Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Natpar (parathyroid hormone) – Produktresumé - H05AA03

Updated on site: 08-Oct-2017

Namn på medicineringNatpar
ATC-kodH05AA03
Ämneparathyroid hormone
TillverkareShire Pharmaceuticals Ireland Ltd

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Natpar 25 mikrogram/dos pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

Natpar 50 mikrogram/dos pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

Natpar 75 mikrogram/dos pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

Natpar 100 mikrogram/dos pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Natpar 25 mikrogram

En dos innehåller 25 mikrogram parathormon (rDNA)* i 71,4 mikroliter lösning efter beredning. En cylinderampull innehåller 350 mikrogram parathormon (rDNA).

Natpar 50 mikrogram

En dos innehåller 50 mikrogram parathormon (rDNA)* i 71,4 mikroliter lösning efter beredning. En cylinderampull innehåller 700 mikrogram parathormon (rDNA).

Natpar 75 mikrogram

En dos innehåller 75 mikrogram parathormon (rDNA)* i 71,4 mikroliter lösning efter beredning. En cylinderampull innehåller 1 050 mikrogram parathormon (rDNA).

Natpar 100 mikrogram

En dos innehåller 100 mikrogram parathormon (rDNA)* i 71,4 mikroliter lösning efter beredning. En cylinderampull innehåller 1 400 mikrogram parathormon (rDNA).

*Parathormon (rDNA), som framställts i E. coli med hjälp av rekombinant DNA-teknik, är identiskt med sekvensen av de 84 aminosyrorna hos endogent humant parathormon.

Hjälpämne(n) med känd effekt

En dos innehåller 0,32 mg natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

Pulvret är vitt och vätskan är en klar, färglös vätska.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Tilläggsbehandling vid kronisk hypoparatyreoidism hos vuxna där endast standardbehandling inte ger adekvat kontroll.

4.2Dosering och administreringssätt

Allmänt

Behandling ska bevakas av läkare eller annan behörig hälso- och sjukvårdspersonal med erfarenhet av behandling av patienter med hypoparatyreoidism.

Målet med behandling med Natpar är att uppnå adekvata kalciumnivåer och symtomlindring (se även avsnitt 4.4). Målvärden för kalcium-fosfatmetabolism ska vara i linje med aktuella behandlingsriktlinjer för behandling av hypoparatyreoidism.

Före insättning och under behandling med Natpar:

Kontrollera att depåer av 25-OH vitamin-D är tillräckliga.

Kontrollera att serummagnesium är inom referensområdet.

Dosering

Initiering av Natpar

1.Initiera behandlingen med 50 mikrogram en gång dagligen som en subkutan injektion i låret (alternera lår varje dag). Om serumkalcium före dos är > 2,25 mmol/l kan en startdos på

25 mikrogram övervägas.

2.Hos patienter som använder aktivt vitamin D minskas den dosen med 50 % om serumkalcium före dos är över 1,87 mmol/l.

3.Hos patienter som använder kalciumtillskott bibehålls denna dos.

4.Mät serumkalcium före dos inom 2-5 dagar. Om serumkalcium före dos är under 1,87 mmol/l eller över 2,55 mmol/l ska denna mätning upprepas nästa dag.

5.Justera dosen av aktivt vitamin D och/eller kalciumtillskott baserat på serumkalcium och klinisk bedömning (dvs. tecken och symtom på hypo- eller hyperkalcemi). Förslag på dosjusteringar av Natpar, aktivt vitamin D och kalciumtillskott, baserat på serumkalcium, anges nedan:

 

Åtgärd i första hand

Åtgärd i andra hand

Åtgärd i tredje hand

Serumkalcium före dos

Natpar

Aktivt vitamin D

Kalciumtillskott

 

Överväg att minska

 

 

Över normalgräns (ULN)

eller sätta ut Natpar och

 

 

gör en ny bedömning

Minska eller sätt ut**

Minska

2,55 mmol/l*

genom att mäta

 

 

 

 

 

 

serumkalcium

 

 

Över 2,25 mmol/l och

Överväg att minska

 

Ingen förändring, eller

 

 

minska om aktivt

under övre normalgräns

 

Minska eller sätt ut**

 

vitamin D redan satts ut

2,55 mmol/l*

 

 

 

 

före detta titreringssteg

 

 

 

 

 

 

 

Mindre än eller lika med

Ingen förändring

 

 

2,25 mmol/l och över

 

Ingen förändring

Ingen förändring

2 mmol/l

 

 

 

 

Överväg att öka efter

 

 

Under 2 mmol/l

minst 2-4 veckor vid en

Öka

Öka

 

stabil dos

 

 

 

 

 

 

*ULN-värdet kan variera efter laboratorium

**Sätt ut hos patienter som får den lägsta tillgängliga dosen

6.Upprepa steg 4 och 5 tills målnivåerna för serumkalcium före dos ligger inom intervallet 2,0-2,25 mmol/l, aktivt vitamin D har satts ut och kalciumtillskott är tillräckligt för att täcka det dagliga behovet.

Doseringsjustering av Natpar efter initieringsperioden

Serumkalcium måste följas under titrering (se avsnitt 4.4).

Dosen av Natpar kan ökas i steg om 25 mikrogram cirka varannan till var fjärde vecka, upp till en maximal daglig dos på 100 mikrogram. Dosminskning till lägst 25 mikrogram kan ske när som helst.

Albuminkorrigerat serumkalcium bör mätas 8-12 timmar efter dosering av Natpar. Om serumkalcium efter dos är > ULN ska först aktivt vitamin D och därefter kalciumtillskott reduceras med fortsatt monitorering. Serumkalcium före och efter dos ska vid upprepade mätningar vara inom ett acceptabelt intervall innan en högre dos av Natpar övervägs. Om serumkalcium efter dos förblir > ULN ska oralt kalciumtillskott minskas ytterligare eller sättas ut (se även tabell under Initiering av Natpar).

Om albuminkorrigerat serumkalcium efter dos överstiger ULN och allt aktivt vitamin D eller oralt kalcium har satts ut, eller vid symtom som tyder på hyperkalcemi, ska dosen av Natpar minskas, oavsett Natpardos (se avsnitt 4.4).

Utebliven dos

Vid en utebliven dos måste Natpar administreras så snart som möjligt och ytterligare tillägg av kalcium och/eller aktivt vitamin D ges vid symtom på hypokalcemi.

Behandlingsavbrott eller utsättning av behandling

Abrupt avbrott eller utsättning av Natpar kan leda till svår hypokalcemi. Tillfällig eller permanent utsättning av behandling med Natpar måste åtföljas av övervakning av kalciumnivåer i serum och vid behov justera tillskottet av kalcium och/eller aktivt vitamin D (se avsnitt 4.4).

Särskilda populationer Äldre

Se avsnitt 5.2.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-80 ml/min). Data från patienter med gravt nedsatt njurfunktion saknas (se avsnitt 4.4).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (totalpoäng 7- 9 på Child-Pugh-skalan). Data från patienter med gravt nedsatt njurfunktion saknas (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Natpar för barn under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Natpar kan administreras av patienten själv. Patienterna måste undervisas i rätt injektionsteknik av förskrivaren eller sjuksköterska, i synnerhet under initial användning.

Varje dos måste administreras som en subkutan injektion en gång dagligen i låret, alternerande sida från dag till dag.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering och om användning av injektionspennan finns i avsnitt 6.6 och i anvisningarna som medföljer bipacksedeln.

Natpar får inte administreras intravenöst eller intramuskulärt.

4.3Kontraindikationer

Natpar är kontraindicerat till patienter:

-med överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

-som får eller tidigare har fått strålbehandling av skelettet

-med skelettumörer eller skelettmetastaser

-som har ökad utgångsrisk för osteosarkom såsom patienter med Pagets sjukdom i benvävnad eller ärftliga sjukdomar

-med oförklarliga förhöjningar av skelettspecifikt alkaliskt fosfatas

-med pseudohypoparatyreoidism.

4.4Varningar och försiktighet

Det rekommenderas starkt att produktens namn och lotnummer noteras varje gång Natpar administreras till en patient för att upprätthålla en koppling mellan patienten och produktens lot.

Målet med behandlingen med Natpar är att uppnå en serumkalciumkoncentration på 2,0-2,25 mmol/l före dos och en serumkalciumkoncentration på < 2,55 mmol/l 8-12 timmar efter dos.

Monitorering av patienter under behandling

Serumkalciumnivåerna före dos och i vissa fall efter dos måste övervakas under behandling med Natpar (se avsnitt 4.2). I en klinisk multicenterstudie var albuminkorrigerade serumkalciumvärden (ACSC) 6-10 timmar efter dos i genomsnitt 0,25 mmol/l högre än värdena före dos, med en maximal observerad ökning på 0,7 mmol/l. Doser av kalcium, vitamin D eller Natpar kan behöva minskas om hyperkalcemi observeras efter dos, även om kalciumkoncentrationerna före dos är acceptabla (se avsnitt 4.2).

Hyperkalcemi

Hyperkalcemi har rapporterats i kliniska studier med Natpar. Hyperkalcemi förekom främst under titreringsperioden, under vilken doserna av oralt kalcium, aktivt vitamin D och Natpar justerades. Hyperkalcemi kan minimeras genom att beakta den rekommenderade doseringen och monitoreringsinformationen samt fråga patienterna om eventuella symtom på hyperkalcemi. Om svår hyperkalcemi (> 3,0 mmol/l eller över den övre normalgränsen med symtom) utvecklas, överväg hydrering och tillfällig utsättning av Natpar, kalcium och aktivt vitamin D tills serumkalcium återgår till det normala intervallet. Överväg därefter att återuppta behandling med Natpar, kalcium och aktivt vitamin D i lägre doser (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Hypokalcemi

Hypokalcemi, en vanlig klinisk manifestation av hypoparatyreoidism, rapporterades i kliniska studier med Natpar. De flesta av de hypokalcemiska händelserna som uppstod i de kliniska studierna var lätta till måttliga i svårighetsgrad. Risken för allvarlig hypokalcemi var störst efter utsättning av Natpar.

Tillfällig eller permanent utsättning av Natpar måste åtföljas av monitorering av kalciumnivåer i serum och vid behov ökning av exogent kalcium och/eller aktivt vitamin D. Hypokalcemi kan minimeras genom att beakta den rekommenderade doseringen och monitoreringsinformationen samt fråga patienterna om eventuella symtom på hypokalcemi (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Samtidig användning av hjärtglykosider

Hyperkalcemi oavsett orsak kan predisponera för digitalistoxicitet. Övervaka nivåer av serumkalcium och hjärtglykosid samt tecken och symtom på digitalistoxicitet hos patienter som använder Natpar samtidigt med hjärtglykosider (som digoxin eller digitoxin) (se avsnitt 4.5).

Svår njur- eller leversjukdom

Natpar ska användas med försiktighet till patienter med svår njur- eller leversjukdom eftersom de inte har utvärderats i kliniska studier.

Användning hos unga vuxna

Natpar ska användas med försiktighet hos unga vuxna patienter med öppna epifyser eftersom dessa patienter kan ha ökad risk för osteosarkom (se avsnitt 4.3).

Användning hos äldre patienter

Kliniska studier av Natpar omfattade inte tillräckligt stort antal patienter i åldern 65 år och äldre för att fastställa om dessa patienter svarar annorlunda på behandling än yngre patienter.

Takyfylaxi

Den kalciumökande effekten av Natpar kan minska med tiden hos vissa patienter. Svaret på kalciumkoncentrationen i serum vid administrering av Natpar ska övervakas regelbundet för att upptäcka detta och diagnosen takyfylaxi övervägas.

Om serumkoncentrationen av 25-OH vitamin-D är låg kan lämpligt tillskott återställa serumkalciumsvaret på Natpar (se avsnitt 4.2).

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

De inotropa effekterna av hjärtglykosider påverkas av kalciumnivåer i serum. Kombinerad användning av Natpar och hjärtglykosider (t.ex. digoxin eller digitoxin) kan predisponera för digitalistoxicitet om hyperkalcemi utvecklas. Ingen läkemedelsinteraktionsstudie har utförts med hjärtglykosider och Natpar (se avsnitt 4.4).

Hos patienter som behandlas med läkemedel som påverkar kalciumnivåerna i serum (t.ex. litium, tiazider) ska kalciumnivåer i serum övervakas.

Samtidig administrering av alendronsyra och Natpar kan leda till en minskning av den kalciumsparande effekten, som kan påverka normaliseringen av serumkalcium. Samtidig användning av Natpar och bisfosfonater rekommenderas inte.

Natpar är ett protein som inte metaboliseras av och inte hämmar hepatiska mikrosomala läkemedelsmetaboliserande enzymer (t.ex. cytokrom P450 isoenzymer). Natpar är inte proteinbundet och har en låg distributionsvolym.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga data från användning av Natpar hos gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

En risk för den gravida kvinnan eller för fostrets utveckling kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska sätta in eller avbryta/avstå från behandling med Natpar under graviditet efter att man tagit hänsyn till de kända riskerna med behandling jämfört med fördelen med behandling för kvinnan.

Amning

Det är okänt om Natpar utsöndras i bröstmjölk.

Tillgängliga farmakologiska data för råtta har visat att Natpar utsöndras i mjölk (se avsnitt 5.3).

En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Natpar efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Det finns inga data om Natpars effekter på fertiliteten hos människa. Djurdata tyder inte på någon nedsättning av fertilitet.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Natpar har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Eftersom neurologiska symtom kan vara ett tecken på okontrollerad hypoparatyreoidism bör patienter med kognitions- eller uppmärksamhetsstörning rådas att avstå från att köra bil eller använda maskiner tills symtomen har klingat av.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna bland patienter behandlade med Natpar var hyperkalcemi, hypokalcemi och de kliniska manifestationer som associeras med dessa inklusive huvudvärk, diarré, kräkningar, parestesi, hypoestesi och hyperkalciuri. I de kliniska studierna var dessa reaktioner i allmänhet lätta till måttliga i svårighetsgrad och övergående, och behandlades med justeringar av doserna av Natpar, kalcium och/eller aktivt vitamin D (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Tabell över biverkningar

Biverkningar hos patienter behandlade med Natpar i den placebokontrollerade studien anges nedan efter MedDRA:s organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥1/10) och vanliga (≥1/100, <1/10).

Organklass

Mycket vanliga (1/10)

Vanliga (1/100, <1/10)

Metabolism och nutrition

hyperkalcemi, hypokalcemi

hypomagnesemi, tetani

 

 

 

Psykiska störningar

 

ångest, sömnlöshet*

Centrala och perifera

huvudvärk*,†, hypoestesi,

somnolens*

nervsystemet

parestesi

 

Hjärtat

 

palpitationer*,†

Blodkärl

 

hypertoni*

Andningsvägar, bröstkorg och

 

hosta

mediastinum

 

 

Magtarmkanalen

diarré*,†, illamående*,

smärta i övre delen av buken*

 

kräkningar*

 

Muskuloskeletala systemet och

artralgi*, muskelspasmer

muskelryckningar,

bindväv

 

muskuloskeletal smärta,

 

 

myalgi, nacksmärta, smärta i

 

 

extremiteter

Njurar och urinvägar

 

hyperkalciuri, pollakisuri

Allmänna symtom och/eller

 

asteni*, bröstsmärta, trötthet,

symtom vid

 

reaktioner vid injektionsstället,

administreringsstället

 

törst*

Undersökningar

 

anti-PTH antikroppar,

 

 

minskning av

 

 

25-hydroxikolekalciferol i

 

 

blod, minskning av vitamin D

*Tecken och symtom som eventuellt är associerade med hyperkalcemi som har observerats i kliniska studier.

Tecken och symtom som eventuellt är associerade med hypokalcemi som har observerats i kliniska studier.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hyperkalcemi och hypokalcemi uppstod vanligtvis under dostitreringsperioden. Risken för allvarlig hypokalcemi var störst efter utsättning av Natpar (se avsnitt 4.4).

Reaktioner vid injektionsstället

I en placebokontrollerad studie upplevde 9,5 % (8/84) av de Natpar-behandlade patienterna och 15 % (6/40) av de placebobehandlade patienterna en reaktion vid injektionsstället. Samtliga var lätta eller måttliga i svårighetsgrad.

Immunogenicitet

I överensstämmelse med de potentiellt immunogena egenskaperna hos läkemedel som innehåller peptider, kan administrering av Natpar orsaka utveckling av antikroppar. I en placebokontrollerad studie på vuxna med hypoparatyreoidism var förekomsten av antikroppar mot parathormon (PTH)

8,8 % (3/34) och 5,9 % (1/17) hos patienter som fick subkutan administrering av 50-100 mikrogram Natpar respektive placebo en gång dagligen i 24 veckor.

I alla kliniska studier på patienter med hypoparatyreoidism efter behandling med Natpar i upp till 4 år var incidensfrekvensen för immunogenicitet 17/87 (19,5 %) och föreföll inte öka med tiden. Dessa 17 patienter hade låg antikroppstiter mot PTH och av dessa blev 3 patienter senare negativa. Den synbarligen övergående förekomsten av antikroppar mot PTH beror troligen på den låga titern. Tre av

dessa patienter hade antikroppar med neutraliserande aktivitet; dessa patienter bibehöll ett kliniskt svar utan några tecken på immunrelaterade biverkningar.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Överdosering kan orsaka hyperkalcemi med symtom som kan omfatta palpitationer, EKG-förändringar, hypotoni, illamående, kräkningar, yrsel och huvudvärk. Svår hyperkalcemi kan vara ett livshotande tillstånd som kräver akut medicinsk vård och noggrann övervakning (se avsnitt 4.4).

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Kalciumhomeostas, paratyreoideahormoner och analoger, ATC-kod: H05AA03

Verkningsmekanism

Endogent parathormon (PTH) utsöndras av bisköldkörtlarna som en polypeptid med 84 aminosyror. PTH utövar sin effekt via parathormonreceptorer på cellytan som finns i skelett-, njur- och nervvävnad. Parathormonreceptorer tillhör familjen G-proteinkopplade receptorer.

PTH har en mängd viktiga fysiologiska funktioner som inkluderar dess centrala roll vid reglering av serumkalcium- och fosfatnivåer inom snävt reglerade nivåer, reglering av renal kalcium- och fosfatutsöndring, aktivering av vitamin D och upprätthållande av normal skelettomsättning.

Natpar framställs i E. coli med hjälp av rekombinant DNA-teknik och är identiskt med sekvensen av de 84 aminosyrorna hos endogent humant parathormon.

Farmakodynamisk effekt

PTH (1-84) är den huvudsakliga regulatorn av kalciumhomeostas i plasma. I njurarna ökar PTH (1-84) renal tubulär reabsorption av kalcium och främjar fosfatutsöndring.

Den totala effekten av PTH är att öka kalciumkoncentrationen i serum, minska urinutsöndringen av kalcium och sänka fosfatkoncentrationen i serum.

Natpar har samma primära aminosyrasekvens som endogent parathormon och kan förväntas ha samma fysiologiska effekter.

Klinisk effekt och säkerhet

Säkerhet och klinisk effekt av Natpar hos vuxna med hypoparatyreoidism kommer från en randomiserad, placebokontrollerad studie och en öppen förlängningsstudie. I dessa studier självadministrerades Natpar i dagliga doser om 25 till 100 mikrogram per subkutan injektion.

Studie 1 – REPLACE

Målet med denna studie var att upprätthålla serumkalcium med Natpar och samtidigt minska eller ersätta oralt kalcium och aktivt vitamin D. Studien var en 24 veckors, randomiserad, dubbelblind,

placebokontrollerad multicenterstudie. I denna studie randomiserades patienter med kronisk hypoparatyreoidism som fick kalcium och aktiva former av vitamin D (vitamin D metabolit eller vitamin D analoger) till Natpar (n = 84) eller placebo (n = 40). Den genomsnittliga åldern var 47,3 år (spridning 19 till 74 år); 79 % var kvinnor. Patienterna hade haft hypoparatyreoidism i genomsnitt i 13,6 år.

Vid randomiseringen minskades aktiva former av vitamin D med 50 % och patienterna randomiserades till Natpar 50 mikrogram dagligen eller till placebo. Randomiseringen följdes av en 12-veckors titreringsfas av Natpar och en 12 veckors underhållsfas av Natpar-dosen.

90 % av de randomiserade patienterna fullföljde 24 veckors behandling.

I effektanalysen ansågs de patienter som uppfyllde tre komponenter av ett tredelat responskriterium vara responders. En responder definierades med hjälp av ett sammansatt primärt effektmått med minst 50 % minskning av utgångsdosen av aktivt vitamin D OCH minst 50 % minskning av utgångsdosen av oralt kalcium OCH en albuminkorrigerad total kalciumkoncentration i serum som bibehölls eller normaliserades jämfört med utgångsvärdet (≥ 1,875 mmol/l) och inte översteg den övre normala laboratoriegränsen.

Vid slutet av behandlingen uppnådde 46/84 (54,8 %) patienter som behandlades med Natpar det primära effektmåttet mot 1/40 (2,5 %) patienter som fick placebo (p < 0,001).

Av de patienter som fullföljde studien var 34/79 (43 %) patienter som fått Natpar ej beroende av behandling med aktivt vitamin D och fick inte mer än 500 mg kalciumcitrat vid vecka 24, jämfört med 2/33 (6,1 %) patienter som fått placebo (p < 0,001).

69 % (58/84) av de patienter som randomiserades till Natpar visade en minskning av oralt kalcium på ≥ 50 % jämfört med 7,5 % (3/40) av de patienter som randomiserades till placebo. Den genomsnittliga procentuella förändringen från utgångsdosen av oralt kalcium var -51,8 % (SD 44,6) hos patienter som fick Natpar jämfört med 6,5 % (SD 38,5) i placebogruppen (p < 0,001). Dessutom visade 87 % (73/84) av de patienter som behandlades med Natpar ≥ 50 % minskning av oralt aktivt vitamin D mot 45 % (18/40) i placebogruppen.

Studie 2 – RACE

Studie 2 är en långsiktig, öppen förlängningsstudie av daglig subkutan dosering av Natpar hos patienter med hypoparatyreoidism som fullföljt tidigare studier med Natpar.

Totalt 49 patienter rekryterades i studien. Patienterna fick doser på 25 mikrogram, 50 mikrogram, 75 mikrogram eller 100 mikrogram/dag i upp till ungefär 40 månader (genomsnitt 1 067 dagar, spridning 41 till 1 287 dagar).

Resultaten visar kvarstående fysiologiska effekter av PTH under 36 månader inklusive upprätthållande av genomsnittliga albuminkorrigerade kalciumnivåer i serum (n = 36, 2,06 ± 0,17 mmol/l), en minskning från utgångsvärdet av kalciumutsöndring i urin (n = 36, -1,21 ± 5,5 mmol/24 timmar), en minskning av serumfosfat (n = 36, -0,22 ± 0,29 mmol/l) och upprätthållande av normal kalciumfosfatprodukt (n = 35, < 4,4 mmol²/l²).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet på att skicka in studieresultat för Natpar för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för hypoparatyreoidism (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

Detta läkemedel har fått ett ”villkorat godkännande” för försäljning. Detta innebär att det ska komma fler uppgifter om läkemedlet.

Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Natpars farmakokinetik efter subkutan administrering i låret hos patienter med hypoparatyreoidism överensstämde med den som observerats hos friska postmenopausala kvinnor som fått parathormon i låret och i buken.

Absorption

Natpar som administrerades subkutant hade en absolut biotillgänglighet på 53 %.

Distribution

Efter intravenös administrering har Natpar en distributionsvolym på 5,35 l vid steady state.

Metabolism

In vitro- och in vivo-studier visade att clearance av Natpar främst äger rum via processer i levern och att njurarna spelar en mindre roll.

Eliminering

I levern klyvs parathormon av katepsiner. I njurarna elimineras parathormon och C-terminala fragment genom glomerulär filtration.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Parathormon (rDNA) utvärderades i en öppen farmakokinetisk/farmakodynamisk studie i vilken

7 patienter med hypoparatyreoidism fick subkutana engångsdoser på 50 och 100 mikrogram med ett 7 dagars washout-intervall mellan doserna.

Maximala plasmakoncentrationer (genomsnittlig Tmax) av parathormon (rDNA) uppnås inom 5 till 30 minuter med en andra, vanligtvis mindre topp vid 1 till 2 timmar. Den skenbara terminala halveringstiden (t1/2) var 3,02 och 2,83 timmar för 50 respektive 100 mikrogramsdosen. De maximala genomsnittliga ökningarna av serumkalcium, vilka inträffade vid 12 timmar, var cirka 0,125 mmol/l och 0,175 mmol/l med 50 respektive 100 mikrogramsdosen.

Effekt på mineralmetabolism

Behandling med Natpar ökar kalciumkoncentrationen i serum hos patienter med hypoparatyreoidism och detta sker på ett dosrelaterat sätt. Efter en engångsinjektion av parathormon (rDNA) uppnådde genomsnittligt totalt serumkalcium sitt maximum efter 10 till 12 timmar. Kalciumökningen kvarstår i mer än 24 timmar efter administrering.

Kalciumutsöndring i urin

Behandling med Natpar minskar kalciumutsöndringen i urin med 13 och 23 % (50 respektive

100 mikrogramsdos) till en lägsta nivå vid tidpunkten 3 till 6 timmar, och återgår till nivåerna före dosering vid 16 till 24 timmar.

Fosfat

Efter injektion av Natpar minskar fosfatnivåerna i serum proportionellt mot PTH(1-84)-nivåerna under de första 4 timmarna och kvarstår i 24 timmar efter injektion.

Aktivt vitamin D

Nivåerna av 1,25(OH)2D i serum ökar efter en engångsdos av Natpar till maximala nivåer vid cirka 12 timmar med en återgång till nära utgångsnivåer vid 24 timmar. En större ökning av nivåerna av 1,25(OH)2D i serum observerades med 50 mikrogramsdosen än med 100 mikrogramsdosen, sannolikt på grund av direkt hämning av det renala enzymet 25-hydroxivitamin D-1-hydroxylas av serumkalcium.

Särskilda populationer

Nedsatt leverfunktion

En farmakokinetisk studie på patienter utan hypoparatyreoidism utfördes på 6 män och 6 kvinnor med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klassificering 7-9 [grad B]) och jämfördes med en matchande grupp på 12 patienter med normal leverfunktion. Efter en subkutan engångsdos på

100 mikrogram var de genomsnittliga Cmax- och utgångsvärdeskorrigerade Cmax-värdena 18 % till 20 % högre hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion än hos dem med normal leverfunktion.

Det fanns inga tydliga skillnader i profilerna för total kalciumkoncentration–tid i serum mellan de två leverfunktionsgrupperna. Ingen dosjustering av Natpar rekommenderas till patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Det finns inga data från patienter med gravt nedsatt leverfunktion.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken efter en subkutan engångsdos av Natpar på 100 mikrogram utvärderades hos

16 patienter utan nedsatt njurfunktion (kreatininclearance (CLcr) > 80 ml/min) och 16 patienter med nedsatt njurfunktion. Den genomsnittliga maximala koncentrationen (Cmax) av PTH efter

100 mikrogram parathormon (rDNA) hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (CLcr 30 till 80 ml/min) var cirka 23 % högre än vad som observerades hos patienter med normal njurfunktion. Exponeringen för PTH mätt med AUC0-last och utgångsvärdeskorrigerad AUC0-last var cirka 3,9 % respektive 2,5 % högre än vad som observerades hos patienter med normal njurfunktion.

Baserat på dessa resultat är ingen dosjustering nödvändig hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (CLcr 30 till 80 ml/min). Inga studier utfördes på patienter som fick njurdialys. Det finns inga data från patienter med gravt nedsatt njurfunktion.

Pediatrisk population

Farmakokinetiska data på pediatriska patienter är inte tillgängliga.

Äldre

Kliniska studier med Natpar omfattade inte tillräckligt antal patienter i åldern 65 år och äldre för att avgöra om dessa patienter svarar annorlunda än yngre patienter.

Kön

Inga kliniskt relevanta könsskillnader observerades i REPLACE-studien.

Vikt

Ingen dosjustering baserad på vikt är befogad.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, mutagenicitet, effekter på fertilitet och allmän reproduktion, samt lokal tolerans visade inte några särskilda risker för människa.

Råttor som behandlades med dagliga injektioner av Natpar i 2 år hade en dosberoende ökad benbildning och en ökad incidens av skelettumörer, inklusive osteosarkom, sannolikt beroende på en icke-gentoxisk mekanism. På grund av skillnader i skelettfysiologi hos råtta och människa är den kliniska relevansen av dessa fynd inte känd. Inga osteosarkom har observerats i kliniska studier.

Natpar hade ingen negativ påverkan på fertilitet eller tidig embryonal utveckling hos råtta, embryofetal utveckling hos råtta och kanin eller pre-/postnatal utveckling hos råtta. En minimal mängd Natpar utsöndras i mjölk hos lakterande råttor.

Hos apor som fick dagliga subkutana doser under 6 månader sågs en ökad förekomst av renal tubulär mineralisering vid exponeringsnivåer som var 2,7 gånger högre än de kliniska exponeringsnivåerna vid den högsta dosen.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Pulver

Natriumklorid

Mannitol

Citronsyramonohydrat

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Vätska

Metakresol

Vatten för injektionsvätskor

6.2Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel.

6.3Hållbarhet

3 år

Beredd lösning

Efter beredning har kemisk och fysisk stabilitet av brukslösningen påvisats i upp till 14 dagar vid förvaring i kylskåp (2 °C-8 °C) och i upp till 3 dagar vid förvaring utanför kylskåp men vid högst 25 °C under användningstiden på 14 dagar.

Förvara pennan som innehåller en beredd cylinderampull ordentligt stängd. Ljuskänsligt.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C–8 °C).

Får ej frysas.

Förvara cylinderampullen i cylinderampullhållaren i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Cylinderampullen med dubbelkammare av glas inuti cylinderampullhållaren är gjord av typ I-glas med 2 bromobytulgummiproppar och ett krymplock (aluminium) med en gummiförsegling av bromobutyl.

Natpar 25 mikrogram

En cylinderampull i den lila cylinderampullhållaren innehåller 350 mikrogram parathormon (rDNA) som pulver i den första kammaren och 1 000 mikroliter vätska i den andra kammaren (motsvarande 14 doser).

Natpar 50 mikrogram

En cylinderampull i den röda cylinderampullhållaren innehåller 700 mikrogram parathormon (rDNA) som pulver i den första kammaren och 1 000 mikroliter vätska i den andra kammaren (motsvarande 14 doser).

Natpar 75 mikrogram

En cylinderampull i den grå cylinderampullhållaren innehåller 1 050 mikrogram parathormon (rDNA) som pulver i den första kammaren och 1 000 mikroliter vätska i den andra kammaren (motsvarande 14 doser).

Natpar 100 mikrogram

En cylinderampull i den blå cylinderampullhållaren innehåller 1 400 mikrogram parathormon (rDNA) som pulver i den första kammaren och 1 000 mikroliter vätska i den andra kammaren (motsvarande 14 doser).

Förpackningsstorlek: Kartong innehållande 2 cylinderampuller.

Färger på kartong/cylinderampull används för att indikera de olika styrkorna:

25 mikrogram – lila

50 mikrogram – röd

75 mikrogram – grå

100 mikrogram – blå

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Parathormon (rDNA) injiceras genom att använda cylinderampullen tillsammans med en återanvändbar penna. Varje penna får bara användas av en patient. En ny, steril nål måste användas för varje injektion. Använd 31 G x 8 mm pennålar. Efter beredning måste vätskan vara färglös och praktiskt taget fri från främmande partiklar; parathormon (rDNA) får inte användas om den färdigberedda lösningen är grumlig, färgad eller innehåller synliga partiklar.

SKAKA INTE under eller efter beredning; skakning kan orsaka denaturering av den aktiva substansen.

Läs bruksanvisningen som medföljer bipacksedeln innan den återanvändbara pennan används.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

5 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irland

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/15/1078/001

EU/1/15/1078/002

EU/1/15/1078/003

EU/1/15/1078/004

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 24 april 2017

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel