substrat bör terapeutisk monitorering av effekten (t ex warfarin) eller läkemedelskoncentrationen (t ex teofyllin) ske och utifrån det justeras läkemedelsdosen individuellt vid behov.

Försiktighet bör iakttas hos patienter som påbörjar Kevzara-behandling när de står på behandling med CYP3A4-substrat (t ex p-piller eller statiner), eftersom Kevzara kan reversera den hämmande effekten av IL-6 och återställa CYP3A4-aktiviteten med minskad exponering och aktivitet av CYP3A4-substrat som följd (se avsnitt 5.2).

Interaktion mellan sarilumab och substrat för andra CYPar (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6) har inte studerats.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Kvinnor i barnafödande ålder

Kvinnor i barnafödande ålder ska använda effektivt preventivmedel under och upp till 3 månader efter behandlingen.

Graviditet

Det finns inga eller begränsade data från användning av sarilumab hos gravida kvinnor.

Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter med avseende på reproduktiv toxicitet (se avsnitt 5.3).

Kevzara bör inte ges under graviditet såvida inte den kliniska situationen hos kvinnan kräver sarilumab-behandling.

Amning

Det är okänt om sarilumab utsöndras i human bröstmjölk eller absorberas systemiskt efter administration. Utsöndring av sarilumab i mjölk har inte studerats hos djur (se avsnitt 5.3). Eftersom IgG1 utsöndras i human bröstmjölk, behöver ett beslut fattas huruvida amningen eller sarilumab- behandlingen bör upphöra, med hänsyn taget till nyttan av amning för barnet och nyttan av behandlingen för kvinnan.

Fertilitet

Det finns inga tillgängliga data avseende sarilumabs påverkan på human fertilitet. Djurstudier visade ingen försämring av manlig eller kvinnlig fertilitet (se avsnitt 5.3).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Kevzara har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna som observerades i kliniska studier med Kevzara var neutropeni, ökat ALAT, hudrodnad vid injektionsstället, övre luftvägsinfektioner och urinvägsinfektioner. De vanligaste allvarliga biverkningarna var infektioner (se avsnitt 4.4).

Tabell över biverkningar

Säkerheten vid användning av Kevzara i kombination med DMARD utvärderades baserat på data från sju kliniska studier, varav två var placebo-kontrollerade, med 2887 patienter (långtids säkerhetsgrupp). Av dessa fick 2170 patienter Kevzara i minst 24 veckor, 1546 i minst 48 veckor, 1020 i minst 96 veckor och 624 i minst 144 veckor.

Biverkningsfrekvensen delas in enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1: Biverkningar i kontrollerade kliniska studier

 

Organsystemklass

Frekvens

Biverkning

Infektioner och infestationer

Vanliga

Övre luftvägsinfektion

 

 

Urinvägsinfektion

 

 

Nasofaryngit

 

 

Oral herpes

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

Neutropeni

 

 

 

 

Vanliga

Trombocytopeni

 

 

 

Metabolism och nutrition

Vanliga

Hyperkolesterolemi

 

 

 

 

 

Hypertriglyceridemi

 

 

 

Lever och gallvägar

Vanliga

Transaminas-stegring

 

 

 

Allmänna symtom och/eller

Vanliga

Hudrodnad vid injektionsstället

symtom vid

 

Klåda vid injektionsstället

administreringsstället

 

 

Beskrivning av utvalda biverkningar

Infektioner

I den placebokontrollerade populationen förekom infektioner vid 84,5, 81,0 och 75,1 tillfällen per 100 patientår i behandlingsgrupperna med 200 mg Kevzara + DMARD, 150 mg Kevzara + DMARD respektive placebo + DMARD. De vanligaste rapporterade infektionerna (5% till 7% av patienterna) var övre luftvägsinfektioner, urinvägsinfektioner och nasofaryngit. Förekomsten av allvarliga infektioner var 4,3, 3,0 och 3,1 tillfällen per 100 patientår i behandlingsgrupperna med 200 mg Kevzara + DMARD, 150 mg Kevzara + DMARD respektive placebo + DMARD.

I långtidssäkerhetsgruppen som fick Kevzara + DMARD, var förekomsten av infektioner och allvarliga infektioner 57,3 respektive 3,4 tillfällen per 100 patientår.

De oftast förekommande allvarliga infektionerna innefattade pneumoni och cellulit. Fall av opportunistisk infektion har rapporterats (se avsnitt 4.4).

Det totala antalet infektioner och allvarliga infektioner i gruppen med Kevzara som monoterapi var i linje med antalet i Kevzara + DMARD-gruppen.

Gastrointestinal perforation

I den placebokontrollerade populationen drabbades en patient med Kevzara-behandling av gastrointestinal perforation (0,11 fall per 100 patientår). I långtidssäkerhetsgruppen med Kevzara + DMARD var förekomsten av gastrointestinal perforation 0,14 fall per 100 patientår.

Gastrointestinal perforation rapporterades framför allt som komplikationer kopplade till divertikulit, inkluderande nedre gastrointestinal perforation och abcess. De flesta patienter som fick gastrointestinal perforation fick samtidig behandling med icke-steroida anti-inflammatoriska läkemedel (NSAID), kortikosteroider eller metotrexat. Hur dessa samadministrerade läkemedel, i förhållande till Kevzara, har bidragit till utvecklingen av gastrointestinal perforation är okänt (se avsnitt 4.4).

Inga rapporter om gastrointestinal perforation fanns i gruppen med Kevzara som monoterapi.

Överkänslighetsreaktioner

I den placebokontrollerade populationen var andelen patienter som avbröt behandling på grund av överkänslighetsreaktioner högre hos dem som behandlades med Kevzara (0,9 % i 200 mg-gruppen, 0,5 % i 150 mg-gruppen) jämfört med placebo (0,2 %). Förekomsten av avbruten behandling på grund av överskänslighet i långtidssäkerhetsgruppen med Kevzara + DMARD samt Kevzara- monoterapigruppen var samma som i den placebokontrollerade populationen. I den placebokontrollerade populationen rapporterade 0,2 % av patienterna som behandlats med Kevzara 200 mg varannan vecka + DMARD allvarliga överkänslighetsreaktioner, och ingen i gruppen med Kevzara 150 mg varannan vecka + DMARD.

Reaktioner vid injektionsstället

I den placebokontrollerade populationen rapporterades reaktioner vid injektionsstället hos 9,5 %, 8 % och 1,4 % av patienterna som fick Kevzara 200 mg, 150 mg respektive placebo. Dessa reaktioner (såsom hudrodnad och klåda) var milda för flertalet patienter. Två patienter med Kevzara (0,2 %) avbröt behandlingen på grund av reaktioner vid injektionsstället.

Laboratorievärdesavvikelser

För att möjliggöra en direkt jämförelse av frekvensen av avvikande laboriatorievärden mellan placebo och aktiv behandling användes data från vecka 0-12 eftersom detta var innan patienterna tilläts byta från placebo till Kevzara.

Antal neutrofiler

Minskningar av antal neutrofiler till under 1 x 109/L förekom hos 6,4 % och 3,6 % av patienterna i grupperna med 200 mg respektive 150 mg Kevzara + DMARD, jämfört med inga patienter i placebo + DMARD-gruppen. Minskningar i neutrofilvärden till under 0,5 x 109/L förekom i 0,8 % och 0,6 % av patienterna i grupperna med 200 mg respektive 150 mg Kevzara + DMARD. Hos patienter som fick minskade absoluta neutrofilvärden resulterade justeringar i behandlingen, såsom utsättning eller dossänkning av Kevzara, i en ökning eller normalisering av absoluta neutrofilvärden (se avsnitt 4.2). Minskning i absoluta neutrofilvärden innebar inte högre förekomst av infektioner, inklusive allvarliga infektioner.

I långtidssäkerhetsgruppen med Kevzara + DMARD och Kevzara-monoterapigruppen var neutrofilvärdena desamma som i den placebokontrollerade populationen (se avsnitt 4.4).

Antal trombocyter

Minskningar i antal trombocyter till under 100 x 109/L förekom i 1,2 % respektive 0,6 % hos patienterna med 200 mg och 150 mg Kevzara + DMARD, jämfört med inga i gruppen med placebo + DMARD.

I långtidssäkerhetsgruppen med Kevzara + DMARD och Kevzara-monterapigruppen var antal trombocyter desamma som i den placebokontrollerade populationen.

Inga blödningar förekom i samband med minskningar i trombocytvärden.

Leverenzymer

Leverenzymrubbningar sammanfattas i tabell 2. Hos patienter med leverenzymstegring gav justeringar i behandlingen, såsom utsättning eller dosminskning av Kevzara, minskning eller normalisering av leverenzymvärdena (se avsnitt 4.4). Dessa stegringar innebar inte några kliniskt relevanta ökningar i direkt bilirubin eller med kliniskt bekräftad hepatit eller leverinsufficiens (se avsnitt 4.4).

Tabell 2: Förekomst av leverenzymrubbningar i kontrollerade kliniska studier

 

 

Placebo +

Kevzara 150 mg

Kevzara 200 mg

 

Kevzara monoterapi

 

DMARD

+ DMARD

+ DMARD

 

alla doser

 

N = 661

N = 660

N = 661

 

N = 467

ASAT

 

 

 

 

 

>3 x ULN –

0 %

1,2 %

1,1 %

 

1,1 %

5 x ULN (övre

 

 

 

 

 

gräns för

 

 

 

 

 

normalvärde)

 

 

 

 

 

>5 x ULN

0 %

0,6 %

0,2 %

 

0 %

ALAT

 

 

 

 

 

>3 x ULN –

0,6 %

3,2 %

2,4 %

 

1,9 %

5 x ULN

 

 

 

 

 

>5 x ULN

0 %

1,1 %

0,8 %

 

0,2 %

Lipider

Lipidparametrar (LDL, HDL och triglycerider) utvärderades första gången 4 veckor efter behandlingsstart med Kevzara + DMARD i den placebokontrollerade populationen. Vid vecka 4 ökade medel-LDL med 14 mg/dl, medel-triglycerider med 23 mg/dl och medel-HDL med 3 mg/dl. Efter vecka 4 sågs inga ytterligare ökningar. Ingen betydelsefull skillnad sågs mellan doserna.

I långtidssäkerhetsgruppen med Kevzara + DMARD och Kevzara-monterapigruppen var lipidvärdena desamma som för den placebokontrollerade populationen.

Immunogenicitet

Som för alla proteinläkemedel finns en risk för immunogenicitet med Kevzara.

I den placebokontrollerade populationen bildades anti-läkemedelsantikroppar (ADA) hos 4,0 %, 5,6 % och 2,0 % av de som behandlades med 200 mg Kevzara + DMARD, med 150 mg Kevzara + DMARD respektive med placebo + DMARD. Neutraliserande antikroppar (NAb) testades positivt hos 1,0 % behandlade med 200 mg Kevzara, hos 1,6 % behandlade med 150 mg Kevzara och 0,2 % hos behandlade med placebo.

I Kevzara-monoterapigruppen sågs samma resultat som hos gruppen med Kevzara + DMARD.

Bildning av anti-läkemedelsantikroppar (ADA) kan påverka Kevzaras farmakokinetik. Ingen korrelation sågs mellan ADA-bildning och minskad effekt eller biverkningar.

Mätningen av immunsvar är mycket beroende av analysmetodens sensitivitet och specificitet samt analysbetingelserna. Av dessa skäl kan jämförelse mellan förekomst av antikroppar mot Kevzara och förekomst av antikroppar mot andra läkemedel vara missledande.

Maligniteter

I den placebokontrollerade populationen förekom maligniteter i samma grad hos patienter som behandlades med Kevzara + DMARD som hos patienter behandlade med placebo + DMARD (1,0 fall per 100 patientår).

I långtidssäkerhetsgruppen med Kevzara + DMARD samt Kevzara-monoterapigruppen var förekomsten av maligniteter densamma som i den placebokontrollerade populationen.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Det finns begränsade tillgängliga data om överdos med Kevzara. Det finns ingen särskild behandling vid överdosering av Kevzara. I fall av överdos ska patienten följas noga, behandlas symptomatiskt och de stödåtgärder som krävs vidtas.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Immunosuppressiva medel, interleukinhämmare

ATC-kod: L04AC14

Verkningsmekanism

Sarilumab är en human monoklonal antikropp (subtyp IgG1) som binder specifikt till både lösliga och membranbundna IL-6-receptorer (IL-6Rα) och hämmar IL-6-medierad signalering som involverar allmänt förekommande signalomvandlande glykoprotein 130 (gp130) och signalomvandlare

och -transkriptionsaktiverare 3 (Signal Transducer and Activator, STAT-3).

I funktionella humana cellbaserade analyser kunde sarilumab blockera IL-6-signalering, mätt som STAT-3-hämning, endast i närvaro av IL-6.

IL-6 är en pleiotrop cytokin som stimulerar diverse cellulära svar såsom celldelning, differentiering, överlevnad och apoptos och kan aktivera hepatocyter till att frisätta akutfasproteiner såsom C-reaktivt protein (CRP) och serumamyloid A. Stegrade nivåer av IL-6 ses i synovialvätskan hos patienter med reumatoid artrit och spelar en viktig roll för både den patologiska inflammationen och lednedbrytningen vilka är kännetecken för reumatoid artrit. IL-6 är involverat i diverse fysiologiska processer såsom migration och aktivering av T-celler, B-celler, monocyter och osteoklaster som leder till systemisk inflammation, synovial-inflammation och benerosion hos patienter med reumatoid artrit.

Sarilumabs inflammationshämmande effekt hänger ihop med förändringar i laboratorievärden, såsom minskning av absoluta antal neutrofiler och ökning av lipidvärden (se avsnitt 4.4).

Farmakodynamisk effekt

Efter subkutan administrering av en enkeldos med sarilumab 200 mg och 150 mg till patienter med RA observerades en snabb minskning av CRP-värden. Värdena gick ner till normala så tidigt som fyra dagar efter att behandlingen påbörjats. Efter enkeldos av sarilumab till patienter med RA minskade absoluta antal neutrofiler till en lägstanivå efter 3 till 4 dagar och gick därefter tillbaka till baslinjen (se avsnitt 4.4). Behandling med sarilumab resulterade i minskat fibrinogen och serumamyloid A, och ökningar i hemoglobin och serumalbumin.

Klinisk effekt

Effekt och säkerhet för Kevzara utvärderades i tre randomiserade, dubbelblinda, kontrollerade multicenterstudier (MOBILITY och TARGET var placebokontrollerade studier och MONARCH var en studie med jämförelse mot aktivt behandling) hos patienter över 18 år med måttlig till svår aktiv reumatoid artrit diagnosticerade enliga kriterier uppställda av American College of Rheumatology (ACR). Patienterna hade minst 8 ömma och 6 svullna leder vid start.

Placebokontrollerade studier

MOBILITY utvärderade 1197 patienter med RA som uppvisat otillräckligt kliniskt svarpå metotrexat (MTX). Patienterna fick 200 mg Kevzara, 150 mg Kevzara eller placebo varannan vecka tillsammans med MTX. Primära effektmått var andelen patienter som uppnådde ACR20-respons i vecka 24, förändringar från baslinjen avseende Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) i vecka 16 samt förändring från baslinjen avseende van der Hijde-modifierad total Sharp Score (mTSS) i vecka 52.

TARGET utvärderade 546 patienter med RA som uppvisade otillräcklig kliniskt svar eller inte tålde en eller flera TNFα-hämmare. Patienterna fick 200 mg Kevzara, 150 mg Kevzara eller placebo varannan vecka tillsammans med konventionella DMARD (cDMARD). Primärt effektmått var andelen patienter som uppnådde en ACR20-respons i vecka 24 och förändring från baslinjen avseende HAQ-DI-poäng i vecka 12.

Kliniskt svar

Andelen Kevzara + DMARD-behandlade patienter som uppnådde ACR20-, ACR50- och ACR70- respons i MOBILITY och TARGET visas i tabell 3. I båda studierna uppnådde en högre andel av patienterna, som behandlats med antingen 200 mg eller 150 mg Kevzara + DMARD varannan vecka, ACR20, ACR50 och ACR70 respons i vecka 24 än patienterna som fick placebo. Dessa resultat höll i sig under tre års behandling i en öppen fortsättningsstudie.

I MOBILITY nådde en större andel av patienterna som behandlades med 200 mg eller 150 mg Kevzara varannan vecka plus MTX,remission (definierat som Disease Activity Score 28 C-reaktivt protein (DAS28-CRP) < 2,6) jämfört med placebo + MTX i vecka 52. Resultaten i TARGET vid vecka 24 var liknande resultaten som sågs i vecka 52 i MOBILITY (se tabell 3).

Tabell 3: Kliniskt svar i vecka 12, 24 och 52 i placebokontrollerade studier, MOBILITY och TARGET.

 

 

 

 

Andel patienter

 

 

 

 

MOBILITY

 

 

TARGET

 

 

Otillräckligt svar på MTX

Otillräckligt svar på TNF-hämmare

 

Placebo

Kevzara

 

Kevzara

Placebo

Kevzara

Kevzara

 

+ MTX

150 mg

 

200 mg

+ cDMA

150 mg

200 mg

 

N = 398

+ MTX

 

+ MTX

RDDMA

+ cDMARD*

+ cDMARD*

 

 

N = 400

 

N = 399

RD*

N = 181

N = 184

 

 

 

 

 

N = 181

 

 

Vecka 12

 

 

 

 

 

 

 

DAS28-CRP

 

 

 

 

 

 

 

remission

 

18,0 %†††

 

23,1 %†††

 

17,1 %†††

17,9 %†††

(< 2,6)

4,8 %

 

3,9 %

ACR20

34,7 %

54,0 %†††

 

64,9 %†††

37,6 %

54,1 %

62,5 %†††

ACR50

12,3 %

26,5 %†††

 

36,3 %†††

13,3 %

30,4 %†††

33,2 %†††

ACR70

4,0 %

11,0 %††

 

17,5 %†††

2,2 %

13,8 %†††

14,7 %†††

Vecka 24

 

 

 

 

 

 

 

DAS28-CRP

 

 

 

 

 

 

 

remission

 

27,8 %†††

 

34,1 %†††

 

24,9 %†††

28,8 %†††

(< 2,6)

10,1 %

 

7,2 %

ACR20

33,4 %

58,0 %†††

 

66,4 %†††

33,7 %

55,8 %†††

60,9 %†††

ACR50

16,6 %

37,0 %†††

 

45,6 %†††

18,2 %

37,0 %†††

40,8 %†††

ACR70

 

19,8 %†††

 

24,8 %†††

 

7,2 %

 

19,9 %††

 

16,3 %

7,3 %

 

 

 

 

Vecka 52

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DAS28-CRP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

remission

8,5 % 31,0 %†††

 

34,1 %†††

 

NA§

 

NA§

 

NA§

(< 2,6)

 

 

 

 

ACR20

31,7 % 53,5 %†††

 

58,6 %†††

 

 

 

 

 

 

ACR50

18,1 % 40,0 %†††

 

42,9 %†††

 

 

 

 

 

 

ACR70

9,0 %

24,8 %

26,8 %

 

 

 

 

 

 

Övergripande

 

12,8 %†††

 

14,8 %†††

 

 

 

 

 

 

kliniskt svar

3,0 %

 

 

 

 

 

 

 

* cDMARD i TARGET inkluderade MTX, sulfasalazin, leflunomid och hydroxyklorokin

p-värde <0,01 för skillnad mot placebo ††p-värde <0,001 för skillnad mot placebo

†††p-värde <0,0001 för skillnad mot placebo

Primärt effektmått

§ NA=Ej tillämpbart eftersom TARGET var en 24-veckorsstudie

Övergripande kliniskt svar = ACR70 i åtminstone 24 efterföljande veckor under 52-veckorsperioden

Både i MOBILITY och TARGET sågs större förekomst av ACR20-respons inom två veckor jämfört med placebo och det bibehölls under resten av studien (figur 1 och 2).

Figur 1: Procent ACR20-respons per besök för MOBILITY

Patienter med ACR20-respons (% ± SE)

Studievecka

Figur 2: Procent ACR20-respons per besök för TARGET

Patienter med ACR20-respons (% ± SE)

Studievecka

Resultaten för de olika delmåtten i ACR-kriterierna i vecka 24 för MOBILITY och TARGET ses i tabell 4. Resultaten i vecka 52 i MOBILITY var liknande dem i vecka 24 i TARGET.

Tabell 4: Genomsnittlig minskning från baslinjen i vecka 24 för delmåtten i ACR.

 

 

MOBILITY

 

 

 

TARGET

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

KEVZARA

KEVZARA

Placebo

KEVZARA

KEVZARA

Delmått

+ MTX

150 mg vv*

200 mg vv*

+

150 mg vv*

200 mg vv*

(spann)

(N =

+ MTX

+ MTX

cDMARD

+ cDMARD

+ cDMARD

 

398)

(N = 400)

(N = 399)

(N = 181)

(N = 181)

(N = 184)

Ömma

 

-19,25†††

-19,00†††

 

-17,30

-20,58†††

leder

-14,38

-17,18

(0-68)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Svullna

 

-11,84†††

-12,43†††

 

-13,04††

-14,03†††

leder

-8,70

-12,12

(0-66)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Smärta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VAS

-19,43

-30,75

†††

-34,35

†††

-27,65

-36,28

††

-39,60

†††

(0-100

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mm)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Läkare

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

global

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VAS

-32,04

-40,69†††

-42,65†††

-39,44

-45,09†††

-48,08†††

(0-100

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mm)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patient

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

global

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VAS

-19,55

-30,41†††

-35,07†††

-28,06

-33,88††

-37,36†††

(0-100

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mm)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HAQ-DI

-0,43

-0,62†††

-0,64†††

-0,52

-0,60

-0,69††

(0-3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CRP

-0,14

-13,63†††

-18,04†††

-5,21

-13,11†††

-29,06†††

* vv = varannan vecka

‡ Visuell analogskala

†p-värde <0,01 för skillnad mot placebo ††p-värde <0,001 för skillnad mot placebo

†††p-värde <0,0001 för skillnad mot placebo

Radiologiskt svar

I MOBILITY utvärderades ledskada med radiologisk undersökning radiografiskt, uttryckt som förändring i van der Heijde-modifierad total Sharp Score (mTSS), samt dess delmått erosion och ledspaltsminskning, i vecka 52. Hand- och fotradiologisk undersökning gjordes vid start (baslinjen), 24 veckor och 52 veckor och poängsattes av minst två oberoende välutbildade avläsare som var blindade med avseende på behandlingsgrupp och besökstillfälle.

Båda doserna med Kevzara + MTX var bättre än placebo + MXT avseende förändring från baslinjen i mTSS vid 24 och 52 veckor (se tabell 5). Mindre progression av både erosion och ledspaltsminskning vid 24 och 52 veckor rapporterades i sarilumab-gruppen jämfört med placebogruppen.

Behandling med Kevzara + MTX innebar signifikant mindre radioogiskgrafisk progress av strukturell skada jämfört med placebo. I vecka 52 hade 55,6 % av patienterna som fick 200 mg Kevzara och 47,8 % av patienterna som fick 150 mg Kevzara ingen progress av strukturell skada (definierat som förändring i total Sharp-poäng på noll eller mindre), jämfört med 38,7 % av patienterna som fick placebo.

Behandling med 200 mg och 150 mg Kevzara + MTX hämmade progress av strukturell skada med 91 respektive 68 % jämfört med placebo + MTX i vecka 52.

Den hämmande effekten på radiologisk progress med sarilumab tillsammans med DMARD som utvärderades som en del av det primära effektmåttet i vecka 52 i MOBILITY, bibehölls upp till tre år efter behandlingsstart.

Tabell 5: Genomsnittlig radiologisk förändring från baslinjen vid vecka 24 och 52 i MOBILITY

 

 

 

MOBILITY

 

 

 

Otillräckligt svar på MTX

 

 

Placebo

 

Kevzara

 

Kevzara

 

+ MTX

 

150 mg vv*

 

200 mg vv*

 

(N = 398)

 

+ MTX

 

+ MTX

 

 

 

(N = 400)

 

(N = 399)

Genomsnittlig förändring vid vecka 24

 

 

 

 

 

Modifierad total Sharp-poäng (mTSS)

1,22

 

0,54††

 

0,13†††

Erosion (0-280)

0,68

 

0,26††

 

0,02†††

Ledspaltsminskning

0,54

 

0,28

 

0,12††

Genomsnittlig förändring vid vecka 52

 

 

 

 

 

Modifierad total Sharp-poäng (mTSS)

2,78

 

0,90†††

 

0,25†††

Erosion (0-280)

1,46

 

0,42†††

 

0,05†††

Ledspaltsminskning

1,32

 

0,47††

 

0,20†††

* vv=varannan vecka

 

 

 

 

 

p-värde <0,01

 

 

 

 

 

†† p-värde <0,001

 

 

 

 

 

†††p-värde <0,0001

 

 

 

 

 

Primärt effektmått

 

 

 

 

 

Fysisk funktion

I MOBILITY och TARGET utvärderades fysisk funktion och funktionsnedsättning med hjälp av Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI). De patienter som fick 200 mg eller 150

mg Kevzara + DMARD varannan vecka uppvisade större förbättring i fysisk funktion jämfört med placebo i vecka 16 och vecka 12 i MOBILITY respektive TARGET.

MOBILITY visade på signifikant förbättring i fysisk funktion jämfört med placebo mätt med HAQ-DI i vecka 16 (-0,58, -0,54, och -0,30 för 200 mg Kevzara + MTX varannan vecka, 150 mg Kevzara + MTX varannan vecka, och placebo + MTX varannan vecka). I TARGET sågs signifikant förbättring i HAQ-DI-poäng i vecka 12 jämfört med placebo (-0,49 för 200 mg Kevzara + DMARD varannan vecka, -0,50 för 150 mg Kevzara + DMARD varannan vecka och -0,29 för placebo + DMARD varannan vecka).

I MOBILITY var förbättringen i fysisk funktion, mätt med HAQ-DI, bibehållen i vecka 52 (-0,75 för 200 mg Kevzara + MTX, -0,71 för 150 mg Kevzara + MTX och -0,46 för placebo + MTX).

Patienter som behandlats med Kevzara + MTX uppnådde klinisk relevant förbättring i HAQ-DI (förändring från baslinjen med ≥ 0,3 enheter) i vecka 52 jämfört med patienter som behandlats med placebo + MTX (47,6 % i 200 mg+ MTX-gruppen, 47,0 % i 150 mg + MTX-gruppen och 26,1 % i placebo + MTX-gruppen).

Patientrapporterade utfall

Allmän hälsostatus utvärderades med ett självskattningsinstrument (Short Form health survey, SF-36). I MOBILITY och TARGET uppvisade de patienter som fick 200 mg Kevzara + DMARD varannan vecka eller 150 mg Kevzara + DMARD varannan vecka större förbättring än med placebo + DMARD för de fysiska delmåtten och ingen försämring för de mentala delmåtten i vecka 24. Patienter som fick 200 mg Kevzara + DMARD uppvisade större förbättring än placebo för delmåtten fysisk funktion, fysisk rollfunktion, kroppssmärta, allmänt hälsotillstånd, vitalitet, social funktionalitet och psykisk hälsa.

Utmattning utvärderades med FACIT-Fatigue-skalan. I MOBILITY och TARGET uppvisade patienterna som fick 200 mg sarilumab + DMARD varannan vecka eller 150 mg sarilumab varannan vecka större förbättring från baslinjen än placebo + DMARD.

Aktiv kontroll-studie

MONARCH var en 24-veckors randomiserad dubbelblind dubbel-dummystudie där 200 mg Kevzara som monoterapi jämfördes med 40 mg adalimumab som monoterapi givet subkutant varannan vecka hos 369 patienter med måttlig till svår aktiv RA hos vilka behandling med MTX inte var lämpligt, inkluderande de som inte tålde eller svarade otillräckligt på MTX.

200 mg Kevzara var bättre än 40 mg adalimumab avseende minskning av sjukdomsaktivitet och förbättring av fysisk funktion och fler patienter uppnådde klinisk förbättring över 24 veckor (se tabell 6).

Tabell 6: Effektresultat för MONARCH

 

 

 

Adalimumab

Kevzara

 

40 mg varannan vecka*

200 mg varannan vecka

 

(N=185)

(N=184)

 

 

 

DAS28-ESR (primärt effektmått)

-2,20 (0,106)

-3,28 (0,105)

p-värde vs. adalimumab

 

< 0,0001

 

 

 

DAS28-ESR remission (< 2,6), n (%)

13 (7,0 %)

49 (26,6 %)

p-värde vs. adalimumab

 

< 0,0001

ACR20-respons, n (%)

108 (58,4 %)

132 (71,7 %)

p-värde vs. adalimumab

 

0,0074

ACR50-respons, n (%)

55 (29,7 %)

84 (45,7 %)

p-värde vs. adalimumab

 

0,0017

ACR70-respons, n (%)

22 (11,9 %)

43 (23,4 %)

p-värde vs. adalimumab

 

0,0036

HAQ-DI

-0,43 (0,045)

-0,61 (0,045)

 

p-värde vs. adalimumab

 

0,0037

av

* Inklusive patienter vars doseringsfrekvens av 40 mg adalimumab ökades till varje vecka på grund

otillräckligt svar

 

 

 

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Kevzara (sarilumab) för en eller fler grupper av den pediatriska populationen för kronisk idiopatisk artrit (inklusive reumatoid artrit, spondylartit, psoriasisartrit och juvenil idiopatisk artrit) (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning ).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Sarilumabs farmakokinetik karaktäriserades hos 2186 patienter med reumatoid artrit (RA) som behandlades med sarilumab. 751 patienter administrerades med 150 mg och 891 patienter med 200 mg sarilumab subkutant varannan vecka i upp till 52 veckor.

Absorption

Sarilumabs absoluta biotillgänglighet efter subkutan injektion estimerades till 80 % genom populationsfarmakokinetisk analys. Median-tmax efter en enkel subkutan dos observerades efter 2 till 4 dagar. Efter upprepad dosering av 150 mg till 200 mg varannan vecka uppnådes steady state inom 12- 16 veckor med en 2-3-faldig ackumulering jämfört med exponering av en enkeldos.

För doseringen 150 mg varannan vecka var uppskattat medelsteady-state (± standardavvikelse) för area under skurvan (AUC), Cmin och Cmax för sarilumab 210 ± 115 mg/l*dag, 6,95 ± 7,60 mg/l samt 20,4 ± 8,27 mg/l.

För doseringen 200 mg varannan vecka var uppskattat medel steady-state (± standardavvikelse) för AUC, Cmin och Cmax för sarilumab 396 ± 194 mg/l*dag, 16,7 ± 13,5 mg/l samt 35,4 ± 13,9 mg/l.

I en använbarhetsstudie var exponeringen av sarilumab vid en dos om 200 mg varannan vecka något högre vid användandet av en förfylld penna jämfört med en förfylld spruta (Cmax + 24-34%, AUC(0-2 veckor) +7-21%).

Distribution

Distributionsvolymen vid steady-state var 8,3 l hos patienter med RA.

Metabolism

Metabolism av sarilumab har inte karaktäriserats. Eftersom sarilumab är en monoklonal antikropp förväntas den brytas ned till små peptider och aminosyror via katabolism på samma sätt som endogent IgG.

Eliminering

Sarilumab elimineras via parallella linjära och icke-linjära vägar. Vid högre koncentrationer sker eliminering framförallt via linjär ej mättnadsbar proteolys, medan den vid lägre koncentrationer domineras av icke-linjär mättnadsbar målmedierad eliminering. Dessa parallella elimineringsvägar resulterar i en initial halveringstid på 8-10 dagar, och en estimerad effektiv halveringstid på 21 dagarvid steady-state .

Efter den sista dosen vid steady state med 150 mg och 200 mg sarilumab är mediantiden till ej detekterbara koncentrationer 30 respektive 49 dagar.

Monoklonala antikroppar elimineras inte via njure eller lever.

Linjäritet/icke-linjäritet

En mer än dosproportionell ökning i farmakokinetisk exponering observerades hos patienter med RA. Vid steady state ökade exponeringen (ytan under plasmakoncentrationskurvan, AUC) tvåfaldigt vid en dosökning på 1,33 gånger, från 150 mg till 200 mg, varannan vecka.

Interaktion med substrat för CYP450

Simvastatin är substrat för CYP3A4 och OATP1B1. Hos 17 RA -patienter som administrerats subkutant med en enkeldos 200 mg sarilumab minskade efter en vecka exponeringen av simvastatin och simvastatinsyra med 45% respektive 36% (se avsnitt 4.5).

Särskilda patientgrupper

Ålder, kön, etnicitet och kroppsvikt

Populationskinetiska analyser på vuxna patienter med reumatoid artrit (i åldrarna mellan 18 och 88 år där 14 % var över 65 år) visade att ålder, kön och etnicitet inte hade någon betydelsefull inverkan på sarilumabs farmakokinetik.

Kroppsvikten påverkade sarilumabs farmakokinetik. Även om doser på 150 mg och 200 mg ger effekt hos patienter med högre kroppsvikt (>100 kg), sågs bättre terapeutisk effekt av 200 mg-dosen hos dessa patienter.

Nedsatt njurfunktion

Det har inte genomförts någon studie för att specifikt studera påverkan av nedsatt njurfunktion på sarilumabs farmakokinetik. Milt till måttligt nedsatt njurfunktion påverkade inte sarilumabs farmakokinetik. Ingen dosjustering krävs hos patienter med milt till måttligt nedsatt njurfunktion. Patienter med svårt nedsatt njurfunktion har inte studerats.

Nedsatt leverfunktion

Det har inte genomförts någon studie för att specifikt studera påverkan av nedsatt leverfunktion på sarilumabs farmakokinetik (se avsnitt 4.2).

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Prekliniska data visade inte på några särskilda risker för människa baserat på upprepad dos- toxicitetsstudier, karcinogenicitetsstudier samt reproduktions- och utvecklingstoxicitetsstudier.

Det har inte genomförts några långtidsstudier hos djur för att fastställa sarilumabs karcinogenicitetspotential. Mycket talar för att IL-6Rα-hämning huvudsakligen har anti-tumör-effekter medierade av ett flertal mekanismer som huvudsakligen involverar STAT-3-hämning. In vitro- och in vivo-studier med sarilumab där humana tumörcellinjer använts visade hämning av STAT-3-aktivering och hämning av tumörtillväxt i humana tumör-xenograft-djurmodeller.

Fertilitetsstudier utförda på han- och honmöss, där murin surrogat-antikropp mot mus-IL-6Rα använts, visade inte på någon försämrad fertilitet.

I en kombinerad segment II och III utvecklingstoxicitetsstudie fick dräktiga cynomolgus-apor sarilumab intravenöst en gång per vecka från tidig dräktighet till naturlig födsel (ungefär 21 veckor). Moderns exponering var upp till cirka 83 gånger human exponering, baserat på AUC efter 200 mg subkutan dos varannan vecka, och orsakade inte några effekter på moder eller embryo/foster. Sarilumab hade ingen effekt på dräktigheten eller den nyfödda ungen, vilket utvärderades upp till 1 månad efter födseln mätt som kroppsvikt, funktionell eller morfologisk utveckling såsom skelettutveckling, immun-fenotyp av perifera blodlymfocyter och via mikroskopiska undersökningar. Sarilumab var mätbart i serum i upp till 1 månad i ungarna. Utsöndring av sarilumab i mjölk hos cynomolgus-apor har inte studerats.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Histidin

Arginin

Polysorbat 20

Sukros

Vatten för injektionsvätskor

6.2Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3Hållbarhet

2 år

När Kevzara tagits ut ur kylskåpet ska det administreras inom 14 dagar, och förvaras vid högst 25 °C.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2-8 °C). Får ej frysas.

Förvara den förfyllda sprutan eller den förfyllda pennan i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Alla förpackningstyper innehåller 1,14 ml lösning i en spruta (typ 1-glas) utrustad med en fastsatt nål av rostfritt stål och en elastomer-kolvpropp.

Förfylld spruta 150 mg:

Den förfyllda engångssprutan har en nålhylsa av styrenbutadien-elastomer och är utrustad med en vit kolvstång av polystyren och en ljusorange fingerfläns av polypropylen.

Förfylld spruta 200 mg:

Den förfyllda engångssprutan har en nålhylsa av styrenbutadien-elastomer och är utrustad med en vit kolvstång av polystyren och en mörkorange fingerfläns av polypropylen.

Förfylld injektionspenna 150 mg:

Sprutans komponenter har samlats i en förfylld injektionspenna för engångsbruk, med gult nålskydd och ljusorange hylsa.

Förfylld injektionspenna 200 mg:

Sprutans komponenter har samlats i en förfylld injektionspenna för engångsbruk, med gult nålskydd och mörkorange hylsa.

Förpackningsstorlekar:

2 förfyllda sprutor

Flerpack innehållande 6 (3 förpackningar med 2) förfyllda sprutor

2 förfyllda injektionspennor

Flerpack innehållande 6 (3 förpackningar med 2) förfyllda injektionspennor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Den förfyllda sprutan eller förfyllda injektionspennan ska inspekteras före användning. Lösningen ska inte användas om den är grumlig, missfärgad, innehåller partiklar eller om någon del tycks vara skadad.

Efter att den förfyllda sprutan/förfyllda injektionspennan tagits ut ur kylskåpet ska den uppnå rumstemperatur (<25°C) innan Kevzara injiceras.

Omfattande instruktioner för administrering av Kevzara förfylld spruta/injektionspenna finns i bipacksedeln.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. Efter användning placeras den förfyllda sprutan/förfyllda injektionspennan i en sticksäker behållare och slängs enligt gällande anvisningar. Återanvänd inte behållaren. Förvara behållaren utom räckhåll för barn.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Paris Frankrike

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/17/1196/001

EU/1/17/1196/002

EU/1/17/1196/003

EU/1/17/1196/004

EU/1/17/1196/005

EU/1/17/1196/006

EU/1/17/1196/007

EU/1/17/1196/008

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: {DD månad ÅÅÅÅ}

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu<, och på Läkemedelsverkets webbplats http://www.lakemedelsverket.se.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel