Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Välj språk

Lamivudine Teva Pharma B.V. (lamivudine) – Produktresumé - J05AF05

Updated on site: 08-Oct-2017

Namn på medicineringLamivudine Teva Pharma B.V.
ATC-kodJ05AF05
Ämnelamivudine
TillverkareTeva B.V.  

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Lamivudine Teva Pharma B.V. 150 mg filmdragerade tabletter

Lamivudine Teva Pharma B.V. 300 mg filmdragerade tabletter

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Lamivudine Teva Pharma B.V. 150 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 150 mg lamivudin.

Lamivudine Teva Pharma B.V. 300 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 300 mg lamivudin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Lamivudine Teva Pharma B.V. 150 mg filmdragerade tabletter

Ljusgrå, rombformad bikonvex filmdragerad tablett, ca 14,5 mm lång och 7,0 mm bred, med ”L 150” och en brytskåra ingraverat på ena sidan och med en brytskåra på den andra.

Tabletten kan delas i två lika stora doser.

Lamivudine Teva Pharma B.V. 300 mg filmdragerade tabletter

Grå, rombformad bikonvex filmdragerad tablett, ca 18,0 mm lång och 8,0 mm bred, med ”L 300” och ingraverat på ena sidan och slät på den andra.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Lamivudine Teva Pharma B.V. är indicerat för antiretroviral kombinationsbehandling av infektioner orsakade av humant immunbristvirus (hiv) hos vuxna och barn.

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling bör initieras endast av läkare med erfarenhet av att behandla hivinfektioner.

Lamivudin finns också tillgänglig som oral lösning för barn över 3 månaders ålder som väger mindre än 14 kg eller för patienter som inte kan svälja tabletter.

Dosering

Vuxna, ungdomar och barn (som väger minst 25 kg)

Den rekommenderade dosen av lamivudin är 300 mg om dagen. Detta kan administreras som antingen 150 mg två gånger om dagen eller 300 mg en gång om dagen (se avsnitt 4.4).

300 mg-tabletten är endast lämplig för dosering en gång per dag.

Barn (som väger mindre än 25 kg)

Dosering baserad på viktintervall är rekommenderad för Lamivudine Teva Pharma B.V. tabletter.

Barn som väger ≥20 kg till <25 kg: Den rekommenderade doseringen är 225 mg dagligen. Denna kan antingen administreras som 75 mg (hälften av en 150 mg tablett) på morgonen och 150 mg (en hel 150 mg tablett) på kvällen, eller som 225 mg (en och en halv 150 mg tablett) en gång dagligen.

Barn som väger 14 till ≤20 kg: Den rekommenderade dosen är 150 mg dagligen. Denna kan antingen administreras som 75 mg (hälften av en 150 mg tablett) två gånger dagligen, eller 150 mg (en hel 150 mg tablett) en gång dagligen.

Barn från 3 månaders ålder: Eftersom en exakt dosering inte kan uppnås med formuleringen 300 mg tabletter utan brytskåra i denna patientgrupp, rekommenderas att formuleringen Lamivudin Teva B.V. 150 mg tabletter med brytskåra används och att de motsvarande rekommenderade doseringsanvisningarna följs.

Barn under 3 månader: Tillgängliga data är för begränsade för att specifika doseringsrekommendationer ska kunna ges (se avsnitt 5.2).

Patienter som byter från dosering två gånger per dag till en gång per dag ska börja följa den rekommenderade doseringen för administrering en gång per dag (som beskrivs ovan) ungefär

12 timmar efter att den sista dosen inom en två gånger dagligen regim administrerats. Därefter ska patienten fortsätta att följa den rekommenderade doseringen för administrering en gång per dag (som beskrivs ovan) med ungefär 24 timmars mellanrum. I de fall där patienten ska byta tillbaka till doseringen två gånger per dag ska denna börja följa rekommenderad dosering för administrering två gånger per dag ungefär 24 timmar efter att den sista dosen som administrerats en gång per dag intagits.

Speciella patientgrupper

Äldre: För närvarande saknas data. Särskild försiktighet rekommenderas emellertid för denna åldersgrupp på grund av åldersrelaterade förändringar som försämrad njurfunktion och förändring av hematologiska parametrar.

Nedsatt njurfunktion: Plasmakoncentrationerna av lamivudin ökar vid måttligt till gravt nedsatt njurfunktion på grund av minskad clearance. Vid kreatininclearance under 30 ml/min justeras dosen genom att ge lamivudin oral lösning (se tabeller).

Doseringsrekommendationer – Vuxna, ungdomar och barn som väger minst 25 kg:

Kreatininclearance (ml/min)

Första doseringen

Fortsatt dosering

 

 

 

≥50

300 mg

300 mg en gång dagligen

 

eller

 

 

150 mg

150 mg två gång dagligen

30 till <50

150 mg

150 mg en gång dagligen

<30

Eftersom lägre doser än 150 mg

erfordras rekommenderas oral

 

lösning

 

15 till <30

150 mg

100 mg en gång dagligen

5 till <15

150 mg

50 mg en gång dagligen

≤5

50 mg

25 mg en gång dagligen

Data från lamivudinbehandling av barn med nedsatt njurfunktion saknas. Baserat på antagandet att kreatininclearance och lamivudinclearance är korrelerat på samma sätt hos barn och vuxna rekommenderas att doseringen till barn med nedsatt njurfunktion reduceras i förhållande till deras kreatininclearance på samma sätt som för vuxna. En 10 mg/ml oral lösning kan vara den lämpligaste formuleringen för att uppnå rekommenderad underhållsdos hos pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion.

Doseringsrekommendationer - Barn som är minst 3 månader och väger mindre än 25 kg:

Kreatininclearance (ml/min)

Initial dos

Underhållsdos

8 mg/kg

8 mg/kg en gång dagligen

 

eller

 

 

4 mg/kg

4 mg/kg två gånger dagligen

30 till <50

4 mg/kg

4 mg/kg en gång dagligen

15 till <30

4 mg/kg

2,6 mg/kg en gång dagligen

5 till <15

4 mg/kg

1,3 mg/kg en gång dagligen

1,3 mg/kg

0,7 mg/kg en gång dagligen

Nedsatt leverfunktion: Data från patienter med måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion har visat att lamivudins farmakokinetik inte signifikant påverkas vid nedsatt leverfunktion. Baserat på detta, är dosjustering inte nödvändig hos patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion, om inte patienten samtidigt har nedsatt njurfunktion.

Administreringssätt

Lamivudin Teva Pharma B.V. kan ges med eller utan mat.

För att säkerställa att hela dosen administreras bör tabletten/tabletterna helst sväljas hela utan att krossas.

För patienter som inte kan svälja tabletter kan tabletterna alternativt krossas och tillsättas i en liten mängd halvfast föda eller dryck. Blandningen ska intas omedelbart (se avsnitt 5.2).

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.

Lamivudine Teva Pharma B.V. rekommenderas inte som monoterapi.

Nedsatt njurfunktion: Hos patienter med måttligt till gravt nedsatt njurfunktion, är lamivudins halveringstid i plasma ökad, på grund av minskad clearance. Därför bör dosen justeras (se avsnitt 4.2).

Trippel nukleosid-terapi: Virologisk svikt och resistensutveckling har rapporterats i stor omfattning tidigt under behandlingen när lamivudin kombinerats med tenofovir-disoproxilfumarat och abakavir, liksom även med tenofovir-disoproxilfumarat och didanosine, vid behandling en gång om dagen.

Opportunistiska infektioner: Patienter som erhåller Lamivudine Teva Pharma B.V. eller annan antiretroviral behandling kan trots behandlingen fortsätta utveckla opportunistiska infektioner och andra komplikationer orsakade av hivinfektionen, varför det kliniska förloppet fortsatt ska kontrolleras noggrant av läkare med erfarenhet av behandling av hivinfektion.

Pankreatit: Ett fåtal fall av pankreatit har rapporterats. Det är emellertid inte säkerställt om orsaken var den antiretrovirala behandlingen eller den underliggande hivinfektionen. Behandlingen med Lamivudine Teva Pharma B.V. ska omedelbart avbrytas om det uppträder kliniska fynd, symtom eller avvikande laboratorievärden som talar för pankreatit.

Mitokondriell dysfunktion efter exponering in utero: Nukleos(t)idanaloger kan i varierande grad påverka mitokondriell funktion, vilket är mest uttalat med stavudin, didanosin och zidovudin. Man har

rapporterat mitokondriell dysfunktion hos hiv-negativa spädbarn som exponerats för nukleosidanaloger in utero och/eller postnatalt; dessa har främst avsett behandling med regimer innehållande zidovudin. De väsentligaste biverkningarna som rapporterats är hematologiska rubbningar (anemi, neutropeni) och metabola rubbningar (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Dessa biverkningar har ofta varit övergående. Några sent uppträdande neurologiska rubbningar har rapporterats som sällsynta (ökad tonus, kramper, onormalt beteende). Om sådana neurologiska rubbningar är övergående eller permanenta är för närvarande okänt. Dessa fynd ska övervägas för alla barn som in utero exponerats för nukleos(t)idanaloger och som uppvisar allvarliga kliniska fynd av okänd etiologi, i synnerhet neurologiska fynd. Dessa fynd påverkar inte aktuella nationella rekommendationer avseende antiretroviral terapi till gravida kvinnor för att förhindra vertikal överföring av hiv.

Vikt och metabola parametrar: Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade behandlingsriktlinjer för hiv. Lipidrubbningar ska hanteras på ett kliniskt lämpligt sätt.

Immunreaktiveringssyndrom: Hos hivinfekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi (CART), kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symptom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis jiroveci-pneumoni. Varje symptom på inflammation ska utredas och behandling påbörjas vid behov. Autoimmuna sjukdomar (såsom Graves sjukdom) har också rapporterats i samband med immunreaktivering; emellertid är den rapporterade tidpunkten för debut mer varierad och dessa händelser kan inträffa flera månader efter att behandlingen påbörjats.

Leversjukdom: Om lamivudin används samtidigt för behandling av hiv och HBV, finns ytterligare information rörande användning av lamivudin för behandling av hepatit B i produktresumén för lamivudine 100 mg.

Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsterapi löper en ökad risk för allvarliga leverbiverkningar inklusive sådana med dödlig utgång. Vid samtidig antiviral behandling av hepatit B eller C, hänvisas också till aktuell produktinformation för dessa läkemedel.

Om behandlingen med Lamivudine Teva Pharma B.V. avbryts hos patienter som samtidigt är infekterade med hepatit B-virus rekommenderas att laboratorieprover tas periodiskt på såväl leverfunktion som markörer för HBV-replikation, eftersom utsättning av lamivudin kan resultera i akut exacerbation av hepatit (se produktresumé för lamivudine 100 mg).

Patienter med nedsatt leverfunktion före behandling, inklusive kronisk aktiv hepatit, har en ökad frekvens av leverfunktionsavvikelser under antiretroviral kombinationsterapi och ska kontrolleras enligt klinisk praxis. Om det hos dessa patienter finns tecken på försämring av leversjukdomen, ska uppehåll eller avbrytande av behandlingen övervägas (se avsnitt 4.8).

Osteonekros: Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroidanvändning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Lamivudine Teva Pharma B.V. ska inte användas tillsammans med andra läkemedel som innehåller lamivudin eller läkemedel som innehåller emtricitabin (se avsnitt 4.5).

Kombinationen lamivudin och kladribin rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har bara utförts på vuxna.

Sannolikheten för metaboliska interaktioner är liten på grund av begränsad metabolism och bindning till plasmaproteiner samt nästan fullständig renal utsöndring.

Administrering av trimetoprim/sulfametoxazol (trimsulfa) 160 mg/800 mg ger en 40 %-ig ökning av lamivudins plasmanivåer på grund av trimetoprimkomponenten; sulfametoxazol interagerar inte. Emellertid behövs ingen dosjustering av lamivudin såvida inte patienten har nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2). Lamivudin har ingen effekt på trimetoprims eller sulfametoxazols farmakokinetik. När samtidig administrering är indicerad bör patienten kontrolleras noggrant kliniskt. Samtidig administrering av Lamivudine Teva Pharma B.V. och höga doser trimsulfa för behandling av Pneumocystis jiroveci-pneumoni (PCP) och toxoplasmos bör undvikas.

Risken för interaktioner bör beaktas vid samtidig administrering med andra läkemedel, särskilt om eliminationen huvudsakligen sker via njurarna genom aktiv renal sekretion särskilt via katjontransportsystemet (organic cationic transport system), t ex trimetoprim. Andra läkemedel (t ex ranitidin, cimetidin) elimineras endast delvis via denna mekanism och har inte visats interagera med lamivudin. Nukleosidanalogerna (t ex didanosin) som zidovudin, elimineras inte via denna mekanism och interagerar sannolikt inte med lamivudin.

En måttlig ökning av Cmax (28 %) observerades för zidovudine när den administrerades med lamivudin, dock ökas inte totalexponeringen (AUC) signifikant. Zidovudin har ingen effekt på lamivudins farmakokintek (se avsnitt 5.2)

På grund av likheter ska Lamivudine Teva Pharma B.V. inte användas samtidigt med andra cytidinanaloger, såsom emtricitabin. Dessutom ska Lamivudine Teva Pharma B.V. inte tas samtidigt med något annat läkemedel som innehåller lamivudin (se avsnitt 4.4).

Lamivudin hämmar intracellulär fosforylering av kladribin in vitro, vilket leder till en potentiell risk för behandlingssvikt av kladribin om de kombineras i kliniska sammanhang. Vissa kliniska resultat stöder också en potentiell interaktion mellan lamivudin och kladribin. Därför rekommenderas inte samtidig användning av lamivudin med kladribin (se avsnitt 4.4).

Lamivudin-metabolism involverar inte CYP3A, vilket gör interaktioner med läkemedel som metaboliseras i detta system (t ex PIs) osannolika.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Som en allmän regel vid beslut om användning av antiretrovirala läkemedel för behandling av hivinfektion hos gravida kvinnor, och följaktig minskning av risk för hivöverföring till det nyfödda barnet, ska hänsyn tas till både djurdata och klinisk erfarenhet från gravida kvinnor.

Djurstudier med lamivudin visade en ökning av tidig embryonal död hos kanin men inte hos råtta (se avsnitt 5.3). Lamivudin har visats passera placentan hos människa.

Data från mer än 1000 exponeringar under första trimestern och från mer än 1000 exponeringar under andra och tredje trimestern visar inte på några missbildande och foster/neonatala effekter. Lamivudine Teva Pharma B.V. kan användas under graviditet om kliniskt motiverat. Risken för missbildning hos människa är osannolik baserat på dessa data.

För patienter med samtidig hepatitinfektion som behandlas med lamivudin och därefter blir gravida bör hänsyn tas till risken för återkommande hepatit vid utsättningen av lamivudin.

Mitokondriell dysfunktion

Nukleosid- och nukleotidanaloger har in vitro och in vivo visats orsaka varierande grad av mitokondriell skada. Det finns rapporter om mitokondriell dysfunktion hos spädbarn som exponerats för nukleosidanaloger in utero och/eller efter födseln (se avsnitt 4.4).

Amning

Efter oral administrering utsöndrades lamivudin i bröstmjölk i liknande koncentrationer som de som ses i serum. Baserat på mer än 200 moder/barn-par som behandlats för hiv, är serumkoncentrationerna av lamivudin hos de ammade barnen till mödrar som behandlats för hiv väldigt låga (mindre än 4 % av moderns serumkoncentrationer) och successivt minskande till omätbara nivåer när de ammade barnen når 24 veckors ålder. Säkerhetsdata saknas för administrering av lamivudin till barn under 3 månader. Hivinfekterade kvinnor rekommenderas att inte under några omständigheter amma, för att undvika överföring av hivsmitta. Det rekommenderas att hivinfekterade mödrar inte under några omständigheter ammar sina spädbarn, detta för att undvika överföring av hivsmitta.

Fertilitet

Djurstudier visar att lamivudin inte har några effekter på fertilitet (se avsnitt 5.3).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts.

4.8Biverkningar

Följande biverkningar har rapporterats vid behandling av hiv med lamivudin.

De biverkningar som kan ha ett möjligt samband med behandlingen är listade nedan efter organsystem och frekvens. Frekvenserna är definierade som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000) och mycket sällsynta (<1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Blodet och lymfsystemet

Mindre vanliga: Neutropeni och anemi (båda i enstaka fall av grav typ), trombocytopeni. Mycket sällsynta: Aplasi av röda blodkroppar.

Metabolism och nutrition

Mycket sällsynta: Laktacidos.

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga: Huvudvärk, sömnlöshet.

Mycket sällsynta: Perifer neuropati (eller parestesi).

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga: Hosta, symtom från näsan.

Magtarmkanalen

Vanliga: Illamående, kräkningar, smärtor eller kramp i buken, diarré.

Sällsynta: Pankreatit, stegringar av amylas i serum.

Lever och gallvägar

Mindre vanliga: Övergående stegringar av leverenzymer (ASAT, ALAT).

Sällsynta: Hepatit.

Hud och subkutan vävnad

Vanliga: Utslag, alopeci.

Sällsynta: Angioödem.

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga: Artralgi, muskelproblem.

Sällsynta: Rabdomyolys.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga: Trötthet, sjukdomskänsla, feber.

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt 4.4).

Hos hivinfekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi (CART), kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna sjukdomar (såsom Graves sjukdom) har också rapporterats i samband med immunreaktivering; emellertid är den rapporterade tidpunkten för debut mer varierad och dessa händelser kan inträffa flera månader efter att behandlingen påbörjats (se avsnitt 4.4).

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med allmänt kända riskfaktorer, avancerad hivsjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

1206 hiv-infekterade pediatriska patienter i åldern 3 månader till 17 år inkluderades i studien ARROW (COL105677), 669 av dessa fick abakavir och lamivudin antingen en eller två gånger dagligen (se avsnitt 5.1). Inga ytterligare säkerhetsproblem jämfört med vuxna har identifierats bland de pediatriska patienter som fått läkemedlet antingen en eller två gånger dagligen.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Lamivudin i mycket höga doser har i akuta djurstudier inte visat någon organtoxicitet. Begränsad information finns tillgänglig över konsekvenserna av överdosering hos människa. Inga dödsfall har inträffat och alla patienterna har tillfrisknat. Inga specifika tecken eller symtom har iakttagits efter överdosering.

Om överdosering inträffar ska patienten noggrant övervakas och symtomatisk terapi ges vid behov. Eftersom lamivudin är dialyserbart, kan kontinuerlig hemodialys användas som behandling vid överdosering, även om detta inte har studerats.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: nukleosidanalog, ATC-kod: J05AF05

Verkningsmekanism

Lamivudin är en nukleosidanalog som har effekt mot hiv och hepatit B-virus (HBV). Det metaboliseras intracellulärt till sin aktiva form, lamivudin 5´-trifosfat (TP). Dess huvudsakliga verkningsmekanism är som kedjeterminator vid viralt omvänd transkription. Trifosfaten är selektiv

hämmare av hiv-1- och hiv-2-replikation in vitro och det är också aktivt mot zidovudinresistenta kliniska isolat av hiv. Inga antagonistiska effekter in vitro sågs vid användning av lamivudin och andra antiretrovirala medel (testade: abakavir, didanosin, nevirapin och zidovudin).

Resistens

Hiv-1-resistens mot lamivudin innefattar utvecklingen av en M184V-aminosyreförändring i anslutning till den aktiva delen (’active site’) av viralt omvänt transkriptas (RT). Denna variant uppkommer såväl in vitro som hos hiv1-infekterade patienter behandlade med antiretrovirala kombinationer som innehåller lamivudin. M184V-mutanter uppvisar påtagligt minskad känslighet för lamivudin och en minskad viral replikationsförmåga in vitro. Resultat från in vitro studier pekar på att zidovudin-resistenta virusisolat åter kan bli känsliga för zidovudin när de samtidigt erhåller resistens mot lamivudin. Den kliniska relevansen av sådana fynd är dock inte klart fastställd.

In vitro-data antyder att fortsatt behandling med lamivudin i en antiretroviral regim trots utveckling av M184V skulle kunna ge kvarvarande anti-retroviral aktivitet (troligen genom försämrad ”viral fitness”). Den kliniska relevansen av dessa fynd är inte fastställd. De kliniska data som finns tillgängliga är mycket begränsade och utesluter någon tillförlitlig slutsats inom detta område. I vilket fall är alltid byte till lämpliga NRTIs att föredra framför bibehållen terapi med lamivudin. Därför ska behandling med lamivudin trots utveckling av M184V-mutationen endast övervägas i de fall där inga andra aktiva NRTIs finns tillgängliga.

Korsresistens som uppkommit till följd av M184V RT-mutationer begränsar sig till terapiklassen nukleosida antiretroviraler. Zidovudin och stavudin bibehåller sin antiretrovirala effekt mot lamivudinresistent hiv-1. Abakavir bibehåller sin antiretrovirala aktivitet mot lamivudin-resistent hiv-1 som endast har M184V-mutationen. M184V RT-mutanten uppvisar en <4-faldigt minskad känslighet för didanosin men den kliniska betydelsen av detta är inte känd. Testning av känsligheten in vitro har inte standardiserats och resultaten kan variera beroende på metodologiska faktorer.

Lamivudin uppvisar in vitro låg cytotoxicitet gentemot perifera lymfocyter i blod, mot etablerade lymfocyt- och monocyt-makrofagcellinjer och mot olika benmärgsstamceller.

Klinisk effekt och säkerhet

I kliniska prövningar har det visats att lamivudin i kombination med zidovudin reducerat hiv-1-virusmängd och ökat antalet CD4-celler. Kliniska ”end-point”-data indikerar att lamivudin i kombination med zidovudin resulterar i en signifikant minskning av risken för sjukdomsutveckling och dödlighet.

Kliniska studier visar att lamivudin tillsammans med zidovudin fördröjer uppkomsten av zidovudinresistenta isolat hos individer utan tidigare antiretroviral behandling.

Lamivudin har i stor utsträckning använts som komponenter i antiretroviral kombinationsterapi med andra antiretrovirala läkemedel av samma terapiklass (NRTIs) eller olika terapiklasser (PIs, icke-NRTIs).

Multipel antiretroviral kombinationsbehandling som innehåller lamivudin har visats vara effektiv hos patienter som ej tidigare behandlats med antiretroviral terapi, liksom hos patienter som uppvisar virus med M184V-mutationer.

Förhållandet mellan hivs känslighet in vitro för lamivudin och kliniskt svar på behandling som innehåller lamivudin undersöks fortlöpande.

Lamivudin i doser på 100 mg om dagen har också visats vara effektivt för behandling av vuxna patienter med kronisk HBV infektion (för detaljer om kliniska studier, se produktinformation för lamivudin 100 mg). Vid behandling av hivinfektion har dock endast en dos på 300 mg lamivudin om dagen (i kombination med andra antiretrovirala medel) visats vara effektiv.

Lamivudin har inte specifikt undersökts hos hivpatienter som samtidigt är infekterade med HBV.

Dosering en gång om dagen (300 mg en gång om dagen): En klinisk studie har visat att lamivudin doserat en gång om dagen har likvärdig effekt som dosering två gånger om dagen. Dessa resultat uppnåddes i en population som tidigare ej behandlads med antiretroviral terapi och som främst bestod av asymptomatiska hivinfekterade patienter (CDC stadium A).

Pediatrisk population

En randomiserad jämförelse av en doseringsregim med administrering av abakavir och lamivudin en gång dagligen jämfört med två gånger dagligen genomfördes inom en randomiserad, multicenter, kontrollerad studie av hiv-infekterade pediatriska patienter. 1206 barn i åldern 3 månader till 17 år inkluderades i studien ARROW (COL105677) och doserades efter viktintervall enligt doseringsrekommendationerna i Världshälsoorganisationens behandlingsriktlinje (Antiretroviral behandling av hiv-infektion hos spädbarn och barn, 2006). Efter 36 veckor på en regim med doseringen av abakavir och lamivudin två gånger dagligen randomiserades 669 lämpliga patienter till att antingen fortsätta med dosering två gånger dagligen eller till att byta dosering till abakavir och lamivudin en gång dagligen under minst 96 veckor. Notera att från denna studie erhölls inga kliniska data för barn under ett år. Resultaten sammanfattas i tabellen nedan:

Virologiskt svar baserat på plasma hiv-1 RNA lägre än 80 kopior/ml vid vecka 48 och vecka 96 hos personer som randomiserats i studien ARROW antingen till doseringen abakavir+lamivudin en gång dagligen eller två gånger dagligen (observerad analys).

 

Två gånger dagligen

En gång dagligen

 

N (%)

N (%)

Vecka 0

(Efter ≥36 veckor på behandling)

Plasma hiv-1 RNA

250/331 (76)

237/335 (71)

<80 kopior/ml

 

 

Riskskillnad (en gång

-4,8 % (95 % KI -11,5

% till +1,9 %), p=0,16

dagligen-två gånger

 

 

dagligen)

 

 

 

Vecka 48

 

Plasma hiv-1 RNA <80

242/331 (73)

236/330 (72)

kopior/ml

 

 

Riskskillnad (en gång

-1,6 % (95 % KI -8,4 % till +5,2 %), p=0,65

dagligen-två gånger

 

 

dagligen)

 

 

 

Vecka 96

 

Plasma hiv-1 RNA

234/326 (72)

230/331 (69)

<80 kopior/ml

 

 

Riskskillnad (en gång

-2,3 % (95 % KI -9,3 % till +4,7 %), p=0,52

dagligen–två gånger

 

 

dagligen)

 

 

I en farmakokinetisk studie (PENTA 15), bytte fyra virologiskt kontrollerade patienter som var yngre än 12 månader från abakavir plus lamivudin oral lösning två gånger dagligen till doseringsregimen en gång dagligen. Tre av patienterna hade omätbara virusnivåer och en hade plasma hiv-RNA

900 kopior/ml vid vecka 48. Inga säkerhetsproblem observerades hos dessa patienter.

Non-inferiority uppvisades i gruppen som fick abakavir + lamivudin en gång dagligen jämfört med gruppen som fick abakavir+lamivudin två gånger dagligen enligt den förbestämda non-inferiority marginalen på -12 %, för primär endpoint <80 kopior/ml vid vecka 48 samt vid vecka 96 (sekundär endpoint) och alla andra testade gränsvärden (<200 kopior/ml, <400 kopior/ml, <1000 kopior/ml). Samtliga av dessa värden var väl inom marginalen för non-inferiority. Subgruppsanalyser med syfte att

testa för heterogenitet vid en gång mot två gånger dagligen visade ingen signifikant påverkan av kön, ålder eller virusmängd vid randomisering. Slutsatserna stödde non-inferiority oavsett analysmetod.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Lamivudin absorberas väl från magtarmkanalen och biotillgängligheten hos vuxna efter oralt intaget lamivudin är normalt 80-85 %. Efter oral administrering uppnås maximal serumkoncentration (Cmax) efter i genomsnitt ca en timme (tmax). Baserat på data hämtat från en studie på friska frivilliga, är medelvärdet (CV) för steady-state Cmax och Cmin för lamivudin i plasma efter en terapeutisk dos på 150 mg två gånger om dagen 1,2 μg/ml (24 %) respektive 0,09 μg/ml (27 %). Medelvärdet (CV) av AUC över ett dosintervall på 12 timmar är 4,7 μg h/ml (18 %). Vid en terapeutisk dos på 300 mg en

gång om dagen är medelvärdet för Cmax, Cmin och 24-timmars AUC 2,0 μg/ml (26 %), 0,04 μg/ml (34 %) respektive 8,9 μg h/ml (21 %).

150 mg-tabletten är bioekvivalent och proportionell i förhållande till dos med 300 mg-tabletten med hänsyn till AUC, Cmax och tmax. Administrering av lamivudin tabletter är bioekvivalent med administrering av lamivudin oral lösning med avseende på AUCoch Cmax hos vuxna. Skillnader i absorption har setts mellan vuxna och pediatriska patientgrupper (se speciella patientgrupper).

Samtidigt födointag med lamivudin resulterar i fördröjd tmax och sänkt Cmax (minskat med 47 %). Dock påverkas inte mängden absorberat lamivudin (baserat på AUC).

Administrering av krossade tabletter med en liten mängd halvfast föda eller dryck förväntas inte ha någon påverkan på den farmaceutiska kvaliteten och borde därför inte förändra den kliniska effekten. Denna slutsats baseras på fysiologisk-kemiska och farmakokinetiska data och förutsätter att patienten krossar och intar hela dosen (100 % av tabletten) omedelbart.

Kombinationsbehandling med zidovudin ökar mängden zidovudin i plasma med 13 % och Cmax ökar med 28 %. Detta anses inte ha någon betydelse för patientens säkerhet och därför behövs ingen dosjustering.

Distribution

Intravenösa studier har visat att den genomsnittliga distributionsvolymen är 1,3 l/kg. Den observerade halveringstiden är 5 till 7 timmar. Total clearance av lamivudin är i genomsnitt ca 0,32 l/h/kg, och sker huvudsakligen renalt (>70 %) via det organiska katjontransportsystemet.

Lamivudins farmakokinetik är linjär i terapeutiska doser och uppvisar begränsad bindning till det viktigaste plasmaproteinet albumin (<16 %-36 % bindning till serumalbumin in vitro).

Begränsade data visar att lamivudin passerar till centrala nervsystemet (CNS) och når cerebrospinalvätskan (CSF). Genomsnittlig kvot av CSF/serumkoncentration av lamivudin 2-4 timmar efter peroral administrering var cirka 0,12. Den verkliga omfattningen av passagen till CNS för lamivudin är okänd liksom dess kliniska betydelse.

Metabolism

Den aktiva formen av lamivudin, intracellulärt lamivudintrifosfat, har en förlängd terminal halveringstid i cellen (16 till 19 timmar) jämfört med lamivudins halveringstid i plasma (5 till 7 timmar). Hos 60 vuxna friska frivilliga har lamivudin. 300 mg en gång om dagen visats vara

ekvivalent vid steady-state med lamivudin 150 mg två gånger om dagen, vad gäller AUC24 och Cmax för intracellulära trifosfater.

Lamivudin utsöndras huvudsakligen i oförändrad form via njurarna. Sannolikheten för metaboliska läkemedelsinteraktioner med lamivudin är liten beroende på begränsad levermetabolism (5-10 %) och låg grad av bindning till plasmaproteiner.

Eliminering

Studier på patienter med nedsatt njurfunktion visar att eliminationen av lamivudin påverkas av försämrad njurfunktion. Rekommenderade doser för patienter med kreatin-clearance lägre än 50 ml/min framgår av doseringavsnittet (se avsnitt 4.2).

En interaktion med trimetoprin, ett innehållsämne i trimsulfa orsakar en 40 %-ig ökning av lamivudinexponering vid terapeutiska doser. Dosjustering är inte nödvändig om inte patienten samtidigt har nedsatt njurfunktion. (se avsnitt 4.2 och 4.5). Administrering av trimsulfa tillsammans med lamivudin till patienter med nedsatt njurfunktion bör ske först efter noggrant övervägande.

Speciella patientgrupper

Barn: Den absoluta biotillgängligheten av lamivudin (cirka 58-66 %) var lägre hos barn under 12 år. Hos barn uppvisade administrering av tabletter ett högre AUCoch Cmax för lamivudin i plasma än oral lösning. Barn som får lamivudin oral lösning enligt rekommenderad doseringsregim uppnår en exponering av lamivudin i plasma inom samma intervall som observerats hos vuxna. Barn som får lamivudin orala tabletter enligt rekommenderad doseringsregim uppnår en högre exponering av lamivudin i plasma än barn som får oral lösning, eftersom högre doser, i mg/kg, administreras med tabletten samt beroende på att tabletten har högre biotillgänglighet (se avsnitt 4.2). Farmakokinetiska studier genomförda på barn med både oral lösning och tabletter har visat att dosering en gång dagligen ger ett likvärdigt AUC0-24 som dosering två gånger dagligen, när samma dagliga totaldos används.

Farmakokinetiska data är begränsade för patienter yngre än 3 månader. Hos en vecka gamla spädbarn, var lamivudin-clearance efter oralt intag reducerat jämfört med äldre pediatriskas patienter, vilket troligen beror på outvecklad njurfunktion och varierande absorption. För att åstadkomma likartad exponering som hos vuxna och barn, är därför en lämplig dos 4 mg/kg/dag till spädbarn. Skattningar av den glomerulär filtrationen, tyder på att en lämplig dos till barn från 6 veckors ålder skulle kunna vara 8 mg/kg/dag för att uppnå en likartad exponering som hos vuxna.

Farmakokinetiska data har erhållits från 3 farmakokinetiska studier (PENTA 13, PENTA 15 och substudien ARROW PK) på barn under 12 år. Data visas i tabellen nedan:

Sammanfattning av lamivudin AUC (0-24) (µg.h/ml) i plasma vid steady state och statistiska jämförelser för oral administrering en och två gånger dagligen mellan olika studier

 

 

Lamivudin

Lamivudin

Jämförelse

Studie

Åldersgrupp

8 mg/kg

4 mg/kg

mellan dosering

 

 

Dosering en gång

Dosering två

en och två

 

 

dagligen

gånger dagligen

gånger dagligen

 

 

Geometriskt

Geometriskt

GLS mean ratio

 

 

medelvärde

medelvärde

(90 % Kl)

 

 

(95 % KI)

(95 % KI)

 

ARROW PK

3 till 12 år (N=35)

13,0

12,0

1,09

Substudie

 

(11,4, 14,9)

(10,7, 13,4)

(0,979, 1,20)

Del 1

 

 

 

 

PENTA 13

2 till 12 år (N=19)

9,80

8,88

1,12

 

 

(8,64, 11,1)

(7,67, 10,3)

(1,03, 1,21)

PENTA 15

3 till 36 månader

8,66

9,48

0,91

 

(N=17)

(7,46, 10,1)

(7,89, 11,40)

(0,79, 1,06)

För de fyra patienterna i studien PENTA 15 som var under 12 månader och som bytte från doseringsregimen två gånger dagligen till en gång dagligen (se avsnitt 5.1) var det geometriska medelvärdet för AUC (0-24) (95 % KI) för lamivudin i plasma 10,31 (6,26, 17,0) µg.h/ml vid dosering en gång dagligen och 9,24 (4,66, 18,3) g.h/ml vid dosering två gånger dagligen.

Graviditet: Lamivudins farmakokinetik i senare delen av graviditeten var likartad den hos icke-gravida kvinnor efter peroral administrering.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Administrering av höga doser lamivudin i toxicitetsstudier i djur, gav inte upphov till någon omfattande organtoxicitet. Vid de högsta dosnivåerna, fann man vissa tecken på påverkan på lever- och njurfunktion och i vissa fall dessutom minskad levervikt. De observerade klinskt relevanta effekterna var en reduktion av antalet röda blodkroppar och neutropeni.

Lamivudin var inte mutagent i bakterietester men liksom många nukleosidanaloger visar de aktivitet i däggdjurstester in vitro såsom muslymfomtestet. Lamivudin var inte genotoxiskt in vivo i doser som gav upp till 40-50 gånger högre plasmakoncentrationer än de kliniska plasmanivåerna. Eftersom den mutagena aktiviteten av lamivudin in vitro inte kunnat konfirmeras i in vivo försök, bedöms det inte föreligga någon risk för genotoxicitet hos patienter som är under behandling.

En transplacentär genotoxicitetsstudie utförd på apor jämförde zidovudin enbart med kombinationen av zidovudin och lamivudin vid exponering som motsvarar den hos människa. Studien visade att foster som exponerades in utero för kombinationen upprätthöll en högre grad av inkorporering av nukleosidanalog-DNA i ett flertal organ hos fostren och visade belägg för mer telomerförkortning än hos de som enbart exponerats för zidovudin. Den kliniska betydelsen av dessa fynd är okänd.

Resultat från långtidsstudier på råttor och möss påvisade ingen karcinogenicitet som har relevans för människa.

En fertilitetsstudie på råttor påvisade att lamivudin inte hade någon effekt på manlig eller kvinnlig fertilitet.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Natriumstärkelseglykolat (Typ A)

Magnesiumstearat

Filmdragering

Hypromellos 3cP

Hypromellos 6cP

Titandioxid

Makrogol 400

Polysorbat 80

Gul järnoxid

Svart järnoxid

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

2 år

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Blister

Vit, ogenomskinlig PVC/PVdC-aluminiumblister

Förpackningsstorlekar på 20, 30, 60, 80, 90, 100 och 500 filmdragerade tabletter.

Tablettburk

Vita, ogenomskinliga HDPE-tablettburkar med ogenomskinliga barnskyddande skruvlock i polyeten med induktionsförsegling

Lamivudin Teva Pharma B.V. 150 mg filmdragerade tabletter: 50 ml tablettburk med 60 filmdragerade tabletter.

Lamivudin Teva Pharma B.V. 300 mg filmdragerade tabletter: 60 ml tablettburk med 30 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nederländerna

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Lamivudin Teva Pharma B.V. 150 mg filmdragerade tabletter

EU/1/09/596/001

20 tabletter (blister)

EU/1/09/596/002

30 tabletter (blister)

EU/1/09/596/003

60 tabletter (blister)

EU/1/09/596/004

90 tabletter (blister)

EU/1/09/596/005

100 tabletter (blister)

EU/1/09/596/006

500 tabletter (blister)

EU/1/09/596/007

60 tabletter (flaska)

EU/1/09/596/015

80 tabletter (blister)

Lamivudin Teva Pharma B.V. 300 mg filmdragerade tabletter

EU/1/09/596/008

20 tabletter (blister)

EU/1/09/596/009

30 tabletter (blister)

EU/1/09/596/010

60 tabletter (blister)

EU/1/09/596/011

90 tabletter (blister)

EU/1/09/596/012

100 tabletter (blister)

EU/1/09/596/013

500 tabletter (blister)

EU/1/09/596/014

30 tabletter (flaska)

EU/1/09/596/016

80 tabletter (blister)

 

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 10 december 2009

Datum för den senaste förnyelsen: 11 september 2014

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

{MM/ÅÅÅÅ}

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel