Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lonquex (lipegfilgrastim) – Produktresumé - L03AA14

Updated on site: 08-Oct-2017

Namn på medicineringLonquex
ATC-kodL03AA14
Ämnelipegfilgrastim
TillverkareSicor Biotech UAB

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Lonquex 6 mg injektionsvätska, lösning

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje förfylld spruta innehåller 6 mg lipegfilgrastim* i 0,6 ml lösning.

1 ml injektionsvätska, lösning, innehåller 10 mg lipegfilgrastim.

Den aktiva substansen är ett kovalent konjugat av filgrastim** med metoxipolyetylenglykol (PEG) via en kolhydratkedja.

*Detta är enbart baserat på proteininnehåll. Koncentrationen är 20,9 mg/ml (d.v.s. 12,6 mg per förfylld spruta), inberäknat PEG-delen och kolhydratkedjan.

**Filgrastim (rekombinant metionyl human granulocytkolonistimulerande faktor [G-CSF] framställs med rekombinant DNA-teknik i Escherichia coli-celler.

Styrkan hos detta läkemedel ska inte jämföras med styrkan hos ett annat pegylerat eller icke-pegylerat protein i samma terapeutiska grupp. För mer information, se avsnitt 5.1.

Hjälpämnen med känd effekt

Varje förfylld spruta innehåller 30 mg sorbitol.

Varje förfylld spruta innehåller mindre än 1 mmol (23 mg natrium).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Injektionsvätska, lösning

Klar, färglös lösning

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Reduktion av durationen av neutropeni och incidensen av febril neutropeni hos vuxna patienter som behandlas med cytotoxisk kemoterapi för malignitet (med undantag för kronisk myeloisk leukemi och myelodysplastiska syndrom).

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling med Lonquex ska inledas och ske under överinseende av läkare med erfarenhet av onkologi eller hematologi.

Dosering

En dos av 6 mg lipegfilgrastim (en förfylld spruta med Lonquex) rekommenderas för varje kemoterapicykel, administrerad cirka 24 timmar efter cytotoxisk kemoterapi.

Särskilda populationer

Äldre patienter

I kliniska studier med ett begränsat antal äldre patienter sågs ingen relevant åldersrelaterad skillnad med avseende på lipegfilgrastims effekt eller säkerhetsprofiler. Dosjustering är därför inte nödvändig till äldre patienter.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Tillgänglig information finns i avsnitt 5.2 men inga doseringsrekommendationer kan fastställas.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Tillgänglig information finns i avsnitt 5.2 men inga doseringsrekommendationer kan fastställas.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Lonquex för barn och ungdomar upp till 17 år har ännu inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2.

Administreringssätt

Lösningen administreras som en subkutan injektion (s.c.) i buk, överarm eller lår.

Anvisningar om hantering av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

Endast patienter som är väl motiverade, som har fått tillräcklig undervisning och som har tillgång till specialistråd, ska administrera Lonquex till sig själv. Den första injektionen av Lonquex ska ges under direkt överinseende av vårdpersonal.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

Allmänt

Säkerhet och effekt för Lonquex har inte undersökts hos patienter som får hög dos kemoterapi. Lonquex ska inte användas för att öka dosen av cytotoxisk kemoterapi utöver fastställda doseringsregimer.

För att öka spårbarheten ska produktnamnet och tillverkningssatsnumret på det administrerade läkemedlet tydligt anges i patientjournalen.

Allergiska reaktioner och immungenicitet

Patienter som är överkänsliga mot G-CSF eller dess derivat löper även risk för överkänslighetsreaktioner mot lipegfilgrastim på grund av möjlig korsreaktivitet. Behandling med lipegfilgrastim ska inte ges till dessa patienter på grund av risken för korsreaktioner.

De flesta biologiska läkemedel utlöser någon nivå av antikroppssvar mot läkemedlet. Detta antikroppssvar kan i vissa fall leda till biverkningar eller minskad effekt. Vid uteblivet svar på behandlingen bör patienten genomgå ytterligare utredning.

Om en allvarlig allergisk reaktion uppträder ska lämplig behandling ges och patienten följas noga under flera dagar.

Hematopoetiska systemet

Behandling med lipegfilgrastim förebygger inte trombocytopeni och anemi orsakad av myelosuppressiv kemoterapi. Lipegfilgrastim kan även orsaka reversibel trombocytopeni (se avsnitt 4.8). Regelbunden kontroll av trombocytantalet och hematokritvärden rekommenderas.

Särskild försiktighet ska iakttas vid administrering av cytostatika, i monoterapi eller i kombination, som visats orsaka allvarlig trombocytopeni.

Leukocytos kan förekomma (se avsnitt 4.8). Inga biverkningar som direkt kan hänföras till leukocytos har rapporterats. Ett ökat antal leukocyter är förenligt med de farmakodynamiska effekterna av lipegfilgrastim. Leukocytantalet kontrolleras regelbundet på grund av de kliniska effekterna av lipegfilgrastim och risken för leukocytos. Om lekocytantalet är högre än 50 x 109/l efter förväntat nadir, ska lipegfilgrastim sättas ut omedelbart.

Ökad hematopoetisk aktivitet i benmärgen som svar på behandling med tillväxtfaktorer har förknippats med övergående positiva fynd vid skelettscintigrafi. Detta bör beaktas vid tolkning av resultat från skelettscintigrafi.

Patienter med myeolid leukemi eller myelodysplastiskt syndrom

Granulocytkolonistimulerande faktor kan främja tillväxt av myeloida celler och vissa icke-myeloida celler in vitro.

Säkerhet och effekt för Lonquex har inte undersökts hos patienter med kronisk myeloisk leukemi, myelodysplastiska syndrom eller sekundär akut myeloisk leukemi och ska därför inte användas till dessa patienter. Särskild försiktighet ska iakttas för att skilja diagnosen blasttransformation av kronisk myeloisk leukemi från akut myeloisk leukemi.

Mjältpåverkan

I allmänhet asymtomatiska fall av mjältförstoring har rapporterats efter administrering av lipegfilgrastim (se avsnitt 4.8) och mycket sällsynta fall av mjältruptur, även fatala, har rapporterats efter administrering av G-CSF eller dess derivat (se avsnitt 4.8). Mjältens storlek ska därför övervakas noggrant (t.ex. klinisk undersökning, ultraljud). Diagnos på mjältruptur bör övervägas hos patienter som rapporterar smärta i övre vänstra delen av buken eller vid skulderbladsspetsen.

Lungpåverkan

Lungpåverkan, särskilt interstitiell pneumoni har rapporterats efter administrering av lipegfilgrastim (se avsnitt 4.8). Hos patienter som nyligen haft lunginfiltrat eller lunginflammation kan risken vara större.

Debut av pulmonella symtom som hosta, feber och dyspné förenat med radiologiska fynd såsom lunginfiltrat och försämrad lungfunktion tillsammans med ett ökat neutrofilantal kan vara begynnande tecken på akut andnödssyndrom (ARDS) (se avsnitt 4.8). Under sådana omständigheter ska läkaren avgöra om behandlingen med Lonquex bör avbrytas och lämplig behandling ges.

Vaskulära biverkningar

Kapillärläckagesyndrom har rapporterats efter administrering av G-CSF eller derivat och utmärks av hypotoni, hypoalbuminemi, ödem och hemokoncentration. Patienter som utvecklar symtom på kapillärläckagesyndrom ska övervakas noga och deras symtom behandlas rutinmässigt, vilket kan innebära intensivvård (se avsnitt 4.8).

Patienter med sicklecellanemi

Sicklecellkris har associerats med användning av G-CSF eller dess derivat hos patienter med sicklecellanemi (se avsnitt 4.8). Därför bör läkare iaktta försiktighet när Lonquex ges till patienter med sicklecellanemi och noggrann monitorering av lämpliga kliniska parametrar och laboratorievärden ska ske. Dessutom bör man vara uppmärksam på möjligt samband mellan Lonquex och mjältförstoring samt vasoocklusiv kris.

Hypokalemi

Hypokalemi kan förekomma (se avsnitt 4.8). Hos patienter med förhöjd risk för hypokalemi på grund av underliggande sjukdom eller samtidiga läkemedel rekommenderas noggrann monitorering av kaliumnivån i serum och vid behov ge kaliumtillskott.

Hjälpämnen med känd effekt

Detta läkemedel innehåller sorbitol. Patienter med följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte ta detta läkemedel: fruktosintolerans.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per förfylld spruta, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

På grund av snabbt delande myeloiska cellers potentiella känslighet för cytotoxisk kemoterapi bör Lonquex administreras ungefär 24 timmar efter cytotoxisk kemoterapi. Samtidig användning av lipegfilgrastim och något kemoterapeutikum har inte utvärderats hos patienter. I djurmodeller har samtidig administrering av G-CSF och 5-fluorouracil (5-FU) eller andra antimetaboliter visats potentiera myelosuppression.

Säkerhet och effekt för Lonquex har inte utvärderats hos patienter som behandlas med kemoterapi med fördröjd myelosuppression, t.ex. nitrososurea.

Möjligheten för interaktion med litium, som också främjar frisättning av neutrofila leukocyter, har inte undersökts specifikt. Det finns inga belägg för att en sådan interaktion skulle vara skadlig.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns mycket begränsade data (mindre än 300 graviditeter) från användning av lipegfilgrastim i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Lonquex under graviditet.

Amning

Det är okänt om lipegfilgrastim/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för barnet som ammas kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med Lonquex.

Fertilitet

Inga data finns tillgängliga. Djurstudier med G-CSF och dess derivat tyder inte på skadliga effekter på fertiliteten (se avsnitt 5.3).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Lonquex har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den vanligast rapporterade biverkningen är muskuloskeletal smärta. Muskuloskeletal smärta är i regel lindrig till måttlig, övergående och kan hos de flesta patienter kontrolleras med vanliga analgetika.

Kapillärläckagesyndrom, som kan vara livshotande om inte behandling sätts in omedelbart, har rapporterats mestadels hos cancerpatienter som behandlas med kemoterapi efter det att de fått G-CSF eller derivat (se avsnitt 4.4 och delavsnittet ”Beskrivning av valda biverkningar” i avsnitt 4.8).

Lista över biverkningar i tabellform

Säkerhet för lipegfilgrastim har utvärderats utifrån resultat från kliniska studier omfattande 506 patienter och 76 friska frivilliga som behandlats minst en gång med lipegfilgrastim ingick.

Biverkningarna som anges nedan i tabell 1 klassificeras efter organsystem. Frekvensområdena definieras enligt följande konvention:

Mycket vanliga:

≥ 1/10

Vanliga:

≥ 1/100, < 1/10

Mindre vanliga:

≥ 1/1,000, < 1/100

Sällsynta:

≥ 1/10 000, < 1/1 000

Mycket sällsynta:

< 1/10 000

Ingen känd frekvens:

kan inte beräknas från tillgängliga data

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1: Biverkningar

 

 

Organsystem

 

Frekvens

Biverkning

Blodet och lymfsystemet

 

Vanliga

Trombocytopeni*

 

 

Mindre vanliga

Leukocytos*, mjältförstoring*

Immunsystemet

 

Mindre vanliga

Överkänslighetsreaktioner*

Metabolism och nutrition

 

Vanliga

Hypokalemi*

Centrala och perifera

 

Vanliga

Huvudvärk

nervsystemet

 

 

 

Blodkärl

 

Ingen känd frekvens

Kapillärläckagesyndrom*

Andningsvägar, bröstkorg och

 

Mindre vanliga

Lungpåverkan*

mediastinum

 

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

Vanliga

Hudreaktioner*

 

 

Mindre vanliga

Reaktioner vid injektions-

 

 

 

stället*

Muskuloskeletala systemet och

 

Mycket vanliga

Muskuloskeletal smärta*

bindväv

 

 

 

Allmänna symtom och/eller

 

Vanliga

Bröstsmärta

symtom vid

 

 

 

administreringsstället

 

 

 

Undersökningar

 

Mindre vanliga

Förhöjt alkaliskt fosfatas i

 

 

 

blodet*, förhöjt

 

 

 

laktatdehydrogenas i blodet*

*se ”Beskrivning av valda biverkningar” nedan

 

Beskrivning av valda biverkningar

 

 

Trombocytopeni och leukocytos har rapporterats (se avsnitt 4.4).

 

Mjältförstoring, i allmänhet asymtomatisk, har rapporterats (se avsnitt 4.4)

Överkänslighetsreaktioner, t.ex. allergiska hudreaktioner, urtikaria, angioödem och allvarliga allergiska reaktioner kan förekomma.

Hypokalemi har rapporterats (se avsnitt 4.4).

Lungpåverkan, särskilt interstitiell pneumoni har rapporterats (se avsnitt 4.4). Dessa lungbiverkningar kan även omfatta lungödem, lunginfiltrat, lungfibros, andningssvikt eller ARDS (se avsnitt 4.4).

Hudreaktioner, t.ex. erytem och hudutslag, kan förekomma.

Reaktioner vid injektionsstället, t.ex. förhårdnad vid injektionsstället och smärta vid injektionsstället, kan förekomma.

De vanligast rapporterade biverkningarna är muskuloskeletal smärta, t.ex. skelettsmärta och myalgi. Muskuloskeletal smärta är i regel lindrig till måttlig, övergående och kan hos de flesta patienter kontrolleras med vanliga analgetika.

Reversibel, lindrig till måttlig förhöjning av alkalisk fosfatas och laktatdehydrogenas kan förekomma utan relaterade kliniska effekter. Förhöjningar av alkaliskt fosfatas och laktatdehydrogenas beror högst sannolikt på ökningen av neutrofiler.

Vissa biverkningar har ännu inte observerats med lipegfilgrastim men anses i allmänhet vara orsakade av C-CSF och dess derivat:

Blodet och lymfsystemet

-Mjältruptur, inklusive fall med dödlig utgång (se avsnitt 4.4)

-Sicklecellkris hos patienter med sicklecellanemi (se avsnitt 4.4)

Blodkärl

-Kapillärläckagesyndrom

Fall av kapillärläckagesyndrom har rapporterats efter marknadsintroduktionen vid användning av G-CSF eller derivat. Dessa fall har normalt drabbat patienter med långt framskridna tumörsjukdomar, sepsis, som behandlas med flera kemoterapipreparat eller som genomgår aferes (se avsnitt 4.4).

Hud och subkutan vävnad

-Akut febril neutrofil dermatos (Sweets syndrom)

-Kutan vaskulit

Pediatrisk population

Erfarenheten hos barn är begränsad till en engångsdosstudie i fas 1 med 21 pediatriska patienter i åldern 2 till < 18 år (se avsnitt 5.1), som inte indikerade någon skillnad i säkerhetsprofilen för lipegfilgrastim hos barn jämfört med den hos vuxna. Behandlingsrelaterade biverkningar var ryggvärk, skelettsmärta och ökat neutrofilantal (1 händelse vardera).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Det finns ingen erfarenhet av överdosering med lipegfilgrastim. I händelse av överdosering ska antalet leukocyter och trombocyter räknas regelbundet och mjältens storlek monitoreras noggrant (t.ex. klinisk undersökning, ultraljud).

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Immunstimulerande medel, kolonistimulerande faktorer, ATC-kod: L03AA14

Verkningsmekanism

Lipegfilgrastim är ett kovalent konjugat av filgrastim med en enda metoxipolyetylenglykolmolekyl (PEG) via en kolhydratkedja bestående av glycin, N-acetylneuraminsyra och N-acetylgalaktosamin. Den genomsnittlig molekylmassan är cirka 39 kDa varav proteindelen utgör cirka 48 %. Human G-CSF är ett glykoprotein som reglerar produktion och frisättning av neutrofila granulocyter från benmärgen. Filgrastim är en icke-glykosylerad rekombinant metionylerad human G-CSF. Lipegfilgrastim är en form av filgrastim med förlängd verkningstid på grund av minskad renalt clearance. Lipegfilgrastim binder till humana G-CSF-receptorer på samma sätt som filgrastim och pegfilgrastim.

Farmakodynamisk effekt

Lipegfilgrastim och filgrastim gav en markant ökning av antalet neutrofila leukocyter i perifert blod inom 24 timmar efter administrering, med en mindre ökning av antalet monocyter och/eller lymfocyter. Dessa resultat tyder på att det är G-CSF-delen av lipegfilgrastim som står bakom den förväntade aktiviteten hos denna tillväxtfaktor: stimulering av proliferation av hematopoetiska progenitorceller, differentiering till mogna celler och frisättning till perifert blod. Denna effekt omfattar inte bara förstadier till neutrofiler utan även andra progenitorceller som kan differentieras till en eller flera celltyper samt pluripotenta hematopoetiska stamceller. G-CSF ökar även neutrofilernas antibakteriella aktivitet, inklusive fagocytos.

Klinisk effekt och säkerhet

Lipegfilgrastim givet en gång per cykel undersöktes i två pivotala randomiserade dubbelblinda kliniska studier av patienter som behandlades med myelosuppressiv kemoterapi.

Den första pivotala (fas III) kliniska studien XM22-03 var en aktivt kontrollerad studie av

202 patienter med bröstcancer i stadium II-IV som fick upp till 4 cykler kemoterapi bestående av doxorubicin och docetaxel. Patienter randomiserades i förhållandet 1:1 till att få 6 mg lipegfilgrastim eller 6 mg pegfilgrastim. Studien visade ”non-inferiority” d.v.s. ekvivalens mellan 6 mg lipegfilgrastim och 6 mg pegfilgrastim för det primära resultatmåttet, duration av svår neutropeni (DSN) under den första kemoterapicykeln (se tabell 2).

Tabell 2: DSN, svår neutropeni (SN) och febril neutropeni (FN) under cykel 1 i studie XM22-03 (ITT)

 

Pegfilgrastim 6 mg

 

Lipegfilgrastim 6 mg

 

(n = 101)

 

 

(n = 101)

DSN

 

 

 

 

Medelvärde ± SD (d)

0,9 ± 0,9

 

 

0,7 ± 1,0

LS-medelvärde

 

 

-0,186

95 % KI

 

-0,461 till 0,089

SN

 

 

 

 

Incidens (%)

51,5

 

 

43,6

FN

 

 

 

 

Incidens (%)

3,0

 

1,0

ITT = Intent-to-treat-population (alla randomiserade patienter) SD = standardavvikelse

d = dagar

KI = konfidensintervall

LS-medelvärde (minstakvadrat-medelvärde för skillnaden lipegfilgrastim – pegfilgrastim) och KI från multivariat Poissons regressionsanalys

Den andra pivotala (fas III) kliniska studien XM22-04 var en placebokontrollerad studie av 375 patienter med icke-småcellig lungcancer som fick upp till 4 cykler kemoterapi bestående av cisplatin och etoposid. Patienter randomiserades i förhållandet 2:1 till att få antingen 6 mg lipegfilgrastim eller placebo. Resultaten av studien presenteras i tabell 3. När huvudstudien var

avslutad, var incidensen av dödsfall 7,2 % (placebo) och 12,5 % (6 mg lipegfilgrastim) även om den totala incidensen av dödsfall var likartad mellan placebo och lipegfilgrastim (44,8 % och 44,0 %; säkerhetspopulation) efter uppföljningsperioden på 360 dagar.

Tabell 3: DSN, SN och FN under cykel 1 i studie XM22-04 (ITT)

 

Placebo

 

Lipegfilgrastim 6 mg

 

(n = 125)

 

(n = 250)

FN

 

 

 

Incidens (%)

5,6

 

2,4

95 % KI

 

0,121 till 1,260

p-värde

 

0,1151

DSN

 

 

 

Medelvärde ± SD (d)

2,3 ± 2,5

 

0,6 ± 1,1

LS-medelvärde

 

-1,661

95 % KI

 

-2,089 till -1,232

p-värde

 

< 0,0001

SN

 

 

 

Incidens (%)

59,2

 

32,1

Oddskvot

 

0,325

95 % KI

 

0,206 till 0,512

p-värde

 

< 0,0001

LS-medelvärde (minstakvadrat-medelvärde för skillnaden lipegfilgrastim – placebo), KI och p-värde från multivariat Poissons regressionsanalys

Oddskvot (lipegfilgrastim/placebo), KI och p-värde från multivariat logistisk regressionsanalys

Immunogenitet

En analys av antikroppar mot läkemedlet hos 579 patienter och friska frivilliga behandlade med lipegfilgrastim, 188 patienter och friska frivilliga behandlade med pegfilgrastim och 121 patienter behandlade med placebo utfördes. Läkemedelsspecifika antikroppar som utvecklades efter behandlingsstart påvisades hos 0,86 % av försökspersonerna som fick lipegfilgrastim, hos 1,06 % av försökspersonerna som fick pegfilgrastim och hos 1,65 % av försökspersonerna som fick placebo. Inga neutraliserande antikroppar mot lipegfilgrastim observerades.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Lonquex för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av kemoterapiinducerad neutropeni och prevention av kemoterapiinducerad febril neutropeni (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2). I en fas 1-studie med 21 barn mellan 2 och 16 år med Ewings familj av tumörer eller rabdomyosarkom, administrerades lipegfilgrastim som en subkutan engångsdos om 100 µg/kg (upp till maximalt 6 mg, som är den fasta dosen för vuxna) 24 timmar efter den sista kemoterapibehandlingen i vecka 1 av regimen. Incidensen av FN varierade beroende på ålder (från 14,3 % till 71,4 %), med den högsta frekvensen i den äldsta åldersgruppen. Användningen av tre olika kemoterapiregimer, med varierande myelosuppressiva effekter och åldersfördelningar, komplicerade jämförelsen av effekt mellan åldersgrupper. Se avsnitt 4.2.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Allmänt

Friska frivilliga

I 3 studier (XM22-01, XM22-05, XM22-06) av friska frivilliga uppnåddes maximal koncentration i blod efter i median 30 till 36 timmar och genomsnittlig terminal halveringstid sträckte sig från cirka 32 till 62 timmar efter en subkutan engångsinjektion av 6 mg lipegfilgrastim.

Efter en subkutan injektion av 6 mg lipegfilgrastim vid ett av tre olika injektionsställen (överarm, buk och lår) hos friska frivilliga, var biotillgängligheten (maximal koncentration och area under kurvan [AUC]) lägre efter en subkutan injektion i låret jämfört med en subkutan injektion i buken eller i överarmen. I denna begränsade studie XM22-06 var biotillgängligheten för lipegfilgrastim högre och skillnaderna som observerades mellan injektionsställena mer uttalad hos manliga försökspersoner än

hos kvinnliga. Trots detta var de farmakodynamiska effekterna likartade och oberoende av kön och injektionsställe.

Metabolism

Lipegfilgrastim metaboliseras via intra- eller extracellulär nedbrytning av proteolytiska enzymer. Lipegfilgrastim internaliseras av neutrofiler (icke-linjär process) och bryts sedan ned i cellen genom endogena proteolytiska enzymer. Den linjära vägen utgörs troligen av extracellulär nedbrytning genom neutrofilt elastas eller andra plasmaproteaser.

Läkemedelsinteraktioner

In vitro-data tyder på att lipegfilgrastim har små eller inga direkta eller immunsystemmedierade effekter på CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- eller CYP3A4/5-aktivitet. Därför är det inte troligt att lipegfilgrastim påverkar metabolism via humana cytokrom-P450-enzymer.

Särskilda populationer

Cancerpatienter

Itvå studier (XM22-02 och XM22-03) av patienter med bröstcancer som behandlades med kemoterapi bestående av doxorubicin och docetaxel uppnåddes genomsnittlig maximal koncentration i blod på

227 respektive 262 ng/ml efter mediantid till maximal koncentration (tmax) på 44 respektive 48 timmar. Genomsnittlig terminal halveringstid var cirka 29 respektive 31 timmar efter en subkutan engångsinjektion av 6 mg lipegfilgrastim under den första kemoterapicykeln. Efter en subkutan engångsinjektion av 6 mg lipegfilgrastim under den fjärde cykeln var den maximala koncentrationen i blod lägre än vad observerades under den första cykeln (i genomsnitt 77 respektive 111 ng/ml) och

uppnåddes efter ett tmax på i median 8 timmar. Genomsnittlig terminal halveringstid under den fjärde cykeln var cirka 39 respektive 42 timmar.

Ien studie (XM22-04) av patienter med icke-småcellig lungcancer som behandlades med kemoterapi bestående av cisplatin och etoposid, uppnåddes en genomsnittlig maximal koncentration i blod på

317 ng/ml efter ett tmax på i median 24 timmar och den genomsnittliga terminala halveringstiden var cirka 28 timmar efter en subkutan engångsinjektion av 6 mg lipegfilgrastim under den första kemoterapicykeln. Efter en subkutan engångsinjektion av 6 mg lipegfilgrastim under den fjärde

cykeln, uppnåddes en genomsnittlig maximal koncentration i blod på 149 ng/ml efter ett tmax på i median 8 timmar och den genomsnittliga terminala halveringstiden var cirka 34 timmar.

Lipegfilgrastim förefaller huvudsakligen elimineras genom neutrofilmedierat clearance vilket blir mättat vid högre doser. I överensstämmelse med en självreglerande clearancemekanism, sjunker lipegfilgrastimkoncentrationen i serum långsamt fram tills övergående kemoterapiinducerat neutrofilnadir har passerat, och snabbt efter att neutrofil återhämtning har börjat (se figur 1).

Figur 1: Profil av medianvärdet för serumkoncentration av lipegfilgrastim och medianvärdet för ANC hos kemoterapibehandlade patienter efter en injektion av 6 mg lipegfilgrastim

av

 

 

 

celler/l)

 

 

Lipegfilgrastim

serumkoncentrationförMedianvärde

(ng/ml)lipegfilgrastim

 

ANC

 

10 (x ANC för Medianvärde

 

 

 

 

9

 

 

 

 

 

Studiedag, injektion av lipegfilgrastim dag 0

Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion

På grund av den neutrofilmedierade clearancemekanismen förväntas inte farmakokinetiken för lipegfilgrastim påverkas av nedsatt njur- eller leverfunktion.

Äldre patienter

Begränsade patientdata tyder på att farmakokinetiken för lipegfilgrastim hos äldre patienter

(65-74 år)är liknande den hos yngre patienter. Inga farmakokinetiska data är tillgängliga för patienter ≥ 75 år.

Pediatrisk population

I en fas 1-studie (se avsnitt 5.1), i vilken 10 mg/ml injektionsvätska, lösning för subkutan injektion, specifikt utvecklad för de pediatriska studierna, var genomsnittlig maximal blodkoncentration (Cmax) 243 ng/ml i åldersgruppen 2 till < 6 år, 255 ng/ml i åldersgruppen 6 till < 12 år och 224 ng/ml i åldersgruppen 12 till < 18 år efter en subkutan engångsinjektion av 100 µg/kg (maximalt 6 mg) lipegfilgrastim med den första kemoterapicykeln. Maximal blodkoncentration uppnåddes efter en mediantid (tmax) på 23,9 timmar, 30,0 timmar respektive 95,8 timmar. Se avsnitt 4.2.

Överviktiga patienter

En trend mot en minskad exponering för lipegfilgrastim observerades vid ökad vikt. Detta kan leda till nedsatta farmakodynamiska svar hos kraftiga patienter (> 95 kg). Som en följd av detta kan nedsatt effekt hos dessa patienter inte uteslutas i aktuella data.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid engångsdosering och upprepad dosering och lokal tolerans visade inte några särskilda risker för människa.

I en toxikologisk studie av reproduktionseffekter och effekter på utveckling hos kanin har en ökad incidens av postimplantationsförlust och abort observerats vid höga doser av lipegfilgrastim, sannolikt på grund av en överdriven farmakodynamisk effekt specifik för kaniner. Det finns inga belägg för att

lipegfilgrastim är teratogent. Dessa fynd är överensstämmande med resultat från G-CSF och derivat därav. Publicerad information om G-CSF och dess derivat ger inga belägg för negativa effekter på fertilitet eller embryofetal utveckling i råtta eller pre-/postnatala effekter utöver de som även relaterar till toxicitet hos modern. Det finns belägg för att filgrastim och pegfilgrastim kan transporteras över till placenta i låga halter hos råtta, men det finns ingen information tillgänglig för lipegfilgrastim. Relevansen av dessa fynd för människa är okänd.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Ättiksyra, koncentrerad Natriumhydroxid (för pH-justering) Sorbitol (E420)

Polysorbat 20

Vatten för injektionsvätskor

6.2Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3Hållbarhet

2 år

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C-8 °C).

Får ej frysas.

Förvara förfylld spruta i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Lonquex kan tas ut ur kylskåpet och förvaras i rumstemperatur (högst 25 °C) under högst 3 dagar. När läkemedlet har tagits ut ur kylskåpet måste det användas inom denna period eller kastas.

6.5Förpackningstyp och innehåll

0,6 ml lösning i en förfylld spruta (typ I-glas) med en kolvpropp [poly(etylen-co-tetrafluoroetylen)-bestruken bromobutylgummi] och en fastsatt injektionsnål (rostfritt stål, 29G [0,34 mm] eller 27G [0,4 mm] x 0,5 tum [12,7 mm]).

Förpackningsstorlekar med 1 förfylld spruta med eller utan säkerhetsmekanism (som förhindrar nålsticksskador och återanvändning).

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Lösningen ska inspekteras visuellt före användning. Endast klara, färglösa lösningar utan partiklar ska användas.

Lösningen bör tillåtas att uppnå en behaglig temperatur (15 °C-25 °C) för injektion.

Kraftig omskakning ska undvikas. Överdriven omskakning kan leda till klumpbildning och göra lösningen biologiskt inaktiv.

Lonquex innehåller inget konserveringsmedel. På grund av den möjliga risken för mikrobiell kontaminering är Lonquex sprutor endast avsedda för engångsbruk.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

UAB "Sicor Biotech"

Molėtų pl. 5

LT-08409 Vilnius

Litauen

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/13/856/001

EU/1/13/856/002

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 25 juli 2013.

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel