NeuroBloc (botulinum toxin type B) – Produktresumé - M03AX01

1.LÄKEMEDLETS NAMN

NeuroBloc 5 000 E/ml injektionsvätska, lösning.

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje ml innehåller 5 000 E botulinumtoxin typ B.

Varje 0,5 ml injektionsflaska innehåller 2 500 E botulinumtoxin typ B.

Varje 1,0 ml injektionsflaska innehåller 5 000 E botulinumtoxin typ B.

Varje 2,0 ml injektionsflaska innehåller 10 000 E botulinumtoxin typ B.

Tillverkad i celler från Clostridium botulinum typ B (stam från bönor).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Injektionsvätska, lösning.

Klar och färglös till ljusgul lösning.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

NeuroBloc är avsett för behandling av cervikal dystoni (torticollis) hos vuxna.

4.2Dosering och administreringssätt

NeuroBloc ska endast administreras av en läkare som är insatt i och har erfarenhet av behandling av cervikal dystoni samt av användning av botulinumtoxiner.

Endast för sjukhusbruk.

Dosering

Den initiala dosen är 10 000 enheter och ska delas upp mellan de två till fyra mest påverkade musklerna. Data från kliniska studier tyder på att effekten är dosberoende, men eftersom dessa försök inte var gjorda för en jämförelse visar de inte någon signifikant skillnad mellan 5 000 E och 10 000 E. Därför kan man även tänka sig en initial dos på 5 000 E men en dos på 10 000 E skulle kunna öka sannolikheten för klinisk framgång.

Injektionerna upprepas efter behov för att bibehålla en god funktion och för att minimera smärtan. I långsiktiga kliniska studier var den genomsnittliga doseringsfrekvensen ungefär var 12:e vecka, men detta kan variera mellan olika patienter och en andel av patienterna bibehöll en signifikant förbättring i relation till baslinjen under 16 veckor eller längre. Därför ska doseringsfrekvensen anpassas med utgångspunkt från den kliniska bedömningen/svaret från den enskilde patienten.

För patienter med reducerad muskelmassa bör dosen justeras efter varje patients behov.

Styrkan av detta läkemedel är uttryckt i NeuroBloc 5 000 E/ml. Dessa enheter är inte utbytbara med enheterna som används för att uttrycka styrkan hos andra beredningar av botulinumtoxin (se avsnitt 4.4)

Äldre personer

Ingen dosjustering krävs hos äldre personer ≥ 65 år.

Nedsatt lever- och njurfunktion

Studier har inte utförts på patienter med nedsatt lever- och njurfunktion. De farmakologiska egenskaperna pekar dock inte på att dosen behöver justeras.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för NeuroBloc för barn i åldern 0–18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. NeuroBloc rekommenderas inte till barn i åldern 0–18 år förrän ytterligare data finns tillgängliga.

Administreringssätt

NeuroBloc ska endast administreras som intramuskulär injektion. Särskild försiktighet måste iakttas så att det inte injiceras i ett blodkärl.

Den initiala dosen på 10 000 E ska delas upp på de två till fyra mest påverkade musklerna.

För att möjliggöra uppdelning av den totala dosen mellan flera injektioner kan NeuroBloc spädas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %), injektionsvätska, lösning och användas omedelbart. För anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering, se avsnitt 6.6.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Personer med kända neuromuskulära sjukdomar (t.ex. amyotrofisk lateralskleros eller perifer neuropati) eller kända sjukdomar i de neuromuskulära förbindelserna (t.ex. myasthenia gravis eller Lambert-Eatons syndrom) får inte ges NeuroBloc.

4.4Varningar och försiktighet

NeuroBloc rekommenderas endast för intramuskulär administrering.

Säkerheten för NeuroBloc har inte fastställts vid användning utanför den godkända indikationen. Denna varning innefattar användning till barn och andra indikationer utöver cervikal dystoni. Riskerna, vilka kan innefatta dödsfall, kan uppväga den möjliga nyttan.

Serokonversion

I likhet med många biologiska/bioteknologiska proteiner som används som terapeutiska medel, kan upprepad administrering av NeuroBloc associeras med utveckling av antikroppar mot botulinumtoxin typ B hos vissa patienter. Immunogenicitetsdata från tre långsiktiga kliniska studier indikerar att cirka en tredjedel av patienterna utvecklar antikroppar, enligt bestämning med MNA/MPA-analys (Mouse Neutralization Assay/Mouse Protection Assay), beroende på exponeringens varaktighet (se avsnitt 5.1).

En undersökning av följderna av serokonversion visade att förekomsten av antikroppar inte var synonym med en förlust av kliniskt svar, och saknade påverkan på den totala kliniska säkerhetsprofilen. Den kliniska relevansen för förekomsten av antikroppar enligt bestämning med MNA/MPA-analys är dock osäker.

Försiktighet bör iakttas hos patienter med blödningsstörningar eller som behandlas med antikoagulantia.

Effekter relaterade till spridning av toxin

Neuromuskulära effekter som har samband med toxinets spridning långt bort från administreringsstället har rapporterats (se avsnitt 4.8). Dessa innefattar dysfagi och andningssvårigheter.

Befintliga neuromuskulära sjukdomar

Patienter som behandlas med terapeutiska doser kan få kraftigt ökad muskelsvaghet.Patienter med neuromuskulära sjukdomar kan löpa ökad risk för kliniskt signifikanta effekter, inkluderande allvarlig dysfagi och respiratoriska problem, av normala doser av NeuroBloc (se avsnitt 4.3).

Det har förekommit spontana rapporter om dysfagi, aspirationspneumoni och/eller potentiellt livshotande respiratorisk sjukdom efter behandling med botulinumtoxin typ A/B.

Barn (ej godkänd användning) och patienter med bakomliggande neuromuskulära störningar, inklusive sväljningsstörningar, löper ökad risk att få dessa biverkningar. Hos patienter med neuromuskulära störningar eller anamnes med dysfagi och aspiration, bör botulinumtoxiner endast användas som försöksbehandling under strikt medicinsk övervakning.

Efter behandling med NeuroBloc bör alla patienter och vårdgivare rådas att söka läkarvård vid andningssvårigheter, kvävningsanfall, samt ny eller förvärrad dysfagi.

Dysfagi har rapporterats efter injektion på andra ställen än i halsmusklerna.

Avsaknad av utbytbarhet mellan botulinumtoxinprodukter

Den initiala startdosen på 10 000 E (eller 5 000 E) gäller bara NeuroBloc (botulinumtoxin typ B). Dessa dosenheter är specifika för NeuroBloc och är inte relevanta för beredningar av botulinumtoxin typ A. De rekommenderade enhetsdoserna för botulinumtoxin typ A är signifikant lägre än dem för NeuroBloc. Att ge botulinumtoxin typ A i den enhetsdos som rekommenderas för NeuroBloc kan resultera i systemisk toxicitet och få livshotande kliniska följder.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Effekten av samtidig administrering av botulinumneurotoxiner av olika serotyper är för närvarande inte känd. I kliniska studier gavs dock NeuroBloc 16 veckor efter injektion med botulinumtoxin typ A.

Samtidig administrering av NeuroBloc och aminoglykosider eller ämnen som interfererar med neuromuskulär transmission (t.ex. curareliknande ämnen) bör endast övervägas med stor restriktivitet.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Reproduktionsstudier som utförts på djur är ofullständiga vad gäller effekterna på graviditet och embryonal/fetal utveckling. Den potentiella risken för människa är okänd. NeuroBloc skall användas under graviditet endast då tillståndet kräver att det är absolut nödvändigt att kvinnan behandlas med botulinumtoxin typ B.

Amning

Det är okänt om botulinumtoxin B utsöndras i human bröstmjölk. Utsöndring av botulinumtoxin B i mjölk har inte studerats på djur. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med NeuroBloc efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Inga fertilitetsstudier har utförts och det är inte känt om NeuroBloc kan påverka reproduktionsförmågan.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Studier för att fastställa om NeuroBloc påverkar patientens förmåga att köra fordon eller använda maskiner har inte utförts.Vid biverkningar som muskelsvaghet och besvär med ögat (dimsyn, ögonlocksptos) kan NeuroBloc försämra förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8Biverkningar

De vanligaste rapporterade biverkningarna, associerade med behandling med NeuroBloc, var muntorrhet, dysfagi, dyspepsi och smärta vid injektionsstället.

Biverkningar relaterade till spridning av toxin långt från administreringsstället har rapporterats: överdriven muskelsvaghet, dysfagi, dyspné, aspirationspneumoni med fatal utgång i vissa fall (se avsnitt 4.4).

Biverkningar som uppträdde i alla kliniska studier är uppräknade här nedan efter organtyp (MedDRA system) och med avtagande frekvenser, vilka definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, ≤1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, ≤1/100).

I likhet med botulinumtoxin typ A kan elektrofysiologiska darrningar, som inte är associerade med klinisk svaghet eller andra elektrofysiologiska abnormiteter, upplevas i vissa avlägsna muskler.

Erfarenheter efter lansering

Biverkningar förknippade med spridning av toxin långt bort från administreringsstället har rapporterats (kraftigt ökad muskelsvaghet, dysfagi, dyspné, aspirationspneumoni med i vissa fall dödlig utgång) (se avsnitt 4.4).

Följande effekter har också rapporterats vid användning efter lansering: onormal ackommodation, ptos, kräkningar, förstoppning, influensaliknande symtom, asteni, angioödem, hudutslag, nässelfeber och klåda.

De tillgängliga rapporterna indikerar att produkten har använts på barn. Det är mer sannolikt att fallrapporter som gäller barn är allvarliga (40 %) jämfört med rapporter för vuxna och äldre personer (12 %), möjligen som ett resultat av att man använt en olämpligt hög dos för barnet (se avsnitt 4.9).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Fall av överdos (vissa med tecken på systemisk toxicitet) har rapporterats. I fall av en överdos bör generella medicinska stödåtgärder sättas in. Doser på upp till 15 000 enheter har i sällsynta fall

resulterat i kliniskt signifikant systemisk toxicitet hos vuxna. Om botulism misstänks kliniskt, kan inläggning på sjukhus erfordras för monitorering av andningsfunktionen (begynnande andningssvikt).

I fall av en överdos eller injektion i en muskel som normalt kompenserar för den cervikala dystonin, är det tänkbart att dystonin förvärras. I likhet med andra botulinustoxiner sker spontant tillfrisknande över en längre period.

Pediatrisk användning (ej godkänd): hos barn har kliniskt signifikant systemisk toxicitet uppkommit vid doser som är godkända för behandlingen av vuxna patienter. Risken för spridning av effekten är större än hos vuxna, och den är oftare allvarlig. Detta kan bero på de höga doserna som brukar användas i denna population.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: muskelavslappande medel, perifert verkande, ATC-kod: M03A X 01

NeuroBloc är ett neuromuskulärt blockerande medel. NeuroBloc verkar genom att blockera neuromuskulär överföring, vilket sker genom en trestegsprocess:

1.Extracellulär bindning av toxinet till specifika mottagare på motoriska nervterminaler

2.Internalisering och frisättning av toxinet till cytosolen i nervterminalerna

3.Hämning av frisättning av acetylkolin från nervterminalerna i den neuromuskulära förbindelsen

När NeuroBloc injiceras direkt i en muskel förorsakar det en lokal paralys som gradvis upphävs med tiden. Den mekanism som gör att muskelförlamningen med tiden upphävs är okänd, men kan ha samband med det angripna proteinets intraneuronala omsättning och/eller sprouting från nervänden.

En serie kliniska studier har utförts för att utvärdera effekten och säkerheten för NeuroBloc vid behandling av cervikal dystoni. Dessa studier har påvisat aktiviteten av NeuroBloc hos såväl behandlingsnaiva patienter som hos patienter som tidigare behandlats med botulinumtoxin typ A, däribland de som betraktades som kliniskt resistenta mot botulinumtoxin typ A.

Två randomiserade, multicenter, dubbelblinda, placebo-kontrollerade fas-III-studier utfördes på patienter med cervikal dystoni. Till båda studierna rekryterades vuxna patienter ( 18 år) som tidigare fått botulinumtoxin typ A. I den första studien deltog patienter som var kliniskt resistenta mot typ A toxin (A-non-responders), bekräftat genom ett Frontalis Typ A-test. I den andra studien deltog patienter som fortsatte svara på typ A-toxin (A-responders). I den första studien randomiserades

typ A-resistenta patienter (A-non-responders) till att få placebo eller 10 000 E av NeuroBloc och till den andra randomiserades patienter som svarade på typ A-toxin (A-responders) till att få placebo,

5 000 E eller 10 000 E av toxinet. Läkemedlet injicerades vid ett och samma tillfälle i 2–4 av följande muskler: splenius capitis, sternocleidomastoideus, levator scapulae, trapezius, semispinalis capitis och scalenus. Den totala dosen delades lika mellan de valda musklerna och 1-5 injektioner per muskel gavs. Till den första studien rekryterades 77 patienter och till den andra 109. Evalueringen av patienterna pågick under 16 veckor efter injektionerna.

Den primära variabeln för effektivitetsresultat i båda studierna var det totala värdet i TWSTRS (Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale) (möjligt värde varierar mellan 0 och 87) vid vecka 4. De sekundära effektivitetsvariablerna inkluderade visuella analoga skalor (VAS) för att kvantifiera global patientbedömning av förändring och global läkarbedömning av förändring, båda från baseline till vecka 4. På dessa skalor indikerar ett värde på 50 ingen förändring, 0 mycket sämre och 100 mycket bättre. Resultaten av jämförelserna mellan den primära och de sekundära effektivitetsvariablerna sammanfattas i tabell 1. Analyser av underskalorna i TWSTRS visade

signifikanta effekter beträffande svårighetsgraden av cervikal dystoni och därmed förbunden smärta och invaliditet.

Tabell 1:

Effektivitetsresultat från fas-III-studier av NeuroBloc

*Analys av kovarians, tvådelade tester, = 0,05

En ytterligare randomiserad, dubbelblind, multicenter-studie genomfördes för att jämföra effekten av NeuroBloc (10 000 E) med botulinumtoxin typ A (150 E) hos patienter med cervikal dystoni som aldrig tidigare hade erhållit någon produkt med botulinumtoxin. Den primära effektbedömningen var TWSTRS-totalvärde, och i sekundära effektbedömningar ingick VAS-bedömning av förändring utvärderad av patient och prövare, utförda 4, 8 och 12 veckor efter behandlingen. Studien uppfyllde de i förväg definierade kriterierna för icke underlägsenhet (non-inferiority) för NeuroBloc jämfört med botulinumtoxin typ A, både avseende genomsnittligt TWSTRS-totalvärde vid vecka 4 efter första och andra behandlingsomgången, och avseende effektens varaktighet.

Icke-underlägsenheten (non-inferiority) för NeuroBloc jämfört med botulinumtoxin typ A fick ytterligare stöd av en responderanalys där liknande procentandel försökspersoner uppvisade förbättrat TWSTRS-värde vecka 4 i session 1 (86 % NeuroBloc och 85 % Botox), och en liknande andel försökspersoner erfor minst en 20 % minskning från baslinjevärdet för TWSTRS vecka 4 i session 1 (51 % NeuroBloc, 47 % Botox).

Ytterligare kliniska studier och öppen uppföljning har visat att patienter kan fortsätta svara på NeuroBloc under längre perioder, då en del patienter fått mer än 14 behandlingsomgångar under en period på mer än 3,5 år. Förutom förbättrad funktion som påvisades av en minskning av TWSTRS-totalvärdet associerades behandlingen med NeuroBloc med en signifikant minskning av värden för TWSTRS-smärta och VAS-smärta vid varje behandlingsomgång i vecka 4, 8 och 12 jämfört med baslinjen. I dessa studier var den genomsnittliga doseringsfrekvensen ungefär var 12:e vecka.

Immunogeniciteten för NeuroBloc har utvärderats i två kliniska studier och en öppen förlängd studie. Förekomsten av antikroppar i dessa studier bedömdes med hjälp av så kallad MPA-analys (Mouse Protection Assay, även kallad MNA (Mouse Neutralization Assay)).

Immunogenicitetsdata från tre långsiktiga kliniska studier indikerar att cirka en tredjedel av patienterna utvecklar antikroppar, enligt bestämning med MNA/MPA-analysen, beroende på exponeringens varaktighet. Specifikt visade dessa studier att cirka 19–25 % serokonverterades inom 18 månader efter behandlingens start, vilket ökade till cirka 33–44 % med upp till 45 månaders behandling. En undersökning av följderna av serokonversion visade att förekomsten av antikroppar inte var synonym med en förlust av kliniskt svar, och saknade påverkan på den totala

kliniska säkerhetsprofilen. Den kliniska relevansen för förekomsten av antikroppar enligt bestämning med MNA/MPA-analys är dock osäker.

Omfattningen och tidsförloppet för serokonversion var likvärdigt hos patienter med tidigare exponering för toxin A och patienter som aldrig tidigare exponerats för toxin A, och mellan toxin A-resistenta och toxin A-responsiva patienter.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

NeuroBloc som injiceras intramuskulärt åstadkommer lokal muskelsvaghet genom kemisk denervering. Efter lokal intramuskulär injektion av NeuroBloc observerades allvarliga biverkningar, som kan ha berott på systemeffekter av botulinumtoxin typ B, i 12 % av biverkningsfallen rapporterade efter lansering (inklusive följande biverkningar: muntorrhet, dysfagi och dimsyn). Några farmakokinetiska studier eller studier av absorption, distribution, metabolism och utsöndring har dock inte utförts.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Farmakologiska studier med en engångsdos på cynomolgus-apor visade inga andra effekter än den förväntade dosrelaterade förlamningen av injicerade muskler utom en viss toxindiffusion vid höga doser som gav liknande effekter i närliggande, icke injicerade muskler.

Toxikologiska studier med en intramuskulär engångsdos har utförts på cynomolgus-apor. Den systemiska ”No Observed Effect Level” (NOEL) visades vara 960 E/kg. Den dos som ledde till död var 2 400 E/kg.

På grund av produktens natur har några djurstudier inte utförts för att fastställa NeuroBlocs karcinogena effekter. Standardtester för att undersöka mutageniciteten hos NeuroBloc har inte utförts.

Utvecklingsstudier på råttor och kaniner har inte visat några tecken på fostermissbildningar eller förändrad fertilitet. I utvecklingsstudierna var dosnivån för råttor utan observerade biverkningar (NOAEL, No Observed Adverse Effect Dose Level) 1 000 enheter/kg/dag för effekter på modern och 3 000 enheter/kg/dag för effekter på fostret. För kaniner var NOAEL 0,1 enhet/kg/dag för effekter på modern och 0,3 enheter/kg/dag för effekter på fostret. I fertilitetsstudier var NOAEL

300 enheter/kg/dag för generell toxicitet både hos hannar och honor och 1 000 enheter/kg/dag för fertilitet och reproduktionsförmåga.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Dinatriumsuccinat

Natriumklorid

Humant serumalbumin

Saltsyra (för pH-justering)

Vatten för injektionsvätskor

6.2Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3Hållbarhet

5 år i obruten förpackning.

Använd omedelbart efter spädning (se avsnitt 4.2 och avsnitt 6.6).

Om inte metoden vid öppnande/spädning utesluter risken för mikrobiologisk kontaminering måste produkten användas omedelbart.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

Får ej frysas.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Inom hållbarhetstiden kan produkten förvaras utanför kylskåpet under en enstaka period på upp till 3 månader, vid högst 25 °C, utan att kylas igen. I slutet av denna period får produkten inte sättas tillbaka i kylskåpet utan ska kasseras.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3

6.5Förpackningstyp och innehåll

0,5 ml, 1 ml eller 2 ml lösning i 3,5 ml injektionsflaskor av typ I-glas, med silikoniserade proppar av butylgummi som utanpå har en aluminiumkapsyl med skåra.

Förpackningsstorlek 1 injektionsflaska.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

NeuroBloc tillhandahålls i injektionsflaskor för engångsbruk.

Läkemedlet är klart att användas och ingen beredning behövs. Omskakas ej.

För att möjliggöra uppdelning av den totala dosen mellan flera injektioner kan NeuroBloc spädas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %), injektionsvätska, lösning (se avsnitt 4.2). Sådana spädningar med natriumklorid ska ske i en spruta. Dra först upp önskad mängd NeuroBloc i sprutan och tillsätt sedan natriumklorid till sprutan. I icke-kliniska experiment har NeuroBloc-lösningen spätts upp till 6 gånger utan resulterande förändring av läkemedlets potens. Efter spädning måste läkemedlet användas omedelbart då det inte innehåller konserveringsmedel.

All oanvänd lösning, alla utgångna injektionsflaskor med NeuroBloc samt material som använts i samband med administreringen av läkemedlet ska noga kasseras som medicinskt riskavfall enligt gällande anvisningar. Injektionsflaskorna måste inspekteras före användning. Om NeuroBloc- lösningen inte är klar och färglös/svagt gul eller om flaskan är skadad ska produkten inte användas utan kasseras som medicinskt riskavfall, i enlighet med gällande anvisningar.

Dekontaminera eventuellt spilld lösning med 10 % natriumhydroxidlösning eller natriumhypokloritlösning (klorblekmedel för hushåll – 2 ml (0,5 %): 1 liter vatten). Använd gummihandskar och sug upp vätskan med lämpligt absorptionsmedel. Lägg det uppsugna toxinet i en autoklaveringspåse, förslut den och behandla som medicinskt riskavfall i enlighet med gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Eisai Limited

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Hertfordshire

AL10 9SN

Storbritannien

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/00/166/001 – 2 500 E

EU/1/00/166/002 – 5 000 E

EU/1/00/166/003 – 10 000 E

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 22 januari 2001

Datum för den senaste förnyelsen:

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.emea.europa.eu.