Obizur (susoctocog alfa) – Produktresumé - B02

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

OBIZUR 500 E pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska med pulver innehåller nominellt 500 enheter antihemofilifaktor VIII med B-domänen borttagen, (rekombinant), porcin sekvens, susoctocog alfa.

OBIZUR innehåller cirka 500 E/ml susoctocog alfa efter rekonstitution.

Potensen (E) har fastställts med användning av enstegskoagulationsanalys (OSCA). OBIZURS specifika aktivitet är cirka 10 000 E/mg protein.

OBIZUR (antihemofilifaktor VIII (rekombinant), porcin sekvens) är ett renat protein som innehåller 1 448 aminosyror med en molekylmassa på cirka 175 kDa.

Det framställts i njurceller från hamsterungar (BHK) genom rekombinant DNA-teknik (rDNA). Dessa BHK-celler odlas i ett medium som innehåller serum från bovina foster. Tillverkningsprocessen är fri från humant serum och humana proteinprodukter och innehåller inte några ytterligare material av animaliskt ursprung.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Varje injektionsflaska innehåller 4,4 mg (198 mmol) natrium per ml rekonstituerad lösning.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

Pulvret är vitt.

Lösningsmedlet är klart och färglöst.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Behandling av blödningsepisoder hos patienter med förvärvad hemofili som orsakas av antikroppar mot faktor VIII.

OBIZUR är avsett för vuxna.

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling med OBIZUR ska ske under tillsyn av en läkare med erfarenhet av behandling av hemofili.

Läkemedlet är endast avsett för administrering till inneliggande patient. Det kräver klinisk övervakning av patientens blödningsstatus.

Dosering

OBIZUR-behandlingens dos, frekvens och varaktighet beror på blödningens lokalisation, omfattning och allvarlighetsgrad, målaktivitet för faktor VIII samt på patientens kliniska tillstånd.

Antalet enheter faktor VIII som administreras uttrycks i enheter (E) som härleds från en intern standard som har kalibrerats med aktuell WHO-standard för faktor VIII-produkter.

En enhet (E) faktor VIII-aktivitet är likvärdigt med den mängd faktor VIII som finns i en ml normal human plasma.

Rekommenderad startdos är 200 E per kilogram kroppsvikt, givet som intravenös injektion (se avsnitt 6.6).

Erforderlig startdos av OBIZUR för en patient beräknas med följande formel:

Startdos (E/kg) läkemedlets styrka (E/injektionsflaska) × kroppsvikt (kg) = antal injektionsflaskor

Exempel: För en patient som väger 70 kg beräknas antalet injektionsflaskor för en första dos enligt följande:

200 E/kg 500 E/injektionsflaska × 70 kg = 28 injektionsflaskor

Kontrollera faktor VIII-aktiviteten och det kliniska tillståndet 30 minuter efter den första injektionen samt 3 timmar efter administrering av OBIZUR.

Kontrollera faktor VIII-aktiviteten omedelbart före och 30 minuter efter påfyllnadsdos. Dalvärden för rekommenderad målaktivitet av faktor VIII finns i tabellen nedan.

Enstegskoagulationsanalysen för faktor VIII rekommenderas eftersom den har använts för att fastställa potensen för OBIZUR och den genomsnittliga återhämtningshastigheten (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Dosen och administeringsfrekvensen ska baseras på mätning av faktor VIII-aktiviteten (som ska hållas inom rekommenderade gränsvärden) och på uppnådd klinisk respons.

Effektivitets- och säkerhetsdata från patienter med förvärvad hemofili är begränsade (se avsnitt 5.1).

Initial fas

Läkningsfas

Fortsätt med OBIZUR med en dos som håller dalvärdet för FVIII-aktiviteten på 30-40 % så snart blödningen har svarat, oftast inom de första 24 timmarna, tills blödningen är under kontroll. Den maximala FVIII-aktivitet i blodet får inte överstiga 200 %.

Behandlingslängden beror på klinisk bedömning.

Pediatrisk population

Användning på barn och ungdomar under 18 år med medfödd eller i sällsynta fall förvärvad hemofili är för närvarande inte godkänd.

Administreringssätt

Intravenös användning.

Hela volymen av rekonstituerad OBIZUR ska administreras med en hastighet på 1 till 2 ml per minut.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

4.3Kontraindikationer

Kända anafylaktiska reaktioner mot den aktiva substansen, hamsterprotein eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

Överkänslighet

Allergiska överkänslighetsreaktioner kan förekomma med OBIZUR. Läkemedlet innehåller spår av hamsterprotein.

Vid symptom på överkänslighet ska patienterna instrueras att omedelbart sluta använda läkemedlet och kontakta läkare. Patienterna ska informeras om tidiga tecken på överkänslighetsreaktioner, bland annat utslag, generaliserad urtikaria, tryck över bröstet, väsande andning, hypotoni och anafylaxi.

Vid chocktillstånd ska medicinsk standardbehandling för chock sättas in.

Utveckling av hämmande antikroppar

Hämmande antikroppar mot porcin faktor VIII (uppmätta med en modifiering av Nijmegen-variationen av Bethesda-analysen) har upptäckts före och efter exponering för OBIZUR. Hämmande titrer på upp till 29 Bethesda-enheter har registrerats vid baslinjen, men ändå har patienterna svarat positivt på OBIZUR. Det rekommenderas att behandlingen baseras på klinisk bedömning och inte på detektion av hämmande antikroppar genom Bethesda-analys.

Det saknas klinisk information om utvecklingen av hämmande antikroppar mot OBIZUR efter upprepad administrering. Därför får OBIZUR administreras endast när det bedöms vara kliniskt nödvändigt. Utbredda hudblödningar behöver eventuellt inte behandlas.

OBIZUR framställts av njurceller från hamsterungar genom rekombinant DNA-teknik. Antikroppar mot protein från hamsterungars njurceller har inte upptäckts hos patienter efter exponering för OBIZUR.

Höga och bestående aktivitetsnivåer av faktor VIII i blodet kan vara predisponerande för tromboemboliska händelser. För patienter med befintlig kardiovaskulär sjukdom och äldre är risken särskilt hög.

Frekvenserna har utvärderats enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, 1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Effekterna av högre doser av OBIZUR än de rekommenderade har inte karaktäriserats.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Blödningshämmande, blodkoagulationsfaktor VIII, porcin sekvens. ATC-kod: B02BD14

Verkningsmekanism

OBIZUR är en rekombinant, porcin sekvens av faktor VIII med B-domänen borttagen (susoctocog alfa). Det är ett glykoprotein.

Omedelbart efter frisättning i patientens cirkulation binds faktor VIII till von Willebrand-faktor (vWF). Faktor VIII/von Willebrand-faktorkomplexet består av två molekyler (faktor VIII och von Willebrand-faktor) med olika fysiologiska funktioner. Aktiverad faktor VIII agerar som en kofaktor för aktiverad faktor IX och snabbar på omvandlingen av faktor X till aktiverad faktor X, vilket i slutänden omvandlar protrombin till trombin. Trombin omvandlar sedan fibrinogen till fibrin och en koagel kan bildas.

Förvärvad hemofili är en sällsynt blödningssjukdom vid vilken patienter med normala faktor VIII-gener utvecklar hämmande antikroppar mot faktor VIII. Dessa autoantikroppar neutraliserar cirkulerande human faktor VIII och skapar därmed brist på tillgänglig faktor VIII. Cirkulerande antikroppar (hämmare) mot human faktor VIII har minimal eller ingen korsreaktivitet med OBIZUR. OBIZUR ersätter tillfälligt den hämmade endogena faktor VIII som behövs för effektiv hemostas.

Klinisk effekt och säkerhet

Säkerheten och effektiviteten hos OBIZUR för behandling av allvarliga blödningsepisoder hos patienter med förvärvad hemofili med autoimmuna hämmande antikroppar mot human faktor VIII har undersökts i en prospektiv, icke randomiserad prövning med öppen etikett på 28 patienter

(18 vita, 6 svarta och 4 asiater). Prövningen omfattade patienter med livs- och/eller lemhotande blödning som krävde sjukhusinläggning.

Alla initiala blödningsepisoder svarade positivt på behandlingen 24 timmar efter den första doseringen enligt huvudprövarens utvärdering. En positiv respons var stoppad eller minskad blödning, med klinisk förbättring eller med en faktor VIII-aktivitet över ett i förväg fastställt mål.

Positiv respons observerades hos 95 % (19/20) av patienter vid utvärdering efter 8 timmar och 100 % (18/18) efter 16 timmar. Utöver behandlingssvar fastställdes den övergripande framgången med behandlingen av prövaren baserat på dennes möjlighet att sätta ut eller minska dosen och/eller doseringsfrekvensen av OBIZUR. Sammanlagt 24/28 (86 %) nådde framgångsrik kontroll (lösning) av

den initiala blödningsepisoden. Av de patienter som behandlades med OBIZUR som första behandling, definierat som ingen omedelbart tidigare användning av medel mot blödning före den första behandlingen med OBIZUR, rapporterades slutgiltig behandlingsframgång för 16/17 (94 %). Elva patienter rapporterades ha fått läkemedel mot blödning (t.ex. rFVIIa, aktiverat protrombinkomplexkoncentrat, tranexamsyra) före den första behandlingen med OBIZUR. Av dessa 11 patienter lyckades behandlingen av åtta (73 %).

Mediandosen per injektion för framgångsrik behandling av den primära blödningen var 133 E/kg och den totala mediandosen var 1523 E/kg under i median 6 dagar. Medianantalet dagliga infusioner per patient var 1,76 (intervall: 0,2 till 5,6). Under det första dygnet användes en total mediandos

på 493 E/kg i den kliniska studien med i median 3 infusioner. När behandling krävdes efter 24 timmar användes en total mediandos på 1050 E/kg med i median 10,5 infusioner (mediandos 100 E/kg) för att kontrollera en blödningsepisod.

Övriga upplysningar

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för OBIZUR för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av förvärvad hemofili (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

Detta läkemedel har godkänts i enligt reglerna om ”godkännande i undantagsfall”. Detta innebär att det inte varit möjligt att få fullständig information om detta läkemedel eftersom sjukdomen är sällsynt. Europeiska läkemedelsmyndigheten går varje år igenom all ny information som kan ha kommit fram och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiska data från 5 patienter med förvärvad hemofili i ett tillstånd utan blödning presenteras i tabell 1.

Tabell 1: Individuella farmakokinetiska data för faktor VIII-aktivitet efter administrering av den sista dosen OBIZUR till 5 patienter med förvärvad hemofili. Patienterna var i ett tillstånd utan blödning. Faktor VIII-aktivitet uppmättes genom enstegskoagulationsanalys.

Amax = högsta observerade aktivitet i %; AUC0-t = area under koncentrationstidskurvan från tidpunkt 0 till sista mätbara koncentration; AUC0-∞ = area under koncentrationstidskurvan från tidpunkt 0 extrapolerad till oändligheten; t½ = slutlig halveringstid; Tmax = tidpunkt för högsta observerade aktivitet i %. – = uppgift saknas.

Den genomsnittliga återhämtningshastigheten efter den första dosen på 200 E/kg var 1,06 ± 0,75 E/ml per E/kg (intervall 0,10–2,61), uppmätt med enstegskoagulationsanalys.

Den faktor VIII-aktivitet som fastställs genom kromogenanalys är i allmänhet lägre än den faktor VIII-aktivitet som fastställs genom enstegskoagulationsanalys. Men i den kliniska studien OBI-1-301 tenderade faktor VIII-aktiviteten hos patienter med förvärvad hemofili att vara högre vid användning av kromogenanalysen än enstegskoagulationsanalysen (se avsnitt 4.4).

Hämmande antikroppar mot OBIZUR mättes med en modifiering av Nijmegen-variationen av Bethesda-analysmetoden. Tre patienter som ingick i farmakokinetikanalysen hade en detekterbar titer av anti-porcin faktor VIII-hämmare vid baslinjen (≥0,6 Bethesda-enheter (BE)/ml). Tre av de fem

patienterna hade inga detekterbara titrer av anti-porcin faktor VIII efter behandlingen (<0,6 BE/ml baserat på det sista rapporterade resultatet), två patienter hade en detekterbar titer av anti-porcin faktor VIII (≥0,6 BE/ml).

Den genomsnittliga halveringstiden för OBIZUR hos nio patienter som gick att utvärdera i blödande tillstånd var (cirka) 10 timmar (intervall från 2,6 till 28,6 timmar).

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Icke-kliniska data visade inga särskilda risker för människor baserat på sedvanliga studier av säkerhetsfarmakologi eller upprepad dostoxicitet. Vid upprepade dostoxicitetsstudier tenderade emellertid den observerade incidensen av och allvarlighetsgraden på glomerulopati hos apor som fått intravenösa administreringar av OBIZUR med doserna 75, 225 och 750 E/kg/dag att öka med tiden. Reproduktionsstudier på djur har inte utförts med OBIZUR.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Pulver

Polysorbat 80

Natriumklorid

Kalciumkloriddihydrat

Sackaros

Tris-bas

Tris-HCl

Trinatriumcitratdihydrat

Lösningsmedel

Sterilt vatten för injektionsvätskor

6.2Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3Hållbarhet

30 månader.

Beredd lösning ska användas omedelbart, men senast 3 timmar efter beredning.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C-8°C). Får ej frysas.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3

6.5Förpackningstyp och innehåll

En förpackning med OBIZUR innehåller 1, 5 eller 10 st av följande

injektionsflaskor med pulver (typ I-glas) med propp (butylgummi) och avsnäppbar försegling

förfyllda sprutor (typ I-glas) med propp (butylgummi), nålskydd av gummi och luerlock-adapter

Vätskeöverföringsanordning med inbyggd plastspets

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Efter beredningen är lösningen klar, färglös, fri från partiklar och har ett pH-värde på 6,8 till 7,2. Formuleringens buffert har en osmolalitet mellan 59 och 65 10 % mOsm/kg H2O.

Beredd läkemedelsprodukt ska inspekteras visuellt för partiklar och missfärgningar före administrering. Lösning som innehåller partiklar eller är missfärgad får inte administreras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förberedelser

Följande behövs innan beredningen startar:

beräknat antal injektionsflaskor med pulver

Samma antal 1 ml sprutor med lösningsmedel och sterila adaptrar för injektionsflaskor

Alkoholtorkar

Stor steril spruta som rymmer den slutliga volymen berett läkemedel

Nedanstående förfaranden tillhandahålls som allmänna riktlinjer för beredning och rekonstitution av OBIZUR. Upprepa följande beredningsanvisningar för varje injektionsflaska med pulver som ska beredas.

Beredning

Aseptisk teknik skall iakttas under beredningsproceduren.

Låt injektionsflaskan med pulver och den förfyllda sprutan med lösningsmedel anta rumstemperatur.

1.Avlägsna plastskyddet från injektionsflaskan med pulver (Bild A).

2.Torka av gummiproppen med en alkoholtork (medföljer ej) och låt den torka före användning.

3.Dra bort höljet från förpackningen med adaptern för injektionsflaskor (Bild B). Vidrör inte luerlockanslutningen (spetsen) mitt på adaptern. Ta inte ut adaptern ur förpackningen.

4.Placera förpackningen med adaptern för injektionsflaskor på en ren yta med luerlockanslutningen uppåt.

5.Snäpp av garantiförslutningen från den förfyllda sprutan med lösningsmedel (Bild C).

6.Håll ett stadigt tag i förpackningen med adaptern för injektionsflaskor och anslut den förfyllda sprutan med lösningsmedel till adaptern genom att trycka ned sprutspetsen i luerlockanslutningen mitt på adaptern och vrida den medurs tills sprutan sitter fast. Dra inte åt för hårt (Bild D).

7.Avlägsna plastförpackningen (Bild E).

8.Placera injektionsflaskan med pulver på en ren, plan och hård yta. Placera adaptern för injektionsflaskor över injektionsflaskan med pulver och tryck bestämt ned filterspetsen på adaptern mitt i cirkeln på proppen på injektionsflaskan med pulver tills det genomskinliga plastskyddet snäpper fast på injektionsflaskan (Bild F).

9.Tryck ned kolven för att långsamt injicera allt lösningsmedel från sprutan i injektionsflaskan med pulver.

10.Snurra försiktigt (med en cirkelrörelse) injektionsflaskan med pulver utan att avlägsna sprutan tills allt pulver har lösts upp/rekonstituerats helt (Bild G). Den rekonstituerade lösningen ska inspekteras visuellt för partiklar före administrering. Får ej användas om partiklar eller missfärgning observeras.

11.Håll i injektionsflaskan och adaptern med den ena handen och ta ett stadigt tag i sprutan med lösningsmedel med den andra handen och använd en moturs rörelse för att skruva loss sprutan från flaskadaptern (Bild H).

12.OBIZUR ska användas omedelbart och inom 3 timmar efter beredning vid förvaring i rumstemperatur.

Administrering

Endast för intravenöst bruk!

Inspektera den rekonstituerade OBIZUR-lösningen för partiklar och missfärgning före administrering. Lösningen ska vara klar och färglös. Administrera den inte om partiklar eller missfärgning observeras.

Administrera inte OBIZUR i samma slang eller behållare som andra läkemedel för injektion.

Använd aseptisk teknik och administrera med följande förfarande:

1.Så snart alla injektionsflaskor har rekonstituterats, anslut en stor spruta till adaptern för injektionsflaskor genom att försiktigt trycka ned sprutspetsen i luerlockanslutningen mitt på adaptern och vrida den medurs till sprutan sitter fast.

2.Vänd på injektionsflaskan och tryck in luften i sprutan i injektionsflaskan och dra upp rekonstituerat OBIZUR i sprutan (Bild I).

Bild I

3.Skruva loss den stora sprutan moturs från adaptern för injektionsflaskor och upprepa denna process för samtliga rekonstituerade injektionsflaskor med OBIZUR tills hela den volym som ska administreras har uppnåtts.

4.Administrera rekonstituerat OBIZUR intravenöst med en hastighet på 1 till 2 ml per minut.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Baxalta Innovations GmbH Industriestrasse 67 A-1221 Wien

Österrike

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/15/1035/001

EU/1/15/1035/002

EU/1/15/1035/003

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 11 november 2015

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.