Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ofev (nintedanib) – Produktresumé - L01XE

Updated on site: 08-Oct-2017

Namn på medicineringOfev
ATC-kodL01XE
Ämnenintedanib
TillverkareBoehringer Ingelheim International GmbH

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Ofev 100 mg kapslar, mjuka

Ofev 150 mg kapslar, mjuka

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En kapsel innehåller 100 mg nintedanib (som esilat)

En kapsel innehåller 150 mg nintedanib (som esilat)

Hjälpämne med känd effekt

Varje kapsel innehåller 1,2 mg sojalecitin.

Varje kapsel innehåller 1,8 mg sojalecitin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Kapsel, mjuk (kapsel)

Ofev 100 mg mjuka kapslar är persikofärgade, ogenomskinliga, avlånga mjuka gelatinkapslar med Boehringer Ingelheims företagssymbol och ”100” tryckt i svart på ena sidan.

Ofev 150 mg mjuka kapslar är bruna, ogenomskinliga, avlånga mjuka gelatinkapslar med Boehringer Ingelheims företagssymbol och ”150” tryckt i svart på ena sidan.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Ofev är avsett för vuxna för behandling av idiopatisk lungfibros (IPF).

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling med Ofev ska sättas in av läkare med erfarenhet av diagnostik och behandling av IPF.

Dosering

Rekommenderad dos är 150 mg nintedanib två gånger dagligen administrerat med cirka 12 timmars mellanrum.

Dosen 100 mg två gånger dagligen rekommenderas enbart för patienter som inte tolererar dosen 150 mg två gånger dagligen.

Vid missad dos ska administreringen återupptas i rekommenderad dos vid nästa schemalagda tidpunkt. Vid missad dos ska patienten inte ta någon extra dos. Den rekommenderade maximala dagliga dosen på 300 mg ska inte överskridas.

Dosjusteringar

Utöver symtomatisk behandling i tillämpliga fall, kan biverkningarna av Ofev (se avsnitt 4.4 och 4.8) hanteras genom dosreduktion och tillfällig utsättning tills de specifika biverkningarna har klingat av till en nivå som gör det möjligt att fortsätta behandlingen. Ofevbehandlingen kan återupptas med full

dos (150 mg två gånger dagligen) eller med lägre dos (100 mg två gånger dagligen). Om patienten inte tolererar 100 mg två gånger dagligen ska behandlingen med Ofev sättas ut.

Om behandlingen avbrutits på grund av förhöjt aspartataminotransferas (ASAT) eller alaninaminotransferas (ALAT) >3 x övre normalgränsen (ULN) kan behandling med Ofev återinsättas när transaminaserna har återgått till utgångsvärdena, med reducerad dos (100 mg två gånger dagligen), som sedan kan ökas till full dos (150 mg två gånger dagligen) (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Särskilda populationer Äldre patienter (≥ 65 år)

Inga generella skillnader i säkerhet och effekt observerades för äldre patienter. Det behövs ingen dosjustering på förhand baserat på patientens ålder. Patienter 75 år eller äldre kan i högre grad behöva dosreduktion för att klara av biverkningar (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Mindre än 1 % av en singeldos nintedanib utsöndras via njurarna (se avsnitt 5.2). Det behövs ingen justering av startdosen för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Säkerhet, effekt och farmakokinetik för nintedanib har inte studerats hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min).

Nedsatt leverfunktion

Nintedanib elimineras främst genom utsöndring med galla/faeces (> 90 %). Ökad exponering för patienter med nedsatt leverfunktion (Child Pugh A, Child Pugh B; se avsnitt 5.2). Den rekommenderade dosen till patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child Pugh A) är Ofev 100 mg taget två gånger dagligen med cirka 12 timmars mellanrum. Hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child Pugh A) bör uppehåll eller avslutande av behandlingen övervägas för att hantera biverkningar. Säkerhet och effekt för nintedanib har inte undersökts hos patienter med nedsatt leverfunktion klassificerad som Child Pugh B och C. Behandling med Ofev rekommenderas inte till patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion (Child Pugh B respektive C, se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Ofev för barn i åldern 0 till 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Ofev kapslar ska tas oralt. Kapslarna ska tas tillsammans med mat, sväljas hela med vatten och får inte tuggas eller krossas.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot nintedanib, jordnötter eller soja eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

Magtarmkanalen

Diarré

I INPULSIS-studierna (se avsnitt 5.1) var diarré den vanligaste gastrointestinala biverkningen och rapporterades hos 62,4 % respektive 18,4 % av patienterna som behandlades med Ofev respektive placebo (se avsnitt 4.8). Hos de flesta patienter hade biverkningen lindrig till måttlig intensitet och uppträdde inom de första 3 månaderna av behandlingen. Diarré ledde till dosreduktion hos 10,7 % av patienterna och till utsättning av nintedanib hos 4,4 % av patienterna.

Diarrén bör behandlas vid första tecken, med adekvat hydrering och läkemedel mot diarré, t.ex. loperamid, och kan kräva ett uppehåll i behandlingen. Ofevbehandlingen kan återupptas med reducerad dos (100 mg två gånger dagligen) eller med full dos (150 mg två gånger dagligen). Vid ihållande svår diarré trots symtomatisk behandling ska behandlingen med Ofev sättas ut.

Illamående och kräkningar

Illamående och kräkningar var ofta rapporterade gastrointestinala biverkningar (se avsnitt 4.8). Hos de flesta patienter med illamående och kräkningar hade biverkningen lindrig till måttlig intensitet. Illamående ledde till utsättning av nintedanib hos 2,0 % av patienterna. Kräkningar ledde till utsättning hos 0,8 % av patienterna.

Om symtomen kvarstår trots lämplig understödjande behandling (inklusive behandling med antiemetika) kan det krävas dosreduktion eller behandlingsavbrott. Behandlingen kan återupptas med reducerad dos (100 mg två gånger dagligen) eller med full dos (150 mg två gånger dagligen). Vid ihållande svåra symtom ska behandlingen med Ofev sättas ut.

Leverfunktion

Säkerhet och effekt för Ofev har inte studerats hos patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion (Child Pugh B respektive C). Därför rekommenderas inte behandling med Ofev till dessa patienter (se avsnitt 4.2). Baserat på ökad exponering kan risken för biverkningar bli förhöjd hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child Pugh A). Patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child Pugh A) skall behandlas med en lägre dos Ofev (se avsnitten 4.2 och 5.2).

Administrering av nintedanib var förenad med stegringar av leverenzymer (ALAT, ASAT, alkaliskt fosfatas (ALP), gamma-glutamyltransferas (GGT)) med en potentiellt högre risk för kvinnliga patienter. Transaminasstegringarna var reversibla efter dosreduktion eller avbrott. Administrering av nintedanib var också förenad med förhöjda bilirubinvärden och läkemedelsinducerad leverskada. Nivåerna av levertransaminaser och bilirubin bör undersökas innan behandling med Ofev påbörjas och regelbundet därefter (t.ex. vid varje patientbesök) eller när detta är kliniskt motiverat. Om transaminasstegringar (av ASAT eller ALAT) > 3x ULN uppmäts, rekommenderas dosreduktion eller avbrott i behandlingen med Ofev och noggrann uppföljning av patienten. När transaminaserna har återgått till utgångsvärdena, kan behandling med Ofev åter sättas in i full dos (150 mg två gånger dagligen) eller i reducerad dos (100 mg två gånger dagligen) som därefter kan ökas till full dos (se avsnitt 4.2). Om några förhöjda levervärden är förenade med kliniska tecken eller symtom på leverskada, t.ex. ikterus, ska behandlingen med Ofev sättas ut permanent. Alternativa orsaker till leverenzymstegringarna bör undersökas.

Blödning

Hämning av receptorn för vascular endothelial growth factor (VEGFR) kan vara förenad med en ökad risk för blödning. I INPULSIS-studierna med Ofev var frekvensen av patienter som fick blödningsbiverkningar något högre i armen med Ofev (10,3 %) än i placeboarmen (7,8 %). Icke allvarlig näsblödning var den vanligaste blödningshändelsen. Allvarliga blödningshändelser inträffade med låga och likartade frekvenser i de två behandlingsgrupperna (placebo: 1,4 %; Ofev: 1,3 %).

Patienter med känd blödningsrisk, inklusive patienter med ärftlig benägenhet för blödning eller patienter som stod på full dos av antikoagulantia, ingick inte i INPULSIS-studierna. Efter att produkten introducerats på marknaden har fall av blödning rapporterats (inklusive patienter med eller utan behandling med blodförtunnande medel eller andra läkemedel som kan orsaka blödning). Därför ska dessa patienter endast behandlas med Ofev om den förväntade nyttan uppväger den potentiella risken.

Arteriella tromboemboliska händelser

Patienter som nyligen hade haft hjärtinfarkt eller stroke exkluderades från INPULSIS-studierna. Arteriella tromboemboliska händelser rapporterades mindre ofta: hos 0,7 % av patienterna i placebogruppen och hos 2,5 % i den nintedanib-behandlade gruppen. Även om biverkningarna som återspeglade ischemisk hjärtsjukdom var balanserade mellan nintedanib- och placebogrupperna, var det en större andel av patienterna som fick hjärtinfarkt i nintedanibgruppen (1,6 %) jämfört med placebogruppen (0,5 %). Iaktta försiktighet vid behandling av patienter med en förhöjd kardiovaskulär risk, inklusive känd kranskärlssjukdom. Behandlingsuppehåll bör övervägas hos patienter som utvecklar tecken eller symtom på akut myokardischemi.

Venös tromboembolism

I INPULSIS-studierna observerades ingen förhöjd risk för venös tromboembolism hos nintedanib-behandlade patienter. På grund av verkningsmekanismen för nintedanib kan patienterna ha en ökad risk för tromboemboliska händelser.

Gastrointestinala perforationer

I INPULSIS-studierna observerades ingen förhöjd risk för gastrointestinal perforation hos nintedanib-behandlade patienter. På grund av verkningsmekanismen för nintedanib kan patienterna ha en ökad risk för gastrointestinal perforation. Särskild försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter som har anamnes på tidigare bukkirurgi. Ofev bör därför tidigast sättas in minst 4 veckor efter en bukoperation. Behandlingen med Ofev ska sättas ut permanent hos patienter som utvecklar gastrointestinal perforation.

Hypertoni

Administrering av Ofev kan höja blodtrycket. Det systemiska blodtrycket ska mätas regelbundet och när detta är kliniskt indicerat.

Sårläkningskomplikationer

Ingen ökad frekvens av försämrad sårläkning observerades i INPULSIS-studierna. Baserat på verkningsmekanismen kan nintedanib eventuellt försämra sårläkning. Inga särskilda studier som undersöker effekten av nintedanib på sårläkning har utförts. Behandling med Ofev bör därför endast påbörjas eller – i händelse av ett perioperativt uppehåll – återupptas baserat på en klinisk bedömning av adekvat sårläkning.

Samtidig behandling med pirfenidon

Samtidig behandling med nintedanib och pirfenidon undersöktes i en studie med parallellgruppsdesign, på japanska patienter med IPF. Tjugofyra patienter behandlades i 28 dagar med 150 mg nintedanib två gånger dagligen (13 patienter fick nintedanib utöver kronisk behandling med standarddoser av pirfenidon; 11 patienter fick enbart nintedanib). På grund av den korta tiden med samtidig exponering och det låga antalet patienter har nytta/riskbalansen för samtidig administrering med pirfenidon inte kunnat fastställas.

Inverkan på QT-intervallet

Inga tecken på förlängd QT-tid kunde observeras för nintedanib vid den kliniska prövningen (avsnitt 5.1). Eftersom det är känt att andra tyrosinkinashämmare påverkar QT-intervallet, bör man vara försiktig vid administrering av nintedanib till patienter som kan utveckla en förlängd QT-tid.

Allergisk reaktion

Det är känt att sojaprodukter i föda kan orsaka allergiska reaktioner inklusive svår anafylaxi hos personer med sojaallergi. Patienter med känd allergi mot jordnötsprotein löper en förhöjd risk för svåra reaktioner mot sojapreparat.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

P-glykoprotein (P-gp)

Nintedanib är ett substrat för P-gp (se avsnitt 5.2). Samtidig behandling med den potenta P-gp-hämmaren ketokonazol ökade exponeringen för nintedanib 1,61 gånger baserat på AUC respektive 1,83 gånger baserat på Cmax i en särskild studie av interaktioner med andra läkemedel. I en studie av läkemedelsinteraktioner med den potenta P-gp-induceraren rifampicin minskade exponeringen för nintedanib till 50,3 % baserat på AUC respektive till 60,3 % baserat på Cmax vid samtidig administrering med rifampicin jämfört med administrering av enbart nintedanib. Om potenta P-gp-hämmare (t.ex. ketokonazol, erytromycin eller cyklosporin) administreras samtidigt med Ofev kan de öka exponeringen för nintedanib. I så fall bör patienternas tolerabilitet för nintedanib följas upp noggrant. Hanteringen av biverkningar kan kräva uppehåll, dosreduktion eller utsättning av behandlingen med Ofev (se avsnitt 4.2).

Potenta P-gp-inducerare (t.ex. rifampicin, karbamazepin, fenytoin och johannesört) kan minska exponeringen för nintedanib. Val av annat samtidigt läkemedel, med ingen eller minimal potential som P-gp-inducerare bör övervägas.

Cytokrom (CYP)-enzymer

Endast en mindre del av metaboliseringen av nintedanib utgjordes av CYP-reaktionsvägar. Nintedanib och dess metaboliter, den fria syramolekylen BIBF 1202 och dess glukuronid BIBF 1202-glukuronid, varken hämmade eller inducerade CYP-enzymer i prekliniska studier (se avsnitt 5.2). Sannolikheten för läkemedelsinteraktioner med nintedanib baserade på CYP-metabolisering anses därför vara låg.

Samtidig behandling med andra läkemedel

Potentialen för interaktioner mellan nintedanib och hormonella preventivmedel har inte undersökts.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/Preventivmedel

Nintedanib kan orsaka fosterskador hos människa (se avsnitt 5.3). Fertila kvinnor ska rekommenderas att undvika att bli gravida under tiden de behandlas med Ofev. De ska rekommenderas lämpliga preventivmedel under behandlingen och i minst 3 månader efter den sista dosen av Ofev. Eftersom effekten av nintedanib på metaboliseringen och effekten av hormonella preventivmedel inte har undersökts, bör barriärmetoder användas som komplement för att undvika graviditet.

Graviditet

Det finns ingen information från användningen av Ofev i gravida kvinnor, men prekliniska djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter för den aktiva substansen (se avsnitt 5.3). Eftersom nintedanib kan orsaka fosterskador även hos människor, får det inte användas under graviditet.

Kvinnliga patienter bör uppmanas att kontakta läkare eller apotekspersonal om de blir gravida under behandlingen med Ofev.

Om patienten blir gravid under behandling med Ofev, ska hon upplysas om den potentiella risken för fostret. Utsättning av behandlingen med Ofev bör övervägas.

Amning

Det finns ingen information om huruvida nintedanib och dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Prekliniska studier har visat att små mängder av nintedanib och dess metaboliter (≤ 0,5 % av den administrerade dosen) utsöndrades i mjölk hos digivande råttor. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med Ofev.

Fertilitet

Baserat på prekliniska undersökningar finns det inga belägg för någon nedsättning av manlig fertilitet (se avsnitt 5.3). Från subkroniska och kroniska toxicitetsstudier finns det inga tecken på att den honliga fertiliteten hos råttor försämras vid en systemisk exponeringsnivå jämförbar med den vid den maximala rekommenderade humana dosen (MRHD) på 150 mg två gånger dagligen (se avsnitt 5.3).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Ofev har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna bör rekommenderas att vara försiktiga vid bilkörning eller användning av maskiner under behandlingen med Ofev.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Nintedanib har studerats i kliniska studier på 1 529 patienter med IPF. Följande säkerhetsuppgifter är baserade på de två fas III, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studierna på

1 061 patienter, som jämförde behandling med nintedanib 150 mg två gånger dagligen gentemot placebo under 52 veckor (INPULSIS-1 och INPULSIS-2).

De vanligaste rapporterade biverkningarna förenade med användning av nintedanib var diarré, illamående och kräkningar, buksmärta, minskad aptit, viktminskning och förhöjda leverenzymer.

För hantering av utvalda biverkningar, se även avsnitt 4.4.

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Tabellen nedan ger en sammanfattning av biverkningarna ordnade efter organsystemklass enligt MedDRA och efter frekvenskategori.

Tabell 1 sammanfattar frekvenserna av biverkningar som rapporterades i nintedanibgruppen

(638 patienter), poolade från de två placebokontrollerade kliniska fas III-studierna med 52 veckors duration eller efter att produkten introducerats på marknaden.

Frekvenskategorierna är definierade enligt följande konvention:

mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1:

Sammanfattning av biverkningar ordnade efter frekvenskategori

 

Frekvens

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

 

 

(≥1/10)

(≥1/100, <1/10)

(≥1/1 000, <1/100)

(kan inte beräknas

Organsystemklass

 

 

 

från tillgängliga

 

 

 

 

 

data)

Blodet och

 

 

 

Trombocytopeni

 

lymfsystemet

 

 

 

 

 

Metabolism och

 

Viktnedgång,

 

 

nutrition

 

 

Minskad aptit

 

 

Blodkärl

 

 

Blödning

Hypertoni

 

Magtarmkanalen

Diarré,

Kräkningar

Pankreatit

 

 

 

Illamående,

 

 

 

 

 

Buksmärta

 

 

 

Lever och gallvägar

Förhöjda

Förhöjt

Hyperbilirubinemi,

Läkemedelsinducerad

 

 

leverenzymer

alaninaminotransfera

Förhöjt alkaliskt

leverskada

 

 

 

s (ALAT),

fosfatas (ALP) i

 

 

 

 

Förhöjt

blodet

 

 

 

 

aspartataminotransfer

 

 

 

 

 

as (ASAT),

 

 

 

 

 

Förhöjt gamma-

 

 

 

 

 

glutamyltransferas

 

 

 

 

 

(GGT)

 

 

Beskrivning av utvalda biverkningar

 

 

 

Diarré

Diarré rapporterades hos 62,4 % av patienterna som behandlades med nintedanib. Biverkningen rapporterades såsom svår hos 3,3 % av de nintedanib-behandlade patienterna. Mer än två tredjedelar av patienterna som fick diarré rapporterade att den debuterade redan under de tre första månaderna av behandlingen. Diarré ledde till permanent utsättning av behandlingen hos 4,4 % av patienterna; i övriga fall hanterades biverkningen genom antidiarrébehandling, dosreduktion eller behandlingsuppehåll (se avsnitt 4.4).

Förhöjda leverenzymer

Förhöjda leverenzymer (se avsnitt 4.4) rapporterades hos 13,6 % av de nintedanib-behandlade patienterna. Höjningarna av leverenzymerna var reversibla och inte förenade med kliniskt manifest leversjukdom.

För ytterligare information om särskilda patientgrupper, rekommenderade åtgärder och dosjusteringar i händelse av diarré och förhöjda leverenzymer, se även avsnitt 4.4 respektive 4.2.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Det finns ingen specifik antidot eller behandling mot överdosering av Ofev. Två patienter i onkologiprogrammet fick en överdos på maximalt 600 mg två gånger dagligen under upp till åtta dagar. De observerade biverkningarna var i linje med den kända säkerhetsprofilen för nintedanib, d.v.s. förhöjda leverenzymer och gastrointestinala symtom. Båda patienterna återhämtade sig från dessa biverkningar. I INPULSIS-studierna exponerades en patient oavsiktligt för en dos på 600 mg dagligen i totalt 21 dagar. En icke allvarlig biverkning (nasofaryngit) uppträdde och klingade av under perioden med korrekt dosering, utan att några andra rapporterade biverkningar uppkom. I händelse av överdosering ska behandlingen avbrytas och allmänna understödjande åtgärder sättas in efter behov.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Cytotoxiska medel, proteinkinashämmare, ATC-kod L01XE31

Verkningsmekanism

Nintedanib är en småmolekylär hämmare av tyrosinkinaser, inklusive receptorer för platelet-derived growth factor (PDGFR) α och β, receptorer för fibroblast growth factor (FGFR) 1-3 och VEGFR 1-3. Nintedanib binder kompetitivt till bindningsfickan för adenosintrifosfat (ATP) hos dessa receptorer och blockerar det intracellulära signalsystemet. Dessutom hämmar nintedanib kinaserna Flt-3 (Fms-liknande tyrosinproteinkinas), Lck (lymfocytspecifikt tyrosinproteinkinas), Lyn (tyrosinproteinkinas lyn) och Src (proto-onkogentyrosinproteinkinas src).

Farmakodynamisk effekt

Nintedanib hämmar aktiveringen av signalkaskaderna från FGFR och PDGFR, som på ett avgörande sätt är involverade i proliferation, migration och differentiering av lungfibroblaster/myofibroblaster, de karaktäristiska cellerna i patologin bakom idiopatisk lungfibros. De potentiella effekterna på IPF-patologin av nintedanibs VEGFR-hämning och dess antiangiogena aktivitet är för närvarande inte helt klarlagda. I prekliniska sjukdomsmodeller av lungfibros utövar nintedanib potent antifibrotisk och antiinflammatorisk aktivitet. Nintedanib hämmar proliferation, migration och transformation från fibroblaster till myofibroblaster hos humana lungfibroblaster från patienter med IPF.

Klinisk effekt och säkerhet

Den kliniska effekten av nintedanib har studerats på patienter med IPF i två fas III, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier med identisk utformning (INPULSIS-1 (1199.32) och INPULSIS-2 (1199.34)). Patienter med ett utgångsvärde för FVC < 50 % av beräknat normalvärde eller diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO, korrigerat för hemoglobin) < 30 % av beräknat normalvärdeuteslöts från studierna. Patienterna randomiserades i ett förhållande 3:2 till behandling med Ofev 150 mg eller placebo två gånger dagligen i 52 veckor.

Primärt effektmått var den årliga minskningstakten av forcerad vitalkapacitet (FVC). De viktigaste sekundära effektmåtten var förändring från utgångsläge av totalpoängen på Saint Georges Respiratory Questionnaire (SGRQ) efter 52 veckor och tid till första akuta IPF-exacerbation.

Årlig minskningstakt av FVC

Den årliga minskningstakten av FVC (i ml) var signifikant sänkt hos patienter som fick nintedanib jämfört med patienter som fick placebo. Behandlingseffekten var överensstämmande i båda studierna. Se tabell 2 för enskilda och poolade studieresultat.

Tabell 2: Årlig minskningstakt av FVC (ml) i studierna INPULSIS-1, INPULSIS-2 och poolade data från dessa - bearbetad datamängd

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 och

 

 

 

 

 

INPULSIS-2,

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

poolade

 

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

 

 

150 mg två

 

150 mg två

 

150 mg två

 

 

gånger

 

gånger

 

gånger

 

 

dagligen

 

dagligen

 

dagligen

Antal

 

 

 

 

 

 

analyserade

 

 

 

 

 

 

patienter

Minskningstakt1

 

 

 

 

 

 

(SE) över

−239,9

−114,7

−207,3

−113,6

−223,5

−113,6

52 veckor

(18,71)

(15,33)

(19,31)

(15,73)

(13,45)

(10,98)

Jämförelse gentemot placebo

 

 

 

 

 

Skillnad1

 

125,3

 

93,7

 

109,9

95 % KI

 

(77,7,

 

(44,8,

 

(75,9,

 

 

172,8)

 

142,7)

 

144,0)

p-värde

 

< 0,0001

 

0,0002

 

< 0,0001

1 Uppskattad baserat på en regressionsmodell med slumpkoefficient. KI: konfidensintervall

Nintedanibs bromsande effekt på den årliga minskningstakten av FVC bekräftades som robust i alla fördefinierade sensitivitetsanalyser. För patienter för vilka data saknades antogs det i den primära analysen att FVC-minskningen efter det sist observerade värdet torde vara densamma som minskningen hos andra patienter i samma behandlingsgrupp.

I en sensitivitetsanalys, som byggde på antagandet att för patienter som saknade data för vecka 52 var FVC-minskningen från senast observerade värdet samma som för alla placebopatienter, var den justerade skillnaden i den årliga minskningstakten mellan nintedanib och placebo 113,9 ml/år

(95 % KI 69,2, 158,5) i INPULSIS-1 och 83,3 ml/år (95 % KI 37,6, 129,0) i INPULSIS-2. Dessutom har liknande effekter observerats på andra effektmått för lungfunktion, t.ex. har förändring av FVC från utgångsläge till vecka 52, och FVC-responderanalyser gett ytterligare belägg för nintedanibs bromsande effekter på sjukdomsprogressen. Se figur 1 för utvecklingen av förändringen från utgångsläge över tid i de båda behandlingsgrupperna, baserat på den poolade analysen av studierna INPULSIS-1 och INPULSIS-2.

Figur 1: Medelvärde (SEM) för observerad FVC-förändring från utgångsläge (ml) över tid, poolade data från studierna INPULSIS-1 och INPULSIS-2

FVC-responderanalys

I båda INPULSIS-studierna var andelen FVC-responders, definierade såsom patienter med en absolut minskning av förväntad FVC% som inte låg över 5 % (en tröskel som indikerar ökande mortalitetsrisk i IPF), signifikant högre i nintedanibgruppen jämfört med placebo. Liknande resultat observerades i analyser med användning av ett konservativt tröskelvärde på 10 %. Se tabell 3 för enskilda och poolade studieresultat.

Tabell 3: Andel FVC-responders efter 52 veckor i studierna INPULSIS-1, INPULSIS-2 och poolade data från dessa - bearbetad datamängd

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 och

 

 

 

 

 

INPULSIS-2,

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

poolade

 

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

 

 

150 mg två

 

150 mg två

 

150 mg två

 

 

gånger

 

gånger

 

gånger

 

 

dagligen

 

dagligen

 

dagligen

Antal

 

 

 

 

 

 

analyserade

 

 

 

 

 

 

patienter

5 % tröskel

 

 

 

 

 

 

Antal (%)

 

 

 

 

 

 

FVC-

 

 

 

 

 

 

responders1

78 (38,2)

163 (52,8)

86 (39,3)

175 (53,2)

164 (38,8)

338 (53,0)

Jämförelse gentemot placebo

 

 

 

 

 

Oddskvot

 

1,85

 

1,79

 

1,84

95 % KI

 

(1,28, 2,66)

 

(1,26, 2,55)

 

(1,43, 2,36)

p-värde2

 

0,0010

 

0,0011

 

< 0,0001

10 % tröskel

 

 

 

 

 

 

Antal (%)

 

 

 

 

 

 

FVC-

 

 

 

 

 

 

responders1

116 (56,9)

218 (70,6)

140 (63,9)

229 (69,6)

256 (60,5)

447 (70,1)

Jämförelse gentemot placebo

 

 

 

 

 

Oddskvot

 

1,91

 

1,29

 

1,58

95 % KI

 

(1,32, 2,79)

 

(0,89, 1,86)

 

(1,21, 2,05)

p-värde2

 

0,0007

 

0,1833

 

0,0007

1Responderpatienter är de som inte hade en absolut minskning över 5 % eller större än 10 % av förutsagd FVC%, beroende på tröskel och med en FVC-utvärdering efter 52 veckor.

2Baserat på en logistisk regression.

Tid till progress (≥ 10 procentenhetersminskning i förväntad FVC % eller dödsfall)

I båda INPULSIS-studierna var risken för progress statistiskt signifikant minskad för patienter som behandlades med nintedanib jämfört med placebo. I den poolade analysen var riskkvoten 0,60, vilket tyder på en 40-procentig minskad risk för progress hos patienter behandlade med nintedanib jämfört med placebo.

Tabell 4:

Frekvens patienter med ≥ 10 procentenhetersminskning i förväntad FVC% eller

 

dödsfall över 52 veckor och tid till progress i studierna INPULSIS-1,

 

 

INPULSIS-2 och poolade data från dessa - bearbetad datamängd

 

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 och

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-2,

 

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

poolade

 

 

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

 

Ofev

 

 

 

150 mg två

 

150 mg två

 

 

150 mg två

 

 

 

gånger

 

gånger

 

 

gånger

 

 

 

dagligen

 

dagligen

 

 

dagligen

Antal som löper

 

 

 

 

 

 

 

 

risk

 

 

Patienter med

 

 

händelser, N (%)

(40,7)

(24,3)

(42,0)

(29,8)

(41,4)

 

(27,1)

Jämförelse gentemot placebo1

 

 

 

 

 

 

p-värde2

 

 

0,0001

 

0,0054

 

 

< 0,0001

Riskkvot3

 

 

0,53

 

0,67

 

 

0,60

95 % KI

 

 

(0,39, 0,72)

 

(0,51, 0,89)

 

 

(0,49, 0,74)

1 Baserat på data insamlade fram till dag 372 (52 veckor + 7 dagars marginal). 2 Baserat på ett log-rank-test.

3 Baserat på en Cox-regressionsmodell.

Förändring från utgångsläge av totalpoäng på SGRQ i vecka 52

Totalpoängen på SGRQ, som mäter hälsorelaterad livskvalitet (HRQoL), analyserades efter 52 veckor. I INPULSIS-2 hade patienter som fick placebo en större ökning från utgångsläge av totalpoäng på SGRQ jämfört med patienter som fick nintedanib 150 mg två gånger dagligen. Försämringen av HRQoL var mindre i nintedanibgruppen; skillnaden mellan behandlingsgrupperna var statistiskt signifikant (-2,69; 95 KI: -4,95; -0,43; p=0,0197).

I INPULSIS-1 var ökningen från utgångsläge av totalpoäng på SGRQ efter vecka 52 jämförbar mellan nintedanib och placebo (skillnad mellan behandlingsgrupperna: -0,05; 95 % KI: -2,50; 2,40; p=0,9657). I den poolade analysen av INPULSIS-studierna var den beräknade medelförändringen från utgångsläge till vecka 52 av totalpoängen på SGRQ mindre i nintedanibgruppen (3,53) än i placebogruppen (4,96), med en skillnad mellan behandlingsgrupperna på -1,43 (95 % KI: -3,09; 0,23; p=0,0923). Sammantaget är effekten av nintedanib på hälsorelaterad livskvalitet mätt såsom totalpoäng på SGRQ blygsam vilket tyder på mindre livskvalitetsförsämring jämfört med placebo.

Tid till första akuta IPF-exacerbation

I INPULSIS-2-studien var risken för första akuta IPF-exacerbation över 52 veckor signifikant sänkt hos patienter som fick nintedanib jämfört med placebo, i INPULSIS-1-studien fanns det ingen skillnad mellan behandlingsgrupperna. I den poolade analysen av INPULSIS-studierna observerades en numeriskt lägre risk för första akuta exacerbation hos patienter som fick nintedanib jämfört med placebo. Se tabell 5 för enskilda och poolade studieresultat.

Tabell 5:

Frekvens patienter med akuta IPF-exacerbationer över 52 veckor och tid till

 

första axacerbation; analys baserad på prövarrapporterade händelser i studierna

 

INPULSIS-1, INPULSIS-2 och poolade data från dessa - bearbetad datamängd

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 och

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-2,

 

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

poolade

 

 

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

 

 

 

150 mg två

 

150 mg två

 

150 mg två

 

 

 

gånger

 

gånger

 

gånger

 

 

 

dagligen

 

dagligen

 

dagligen

Antal som löper risk

Patienter med

 

 

 

 

 

 

 

händelser, N (%)

11 (5,4)

19 (6,1)

21 (9,6)

12 (3,6)

32 (7,6)

31 (4,9)

Jämförelse gentemot placebo1

 

 

 

 

 

p-värde2

 

 

0,6728

 

0,0050

 

0,0823

Riskkvot3

 

 

1,15

 

0,38

 

0,64

95 % KI

 

 

(0,54, 2,42)

 

(0,19, 0,77)

 

(0,39, 1,05)

1 Baserat på data insamlade fram till dag 372 (52 veckor + 7 dagars marginal). 2 Baserat på ett log-rank-test.

3 Baserat på en Cox-regressionsmodell.

Alla biverkningar av akut IPF-exacerbation som rapporterades av prövaren bedömdes av en blindad bedömningskommitté. En fördefinierad sensitivitetsanalys av tiden till första av bedömningskommittén ”bekräftad” eller "misstänkt" akut IPF-exacerbation utfördes på poolade data. Frekvensen av patienter med minst en sådan bedömd exacerbation som inträffade inom 52 veckor var lägre i nintedanibgruppen (1,9 % av patienterna) än i placebogruppen (5,7 % av patienterna). Tid till händelse-analys av dessa exacerbationshändelser gav, baserat på poolade data, en riskkvot (HR) på 0,32 (95 % KI 0,16; 0,65; p=0,0010). Detta tyder på att risken för att få en första akut IPF-exacerbation bedömd som ”bekräftad” eller ”misstänkt” av bedömningskommittén var statistiskt signifikant lägre i nintedanibgruppen än i placebogruppen vid varje tidpunkt.

Överlevnadsanalys

I den fördefinierade poolade analysen av överlevnadsdata från INPULSIS-studierna var den totala mortaliteten över 52 veckor lägre i nintedanibgruppen (5,5 %) jämfört med placebogruppen (7,8 %). Analysen av tid till död gav en HR på 0,70 (95 % KI 0,43; 1,12; p=0,1399). Resultaten för alla effektmått för överlevnad (till exempel mortalitet under behandling och respiratorisk mortalitet) visade en konsekvent numerisk skillnad till nintedanibs fördel.

Tabell 6:

Mortalitet oavsett orsak över 52 veckor i studierna INPULSIS-1, INPULSIS-2

 

och poolade data från dessa - bearbetad datamängd

 

 

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 och

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-2,

 

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

poolade

 

 

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

 

 

 

150 mg två

 

150 mg två

 

150 mg två

 

 

 

gånger

 

gånger

 

gånger

 

 

 

dagligen

 

dagligen

 

dagligen

Antal som löper risk

Patienter med

 

 

 

 

 

 

 

händelser, N (%)

13 (6,4)

13 (4,2)

20 (9,1)

22 (6,7)

33 (7,8)

35 (5,5)

Jämförelse gentemot placebo1

 

 

 

 

 

p-värde2

 

 

0,2880

 

0,2995

 

0,1399

Riskkvot3

 

 

0,63

 

0,74

 

0,70

95 % KI

 

 

(0,29, 1,36)

 

(0,40, 1,35)

 

(0,43, 1,12)

1 Baserat på data insamlade fram till dag 372 (52 veckor + 7 dagars marginal). 2 Baserat på ett log-rank-test.

3 Baserat på en Cox-regressionsmodell.

Stödjande evidens från fas II-studien (1199.30), resultat med Ofev 150 mg två gånger dagligen Ytterligare stöd för effekt ses i den randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade, dosfinnande fas II-studien, som inkluderade en grupp med nintedanib i doseringen 150 mg två gånger dagligen.

Det primära effektmåttet, minskningstakten av FVC över 52 veckor, var lägre i nintedanibarmen (-0,060 l/år, N=84) än i placeboarmen (-0,190 l/år, N=83). Den beräknade skillnaden mellan behandlingsgrupperna var 0,131 l/år (95 % KI 0,027; 0,235). Skillnaden mellan behandlingsgrupperna nådde nominell statistisk signifikans (p=0,0136).

Den beräknade medelförändringen från utgångsläge av totalpoängen på SGRQ efter 52 veckor var 5,46 för placebo, vilket indikerar en försämring av hälsorelaterad livskvalitet, och -0,66 för nintedanib, vilket indikerar en stabil hälsorelaterad livskvalitet. Den beräknade medelskillnaden för nintedanib jämfört med placebo var -6,12 (95 % KI: -10,57; -1,67; p=0,0071).

Antalet patienter med akuta IPF-exacerbationer över 52 veckor var lägre i nintedanibgruppen (2,3 %, N=86) jämfört med placebo (13,8 %, N=87). Den beräknade riskkvoten för nintedanib jämfört med placebo var 0,16 (95 % KI 0,04; 0,71; p=0,0054).

QT-intervall

I en specifik studie på patienter med njurcellscancer registrerades QT/QTc-mätningar som visade att varken en oral singeldos av 200 mg nintedanib eller multipla orala doser av 200 mg nintedanib givna två gånger dagligen under 15 dagar gav någon förlängning av QTcF-intervallet.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Ofev för alla grupper av den pediatriska populationen för IPF (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Nintedanib nådde maximala plasmakoncentrationer cirka 2-4 timmar efter oral administrering som mjuka gelatinkapslar tillsammans med mat (intervall 0,5-8 h). Den absoluta biotillgängligheten för en 100 mg-dos var hos friska frivilliga 4,69 % (90 % KI: 3,615-6,078). Absorptionen och biotillgängligheten minskas av transportöreffekter och omfattande första-passage-metabolism. Dosproportionalitet visades genom ökning av nintedanib-exponeringen (dosintervall 50-450 mg en gång dagligen och 150-300 mg två gånger dagligen). Steady state-plasmakoncentrationer uppnåddes som senast inom en vecka efter intaget.

Efter födointag ökade nintedanib-exponeringen med cirka 20 % jämfört med administrering under fastebetingelser (CI: 95,3-152,5 %) och absorptionen fördröjdes (median-tmax fastande: 2,00 h; med föda: 3,98 h).

Distribution

Nintedanib följer en dispositionskinetik som åtminstone är bifasisk. Efter intravenös infusion observerades en stor distributionsvolym (Vss: 1 050 l; 45,0 % gCV).

Proteinbindningen av nintedanib i human plasma in vitro var hög, med en bunden fraktion på 97,8 %. Serumalbumin anses vara det huvudsakliga bindande proteinet. Nintedanib distribueras företrädesvis i plasma med en blod/plasmakvot på 0,869.

Metabolism

Den dominerande metaboliseringsreaktionen för nintedanib är hydrolytisk klyvning med esteraser som leder till den fria syramolekylen BIBF 1202. BIBF 1202 glukuronideras därefter av olika uridin-5'-difosfoglukuronosyltransferaser (UGT-enzymer), nämligen UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 och UGT 1A10, till BIBF 1202-glukuronid.

Endast en mindre del av metaboliseringen av nintedanib utgjordes av CYP-reaktionsvägar, med CYP 3A4 som det dominerande involverade enzymet. Den huvudsakliga CYP-beroende metaboliten

kunde inte påvisas i plasma i den humana ADME-studien. In vitro stod CYP-beroende metabolisering för cirka 5 % jämfört med cirka 25 % esterklyvning. Nintedanib, BIBF 1202 och

BIBF 1202-glukuronid varken hämmade eller inducerade CYP-enzymer i prekliniska studier. Läkemedelsinteraktioner mellan nintedanib och CYP-substrat, CYP-hämmare eller CYP-inducerare förväntas därför inte.

Eliminering

Total plasmaclearance efter intravenös infusion var hög (CL: 1 390 ml/min; 28,8 % gCV). Urinutsöndringen av den oförändrade aktiva substansen inom 48 h var cirka 0,05 % av dosen (31,5 % gCV) efter oral administrering och cirka 1,4 % av dosen (24,2 % gCV) efter intravenös

administrering; renal clearance var 20 ml/min (32,6 % gCV). Den huvudsakliga elimineringsvägen för den läkemedelsrelaterade radioaktiviteten efter oral administrering av [14C]-nintedanib var utsöndring med galla/faeces (93,4 % av dosen, 2,61 % gCV). Bidraget från renal utsöndring till totalclearance var lågt (0,649 % av dosen, 26,3 % gCV). Radioaktiviteten ansågs helt utsöndrad (över 90 %) inom

4 dygn efter dosering. Den terminala halveringstiden för nintedanib var mellan 10 och 15 timmar (gCV% cirka 50 %).

Linjäritet/icke-linjäritet

Farmakokinetiken (PK) för nintedanib kan betraktas som linjär med avseende på tiden (d.v.s. singeldosdata kan extrapoleras till multipeldosdata). Ackumuleringen efter upprepad administrering var 1,04-faldig för Cmax och 1,38-faldig för AUCτ. Dalkoncentrationerna av nintedanib förblev stabila under mer än ett år.

Transport

Nintedanib är ett substrat för P-gp. För interaktionspotentialen för nintedanib med denna transportör, se avsnitt 4.5. Nintedanib visade sig inte vara ett substrat för eller en hämmare av OATP-1B1,

OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 eller MRP-2 in vitro. Nintedanib var heller inte ett substrat för BCRP. Endast en svag hämmande potential på OCT-1, BCRP och P-gp observerades in vitro, vilken anses ha låg klinisk relevans. Detsamma gäller för det faktum att nintedanib är ett substrat för OCT-1.

Populationsfarmakokinetiska analyser i särskilda patientgrupper

De farmakokinetiska egenskaperna för nintedanib var jämförbara hos friska försökspersoner, patienter med IPF och cancerpatienter. Baserat på resultaten från en populationsfarmakokinetisk analys av patienter med IPF och icke-småcellig lungcancer (NSCLC) (N=1 191) och deskriptiva undersökningar påverkades exponeringen för nintedanib inte av kön (kroppsviktskorrigerad), lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion (uppskattat genom kreatininclearance), alkoholkonsumtion eller P-gp-genotyp. Populationsfarmakokinetiska analyser indikerade måttliga effekter på exponeringen för nintedanib beroende på ålder, kroppsvikt och ras (se nedan). Baserat på den höga interindividuella variabilitet i exponeringen som observerades anses de måttliga effekterna inte vara kliniskt relevanta (se

avsnitt 4.4).

Ålder

Exponeringen för nintedanib ökade linjärt med åldern. AUCτ,ss minskade med 16 % för en 45-årig patient och ökade med 13 % för en 76-årig patient, jämfört med en patient med medianåldern på 62 år. Den åldersgrupp som omfattas av analysen var 29-85 år; cirka 5 % av populationen var äldre än 75 år. Baserat på en PopPK-modell observerades en ökning av nintedanibexponering på ungefär 20-25 % hos patienter 75 år jämfört med patienter < 65 år.

Studier på pediatriska populationer har inte utförts.

Kroppsvikt

En omvänd korrelation sågs mellan kroppsvikt och exponering för nintedanib. AUCτ,ss ökade med 25 % för en 50 kg patient (5:e percentilen) och minskade med 19 % för en 100 kg patient

(95:e percentilen) jämfört med en patient med medianvikten 71,5 kg.

Etnicitet

Det geometriska medelvärdet för exponeringen för nintedanib var 33 % högre för kinesiska, taiwanesiska och indiska patienter, medan det var 22 % lägre för koreaner jämfört med kaukasier (kroppsviktskorrigerat). Data från svarta personer var mycket begränsade, men i samma storleksordning som för kaukasier.

Nedsatt leverfunktion

I en fas I-studie av engångsdoser var exponeringen för nintedanib, baserat på Cmax och AUC, 2,2 gånger högre hos frivilliga försökspersoner med lätt nedsatt leverfunktion (Child Pugh A; 90 % CI 1,3–3,7 för Cmax respektive 1,2–3,8 för AUC) jämfört med friska försökspersoner.

Hos frivilliga försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh B) var exponeringen 7,6 gånger högre baserat på Cmax (90 % CI 4,4–13,2) respektive 8,7 gånger högre (90 % CI 5,7–13,1) baserat på AUC, jämfört med friska frivilliga försökspersoner. Försökspersoner med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child Pugh C) har inte studerats.

Samtidig behandling med pirfenidon

I en liten studie med parallellgruppsdesign på japanska patienter med IPF (13 patienter fick nintedanib som tillägg till kronisk behandling med standarddoser av pirfenidon; 11 patienter fick enbart nintedanib) minskade exponeringen för nintedanib till 68,3 % baserat på AUC och till 59,2 % baserat på Cmax vid samtidig administrering av pirfenidon jämfört med administrering av enbart nintedanib. Nintedanib hade ingen effekt på farmakokinetiken för pirfenidon (se avsnitt 4.4).

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Allmän toxikologi

Studier av toxicitet vid singeldos på råttor och möss visade en låg akut toxisk potential för nintedanib. I toxicitetsstudier vid upprepad dosering på råttor var de oönskade effekterna (t.ex. förtjockning av epifysplattor, lesioner på framtänderna) främst relaterade till verkningsmekanismen för nintedanib

(d.v.s. VEGFR-2-hämning). Dessa förändringar är kända från andra VEGFR-2-hämmare och kan betraktas som klasseffekter.

Diarré och kräkningar åtföljt av minskat födointag och förlust av kroppsvikt observerades i toxicitetsstudier på icke-gnagare.

Det fanns inga tecken på leverenzymstegringar hos råttor, hundar och cynomolgusapor. Lindriga leverenzymstegringar, som inte orsakades av allvarliga biverkningar som diarré, sågs endast hos rhesusapor.

Reproduktionstoxicitet

Hos råttor sågs embryofetal mortalitet och teratogena effekter vid exponeringsnivåer som var lägre än exponeringen hos människa vid MRHD på 150 mg två gånger dagligen. Effekter på utvecklingen av det axiella skelettet och på utvecklingen av de stora artärerna noterades också vid subterapeutiska exponeringsnivåer.

Hos kaniner sågs embryofetal mortalitet och teratogena effekter vid en exponering som var cirka 3 gånger högre än vid MRHD, men tvetydiga effekter på embryofetal utveckling av det axiella

skelettet och hjärtat noterades redan vid en exponering under den vid MRHD på 150 mg två gånger dagligen.

I en studie på råtta av pre- och postnatal utveckling observerades effekter på pre- och postnatal utveckling vid en exponering under den vid MRHD.

En studie av hanlig fertilitet och tidig embryonal utveckling fram till implantation hos råttor visade inga effekter på hanliga genitalia och hanlig fertilitet.

Hos råttor utsöndrades små mängder av radioaktivt märkt nintedanib och/eller dess metaboliter i mjölken (≤ 0,5 % av den administrerade dosen).

Från de 2-åriga karcinogenicitetsstudierna på möss och råttor fanns det inga evidens för någon cancerframkallande potential hos nintedanib.

Gentoxicitetsstudier visade ingen mutagen potential för nintedanib.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll

triglycerider, medellångkedjiga hårt fett

lecitin (soja) (E322)

Kapselhölje gelatin glycerol (85 %)

titandioxid (E171) röd järnoxid (E172) gul järnoxid (E172)

Tryckfärg shellackglasyr

svart järnoxid (E172) propylenglykol (E1520)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

3 år.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Ofev 100 mg mjuka kapslar/Ofev 150 mg mjuka kapslar finns i följande förpackningsstorlekar:

-30 x 1 mjuka kapslar i perforerade endosblister av aluminium/aluminium

-60 x 1 mjuka kapslar i perforerade endosblister av aluminium/aluminium

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein Tyskland

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/14/979/001

EU/1/14/979/002

EU/1/14/979/003

EU/1/14/979/004

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 15 januari 2015

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel