Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kuvan (sapropterin dihydrochloride) – Produktresumé - A16AX07

Updated on site: 08-Oct-2017

Namn på medicineringKuvan
ATC-kodA16AX07
Ämnesapropterin dihydrochloride
TillverkareBioMarin International Limited

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Kuvan 100 mg lösliga tabletter

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje löslig tablett innehåller 100 mg sapropterindihydroklorid (motsvarande 77 mg sapropterin).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Löslig tablett

Benvit till ljusgul löslig tablett med ”177” präglat på ena sidan.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Kuvan är indicerat för behandling av hyperfenylalaninemi (HPA) hos vuxna och barn i alla åldrar med fenylketonuri (PKU), som har visat sig svara på sådan behandling (se avsnitt 4.2).

Kuvan är också indicerat för behandling av hyperfenylalaninemi (HPA) hos vuxna och barn i alla åldrar med tetrahydrobiopterinbrist (BH4-brist), som har visat sig svara på sådan behandling (se avsnitt 4.2).

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling med Kuvan måste initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av PKU och BH4-brist.

Aktiv regim avseende fenylalanin i kosten och totalt proteinintag krävs medan behandling med Kuvan pågår, för att säkerställa adekvat kontroll av fenylalaninnivåerna i blodet och näringsbalansen.

Då hyperfenylalaninemi, beroende på antingen PKU eller BH4-brist, är ett kroniskt tillstånd är Kuvan avsett för långtidsanvändning, så snart det är visat att patienten svarar på behandlingen. Data avseende långtidsanvändning av Kuvan är dock begränsade.

Dosering

Kuvan tillhandahålls i form av 100 mg-tabletter. Den beräknade dygnsdosen baserad på kroppsvikt skall avrundas till närmaste 100-tal. Exempelvis skall en beräknad dos på 401 till 450 mg avrundas nedåt till 400 mg, vilket motsvarar 4 tabletter. En beräknad dos på 451 till 499 mg skall avrundas uppåt till 500 mg, vilket motsvarar 5 tabletter.

PKU

Startdos av Kuvan för vuxna och barn med PKU är 10 mg/kg kroppsvikt en gång per dag. Dosen justeras, vanligtvis till mellan 5 och 20 mg/kg/dag, för att uppnå och bibehålla adekvata fenylalaninnivåer i blodet fastställda av läkaren.

BH4-brist

Startdos av Kuvan för vuxna och barn med BH4-brist är 2 till 5 mg/kg kroppsvikt en gång per dag. Dosen kan justeras upp till 20 mg/kg/dag. Det kan bli nödvändigt att dela upp den totala dygnsdosen på 2 eller 3 administreringar, fördelade över dagen, för att optimera den terapeutiska effekten.

Pediatrisk population

Doseringen är densamma till vuxna och barn.

Äldre

Säkerhet och effekt för Kuvan för patienter över 65 år har inte fastställts. Försiktighet måste iakttas vid förskrivning till äldre patienter.

Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion

Säkerhet och effekt för Kuvan hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion har inte fastställts. Försiktighet måste iakttas vid förskrivning till dessa patienter.

Fastställande av behandlingssvar

Det är av största vikt att Kuvan sätts in så tidigt som möjligt för att undvika uppkomst av irreversibla kliniska manifestationer av neurologiska störningar hos barn och kognitiva nedsättningar och psykiatriska störningar hos vuxna beroende på långvarigt förhöjda halter av fenylalanin i blodet.

Svaret på Kuvan fastställs genom en minskning av fenylalanin i blodet.

Fenylalaninnivåerna i blodet skall kontrolleras innan Kuvan sätts in och efter 1 veckas administrering av Kuvan med den rekommenderade startdosen. Om sänkningen av fenylalaninnivåerna i blodet är otillfredsställande kan dosen av Kuvan höjas en gång i veckan, upp till maximalt 20 mg/kg/dag med fortsatt kontroll varje vecka av fenylalaninnivåerna i blodet under en period av en månad. Intaget av fenylalanin i kosten måste behållas på konstant nivå under denna period.

Tillfredsställande behandlingssvar definieras som ≥30 procent sänkning av fenylalaninnivåerna i blodet eller uppnående av de terapeutiska målen för fenylalanin i blodet som satts upp för en enskild patient av behandlande läkare. Patienter som inte uppnår denna nivå av behandlingssvar inom den beskrivna testperioden på en månad skall betraktas som icke-responsiva; dessa patienter skall inte behandlas med Kuvan och administreringen av Kuvan ska avbrytas.

Så snart det är fastställt att patienten svarar på behandling med Kuvan kan dosen justeras inom dosområdet 5 till 20 mg/kg/dag, i enlighet med behandlingssvaret.

Nivåerna av fenylalanin och tyrosin i blodet bör kontrolleras en eller två veckor efter varje dosjustering och därefter följs med täta kontroller under ledning av behandlande läkare. Patienter som behandlas med Kuvan måste fortsätta med fenylalaninbegränsad kost och genomgå regelbunden klinisk bedömning (såsom kontroll av nivåerna av fenylalanin och tyrosin i blodet, näringsintag och psykomotorisk utveckling).

Dosjustering

Behandling med Kuvan kan sänka nivåerna av fenylalanin i blodet under den önskade terapeutiska nivån. Justering av sapropterindosen eller förändring av fenylalaninintaget via kosten kan krävas för att uppnå och bibehålla fenylalaninnivåerna i blodet inom det önskade terapeutiska intervallet.

Nivåerna av fenylalanin och tyrosin i blodet skall kontrolleras, i synnerhet hos barn, en till två veckor efter varje dosjustering och därefter följas med täta kontroller, under behandlande läkares ledning.

Om otillräcklig kontroll av fenylalaninnivåerna i blodet observeras under behandling med Kuvan skall patientens följsamhet till ordinerad behandling och diet kontrolleras innan dosjustering av Kuvan övervägs.

Utsättning av Kuvan-behandling skall göras endast under överinseende av läkare. Tätare kontroller kan krävas, då fenylalaninnivåerna i blodet kan stiga. Koständringar kan behövas för att bibehålla fenylalaninnivåerna i blodet inom det önskade terapeutiska intervallet.

Administreringssätt

Tabletterna skall ges som daglig engångsdos i samband med måltid, för att öka upptaget, och vid samma tid varje dag, helst på morgonen.

Patienten skall informeras om att kapseln med torkmedel som ligger i burken ej får nedsväljas.

Ordinerat antal tabletter skall läggas i ett glas eller en kopp med vatten och lösas upp under omrörning. Det kan ta några minuter för tabletterna att lösa sig. För att få tabletterna att lösa sig snabbare kan de krossas. Små partiklar kan synas i lösningen, men de påverkar inte läkemedlets effekt. Lösningen skall drickas inom 15 till 20 minuter.

Vuxna

Ordinerat antal tabletter skall läggas i ett glas eller en kopp med 120 till 240 ml vatten och lösas upp under omrörning.

Pediatrisk population

Barn med en kroppsvikt över 20 kg

Ordinerat antal tabletter skall läggas i ett glas eller en kopp med upp till 120 ml vatten och lösas upp under omrörning.

Barn med en kroppsvikt upp till 20 kg

De hjälpmedel som krävs för dosering till barn med en kroppsvikt upp till 20 kg (dvs. medicinbägare med markeringar vid 20, 40, 60 och 80 ml, samt 10 ml och 20 ml oral doseringsspruta med graderingar vid varje 1 ml) medföljer inte förpackningen med Kuvan. Dessa hjälpmedel levereras till specialistbarnmottagningen för medfödda ämnesomsättningsrubbningar för att lämnas ut till patienternas vårdgivare.

Beroende på dosen (i mg/kg/dag) ska lämpligt antal tabletter lösas upp i den volym vatten som anges i tabell 1-4, varvid den volym lösning som ska administreras beräknas enligt den ordinerade dygnsdosen. Det ordinerade antalet tabletter för en dos om 2, 5, 10 och 20 mg/kg/dag ska läggas i en medicinbägare (som har markeringar vid 20, 40, 60 och 80 ml) med den mängd vatten som anges i tabell 1-4 och röras om tills de är upplösta.

Om bara en del av lösningen ska administreras enligt den ordinerade dygnsdosen, ska en oral doseringsspruta användas för att dra upp den volym lösning som ska administreras från medicinbägaren och överföras till ett glas eller en kopp för administrering av läkemedlet. Till små barn som inte kan dricka från ett glas eller en kopp kan den lösning som motsvarar den ordinerade dygnsdosen administreras i munnen via den orala dossprutan. En 10 ml oral doseringsspruta ska användas vid administrering av volymer ≤10 ml och en 20 ml oral doseringsspruta för administrering av volymer >10 ml.

I tabell 1 finns doseringsinformation för barn upp till 20 kg vid en dos om 2 mg/kg per dag, i tabell 2 doseringsinformation vid 5 mg/kg per dag, tabell 3 doseringsinformation vid 10 mg/kg per dag och tabell 4 doseringsinformation vid 20 mg/kg per dag.

Tabell 1: Doseringstabell 2 mg/kg per dag för barn som väger upp till 20 kg

Vikt (kg)

Total dos

Antal tabletter

Volym vätska

Volym lösning

 

(mg/dag)

som ska lösas

för upplösning

som ska

 

 

upp

(ml)

administreras

 

 

 

 

(ml)

 

 

 

 

(avrundat)

Tabell 2: Doseringstabell 5 mg/kg per dag för barn som väger upp till 20 kg

 

 

 

 

 

Vikt (kg)

Total dos

Antal tabletter

Volym vätska

Volym lösning

 

(mg/dag)

som ska lösas

för upplösning

som ska

 

 

upp

(ml)

administreras

 

 

 

 

(ml)

Tabell 3: Doseringstabell 10 mg/kg per dag för barn som väger upp till 20 kg

Vikt (kg)

Total dos

Antal tabletter

Volym vätska

Volym lösning

 

(mg/dag)

som ska lösas

för upplösning

som ska

 

 

upp

(ml)

administreras

 

 

 

 

(ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabell 4: Doseringstabell 20 mg/kg per dag för barn som väger upp till 20 kg

 

 

 

 

 

 

Vikt (kg)

Total dos

Antal tabletter

Volym vätska

Volym lösning

 

(mg/dag)

som ska lösas

för upplösning

som ska

 

 

 

upp

(ml)

administreras

 

 

 

 

 

(ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Efter administrering: Kvarvarande lösning ska kasseras eftersom den inte ska användas efter 20 minuter.

Vid rengöring ska kolven tas bort från cylindern på den orala doseringssprutan. Båda delarna på den orala doseringssprutan och medicinbägaren ska tvättas med varmt vatten och lufttorkas. När den orala doseringssprutan är torr ska kolven sättas tillbaka i cylindern. Den orala doseringssprutan och medicinbägaren ska förvaras fram till nästa användning.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

Kostintag

Patienter som behandlas med Kuvan måste fortsätta med fenylalaninbegränsad kost och genomgå regelbunden klinisk bedömning (såsom kontroll av nivåerna av fenylalanin och tyrosin i blodet, näringsintag och psykomotorisk utveckling).

Låga nivåer av fenylalanin och tyrosin i blodet

Ihållande eller återkommande dysfunktion av metaboliseringsvägen för fenylalanin-tyrosin-dihydroxi- L-fenylalanin (DOPA) kan leda till bristfällig syntes av kroppsprotein och neurotransmittorer. Långvarig exponering för låga nivåer av fenylalanin och tyrosin i blodet under tidiga barnaår har satts i samband med försämrad neurologisk utveckling. Aktiv regim avseende fenylalanin i kosten och totalt proteinintag krävs medan behandling med Kuvan pågår, för att säkerställa adekvat kontroll av nivåerna av fenylalanin och tyrosin i blodet och näringsbalansen.

Hälsoproblem

Läkarkontakt rekommenderas vid sjukdom, eftersom fenylalaninnivåerna i blodet kan stiga.

Kramper

Försiktighet ska iakttas när Kuvan ordineras till patienter som får behandling med levodopa. Fall av kramper och förvärrade kramper, ökad retbarhet och irritabilitet har observerats vid samtidig administrering av levodopa och sapropterin hos patienter med BH4-brist (se avsnitt 4.5).

Utsättning av behandling

Rebound-effekt, definierat som en höjning av fenylalaninnivåerna i blodet över de nivåer som rådde före behandling, kan uppträda då behandlingen avslutas.

Data avseende långtidsanvändning av Kuvan är begränsade.

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Även om samtidig administrering av hämmare av dihydrofolatreduktas (t.ex. metotrexat, trimetoprim) inte har studerats, kan sådana läkemedel interferera med BH4-metabolism. Försiktighet rekommenderas när sådana läkemedel används under behandling med Kuvan.

BH4 är en kofaktor för kväveoxidsyntetas. Försiktighet rekommenderas vid samtidig användning av Kuvan och alla läkemedel, inklusive lokalt administrerade, som orsakar vasodilation genom påverkan på metabolism eller verkan av kväveoxider (NO). Till dessa läkemedel hör klassiska NO-givare (t.ex. glyceryltrinitrat (GTN), isosorbiddinitrat (ISDN), natriumnitroprussid (SNP), molsidomin), fosfodiesteras typ 5-hämmare (PDE-5-hämmare) samt minoxidil.

Försiktighet skall iakttas vid förskrivning av Kuvan till patienter som behandlas med levodopa. Fall av kramper, förvärrade kramper, ökad retbarhet och irritabilitet har observerats vid samtidig administrering av levodopa och sapropterin hos patienter med BH4-brist.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns begränsad mängd data från användning av Kuvan i gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal-/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födsel.

Sjukdomsassocierad maternell och/eller embryofetal riskdata från studien Maternal Phenylketonuria Collaborative Study på ett måttligt antal graviditeter och levande födslar (mellan 300-1 000) hos kvinnor med PKU visade att okontrollerade fenylalaninnivåer över 600 µmol/l är förenade med en mycket hög incidens av neurologiska och kardiella anomalier, tillväxtanomalier och ansiktsdysmorfism.

Fenylalaninnivåerna i blodet hos den blivande modern måste således följas med strikta kontroller före och under graviditet. Om fenylalaninnivåerna hos den blivande modern inte är strikt kontrollerade före och under graviditet kan detta vara skadligt både för modern och fostret. Läkarövervakad begränsning av intaget av fenylalanin i kosten före och under hela graviditeten är förstahandsval vid behandling av denna patientgrupp.

Användning av Kuvan skall övervägas endast om strikt kostregim inte ger tillräcklig sänkning av fenylalaninnivåerna i blodet. Försiktighet måste iakttas vid förskrivning till gravida kvinnor.

Amning

Det är inte känt om sapropterin eller dess metaboliter utsöndras i human bröstmjölk. Kuvan ska inte användas under amning.

Fertilitet

I prekliniska studier har inga effekter av sapropterin på manlig och kvinnlig fertilitet observerats.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Kuvan har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Omkring 35 % av de 579 patienter som var 4 år och äldre och fick behandling med sapropterindihydroklorid (5 till 20 mg/kg/dag) i de kliniska studierna med Kuvan upplevde biverkningar. De mest rapporterade biverkningarna var huvudvärk och rinorré.

I en annan klinisk studie upplevde cirka 30 % av de 27 barn som var under 4 år och fick behandling med sapropterindihydroklorid (10 eller 20 mg/kg/dag) biverkningar. De vanligaste rapporterade biverkningarna var ”minskning av mängden aminosyra” (hypofenylalaninemi), kräkningar och rinit.

Lista över biverkningar i tabellform

I de pivotala kliniska studierna med Kuvan har följande biverkningar identifierats.

Följande definitioner gäller för den frekvensterminologi som används nedan:

Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Immunsystemet:

Ingen känd frekvens: Överkänslighetsreaktioner (däribland allvarliga allergiska reaktioner) och utslag

Metabolism och nutrition:

Vanliga:Hypofenylalaninemi

Centrala och perifera nervsystemet:

Mycket vanliga:

Huvudvärk

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

Mycket vanliga:

Rinorré

Vanliga:

Faryngolaryngeal smärta, nästäppa, hosta

Magtarmkanalen:

 

Vanliga:

Diarré, kräkningar, buksmärta

Pediatrisk population

Biverkningarnas frekvens, typ och svårighetsgrad hos barn var i huvudsak desamma som hos vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Huvudvärk och yrsel har rapporterats efter administrering av sapropterindihydroklorid i högre dos än den rekommenderade maximala dosen på 20 mg/kg per dag. Behandling av överdosering skall vara symtominriktad.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel för matsmältning och ämnesomsättning, övriga medel för matsmältning och ämnesomsättning, ATC-kod: A16AX07

Verkningsmekanism

Hyperfenylalaninemi (HPA) diagnostiseras som en onormal höjning av fenylalaninnivåerna i blodet och orsakas vanligen av autosomala recessiva mutationer i de gener som kodar för fenylalaninhydroxylasenzymet (vad gäller fenylketonuri, PKU) eller för de enzymer som är involverade i biosyntes eller återbildning av 6R-tetrahydrobiopterin (6R-BH4) (vad gäller BH4-brist). BH4-brist är en grupp sjukdomar som härrör från mutationer eller deletioner i de gener som kodar för ett av de fem enzymer som är involverade i biosyntes eller återvinning av BH4. I båda fallen kan fenylalanin inte på ett effektivt sätt omvandlas till aminosyran tyrosin, vilket leder till höjning av fenylalaninnivåerna i blodet.

Sapropterin är en syntetisk version av det naturligt förekommande ämnet 6R-BH4, vilket är en kofaktor till hydroxylaserna för fenylalanin, tyrosin och tryptofan.

Principen bakom tillförsel av Kuvan till patienter med BH4-känslig PKU är att höja aktiviteten hos det defekta fenylalaninhydroxylaset och därigenom öka eller återställa den oxidativa metabolismen av fenylalanin tillräckligt för att minska eller bibehålla fenylalaninnivåerna i blodet, förebygga eller minska ytterligare fenylalaninackumulering och öka toleransen för fenylalaninintag via kosten. Principen bakom tillförsel av Kuvan till patienter med BH4-brist är att ersätta de otillräckliga nivåerna av BH4 och därigenom återställa fenylalaninhydroxylasets aktivitet.

Klinisk effekt

Det kliniska utvecklingsprogrammet i fas III för Kuvan innefattade 2 randomiserade, placebokontrollerade studier på patienter med PKU. Resultaten av dessa studier visar effekten av Kuvan då det gäller att sänka fenylalaninnivåerna i blodet och höja toleransen för fenylalanin i kosten.

Hos 88 individer med dåligt kontrollerad PKU, som hade förhöjda fenylalaninnivåer i blodet vid screening, sänkte sapropterindihydroklorid 10 mg/kg/dag signifikant fenylalaninnivåerna i blodet jämfört med placebo. Vid baslinjen låg fenylalaninnivåerna i blodet för den Kuvanbehandlade gruppen och placebogruppen lika, med genomsnittligt baslinjevärde ± SD för fenylalanin i blodet på

843 ± 300 μmol/l respektive 888 ± 323 μmol/l. Den genomsnittliga minskningen ± SD från baslinjen av fenylalaninnivåerna i blodet i slutet av den 6 veckor långa studieperioden var 236 ± 257 μmol/l för den sapropterinbehandlade gruppen (n=41) jämfört med en ökning på 2,9 ± 240 μmol/l för placebogruppen (n=47) (p<0,001). För patienter med baslinjevärden på fenylalanin i blodet

≥600 µmol/l, var det 41,9 % (13/31) av dem som behandlades med sapropterin och 13,2 % (5/38) av dem som behandlades med placebo som hade fenylalaninnivåer i blodet <600 µmol/l i slutet av den 6 veckor långa studieperioden (p=0,012).

I en separat 10 veckor lång, placebokontrollerad studie randomiserades 45 PKU-patienter, vars fenylalaninnivåer kontrollerades med stabil fenylalaninreducerad kost (fenylalanin i blod ≤480 μmol/l vid inträde i studien), 3:1 till behandling med sapropterindihydroklorid 20 mg/kg/dag (n=33) eller placebo (n=12). Efter 3 veckors behandling med sapropterindihydroklorid 20 mg/kg/dag var fenylalaninnivåerna i blodet signifikant minskade, med en genomsnittlig minskning från baslinjen

± SD av fenylalaninnivån i blodet inom denna grupp på 149 ± 134 μmol/l (p<0,001). Efter 3 veckor fortsatte patienterna både i sapropterin- och placebogruppen med sin fenylalaninreducerade kost, och fenylalaninintaget i kosten ökades eller minskades med hjälp av standardiserade fenylalanintillskott i syfte att bibehålla fenylalaninnivåerna i blodet på <360 μmol/l. Det förelåg en signifikant skillnad i tolerans för fenylalanin i kosten i sapropteringruppen jämfört med placebogruppen. Den genomsnittliga ökningen ± SD i tolerans för fenylalanin i kosten var 17,5 ± 13,3 mg/kg/dag för den grupp som behandlades med sapropterindihydroklorid 20 mg/kg/dag, jämfört med 3,3 ± 5,3 mg/kg/dag för placebogruppen (p=0,006). För sapropteringruppen var medelvärdet ± SD för total tolerans för fenylalanin i kosten 38,4 ± 21,6 mg/kg/dag under behandling med sapropterindihydroklorid

20 mg/kg/dag, jämfört med 15,7 ± 7,2 mg/kg/dag före behandling.

Pediatrisk population

Säkerhet, effekt och populationsfarmakokinetik för Kuvan har studerats i en öppen, randomiserad, kontrollerad multicenterstudie på barn <4 år med en bekräftad diagnos på PKU.

56 pediatriska PKU-patienter <4 år randomiserades 1:1 till antingen 10 mg/kg/dag Kuvan plus en fenylalaninreducerad kost (n=27) eller bara en fenylalaninreducerad kost (n=29) under en studieperiod på 26 veckor.

Avsikten var att alla patienter skulle hålla fenylalaninnivåerna i blodet inom ett intervall mellan 120 och 360 µmol/l (definerat som ≥120 till <360 µmol/l) genom ett övervakat kostintag under studieperioden på 26 veckor. Om en patients tolerans för fenylalanin efter cirka 4 veckor inte hade ökat med >20 % jämfört med baslinjen ökades dosen Kuvan i ett enda steg till 20 mg/kg/dag.

Resultaten av den här studien visade att daglig dosering med 10 eller 20 mg/kg/dag av Kuvan plus fenylalaninreducerad kost ledde till statistiskt signifikanta förbättringar av toleransen för fenylalanin i kosten jämfört med enbart begränsning av fenylalanin i kosten medan fenylalaninnivåerna i blodet bibehölls inom målintervallet (≥120 till <360 µmol/l). Det justerade medelvärdet för toleransen för fenylalanin i kosten i gruppen som fick Kuvan plus fenylalaninreducerad kost var 80,6 mg/kg/dag och statistiskt signifikant högre (p<0,001) än det justerade medelvärdet för toleransen för fenylalanin i kosten i gruppen som enbart fick behandling med fenylalaninreducerad kost (50,1 mg/kg/dag).

Begränsade studier har utförts på patienter under 4 år med BH4-brist med en annan formulering av samma aktiva substans (sapropterin) eller ett oregistrerat BH4-preparat.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Sapropterin absorberas efter oral administrering av den upplösta tabletten, och maximal blodkoncentration (Cmax) uppnås 3 till 4 timmar efter intag på fastande mage. Hastigheten för, och omfattningen av, absorptionen av sapropterin påverkas av föda. Absorptionen av sapropterin är högre efter en måltid med högt fett- och kaloriinnehåll jämfört med på fastande mage, vilket i genomsnitt resulterar i att 40–85 % högre maximal blodkoncentration uppnås 4 till 5 timmar efter administrering.

Absolut biotillgänglighet eller biotillgänglighet hos människa efter oral administrering är inte känd.

Distribution

I icke-kliniska studier distribuerades sapropterin primärt till njurarna, binjurarna och levern, vilket bedömdes utifrån nivåerna av totala och reducerade biopterinkoncentrationer. Efter intravenös tillförsel av radioaktivt märkt sapropterin till råttor, visades att radioaktiviteten spreds vidare till foster. Utsöndring av totalt biopterin i mjölk visades hos råttor efter intravenös tillförsel. Hos råttor observerades ingen ökning av total biopterinkoncentration varken hos foster eller i mjölk efter oral tillförsel av 10 mg/kg sapropterindihydroklorid.

Metabolism

Sapropterindihydroklorid metaboliseras primärt i levern till dihydrobiopterin och biopterin. Eftersom sapropterindihydroklorid är en syntetisk version av det naturligt förekommande ämnet 6R-BH4, kan det rimligen förväntas genomgå samma metabolism, inklusive 6R-BH4-återbildning.

Eliminering

Efter intravenös administrering till råttor utsöndras sapropterindihydroklorid huvudsakligen i urinen. Efter oral administrering elimineras det huvudsakligen i feces, medan en liten andel utsöndras i urinen.

Populationsfarmakokinetik

Populationsfarmakokinetisk analys av sapropterin som omfattade patienter från födseln till 49 års ålder visade att kroppsvikten är det enda kovariat som avsevärt påverkar clearance eller distributionsvolym.

Läkemedelsinteraktioner

Baserat på in vitro-studier föreligger det en risk för att kuvan hämmar p-glycoprotein (P-gp) oc bröstcancerresistensproteinet (BCRP) i tarmen vid behandlingsdoserna. Den kliniska betydelsen av dessa resultat är inte känd. Samtidig administrering av Kuvan kan öka systemisk exponering för läkemedel som är substrat för P-gp eller BCRP. In vitro hämmade inte sapropterin CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A4/5, och inducerade heller inte CYP1A2, 2B6 eller 3A4/5.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi (CNS, respiratoriskt, kardiovaskulärt, urogenitalt) och reproduktionseffekter visade inte några särskilda risker för människa.

Ökad förekomst av förändrad mikroskopisk njurmorfologi (basofili i samlingsrör) observerades hos råttor efter kronisk oral administrering av sapropterindihydroklorid, vid exponeringar på samma nivå som, eller något över, den maximala rekommenderade dosen för människa.

Sapropterin visade sig vara svagt mutagent i bakterieceller, och en ökning av kromosomavvikelser påvisades i lung- och ovarieceller från kinesisk hamster. Sapropterin har dock inte visats vara gentoxiskt i in vitro-test med humana lymfocyter och inte heller i in vivo-mikrokärntest på mus.

Ingen tumorogen aktivitet observerades i en oral karcinogenicitetsstudie på mus i doser på upp till 250 mg/kg/dag (12,5 till 50 gånger det terapeutiska dosintervallet hos människa).

Kräkningar har observerats både i studier avseende säkerhetsfarmakologi och i allmäntoxicitetsstudier med upprepad dosering. Kräkningarna anses ha samband med pH-värdet i lösningen innehållande sapropterin.

Ingen tydlig evidens för teratogen aktivitet påvisades hos råtta och kanin i doser på omkring 3 och 10 gånger den maximala rekommenderade dosen för människa, baserat på kroppsyta.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Mannitol (E421)

Kalciumvätefosfat, vattenfritt

Krospovidon typ A

Askorbinsyra (E300)

Natriumstearylfumarat

Riboflavin (E101)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

3 år.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C.

Tillslut burken väl. Fuktkänsligt.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Burk av högdensitetspolyeten (HDPE) med barnskyddande förslutning. Burken är förseglad med en aluminiumförsegling. Varje burk innehåller ett litet plaströr med torkmedel (kiselgel).

Varje burk innehåller 30, 120 eller 240 tabletter.

1 burk per kartong.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Destruktion

Inga särskilda anvisningar.

Hantering

Patienten skall informeras om att kapseln med torkmedel som ligger i burken ej får nedsväljas. Anvisningar om användning finns i avsnitt 4.2: Dosering och administreringssätt.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

BioMarin International Limited

Shanbally, Ringaskiddy

County Cork

Irland

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/08/481/001

EU/1/08/481/002

EU/1/08/481/003

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 02 december 2008.

Datum för den senaste förnyelsen: 02 december 2013.

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Datum för översyn av produktresumén: {MM/ÅÅÅÅ}

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel