Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kyntheum (brodalumab) – Produktresumé - L04AC12

Updated on site: 08-Oct-2017

Namn på medicineringKyntheum
ATC-kodL04AC12
Ämnebrodalumab
TillverkareLEO Pharma A/S

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Kyntheum 210 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje förfylld spruta innehåller 210 mg brodalumab i 1,5 ml lösning. 1 ml lösning innehåller 140 mg brodalumab.

Brodalumab är en rekombinant, human, monoklonal antikropp som framställs i äggstocksceller från kinesisk hamster (CHO).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Injektionsvätska, lösning (injektion)

Lösningen är klar till svagt opaliserande, ofärgad till svagt gul och fri från partiklar.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Kyntheum är avsett för behandling av måttlig till svår plackpsoriasis hos vuxna patienter som behöver systemisk behandling.

4.2Dosering och administreringssätt

Kyntheum är avsett för användning under vägledning och överinseende av en läkare med erfarenhet av diagnostisering och behandling av psoriasis.

Dosering

Rekommenderad dos är 210 mg administrerad som subkutan injektion vecka 0, 1 och 2, följt av 210 mg varannan vecka.

Hos patienter som inte svarat efter 12–16 veckors behandling, bör behandlingsavbrott övervägas.Vissa patienter som inledningsvis svarar partiellt kan senare förbättras med fortsatt behandling efter

16 veckor.

Särskilda populationer

Äldre (från 65 år)

Ingen dosjustering rekommenderas för äldre patienter (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njur- och leverfunktion

Kyntheum har inte studerats hos dessa patientpopulationer. Inga dosrekommendationer kan ges.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Kyntheum för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Kyntheum administreras som subkutan injektion. Varje förfylld spruta är endast avsedd för engångsbruk. Kyntheum ska inte injiceras i områden på huden med blåmärken eller där huden är öm, röd, hård, tjock, fjällande eller drabbad av psoriasis. Den förfyllda sprutan får inte skakas.

Efter lämplig övning i subkutan injektionsteknik kan patienterna själva injicera Kyntheum när läkaren anser detta vara lämpligt. Patienterna ska instrueras att injicera hela mängden Kyntheum enligt anvisningarna i bipacksedeln. Detaljerade anvisningar om administrering finns i bipacksedeln.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Aktiv Crohns sjukdom.

Kliniskt betydelsefulla aktiva infektioner (t.ex. aktiv tuberkulos, se avsnitt 4.4).

4.4Varningar och försiktighet

Spårbarhet

För att förbättra spårbarheten av biologiska läkemedel ska produktnamn och tillverkningssatsnummer för det administrerade läkemedlet dokumenteras tydligt i patientens journal.

Crohns sjukdom

Det finns begränsade data för patienter med anamnes på Crohns sjukdom. Iaktta försiktighet vid förskrivning av Kyntheum till patienter med anamnes på Crohns sjukdom. Patienter med anamnes på Crohns sjukdom ska följas avseende tecken och symtom på aktiv Crohns sjukdom. Om patienter utvecklar aktiv Crohns sjukdom ska behandlingen avbrytas permanent.

Självmordstankar och -beteende

Självmordstankar och -beteende, inklusive fullbordat självmord, har rapporterats hos patienter som behandlats med Kyntheum. Majoriteten av patienter med självmordsbeteende hade anamnes på depression och/eller självmordstankar eller -beteende. Ett orsakssamband mellan behandling med Kyntheum och ökad risk för självmordstankar och -beteende har inte fastställts.

Risken och nyttan med behandling med Kyntheum ska noga övervägas för patienter med anamnes på depression och/eller självmordstankar eller -beteende, eller för patienter som utvecklar sådana symtom. Patienter, vårdare och familjer ska informeras om att de måste vara uppmärksamma på uppkomst eller försämring av depression, självmordstankar, ångest eller andra humörförändringar, och de ska kontakta deras vårdgivare om sådana händelser inträffar. Om en patient drabbas av nya eller förvärrade symtom på depression och/eller om självmordstankar eller -beteende identifieras rekommenderas det att behandlingen med Kyntheum avslutas.

Infektioner

Kyntheum kan öka risken för infektioner.

Under 12-veckorsperioden i en placebokontrollerad klinisk prövning på patienter med psoriasis observerades allvarliga infektioner hos 0,5 % av patienterna som fick Kyntheum (se avsnitt 4.8).

Försiktighet ska iakttas när användning av Kyntheum övervägs för patienter med kronisk infektion eller anamnes på återkommande infektion. Patienter ska instrueras att uppsöka läkare vid tecken eller symtom som tyder på en infektion. Om en patient utvecklar en allvarlig infektion ska patienten övervakas noga och Kyntheum ska inte administreras förrän infektionen har återställts.

Inga fall av aktiv tuberkulos har rapporterats från kliniska prövningar. Kyntheum ska emellertid inte ges till patienter med aktiv tuberkulos. Behandling mot tuberkulos ska övervägas innan behandling med Kyntheum påbörjas för patienter med latent tuberkulos.

Minskat absolut neutrofilantal

Under 12-veckorsperioden i en placebokontrollerad klinisk prövning på patienter med psoriasis sågs en minskning i det absoluta neutrofilantalet (ANC) hos 5,6 % av patienterna som fick Kyntheum, vilket generellt var övergående och reversibelt. Grad 3 och 4 har observerats ibland. Ingen grad 3 eller 4 ANC-minskning hos psoriasispatienterna förknippades med en allvarlig infektion (se även

avsnitt 4.8).

Vaccinationer

Det rekommenderas att patienter uppdateras med alla immuniseringar i enlighet med lokala immuniseringsriktlinjer innan behandling med Kyntheum påbörjas.

Levande vacciner ska inte ges samtidigt med Kyntheum (se avsnitt 4.5). Inga data finns tillgängliga om responsen på levande vacciner eller risken för infektion, eller överföring av infektion efter administrering av levande vacciner i patienter som får Kyntheum.

Vaccination av spädbarn

Vaccination av spädbarn med levande vacciner efter exponering för Kyntheum under tredje trimestern ska diskuteras med en läkare (se även avsnitt 4.6).

Samtidig immunsuppressiv behandling

Säkerheten och effekten för Kyntheum i kombination med immunsuppressiva medel, inklusive biologiska läkemedel och ljusbehandling har inte utvärderats.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Levande vacciner ska inte ges samtidigt med Kyntheum (se avsnitt 4.4).

Produktionen av CYP450-enzymer kan förändras genom ökade nivåer av vissa cytokiner (t.ex. IL-1, IL-6, IL-10, TNFα, IFN) vid kronisk inflammation. Även om rollen för interleukin (IL)-17A och IL-17RA i regleringen av CYP450-enzymer inte har rapporterats har effekten av brodalumab på CYP3A4/3A5-aktiviteten utvärderats i en sjukdom-läkemedel-läkemedel-interaktionsstudie.

Hos patienter med måttlig till svår plackpsoriasis ökade en subkutan dos på 210 mg brodalumab exponeringen av midazolam, ett CYP3A4/3A5-substrat, med 24 %. Baserat på storleken av ändringen för exponeringen av midazolam är ingen dosjustering av CYP3A4/3A5-substrat nödvändig vid samtidig administrering med Kyntheum.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor skall använda effektiv preventivmetod under behandling och i minst 12 veckor efter avslutad behandling.

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av brodalumab till gravida kvinnor.

Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

Det är känt att humant IgG2 passerar placentabarriären och brodalumab är ett humant IgG2, därför kan brodalumab överföras från modern till fostret. Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Kyntheum under graviditet.

Eftersom metabolismen av brodalumab är okänd hos spädbarn måste nyttan/risken med exponering av spädbarnet för levande vacciner under tredje trimestern efter exponering för Kyntheum diskuteras med en läkare.

Amning

Det är okänt om brodalumab utsöndras i bröstmjölk. Brodalumab är en monoklonal antikropp och förväntas förekomma i den första mjölken och i låga nivåer därefter.

En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Kyntheum efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Inga data finns tillgängliga avseende effekten av brodalumab på human fertilitet. Djurstudier har inte visat några effekter på manliga eller kvinnliga reproduktionsorgan eller på spermiernas antal, rörlighet eller morfologi (se avsnitt 5.3).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Kyntheum har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna hos alla patienter som behandlats med Kyntheum var artralgi (4,6 %), huvudvärk (4,3 %), trötthet (2,6 %), diarré (2,2 %) och orofaryngeal smärta (2,1 %).

Tabell över biverkningar

Biverkningar från kliniska prövningar (Tabell 1) redovisas enligt MedDRA:s klassificering av organsystem (SOC). För varje organsystem rangordnas biverkningarna efter frekvens, med de vanligaste reaktionerna först. Inom varje frekvensgrupp redovisas biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad. Dessutom baseras frekvenskategorin för varje biverkning på följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000) och mycket sällsynta (<1/10 000).

Tabell 1: Lista över biverkningar i kliniska prövningar

Organsystem

Frekvens

Biverkning

Infektioner och infestationer

Vanliga

Influensa

 

 

Tinea-infektioner (inkluderar tinea pedis, tinea

 

 

versicolor, tinea cruris)

 

Mindre vanliga

Candidainfektioner (inkluderar orala, genitala

 

 

och esofageala infektioner)

Blodet och lymfsystemet

Vanliga

Neutropeni

Centrala och perifera

Vanliga

Huvudvärk

nervsystemet

 

 

Ögon

Mindre vanliga

Konjunktivit

Andningsvägar, bröstkorg och

Vanliga

Orofaryngeal smärta

mediastinum

 

 

Magtarmkanalen

Vanliga

Diarré

 

 

Illamående

Muskuloskeletala systemet och

Vanliga

Artralgi

bindväv

 

Myalgi

Allmänna symtom och/eller

Vanliga

Trötthet

symtom vid

 

Reaktioner på injektionsstället (inkluderar

administreringsstället

 

erytem, smärta, klåda, blåmärken, blödning på

 

 

injektionsstället)

Beskrivning av utvalda biverkningar

 

Infektioner

Under 12-veckorsperioden i en placebokontrollerad prövning av plackpsoriasis rapporterades infektioner hos 25,4 % av patienterna som behandlades med Kyntheum jämfört med 23,4 % av patienterna som behandlades med placebo. De flesta infektionerna utgjordes av nasofaryngit, övre luftvägsinfektion, faryngit, urinvägsinfektioner, bronkit och influensa, som inte föranledde behandlingsavbrott. Allvarliga infektioner uppstod hos 0,5 % av patienterna som behandlades med Kyntheum och hos 0,2 % av patienterna som behandlades med placebo. Högre frekvenser av svampinfektioner, främst icke allvarliga candidainfektioner i hud och slemhinnor, observerades hos Kyntheum-patienter jämfört med placebopatienter, 1,8 % respektive 0,9 %. Ett allvarligt fall av kryptokockmeningit och ett allvarligt fall av Coccidioides-infektion observerades i kliniska prövningar (se avsnitt 4.4).

Till och med vecka 52 var de exponeringsjusterade händelsefrekvenserna (per 100 patientår) för infektioner 114,6 för patienter som behandlats med Kyntheum och 118,1 för patienter som behandlats med ustekinumab. De exponeringsjusterade händelsefrekvenserna (per 100 patientår) för allvarliga infektioner var 1,3 för patienter som behandlats med Kyntheum och 1,0 för patienter som behandlats med ustekinumab.

Neutropeni

Under den 12-veckors placebokontrollerade perioden i kliniska prövningar rapporterades neutropeni hos 0,8 % av patienter som behandlats med Kyntheum jämfört med 0,5 % av patienter som behandlats med placebo. De flesta observerade biverkningarna av Kyntheum-associerad neutropeni var lindriga, övergående och reversibla.

Neutropeni grad 3 och 4 rapporterades hos 0,4 % av patienterna som fick Kyntheum jämfört med 0,2 % av patienterna som fick ustekinumab och inga av patienterna som fick placebo. Inga allvarliga infektioner var associerade med neutropeni.

Immunogenicitet

Antikroppar mot brodalumab utvecklades hos 2,7 % (122/4 461) av patienterna som behandlats med Kyntheum i upp till 52 veckor i kliniska prövningar av psoriasis (0,3 % av dessa patienter hade antikroppar mot brodalumab vid baslinjen). Av dessa patienter hade ingen neutraliserande antikroppar.

Inga bevis på förändrad farmakokinetisk profil, klinisk respons eller säkerhetsprofil var associerade med utvecklingen av antikroppar mot brodalumab.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Doser på upp till 700 mg har administrerats intravenöst i kliniska prövningar utan bevis på dosbegränsande toxicitet. I händelse av överdosering rekommenderas att patienten övervakas avseende tecken eller symtom på biverkningar och att lämplig symtomatisk behandling sätts in omedelbart.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Immunsuppressiva medel, interleukinhämmare, ATC-kod: L04AC12

Verkningsmekanism

Brodalumab är en rekombinant, helt human, monoklonal IgG2-immunglobulinantikropp som binder med hög affinitet till humant IL-17RA och blockerar de biologiska aktiviteterna hos de proinflammatoriska cytokinerna IL-17A, IL-17F, IL-17A/F heterodimer och IL-25, vilket resulterar i att inflammationen och de kliniska symtomen som är associerade med psoriasis hämmas. IL-17RA är ett protein som uttrycks på cellytan och är en nödvändig komponent i receptorkomplex som utnyttjas av flera cytokiner i IL-17-familjen. Det har rapporterats att cytokinkoncentrationerna i IL-17-familjen är förhöjda vid psoriasis. IL-17A, IL-17F och IL-17A/F heterodimer har pleiotropiska effekter, bland annat induktion av proinflammatoriska mediatorer såsom IL-6, GROα och G-CSF från epitelceller, endotelceller och fibroblaster som främjar vävnadsinflammation. Blockering av IL-17RA hämmar IL-17-cytokininducerade svar, vilket resulterar i normalisering av inflammation i huden.

Farmakodynamisk effekt

Förhöjda nivåer av IL-17A-, IL-17C- och IL-17F-genuttryck återfinns i psoriasisplack. Förhöjda nivåer av uttryck av IL-12B och IL-23A, generna för de två underenheterna av IL-23, en uppströmsaktivator av IL-17A- och IL-17F-uttryck, återfinns också i psoriasisplack. Behandling med Kyntheum hos psoriasispatienter har visats sänka nivåerna av IL-17A och markörer för cellproliferation och epidermal tjocklek i biopsier från hud med lesioner till nivåer i biopsier från lesionsfri hud upp till 12 veckor efter behandling.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten och säkerheten för Kyntheum utvärderades hos 4 373 vuxna patienter med plackpsoriasis i tre multinationella, randomiserade, dubbelblinda, fas III, placebokontrollerade kliniska prövningar (AMAGINE-1, AMAGINE-2 och AMAGINE-3). AMAGINE-2 och AMAGINE-3 kontrollerades också mot en aktiv komparator (ustekinumab). Alla tre prövningarna innefattade en 12 veckor lång placebokontrollerad induktionsfas, en dubbelblind period på 52 veckor och en öppen långsiktig förlängningsfas.

Patienter som inkluderades var aktuella för systemisk behandling, inklusive ljusbehandling, biologiska och icke-biologiska systemiska behandlingar. Cirka 21 % av patienterna hade anamnes på psoriasisartrit. Cirka 30 % av patienterna hade tidigare fått ett biologiskt läkemedel och 12 % av patienterna hade sviktat på biologisk behandling.

Patienterna var övervägande män (69 %) och vita (91 %), med en genomsnittsålder på 45 år

(18 till 86 år), av dessa var 6,1 % > 65 år och 0,3 % var > 75 år. I alla behandlingsgrupperna varierade

PASI-poängen (Psoriasis Area Severity Index) vid baslinjen från 9,4 till 72 (medianvärde: 17,4) och kroppsytan (BSA) drabbad av psoriasis varierade mellan 10 och 97 (medianvärde: 21). sPGA-poängen (static Physician Global Assessment) vid baslinjen varierade från ”3 (måttlig)” (58 %) till ”5 (mycket allvarlig)” (5 %).

AMAGINE-1 utfördes på 661 patienter. Prövningen innefattade en 12 veckor dubbelblind, placebokontrollerad induktionsfas följt av en dubbelblind utsättnings- och återbehandlingsfas i upp till 52 veckor. Patienterna som randomiserades till Kyntheum fick 210 mg eller 140 mg

vecka 0 (dag 1), vecka 1 och vecka 2, följt av samma dos varannan vecka. I vecka 12 fick patienter som ursprungligen randomiserats till Kyntheum, som uppnått sPGA-framgång (0 eller 1) randomisering till att få antingen placebo eller fortsätta med Kyntheum med induktionsdosen. Patienter som ursprungligen randomiserats till placebo och de som inte uppfyllde kriterierna för ny randomisering fick Kyntheum 210 mg varannan vecka med start vecka 12. Återbehandling fanns tillgänglig under eller efter vecka 16 för patienter med sjukdomsåterfall och tilläggsbehandling (”rescue”) fanns tillgänglig efter 12 veckorsåterbehandling.

AMAGINE-2 och AMAGINE-3 var identiska placebo- och ustekinumab-kontrollerade prövningar som genomfördes på 1 831 respektive 1 881 patienter. Båda prövningarna innefattade en 12 veckors dubbelblind, placebo- och ustekinumab-kontrollerad induktionsfas följt av en dubbelblind underhållsfas upp till 52 veckor. Patienterna som randomiserats till Kyntheum i induktionsfasen fick 210 mg eller 140 mg vecka 0 (dag 1), vecka 1 och vecka 2, följt av samma dos varannan vecka. Patienter som randomiserades till ustekinumab fick 45 mg för patienter ≤ 100 kg och 90 mg för patienter > 100 kg vid vecka 0, 4 och 16 följt av samma dos var 12:e vecka. I vecka 12 fick patienter som ursprungligen randomiserats till Kyntheum en ny randomisering till att få antingen 210 mg varannan vecka, 140 mg varannan vecka, 140 mg var 4:e vecka eller 140 mg var 8:e vecka under underhållsfasen. Patienter som ursprungligen randomiserats till placebo fick Kyntheum 210 mg varannan vecka med början vecka 12. I vecka 12 fortsatte patienter i ustekinumab-gruppen att få ustekinumab och därefter fick de byta till Kyntheum 210 mg varannan vecka i vecka 52. Tilläggsbehandling fanns tillgänglig under eller efter vecka 16 för patienter med otillräcklig respons med enstaka sPGA ≥ 3 eller ihållande sPGA på 2 under minst en fyraveckorsperiod.

Tabell 2: Översikt över de viktigaste effektresultaten

 

AMAGINE-1

AMAGINE-2 och AMAGINE-3

 

Placebo

Kyntheum

Placebo

Kyntheum

Ustekinumab

 

 

210 mg Q2W

 

210 mg Q2W

 

n-randomiserat

1 236

n-slutfört vecka 12

1 205

n-i underhållsfasen

e/t

n-slutfört vecka 52

e/t

 

 

 

 

 

 

PASI

 

 

 

 

 

PASI baslinjepoäng

19,7 ± 7,7

19,4 ± 6,6

20,2 ± 8,4

20,3 ± 8,3

20,0 ± 8,4

(medelvärde ± SD)

 

 

 

 

 

PASI 75 vecka 12 (%)

83*

86*

70*

PASI 75 vecka 52 (%)

87*

e/t

 

 

 

 

 

 

sPGA (%)

 

 

 

 

 

sPGA 0 eller 1 vecka 12

76*

79*

59*

sPGA 0 eller 1 vecka 52

83*

e/t

 

 

 

 

 

 

PSI

 

 

 

 

 

PSI-baslinjepoäng

19,0 ± 6,7

18,9 ± 6,7

18,8 ± 6,9

18,7 ± 7,0

18,8 ± 6,9

(medelvärde ± SD)

 

 

 

 

 

PSI-responder vecka 12 (%)

61*

64*

54*

Q2W = varannan vecka

 

 

 

 

 

PSI = Psoriasis Symptom Inventory. PSI-responder: total poäng ≤ 8 och inga objektpoäng > 1, SD: standardavvikelse.

Patienter för vilka data saknas räknades som icke-responders.

På grund av återrandomiseringen till andra undersökta dosregimer är n-i underhållsfasen betydligt lägre än n- randomiserad i flera armar. Underhållsfasen i AMAGINE-2 och -3 innefattade inte placebo.

*p-värde jämfört med motsvarande placebo, justerat för stratifieringsfaktorer < 0,001

PASI 75-svar i vecka 2 varierade mellan 20 % och 25 % i fas III-prövningarna jämfört med placebo (0 % till 0,6 %) och ustekinumab (3 % till 3,5 %).

Figur 1: PASI 100 under induktions- och underhållsfasen för Kyntheum och ustekinumab (AMAGINE-2 och AMAGINE-3, poolade)

N = antalet patienter, som anges vid baslinjen, vecka 12 och vecka 52 Q2W = varannan vecka

* Patienterna som administrerades ustekinumab under induktionsfasen och fortsatte med ustekinumab under underhållsfasen

** Patienterna som administrerades Kyntheum 210 mg varannan vecka under induktionsfasen och återrandomiserades till Kyntheum 210 mg varannan vecka under underhållsfasen

NRI = Patienter för vilka data saknas räknades som icke-responders (Non-responder imputation)

I alla tre kliniska prövningar vid undersökning av ålder, kön, etnicitet, tidigare användning av systemisk eller ljusbehandling, användning av biologiska läkemedel och sviktande biologisk behandling identifierades inga skillnader i respons enligt alla huvudeffektmåtten [PASI 75, PASI 100, sPGA-framgång (0 eller 1) och sPGA-läkt (0)] på Kyntheum i dessa undergrupper.

Tillsammans med de primära effektmåtten observerades kliniskt betydelsefulla förbättringar enligt Psoriasis Scalp Severity Index (PSSI) i vecka 12 (AMAGINE-1) och enligt Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) i vecka 12 och 52 (AMAGINE-1, -2 och -3).

Livskvalitet/patientrapporterade resultat

Andelen patienter som uppnådde en PSI-poäng (Psoriasis Symptom Inventory) på 0 (inga symtom alls) eller 1 (lindriga) på varje punkt (klåda, sveda, stickningar, smärta, rodnad, fjällning, sprickbildning och flagning) vid vecka 12 visas i Tabell 2.

Andelen patienter som uppnådde en DLQI-poäng (Dermatology Life Quality Index) på 0 eller 1 vid vecka 12 var 56 %, 61 %, 59 % i gruppen som fick Kyntheum 210 mg och 5 %, 5 %, 7 % i placebogruppen i AMAGINE-1, -2 respektive -3 (justerat p-värde < 0,001) och 44 % i grupperna som fick ustekinumab (AMAGINE-2 och -3).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in prövningsresultat för Kyntheum vid plackpsoriasis för en eller flera grupper av den pediatriska populationen (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Baserat på populationsfarmakokinetisk modellering är den uppskattade ackumuleringskvoten efter 20 veckors dosering 2,5. I patienter med måttlig till svår plackpsoriasis efter en subkutan

engångsadministrering av Kyntheum 210 mg var den genomsnittliga maximala serumkoncentrationen (Cmax) 13,4 mikrogram/ml (standardavvikelse [SD] = 7,29 mikrogram/ml). Mediantiden till maximal koncentration (Tmax) var 3,0 dagar (intervall: 2,0 till 4,0 dagar) och tidkurvan för den genomsnittliga ytan under koncentrationen till den senast mätbara koncentrationen (AUClast)

var 111 mikrogram*dag/ml (SD = 64,4 mikrogram*dag/ml). Den subkutana biotillgängligheten för brodalumab beräknad med populationsfarmakokinetisk modellering var 54,7 % (relativ standardavvikelse [RSE] = 4,25 %).

De observerade farmakokinetiska parametrarna under steady state (vecka 10–12) var: tidkurvan för genomsnittlig yta under koncentration för steady state under doseringsintervallet (AUCtau)

var 227,4 mikrogram*dag/ml (SD = 191,7 mikrogram*dag/ml) motsvarande en medelkoncentration

(Cav,ss) på 16,2 mikrogram/ml, genomsnittligt Cmax var 20,9 mikrogram/ml (SD = 17,0 mikrogram/ml) och genomsnittlig lägsta serumkoncentration vecka 12 (Ctrough) var 9,8 mikrogram/ml (SD

= 11,2 mikrogram/ml).

Distribution

Baserat på populationsfarmakokinetisk modellering var den uppskattade genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state för brodalumab cirka 7,24 l.

Metabolism

Som en human monoklonal IgG2-antikropp förväntas brodalumab brytas ned till små peptider och aminosyror genom katabola processer, på liknande sätt som endogent IgG.

Eliminering

Efter subkutana administreringar av 210 mg uppvisar brodalumab icke-linjär farmakokinetik som är typisk för en monoklonal antikropp som genomgår målmedierad läkemedelsdisposition.

Clearance av brodalumab minskar med ökande dos och exponeringen ökar mer än dosproportionellt. Vid en trefaldig ökning av den subkutana dosen brodalumab från 70 till 210 mg i steady-state brodalumab serum Cmax och AUC0-t ökade cirka 18 respektive 25 gånger.

Efter en subkutan engångsadministrering av brodalumab 210 mg till patienter med plackpsoriasis är skenbar clearance (CL/F) 2,95 l/dag.

Vid populationsfarmakokinetisk modellering beräknades att serumkoncentrationerna av brodalumab skulle sjunka under kvantifieringsgränsen (0,05 mikrogram/ml) 63 dagar efter utsättning av steady-state-dosering av brodalumab 210 mg administrerad varannan vecka hos 95 % av patienterna. Koncentrationerna av brodalumab under LLOQ (nedre kvantifieringsgräns) var emellertid associerade med IL-17-receptorockupans upp till 81 %.

Baserat på populationsfarmakokinetisk modellering var den uppskattade halveringstiden av brodalumab 10,9 dagar vid steady-state efter subkutan dos på 210 mg varannan vecka.

Inverkan av kroppsvikt på farmakokinetiken

Populationsfarmakokinetisk modellering indikerade att exponeringen minskade vid ökad kroppsvikt. Ingen dosjustering rekommenderad.

Äldre patienter

Populationsfarmakokinetisk modellering indikerade att ålder inte hade någon effekt på farmakokinetiken hos brodalumab, vilket baserades på 259 patienter (6 %) i åldern 65–74 år och 14 patienter (0,3 %) i åldern ≥ 75 år, i en total PK-population på 4 271 patienter med plackpsoriasis.

Nedsatt njur- eller leverfunktion

Det finns inga tillgängliga farmakokinetiska data för patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. Renal eliminering av oförändrat brodalumab, en monoklonal IgG-antikropp, förväntas vara låg och av mindre betydelse. Brodalumab förväntas huvudsakligen elimineras via katabolism och nedsatt leverfunktion förväntas inte påverka clearance.

Andra populationer

Farmakokinetiken hos brodalumab var liknande hos japanska och icke-japanska patienter med psoriasis.

Populationsfarmakokinetisk analys indikerade att kön inte hade någon effekt på farmakokinetiken hos brodalumab.

Farmakokinetiska/farmakodynamiska förhållanden

En populationsfarmakokinetisk/-farmakodynamisk modell, som utvecklats med hjälp av alla tillgängliga data, indikerade att vid en dos på 210 mg varannan vecka skulle 90 % av alla patienter förväntas upprätthålla en koncentration över det uppskattade IC90-värdet på 1,51 mikrogram/ml. Baserat på en explorativ deskriptiv analys observerades inget förhållande mellan exponering och incidens av allvarliga infektioner och infestationer, candidainfektioner, virusinfektioner och händelser av självmordstankar och -beteenden. Analys av exponering-respons indikerar att högre koncentrationer av brodalumab är relaterade till bättre PASI- och sPGA-respons.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Icke-kliniska data visade inte några särskilda risker för människa baserat på gängse studier avseende toxicitet vid upprepad dosering (inkluderar effektmått för säkerhetsfarmakologi och bedömning av fertilitetsrelaterade effektmått), och toxicitet på reproduktion och utveckling.

Det har inte utförts några karcinogenitetsstudier med brodalumab. Det förekom dock inga proliferativa förändringar hos cynomolgusapor som fick subkutana doser på 90 mg/kg brodalumab varje vecka under 6 månader (AUC-exponering 47 gånger högre än hos mänskliga patienter som får 210 mg Kyntheum varannan vecka). Den mutagena potentialen hos brodalumab utvärderades inte, men monoklonala antikroppar förväntas inte ändra DNA eller kromosomer.

Hos cynomolgusapor förekom inga effekter på manliga eller kvinnliga reproduktionsorgan, eller på spermiernas antal, rörlighet eller morfologi efter administrering av brodalumab med dosnivåer upp till 90 mg/kg en gång i veckan under 6 månader (AUC-exponering upp till 47 gånger högre än hos mänskliga patienter som får Kyntheum 210 mg varannan vecka).

Hos cynomolgusapor observerades inga effekter på embryofetal eller postnatal (upp till 6 månaders ålder) utveckling när brodalumab doserades subkutant under hela graviditeten vid exponeringsnivåer upp till 27 gånger högre än de doser som uppnås hos mänskliga patienter som får Kyntheum 210 mg varannan vecka baserat på ytan under koncentrationskurvan (AUC). Serumkoncentrationer hos apungar och kaninfoster tydde på en betydande övergång av brodalumab från modern till fostret i slutet av graviditeten.

Efter subkutan dosering av brodalumab, varje vecka, till cynomolgusapor vid dosnivåer upp till 90 mg/kg under 6 månader var brodalumab-relaterade effekter begränsade till reaktioner på

injektionsstället och mukokutan inflammation i enlighet med farmakologisk modulering av värdens övervakning av kommensal mikroflora. Det fanns inga effekter på immunfenotypning av perifert blod och analys av T-cellsberoende antikroppssvar. I ett lokalt toleranstest på kaniner observerades måttligt till svårt ödem efter subkutan injektion av en formulering som innehöll brodalumab med den kliniska koncentrationen 140 mg/ml.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Prolin

Glutamat

Polysorbat 20

Vatten för injektionsvätskor

6.2Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3Hållbarhet

4 år

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C-8°C).

Får ej frysas.

Förvara den förfyllda sprutan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Kyntheum kan förvaras i rumstemperatur (upp till 25 °C) en gång, i ytterkartongen, under en sammanhängande period på högst 14 dagar. När Kyntheum har tagits ut ur kylskåpet och uppnått rumstemperatur (upp till 25 °C) måste den antingen användas inom 14 dagar eller kasseras.

6.5Förpackningstyp och innehåll

1,5 ml lösning i en typ I-glas förfylld spruta med 27 G x ½” nål av rostfritt stål, täckt med ett elastomeriskt nålskydd.

Varje förpackning innehåller 2 förfyllda sprutor.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Kyntheum är en steril injektionsvätska, lösning i förfylld spruta. Varje förfylld spruta är endast avsedd för engångsbruk. Detaljerade anvisningar om administrering av Kyntheum finns i ”Bruksanvisningen”.

För att undvika obehag på injektionsstället, vänta minst 30 minuter så att den förfyllda sprutan når rumstemperatur före injicering. Den förfyllda sprutan ska inte värmas på något annat sätt. Den förfyllda sprutan får inte skakas. Ta inte av det grå nålskyddet på den förfyllda sprutan medan du väntar på att den ska uppnå rumstemperatur.

Kyntheum ska inspekteras visuellt för partiklar och missfärgning före administrering. Kyntheum är en klar till svagt opaliserande, ofärgad till svagt gul lösning, fri från partiklar. Detta läkemedel ska inte användas om lösningen är grumlig, missfärgad eller innehåller klumpar, flagor eller partiklar.

Den förfyllda sprutan ska inte användas om den har tappats på en hård yta.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

DK-2750 Ballerup

Danmark

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/16/1155/001

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel