Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Välj språk

Olanzapine Cipla (Olanzapine Neopharma) (olanzapine) – Produktresumé - N05AH03

Updated on site: 08-Oct-2017

Namn på medicineringOlanzapine Cipla (Olanzapine Neopharma)
ATC-kodN05AH03
Ämneolanzapine
TillverkareCipla (EU) Limited

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Olanzapin Cipla 2,5 mg dragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje dragerad tablett innehåller 2,5 mg olanzapin.

Hjälpämne med känd effekt: Varje dragerad tablett innehåller 80.7 mg laktosmonohydrat För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Dragerad tablett

försäljning

 

Vita, runda, bikonvexa, dragerade tabletter märkta med "2.5" på ena sidan och ”OLZ” på den andra.

4. KLINISKA UPPGIFTER

för

 

4.1 Terapeutiska indikationer

Vuxna

 

godkänt

Behandling av schizofreni.

 

 

 

OLANZAPIN CIPLA är effektivt vid underhållsbehandling till patienter som visat initial klinisk

respons.

 

 

Behandling av måttlig till svår manisk episod.

 

 

längre

 

Profylaktisk behandling av återfall bipolär sjukdom hos patienter som svarat på

olanzapinbehandling vid manisk episod (se avsnitt 5.1).

 

inte

4.2 Dosering och administreringssätt

är

 

VuxnaLäkemedlet

Schizofreni: Rekommenderad startdos är 10 mg en gång om dagen.

Manisk episod: Startdosen är 15 mg som daglig engångsdos vid monoterapi eller 10 mg dagligen vid kombinationsbehandling (se avsnitt 5.1).

Profylax av återfall i bipolär sjukdom: Rekommenderad startdos är 10 mg/dag. Patienter som fått olanzapin för behandling av manisk episod kan fortsätta med samma dos för den profylaktiska behandlingen. Om en ny manisk, blandad eller depressiv episod inträffar ska olanzapinbehandlingen fortsätta (med dosoptimering då så erfordras), med kompletterande behandling av förstämningssymtom, beroende på den kliniska situationen.

Dosen kan därefter, vid behandling av schizofreni, manisk episod och profylax av återfall i bipolär sjukdom, anpassas individuellt inom dosområdet 5-20 mg dagligen beroende på patientens kliniska respons. Ökning till högre dos än rekommenderad startdos bör göras först efter en klinisk utvärdering och bör då ske med minst 24 timmars intervall. Olanzapin kan ges oberoende av måltider, eftersom absorptionen inte påverkas av föda. Gradvis nedtrappning av dosen bör övervägas då olanzapinbehandlingen avslutas.

(Se avsnitt 4.5 och 5.2.)

Pediatrisk population

Olanzapin rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år beroende på brist på data avseende säkerhet och effekt. I korttidsstudier på ungdomar har viktuppgång samt förändringar av lipid- och prolaktinnivåerna rapporterats i större omfattning än i studier på vuxna (se avsnitt 4.4, 4.8, 5.1 och 5.2).

Äldre patienter

En lägre startdos (5 mg/dag) erfordras i allmänhet ej men bör övervägas för patienter över 65 år när kliniska faktorer motiverar detta (se avsnitt 4.4).

Patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion

Rökareförsäljning

En lägre startdos (5 mg) ska övervägas för dessa patienter. Vid måttlig leverinsufficiens (cirros, Child-Pugh klass A eller B) ska startdosen vara 5 mg och dosökning endast ske med försiktighet.

Kön

 

Startdos och dosintervall behöver normalt inte vara annorlunda för kvinnor än

män.

Startdos och dosintervall behöver normalt inte vara annorlunda för rökare än icke-rökare.

rökare) bör man överväga en reducerad startdos. Dosökning hos dessa patienter bör ske med försiktighet.

Finns flera faktorer samtidigt som kan förlångsamma metabolismen (kvinnligt kön, äldre, icke-

godkänt

för

 

4.3 Kontraindikationer

 

längre

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Patienter med känd risk för glaukom med trång kammarvinkel.

inte

 

4.4 Varningar och försiktighet

 

Vid antipsykotisk behandling kan det dröja från flera dagar upp till några veckor innan patientens kliniska tillstånd förbättras.ärPatienten ska noggrant följas upp under denna period.

Demensrelaterad psykos och/eller beteendestörningar

OlanzapinLäkemedletär inte godkänt för behandling av demensrelaterad psykos och/eller beteendestörningar och rekommenderas inte till denna specifika patientgrupp på grund av ökad mortalitet och risk för

cerebrovaskulära biverkningar. Mortalitetsincidensen fördubblades hos olanzapinbehandlade patienter

i jämförelse placebobehandlade (3,5 % respektive 1,5 %) i placebokontrollerade kliniska studier

(6-12 veckors behandlingstid) på äldre patienter (genomsnittsålder 78 år) med demensrelaterad psykos och/eller beteendestörningar. Den högre mortalitetsincidensen var inte relaterad till olanzapindosen (genomsnittlig dagsdos 4,4 mg) eller behandlingstidens längd. Predisponerande riskfaktorer för ökad mortalitet innefattar ålder >65 år, dysfagi, behandling med lugnande medel, malnutrition och dehydrering, pulmonella tillstånd (pneumoni och aspirationspneumoni) eller samtidig medicinering med bensodiazepiner. Mortalitetsincidensen var dock högre hos olanzapinbehandlade patienter än hos placebobehandlade oberoende av dessa riskfaktorer.

I dessa kliniska studier rapporterades cerebrovaskulära biverkningar (t ex stroke, transitorisk ischemisk attack) vilka även inkluderade dödsfall. De cerebrovaskulära biverkningarna var tre gånger vanligare hos olanzapinbehandlade patienter jämfört med placebobehandlade (1,3 % respektive

0,4 %). Alla olanzapin- respektive placebobehandlade patienter, som fick cerebrovaskulära biverkningar, hade riskfaktorer för detta. Hög ålder (>75 år) och vaskulär demens/demens av blandad

typ identifierades som riskfaktorer för cerebrovaskulära biverkningar i samband med olanzapinbehandling. Behandlingseffekten av olanzapin fastställdes inte i dessa studier.

Parkinsons sjukdom

Olanzapin rekommenderas inte vid behandling av psykos inducerad av dopaminagonister hos patienter med Parkinsons sjukdom. I kliniska studier har försämring av symtomen vid Parkinsons sjukdom och hallucinationer rapporterats som mycket vanliga och mer frekventa än med placebo (se även avsnitt 4.8), och vid behandling av psykotiska symtom var olanzapin inte effektivare än placebo. I dessa studier krävdes att patienterna vid starten var stabila på den lägsta effektiva dosen av sitt läkemedel (dopaminagonist) mot Parkinsons sjukdom och att de skulle stå kvar på samma läkemedel

och dosering mot denna sjukdom genom hela studien. Olanzapin gavs initialt i dosen 2,5 mg/dag och titrerades till maximalt 15 mg/dag baserat på studieläkarens bedömning.

hjärtrytm). Ytterligare tecken kan inkludera förhöjt kreatinfosfokinas, myoglobinuriförsäljning(rabdomyolys) och akut njurinsufficiens. Om en patient utvecklar tecken eller symtom försom tyder på NMS, eller

Malignt neuroleptikasyndrom (NMS)

NMS är ett tillstånd som sammankopplas med antipsykotisk medicinering och som kan vara livshotande. Sällsynta fall beskrivna som NMS har även rapporterats i samband med olanzapin.

Kliniska symtom på NMS är hyperpyrexi, muskelstelhet, ändrad mental status och tecken på autonom instabilitet (oregelbunden puls eller blodtryck, takykardi, diafores och oregelbunden

uppvisar hög feber av okänd orsak utan ytterligare kliniska manifestationer av NMS, ska all behandling med antipsykotiska läkemedel, inklusive olanzapin, avbrytas.

koma, har rapporterats som en mindre vanlig biverkninggodkäntoch inkluderar några dödsfall (se avsnitt 4.8). I vissa fall har en föregående viktökning rapporterats, vilket kan vara en predisponerande faktor.

Hyperglykemi och diabetes

Hyperglykemi och/eller utveckling eller försämring av diabetes, i enstaka fall med ketoacidos eller

Lämplig klinisk uppföljning rekommenderas enligt de antipsykotiska riktlinjer som används, t.ex. mätning av blodglukos vid behandlingsstart, efter 12 veckor och därefter årligen. Patienter som

behandlas med antipsykotiska läkemedel, inkluderande OLANZAPIN CIPLA, ska observeras med avseende på tecken och symtom på hyperglykemi (som t ex polydipsi, polyuri, polyfagi och svaghet)

särskilt hos patienter som lider av dyslipidemi och hos patienter med riskfaktorer att utveckla störningar i lipidomsättningen. Hos patienter som behandlas med antipsykotiska läkemedel, inkluderande OLANZAPIN CIPLA, bör lipidkontroll göras regelbundet enligt de antipsykotiska riktlinjer som används, .ex. vid behandlingsstart, efter 12 veckor och därefter vart femte år.

och hos patienter med diabetes mellitus eller med riskfaktorer för att utveckla diabetes mellitus, bör

 

 

 

längre

regelbunden glukoskontroll göras. Vikten bör kontrolleras regelbundet, t.ex. vid behandlingsstart,

efter 4, 8 och 12 veckor och därefter kvartalsvis.

Lipidförändringar

 

inte

 

 

 

 

Icke önskvärda lipidförändringar har observerats hos patienter i placebokontrollerade kliniska

 

är

 

 

prövningar (se avsnitt 4.8). Lipidförändringarna bör handhas på sätt som anses kliniskt lämpligt,

Läkemedlet

 

 

 

Antikolinerg aktivitet

Olanzapin uppvisade in vitro antikolinerg aktivitet men i de kliniska försöken konstaterades endast en låg frekvens av sådana effekter. Eftersom klinisk erfarenhet är begränsad för patienter med samtidig annan sjukdom tillråds försiktighet vid förskrivning av OLANZAPIN CIPLA till patienter med prostatahypertrofi eller paralytisk ileus och liknande sjukdomar.

Leverfunktion

Övergående, asymtomatisk förhöjning av leveraminotransferaser, ALAT, ASAT, är vanligt, särskilt i början av behandlingen, varför försiktighet och uppföljning tillråds vid behandling av patienter med förhöjda ALAT- och/eller ASAT-värden samt för patienter med tecken på försämrad leverfunktion, patienter med nedsatt leverfunktion och för patienter som behandlas med potentiellt hepatotoxiska läkemedel. I fall när hepatit (inkluderande hepatocellulär eller kolestatisk leverskada eller blandleverskada) diagnostiserats bör behandling med olanzapin avslutas.

Neutropeni

Försiktighet ska iakttas hos patienter med låga leukocyt- och/eller neutrofilvärden, hos patienter som får läkemedel som orsakar neutropeni, hos patienter som tidigare har haft läkemedelsinducerad benmärgssuppression/toxicitet eller benmärgssuppression förorsakad av samtidig sjukdom, strålterapi eller kemoterapi och hos patienter med hypereosinofil sjukdom eller myeloproliferativ sjukdom. Neutropeni har rapporterats som vanlig biverkan då olanzapin intagits samtidigt med valproat (se avsnitt 4.8).

Utsättande av behandlingen

I sällsynta fall (≥0,01% och <0,1%) har akuta symtom som svettningar, sömnlöshet, tremor, ångest,

illamående eller kräkningar rapporterats vid abrupt utsättande av olanzapin.

QT-intervallförsäljning

Kliniskt betydelsefull QTc-förlängning (Fridericia QT-korrigering [QTcF] ≥500 millisekunder [msek] vid någon tidpunkt efter utgångsvärdet hos patienter med utgångsvärde QTcF <500 msek) har förekommit i mindre vanliga fall (0,1 % till 1 %) i kliniska studier hos patienter som behandlats med olanzapin men inga signifikanta skillnader i relaterade kardiella händelser jämfört med placebo observerades. I likhet med andra antipsykotiska läkemedel bör man dock vara försiktig då olanzapin förskrivs tillsammans med läkemedel som kan förlänga QTc-tiden, särskilt hos äldre, hos patienter med kongenitalt långt QT-syndrom, hjärtsvikt, hjärthypertrofi, hypokalemi eller

hypomagnesemi.

för

olanzapinbehandling har inte fastställts. Eftersom patientergodkäntmed schizofreni dock ofta uppvisar förvärvade riskfaktorer för ventromboemboli, bör alla tänkbara riskfaktorer för ventromboemboli, t ex immobilisering, identifieras och preventiva åtgärder insättas.

Tromboemboli

Ventromboemboli, som tidsmässigt sammanföll med olanzapinbehandling, har rapporterats mindre vanligt (≥0,1%, <1%). Orsakssamband mellan förekomst av ventromboemboli och

Generell CNS-aktivitet

utsätts för faktorer som kan sänka kramptröskeln. Kramper har rapporterats som en mindre vanlig

På grund av olanzapins primära CNS-effekt bör försiktighet iakttas då det kombineras med andra

 

 

 

längre

centralt verkande läkemedel och alkohol. Eftersom olanzapin in vitro uppvisar

dopaminantagonistiska effekter kan det motverka effekten av direkta och indirekta

dopaminagonister.

är

inte

 

 

 

Kramper

 

 

 

 

 

Försiktighet bör iakttas då olanzapin ges till patienter med känd benägenhet för kramper, eller som

Läkemedlet

 

 

 

biverkning i samband olanzapinbehandling. I de flesta av dessa fall har en känd benägenhet för

kramper eller riskfaktorer för kramper rapporterats.

Tardiv dyskinesi

I jämförande kliniska studier, som pågick i upp till ett år, gav olanzapin upphov till statistiskt signifikant lägre incidens behandlingsrelaterad dyskinesi. Risken för tardiv dyskinesi ökar vid längre tids behandling. Om symtom på tardiv dyskinesi uppträder ska man överväga att reducera dosen eller utsätta olanzapin helt. Dessa symtom kan kortvarigt försämras och även uppträda efter behandlingens slut.

Postural hypotoni

Postural hypotoni observerades i låg frekvens hos äldre patienter i de kliniska försöken. I likhet med andra antipsykotiska läkemedel rekommenderas att blodtrycket mäts regelbundet hos patienter över 65 år.

Plötslig hjärtdöd

Efter godkännandet för försäljning, har det inkommit biverkningsrapporter om plötslig hjärtdöd hos patienter som behandlas med olanzapin. I en retrospektiv observations kohort-studie, fann man att risken för förmodad plötslig hjärtdöd hos patienter som behandlades med olanzapin var ungefär dubbelt så stor, som för patienter som inte behandlades med antipsykotiska läkemedel. I studien var risken för olanzapin jämförbar med risken för atypiska antipsykotiska läkemedel i en poolad analys.

Pediatrisk population

Olanzapin är inte indikerat för behandling av barn och ungdomar. I studier på patienter i åldrarna 13-17 år har olika biverkningar iakttagits, inklusive viktuppgång, förändrade metaboliska parametrar och ökade prolaktinnivåer. Långtidsutfallet för dessa effekter har inte studerats och är fortfarande okänt (se avsnitt 4.8 och 5.1).

Laktos

försäljning

 

OLANZAPIN CIPLA-tabletter innehåller laktos. OLANZAPIN CIPLA ska inte ges till patienter med sällsynta ärftliga problem som galaktosintolerans, Lapps laktasbrist eller glukos- galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Pediatrisk population

för

 

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

 

Induktion av CYP1A2godkänt

Potentiella interaktioner som kan påverka olanzapin

Eftersom olanzapin metaboliseras av CYP1A2 kan substanser som specifikt inducerar eller hämmar detta isoenzym påverka farmakokinetiken av olanzapin.

Olanzapins metabolism kan induceras vid rökning och behandling med karbamazepin, vilket kan ge lägre olanzapinkoncentrationer. Endast en liten till måttlig ökning av olanzapins clearance har

observerats. Den kliniska betydelsen är sannolikt begränsad, dock rekommenderas klinisk

övervakning, och en ökning av olanzapindosen kan övervägas om så erfordras (se avsnitt 4.2).

Hämning av CYP1A2

längre

Fluvoxamin, en specifik CYP1A2inte-hämmare, har visat sig hämma metabolismen av olanzapin

signifikant. Cmax för olanzapin ökade med i genomsnitt 54 % hos kvinnliga icke-rökare och 77 % hos manliga rökare, som erhållitärfluvoxamin. AUC för olanzapin ökade med i genomsnitt 52 % respektive

Sänkt biotillgänglighet

108 %. En lägre startdos av olanzapin bör övervägas till patienter som använder fluvoxamin eller någonLäkemedletannan CYP1A2-hämmare, som t ex ciprofloxacin. En sänkning av olanzapindosen bör övervägas om behandling med en CYP1A2-hämmare påbörjas.

Aktivt kol reducerar biotillgängligheten av oralt givet olanzapin med 50-60 % och därför bör detta tas minst 2 timmar före eller efter olanzapin.

Fluoxetin (en CYP2D6-hämmare), engångsdoser av antacida (aluminium, magnesium) eller cimetidin påverkar inte farmakokinetiken av olanzapin signifikant.

Potentiell påverkan av olanzapin på andra läkemedel

Olanzapin kan motverka de direkta eller indirekta effekterna av dopaminagonister.

Olanzapin hämmar inte de viktigaste CYP450-isoenzymerna in vitro (t ex 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Inga särskilda interaktioner förväntas därför, vilket verifierats genom in vivo-studier. Ingen hämning av metabolismen av följande aktiva substanser kunde konstateras: tricykliska antidepressiva (representanter huvudsakligen för CYP2D6-steget), warfarin (CYP2C9), teofyllin (CYP1A2) eller diazepam (CYP3A4 och 2C19).

Inga interaktioner uppkom då olanzapin gavs samtidigt med litium eller biperiden.

Vid behandlingskontroll av valproat tydde inte plasmanivåerna på att någon justering av valproatdosen fordras vid insättning av samtidig olanzapinterapi.

CNS-påverkan

Försiktighet ska iakttas hos patienter som förbrukar alkohol eller får läkemedel som kan ge CNS- depression.

Samtidig användning av olanzapin och läkemedel mot Parkinsons sjukdom på patienter med Parkinsons sjukdom och demens rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).

QTc-intervall

försäljning

 

Försiktighet bör iakttas om olanzapin ges samtidigt med läkemedel som är kända

att förlänga QTc-

intervallet (se avsnitt 4.4).

 

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Kliniska studier av gravida kvinnor saknas. Patienterna ska uppmanas attförkontakta läkaren om graviditet inträffar eller om graviditet planeras under behandling med olanzapin. Eftersom erfarenheten är begränsad ska olanzapin endast användas under graviditet då moderns behov noga vägts mot riskerna för fostret.

Nyfödda som har exponerats för antipsykotika (inklusive olanzapin) under graviditetens tredje trimester, löper risk att få biverkningar inklusive extrapyramidala symtom och/eller

utsättningssymtom efter födseln vilka varierar i allvarlighetsgrad och varaktighet. Det finns rapporter

på agitation, hypertension, hypotension, tremor, somnolence,godkäntandnöd eller ätproblem. Därför ska

nyfödda följas noggrant.

längre

Amning

 

Utsöndring av olanzapin i modersmjölk har visats i en studie på ammande, friska kvinnor. Barnets

 

 

inte

exponering (mg/kg) vid steady state uppskattades till i genomsnitt 1,8 % av moderns olanzapindos

(mg/kg). Amning under behandling med olanzapin tillråds ej.

 

är

 

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Läkemedlet

 

 

Inga studier har utförts. Eftersom olanzapin kan ge dåsighet och yrsel ska patienterna varnas för att handha maskiner inklusive framföra motorfordon.

4.8 Biverkningar

Vuxna

De oftast rapporterade biverkningarna (sågs hos ≥1 % av patienterna) i samband med användning av olanzapin i kliniska studier var somnolens, viktuppgång, eosinofili, förhöjda nivåer av prolaktin, kolesterol, glukos och triglycerider (se avsnitt 4.4), glukosuri, ökad aptit, yrsel, akatisi, parkinsonism, leukopeni, neutropeni (se avsnitt 4.4), dyskinesi, ortostatisk hypotoni, antikolinerga effekter, övergående asymtomatiska förhöjningar av leveraminotransferaser (se avsnitt 4.4), utslag, asteni, trötthet, feber, ledsmärta, förhöjt alkaliskt fosfatas, hög gammaglutamyltransferasnivå, hög urinsyranivå, hög kreatinfosfokinasnivå och ödem.

Summering av biverkningar i tabellform

I nedanstående biverkningstabell upptas de biverkningar och laboratorieundersökningar som observerats vid spontanrapportering och vid kliniska prövningar. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Följande frekvensangivelser används: mycket

vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100 till <1/10), mindre vanlig (≥1/1 000 till <1/100), sällsynt (≥1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynt (<1/10 000), frekvens okänd (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Mycket vanlig

Vanlig

 

 

Mindre vanlig

 

Sällsynt

Blodet och lymfsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trombocytopeni11

Immunsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Överkänslighet11

 

 

Metabolism och nutrition

 

 

 

 

 

 

 

Viktuppgång1

Förhöjd

 

Utveckling eller försämring

 

Hypotermi12

 

kolesterolnivå2, 3

av diabetessjukdomen,

 

försäljning

 

Förhöjd

 

ibland associerat med

 

 

glukosnivå4

 

ketoacidos eller koma,

 

 

Förhöjd

 

inklusive några fall med

 

 

triglyceridnivå2, 5

dödlig utgång (se avsnitt

 

 

Glykosuri

 

4.4)11

 

 

 

Ökad aptit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

 

för

 

 

Somnolens

Yrsel

 

 

Kramper, där det i de flesta

 

Malignt

 

Akatisi6

 

fall finns kramper eller

 

neuroleptikasyndrom

 

Parkinsonism6

 

riskfaktorer för kramper i

 

(se avsnitt 4.4) 12

 

Dyskinesi6

 

anamnesen11

 

Utsättningssymtom7,

 

 

 

 

 

Dystoni (inklusive

 

 

 

 

 

 

okulogyration)11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

godkänt11

 

 

 

 

 

 

 

Tardiv dyskinesi

 

 

 

 

 

 

 

Amnesi9

 

 

 

 

 

 

 

Dysartri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

 

 

 

 

 

 

längre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Epistaxis9

 

 

Hjärtat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

är

inte

 

Bradykardi

 

Ventrikulär

 

 

 

QTc-förlängning (se avsnitt

 

takykardi/flimmer,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.4)

 

 

plötsligt dödsfall (se

 

 

 

 

 

 

 

 

 

avsnitt 4.4) 11

Blodkärl

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ortostatisk

 

 

 

 

Tromboemboli (inklusive

 

 

hypotoni10

 

 

 

 

lungemboli och djup

 

 

 

 

 

 

 

ventrombos) (se avsnitt 4.4)

 

 

Magtarmkanalen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Läkemedlet

Milda, övergående

Utspänd buk9

 

Pankreatit11

antikolinerga

 

 

 

 

 

 

 

effekter, inklusive

 

 

 

 

 

 

förstoppning och

 

 

 

 

 

 

muntorrhet

 

 

 

 

 

 

Lever och gallvägar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Övergående,

 

 

 

 

 

Hepatit (inklusive

 

asymtomatiska

 

 

 

 

 

hepatocellulär,

 

förhöjningar av

 

 

 

 

 

kolestatisk eller

 

leveramino-

 

 

 

 

 

blandad leverskada) 11

 

transferaser

 

 

 

 

 

 

 

(ALAT, ASAT),

 

 

 

 

 

Mycket vanlig

Vanlig

 

 

Mindre vanlig

 

Sällsynt

 

särskilt i början av

 

 

 

 

 

behandlingen (se

 

 

 

 

 

avsnitt 4.4)

 

 

 

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

 

 

 

 

Utslag

 

 

Fotosensitivitetsreaktioner

 

 

 

 

 

Alopeci

 

 

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

 

 

 

 

Artralgi9

 

 

 

 

Rabdomyolys11

Njurar och urinvägar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Urininkontinens,

 

 

 

 

 

 

urinretention,

 

 

 

 

 

 

urinträngningar11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erektil dysfunktion

Amenorré

 

Priapism12

 

hos män

 

Bröstförstoring

 

försäljning

 

Minskad libido hos

Galaktorré hos kvinnor

 

 

båda könen

 

Gynekomasti/bröstförstorin

 

 

 

 

g hos män

för

 

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

 

 

 

Asteni

 

 

 

 

 

 

 

Trötthet

 

 

 

 

 

 

Ödem

 

 

 

 

 

 

 

Feber10

 

 

 

 

 

 

Undersökningar

 

 

 

 

godkänt

 

 

Förhöjd plasma-

Förhöjt alkaliskt

Ökad total bilirubinnivå

 

prolaktinnivå8

fosfatas10

 

 

 

 

 

 

Hög

 

 

 

 

 

 

 

kreatinfosfokinas-

 

 

 

 

 

nivå11

 

längre

 

 

 

 

Hög gamma-

 

 

 

 

 

 

glutamyltransferas

 

 

 

 

 

nivå10

inte

 

 

 

 

 

 

Hög urinsyranivå10

 

 

 

 

 

är

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Frekvens okänd

Graviditet,Läkemedletpuerperium och perinatalperiod

Neonatalt utsättningssyndrom (se avsnitt 4.6)

1Kliniskt signifikant viktuppgång observerades för alla grupper jämfört med Body Mass Index (BMI) vid studiens start. Vid korttidsbehandling (median behandlingstid 47 dagar) var viktuppgång med ≥7% jämfört kroppsvikten vid studiens början mycket vanligt (22,2%), viktuppgång med ≥15% var vanligt (4,2%) och ≥25% var mindre vanligt (0,8%). Under långtidsbehandling (minst 48 veckor) var det mycket vanligt (64,4%, 31,7% respektive 12,3%) att patienterna fick en viktuppgång på ≥7%, ≥15% och ≥25% jämfört med kroppsvikten vid studiens början.

2De största ökningarna i fastande lipidvärden (totalkolesterol, LDL-kolesterol och triglycerider) inträffade för patienter som inte visade några störningar i lipidomsättningen vid studiens början.

3Normala värden (<5,17 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥6,2 mmol/l). Förändringar i totalkolesterolvärden vid fasta från gränsfall (≥5,17 mmol/l - <6,2 mmol/l) vid studiens början till höga (≥6,2 mmol/l) var mycket vanligt.

4Normala nivåer fasteglukos (<5,56 mmol/l) vid studiens början ökade till höga (≥7 mmol/l). Förändringar i fasteglukos från gränsfall (≥5,56 - <7 mmol/l) vid studiens början till höga (≥7 mmol/l) var mycket vanligt.

5Normala värden (<1,69 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥2,26 mmol/l). Förändringar i triglyceridvärden vid fasta från gränsfall (≥1,69 mmol/l - <2,26 mmol/l) vid studiens början till höga (≥2,26 mmol/l) var mycket vanligt.

6I kliniska prövningar var incidensen parkinsonism och dystoni hos olanzapinbehandlade patienter numeriskt högre, men skillnaden var inte statistiskt signifikant jämfört med placebobehandlade

patienter. Olanzapinbehandlade patienter hade lägre incidens parkinsonism, akatisi och dystoni i

 

 

försäljning

jämförelse med titrerade doser av haloperidol. Eftersom det saknas detaljerad information om

tidigare individuella akuta och tardiva extrapyramidala rörelsestörningar, kan man

närvarande

inte dra slutsatsen att olanzapin orsakar mindre tardiv dyskinesi och/eller andra tardiva

extrapyramidala syndrom.

 

 

 

7Akuta symtom som svettningar, sömnlöshet, tremor, ångest, illamående och kräkningar har

rapporterats vid abrupt utsättande av olanzapin.

för

 

 

 

 

 

8 I kliniska prövningar som pågick upp till 12 veckor, överskred prolaktinkoncentrationerna i plasma

den övre normalgränsen för ungefär 30% av de olanzapinbehandlade patienterna, som hade normala

 

 

godkänt

prolaktinvärden vid studiens början. För majoriteten av dessa patienter var förhöjningarna generellt

låga, och kvarstod på en nivå under det dubbla värdet för den övre normalgränsen.

9 Biverkningar identifierade från kliniska prövningar i den integrerade olanzapindatabasen.

Bedömt från mätvärden från kliniska prövningar i den integrerade olanzapindatabasen.

 

längre

 

Biverkningar identifierade från spontana postmarketingrapporter med frekvensen fastställd med

hjälp av den integrerade olanzapindatabasen.

 

12 Biverkningar identifierade från spontana postmarketingrapporter med frekvensen fastställd vid övre gränsen av 95% konfidensintervallinte med hjälp av den integrerade olanzapindatabasen.

Långtidsbehandling (minst 48 veckor)

glukos, total/LDL/HDL kolesterolär eller triglycerider, ökade med tiden. Hos vuxna patienter som fick 9-12 månaders behandling, minskade ökningen av medelblodglukosvärdet efter ungefär 6 månader.

Andelen patienter som hade ogynnsamma, kliniskt signifikanta förändringar gällande viktuppgång,

YtterligareLäkemedletinformation om speciella patientgrupper

I kliniska studier på äldre patienter med demens, har olanzapinbehandling resulterat i en högre mortalitetsincidens och en högre frekvens av cerebrovaskulära biverkningar jämfört med placebo (se även avsnitt 4.4). Gångrubbningar och fall är mycket vanliga biverkningar vid användning av olanzapin till denna patientgrupp. Pneumoni, förhöjd kroppstemperatur, letargi, erytem, synhallucinationer och urininkontinens rapporterades som vanliga biverkningar.

I kliniska studier på patienter med läkemedelsinducerad (dopaminagonist) psykos i samband med Parkinsons sjukdom har försämring av symtomen vid Parkinsons sjukdom och hallucinationer rapporterats som mycket vanliga och mer frekventa än med placebo.

I en klinisk studie av patienter med bipolär mani gav kombinationsbehandling med valproat och olanzapin upphov till neutropeni med en frekvens av 4,1 %; en möjlig bidragande faktor kan vara höga plasmanivåer av valproat. Olanzapin som administrerats tillsammans med litium eller valproat gav ökad frekvens (≥10 %) av tremor, muntorrhet, ökad aptit och viktökning. Talsvårigheter rapporterades också som vanliga. Vid kombinationsbehandling av olanzapin och litium eller seminatriumvalproat förekom en ökning i kroppsvikt om 7 % hos 17,4 % av patienterna under den

akuta behandlingen (upp till 6 veckor), jämfört med kroppsvikten före studiens början. Långtidsbehandling (upp till 12 månader) med olanzapin vid profylax av återfall i bipolär sjukdom gav en ökning i kroppsvikt om ≥7 % hos 39,9 % av patienterna, jämfört med kroppsvikten före studiens början.

Pediatrisk population

Olanzapin är inte indikerat för behandling av barn och ungdomar under 18 år. Även om inga jämförande kliniska studier mellan ungdomar och vuxna har utförts jämfördes data från studier på ungdomar med data från studier på vuxna.

I följande tabell upptas de biverkningar som rapporterats i högre frekvens hos ungdomar (i åldrarna 13-17 år) än hos vuxna eller biverkningar som endast identifierats vid kliniska korttidsstudier på ungdomar. Kliniskt signifikant viktuppgång (≥7 %) tycks uppträda oftare hos den unga patientgruppen, jämfört med vuxna med jämförbar exponering. Omfattningen av viktuppgången och andelen ungdomar som hade kliniskt signifikant viktuppgång var större hos de som fick långtidsbehandling (minst 24 veckor) jämfört med de som fick korttidsbehandling.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Följande

frekvensangivelser används: mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100 till <1/10).

 

 

 

 

försäljning

Metabolism och nutrition

 

 

för

 

Mycket vanlig: viktuppgång1, förhöjd triglyceridnivå14, ökad aptit.

 

Vanlig: förhöjd kolesterolnivå15

 

 

 

 

 

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

 

 

 

Mycket vanlig: sedering (inklusive hypersomni, letargi, somnolens).

 

 

Magtarmkanalen

 

godkänt

 

 

Vanlig: muntorrhet.

 

 

 

Lever och gallvägar

 

 

 

 

Mycket vanlig: förhöjda nivåer av leveraminotransferaser

 

 

(ALAT/ASAT, se avsnitt 4.4).

längre

 

 

 

 

 

 

 

Undersökningar

Mycket vanlig: minskat totalbilirubin, ökat GGT, förhöjd plasmaprolaktinnivå16.

13 Vid korttidsbehandling (medianintebehandlingstid 22 dagar) var viktuppgång om ≥7% av kroppsvikten (kg) från studiens början mycket vanlig (40,6%), viktuppgång om ≥15% av kroppsvikten från studiensärbörjan var vanlig (7,1%) och ≥25% var vanlig (2,5%). Under

14Normala värden (<1,016 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥1,467 mmol/l). Förändringar i triglyceridvärden vid fasta från gränsfall (≥1,016 mmol/l - <1,467 mmol/l) vid studiens början till höga (≥1,467 mmol/l).

långtidsbehandling (minst 24 veckor), fick 89,4% en viktuppgång om ≥7%, 55,3% en viktuppgång omLäkemedlet≥15% och 29,1% en viktuppgång om ≥25% av kroppsvikten från studiens början.

15Förändringar i totalt kolesterolvärde vid fasta från normalt vid studiens början (<4,39 mmol/l) till högt (≥5,17 mmol/l) var vanligt. Förändringar i totalt kolesterolvärde vid fasta från gränsfall vid studiens början (≥4,39 - <5,17 mmol/l) till högt (≥5,17 mmol/l) var mycket vanligt.

16Förhöjda plasmaprolaktinnivåer rapporterades hos 47,4 % av de unga patienterna.

4.9Överdosering

Symtom

Mycket vanliga symtom vid överdosering ( 10 % incidens) är takykardi, agitation/aggressivitet, dysartri, olika extrapyramidala symtom och sänkt medvetandegrad alltifrån sedering till koma.

Andra medicinskt viktiga sequela är delirium, krampanfall, koma, eventuellt malignt neuroleptikasyndrom, respiratorisk depression, aspiration, hypertoni eller hypotoni, hjärtarrytmier ( 2 % av överdoseringsfallen) och hjärt- och andningsstillestånd. Dödsfall har rapporterats vid akut överdosering om endast 450 mg men överlevnad har även rapporterats efter akut överdosering med cirka 2 g oralt olanzapin.

Behandling

Det finns ingen antidot till olanzapin. Framkallande av kräkning rekommenderas ej. Standardbehandling vid överdosering kan vara indicerad (t ex ventrikelsköljning, tillförsel av aktivt kol). Tillförsel av aktivt kol har visats reducera den orala biotillgängligheten av olanzapin med 50- 60 %.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

för

försäljning

 

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

 

Symtomatisk behandling och klinisk uppföljning av vitalfunktioner, inkluderande behandling av hypotoni och cirkulatorisk kollaps samt understödjande av andningsfunktionen, bör ges förhållande till klinisk status. Adrenalin, dopamin eller annan sympatomimetika med betaagonisteffekt ska inte användas eftersom betastimulering kan förvärra hypotoni. Kardiovaskulär uppföljning är nödvändig för att upptäcka eventuella arrytmier. Medicinsk övervakning och uppföljning bör fortsätta tills patienten återhämtat sig.

Farmakoterapeutisk grupp: Dibensodiazepiner, diazepin, oxazepin och tiazepin ATC kod: N05A H03.

Farmakodynamisk effekt

 

godkänt

Olanzapin är ett neuroleptikum, ett medel mot mani och en stämningsstabiliserare som uppvisar en

bred farmakologisk profil för en rad olika receptorer.

 

 

längre

 

adrenoreceptorer och histamin-H1-receptorer. Beteendestudier på djur visade 5HT, dopamin och

I de prekliniska studierna visade olanzapin (Ki <100 nM) receptoraffinitet för serotonin 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamin D1, D2, D3,inteD4, D5; kolinerga muskarinreceptorer M1-M5; 1-

kolinerg antagonism som bekräftar receptorbindningsprofilen. Olanzapin uppvisade större in vitro affinitet för serotonin 5HT2ärän för dopamin-D2-receptorn och större 5HT2 in vivo aktivitet än D2.

antipsykotisk effekt, i lägre doser än de som ger katalepsi (motorisk biverkan). Till skillnad från vissa andra neuroleptika ökar olanzapin svaret i ett "anxiolytiskt" test.

Elektrofysiologiska studier visade att olanzapin selektivt minskade aktiviteten vid mesolimbiska (A10)Läkemedletdopaminerga neuron men hade liten effekt på de striatala (A9) förgreningarna som är involverade i de motoriska funktionerna. Olanzapin minskar ett stereotypt beteende, ett mått på

Resultat från en PET-studie (Positron Emission Tomography) med friska försökspersoner som givits en oral engångsdos av 10 mg visar att olanzapin binds mer till 5HT2A än dopamin-D2-receptorn. I ytterligare en studie (Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) imaging study)

på schizofrena patienter konstaterades att patienter som svarade på olanzapin hade lägre bindningsgrad till striatal D2 än de patienter som svarade på typiska neuroleptika och risperidon, en effekt jämförbar med klozapins.

Klinisk effekt

I 2 av 2 placebokontrollerade studier och 2 av 3 studier med aktiv kontroll, inkluderande över 2 900 schizofrena patienter med både positiva och negativa symtom, visade olanzapin en statistiskt signifikant förbättring av både negativa och positiva symtom.

En internationell, dubbelblind, jämförande studie inkluderande 1 481 patienter med schizofreni, schizoaffektivt syndrom och andra schizofreniliknande tillstånd med varierande grad av åtföljande

depressiva symtom (basmedelvärde 16,6 på Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) har genomförts. Den visade att olanzapin, vid en prospektiv sekundäranalys, gav en förändring av sinnesstämningsgraden, mätt från studiens början till dess slut. Denna var statistiskt signifikant (p=0,001) och gav en förbättring med -6,0 i jämförelse med haloperidol (-3,1).

Olanzapin uppvisade bättre effekt än placebo och seminatriumvalproat i att reducera de maniska symtomen under 3 veckor hos patienter med maniska eller blandade episoder av bipolär sjukdom. Olanzapin visade också jämförbar effekt med haloperidol vad beträffar andelen patienter med förbättring av maniska och depressiva symtom vid 6 och 12 veckor. I en studie där olanzapin gavs i kombination med litium eller valproat i minst 2 veckor gav tillägget av 10 mg olanzapin större reduktion av de maniska symtomen än enbart litium eller valproat efter 6 veckor.

Olanzapin visade sig statistiskt signifikant överlägset placebo vad beträffar återfall bipolär sjukdom, som var primär endpoint, i en 12-månaders studie av återfall hos patienter med maniska episoder, som förbättrats med olanzapin och sedan randomiserats till antingen olanzapin eller placebo. Olanzapin visade sig också statistiskt signifikant bättre än placebo i att förhindra både återfall i mani och återfall i depression.

I en annan 12-månadersstudie av återfall hos patienter med maniska episoder, som förbättrats med en

kombination av olanzapin och litium och sedan randomiserats till enbart olanzapinförsäljningeller enbart

litium, var olanzapin inte sämre än litium vad beträffar återfall i bipolär sjukdom, som var primär

endpoint: skillnaden var dock inte statistiskt signifikant (olanzapin 30,0 %, litium 38,3 %;

p = 0,055).

för

 

I en 18-månadersstudie på patienter med maniska eller blandade episoder, där patienterna stabiliserats med olanzapin och litium eller valproat, var långtidsbehandling med olanzapin i

kombination med litium eller valproat inte statistiskt signifikant bättre än antingen litium eller

valproat enbart i att förhindra återfall i bipolär sjukdom,godkäntdefinierad enligt nuvarande diagnostiska

kriteria.

längre

 

Pediatrisk population

200 ungdomar. Olanzapin gavs i flexibel dos, med start på 2,5 mg och därefter upp till 20 mg

Erfarenheten från ungdomar (i åldrarna 13-17 år) är begränsad till kottidsdata avseende effekt vid schizofreni (6 veckor) och mani intesamband med bipolär I-störning (3 veckor) på färre än

dagligen. Under behandlingen med olanzapin ökade ungdomarna väsentligt mer i vikt, jämfört med vuxna. Förändringarna i fastevärdenär av totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider och prolaktin

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

(se avsnitt 4.4 och 4.8) var större hos ungdomar än hos vuxna. Data saknas om bibehållen effekt och dataLäkemedletom långtidssäkerheten är begränsade (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Absorption

Olanzapin absorberas väl efter oral administrering, och maximal plasmakoncentration nås efter 5- 8 timmar. Absorptionen påverkas ej av föda. Absolut oral biotillgänglighet i förhållande till intravenös administrering har ej undersökts.

Distribution

Plasmaproteinbindningsgraden är ca 93 % i koncentrationsintervallet 7 - ca 1 000 ng/ml. Olanzapin är huvudsakligen bundet till albumin och alfa1-glykoproteinsyra.

Metabolism

Olanzapin metaboliseras i levern genom konjugering och oxidering. Den cirkulerande huvudmetaboliten är 10-N-glukuroniden, som ej passerar blod-hjärnbarriären. Bildningen av N- desmetyl- och 2-hydroximetylmetaboliterna sker via cytokromerna P450-CYP1A2 och P450- CYP2D6. Båda dessa metaboliter uppvisar betydligt lägre in vivo farmakologisk effekt än olanzapin i djurstudier. Den dominerande farmakologiska aktiviteten kommer från modermolekylen olanzapin.

Eliminering

Den terminala halveringstiden efter oral administrering till friska försökspersoner varierar beroende på ålder och kön.

Friska, äldre (65 år och äldre) försökspersoner har en förlängd halveringstid jämfört med yngre försökspersoner (medelvärde 51,8 mot 33,8 timmar) och clearance är reducerat (17,5 mot

18,2 l/timme). Den farmakokinetiska variabiliteten hos äldre personer ligger dock inom samma intervall som för yngre personer. Hos 44 patienter >65 år med schizofreni, som erhållit olanzapindoser från 5 till 20 mg per dag, konstaterades inte någon skillnad i biverkningsprofil.

Halveringstiden hos kvinnor i jämförelse med män är något förlängd (medelvärde 36,7 mot

57 % av olanzapin utsöndras, huvudsakligen som metaboliter, i urinen.

försäljning

32,3 timmar) och clearance är reducerat (18,9 mot 27,3 l/timme). Biverkningsprofilen av 5-20 mg olanzapin är dock jämförbar mellan kvinnor (n=467) och män (n=869).

Nedsatt njurfunktion

Ingen signifikant skillnad i halveringstid har konstaterats för patienter med försämrad njurfunktion (kreatininclearance <10 ml/minut) i jämförelse med friska försökspersoner (medelvärde 37,7 mot 32,4 timmar), ej heller i clearance (21,2 mot 25,0 l/timme). Massbalansstudier har visat att cirka

Rökare

för

respektive 30,4) och clearance är reducerat (18,6 respektivegodkänt27,7 l/timme).

Hos rökande försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion förlängs halveringstiden

(39,3 timmar), och clearance (18,0 l/timme) är reducerat i jämförelse med icke-rökande, friska försökspersoner (48,8 respektive 14,1 l/timme).

Halveringstiden är längre hos icke-rökare i jämförelse med rökare (män och kvinnor) (38,6 Plasmaclearance av olanzapin är lägre hoslängreäldre jämfört med yngre personer, hos kvinnor jämfört

med män och hos icke-rökare jämfört med rökare. Variabiliteten i de farmakokinetiska egenskaperna

för olanzapin är dock större mellan individer den inverkan som ålder, kön eller rökning har på

clearance och halveringstid.

inte

 

Inga skillnader i farmakokinetiska parametrar mellan kaukasiska, japanska eller kinesiska

 

är

 

försökspersoner har konstaterats.

Läkemedlet

 

 

Pediatrisk populationUngdomar (i åldrarna 13-17 år): Olanzapins farmakokinetik är likartad hos ungdomar och vuxna. I kliniska studier utsattes ungdomar för i genomsnitt 27 % mer olanzapin. Demografiska skillnader mellan ungdomar och vuxna inkluderar en lägre genomsnittlig kroppsvikt, och färre ungdomar var rökare. Sådana faktorer bidrar möjligen till den högre genomsnittliga exponering som observerats hos ungdomar.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Akut toxicitet (vid engångsdos)

Symtomen på oral toxicitet hos gnagare är desamma som för andra potenta neuroleptiska substanser: hypoaktivitet, koma, tremor, kloniska kramper, salivavsöndring och minskad viktökning. I medeltal är den letala dosen ca 210 mg/kg (mus) och 175 mg/kg (råtta). Hund tolererar en singel oral dos upp till 100 mg/kg utan dödsfall. Kliniska tecken inkluderar sedering, ataxi, tremor, ökad hjärtfrekvens, ansträngd andning, mios och anorexi. Hos apa har engångsdoser upp till 100 mg/kg resulterat i utmattning och vid högre doser, sänkt medvetandegrad.

Kronisk toxicitet

I 3-månadersstudier på mus och 1-årsstudier på råtta och hund är de dominerande effekterna CNS- depression, antikolinerga effekter och perifera hematologiska störningar. Tolerans utvecklas mot CNS-depression. Tillväxtparametrarna minskar vid höga doser. Reversibla effekter av förhöjda prolaktinvärden hos råtta inkluderar minskad ovarie- och livmodervikt och morfologiska förändringar i det vaginala epitelet och i bröstkörtlarna.

Hematologisk toxicitet

Effekter på de hematologiska parametrarna ses hos samtliga djurarter. De omfattar dosrelaterad minskning av cirkulerande leukocyter hos mus och icke-specifik minskning av cirkulerande leukocyter hos råtta; dock ses inga tecken på benmärgscytotoxicitet. Reversibel neutropeni, trombocytopeni eller anemi kan ses hos några hundar som behandlats med 8 eller 10 mg/kg/dag

(AUC 12-15 gånger större än hos människa efter en dos av 12 mg). Hos hundar med cytopeni ses

aktivitet.

försäljning

inga negativa effekter på stamceller och prolifererande celler i benmärgen.

 

Reproduktionstoxikologi

Olanzapin har inga teratogena effekter. Sedering påverkar parningsförmågan hos hanråttor. Östrogencykeln påverkas vid doser på 1,1 mg/kg (3 gånger den maximala dosen människa) och reproduktionsparametrar påverkas hos råttor som får 3 mg/kg (9 gånger maximal humandos). Hos avkomman till råttor som erhållit olanzapin ses försening i fetal utveckling och övergående minskad

Mutagenicitet

för

Olanzapin visar inga mutagena eller klastogena effektergodkänti något av standardtesten, som omfattar mutagenicitetstest på bakterier samt in vitro och in vivo däggdjurstest.

Karcinogenicitet

Baserat på resultat från studier på mus och råtta dras slutsatsen att olanzapin inte har någon

karcinogen effekt.

 

 

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

längre

Tablettkärna

inte

 

Laktosmonohydrat,

 

Majsstärkelse

är

 

Läkemedlet

 

 

Hydroxipropylcellulosa

 

 

Magnesiumstearat

Tablettdragering

Opadry II Vit innehållande:

Hypromellos (E464)

Titandioxid (E171)

Laktosmonohydrat

Polyetylenglykol 3000

Glyceroltriacetat

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen.

Förvaras vid högst 30°C.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Kallpressad aluminiumtryckpack med 28 eller 56 tabletter per förpackning.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

EU/1/07/426/001 - Olanzapine Cipla - 2.5 mg - filmdragerade tabletter - 28 tabletter per ask EU/1/07/426/002 - Olanzapine Cipla - 2.5 mg - filmdragerade tabletter - 56 tabletter per ask

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

 

 

försäljning

Inga särskilda anvisningar.

 

 

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Cipla (EU) Limited

 

 

Hillbrow House

 

för

Hillbrow Road

 

Esher

 

 

Surrey

 

 

KT10 9NW

 

 

 

 

 

Storbritannien

 

 

 

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

 

 

längre

godkänt

 

 

 

 

inte

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

 

är

 

Datum för första godkännande: 14 november 2007

Läkemedlet

 

 

Datum för senast förnyat godkännande: 01 oktober 2012

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

{MM/ ÅÅÅÅ}

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Olanzapin Cipla 5 mg dragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje dragerad tablett innehåller 5 mg olanzapin.

Hjälpämne med känd effekt: Varje dragerad tablett innehåller 161.3 mg laktosmonohydrat

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Dragerad tablett

Vita, runda, bikonvexa, dragerade tabletter märkta med "OLZ 5" på ena sidan försäljningoch ”NEO” på den

andra.

för

 

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Vuxna

godkänt

Behandling av schizofreni.

 

OLANZAPIN CIPLA är effektivt vid underhållsbehandling till patienter som visat initial klinisk

Schizofreni: Rekommenderad startdos är 10 mg en gång om dagen.

respons.

längre

 

Behandling av måttlig till svår manisk episod.

Profylaktisk behandling av återfallintebipolär sjukdom hos patienter som svarat på

olanzapinbehandling vid manisk episod (se avsnitt 5.1).

 

är

4.2 Dosering och administreringssätt

Vuxna

 

Läkemedlet

 

Manisk episod: Startdosen är 15 mg som daglig engångsdos vid monoterapi eller 10 mg dagligen vid kombinationsbehandling (se avsnitt 5.1).

Profylax av återfall i bipolär sjukdom: Rekommenderad startdos är 10 mg/dag. Patienter som fått olanzapin för behandling av manisk episod kan fortsätta med samma dos för den profylaktiska behandlingen. Om en ny manisk, blandad eller depressiv episod inträffar ska olanzapinbehandlingen fortsätta (med dosoptimering då så erfordras), med kompletterande behandling av förstämningssymtom, beroende på den kliniska situationen.

Dosen kan därefter, vid behandling av schizofreni, manisk episod och profylax av återfall i bipolär sjukdom, anpassas individuellt inom dosområdet 5-20 mg dagligen beroende på patientens kliniska respons. Ökning till högre dos än rekommenderad startdos bör göras först efter en klinisk utvärdering och bör då ske med minst 24 timmars intervall. Olanzapin kan ges oberoende av måltider, eftersom

(Se avsnitt 4.5 och 5.2.)

absorptionen inte påverkas av föda. Gradvis nedtrappning av dosen bör övervägas då olanzapinbehandlingen avslutas.

Pediatrisk population

Olanzapin rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år beroende på brist på data avseende säkerhet och effekt. I korttidsstudier på ungdomar har viktuppgång samt förändringar av lipid- och prolaktinnivåerna rapporterats i större omfattning än i studier på vuxna (se avsnitt 4.4, 4.8, 5.1 och 5.2).

Äldre patienter

En lägre startdos (5 mg/dag) erfordras i allmänhet ej men bör övervägas för patienter över 65 år när kliniska faktorer motiverar detta (se avsnitt 4.4).

En lägre startdos (5 mg) ska övervägas för dessa patienter. Vid måttlig leverinsufficiens (cirros, Child-Pugh klass A eller B) ska startdosen vara 5 mg och dosökning endast ske med försiktighet.

Patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion

försäljning

 

Kön

 

 

Startdos och dosintervall behöver normalt inte vara annorlunda för kvinnor än

män.

Rökare

för

 

 

 

Startdos och dosintervall behöver normalt inte vara annorlunda för rökare än för icke-rökare. Finns flera faktorer samtidigt som kan förlångsamma metabolismengodkänt(kvinnligt kön, äldre, icke- rökare) bör man överväga en reducerad startdos. Dosökning hos dessa patienter bör ske med

försiktighet.

4.3 Kontraindikationer

 

 

 

längre

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

 

 

inte

 

Patienter med känd risk för glaukom med trång kammarvinkel.

4.4 Varningar och försiktighet

 

 

är

 

 

Vid antipsykotisk behandling kan det dröja från flera dagar upp till några veckor innan patientens

Läkemedlet

 

 

 

kliniska tillstånd förbättras. Patienten ska noggrant följas upp under denna period.

Demensrelaterad psykos och/eller beteendestörningar

Olanzapin är inte godkänt för behandling av demensrelaterad psykos och/eller beteendestörningar och rekommenderas inte till denna specifika patientgrupp på grund av ökad mortalitet och risk för cerebrovaskulära biverkningar. Mortalitetsincidensen fördubblades hos olanzapinbehandlade patienter i jämförelse placebobehandlade (3,5 % respektive 1,5 %) i placebokontrollerade kliniska studier (6-12 veckors behandlingstid) på äldre patienter (genomsnittsålder 78 år) med demensrelaterad psykos och/eller beteendestörningar. Den högre mortalitetsincidensen var inte relaterad till olanzapindosen (genomsnittlig dagsdos 4,4 mg) eller behandlingstidens längd. Predisponerande riskfaktorer för ökad mortalitet innefattar ålder >65 år, dysfagi, behandling med lugnande medel, malnutrition och dehydrering, pulmonella tillstånd (pneumoni och aspirationspneumoni) eller samtidig medicinering med bensodiazepiner. Mortalitetsincidensen var dock högre hos olanzapinbehandlade patienter än hos placebobehandlade oberoende av dessa riskfaktorer.

I dessa kliniska studier rapporterades cerebrovaskulära biverkningar (t ex stroke, transitorisk ischemisk attack) vilka även inkluderade dödsfall. De cerebrovaskulära biverkningarna var tre gånger vanligare hos olanzapinbehandlade patienter jämfört med placebobehandlade (1,3 % respektive

0,4 %). Alla olanzapin- respektive placebobehandlade patienter, som fick cerebrovaskulära

biverkningar, hade riskfaktorer för detta. Hög ålder (>75 år) och vaskulär demens/demens av blandad typ identifierades som riskfaktorer för cerebrovaskulära biverkningar i samband med olanzapinbehandling. Behandlingseffekten av olanzapin fastställdes inte i dessa studier.

Parkinsons sjukdom

Olanzapin rekommenderas inte vid behandling av psykos inducerad av dopaminagonister hos patienter med Parkinsons sjukdom. I kliniska studier har försämring av symtomen vid Parkinsons sjukdom och hallucinationer rapporterats som mycket vanliga och mer frekventa än med placebo (se även avsnitt 4.8), och vid behandling av psykotiska symtom var olanzapin inte effektivare än placebo. I dessa studier krävdes att patienterna vid starten var stabila på den lägsta effektiva dosen av sitt läkemedel (dopaminagonist) mot Parkinsons sjukdom och att de skulle stå kvar på samma läkemedel

och dosering mot denna sjukdom genom hela studien. Olanzapin gavs initialt i dosen 2,5 mg/dag och titrerades till maximalt 15 mg/dag baserat på studieläkarens bedömning.

livshotande. Sällsynta fall beskrivna som NMS har även rapporterats i sambandförsäljningmed olanzapin. Kliniska symtom på NMS är hyperpyrexi, muskelstelhet, ändrad mental status och tecken på

Malignt neuroleptikasyndrom (NMS)

NMS är ett tillstånd som sammankopplas med antipsykotisk medicinering och som kan vara

autonom instabilitet (oregelbunden puls eller blodtryck, takykardi, diafores och oregelbunden hjärtrytm). Ytterligare tecken kan inkludera förhöjt kreatinfosfokinas, myoglobinuriför (rabdomyolys) och akut njurinsufficiens. Om en patient utvecklar tecken eller symtom som tyder på NMS, eller uppvisar hög feber av okänd orsak utan ytterligare kliniska manifestationer av NMS, ska all behandling med antipsykotiska läkemedel, inklusive olanzapin, avbrytas.

koma, har rapporterats som en mindre vanlig biverkninggodkäntoch inkluderar några dödsfall (se avsnitt 4.8). I vissa fall har en föregående viktökning rapporterats, vilket kan vara en predisponerande faktor.

Hyperglykemi och diabetes

Hyperglykemi och/eller utveckling eller försämring av diabetes, i enstaka fall med ketoacidos eller

avseende på tecken och symtom på hyperglykemilängre(som t ex polydipsi, polyuri, polyfagi och svaghet) och hos patienter med diabetes mellitus eller med riskfaktorer för att utveckla diabetes mellitus, bör

Lämplig klinisk uppföljning rekommenderas enligt de antipsykotiska riktlinjer som används, t.ex.

mätning av blodglukos vid behandlingsstart, efter 12 veckor och därefter årligen. Patienter som

behandlas med antipsykotiska läkemedel, inkluderande OLANZAPIN CIPLA, ska observeras med

prövningar (se avsnitt 4.8). Lipidförändringarna bör handhas på sätt som anses kliniskt lämpligt, särskilt hos patienter som lider av dyslipidemi och hos patienter med riskfaktorer att utveckla störningar i lipidomsättningen. Hos patienter som behandlas med antipsykotiska läkemedel, inkluderande OLANZAPIN CIPLA, bör lipidkontroll göras regelbundet enligt de antipsykotiska riktlinjer som används, .ex. vid behandlingsstart, efter 12 veckor och därefter vart femte år.

regelbunden glukoskontroll göras. Vikten bör kontrolleras regelbundet, t.ex. vid behandlingsstart,

efter 4, 8 och 12 veckor och därefter kvartalsvis.

 

är

inte

Lipidförändringar

 

 

 

Icke önskvärda lipidförändringar har observerats hos patienter i placebokontrollerade kliniska

Läkemedlet

 

 

Antikolinerg aktivitet

Olanzapin uppvisade in vitro antikolinerg aktivitet men i de kliniska försöken konstaterades endast en låg frekvens av sådana effekter. Eftersom klinisk erfarenhet är begränsad för patienter med samtidig annan sjukdom tillråds försiktighet vid förskrivning av OLANZAPIN CIPLA till patienter med prostatahypertrofi eller paralytisk ileus och liknande sjukdomar.

Leverfunktion

Övergående, asymtomatisk förhöjning av leveraminotransferaser, ALAT, ASAT, är vanligt, särskilt i början av behandlingen, varför försiktighet och uppföljning tillråds vid behandling av patienter med förhöjda ALAT- och/eller ASAT-värden samt för patienter med tecken på försämrad leverfunktion, patienter med nedsatt leverfunktion och för patienter som behandlas med potentiellt

hepatotoxiska läkemedel. I fall när hepatit (inkluderande hepatocellulär eller kolestatisk leverskada eller blandleverskada) diagnostiserats bör behandling med olanzapin avslutas.

Neutropeni

Försiktighet ska iakttas hos patienter med låga leukocyt- och/eller neutrofilvärden, hos patienter som får läkemedel som orsakar neutropeni, hos patienter som tidigare har haft läkemedelsinducerad benmärgssuppression/toxicitet eller benmärgssuppression förorsakad av samtidig sjukdom, strålterapi eller kemoterapi och hos patienter med hypereosinofil sjukdom eller myeloproliferativ sjukdom. Neutropeni har rapporterats som vanlig biverkan då olanzapin intagits samtidigt med valproat (se avsnitt 4.8).

Utsättande av behandlingen

har förekommit i mindre vanliga fall (0,1 % till 1 %) i kliniska studier hos patienterförsäljningsom behandlats med olanzapin men inga signifikanta skillnader i relaterade kardiella händelser jämfört med

I t sällsynta fall (≥0,01% och 0,1%) har akuta symtom som svettningar, sömnlöshet, tremor, ångest, illamående eller kräkningar rapporterats vid abrupt utsättande av olanzapin.

QT-intervall

Kliniskt betydelsefull QTc-förlängning (Fridericia QT-korrigering [QTcF] ≥500 millisekunder

[msek] vid någon tidpunkt efter utgångsvärdet hos patienter med utgångsvärde QTcF <500 msek)

olanzapin förskrivs tillsammans med läkemedel som kan förlänga QTc-tiden,för särskilt hos äldre, hos patienter med kongenitalt långt QT-syndrom, hjärtsvikt, hjärthypertrofi, hypokalemi eller hypomagnesemi.

placebo observerades. I likhet med andra antipsykotiska läkemedel bör man dock vara försiktig då

Ventromboemboli, som tidsmässigt sammanföll med olanzapinbehandling,godkänt har rapporterats mindre vanligt (≥0,1%, <1%). Orsakssamband mellan förekomst av ventromboemboli och olanzapinbehandling har inte fastställts. Eftersom patienter med schizofreni dock ofta uppvisar

Tromboemboli

förvärvade riskfaktorer för ventromboemboli, bör alla tänkbara riskfaktorer för ventromboemboli,

t ex immobilisering, identifieras och preventiva åtgärder insättas.

Generell CNS-aktivitet

 

inte

längre

 

 

På grund av olanzapins primära CNS-effekt bör försiktighet iakttas då det kombineras med andra

centralt verkande läkemedel och alkohol. Eftersom olanzapin in vitro uppvisar

 

är

 

 

dopaminantagonistiska effekter kan det motverka effekten av direkta och indirekta

dopaminagonister.

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

Kramper

 

 

 

Försiktighet bör iakttas då olanzapin ges till patienter med känd benägenhet för kramper, eller som utsätts för faktorer som kan sänka kramptröskeln. Kramper har rapporterats som en mindre vanlig biverkning i samband olanzapinbehandling. I de flesta av dessa fall har en känd benägenhet för kramper eller riskfaktorer för kramper rapporterats.

Tardiv dyskinesi

I jämförande kliniska studier, som pågick i upp till ett år, gav olanzapin upphov till statistiskt signifikant lägre incidens behandlingsrelaterad dyskinesi. Risken för tardiv dyskinesi ökar vid längre tids behandling. Om symtom på tardiv dyskinesi uppträder ska man överväga att reducera dosen eller utsätta olanzapin helt. Dessa symtom kan kortvarigt försämras och även uppträda efter behandlingens slut.

Postural hypotoni

Postural hypotoni observerades i låg frekvens hos äldre patienter i de kliniska försöken. I likhet med andra antipsykotiska läkemedel rekommenderas att blodtrycket mäts regelbundet hos patienter över 65 år.

Plötslig hjärtdöd

Efter godkännandet för försäljning, har det inkommit biverkningsrapporter om plötslig hjärtdöd hos patienter som behandlas med olanzapin. I en retrospektiv observations kohort-studie, fann man att risken för förmodad plötslig hjärtdöd hos patienter som behandlades med olanzapin var ungefär dubbelt så stor, som för patienter som inte behandlades med antipsykotiska läkemedel. I studien var risken för olanzapin jämförbar med risken för atypiska antipsykotiska läkemedel i en poolad analys.

Pediatrisk population

Olanzapin är inte indikerat för behandling av barn och ungdomar. I studier på patienter i åldrarna 13-17 år har olika biverkningar iakttagits, inklusive viktuppgång, förändrade metaboliska parametrar och ökade prolaktinnivåer. Långtidsutfallet för dessa effekter har inte studerats och är fortfarande okänt (se avsnitt 4.8 och 5.1).

OLANZAPIN CIPLA-tabletter innehåller laktos. OLANZAPIN CIPLA ska inte ges till patienter med sällsynta ärftliga problem som galaktosintolerans, Lapps laktasbrist eller glukos- galaktosmalabsorption.

Laktos

försäljning

 

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Pediatrisk population

 

för

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

godkänt

 

Potentiella interaktioner som kan påverka olanzapin

 

Eftersom olanzapin metaboliseras av CYP1A2 kan substanser som specifikt inducerar eller hämmar detta isoenzym påverka farmakokinetiken av olanzapin.

Induktion av CYP1A2

längre

 

Olanzapins metabolism kan induceras vid rökning och behandling med karbamazepin, vilket kan ge

lägre olanzapinkoncentrationer. Endast en liten till måttlig ökning av olanzapins clearance har

observerats. Den kliniska betydelsen är sannolikt begränsad, dock rekommenderas klinisk

övervakning, och en ökning av olanzapindosen kan övervägas om så erfordras (se avsnitt 4.2).

Hämning av CYP1A2

 

inte

 

 

Fluvoxamin, en specifik CYP1A2-hämmare, har visat sig hämma metabolismen av olanzapin

 

är

 

signifikant. Cmax för olanzapin ökade med i genomsnitt 54 % hos kvinnliga icke-rökare och 77 % hos

övervägas om behandling med en CYP1A2-hämmare påbörjas.

manliga rökare, som erhållit fluvoxamin. AUC för olanzapin ökade med i genomsnitt 52 % respektive 108Läkemedlet%. En lägre startdos av olanzapin bör övervägas till patienter som använder fluvoxamin eller någon annan CYP1A2-hämmare, som t ex ciprofloxacin. En sänkning av olanzapindosen bör

Sänkt biotillgänglighet

Aktivt kol reducerar biotillgängligheten av oralt givet olanzapin med 50-60 % och därför bör detta tas minst 2 timmar före eller efter olanzapin.

Fluoxetin (en CYP2D6-hämmare), engångsdoser av antacida (aluminium, magnesium) eller cimetidin påverkar inte farmakokinetiken av olanzapin signifikant.

Potentiell påverkan av olanzapin på andra läkemedel

Olanzapin kan motverka de direkta eller indirekta effekterna av dopaminagonister.

Olanzapin hämmar inte de viktigaste CYP450-isoenzymerna in vitro (t ex 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Inga särskilda interaktioner förväntas därför, vilket verifierats genom in vivo-studier. Ingen hämning av metabolismen av följande aktiva substanser kunde konstateras: tricykliska antidepressiva (representanter huvudsakligen för CYP2D6-steget), warfarin (CYP2C9), teofyllin (CYP1A2) eller diazepam (CYP3A4 och 2C19).

Inga interaktioner uppkom då olanzapin gavs samtidigt med litium eller biperiden.

Vid behandlingskontroll av valproat tydde inte plasmanivåerna på att någon justering av valproatdosen fordras vid insättning av samtidig olanzapinterapi.

CNS-påverkan

Försiktighet ska iakttas hos patienter som förbrukar alkohol eller får läkemedel som kan ge CNS- depression.

Samtidig användning av olanzapin och läkemedel mot Parkinsons sjukdom på patienter med Parkinsons sjukdom och demens rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).

QTc-intervall

försäljning

Försiktighet bör iakttas om olanzapin ges samtidigt med läkemedel som är kända

att förlänga QTc-

intervallet (se avsnitt 4.4).

 

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

för

 

Kliniska studier av gravida kvinnor saknas. Patienterna ska uppmanas att kontakta läkaren om graviditet inträffar eller om graviditet planeras under behandling med olanzapin. Eftersom erfarenheten är begränsad ska olanzapin endast användas under graviditet då moderns behov noga vägts mot riskerna för fostret.

Nyfödda som har exponerats för antipsykotika (inklusive olanzapin) under graviditetens tredje

trimester, löper risk att få biverkningar inklusive extrapyramidala symtom och/eller

utsättningssymtom efter födseln vilka varierar i allvarlighetsgradgodkäntoch varaktighet. Det finns rapporter

 

 

längre

på agitation, hypertension, hypotension, tremor, somnolence, andnöd eller ätproblem. Därför ska

nyfödda följas noggrant.

 

 

Amning

inte

 

Utsöndring av olanzapin i modersmjölk har visats i en studie på ammande, friska kvinnor. Barnets

exponering (mg/kg) vid steady state uppskattades till i genomsnitt 1,8 % av moderns olanzapindos

(mg/kg). Amning under behandling med olanzapin tillråds ej.

 

är

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Läkemedlet

 

Inga studier har utförts. Eftersom olanzapin kan ge dåsighet och yrsel ska patienterna varnas för att handha maskiner inklusive framföra motorfordon.

4.8 Biverkningar

Vuxna

De oftast rapporterade biverkningarna (sågs hos ≥1 % av patienterna) i samband med användning av olanzapin i kliniska studier var somnolens, viktuppgång, eosinofili, förhöjda nivåer av prolaktin, kolesterol, glukos och triglycerider (se avsnitt 4.4), glukosuri, ökad aptit, yrsel, akatisi, parkinsonism, leukopeni, neutropeni (se avsnitt 4.4), dyskinesi, ortostatisk hypotoni, antikolinerga effekter, övergående asymtomatiska förhöjningar av leveraminotransferaser (se avsnitt 4.4), utslag, asteni, trötthet, feber, ledsmärta, förhöjt alkaliskt fosfatas, hög gammaglutamyltransferasnivå, hög urinsyranivå, hög kreatinfosfokinasnivå och ödem.

Summering av biverkningar i tabellform

I nedanstående biverkningstabell upptas de biverkningar och laboratorieundersökningar som observerats vid spontanrapportering och vid kliniska prövningar. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Följande frekvensangivelser används: mycket

vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100 till <1/10), mindre vanlig (≥1/1 000 till <1/100), sällsynt (≥1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynt (<1/10 000), frekvens okänd (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Mycket vanlig

Vanlig

 

 

 

 

Mindre vanlig

 

 

Sällsynt

Blodet och lymfsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eosinofili

 

 

 

 

 

 

 

 

Trombocytopeni

 

Leukopeni10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neutropeni10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Överkänslighet11

 

 

 

Metabolism och nutrition

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viktuppgång1

Förhöjd

 

 

 

Utveckling eller försämring

 

Hypotermi12

 

kolesterolnivå2, 3

 

av diabetessjukdomen,

 

 

försäljning

 

Förhöjd

 

 

 

ibland associerat med

 

 

 

glukosnivå4

 

 

 

ketoacidos eller koma,

 

 

 

Förhöjd

 

 

 

inklusive några fall med

 

 

triglyceridnivå

2, 5

 

dödlig utgång (se avsnitt

 

 

 

 

 

 

 

Glykosuri

 

 

 

4.4)11

 

för

 

 

 

Ökad aptit

 

 

 

 

 

 

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Somnolens

Yrsel

 

 

 

 

Kramper, där det i de flesta

 

Malignt

 

Akatisi6

 

 

 

fall finns kramper eller

 

 

neuroleptikasyndrom

 

Parkinsonism6

 

 

 

riskfaktorer för kramper i

 

(se avsnitt 4.4) 12

 

Dyskinesi6

 

 

 

anamnesen11

 

 

Utsättningssymtom7,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

godkänt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dystoni (inklusive

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

okulogyration)11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tardiv dyskinesi11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Amnesi9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dysartri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

längre

 

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inte

 

 

 

 

Epistaxis9

 

 

 

Hjärtat

 

 

är

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bradykardi

 

 

Ventrikulär

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

QTc-förlängning (se avsnitt

 

takykardi/flimmer,

 

 

 

 

 

 

 

 

4.4)

 

 

 

plötsligt dödsfall (se

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

avsnitt 4.4) 11

Blodkärl

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ortostatisk

 

 

 

 

 

 

 

Tromboemboli (inklusive

 

 

hypotoni10

 

 

 

 

 

 

 

lungemboli och djup

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ventrombos) (se avsnitt 4.4)

 

 

Magtarmkanalen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Milda, övergående

 

Utspänd buk9

 

 

Pankreatit11

 

antikolinerga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

effekter, inklusive

 

 

 

 

 

 

 

 

förstoppning och

 

 

 

 

 

 

 

 

muntorrhet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lever och gallvägar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Övergående,

 

 

 

 

 

 

 

 

Hepatit (inklusive

 

asymtomatiska

 

 

 

 

 

 

 

hepatocellulär,

 

förhöjningar av

 

 

 

 

 

 

 

kolestatisk eller

 

leveramino-

 

 

 

 

 

 

 

 

blandad leverskada) 11

Mycket vanlig

 

Vanlig

 

 

 

Mindre vanlig

 

Sällsynt

 

 

transferaser

 

 

 

 

 

 

 

 

(ALAT, ASAT),

 

 

 

 

 

 

 

särskilt i början av

 

 

 

 

 

 

 

behandlingen (se

 

 

 

 

 

 

 

avsnitt 4.4)

 

 

 

 

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Utslag

 

 

 

Fotosensitivitetsreaktioner

 

 

 

 

 

 

 

 

Alopeci

 

 

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

 

 

 

 

 

Artralgi9

 

 

 

 

 

Rabdomyolys11

Njurar och urinvägar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Urininkontinens,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urinretention

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urinträngningar11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erektil dysfunktion

 

Amenorré

 

Priapism12

 

 

hos män

 

 

Bröstförstoring

 

försäljning

 

 

 

 

 

 

 

 

Minskad libido hos

 

Galaktorré hos kvinnor

 

 

 

båda könen

 

 

 

 

för

 

 

 

 

 

Gynekomasti/bröstförstorin

 

 

 

 

 

 

 

 

g hos män

 

 

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

 

 

 

 

Asteni

 

 

 

 

godkänt

 

 

 

 

Trötthet

 

 

 

 

 

 

 

Ödem

 

 

 

 

 

 

 

 

Feber10

 

 

 

 

 

 

 

Undersökningar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Förhöjd plasma-

 

Förhöjt alkaliskt

 

Ökad total bilirubinnivå

 

prolaktinnivå8

 

fosfatas10

längre

 

 

 

 

 

Hög

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kreatinfosfokinas-

 

 

 

 

 

 

nivå11

inte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hög gamma-

 

 

 

 

 

 

 

 

glutamyltransferas

 

 

 

 

 

 

 

är

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nivå10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hög urinsyranivå10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Frekvens okänd

Graviditet, puerperium och perinatalperiod

 

 

 

 

1 Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neonatalt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

utsättningssyndrom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(se avsnitt 4.6)

Kliniskt signifikant viktuppgång observerades för alla grupper jämfört med Body Mass Index (BMI) vid studiens start. Vid korttidsbehandling (median behandlingstid 47 dagar) var viktuppgång med ≥7% jämfört med kroppsvikten vid studiens början mycket vanligt (22,2%), viktuppgång med ≥15% var vanligt (4,2%) och ≥25% var mindre vanligt (0,8%). Under långtidsbehandling (minst 48 veckor) var det mycket vanligt (64,4%, 31,7% respektive 12,3%) att patienterna fick en viktuppgång på ≥7%, ≥15% och ≥25% jämfört med kroppsvikten vid studiens början.

2De största ökningarna i fastande lipidvärden (totalkolesterol, LDL-kolesterol och triglycerider) inträffade för patienter som inte visade några störningar i lipidomsättningen vid studiens början.

3Normala värden (<5,17 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥6,2 mmol/l). Förändringar i totalkolesterolvärden vid fasta från gränsfall (≥5,17 mmol/l - <6,2 mmol/l) vid studiens början till höga (≥6,2 mmol/l) var mycket vanligt.

4Normala nivåer fasteglukos (<5,56 mmol/l) vid studiens början ökade till höga (≥7 mmol/l). Förändringar i fasteglukos från gränsfall (≥5,56 - <7 mmol/l) vid studiens början till höga (≥7 mmol/l) var mycket vanligt.

5Normala värden (<1,69 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥2,26 mmol/l). Förändringar i triglyceridvärden vid fasta från gränsfall (≥1,69 mmol/l - <2,26 mmol/l) vid studiens början till höga (≥2,26 mmol/l) var mycket vanligt.

6I kliniska prövningar var incidensen parkinsonism och dystoni hos olanzapinbehandlade patienter numeriskt högre, men skillnaden var inte statistiskt signifikant jämfört med placebobehandlade patienter. Olanzapinbehandlade patienter hade lägre incidens parkinsonism, akatisi och dystoni jämförelse med titrerade doser av haloperidol. Eftersom det saknas detaljerad information om

tidigare individuella akuta och tardiva extrapyramidala rörelsestörningar, kan man

närvarande

inte dra slutsatsen att olanzapin orsakar mindre tardiv dyskinesi och/eller andra tardiva

extrapyramidala syndrom.

 

försäljning

 

 

7Akuta symtom som svettningar, sömnlöshet, tremor, ångest, illamående och kräkningar har

rapporterats vid abrupt utsättande av olanzapin.

för

 

 

8 I kliniska prövningar som pågick upp till 12 veckor, överskredgodkäntprolaktinkoncentrationerna i plasma

den övre normalgränsen för ungefär 30% av de olanzapinbehandlade patienterna, som hade normala prolaktinvärden vid studiens början. För majoriteten av dessa patienter var förhöjningarna generellt låga, och kvarstod på en nivå under det dubbla värdet för den övre normalgränsen.

 

 

 

 

längre

9 Biverkningar identifierade från kliniska prövningar i den integrerade olanzapindatabasen.

Bedömt från mätvärden från kliniska prövningar i den integrerade olanzapindatabasen.

 

 

inte

 

Biverkningar identifierade från spontana postmarketingrapporter med frekvensen fastställd med

hjälp av den integrerade olanzapindatabasen.

 

 

är

 

 

 

Biverkningar identifierade från spontana postmarketingrapporter med frekvensen fastställd vid

övre gränsen av 95% konfidensintervall med hjälp av den integrerade olanzapindatabasen.

 

Läkemedlet

 

 

 

Långtidsbehandling (minst 48 veckor)

 

Andelen patienter som hade ogynnsamma, kliniskt signifikanta förändringar gällande viktuppgång, glukos, total/LDL/HDL kolesterol eller triglycerider, ökade med tiden. Hos vuxna patienter som fick 9-12 månaders behandling, minskade ökningen av medelblodglukosvärdet efter ungefär 6 månader.

Ytterligare information om speciella patientgrupper

I kliniska studier på äldre patienter med demens, har olanzapinbehandling resulterat i en högre mortalitetsincidens och en högre frekvens av cerebrovaskulära biverkningar jämfört med placebo (se även avsnitt 4.4). Gångrubbningar och fall är mycket vanliga biverkningar vid användning av olanzapin till denna patientgrupp. Pneumoni, förhöjd kroppstemperatur, letargi, erytem, synhallucinationer och urininkontinens rapporterades som vanliga biverkningar.

I kliniska studier på patienter med läkemedelsinducerad (dopaminagonist) psykos i samband med Parkinsons sjukdom har försämring av symtomen vid Parkinsons sjukdom och hallucinationer rapporterats som mycket vanliga och mer frekventa än med placebo.

Metabolism och nutrition

I en klinisk studie av patienter med bipolär mani gav kombinationsbehandling med valproat och olanzapin upphov till neutropeni med en frekvens av 4,1 %; en möjlig bidragande faktor kan vara höga plasmanivåer av valproat. Olanzapin som administrerats tillsammans med litium eller valproat gav ökad frekvens (≥10 %) av tremor, muntorrhet, ökad aptit och viktökning. Talsvårigheter rapporterades också som vanliga. Vid kombinationsbehandling av olanzapin och litium eller seminatriumvalproat förekom en ökning i kroppsvikt om 7 % hos 17,4 % av patienterna under den akuta behandlingen (upp till 6 veckor), jämfört med kroppsvikten före studiens början. Långtidsbehandling (upp till 12 månader) med olanzapin vid profylax av återfall i bipolär sjukdom gav en ökning i kroppsvikt om ≥7 % hos 39,9 % av patienterna, jämfört med kroppsvikten före studiens början.

Pediatrisk population

ungdomar med data från studier på vuxna.

Olanzapin är inte indikerat för behandling av barn och ungdomar under 18 år. försäljningÄven om inga jämförande kliniska studier mellan ungdomar och vuxna har utförts jämfördes data från studier på

I följande tabell upptas de biverkningar som rapporterats i högre frekvens hos ungdomar (i åldrarna 13-17 år) än hos vuxna eller biverkningar som endast identifierats vid kliniska korttidsstudier på ungdomar. Kliniskt signifikant viktuppgång (≥7 %) tycks uppträda oftare hos den unga patientgruppen, jämfört med vuxna med jämförbar exponering. Omfattningen av viktuppgången och

andelen ungdomar som hade kliniskt signifikant viktuppgång var större förhos de som fick långtidsbehandling (minst 24 veckor) jämfört med de som fick korttidsbehandling.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Följande frekvensangivelser används: mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100 till <1/10).

Mycket vanlig: viktuppgång

, förhöjd triglyceridnivå godkänt, ökad aptit.

Vanlig: förhöjd kolesterolnivå15

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanlig: sedering (inklusive hypersomni, letargi, somnolens).

Magtarmkanalen

längre

Vanlig: muntorrhet.

 

Lever och gallvägar

 

 

Mycket vanlig: förhöjda nivåer av leveraminotransferaser

(ALAT/ASAT, se avsnitt 4.4).

inte

 

Undersökningar

är

 

 

 

Mycket vanlig: minskat totalbilirubin, ökat GGT, förhöjd plasmaprolaktinnivå16.

Läkemedlet

 

 

13 Vid korttidsbehandling (median behandlingstid 22 dagar) var viktuppgång om ≥7% av kroppsvikten (kg) från studiens början mycket vanlig (40,6%), viktuppgång om ≥15% av kroppsvikten från studiens början var vanlig (7,1%) och ≥25% var vanlig (2,5%). Under långtidsbehandling (minst 24 veckor), fick 89,4% en viktuppgång om ≥7%, 55,3% en viktuppgång om ≥15% och 29,1% en viktuppgång om ≥25% av kroppsvikten från studiens början.

14Normala värden (<1,016 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥1,467 mmol/l). Förändringar i triglyceridvärden vid fasta från gränsfall (≥1,016 mmol/l - <1,467 mmol/l) vid studiens början till höga (≥1,467 mmol/l).

15Förändringar i totalt kolesterolvärde vid fasta från normalt vid studiens början (<4,39 mmol/l) till högt (≥5,17 mmol/l) var vanligt. Förändringar i totalt kolesterolvärde vid fasta från gränsfall vid studiens början (≥4,39 - <5,17 mmol/l) till högt (≥5,17 mmol/l) var mycket vanligt.

16Förhöjda plasmaprolaktinnivåer rapporterades hos 47,4 % av de unga patienterna.

4.9 Överdosering

Symtom

Mycket vanliga symtom vid överdosering ( 10 % incidens) är takykardi, agitation/aggressivitet, dysartri, olika extrapyramidala symtom och sänkt medvetandegrad alltifrån sedering till koma.

Andra medicinskt viktiga sequela är delirium, krampanfall, koma, eventuellt malignt neuroleptikasyndrom, respiratorisk depression, aspiration, hypertoni eller hypotoni, hjärtarrytmier ( 2 % av överdoseringsfallen) och hjärt- och andningsstillestånd. Dödsfall har rapporterats vid akut överdosering om endast 450 mg men överlevnad har även rapporterats efter akut överdosering med cirka 2 g oralt olanzapin.

Det finns ingen antidot till olanzapin. Framkallande av kräkning rekommenderas ej.

Behandlingförsäljning

Standardbehandling vid överdosering kan vara indicerad (t ex ventrikelsköljning, tillförsel av aktivt

kol). Tillförsel av aktivt kol har visats reducera den orala biotillgängligheten av olanzapin med 50- 60 %.

Symtomatisk behandling och klinisk uppföljning av vitalfunktioner, inkluderande behandling av

till klinisk status. Adrenalin, dopamin eller annan sympatomimetika medförbetaagonisteffekt ska inte

hypotoni och cirkulatorisk kollaps samt understödjande av andningsfunktionen, bör ges förhållande

användas eftersom betastimulering kan förvärra hypotoni. Kardiovaskulär uppföljning är nödvändig för att upptäcka eventuella arrytmier. Medicinsk övervakninggodkäntoch uppföljning bör fortsätta tills patienten återhämtat sig.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

 

 

längre

Farmakoterapeutisk grupp: Dibensodiazepiner, diazepin, oxazepin och tiazepin ATC kod: N05A

H03.

inte

 

Farmakodynamisk effekt

 

 

 

Olanzapin är ett neuroleptikum, ett medel mot mani och en stämningsstabiliserare som uppvisar en

 

är

bred farmakologisk profil för en rad olika receptorer.

Läkemedlet

 

I de prekliniska studierna visade olanzapin (Ki <100 nM) receptoraffinitet för serotonin 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamin D1, D2, D3, D4, D5; kolinerga muskarinreceptorer M1-M5; 1- adrenoreceptorer och histamin-H1-receptorer. Beteendestudier på djur visade 5HT, dopamin och kolinerg antagonism som bekräftar receptorbindningsprofilen. Olanzapin uppvisade större in vitro affinitet för serotonin 5HT2 än för dopamin-D2-receptorn och större 5HT2 in vivo aktivitet än D2. Elektrofysiologiska studier visade att olanzapin selektivt minskade aktiviteten vid mesolimbiska (A10) dopaminerga neuron men hade liten effekt på de striatala (A9) förgreningarna som är involverade i de motoriska funktionerna. Olanzapin minskar ett stereotypt beteende, ett mått på antipsykotisk effekt, i lägre doser än de som ger katalepsi (motorisk biverkan). Till skillnad från vissa andra neuroleptika ökar olanzapin svaret i ett "anxiolytiskt" test.

Resultat från en PET-studie (Positron Emission Tomography) med friska försökspersoner som givits en oral engångsdos av 10 mg visar att olanzapin binds mer till 5HT2A än dopamin-D2-receptorn. I ytterligare en studie (Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) imaging study)

på schizofrena patienter konstaterades att patienter som svarade på olanzapin hade lägre bindningsgrad till striatal D2 än de patienter som svarade på typiska neuroleptika och risperidon, en effekt jämförbar med klozapins.

Klinisk effekt

I 2 av 2 placebokontrollerade studier och 2 av 3 studier med aktiv kontroll, inkluderande över 2 900 schizofrena patienter med både positiva och negativa symtom, visade olanzapin en statistiskt signifikant förbättring av både negativa och positiva symtom.

En internationell, dubbelblind, jämförande studie inkluderande 1 481 patienter med schizofreni, schizoaffektivt syndrom och andra schizofreniliknande tillstånd med varierande grad av åtföljande depressiva symtom (basmedelvärde 16,6 på Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) har genomförts. Den visade att olanzapin, vid en prospektiv sekundäranalys, gav en förändring av sinnesstämningsgraden, mätt från studiens början till dess slut. Denna var statistiskt signifikant (p=0,001) och gav en förbättring med -6,0 i jämförelse med haloperidol (-3,1).

Olanzapin uppvisade bättre effekt än placebo och seminatriumvalproat i att reducera de maniska symtomen under 3 veckor hos patienter med maniska eller blandade episoder av bipolär sjukdom. Olanzapin visade också jämförbar effekt med haloperidol vad beträffar andelen patienter med förbättring av maniska och depressiva symtom vid 6 och 12 veckor. I en studie där olanzapin gavs i kombination med litium eller valproat i minst 2 veckor gav tillägget av 10 mg olanzapin större reduktion av de maniska symtomen än enbart litium eller valproat efter 6 veckor.

Olanzapin visade sig statistiskt signifikant överlägset placebo vad beträffar återfall bipolär

sjukdom, som var primär endpoint, i en 12-månaders studie av återfall hos patienterförsäljningmed maniska

episoder, som förbättrats med olanzapin och sedan randomiserats till antingen olanzapin eller

placebo. Olanzapin visade sig också statistiskt signifikant bättre

placebo i att förhindra både

återfall i mani och återfall i depression.

för

 

I en annan 12-månadersstudie av återfall hos patienter med maniska episoder, som förbättrats med en kombination av olanzapin och litium och sedan randomiserats till enbart olanzapin eller enbart

litium, var olanzapin inte sämre än litium vad beträffar återfall i bipolär sjukdom, som var primär

endpoint: skillnaden var dock inte statistiskt signifikantgodkänt(olanzapin 30,0 %, litium 38,3 %;

p = 0,055).

längre

 

I en 18-månadersstudie på patienter med maniska eller blandade episoder, där patienterna

stabiliserats med olanzapin och litium eller valproat, var långtidsbehandling med olanzapin i

kombination med litium eller valproat inte statistiskt signifikant bättre än antingen litium eller

valproat enbart i att förhindra återfall bipolär sjukdom, definierad enligt nuvarande diagnostiska

kriteria.

är

inte

 

Pediatrisk population

 

 

 

Erfarenheten från ungdomar (i åldrarna 13-17 år) är begränsad till kottidsdata avseende effekt vid

schizofreniLäkemedlet(6 veckor) och mani i samband med bipolär I-störning (3 veckor) på färre än

200 ungdomar. Olanzapin gavs i flexibel dos, med start på 2,5 mg och därefter upp till 20 mg dagligen. Under behandlingen med olanzapin ökade ungdomarna väsentligt mer i vikt, jämfört med vuxna. Förändringarna i fastevärden av totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider och prolaktin (se avsnitt 4.4 och 4.8) var större hos ungdomar än hos vuxna. Data saknas om bibehållen effekt och data om långtidssäkerheten är begränsade (se avsnitt 4.4 och 4.8).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Olanzapin absorberas väl efter oral administrering, och maximal plasmakoncentration nås efter 5- 8 timmar. Absorptionen påverkas ej av föda. Absolut oral biotillgänglighet i förhållande till intravenös administrering har ej undersökts.

Distribution

Plasmaproteinbindningsgraden är ca 93 % i koncentrationsintervallet 7 - ca 1 000 ng/ml. Olanzapin är huvudsakligen bundet till albumin och alfa1-glykoproteinsyra.

Metabolism

Olanzapin metaboliseras i levern genom konjugering och oxidering. Den cirkulerande huvudmetaboliten är 10-N-glukuroniden, som ej passerar blod-hjärnbarriären. Bildningen av N- desmetyl- och 2-hydroximetylmetaboliterna sker via cytokromerna P450-CYP1A2 och P450- CYP2D6. Båda dessa metaboliter uppvisar betydligt lägre in vivo farmakologisk effekt än olanzapin i djurstudier. Den dominerande farmakologiska aktiviteten kommer från modermolekylen olanzapin.

Eliminering

Den terminala halveringstiden efter oral administrering till friska försökspersoner varierar beroende på ålder och kön.

Friska, äldre (65 år och äldre) försökspersoner har en förlängd halveringstid jämfört med yngre

olanzapin är dock jämförbar mellan kvinnor (n=467) och män (n=869).

försäljning

försökspersoner (medelvärde 51,8 mot 33,8 timmar) och clearance är reducerat (17,5 mot

18,2 l/timme). Den farmakokinetiska variabiliteten hos äldre personer ligger dock inom samma intervall som för yngre personer. Hos 44 patienter >65 år med schizofreni, som erhållit olanzapindoser från 5 till 20 mg per dag, konstaterades inte någon skillnad i biverkningsprofil.

Halveringstiden hos kvinnor i jämförelse med män är något förlängd (medelvärde 36,7 mot

32,3 timmar) och clearance är reducerat (18,9 mot 27,3 l/timme). Biverkningsprofilen av 5-20 mg

Nedsatt njurfunktion

godkänt

för

 

Ingen signifikant skillnad i halveringstid har konstaterats för patienter med försämrad njurfunktion (kreatininclearance <10 ml/minut) i jämförelse med friska försökspersoner (medelvärde 37,7 mot 32,4 timmar), ej heller i clearance (21,2 mot 25,0 l/timme). Massbalansstudier har visat att cirka 57 % av olanzapin utsöndras, huvudsakligen som metaboliter, i urinen.

Rökare

längre

 

Hos rökande försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion förlängs halveringstiden (39,3 timmar), och clearance (18,0 l/timme) är reducerat i jämförelse med icke-rökande, friska försökspersoner (48,8 respektive 14,1 l/timme).

 

inte

Halveringstiden är längre hos icke-rökare i jämförelse med rökare (män och kvinnor) (38,6

respektive 30,4) och clearance är reducerat (18,6 respektive 27,7 l/timme).

är

 

Plasmaclearance av olanzapin är lägre hos äldre jämfört med yngre personer, hos kvinnor jämfört

Inga skillnader i farmakokinetiska parametrar mellan kaukasiska, japanska eller kinesiska försökspersoner har konstaterats.

med män och hos icke-rökare jämfört med rökare. Variabiliteten i de farmakokinetiska egenskaperna förLäkemedletolanzapin är dock större mellan individer än den inverkan som ålder, kön eller rökning har på clearance och halveringstid.

Pediatrisk populationUngdomar (i åldrarna 13-17 år): Olanzapins farmakokinetik är likartad hos ungdomar och vuxna. I kliniska studier utsattes ungdomar för i genomsnitt 27 % mer olanzapin. Demografiska skillnader mellan ungdomar och vuxna inkluderar en lägre genomsnittlig kroppsvikt, och färre ungdomar var rökare. Sådana faktorer bidrar möjligen till den högre genomsnittliga exponering som observerats hos ungdomar.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Akut toxicitet (vid engångsdos)

Symtomen på oral toxicitet hos gnagare är desamma som för andra potenta neuroleptiska substanser: hypoaktivitet, koma, tremor, kloniska kramper, salivavsöndring och minskad viktökning. I medeltal är den letala dosen ca 210 mg/kg (mus) och 175 mg/kg (råtta). Hund tolererar en singel oral dos upp

till 100 mg/kg utan dödsfall. Kliniska tecken inkluderar sedering, ataxi, tremor, ökad hjärtfrekvens, ansträngd andning, mios och anorexi. Hos apa har engångsdoser upp till 100 mg/kg resulterat i utmattning och vid högre doser, sänkt medvetandegrad.

Kronisk toxicitet

I 3-månadersstudier på mus och 1-årsstudier på råtta och hund är de dominerande effekterna CNS- depression, antikolinerga effekter och perifera hematologiska störningar. Tolerans utvecklas mot CNS-depression. Tillväxtparametrarna minskar vid höga doser. Reversibla effekter av förhöjda prolaktinvärden hos råtta inkluderar minskad ovarie- och livmodervikt och morfologiska förändringar i det vaginala epitelet och i bröstkörtlarna.

Hematologisk toxicitet

Effekter på de hematologiska parametrarna ses hos samtliga djurarter. De omfattar dosrelaterad minskning av cirkulerande leukocyter hos mus och icke-specifik minskning av cirkulerande leukocyter hos råtta; dock ses inga tecken på benmärgscytotoxicitet. Reversibel neutropeni, trombocytopeni eller anemi kan ses hos några hundar som behandlats med 8 eller 10 mg/kg/dag (AUC 12-15 gånger större än hos människa efter en dos av 12 mg). Hos hundar med cytopeni ses inga negativa effekter på stamceller och prolifererande celler i benmärgen.

Reproduktionstoxikologi

för

försäljning

Olanzapin har inga teratogena effekter. Sedering påverkar parningsförmågan hos hanråttor.

Östrogencykeln påverkas vid doser på 1,1 mg/kg (3 gånger den maximala dosen för människa) och

Mutagenicitetgodkänt

reproduktionsparametrar påverkas hos råttor som får 3 mg/kg (9 gånger maximal humandos). Hos

avkomman till råttor som erhållit olanzapin ses försening i fetal utveckling och övergående minskad aktivitet.

Olanzapin visar inga mutagena eller klastogena effekter i något av standardtesten, som omfattar mutagenicitetstest på bakterier samt in vitro och in vivo däggdjurstest.

Karcinogenicitet

Tablettkärna

Baserat på resultat från studier på mus och råtta dras slutsatsen att olanzapin inte har någon

karcinogen effekt.

 

inte

längre

 

 

6.

 

 

 

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

 

är

 

 

Förteckning över hjälpämnen

 

Läkemedlet

 

 

 

Laktosmonohydrat,

Majsstärkelse

Hydroxipropylcellulosa

Magnesiumstearat

Tablettdragering

Opadry II Vit innehållande:

Hypromellos (E464)

Titandioxid (E171)

Laktosmonohydrat

Polyetylenglykol 3000

Glyceroltriacetat

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen.

Förvaras vid högst 30°C.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Kallpressad aluminiumtryckpack med 28 eller 56 tabletter per förpackning.

försäljning

 

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

 

 

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

 

 

 

Inga särskilda anvisningar.

 

 

 

 

för

 

 

 

 

 

 

 

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

 

Surrey

 

 

 

godkänt

 

 

Cipla (EU) Limited

 

 

 

 

 

 

Hillbrow House

 

 

 

 

 

 

Hillbrow Road

 

 

 

 

 

 

Esher

 

 

längre

 

 

 

KT10 9NW

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Storbritannien

 

inte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

 

 

EU/1/07/426/003 - Olanzapine Cipla - 5 mg - filmdragerade tabletter - 28 tabletter per ask

 

är

 

 

 

 

 

EU/1/07/426/004 - Olanzapine Cipla - 5 mg - filmdragerade tabletter - 56 tabletter per ask

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 14 november 2007

Datum för senast förnyat godkännande: 01 oktober 2012

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

{MM/ ÅÅÅÅ}

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Olanzapin Cipla 7,5 mg dragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje dragerad tablett innehåller 7,5 mg olanzapin.

Hjälpämne med känd effekt: Varje dragerad tablett innehåller 242 mg laktosmonohydrat För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

andra.

försäljning

Dragerad tablett

 

Vita, runda, bikonvexa, dragerade tabletter märkta med "OLZ 7.5" på ena sidan och ”NEO” på den

4.

KLINISKA UPPGIFTER

godkänt

för

 

4.1

Terapeutiska indikationer

 

Vuxna

 

 

Behandling av schizofreni.

 

Behandling av måttlig till svår manisk episod.längre

OLANZAPIN CIPLA är effektivt vid underhållsbehandling till patienter som visat initial klinisk respons.

Schizofreni: Rekommenderad startdos är 10 mg en gång om dagen.

Profylaktisk behandling av återfall bipolär sjukdom hos patienter som svarat på

 

 

inte

olanzapinbehandling vid manisk episod (se avsnitt 5.1).

 

är

 

4.2 Dosering och administreringssätt

Vuxna

 

 

Läkemedlet

 

 

Manisk episod: Startdosen är 15 mg som daglig engångsdos vid monoterapi eller 10 mg dagligen vid kombinationsbehandling (se avsnitt 5.1).

Profylax av återfall i bipolär sjukdom: Rekommenderad startdos är 10 mg/dag. Patienter som fått olanzapin för behandling av manisk episod kan fortsätta med samma dos för den profylaktiska behandlingen. Om en ny manisk, blandad eller depressiv episod inträffar ska olanzapinbehandlingen fortsätta (med dosoptimering då så erfordras), med kompletterande behandling av förstämningssymtom, beroende på den kliniska situationen.

Dosen kan därefter, vid behandling av schizofreni, manisk episod och profylax av återfall i bipolär sjukdom, anpassas individuellt inom dosområdet 5-20 mg dagligen beroende på patientens kliniska respons. Ökning till högre dos än rekommenderad startdos bör göras först efter en klinisk utvärdering och bör då ske med minst 24 timmars intervall. Olanzapin kan ges oberoende av måltider, eftersom

(Se avsnitt 4.5 och 5.2.)

absorptionen inte påverkas av föda. Gradvis nedtrappning av dosen bör övervägas då olanzapinbehandlingen avslutas.

Pediatrisk population

Olanzapin rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år beroende på brist på data avseende säkerhet och effekt. I korttidsstudier på ungdomar har viktuppgång samt förändringar av lipid- och prolaktinnivåerna rapporterats i större omfattning än i studier på vuxna (se avsnitt 4.4, 4.8, 5.1 och 5.2).

Äldre patienter

En lägre startdos (5 mg/dag) erfordras i allmänhet ej men bör övervägas för patienter över 65 år när kliniska faktorer motiverar detta (se avsnitt 4.4).

En lägre startdos (5 mg) ska övervägas för dessa patienter. Vid måttlig leverinsufficiens (cirros, Child-Pugh klass A eller B) ska startdosen vara 5 mg och dosökning endast ske med försiktighet.

Patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion

försäljning

 

Kön

 

 

Startdos och dosintervall behöver normalt inte vara annorlunda för kvinnor än

män.

Rökare

för

 

 

 

Startdos och dosintervall behöver normalt inte vara annorlunda för rökare än för icke-rökare. Finns flera faktorer samtidigt som kan förlångsamma metabolismengodkänt(kvinnligt kön, äldre, icke- rökare) bör man överväga en reducerad startdos. Dosökning hos dessa patienter bör ske med

försiktighet.

4.3 Kontraindikationer

 

 

 

längre

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

 

 

inte

 

Patienter med känd risk för glaukom med trång kammarvinkel.

4.4 Varningar och försiktighet

 

 

är

 

 

Vid antipsykotisk behandling kan det dröja från flera dagar upp till några veckor innan patientens

Läkemedlet

 

 

 

kliniska tillstånd förbättras. Patienten ska noggrant följas upp under denna period.

Demensrelaterad psykos och/eller beteendestörningar

Olanzapin är inte godkänt för behandling av demensrelaterad psykos och/eller beteendestörningar och rekommenderas inte till denna specifika patientgrupp på grund av ökad mortalitet och risk för cerebrovaskulära biverkningar. Mortalitetsincidensen fördubblades hos olanzapinbehandlade patienter i jämförelse placebobehandlade (3,5 % respektive 1,5 %) i placebokontrollerade kliniska studier (6-12 veckors behandlingstid) på äldre patienter (genomsnittsålder 78 år) med demensrelaterad psykos och/eller beteendestörningar. Den högre mortalitetsincidensen var inte relaterad till olanzapindosen (genomsnittlig dagsdos 4,4 mg) eller behandlingstidens längd. Predisponerande riskfaktorer för ökad mortalitet innefattar ålder >65 år, dysfagi, behandling med lugnande medel, malnutrition och dehydrering, pulmonella tillstånd (pneumoni och aspirationspneumoni) eller samtidig medicinering med bensodiazepiner. Mortalitetsincidensen var dock högre hos olanzapinbehandlade patienter än hos placebobehandlade oberoende av dessa riskfaktorer.

I dessa kliniska studier rapporterades cerebrovaskulära biverkningar (t ex stroke, transitorisk ischemisk attack) vilka även inkluderade dödsfall. De cerebrovaskulära biverkningarna var tre gånger vanligare hos olanzapinbehandlade patienter jämfört med placebobehandlade (1,3 % respektive

0,4 %). Alla olanzapin- respektive placebobehandlade patienter, som fick cerebrovaskulära

biverkningar, hade riskfaktorer för detta. Hög ålder (>75 år) och vaskulär demens/demens av blandad typ identifierades som riskfaktorer för cerebrovaskulära biverkningar i samband med olanzapinbehandling. Behandlingseffekten av olanzapin fastställdes inte i dessa studier.

Parkinsons sjukdom

Olanzapin rekommenderas inte vid behandling av psykos inducerad av dopaminagonister hos patienter med Parkinsons sjukdom. I kliniska studier har försämring av symtomen vid Parkinsons sjukdom och hallucinationer rapporterats som mycket vanliga och mer frekventa än med placebo (se även avsnitt 4.8), och vid behandling av psykotiska symtom var olanzapin inte effektivare än placebo. I dessa studier krävdes att patienterna vid starten var stabila på den lägsta effektiva dosen av sitt läkemedel (dopaminagonist) mot Parkinsons sjukdom och att de skulle stå kvar på samma läkemedel

och dosering mot denna sjukdom genom hela studien. Olanzapin gavs initialt i dosen 2,5 mg/dag och titrerades till maximalt 15 mg/dag baserat på studieläkarens bedömning.

livshotande. Sällsynta fall beskrivna som NMS har även rapporterats i sambandförsäljningmed olanzapin. Kliniska symtom på NMS är hyperpyrexi, muskelstelhet, ändrad mental status och tecken på

Malignt neuroleptikasyndrom (NMS)

NMS är ett tillstånd som sammankopplas med antipsykotisk medicinering och som kan vara

autonom instabilitet (oregelbunden puls eller blodtryck, takykardi, diafores och oregelbunden hjärtrytm). Ytterligare tecken kan inkludera förhöjt kreatinfosfokinas, myoglobinuriför (rabdomyolys) och akut njurinsufficiens. Om en patient utvecklar tecken eller symtom som tyder på NMS, eller uppvisar hög feber av okänd orsak utan ytterligare kliniska manifestationer av NMS, ska all behandling med antipsykotiska läkemedel, inklusive olanzapin, avbrytas.

koma, har rapporterats som en mindre vanlig biverkninggodkäntoch inkluderar några dödsfall (se avsnitt 4.8). I vissa fall har en föregående viktökning rapporterats, vilket kan vara en predisponerande faktor.

Hyperglykemi och diabetes

Hyperglykemi och/eller utveckling eller försämring av diabetes, i enstaka fall med ketoacidos eller

avseende på tecken och symtom på hyperglykemilängre(som t ex polydipsi, polyuri, polyfagi och svaghet) och hos patienter med diabetes mellitus eller med riskfaktorer för att utveckla diabetes mellitus, bör

Lämplig klinisk uppföljning rekommenderas enligt de antipsykotiska riktlinjer som används, t.ex.

mätning av blodglukos vid behandlingsstart, efter 12 veckor och därefter årligen. Patienter som

behandlas med antipsykotiska läkemedel, inkluderande OLANZAPIN CIPLA, ska observeras med

prövningar (se avsnitt 4.8). Lipidförändringarna bör handhas på sätt som anses kliniskt lämpligt, särskilt hos patienter som lider av dyslipidemi och hos patienter med riskfaktorer att utveckla störningar i lipidomsättningen. Hos patienter som behandlas med antipsykotiska läkemedel, inkluderande OLANZAPIN CIPLA, bör lipidkontroll göras regelbundet enligt de antipsykotiska riktlinjer som används, .ex. vid behandlingsstart, efter 12 veckor och därefter vart femte år.

regelbunden glukoskontroll göras. Vikten bör kontrolleras regelbundet, t.ex. vid behandlingsstart,

efter 4, 8 och 12 veckor och därefter kvartalsvis.

 

är

inte

Lipidförändringar

 

 

 

Icke önskvärda lipidförändringar har observerats hos patienter i placebokontrollerade kliniska

Läkemedlet

 

 

Antikolinerg aktivitet

Olanzapin uppvisade in vitro antikolinerg aktivitet men i de kliniska försöken konstaterades endast en låg frekvens av sådana effekter. Eftersom klinisk erfarenhet är begränsad för patienter med samtidig annan sjukdom tillråds försiktighet vid förskrivning av OLANZAPIN CIPLA till patienter med prostatahypertrofi eller paralytisk ileus och liknande sjukdomar.

Leverfunktion

Övergående, asymtomatisk förhöjning av leveraminotransferaser, ALAT, ASAT, är vanligt, särskilt i början av behandlingen, varför försiktighet och uppföljning tillråds vid behandling av patienter med förhöjda ALAT- och/eller ASAT-värden samt för patienter med tecken på försämrad leverfunktion, patienter med nedsatt leverfunktion och för patienter som behandlas med potentiellt

hepatotoxiska läkemedel. I fall när hepatit (inkluderande hepatocellulär eller kolestatisk leverskada eller blandleverskada) diagnostiserats bör behandling med olanzapin avslutas.

Neutropeni

Försiktighet ska iakttas hos patienter med låga leukocyt- och/eller neutrofilvärden, hos patienter som får läkemedel som orsakar neutropeni, hos patienter som tidigare har haft läkemedelsinducerad benmärgssuppression/toxicitet eller benmärgssuppression förorsakad av samtidig sjukdom, strålterapi eller kemoterapi och hos patienter med hypereosinofil sjukdom eller myeloproliferativ sjukdom. Neutropeni har rapporterats som vanlig biverkan då olanzapin intagits samtidigt med valproat (se avsnitt 4.8).

Utsättande av behandlingen

har förekommit i mindre vanliga fall (0,1 % till 1 %) i kliniska studier hos patienterförsäljningsom behandlats med olanzapin men inga signifikanta skillnader i relaterade kardiella händelser jämfört med

I sällsynta fall (≥0,01% och <0,1%) %) har akuta symtom som svettningar, sömnlöshet, tremor, ångest, illamående eller kräkningar rapporterats vid abrupt utsättande av olanzapin.

QT-intervall

Kliniskt betydelsefull QTc-förlängning (Fridericia QT-korrigering [QTcF] ≥500 millisekunder

[msek] vid någon tidpunkt efter utgångsvärdet hos patienter med utgångsvärde QTcF <500 msek)

olanzapin förskrivs tillsammans med läkemedel som kan förlänga QTc-tiden,för särskilt hos äldre, hos patienter med kongenitalt långt QT-syndrom, hjärtsvikt, hjärthypertrofi, hypokalemi eller hypomagnesemi.

placebo observerades. I likhet med andra antipsykotiska läkemedel bör man dock vara försiktig då

Ventromboemboli, som tidsmässigt sammanföll med olanzapinbehandling,godkänt har rapporterats mindre vanligt (≥0,1%, <1%). Orsakssamband mellan förekomst av ventromboemboli och olanzapinbehandling har inte fastställts. Eftersom patienter med schizofreni dock ofta uppvisar

Tromboemboli

förvärvade riskfaktorer för ventromboemboli, bör alla tänkbara riskfaktorer för ventromboemboli,

t ex immobilisering, identifieras och preventiva åtgärder insättas.

Generell CNS-aktivitet

 

inte

längre

 

 

På grund av olanzapins primära CNS-effekt bör försiktighet iakttas då det kombineras med andra

centralt verkande läkemedel och alkohol. Eftersom olanzapin in vitro uppvisar

 

är

 

 

dopaminantagonistiska effekter kan det motverka effekten av direkta och indirekta

dopaminagonister.

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

Kramper

 

 

 

Försiktighet bör iakttas då olanzapin ges till patienter med känd benägenhet för kramper, eller som utsätts för faktorer som kan sänka kramptröskeln. Kramper har rapporterats som en mindre vanlig biverkning i samband olanzapinbehandling. I de flesta av dessa fall har en känd benägenhet för kramper eller riskfaktorer för kramper rapporterats.

Tardiv dyskinesi

I jämförande kliniska studier, som pågick i upp till ett år, gav olanzapin upphov till statistiskt signifikant lägre incidens behandlingsrelaterad dyskinesi. Risken för tardiv dyskinesi ökar vid längre tids behandling. Om symtom på tardiv dyskinesi uppträder ska man överväga att reducera dosen eller utsätta olanzapin helt. Dessa symtom kan kortvarigt försämras och även uppträda efter behandlingens slut.

Postural hypotoni

Postural hypotoni observerades i låg frekvens hos äldre patienter i de kliniska försöken. I likhet med andra antipsykotiska läkemedel rekommenderas att blodtrycket mäts regelbundet hos patienter över 65 år.

Plötslig hjärtdöd

Efter godkännandet för försäljning, har det inkommit biverkningsrapporter om plötslig hjärtdöd hos patienter som behandlas med olanzapin. I en retrospektiv observations kohort-studie, fann man att risken för förmodad plötslig hjärtdöd hos patienter som behandlades med olanzapin var ungefär dubbelt så stor, som för patienter som inte behandlades med antipsykotiska läkemedel. I studien var risken för olanzapin jämförbar med risken för atypiska antipsykotiska läkemedel i en poolad analys.

Pediatrisk population

Olanzapin är inte indikerat för behandling av barn och ungdomar. I studier på patienter i åldrarna 13-17 år har olika biverkningar iakttagits, inklusive viktuppgång, förändrade metaboliska parametrar och ökade prolaktinnivåer. Långtidsutfallet för dessa effekter har inte studerats och är fortfarande okänt (se avsnitt 4.8 och 5.1).

OLANZAPIN CIPLA-tabletter innehåller laktos. OLANZAPIN CIPLA ska inte ges till patienter med sällsynta ärftliga problem som galaktosintolerans, Lapps laktasbrist eller glukos- galaktosmalabsorption.

Laktos

försäljning

 

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Pediatrisk population

 

för

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

godkänt

 

Potentiella interaktioner som kan påverka olanzapin

 

Eftersom olanzapin metaboliseras av CYP1A2 kan substanser som specifikt inducerar eller hämmar detta isoenzym påverka farmakokinetiken av olanzapin.

Induktion av CYP1A2

längre

 

Olanzapins metabolism kan induceras vid rökning och behandling med karbamazepin, vilket kan ge

lägre olanzapinkoncentrationer. Endast en liten till måttlig ökning av olanzapins clearance har

observerats. Den kliniska betydelsen är sannolikt begränsad, dock rekommenderas klinisk

övervakning, och en ökning av olanzapindosen kan övervägas om så erfordras (se avsnitt 4.2).

Hämning av CYP1A2

 

inte

 

 

Fluvoxamin, en specifik CYP1A2-hämmare, har visat sig hämma metabolismen av olanzapin

 

är

 

signifikant. Cmax för olanzapin ökade med i genomsnitt 54 % hos kvinnliga icke-rökare och 77 % hos

övervägas om behandling med en CYP1A2-hämmare påbörjas.

manliga rökare, som erhållit fluvoxamin. AUC för olanzapin ökade med i genomsnitt 52 % respektive 108Läkemedlet%. En lägre startdos av olanzapin bör övervägas till patienter som använder fluvoxamin eller någon annan CYP1A2-hämmare, som t ex ciprofloxacin. En sänkning av olanzapindosen bör

Sänkt biotillgänglighet

Aktivt kol reducerar biotillgängligheten av oralt givet olanzapin med 50-60 % och därför bör detta tas minst 2 timmar före eller efter olanzapin.

Fluoxetin (en CYP2D6-hämmare), engångsdoser av antacida (aluminium, magnesium) eller cimetidin påverkar inte farmakokinetiken av olanzapin signifikant.

Potentiell påverkan av olanzapin på andra läkemedel

Olanzapin kan motverka de direkta eller indirekta effekterna av dopaminagonister.

Olanzapin hämmar inte de viktigaste CYP450-isoenzymerna in vitro (t ex 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Inga särskilda interaktioner förväntas därför, vilket verifierats genom in vivo-studier. Ingen hämning av metabolismen av följande aktiva substanser kunde konstateras: tricykliska antidepressiva (representanter huvudsakligen för CYP2D6-steget), warfarin (CYP2C9), teofyllin (CYP1A2) eller diazepam (CYP3A4 och 2C19).

Inga interaktioner uppkom då olanzapin gavs samtidigt med litium eller biperiden.

Vid behandlingskontroll av valproat tydde inte plasmanivåerna på att någon justering av valproatdosen fordras vid insättning av samtidig olanzapinterapi.

CNS-påverkan

Försiktighet ska iakttas hos patienter som förbrukar alkohol eller får läkemedel som kan ge CNS- depression.

Samtidig användning av olanzapin och läkemedel mot Parkinsons sjukdom på patienter med Parkinsons sjukdom och demens rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).

QTc-intervall

försäljning

Försiktighet bör iakttas om olanzapin ges samtidigt med läkemedel som är kända

att förlänga QTc-

intervallet (se avsnitt 4.4).

 

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

för

 

Kliniska studier av gravida kvinnor saknas. Patienterna ska uppmanas att kontakta läkaren om graviditet inträffar eller om graviditet planeras under behandling med olanzapin. Eftersom erfarenheten är begränsad ska olanzapin endast användas under graviditet då moderns behov noga vägts mot riskerna för fostret.

Nyfödda som har exponerats för antipsykotika (inklusive olanzapin) under graviditetens tredje

trimester, löper risk att få biverkningar inklusive extrapyramidala symtom och/eller

utsättningssymtom efter födseln vilka varierar i allvarlighetsgradgodkäntoch varaktighet. Det finns rapporter

 

 

längre

på agitation, hypertension, hypotension, tremor, somnolence, andnöd eller ätproblem. Därför ska

nyfödda följas noggrant.

 

 

Amning

inte

 

Utsöndring av olanzapin i modersmjölk har visats i en studie på ammande, friska kvinnor. Barnets

exponering (mg/kg) vid steady state uppskattades till i genomsnitt 1,8 % av moderns olanzapindos

(mg/kg). Amning under behandling med olanzapin tillråds ej.

 

är

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Läkemedlet

 

Inga studier har utförts. Eftersom olanzapin kan ge dåsighet och yrsel ska patienterna varnas för att handha maskiner inklusive framföra motorfordon.

4.8 Biverkningar

Vuxna

De oftast rapporterade biverkningarna (sågs hos ≥1 % av patienterna) i samband med användning av olanzapin i kliniska studier var somnolens, viktuppgång, eosinofili, förhöjda nivåer av prolaktin, kolesterol, glukos och triglycerider (se avsnitt 4.4), glukosuri, ökad aptit, yrsel, akatisi, parkinsonism, leukopeni, neutropeni (se avsnitt 4.4), dyskinesi, ortostatisk hypotoni, antikolinerga effekter, övergående asymtomatiska förhöjningar av leveraminotransferaser (se avsnitt 4.4), utslag, asteni, trötthet, feber, ledsmärta, förhöjt alkaliskt fosfatas, hög gammaglutamyltransferasnivå, hög urinsyranivå, hög kreatinfosfokinasnivå och ödem.

Summering av biverkningar i tabellform

I nedanstående biverkningstabell upptas de biverkningar och laboratorieundersökningar som observerats vid spontanrapportering och vid kliniska prövningar. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Följande frekvensangivelser används: mycket

vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100 till <1/10), mindre vanlig (≥1/1 000 till <1/100), sällsynt (≥1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynt (<1/10 000), frekvens okänd (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Mycket vanlig

Vanlig

 

 

 

 

Mindre vanlig

 

 

Sällsynt

Blodet och lymfsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eosinofili

 

 

 

 

 

 

 

 

Trombocytopeni

 

Leukopeni10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neutropeni10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Överkänslighet11

 

 

 

Metabolism och nutrition

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viktuppgång1

Förhöjd

 

 

 

Utveckling eller försämring

 

Hypotermi12

 

kolesterolnivå2, 3

 

av diabetessjukdomen,

 

 

försäljning

 

Förhöjd

 

 

 

ibland associerat med

 

 

 

glukosnivå4

 

 

 

ketoacidos eller koma,

 

 

 

Förhöjd

 

 

 

inklusive några fall med

 

 

triglyceridnivå

2, 5

 

dödlig utgång (se avsnitt

 

 

 

 

 

 

 

Glykosuri

 

 

 

4.4)11

 

för

 

 

 

Ökad aptit

 

 

 

 

 

 

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Somnolens

Yrsel

 

 

 

 

Kramper, där det i de flesta

 

.

 

Akatisi6

 

 

 

fall finns kramper eller

 

 

Malignt

 

Parkinsonism6

 

 

 

riskfaktorer för kramper i

 

neuroleptikasyndrom

 

Dyskinesi6

 

 

 

anamnesen11

 

 

(se avsnitt 4.4) 12

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

godkänt

 

 

7,

 

 

 

 

 

 

 

 

Dystoni (inklusive

 

 

Utsättningssymtom

 

 

 

 

 

 

 

 

okulogyration)11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tardiv dyskinesi11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Amnesi9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dysartri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

längre

 

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inte

 

 

 

 

Epistaxis9

 

 

 

Hjärtat

 

 

är

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bradykardi

 

 

Ventrikulär

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

QTc-förlängning (se avsnitt

 

takykardi/flimmer,

 

 

 

 

 

 

 

 

4.4)

 

 

 

plötsligt dödsfall (se

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

avsnitt 4.4) 11

Blodkärl

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ortostatisk

 

 

 

 

 

 

 

Tromboemboli (inklusive

 

 

hypotoni10

 

 

 

 

 

 

 

lungemboli och djup

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ventrombos) (se avsnitt 4.4)

 

 

Magtarmkanalen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Milda, övergående

 

Utspänd buk9

 

 

Pankreatit

 

antikolinerga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

effekter, inklusive

 

 

 

 

 

 

 

 

förstoppning och

 

 

 

 

 

 

 

 

muntorrhet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lever och gallvägar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Övergående,

 

 

 

 

 

 

 

 

Hepatit (inklusive

 

asymtomatiska

 

 

 

 

 

 

 

hepatocellulär,

 

förhöjningar av

 

 

 

 

 

 

 

kolestatisk eller

 

leveramino-

 

 

 

 

 

 

 

 

blandad leverskada) 11

Mycket vanlig

 

Vanlig

 

 

 

Mindre vanlig

 

Sällsynt

 

 

transferaser

 

 

 

 

 

 

 

 

(ALAT, ASAT),

 

 

 

 

 

 

 

särskilt i början av

 

 

 

 

 

 

 

behandlingen (se

 

 

 

 

 

 

 

avsnitt 4.4)

 

 

 

 

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Utslag

 

 

 

Fotosensitivitetsreaktioner

 

 

 

 

 

 

 

 

Alopeci

 

 

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

 

 

 

 

 

Artralgi9

 

 

 

 

 

Rabdomyolys11

Njurar och urinvägar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Urininkontinens,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urinretention

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urinträngningar11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erektil dysfunktion

 

Amenorré

 

Priapism12

 

 

hos män

 

 

Bröstförstoring

 

försäljning

 

 

 

 

 

 

 

 

Minskad libido hos

 

Galaktorré hos kvinnor

 

 

 

båda könen

 

 

 

 

för

 

 

 

 

 

Gynekomasti/bröstförstorin

 

 

 

 

 

 

 

 

g hos män

 

 

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

 

 

 

 

Asteni

 

 

 

 

godkänt

 

 

 

 

Trötthet

 

 

 

 

 

 

 

Ödem

 

 

 

 

 

 

 

 

Feber10

 

 

 

 

 

 

 

Undersökningar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Förhöjd plasma-

 

Förhöjt alkaliskt

 

Ökad total bilirubinnivå

 

prolaktinnivå8

 

fosfatas10

längre

 

 

 

 

 

Hög

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kreatinfosfokinas-

 

 

 

 

 

 

nivå11

inte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hög gamma-

 

 

 

 

 

 

 

 

glutamyltransferas

 

 

 

 

 

 

 

är

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nivå10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hög urinsyranivå10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Frekvens okänd

Graviditet, puerperium och perinatalperiod

 

 

 

 

1 Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neonatalt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

utsättningssyndrom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(se avsnitt 4.6)

Kliniskt signifikant viktuppgång observerades för alla grupper jämfört med Body Mass Index (BMI) vid studiens start. Vid korttidsbehandling (median behandlingstid 47 dagar) var viktuppgång med ≥7% jämfört med kroppsvikten vid studiens början mycket vanligt (22,2%), viktuppgång med ≥15% var vanligt (4,2%) och ≥25% var mindre vanligt (0,8%). Under långtidsbehandling (minst 48 veckor) var det mycket vanligt (64,4%, 31,7% respektive 12,3%) att patienterna fick en viktuppgång på ≥7%, ≥15% och ≥25% jämfört med kroppsvikten vid studiens början.

2De största ökningarna i fastande lipidvärden (totalkolesterol, LDL-kolesterol och triglycerider) inträffade för patienter som inte visade några störningar i lipidomsättningen vid studiens början.

3Normala värden (<5,17 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥6,2 mmol/l). Förändringar i totalkolesterolvärden vid fasta från gränsfall (≥5,17 mmol/l - <6,2 mmol/l) vid studiens början till höga (≥6,2 mmol/l) var mycket vanligt.

4Normala nivåer fasteglukos (<5,56 mmol/l) vid studiens början ökade till höga (≥7 mmol/l). Förändringar i fasteglukos från gränsfall (≥5,56 - <7 mmol/l) vid studiens början till höga (≥7 mmol/l) var mycket vanligt.

5Normala värden (<1,69 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥2,26 mmol/l). Förändringar i triglyceridvärden vid fasta från gränsfall (≥1,69 mmol/l - <2,26 mmol/l) vid studiens början till höga (≥2,26 mmol/l) var mycket vanligt.

6I kliniska prövningar var incidensen parkinsonism och dystoni hos olanzapinbehandlade patienter numeriskt högre, men skillnaden var inte statistiskt signifikant jämfört med placebobehandlade patienter. Olanzapinbehandlade patienter hade lägre incidens parkinsonism, akatisi och dystoni jämförelse med titrerade doser av haloperidol. Eftersom det saknas detaljerad information om

tidigare individuella akuta och tardiva extrapyramidala rörelsestörningar, kan man

närvarande

inte dra slutsatsen att olanzapin orsakar mindre tardiv dyskinesi och/eller andra tardiva

extrapyramidala syndrom.

 

försäljning

 

 

7Akuta symtom som svettningar, sömnlöshet, tremor, ångest, illamående och kräkningar har

rapporterats vid abrupt utsättande av olanzapin.

för

 

 

8 I kliniska prövningar som pågick upp till 12 veckor, överskredgodkäntprolaktinkoncentrationerna i plasma

den övre normalgränsen för ungefär 30% av de olanzapinbehandlade patienterna, som hade normala prolaktinvärden vid studiens början. För majoriteten av dessa patienter var förhöjningarna generellt låga, och kvarstod på en nivå under det dubbla värdet för den övre normalgränsen.

 

 

 

längre

9 Biverkningar identifierade från kliniska prövningar i den integrerade olanzapindatabasen.

Bedömt från mätvärden från kliniska prövningar i den integrerade olanzapindatabasen.

 

 

inte

 

 

Biverkningar identifierade från spontana postmarketingrapporter med frekvensen fastställd med

hjälp av den integrerade olanzapindatabasen.

 

 

är

 

 

 

Biverkningar identifierade från spontana postmarketingrapporter med frekvensen fastställd vid

övre gränsen av 95% konfidensintervall med hjälp av den integrerade olanzapindatabasen.

 

Läkemedlet

 

 

 

Långtidsbehandling (minst 48 veckor)

 

Andelen patienter som hade ogynnsamma, kliniskt signifikanta förändringar gällande viktuppgång, glukos, total/LDL/HDL kolesterol eller triglycerider, ökade med tiden. Hos vuxna patienter som fick 9-12 månaders behandling, minskade ökningen av medelblodglukosvärdet efter ungefär 6 månader.

Ytterligare information om speciella patientgrupper

I kliniska studier på äldre patienter med demens, har olanzapinbehandling resulterat i en högre mortalitetsincidens och en högre frekvens av cerebrovaskulära biverkningar jämfört med placebo (se även avsnitt 4.4). Gångrubbningar och fall är mycket vanliga biverkningar vid användning av olanzapin till denna patientgrupp. Pneumoni, förhöjd kroppstemperatur, letargi, erytem, synhallucinationer och urininkontinens rapporterades som vanliga biverkningar.

I kliniska studier på patienter med läkemedelsinducerad (dopaminagonist) psykos i samband med Parkinsons sjukdom har försämring av symtomen vid Parkinsons sjukdom och hallucinationer rapporterats som mycket vanliga och mer frekventa än med placebo.

I en klinisk studie av patienter med bipolär mani gav kombinationsbehandling med valproat och olanzapin upphov till neutropeni med en frekvens av 4,1 %; en möjlig bidragande faktor kan vara

höga plasmanivåer av valproat. Olanzapin som administrerats tillsammans med litium eller valproat gav ökad frekvens (≥10 %) av tremor, muntorrhet, ökad aptit och viktökning. Talsvårigheter rapporterades också som vanliga. Vid kombinationsbehandling av olanzapin och litium eller seminatriumvalproat förekom en ökning i kroppsvikt om 7 % hos 17,4 % av patienterna under den akuta behandlingen (upp till 6 veckor), jämfört med kroppsvikten före studiens början. Långtidsbehandling (upp till 12 månader) med olanzapin vid profylax av återfall i bipolär sjukdom gav en ökning i kroppsvikt om ≥7 % hos 39,9 % av patienterna, jämfört med kroppsvikten före studiens början.

Pediatrisk population

Olanzapin är inte indikerat för behandling av barn och ungdomar under 18 år. Även om inga

jämförande kliniska studier mellan ungdomar och vuxna har utförts jämfördes data från studier på ungdomar med data från studier på vuxna.

patientgruppen, jämfört med vuxna med jämförbar exponering. Omfattningen försäljningav viktuppgången och andelen ungdomar som hade kliniskt signifikant viktuppgång var större hos de som fick

I följande tabell upptas de biverkningar som rapporterats i högre frekvens hos ungdomar (i åldrarna

13-17 år) än hos vuxna eller biverkningar som endast identifierats vid kliniska korttidsstudier på ungdomar. Kliniskt signifikant viktuppgång (≥7 %) tycks uppträda oftare hos den unga

långtidsbehandling (minst 24 veckor) jämfört med de som fick korttidsbehandling.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Följande

 

 

 

 

 

för

frekvensangivelser används: mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100 till <1/10).

 

 

 

 

 

Metabolism och nutrition

 

 

 

 

Mycket vanlig: viktuppgång13, förhöjd triglyceridnivå10, ökad aptit.

 

Vanlig: förhöjd kolesterolnivå15

 

 

godkänt

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

 

 

Mycket vanlig: sedering (inklusive hypersomni, letargi, somnolens).

 

Magtarmkanalen

 

 

 

 

 

Vanlig: muntorrhet.

 

 

 

 

 

Lever och gallvägar

 

 

längre

 

 

 

 

 

 

 

Mycket vanlig: förhöjda nivåer av leveraminotransferaser

 

(ALAT/ASAT, se avsnitt 4.4).

 

 

 

 

Undersökningar

 

inte

 

 

 

 

 

 

 

 

Mycket vanlig: minskat totalbilirubin, ökat GGT, förhöjd plasmaprolaktinnivå16..

 

är

 

 

 

 

13 Vid korttidsbehandling (median behandlingstid 22 dagar) var viktuppgång om ≥7% av

kroppsvikten (kg) från studiens början mycket vanlig (40,6%), viktuppgång om ≥15% av

kroppsvikten från studiens början var vanlig (7,1%) och ≥25% var vanlig (2,5%). Under

Läkemedlet

 

 

 

 

 

långtidsbehandling (minst 24 veckor), fick 89,4% en viktuppgång om ≥7%, 55,3% en viktuppgång om ≥15% och 29,1% en viktuppgång om ≥25% av kroppsvikten från studiens början.

14Normala värden (<1,016 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥1,467 mmol/l). Förändringar i triglyceridvärden vid fasta från gränsfall (≥1,016 mmol/l - <1,467 mmol/l) vid studiens början till höga (≥1,467 mmol/l).

15Förändringar i totalt kolesterolvärde vid fasta från normalt vid studiens början (<4,39 mmol/l) till högt (≥5,17 mmol/l) var vanligt. Förändringar i totalt kolesterolvärde vid fasta från gränsfall vid studiens början (≥4,39 - <5,17 mmol/l) till högt (≥5,17 mmol/l) var mycket vanligt.

16Förhöjda plasmaprolaktinnivåer rapporterades hos 47,4 % av de unga patienterna.

4.9 Överdosering

Symtom

Mycket vanliga symtom vid överdosering ( 10 % incidens) är takykardi, agitation/aggressivitet, dysartri, olika extrapyramidala symtom och sänkt medvetandegrad alltifrån sedering till koma.

Andra medicinskt viktiga sequela är delirium, krampanfall, koma, eventuellt malignt neuroleptikasyndrom, respiratorisk depression, aspiration, hypertoni eller hypotoni, hjärtarrytmier ( 2 % av överdoseringsfallen) och hjärt- och andningsstillestånd. Dödsfall har rapporterats vid akut överdosering om endast 450 mg men överlevnad har även rapporterats efter akut överdosering med cirka 2 g oralt olanzapin.

Behandling

kol). Tillförsel av aktivt kol har visats reducera den orala biotillgängligheten av olanzapin med 50- 60 %.

Det finns ingen antidot till olanzapin. Framkallande av kräkning rekommenderas ej. Standardbehandling vid överdosering kan vara indicerad (t ex ventrikelsköljning,försäljningtillförsel av aktivt användas eftersom betastimulering kan förvärra hypotoni. Kardiovaskulär uppföljning är nödvändig

Symtomatisk behandling och klinisk uppföljning av vitalfunktioner, inkluderande behandling av

hypotoni och cirkulatorisk kollaps samt understödjande av andningsfunktionen, bör ges förhållande

till klinisk status. Adrenalin, dopamin eller annan sympatomimetika med betaagonisteffekt ska inte

för att upptäcka eventuella arrytmier. Medicinsk övervakning och uppföljning bör fortsätta tills

patienten återhämtat sig.

för

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

 

 

 

längre

godkänt

Farmakoterapeutisk grupp: Dibensodiazepiner, diazepin, oxazepin och tiazepin ATC kod: N05A

H03.

 

 

 

 

Farmakodynamisk effekt

 

inte

 

 

Olanzapin är ett neuroleptikum, ett medel mot mani och en stämningsstabiliserare som uppvisar en

bred farmakologisk profil för en rad olika receptorer.

 

 

är

 

 

 

I de prekliniska studierna visade olanzapin (Ki <100 nM) receptoraffinitet för serotonin 5HT2A/2C,

5HT3, 5HT6; dopamin D1, D2, D3, D4, D5; kolinerga muskarinreceptorer M1-M5; 1-

Läkemedlet

 

 

 

 

adrenoreceptorer och histamin-H1-receptorer. Beteendestudier på djur visade 5HT, dopamin och kolinerg antagonism som bekräftar receptorbindningsprofilen. Olanzapin uppvisade större in vitro affinitet för serotonin 5HT2 än för dopamin-D2-receptorn och större 5HT2 in vivo aktivitet än D2. Elektrofysiologiska studier visade att olanzapin selektivt minskade aktiviteten vid mesolimbiska (A10) dopaminerga neuron men hade liten effekt på de striatala (A9) förgreningarna som är involverade i de motoriska funktionerna. Olanzapin minskar ett stereotypt beteende, ett mått på antipsykotisk effekt, i lägre doser än de som ger katalepsi (motorisk biverkan). Till skillnad från vissa andra neuroleptika ökar olanzapin svaret i ett "anxiolytiskt" test.

Resultat från en PET-studie (Positron Emission Tomography) med friska försökspersoner som givits en oral engångsdos av 10 mg visar att olanzapin binds mer till 5HT2A än dopamin-D2-receptorn. I ytterligare en studie (Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) imaging study)

på schizofrena patienter konstaterades att patienter som svarade på olanzapin hade lägre bindningsgrad till striatal D2 än de patienter som svarade på typiska neuroleptika och risperidon, en effekt jämförbar med klozapins.

Klinisk effekt

I 2 av 2 placebokontrollerade studier och 2 av 3 studier med aktiv kontroll, inkluderande över 2 900 schizofrena patienter med både positiva och negativa symtom, visade olanzapin en statistiskt signifikant förbättring av både negativa och positiva symtom.

En internationell, dubbelblind, jämförande studie inkluderande 1 481 patienter med schizofreni, schizoaffektivt syndrom och andra schizofreniliknande tillstånd med varierande grad av åtföljande depressiva symtom (basmedelvärde 16,6 på Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) har genomförts. Den visade att olanzapin, vid en prospektiv sekundäranalys, gav en förändring av sinnesstämningsgraden, mätt från studiens början till dess slut. Denna var statistiskt signifikant (p=0,001) och gav en förbättring med -6,0 i jämförelse med haloperidol (-3,1).

Olanzapin uppvisade bättre effekt än placebo och seminatriumvalproat i att reducera de maniska symtomen under 3 veckor hos patienter med maniska eller blandade episoder av bipolär sjukdom. Olanzapin visade också jämförbar effekt med haloperidol vad beträffar andelen patienter med förbättring av maniska och depressiva symtom vid 6 och 12 veckor. I en studie där olanzapin gavs i kombination med litium eller valproat i minst 2 veckor gav tillägget av 10 mg olanzapin större reduktion av de maniska symtomen än enbart litium eller valproat efter 6 veckor.

Olanzapin visade sig statistiskt signifikant överlägset placebo vad beträffar återfall bipolär

sjukdom, som var primär endpoint, i en 12-månaders studie av återfall hos patienterförsäljningmed maniska

episoder, som förbättrats med olanzapin och sedan randomiserats till antingen olanzapin eller

placebo. Olanzapin visade sig också statistiskt signifikant bättre

placebo i att förhindra både

återfall i mani och återfall i depression.

för

 

I en annan 12-månadersstudie av återfall hos patienter med maniska episoder, som förbättrats med en kombination av olanzapin och litium och sedan randomiserats till enbart olanzapin eller enbart

litium, var olanzapin inte sämre än litium vad beträffar återfall i bipolär sjukdom, som var primär

endpoint: skillnaden var dock inte statistiskt signifikantgodkänt(olanzapin 30,0 %, litium 38,3 %;

p = 0,055).

längre

 

I en 18-månadersstudie på patienter med maniska eller blandade episoder, där patienterna

stabiliserats med olanzapin och litium eller valproat, var långtidsbehandling med olanzapin i

kombination med litium eller valproat inte statistiskt signifikant bättre än antingen litium eller

valproat enbart i att förhindra återfall bipolär sjukdom, definierad enligt nuvarande diagnostiska

kriteria.

är

inte

 

Pediatrisk population

 

 

 

Erfarenheten från ungdomar (i åldrarna 13-17 år) är begränsad till kottidsdata avseende effekt vid

schizofreniLäkemedlet(6 veckor) och mani i samband med bipolär I-störning (3 veckor) på färre än

200 ungdomar. Olanzapin gavs i flexibel dos, med start på 2,5 mg och därefter upp till 20 mg dagligen. Under behandlingen med olanzapin ökade ungdomarna väsentligt mer i vikt, jämfört med vuxna. Förändringarna i fastevärden av totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider och prolaktin (se avsnitt 4.4 och 4.8) var större hos ungdomar än hos vuxna. Data saknas om bibehållen effekt och data om långtidssäkerheten är begränsade (se avsnitt 4.4 och 4.8).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Olanzapin absorberas väl efter oral administrering, och maximal plasmakoncentration nås efter 5- 8 timmar. Absorptionen påverkas ej av föda. Absolut oral biotillgänglighet i förhållande till intravenös administrering har ej undersökts.

Distribution

Plasmaproteinbindningsgraden är ca 93 % i koncentrationsintervallet 7 - ca 1 000 ng/ml. Olanzapin är huvudsakligen bundet till albumin och alfa1-glykoproteinsyra.

Metabolism

Olanzapin metaboliseras i levern genom konjugering och oxidering. Den cirkulerande huvudmetaboliten är 10-N-glukuroniden, som ej passerar blod-hjärnbarriären. Bildningen av N- desmetyl- och 2-hydroximetylmetaboliterna sker via cytokromerna P450-CYP1A2 och P450- CYP2D6. Båda dessa metaboliter uppvisar betydligt lägre in vivo farmakologisk effekt än olanzapin i djurstudier. Den dominerande farmakologiska aktiviteten kommer från modermolekylen olanzapin.

Eliminering

Den terminala halveringstiden efter oral administrering till friska försökspersoner varierar beroende på ålder och kön.

Friska, äldre (65 år och äldre) försökspersoner har en förlängd halveringstid jämfört med yngre

olanzapin är dock jämförbar mellan kvinnor (n=467) och män (n=869).

försäljning

försökspersoner (medelvärde 51,8 mot 33,8 timmar) och clearance är reducerat (17,5 mot

18,2 l/timme). Den farmakokinetiska variabiliteten hos äldre personer ligger dock inom samma intervall som för yngre personer. Hos 44 patienter >65 år med schizofreni, som erhållit olanzapindoser från 5 till 20 mg per dag, konstaterades inte någon skillnad i biverkningsprofil.

Halveringstiden hos kvinnor i jämförelse med män är något förlängd (medelvärde 36,7 mot

32,3 timmar) och clearance är reducerat (18,9 mot 27,3 l/timme). Biverkningsprofilen av 5-20 mg

Nedsatt njurfunktion

godkänt

för

 

Ingen signifikant skillnad i halveringstid har konstaterats för patienter med försämrad njurfunktion (kreatininclearance <10 ml/minut) i jämförelse med friska försökspersoner (medelvärde 37,7 mot 32,4 timmar), ej heller i clearance (21,2 mot 25,0 l/timme). Massbalansstudier har visat att cirka 57 % av olanzapin utsöndras, huvudsakligen som metaboliter, i urinen.

Rökare

längre

 

Hos rökande försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion förlängs halveringstiden (39,3 timmar), och clearance (18,0 l/timme) är reducerat i jämförelse med icke-rökande, friska försökspersoner (48,8 respektive 14,1 l/timme).

 

inte

Halveringstiden är längre hos icke-rökare i jämförelse med rökare (män och kvinnor) (38,6

respektive 30,4) och clearance är reducerat (18,6 respektive 27,7 l/timme).

är

 

Plasmaclearance av olanzapin är lägre hos äldre jämfört med yngre personer, hos kvinnor jämfört

Inga skillnader i farmakokinetiska parametrar mellan kaukasiska, japanska eller kinesiska försökspersoner har konstaterats.

med män och hos icke-rökare jämfört med rökare. Variabiliteten i de farmakokinetiska egenskaperna förLäkemedletolanzapin är dock större mellan individer än den inverkan som ålder, kön eller rökning har på clearance och halveringstid.

Pediatrisk populationUngdomar (i åldrarna 13-17 år): Olanzapins farmakokinetik är likartad hos ungdomar och vuxna. I kliniska studier utsattes ungdomar för i genomsnitt 27 % mer olanzapin. Demografiska skillnader mellan ungdomar och vuxna inkluderar en lägre genomsnittlig kroppsvikt, och färre ungdomar var rökare. Sådana faktorer bidrar möjligen till den högre genomsnittliga exponering som observerats hos ungdomar.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Akut toxicitet (vid engångsdos)

Symtomen på oral toxicitet hos gnagare är desamma som för andra potenta neuroleptiska substanser: hypoaktivitet, koma, tremor, kloniska kramper, salivavsöndring och minskad viktökning. I medeltal är den letala dosen ca 210 mg/kg (mus) och 175 mg/kg (råtta). Hund tolererar en singel oral dos upp

till 100 mg/kg utan dödsfall. Kliniska tecken inkluderar sedering, ataxi, tremor, ökad hjärtfrekvens, ansträngd andning, mios och anorexi. Hos apa har engångsdoser upp till 100 mg/kg resulterat i utmattning och vid högre doser, sänkt medvetandegrad.

Kronisk toxicitet

I 3-månadersstudier på mus och 1-årsstudier på råtta och hund är de dominerande effekterna CNS- depression, antikolinerga effekter och perifera hematologiska störningar. Tolerans utvecklas mot CNS-depression. Tillväxtparametrarna minskar vid höga doser. Reversibla effekter av förhöjda prolaktinvärden hos råtta inkluderar minskad ovarie- och livmodervikt och morfologiska förändringar i det vaginala epitelet och i bröstkörtlarna.

Hematologisk toxicitet

Effekter på de hematologiska parametrarna ses hos samtliga djurarter. De omfattar dosrelaterad minskning av cirkulerande leukocyter hos mus och icke-specifik minskning av cirkulerande leukocyter hos råtta; dock ses inga tecken på benmärgscytotoxicitet. Reversibel neutropeni, trombocytopeni eller anemi kan ses hos några hundar som behandlats med 8 eller 10 mg/kg/dag (AUC 12-15 gånger större än hos människa efter en dos av 12 mg). Hos hundar med cytopeni ses inga negativa effekter på stamceller och prolifererande celler i benmärgen.

Reproduktionstoxikologi

för

försäljning

Olanzapin har inga teratogena effekter. Sedering påverkar parningsförmågan hos hanråttor.

Östrogencykeln påverkas vid doser på 1,1 mg/kg (3 gånger den maximala dosen för människa) och

Mutagenicitetgodkänt

reproduktionsparametrar påverkas hos råttor som får 3 mg/kg (9 gånger maximal humandos). Hos

avkomman till råttor som erhållit olanzapin ses försening i fetal utveckling och övergående minskad aktivitet.

Olanzapin visar inga mutagena eller klastogena effekter i något av standardtesten, som omfattar mutagenicitetstest på bakterier samt in vitro och in vivo däggdjurstest.

Karcinogenicitet

Tablettkärna

Baserat på resultat från studier på mus och råtta dras slutsatsen att olanzapin inte har någon

karcinogen effekt.

 

inte

längre

 

 

6.

 

 

 

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

 

är

 

 

Förteckning över hjälpämnen

 

Läkemedlet

 

 

 

Laktosmonohydrat,

Majsstärkelse

Hydroxipropylcellulosa

Magnesiumstearat

Tablettdragering

Opadry II Vit innehållande:

Hypromellos (E464)

Titandioxid (E171)

Laktosmonohydrat

Polyetylenglykol 3000

Glyceroltriacetat

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen.

Förvaras vid högst 30°C.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

 

 

 

försäljning

Inga särskilda anvisningar.

 

 

 

 

Kallpressad aluminiumtryckpack med 28 eller 56 tabletter per förpackning.

 

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

 

 

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

 

 

 

Esher

 

 

 

godkänt

för

 

 

 

 

 

 

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

 

Cipla (EU) Limited

 

 

 

 

 

 

Hillbrow House

 

 

 

 

 

 

Hillbrow Road

 

 

längre

 

 

 

Surrey

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KT10 9NW

 

 

 

 

 

 

Storbritannien

 

inte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

 

 

 

är

 

 

 

 

 

EU/1/07/426/005 - Olanzapine Cipla - 7.5 mg - filmdragerade tabletter - 28 tabletter per ask

EU/1/07/426/006 - Olanzapine Cipla - 7.5 mg - filmdragerade tabletter - 56 tabletter per ask

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 14 november 2007

Datum för senast förnyat godkännande: 01 oktober 2012

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

{MM/ ÅÅÅÅ}

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Olanzapin Cipla 10 mg dragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje dragerad tablett innehåller 10 mg olanzapin.

Hjälpämne med känd effekt: Varje dragerad tablett innehåller 322.6 mg laktosmonohydrat För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

andra.

försäljning

Dragerad tablett

 

Vita, runda, bikonvexa, dragerade tabletter märkta med "OLZ 10" på ena sidan och ”NEO” på den

4.

KLINISKA UPPGIFTER

godkänt

för

 

4.1

Terapeutiska indikationer

 

Vuxna

 

 

Behandling av schizofreni.

 

Behandling av måttlig till svår manisk episod.längre

OLANZAPIN CIPLA är effektivt vid underhållsbehandling till patienter som visat initial klinisk respons.

Schizofreni: Rekommenderad startdos är 10 mg en gång om dagen.

Profylaktisk behandling av återfall bipolär sjukdom hos patienter som svarat på

 

 

inte

olanzapinbehandling vid manisk episod (se avsnitt 5.1).

 

är

 

4.2 Dosering och administreringssätt

Vuxna

 

 

Läkemedlet

 

 

Manisk episod: Startdosen är 15 mg som daglig engångsdos vid monoterapi eller 10 mg dagligen vid kombinationsbehandling (se avsnitt 5.1).

Profylax av återfall i bipolär sjukdom: Rekommenderad startdos är 10 mg/dag. Patienter som fått olanzapin för behandling av manisk episod kan fortsätta med samma dos för den profylaktiska behandlingen. Om en ny manisk, blandad eller depressiv episod inträffar ska olanzapinbehandlingen fortsätta (med dosoptimering då så erfordras), med kompletterande behandling av förstämningssymtom, beroende på den kliniska situationen.

Dosen kan därefter, vid behandling av schizofreni, manisk episod och profylax av återfall i bipolär sjukdom, anpassas individuellt inom dosområdet 5-20 mg dagligen beroende på patientens kliniska respons. Ökning till högre dos än rekommenderad startdos bör göras först efter en klinisk utvärdering och bör då ske med minst 24 timmars intervall. Olanzapin kan ges oberoende av måltider, eftersom

(Se avsnitt 4.5 och 5.2.)

absorptionen inte påverkas av föda. Gradvis nedtrappning av dosen bör övervägas då olanzapinbehandlingen avslutas.

Pediatrisk population

Olanzapin rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år beroende på brist på data avseende säkerhet och effekt. I korttidsstudier på ungdomar har viktuppgång samt förändringar av lipid- och prolaktinnivåerna rapporterats i större omfattning än i studier på vuxna (se avsnitt 4.4, 4.8, 5.1 och 5.2).

Äldre patienter

En lägre startdos (5 mg/dag) erfordras i allmänhet ej men bör övervägas för patienter över 65 år när kliniska faktorer motiverar detta (se avsnitt 4.4).

En lägre startdos (5 mg) ska övervägas för dessa patienter. Vid måttlig leverinsufficiens (cirros, Child-Pugh klass A eller B) ska startdosen vara 5 mg och dosökning endast ske med försiktighet.

Patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion

försäljning

 

Kön

 

 

Startdos och dosintervall behöver normalt inte vara annorlunda för kvinnor än

män.

Rökare

för

 

 

 

Startdos och dosintervall behöver normalt inte vara annorlunda för rökare än för icke-rökare. Finns flera faktorer samtidigt som kan förlångsamma metabolismengodkänt(kvinnligt kön, äldre, icke- rökare) bör man överväga en reducerad startdos. Dosökning hos dessa patienter bör ske med

försiktighet.

4.3 Kontraindikationer

 

 

 

längre

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

 

 

inte

 

Patienter med känd risk för glaukom med trång kammarvinkel.

4.4 Varningar och försiktighet

 

 

är

 

 

Vid antipsykotisk behandling kan det dröja från flera dagar upp till några veckor innan patientens

Läkemedlet

 

 

 

kliniska tillstånd förbättras. Patienten ska noggrant följas upp under denna period.

Demensrelaterad psykos och/eller beteendestörningar

Olanzapin är inte godkänt för behandling av demensrelaterad psykos och/eller beteendestörningar och rekommenderas inte till denna specifika patientgrupp på grund av ökad mortalitet och risk för cerebrovaskulära biverkningar. Mortalitetsincidensen fördubblades hos olanzapinbehandlade patienter i jämförelse placebobehandlade (3,5 % respektive 1,5 %) i placebokontrollerade kliniska studier (6-12 veckors behandlingstid) på äldre patienter (genomsnittsålder 78 år) med demensrelaterad psykos och/eller beteendestörningar. Den högre mortalitetsincidensen var inte relaterad till olanzapindosen (genomsnittlig dagsdos 4,4 mg) eller behandlingstidens längd. Predisponerande riskfaktorer för ökad mortalitet innefattar ålder >65 år, dysfagi, behandling med lugnande medel, malnutrition och dehydrering, pulmonella tillstånd (pneumoni och aspirationspneumoni) eller samtidig medicinering med bensodiazepiner. Mortalitetsincidensen var dock högre hos olanzapinbehandlade patienter än hos placebobehandlade oberoende av dessa riskfaktorer.

I dessa kliniska studier rapporterades cerebrovaskulära biverkningar (t ex stroke, transitorisk ischemisk attack) vilka även inkluderade dödsfall. De cerebrovaskulära biverkningarna var tre gånger vanligare hos olanzapinbehandlade patienter jämfört med placebobehandlade (1,3 % respektive

0,4 %). Alla olanzapin- respektive placebobehandlade patienter, som fick cerebrovaskulära

biverkningar, hade riskfaktorer för detta. Hög ålder (>75 år) och vaskulär demens/demens av blandad typ identifierades som riskfaktorer för cerebrovaskulära biverkningar i samband med olanzapinbehandling. Behandlingseffekten av olanzapin fastställdes inte i dessa studier.

Parkinsons sjukdom

Olanzapin rekommenderas inte vid behandling av psykos inducerad av dopaminagonister hos patienter med Parkinsons sjukdom. I kliniska studier har försämring av symtomen vid Parkinsons sjukdom och hallucinationer rapporterats som mycket vanliga och mer frekventa än med placebo (se även avsnitt 4.8), och vid behandling av psykotiska symtom var olanzapin inte effektivare än placebo. I dessa studier krävdes att patienterna vid starten var stabila på den lägsta effektiva dosen av sitt läkemedel (dopaminagonist) mot Parkinsons sjukdom och att de skulle stå kvar på samma läkemedel

och dosering mot denna sjukdom genom hela studien. Olanzapin gavs initialt i dosen 2,5 mg/dag och titrerades till maximalt 15 mg/dag baserat på studieläkarens bedömning.

livshotande. Sällsynta fall beskrivna som NMS har även rapporterats i sambandförsäljningmed olanzapin. Kliniska symtom på NMS är hyperpyrexi, muskelstelhet, ändrad mental status och tecken på

Malignt neuroleptikasyndrom (NMS)

NMS är ett tillstånd som sammankopplas med antipsykotisk medicinering och som kan vara

autonom instabilitet (oregelbunden puls eller blodtryck, takykardi, diafores och oregelbunden hjärtrytm). Ytterligare tecken kan inkludera förhöjt kreatinfosfokinas, myoglobinuriför (rabdomyolys) och akut njurinsufficiens. Om en patient utvecklar tecken eller symtom som tyder på NMS, eller uppvisar hög feber av okänd orsak utan ytterligare kliniska manifestationer av NMS, ska all behandling med antipsykotiska läkemedel, inklusive olanzapin, avbrytas.

koma, har rapporterats som en mindre vanlig biverkninggodkäntoch inkluderar några dödsfall (se avsnitt 4.8). I vissa fall har en föregående viktökning rapporterats, vilket kan vara en predisponerande faktor.

Hyperglykemi och diabetes

Hyperglykemi och/eller utveckling eller försämring av diabetes, i enstaka fall med ketoacidos eller

avseende på tecken och symtom på hyperglykemilängre(som t ex polydipsi, polyuri, polyfagi och svaghet) och hos patienter med diabetes mellitus eller med riskfaktorer för att utveckla diabetes mellitus, bör

Lämplig klinisk uppföljning rekommenderas enligt de antipsykotiska riktlinjer som används, t.ex.

mätning av blodglukos vid behandlingsstart, efter 12 veckor och därefter årligen. Patienter som

behandlas med antipsykotiska läkemedel, inkluderande OLANZAPIN CIPLA, ska observeras med

prövningar (se avsnitt 4.8). Lipidförändringarna bör handhas på sätt som anses kliniskt lämpligt, särskilt hos patienter som lider av dyslipidemi och hos patienter med riskfaktorer att utveckla störningar i lipidomsättningen. Hos patienter som behandlas med antipsykotiska läkemedel, inkluderande OLANZAPIN CIPLA, bör lipidkontroll göras regelbundet enligt de antipsykotiska riktlinjer som används, .ex. vid behandlingsstart, efter 12 veckor och därefter vart femte år.

regelbunden glukoskontroll göras. Vikten bör kontrolleras regelbundet, t.ex. vid behandlingsstart,

efter 4, 8 och 12 veckor och därefter kvartalsvis.

 

är

inte

Lipidförändringar

 

 

 

Icke önskvärda lipidförändringar har observerats hos patienter i placebokontrollerade kliniska

Läkemedlet

 

 

Antikolinerg aktivitet

Olanzapin uppvisade in vitro antikolinerg aktivitet men i de kliniska försöken konstaterades endast en låg frekvens av sådana effekter. Eftersom klinisk erfarenhet är begränsad för patienter med samtidig annan sjukdom tillråds försiktighet vid förskrivning av OLANZAPIN CIPLA till patienter med prostatahypertrofi eller paralytisk ileus och liknande sjukdomar.

Leverfunktion

Övergående, asymtomatisk förhöjning av leveraminotransferaser, ALAT, ASAT, är vanligt, särskilt i början av behandlingen, varför försiktighet och uppföljning tillråds vid behandling av patienter med förhöjda ALAT- och/eller ASAT-värden samt för patienter med tecken på försämrad leverfunktion, patienter med nedsatt leverfunktion och för patienter som behandlas med potentiellt

hepatotoxiska läkemedel. I fall när hepatit (inkluderande hepatocellulär eller kolestatisk leverskada eller blandleverskada) diagnostiserats bör behandling med olanzapin avslutas.

Neutropeni

Försiktighet ska iakttas hos patienter med låga leukocyt- och/eller neutrofilvärden, hos patienter som får läkemedel som orsakar neutropeni, hos patienter som tidigare har haft läkemedelsinducerad benmärgssuppression/toxicitet eller benmärgssuppression förorsakad av samtidig sjukdom, strålterapi eller kemoterapi och hos patienter med hypereosinofil sjukdom eller myeloproliferativ sjukdom. Neutropeni har rapporterats som vanlig biverkan då olanzapin intagits samtidigt med valproat (se avsnitt 4.8).

Utsättande av behandlingen

har förekommit i mindre vanliga fall (0,1 % till 1 %) i kliniska studier hos patienterförsäljningsom behandlats med olanzapin men inga signifikanta skillnader i relaterade kardiella händelser jämfört med

I sällsynta fall (≥0,01% och <0,1%) har akuta symtom som svettningar, sömnlöshet, tremor, ångest, illamående eller kräkningar rapporterats vid abrupt utsättande av olanzapin.

QT-intervall

Kliniskt betydelsefull QTc-förlängning (Fridericia QT-korrigering [QTcF] ≥500 millisekunder

[msek] vid någon tidpunkt efter utgångsvärdet hos patienter med utgångsvärde QTcF <500 msek)

olanzapin förskrivs tillsammans med läkemedel som kan förlänga QTc-tiden,för särskilt hos äldre, hos patienter med kongenitalt långt QT-syndrom, hjärtsvikt, hjärthypertrofi, hypokalemi eller hypomagnesemi.

placebo observerades. I likhet med andra antipsykotiska läkemedel bör man dock vara försiktig då

Ventromboemboli, som tidsmässigt sammanföll med olanzapinbehandling,godkänt har rapporterats mindre vanligt (≥0,1%, <1%). Orsakssamband mellan förekomst av ventromboemboli och olanzapinbehandling har inte fastställts. Eftersom patienter med schizofreni dock ofta uppvisar

Tromboemboli

förvärvade riskfaktorer för ventromboemboli, bör alla tänkbara riskfaktorer för ventromboemboli,

t ex immobilisering, identifieras och preventiva åtgärder insättas.

Generell CNS-aktivitet

 

inte

längre

 

 

På grund av olanzapins primära CNS-effekt bör försiktighet iakttas då det kombineras med andra

centralt verkande läkemedel och alkohol. Eftersom olanzapin in vitro uppvisar

 

är

 

 

dopaminantagonistiska effekter kan det motverka effekten av direkta och indirekta

dopaminagonister.

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

Kramper

 

 

 

Försiktighet bör iakttas då olanzapin ges till patienter med känd benägenhet för kramper, eller som utsätts för faktorer som kan sänka kramptröskeln. Kramper har rapporterats som en mindre vanlig biverkning i samband olanzapinbehandling. I de flesta av dessa fall har en känd benägenhet för kramper eller riskfaktorer för kramper rapporterats.

Tardiv dyskinesi

I jämförande kliniska studier, som pågick i upp till ett år, gav olanzapin upphov till statistiskt signifikant lägre incidens behandlingsrelaterad dyskinesi. Risken för tardiv dyskinesi ökar vid längre tids behandling. Om symtom på tardiv dyskinesi uppträder ska man överväga att reducera dosen eller utsätta olanzapin helt. Dessa symtom kan kortvarigt försämras och även uppträda efter behandlingens slut.

Postural hypotoni

Postural hypotoni observerades i låg frekvens hos äldre patienter i de kliniska försöken. I likhet med andra antipsykotiska läkemedel rekommenderas att blodtrycket mäts regelbundet hos patienter över 65 år.

Plötslig hjärtdöd

Efter godkännandet för försäljning, har det inkommit biverkningsrapporter om plötslig hjärtdöd hos patienter som behandlas med olanzapin. I en retrospektiv observations kohort-studie, fann man att risken för förmodad plötslig hjärtdöd hos patienter som behandlades med olanzapin var ungefär dubbelt så stor, som för patienter som inte behandlades med antipsykotiska läkemedel. I studien var risken för olanzapin jämförbar med risken för atypiska antipsykotiska läkemedel i en poolad analys.

Pediatrisk population

Olanzapin är inte indikerat för behandling av barn och ungdomar. I studier på patienter i åldrarna 13-17 år har olika biverkningar iakttagits, inklusive viktuppgång, förändrade metaboliska parametrar och ökade prolaktinnivåer. Långtidsutfallet för dessa effekter har inte studerats och är fortfarande okänt (se avsnitt 4.8 och 5.1).

OLANZAPIN CIPLA-tabletter innehåller laktos. OLANZAPIN CIPLA ska inte ges till patienter med sällsynta ärftliga problem som galaktosintolerans, Lapps laktasbrist eller glukos- galaktosmalabsorption.

Laktos

försäljning

 

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Pediatrisk population

 

för

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

godkänt

 

Potentiella interaktioner som kan påverka olanzapin

 

Eftersom olanzapin metaboliseras av CYP1A2 kan substanser som specifikt inducerar eller hämmar detta isoenzym påverka farmakokinetiken av olanzapin.

Induktion av CYP1A2

längre

 

Olanzapins metabolism kan induceras vid rökning och behandling med karbamazepin, vilket kan ge

lägre olanzapinkoncentrationer. Endast en liten till måttlig ökning av olanzapins clearance har

observerats. Den kliniska betydelsen är sannolikt begränsad, dock rekommenderas klinisk

övervakning, och en ökning av olanzapindosen kan övervägas om så erfordras (se avsnitt 4.2).

Hämning av CYP1A2

 

inte

 

 

Fluvoxamin, en specifik CYP1A2-hämmare, har visat sig hämma metabolismen av olanzapin

 

är

 

signifikant. Cmax för olanzapin ökade med i genomsnitt 54 % hos kvinnliga icke-rökare och 77 % hos

övervägas om behandling med en CYP1A2-hämmare påbörjas.

manliga rökare, som erhållit fluvoxamin. AUC för olanzapin ökade med i genomsnitt 52 % respektive 108Läkemedlet%. En lägre startdos av olanzapin bör övervägas till patienter som använder fluvoxamin eller någon annan CYP1A2-hämmare, som t ex ciprofloxacin. En sänkning av olanzapindosen bör

Sänkt biotillgänglighet

Aktivt kol reducerar biotillgängligheten av oralt givet olanzapin med 50-60 % och därför bör detta tas minst 2 timmar före eller efter olanzapin.

Fluoxetin (en CYP2D6-hämmare), engångsdoser av antacida (aluminium, magnesium) eller cimetidin påverkar inte farmakokinetiken av olanzapin signifikant.

Potentiell påverkan av olanzapin på andra läkemedel

Olanzapin kan motverka de direkta eller indirekta effekterna av dopaminagonister.

Olanzapin hämmar inte de viktigaste CYP450-isoenzymerna in vitro (t ex 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Inga särskilda interaktioner förväntas därför, vilket verifierats genom in vivo-studier. Ingen hämning av metabolismen av följande aktiva substanser kunde konstateras: tricykliska antidepressiva (representanter huvudsakligen för CYP2D6-steget), warfarin (CYP2C9), teofyllin (CYP1A2) eller diazepam (CYP3A4 och 2C19).

Inga interaktioner uppkom då olanzapin gavs samtidigt med litium eller biperiden.

Vid behandlingskontroll av valproat tydde inte plasmanivåerna på att någon justering av valproatdosen fordras vid insättning av samtidig olanzapinterapi.

CNS-påverkan

Försiktighet ska iakttas hos patienter som förbrukar alkohol eller får läkemedel som kan ge CNS- depression.

Samtidig användning av olanzapin och läkemedel mot Parkinsons sjukdom på patienter med Parkinsons sjukdom och demens rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).

QTc-intervall

försäljning

Försiktighet bör iakttas om olanzapin ges samtidigt med läkemedel som är kända

att förlänga QTc-

intervallet (se avsnitt 4.4).

 

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

för

 

Kliniska studier av gravida kvinnor saknas. Patienterna ska uppmanas att kontakta läkaren om graviditet inträffar eller om graviditet planeras under behandling med olanzapin. Eftersom erfarenheten är begränsad ska olanzapin endast användas under graviditet då moderns behov noga vägts mot riskerna för fostret.

Nyfödda som har exponerats för antipsykotika (inklusive olanzapin) under graviditetens tredje

trimester, löper risk att få biverkningar inklusive extrapyramidala symtom och/eller

utsättningssymtom efter födseln vilka varierar i allvarlighetsgradgodkäntoch varaktighet. Det finns rapporter

 

 

längre

på agitation, hypertension, hypotension, tremor, somnolence, andnöd eller ätproblem. Därför ska

nyfödda följas noggrant.

 

 

Amning

inte

 

Utsöndring av olanzapin i modersmjölk har visats i en studie på ammande, friska kvinnor. Barnets

exponering (mg/kg) vid steady state uppskattades till i genomsnitt 1,8 % av moderns olanzapindos

(mg/kg). Amning under behandling med olanzapin tillråds ej.

 

är

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Läkemedlet

 

Inga studier har utförts. Eftersom olanzapin kan ge dåsighet och yrsel ska patienterna varnas för att handha maskiner inklusive framföra motorfordon.

4.8 Biverkningar

Vuxna

De oftast rapporterade biverkningarna (sågs hos ≥1 % av patienterna) i samband med användning av olanzapin i kliniska studier var somnolens, viktuppgång, eosinofili, förhöjda nivåer av prolaktin, kolesterol, glukos och triglycerider (se avsnitt 4.4), glukosuri, ökad aptit, yrsel, akatisi, parkinsonism, leukopeni, neutropeni (se avsnitt 4.4), dyskinesi, ortostatisk hypotoni, antikolinerga effekter, övergående asymtomatiska förhöjningar av leveraminotransferaser (se avsnitt 4.4), utslag, asteni, trötthet, feber, ledsmärta, förhöjt alkaliskt fosfatas, hög gammaglutamyltransferasnivå, hög urinsyranivå, hög kreatinfosfokinasnivå och ödem.

Summering av biverkningar i tabellform

I nedanstående biverkningstabell upptas de biverkningar och laboratorieundersökningar som observerats vid spontanrapportering och vid kliniska prövningar. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Följande frekvensangivelser används: mycket

vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100 till <1/10), mindre vanlig (≥1/1 000 till <1/100), sällsynt (≥1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynt (<1/10 000), frekvens okänd (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Mycket vanlig

Vanlig

 

 

 

 

Mindre vanlig

 

 

Sällsynt

Blodet och lymfsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eosinofili

 

 

 

 

 

 

 

 

Trombocytopeni

 

Leukopeni10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neutropeni10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Överkänslighet11

 

 

 

Metabolism och nutrition

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viktuppgång1

Förhöjd

 

 

 

Utveckling eller försämring

 

Hypotermi12

 

kolesterolnivå2, 3

 

av diabetessjukdomen,

 

 

försäljning

 

Förhöjd

 

 

 

ibland associerat med

 

 

 

glukosnivå4

 

 

 

ketoacidos eller koma,

 

 

 

Förhöjd

 

 

 

inklusive några fall med

 

 

triglyceridnivå

2, 5

 

dödlig utgång (se avsnitt

 

 

 

 

 

 

 

Glykosuri

 

 

 

4.4)11

 

för

 

 

 

Ökad aptit

 

 

 

 

 

 

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Somnolens

Yrsel

 

 

 

 

Kramper, där det i de flesta

 

Malignt

 

Akatisi6

 

 

 

fall finns kramper eller

 

 

neuroleptikasyndrom

 

Parkinsonism6

 

 

 

riskfaktorer för kramper i

 

(se avsnitt 4.4) 12

 

Dyskinesi6

 

 

 

anamnesen11

 

 

Utsättningssymtom7,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

godkänt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dystoni (inklusive

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

okulogyration)11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tardiv dyskinesi11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Amnesi9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dysartri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

längre

 

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inte

 

 

 

 

Epistaxis9

 

 

 

Hjärtat

 

 

är

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bradykardi

 

 

Ventrikulär

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

QTc-förlängning (se avsnitt

 

takykardi/flimmer,

 

 

 

 

 

 

 

 

4.4)

 

 

 

plötsligt dödsfall (se

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

avsnitt 4.4) 11

Blodkärl

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ortostatisk

 

 

 

 

 

 

 

Tromboemboli (inklusive

 

 

hypotoni10

 

 

 

 

 

 

 

lungemboli och djup

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ventrombos) (se avsnitt 4.4)

 

 

Magtarmkanalen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Milda, övergående

 

Utspänd buk9

 

 

Pankreatit11

 

antikolinerga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

effekter, inklusive

 

 

 

 

 

 

 

 

förstoppning och

 

 

 

 

 

 

 

 

muntorrhet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lever och gallvägar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Övergående,

 

 

 

 

 

 

 

 

Hepatit (inklusive

 

asymtomatiska

 

 

 

 

 

 

 

hepatocellulär,

 

förhöjningar av

 

 

 

 

 

 

 

kolestatisk eller

 

leveramino-

 

 

 

 

 

 

 

 

blandad leverskada) 11

Mycket vanlig

 

Vanlig

 

 

 

Mindre vanlig

 

Sällsynt

 

 

transferaser

 

 

 

 

 

 

 

 

(ALAT, ASAT),

 

 

 

 

 

 

 

särskilt i början av

 

 

 

 

 

 

 

behandlingen (se

 

 

 

 

 

 

 

avsnitt 4.4)

 

 

 

 

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Utslag

 

 

 

Fotosensitivitetsreaktioner

 

 

 

 

 

 

 

 

Alopeci

 

 

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

 

 

 

 

 

Artralgi9

 

 

 

 

 

Rabdomyolys11

Njurar och urinvägar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Urininkontinens,

 

Urinträngningar

 

 

 

 

 

 

 

urinretention

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urinträngningar11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erektil dysfunktion

 

Amenorré

 

Priapism12

 

 

hos män

 

 

Bröstförstoring

 

försäljning

 

 

 

 

 

 

 

 

Minskad libido hos

 

Galaktorré hos kvinnor

 

 

 

båda könen

 

 

 

 

för

 

 

 

 

 

Gynekomasti/bröstförstorin

 

 

 

 

 

 

 

 

g hos män

 

 

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

 

 

 

 

Asteni

 

 

 

 

godkänt

 

 

 

 

Trötthet

 

 

 

 

 

 

 

Ödem

 

 

 

 

 

 

 

 

Feber10

 

 

 

 

 

 

 

Undersökningar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Förhöjd plasma-

 

Förhöjt alkaliskt

 

Ökad total bilirubinnivå

 

prolaktinnivå8

 

fosfatas10

längre

 

 

 

 

 

Hög

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kreatinfosfokinas-

 

 

 

 

 

 

nivå11

inte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hög gamma-

 

 

 

 

 

 

 

 

glutamyltransferas

 

 

 

 

 

 

 

är

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nivå10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hög urinsyranivå10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Frekvens okänd

Graviditet, puerperium och perinatalperiod

 

 

 

 

1 Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neonatalt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

utsättningssyndrom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(se avsnitt 4.6)

Kliniskt signifikant viktuppgång observerades för alla grupper jämfört med Body Mass Index (BMI) vid studiens start. Vid korttidsbehandling (median behandlingstid 47 dagar) var viktuppgång med ≥7% jämfört med kroppsvikten vid studiens början mycket vanligt (22,2%), viktuppgång med ≥15% var vanligt (4,2%) och ≥25% var mindre vanligt (0,8%). Under långtidsbehandling (minst 48 veckor) var det mycket vanligt (64,4%, 31,7% respektive 12,3%) att patienterna fick en viktuppgång på ≥7%, ≥15% och ≥25% jämfört med kroppsvikten vid studiens början.

2De största ökningarna i fastande lipidvärden (totalkolesterol, LDL-kolesterol och triglycerider) inträffade för patienter som inte visade några störningar i lipidomsättningen vid studiens början.

3Normala värden (<5,17 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥6,2 mmol/l). Förändringar i totalkolesterolvärden vid fasta från gränsfall (≥5,17 mmol/l - <6,2 mmol/l) vid studiens början till höga (≥6,2 mmol/l) var mycket vanligt.

4Normala nivåer fasteglukos (<5,56 mmol/l) vid studiens början ökade till höga (≥7 mmol/l). Förändringar i fasteglukos från gränsfall (≥5,56 - <7 mmol/l) vid studiens början till höga (≥7 mmol/l) var mycket vanligt.

5Normala värden (<1,69 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥2,26 mmol/l). Förändringar i triglyceridvärden vid fasta från gränsfall (≥1,69 mmol/l - <2,26 mmol/l) vid studiens början till höga (≥2,26 mmol/l) var mycket vanligt.

6I kliniska prövningar var incidensen parkinsonism och dystoni hos olanzapinbehandlade patienter numeriskt högre, men skillnaden var inte statistiskt signifikant jämfört med placebobehandlade patienter. Olanzapinbehandlade patienter hade lägre incidens parkinsonism, akatisi och dystoni jämförelse med titrerade doser av haloperidol. Eftersom det saknas detaljerad information om

tidigare individuella akuta och tardiva extrapyramidala rörelsestörningar, kan man

närvarande

inte dra slutsatsen att olanzapin orsakar mindre tardiv dyskinesi och/eller andra tardiva

extrapyramidala syndrom.

 

försäljning

 

 

7Akuta symtom som svettningar, sömnlöshet, tremor, ångest, illamående och kräkningar har

rapporterats vid abrupt utsättande av olanzapin.

för

 

 

8 I kliniska prövningar som pågick upp till 12 veckor, överskredgodkäntprolaktinkoncentrationerna i plasma

den övre normalgränsen för ungefär 30% av de olanzapinbehandlade patienterna, som hade normala prolaktinvärden vid studiens början. För majoriteten av dessa patienter var förhöjningarna generellt låga, och kvarstod på en nivå under det dubbla värdet för den övre normalgränsen.

 

 

 

längre

9 Biverkningar identifierade från kliniska prövningar i den integrerade olanzapindatabasen.

Bedömt från mätvärden från kliniska prövningar i den integrerade olanzapindatabasen.

 

 

inte

 

 

Biverkningar identifierade från spontana postmarketingrapporter med frekvensen fastställd med

hjälp av den integrerade olanzapindatabasen.

 

 

är

 

 

 

Biverkningar identifierade från spontana postmarketingrapporter med frekvensen fastställd vid

övre gränsen av 95% konfidensintervall med hjälp av den integrerade olanzapindatabasen.

 

Läkemedlet

 

 

 

Långtidsbehandling (minst 48 veckor)

 

Andelen patienter som hade ogynnsamma, kliniskt signifikanta förändringar gällande viktuppgång, glukos, total/LDL/HDL kolesterol eller triglycerider, ökade med tiden. Hos vuxna patienter som fick 9-12 månaders behandling, minskade ökningen av medelblodglukosvärdet efter ungefär 6 månader.

Ytterligare information om speciella patientgrupper

I kliniska studier på äldre patienter med demens, har olanzapinbehandling resulterat i en högre mortalitetsincidens och en högre frekvens av cerebrovaskulära biverkningar jämfört med placebo (se även avsnitt 4.4). Gångrubbningar och fall är mycket vanliga biverkningar vid användning av olanzapin till denna patientgrupp. Pneumoni, förhöjd kroppstemperatur, letargi, erytem, synhallucinationer och urininkontinens rapporterades som vanliga biverkningar.

I kliniska studier på patienter med läkemedelsinducerad (dopaminagonist) psykos i samband med Parkinsons sjukdom har försämring av symtomen vid Parkinsons sjukdom och hallucinationer rapporterats som mycket vanliga och mer frekventa än med placebo.

I en klinisk studie av patienter med bipolär mani gav kombinationsbehandling med valproat och olanzapin upphov till neutropeni med en frekvens av 4,1 %; en möjlig bidragande faktor kan vara

höga plasmanivåer av valproat. Olanzapin som administrerats tillsammans med litium eller valproat gav ökad frekvens (≥10 %) av tremor, muntorrhet, ökad aptit och viktökning. Talsvårigheter rapporterades också som vanliga. Vid kombinationsbehandling av olanzapin och litium eller seminatriumvalproat förekom en ökning i kroppsvikt om 7 % hos 17,4 % av patienterna under den akuta behandlingen (upp till 6 veckor), jämfört med kroppsvikten före studiens början. Långtidsbehandling (upp till 12 månader) med olanzapin vid profylax av återfall i bipolär sjukdom gav en ökning i kroppsvikt om ≥7 % hos 39,9 % av patienterna, jämfört med kroppsvikten före studiens början.

Pediatrisk population

Olanzapin är inte indikerat för behandling av barn och ungdomar under 18 år. Även om inga

jämförande kliniska studier mellan ungdomar och vuxna har utförts jämfördes data från studier på ungdomar med data från studier på vuxna.

patientgruppen, jämfört med vuxna med jämförbar exponering. Omfattningen försäljningav viktuppgången och andelen ungdomar som hade kliniskt signifikant viktuppgång var större hos de som fick

I följande tabell upptas de biverkningar som rapporterats i högre frekvens hos ungdomar (i åldrarna

13-17 år) än hos vuxna eller biverkningar som endast identifierats vid kliniska korttidsstudier på ungdomar. Kliniskt signifikant viktuppgång (≥7 %) tycks uppträda oftare hos den unga

långtidsbehandling (minst 24 veckor) jämfört med de som fick korttidsbehandling.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Följande

 

 

 

 

 

för

frekvensangivelser används: mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100 till <1/10).

 

 

 

 

 

Metabolism och nutrition

 

 

 

 

Mycket vanlig: viktuppgång13,, förhöjd triglyceridnivå140, ökad aptit.

 

Vanlig: förhöjd kolesterolnivå15

 

 

godkänt

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

 

 

Mycket vanlig: sedering (inklusive hypersomni, letargi, somnolens).

 

Magtarmkanalen

 

 

 

 

 

Vanlig: muntorrhet.

 

 

 

 

 

Lever och gallvägar

 

 

längre

 

 

 

 

 

 

 

Mycket vanlig: förhöjda nivåer av leveraminotransferaser

 

(ALAT/ASAT, se avsnitt 4.4).

 

 

 

 

Undersökningar

 

inte

 

 

 

 

 

 

 

 

Mycket vanlig: minskat totalbilirubin, ökat GGT, förhöjd plasmaprolaktinnivå16..

 

är

 

 

 

 

13 Vid korttidsbehandling (median behandlingstid 22 dagar) var viktuppgång om ≥7% av

kroppsvikten (kg) från studiens början mycket vanlig (40,6%), viktuppgång om ≥15% av

kroppsvikten från studiens början var vanlig (7,1%) och ≥25% var vanlig (2,5%). Under

Läkemedlet

 

 

 

 

 

långtidsbehandling (minst 24 veckor), fick 89,4% en viktuppgång om ≥7%, 55,3% en viktuppgång om ≥15% och 29,1% en viktuppgång om ≥25% av kroppsvikten från studiens början.

14Normala värden (<1,016 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥1,467 mmol/l). Förändringar i triglyceridvärden vid fasta från gränsfall (≥1,016 mmol/l - <1,467 mmol/l) vid studiens början till höga (≥1,467 mmol/l).

15Förändringar i totalt kolesterolvärde vid fasta från normalt vid studiens början (<4,39 mmol/l) till högt (≥5,17 mmol/l) var vanligt. Förändringar i totalt kolesterolvärde vid fasta från gränsfall vid studiens början (≥4,39 - <5,17 mmol/l) till högt (≥5,17 mmol/l) var mycket vanligt.

16Förhöjda plasmaprolaktinnivåer rapporterades hos 47,4 % av de unga patienterna.

4.9 Överdosering

Symtom

Mycket vanliga symtom vid överdosering ( 10 % incidens) är takykardi, agitation/aggressivitet, dysartri, olika extrapyramidala symtom och sänkt medvetandegrad alltifrån sedering till koma.

Andra medicinskt viktiga sequela är delirium, krampanfall, koma, eventuellt malignt neuroleptikasyndrom, respiratorisk depression, aspiration, hypertoni eller hypotoni, hjärtarrytmier ( 2 % av överdoseringsfallen) och hjärt- och andningsstillestånd. Dödsfall har rapporterats vid akut överdosering om endast 450 mg men överlevnad har även rapporterats efter akut överdosering med cirka 2 g oralt olanzapin.

Behandling

kol). Tillförsel av aktivt kol har visats reducera den orala biotillgängligheten av olanzapin med 50- 60 %.

Det finns ingen antidot till olanzapin. Framkallande av kräkning rekommenderas ej. Standardbehandling vid överdosering kan vara indicerad (t ex ventrikelsköljning,försäljningtillförsel av aktivt användas eftersom betastimulering kan förvärra hypotoni. Kardiovaskulär uppföljning är nödvändig

Symtomatisk behandling och klinisk uppföljning av vitalfunktioner, inkluderande behandling av

hypotoni och cirkulatorisk kollaps samt understödjande av andningsfunktionen, bör ges förhållande

till klinisk status. Adrenalin, dopamin eller annan sympatomimetika med betaagonisteffekt ska inte

för att upptäcka eventuella arrytmier. Medicinsk övervakning och uppföljning bör fortsätta tills

patienten återhämtat sig.

för

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

 

 

 

längre

godkänt

Farmakoterapeutisk grupp: Dibensodiazepiner, diazepin, oxazepin och tiazepin ATC kod: N05A

H03.

 

 

 

 

Farmakodynamisk effekt

 

inte

 

 

Olanzapin är ett neuroleptikum, ett medel mot mani och en stämningsstabiliserare som uppvisar en

bred farmakologisk profil för en rad olika receptorer.

 

 

är

 

 

 

I de prekliniska studierna visade olanzapin (Ki <100 nM) receptoraffinitet för serotonin 5HT2A/2C,

5HT3, 5HT6; dopamin D1, D2, D3, D4, D5; kolinerga muskarinreceptorer M1-M5; 1-

Läkemedlet

 

 

 

 

adrenoreceptorer och histamin-H1-receptorer. Beteendestudier på djur visade 5HT, dopamin och kolinerg antagonism som bekräftar receptorbindningsprofilen. Olanzapin uppvisade större in vitro affinitet för serotonin 5HT2 än för dopamin-D2-receptorn och större 5HT2 in vivo aktivitet än D2. Elektrofysiologiska studier visade att olanzapin selektivt minskade aktiviteten vid mesolimbiska (A10) dopaminerga neuron men hade liten effekt på de striatala (A9) förgreningarna som är involverade i de motoriska funktionerna. Olanzapin minskar ett stereotypt beteende, ett mått på antipsykotisk effekt, i lägre doser än de som ger katalepsi (motorisk biverkan). Till skillnad från vissa andra neuroleptika ökar olanzapin svaret i ett "anxiolytiskt" test.

Resultat från en PET-studie (Positron Emission Tomography) med friska försökspersoner som givits en oral engångsdos av 10 mg visar att olanzapin binds mer till 5HT2A än dopamin-D2-receptorn. I ytterligare en studie (Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) imaging study)

på schizofrena patienter konstaterades att patienter som svarade på olanzapin hade lägre bindningsgrad till striatal D2 än de patienter som svarade på typiska neuroleptika och risperidon, en effekt jämförbar med klozapins.

Klinisk effekt

I 2 av 2 placebokontrollerade studier och 2 av 3 studier med aktiv kontroll, inkluderande över 2 900 schizofrena patienter med både positiva och negativa symtom, visade olanzapin en statistiskt signifikant förbättring av både negativa och positiva symtom.

En internationell, dubbelblind, jämförande studie inkluderande 1 481 patienter med schizofreni, schizoaffektivt syndrom och andra schizofreniliknande tillstånd med varierande grad av åtföljande depressiva symtom (basmedelvärde 16,6 på Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) har genomförts. Den visade att olanzapin, vid en prospektiv sekundäranalys, gav en förändring av sinnesstämningsgraden, mätt från studiens början till dess slut. Denna var statistiskt signifikant (p=0,001) och gav en förbättring med -6,0 i jämförelse med haloperidol (-3,1).

Olanzapin uppvisade bättre effekt än placebo och seminatriumvalproat i att reducera de maniska symtomen under 3 veckor hos patienter med maniska eller blandade episoder av bipolär sjukdom. Olanzapin visade också jämförbar effekt med haloperidol vad beträffar andelen patienter med förbättring av maniska och depressiva symtom vid 6 och 12 veckor. I en studie där olanzapin gavs i kombination med litium eller valproat i minst 2 veckor gav tillägget av 10 mg olanzapin större reduktion av de maniska symtomen än enbart litium eller valproat efter 6 veckor.

Olanzapin visade sig statistiskt signifikant överlägset placebo vad beträffar återfall bipolär

sjukdom, som var primär endpoint, i en 12-månaders studie av återfall hos patienterförsäljningmed maniska

episoder, som förbättrats med olanzapin och sedan randomiserats till antingen olanzapin eller

placebo. Olanzapin visade sig också statistiskt signifikant bättre

placebo i att förhindra både

återfall i mani och återfall i depression.

för

 

I en annan 12-månadersstudie av återfall hos patienter med maniska episoder, som förbättrats med en kombination av olanzapin och litium och sedan randomiserats till enbart olanzapin eller enbart

litium, var olanzapin inte sämre än litium vad beträffar återfall i bipolär sjukdom, som var primär

endpoint: skillnaden var dock inte statistiskt signifikantgodkänt(olanzapin 30,0 %, litium 38,3 %;

p = 0,055).

längre

 

I en 18-månadersstudie på patienter med maniska eller blandade episoder, där patienterna

stabiliserats med olanzapin och litium eller valproat, var långtidsbehandling med olanzapin i

kombination med litium eller valproat inte statistiskt signifikant bättre än antingen litium eller

valproat enbart i att förhindra återfall bipolär sjukdom, definierad enligt nuvarande diagnostiska

kriteria.

är

inte

 

Pediatrisk population

 

 

 

Erfarenheten från ungdomar (i åldrarna 13-17 år) är begränsad till kottidsdata avseende effekt vid

schizofreniLäkemedlet(6 veckor) och mani i samband med bipolär I-störning (3 veckor) på färre än

200 ungdomar. Olanzapin gavs i flexibel dos, med start på 2,5 mg och därefter upp till 20 mg dagligen. Under behandlingen med olanzapin ökade ungdomarna väsentligt mer i vikt, jämfört med vuxna. Förändringarna i fastevärden av totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider och prolaktin (se avsnitt 4.4 och 4.8) var större hos ungdomar än hos vuxna. Data saknas om bibehållen effekt och data om långtidssäkerheten är begränsade (se avsnitt 4.4 och 4.8).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Olanzapin absorberas väl efter oral administrering, och maximal plasmakoncentration nås efter 5- 8 timmar. Absorptionen påverkas ej av föda. Absolut oral biotillgänglighet i förhållande till intravenös administrering har ej undersökts.

Distribution

Plasmaproteinbindningsgraden är ca 93 % i koncentrationsintervallet 7 - ca 1 000 ng/ml. Olanzapin är huvudsakligen bundet till albumin och alfa1-glykoproteinsyra.

Metabolism

Olanzapin metaboliseras i levern genom konjugering och oxidering. Den cirkulerande huvudmetaboliten är 10-N-glukuroniden, som ej passerar blod-hjärnbarriären. Bildningen av N- desmetyl- och 2-hydroximetylmetaboliterna sker via cytokromerna P450-CYP1A2 och P450- CYP2D6. Båda dessa metaboliter uppvisar betydligt lägre in vivo farmakologisk effekt än olanzapin i djurstudier. Den dominerande farmakologiska aktiviteten kommer från modermolekylen olanzapin.

Eliminering

Den terminala halveringstiden efter oral administrering till friska försökspersoner varierar beroende på ålder och kön.

Friska, äldre (65 år och äldre) försökspersoner har en förlängd halveringstid jämfört med yngre

olanzapin är dock jämförbar mellan kvinnor (n=467) och män (n=869).

försäljning

försökspersoner (medelvärde 51,8 mot 33,8 timmar) och clearance är reducerat (17,5 mot

18,2 l/timme). Den farmakokinetiska variabiliteten hos äldre personer ligger dock inom samma intervall som för yngre personer. Hos 44 patienter >65 år med schizofreni, som erhållit olanzapindoser från 5 till 20 mg per dag, konstaterades inte någon skillnad i biverkningsprofil.

Halveringstiden hos kvinnor i jämförelse med män är något förlängd (medelvärde 36,7 mot

32,3 timmar) och clearance är reducerat (18,9 mot 27,3 l/timme). Biverkningsprofilen av 5-20 mg

Nedsatt njurfunktion

godkänt

för

 

Ingen signifikant skillnad i halveringstid har konstaterats för patienter med försämrad njurfunktion (kreatininclearance <10 ml/minut) i jämförelse med friska försökspersoner (medelvärde 37,7 mot 32,4 timmar), ej heller i clearance (21,2 mot 25,0 l/timme). Massbalansstudier har visat att cirka 57 % av olanzapin utsöndras, huvudsakligen som metaboliter, i urinen.

Rökare

längre

 

Hos rökande försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion förlängs halveringstiden (39,3 timmar), och clearance (18,0 l/timme) är reducerat i jämförelse med icke-rökande, friska försökspersoner (48,8 respektive 14,1 l/timme).

 

inte

Halveringstiden är längre hos icke-rökare i jämförelse med rökare (män och kvinnor) (38,6

respektive 30,4) och clearance är reducerat (18,6 respektive 27,7 l/timme).

är

 

Plasmaclearance av olanzapin är lägre hos äldre jämfört med yngre personer, hos kvinnor jämfört

Inga skillnader i farmakokinetiska parametrar mellan kaukasiska, japanska eller kinesiska försökspersoner har konstaterats.

med män och hos icke-rökare jämfört med rökare. Variabiliteten i de farmakokinetiska egenskaperna förLäkemedletolanzapin är dock större mellan individer än den inverkan som ålder, kön eller rökning har på clearance och halveringstid.

Pediatrisk populationUngdomar (i åldrarna 13-17 år): Olanzapins farmakokinetik är likartad hos ungdomar och vuxna. I kliniska studier utsattes ungdomar för i genomsnitt 27 % mer olanzapin. Demografiska skillnader mellan ungdomar och vuxna inkluderar en lägre genomsnittlig kroppsvikt, och färre ungdomar var rökare. Sådana faktorer bidrar möjligen till den högre genomsnittliga exponering som observerats hos ungdomar.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Akut toxicitet (vid engångsdos)

Symtomen på oral toxicitet hos gnagare är desamma som för andra potenta neuroleptiska substanser: hypoaktivitet, koma, tremor, kloniska kramper, salivavsöndring och minskad viktökning. I medeltal är den letala dosen ca 210 mg/kg (mus) och 175 mg/kg (råtta). Hund tolererar en singel oral dos upp

till 100 mg/kg utan dödsfall. Kliniska tecken inkluderar sedering, ataxi, tremor, ökad hjärtfrekvens, ansträngd andning, mios och anorexi. Hos apa har engångsdoser upp till 100 mg/kg resulterat i utmattning och vid högre doser, sänkt medvetandegrad.

Kronisk toxicitet

I 3-månadersstudier på mus och 1-årsstudier på råtta och hund är de dominerande effekterna CNS- depression, antikolinerga effekter och perifera hematologiska störningar. Tolerans utvecklas mot CNS-depression. Tillväxtparametrarna minskar vid höga doser. Reversibla effekter av förhöjda prolaktinvärden hos råtta inkluderar minskad ovarie- och livmodervikt och morfologiska förändringar i det vaginala epitelet och i bröstkörtlarna.

Hematologisk toxicitet

Effekter på de hematologiska parametrarna ses hos samtliga djurarter. De omfattar dosrelaterad minskning av cirkulerande leukocyter hos mus och icke-specifik minskning av cirkulerande leukocyter hos råtta; dock ses inga tecken på benmärgscytotoxicitet. Reversibel neutropeni, trombocytopeni eller anemi kan ses hos några hundar som behandlats med 8 eller 10 mg/kg/dag (AUC 12-15 gånger större än hos människa efter en dos av 12 mg). Hos hundar med cytopeni ses inga negativa effekter på stamceller och prolifererande celler i benmärgen.

Reproduktionstoxikologi

för

försäljning

Olanzapin har inga teratogena effekter. Sedering påverkar parningsförmågan hos hanråttor.

Östrogencykeln påverkas vid doser på 1,1 mg/kg (3 gånger den maximala dosen för människa) och

Mutagenicitetgodkänt

reproduktionsparametrar påverkas hos råttor som får 3 mg/kg (9 gånger maximal humandos). Hos

avkomman till råttor som erhållit olanzapin ses försening i fetal utveckling och övergående minskad aktivitet.

Olanzapin visar inga mutagena eller klastogena effekter i något av standardtesten, som omfattar mutagenicitetstest på bakterier samt in vitro och in vivo däggdjurstest.

Karcinogenicitet

Tablettkärna

Baserat på resultat från studier på mus och råtta dras slutsatsen att olanzapin inte har någon

karcinogen effekt.

 

inte

längre

 

 

6.

 

 

 

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

 

är

 

 

Förteckning över hjälpämnen

 

Läkemedlet

 

 

 

Laktosmonohydrat,

Majsstärkelse

Hydroxipropylcellulosa

Magnesiumstearat

Tablettdragering

Opadry II Vit innehållande:

Hypromellos (E464)

Titandioxid (E171)

Laktosmonohydrat

Polyetylenglykol 3000

Glyceroltriacetat

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen.

Förvaras vid högst 30°C.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

 

 

 

försäljning

Inga särskilda anvisningar.

 

 

 

 

 

Kallpressad aluminiumtryckpack med 7, 28 eller 56 tabletter per förpackning.

 

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

 

 

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

 

 

 

Esher

 

 

 

godkänt

för

 

 

 

 

 

 

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

 

Cipla (EU) Limited

 

 

 

 

 

 

Hillbrow House

 

 

 

 

 

 

Hillbrow Road

 

 

längre

 

 

 

Surrey

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KT10 9NW

 

 

 

 

 

 

Storbritannien

 

inte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

 

 

 

är

 

 

 

 

 

EU/1/07/426/007 - Olanzapine Cipla - 10 mg - filmdragerade tabletter - 28 tabletter per ask

EU/1/07/426/008 - Olanzapine Cipla - 10 mg - filmdragerade tabletter - 28 tabletter per ask

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

EU/1/07/426/009 - Olanzapine Cipla - 10 mg - filmdragerade tabletter - 56 tabletter per ask

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 14 november 2007

Datum för senast förnyat godkännande: 01 oktober 2012

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

{MM/ ÅÅÅÅ}

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Olanzapin Cipla 15 mg dragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje dragerad tablett innehåller 15 mg olanzapin.

Hjälpämne med känd effekt:Varje dragerad tablett innehåller 315 mg laktosmonohydrat För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

försäljning

 

Dragerad tablett

 

Blå, elliptiska, konvexa, dragerade tabletter märkta med "NEO" på ena sidan och blanka på den andra.

4. KLINISKA UPPGIFTER

för

 

4.1 Terapeutiska indikationer

Vuxna

 

godkänt

Behandling av schizofreni.

 

 

 

OLANZAPIN CIPLA är effektivt vid underhållsbehandling till patienter som visat initial klinisk

respons.

 

 

Behandling av måttlig till svår manisk episod.

 

 

längre

 

Profylaktisk behandling av återfall bipolär sjukdom hos patienter som svarat på

olanzapinbehandling vid manisk episod (se avsnitt 5.1).

 

inte

4.2 Dosering och administreringssätt

är

 

VuxnaLäkemedlet

Schizofreni: Rekommenderad startdos är 10 mg en gång om dagen.

Manisk episod: Startdosen är 15 mg som daglig engångsdos vid monoterapi eller 10 mg dagligen vid kombinationsbehandling (se avsnitt 5.1).

Profylax av återfall i bipolär sjukdom: Rekommenderad startdos är 10 mg/dag. Patienter som fått olanzapin för behandling av manisk episod kan fortsätta med samma dos för den profylaktiska behandlingen. Om en ny manisk, blandad eller depressiv episod inträffar ska olanzapinbehandlingen fortsätta (med dosoptimering då så erfordras), med kompletterande behandling av förstämningssymtom, beroende på den kliniska situationen.

Dosen kan därefter, vid behandling av schizofreni, manisk episod och profylax av återfall i bipolär sjukdom, anpassas individuellt inom dosområdet 5-20 mg dagligen beroende på patientens kliniska respons. Ökning till högre dos än rekommenderad startdos bör göras först efter en klinisk utvärdering och bör då ske med minst 24 timmars intervall. Olanzapin kan ges oberoende av måltider, eftersom absorptionen inte påverkas av föda. Gradvis nedtrappning av dosen bör övervägas då olanzapinbehandlingen avslutas.

(Se avsnitt 4.5 och 5.2.)

Pediatrisk population

Olanzapin rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år beroende på brist på data avseende säkerhet och effekt. I korttidsstudier på ungdomar har viktuppgång samt förändringar av lipid- och prolaktinnivåerna rapporterats i större omfattning än i studier på vuxna (se avsnitt 4.4, 4.8, 5.1 och 5.2).

Äldre patienter

En lägre startdos (5 mg/dag) erfordras i allmänhet ej men bör övervägas för patienter över 65 år när kliniska faktorer motiverar detta (se avsnitt 4.4).

Patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion

Rökareförsäljning

En lägre startdos (5 mg) ska övervägas för dessa patienter. Vid måttlig leverinsufficiens (cirros, Child-Pugh klass A eller B) ska startdosen vara 5 mg och dosökning endast ske med försiktighet.

Kön

 

Startdos och dosintervall behöver normalt inte vara annorlunda för kvinnor än

män.

Startdos och dosintervall behöver normalt inte vara annorlunda för rökare än icke-rökare.

rökare) bör man överväga en reducerad startdos. Dosökning hos dessa patienter bör ske med försiktighet.

Finns flera faktorer samtidigt som kan förlångsamma metabolismen (kvinnligt kön, äldre, icke-

godkänt

för

 

4.3 Kontraindikationer

 

längre

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Patienter med känd risk för glaukom med trång kammarvinkel.

inte

 

4.4 Varningar och försiktighet

 

Vid antipsykotisk behandling kan det dröja från flera dagar upp till några veckor innan patientens kliniska tillstånd förbättras.ärPatienten ska noggrant följas upp under denna period.

Demensrelaterad psykos och/eller beteendestörningar

OlanzapinLäkemedletär inte godkänt för behandling av demensrelaterad psykos och/eller beteendestörningar och rekommenderas inte till denna specifika patientgrupp på grund av ökad mortalitet och risk för

cerebrovaskulära biverkningar. Mortalitetsincidensen fördubblades hos olanzapinbehandlade patienter

i jämförelse placebobehandlade (3,5 % respektive 1,5 %) i placebokontrollerade kliniska studier

(6-12 veckors behandlingstid) på äldre patienter (genomsnittsålder 78 år) med demensrelaterad psykos och/eller beteendestörningar. Den högre mortalitetsincidensen var inte relaterad till olanzapindosen (genomsnittlig dagsdos 4,4 mg) eller behandlingstidens längd. Predisponerande riskfaktorer för ökad mortalitet innefattar ålder >65 år, dysfagi, behandling med lugnande medel, malnutrition och dehydrering, pulmonella tillstånd (pneumoni och aspirationspneumoni) eller samtidig medicinering med bensodiazepiner. Mortalitetsincidensen var dock högre hos olanzapinbehandlade patienter än hos placebobehandlade oberoende av dessa riskfaktorer.

I dessa kliniska studier rapporterades cerebrovaskulära biverkningar (t ex stroke, transitorisk ischemisk attack) vilka även inkluderade dödsfall. De cerebrovaskulära biverkningarna var tre gånger vanligare hos olanzapinbehandlade patienter jämfört med placebobehandlade (1,3 % respektive

0,4 %). Alla olanzapin- respektive placebobehandlade patienter, som fick cerebrovaskulära biverkningar, hade riskfaktorer för detta. Hög ålder (>75 år) och vaskulär demens/demens av blandad

typ identifierades som riskfaktorer för cerebrovaskulära biverkningar i samband med olanzapinbehandling. Behandlingseffekten av olanzapin fastställdes inte i dessa studier.

Parkinsons sjukdom

Olanzapin rekommenderas inte vid behandling av psykos inducerad av dopaminagonister hos patienter med Parkinsons sjukdom. I kliniska studier har försämring av symtomen vid Parkinsons sjukdom och hallucinationer rapporterats som mycket vanliga och mer frekventa än med placebo (se även avsnitt 4.8), och vid behandling av psykotiska symtom var olanzapin inte effektivare än placebo. I dessa studier krävdes att patienterna vid starten var stabila på den lägsta effektiva dosen av sitt läkemedel (dopaminagonist) mot Parkinsons sjukdom och att de skulle stå kvar på samma läkemedel

och dosering mot denna sjukdom genom hela studien. Olanzapin gavs initialt i dosen 2,5 mg/dag och titrerades till maximalt 15 mg/dag baserat på studieläkarens bedömning.

hjärtrytm). Ytterligare tecken kan inkludera förhöjt kreatinfosfokinas, myoglobinuriförsäljning(rabdomyolys) och akut njurinsufficiens. Om en patient utvecklar tecken eller symtom försom tyder på NMS, eller

Malignt neuroleptikasyndrom (NMS)

NMS är ett tillstånd som sammankopplas med antipsykotisk medicinering och som kan vara livshotande. Sällsynta fall beskrivna som NMS har även rapporterats i samband med olanzapin.

Kliniska symtom på NMS är hyperpyrexi, muskelstelhet, ändrad mental status och tecken på autonom instabilitet (oregelbunden puls eller blodtryck, takykardi, diafores och oregelbunden

uppvisar hög feber av okänd orsak utan ytterligare kliniska manifestationer av NMS, ska all behandling med antipsykotiska läkemedel, inklusive olanzapin, avbrytas.

koma, har rapporterats som en mindre vanlig biverkninggodkäntoch inkluderar några dödsfall (se avsnitt 4.8). I vissa fall har en föregående viktökning rapporterats, vilket kan vara en predisponerande faktor.

Hyperglykemi och diabetes

Hyperglykemi och/eller utveckling eller försämring av diabetes, i enstaka fall med ketoacidos eller

Lämplig klinisk uppföljning rekommenderas enligt de antipsykotiska riktlinjer som används, t.ex. mätning av blodglukos vid behandlingsstart, efter 12 veckor och därefter årligen. Patienter som

behandlas med antipsykotiska läkemedel, inkluderande OLANZAPIN CIPLA, ska observeras med avseende på tecken och symtom på hyperglykemi (som t ex polydipsi, polyuri, polyfagi och svaghet)

särskilt hos patienter som lider av dyslipidemi och hos patienter med riskfaktorer att utveckla störningar i lipidomsättningen. Hos patienter som behandlas med antipsykotiska läkemedel, inkluderande OLANZAPIN CIPLA, bör lipidkontroll göras regelbundet enligt de antipsykotiska riktlinjer som används, .ex. vid behandlingsstart, efter 12 veckor och därefter vart femte år.

och hos patienter med diabetes mellitus eller med riskfaktorer för att utveckla diabetes mellitus, bör

 

 

 

längre

regelbunden glukoskontroll göras. Vikten bör kontrolleras regelbundet, t.ex. vid behandlingsstart,

efter 4, 8 och 12 veckor och därefter kvartalsvis.

Lipidförändringar

 

inte

 

 

 

 

Icke önskvärda lipidförändringar har observerats hos patienter i placebokontrollerade kliniska

 

är

 

 

prövningar (se avsnitt 4.8). Lipidförändringarna bör handhas på sätt som anses kliniskt lämpligt,

Läkemedlet

 

 

 

Antikolinerg aktivitet

Olanzapin uppvisade in vitro antikolinerg aktivitet men i de kliniska försöken konstaterades endast en låg frekvens av sådana effekter. Eftersom klinisk erfarenhet är begränsad för patienter med samtidig annan sjukdom tillråds försiktighet vid förskrivning av OLANZAPIN CIPLA till patienter med prostatahypertrofi eller paralytisk ileus och liknande sjukdomar.

Leverfunktion

Övergående, asymtomatisk förhöjning av leveraminotransferaser, ALAT, ASAT, är vanligt, särskilt i början av behandlingen, varför försiktighet och uppföljning tillråds vid behandling av patienter med förhöjda ALAT- och/eller ASAT-värden samt för patienter med tecken på försämrad leverfunktion, patienter med nedsatt leverfunktion och för patienter som behandlas med potentiellt hepatotoxiska läkemedel. I fall när hepatit (inkluderande hepatocellulär eller kolestatisk leverskada eller blandleverskada) diagnostiserats bör behandling med olanzapin avslutas.

Neutropeni

Försiktighet ska iakttas hos patienter med låga leukocyt- och/eller neutrofilvärden, hos patienter som får läkemedel som orsakar neutropeni, hos patienter som tidigare har haft läkemedelsinducerad benmärgssuppression/toxicitet eller benmärgssuppression förorsakad av samtidig sjukdom, strålterapi eller kemoterapi och hos patienter med hypereosinofil sjukdom eller myeloproliferativ sjukdom. Neutropeni har rapporterats som vanlig biverkan då olanzapin intagits samtidigt med valproat (se avsnitt 4.8).

Utsättande av behandlingen

I sällsynta fall (≥0,01% och <0,1%) har akuta symtom som svettningar, sömnlöshet, tremor, ångest,

illamående eller kräkningar rapporterats vid abrupt utsättande av olanzapin.

QT-intervallförsäljning

Kliniskt betydelsefull QTc-förlängning (Fridericia QT-korrigering [QTcF] ≥500 millisekunder [msek] vid någon tidpunkt efter utgångsvärdet hos patienter med utgångsvärde QTcF <500 msek) har förekommit i mindre vanliga fall (0,1 % till 1 %) i kliniska studier hos patienter som behandlats med olanzapin men inga signifikanta skillnader i relaterade kardiella händelser jämfört med placebo observerades. I likhet med andra antipsykotiska läkemedel bör man dock vara försiktig då olanzapin förskrivs tillsammans med läkemedel som kan förlänga QTc-tiden, särskilt hos äldre, hos patienter med kongenitalt långt QT-syndrom, hjärtsvikt, hjärthypertrofi, hypokalemi eller

hypomagnesemi.

för

olanzapinbehandling har inte fastställts. Eftersom patientergodkäntmed schizofreni dock ofta uppvisar förvärvade riskfaktorer för ventromboemboli, bör alla tänkbara riskfaktorer för ventromboemboli, t ex immobilisering, identifieras och preventiva åtgärder insättas.

Tromboemboli

Ventromboemboli, som tidsmässigt sammanföll med olanzapinbehandling, har rapporterats mindre vanligt (≥0,1%, <1%). Orsakssamband mellan förekomst av ventromboemboli och

Generell CNS-aktivitet

utsätts för faktorer som kan sänka kramptröskeln. Kramper har rapporterats som en mindre vanlig

På grund av olanzapins primära CNS-effekt bör försiktighet iakttas då det kombineras med andra

 

 

 

längre

centralt verkande läkemedel och alkohol. Eftersom olanzapin in vitro uppvisar

dopaminantagonistiska effekter kan det motverka effekten av direkta och indirekta

dopaminagonister.

är

inte

 

 

 

Kramper

 

 

 

 

 

Försiktighet bör iakttas då olanzapin ges till patienter med känd benägenhet för kramper, eller som

Läkemedlet

 

 

 

biverkning i samband olanzapinbehandling. I de flesta av dessa fall har en känd benägenhet för

kramper eller riskfaktorer för kramper rapporterats.

Tardiv dyskinesi

I jämförande kliniska studier, som pågick i upp till ett år, gav olanzapin upphov till statistiskt signifikant lägre incidens behandlingsrelaterad dyskinesi. Risken för tardiv dyskinesi ökar vid längre tids behandling. Om symtom på tardiv dyskinesi uppträder ska man överväga att reducera dosen eller utsätta olanzapin helt. Dessa symtom kan kortvarigt försämras och även uppträda efter behandlingens slut.

Postural hypotoni

Postural hypotoni observerades i låg frekvens hos äldre patienter i de kliniska försöken. I likhet med andra antipsykotiska läkemedel rekommenderas att blodtrycket mäts regelbundet hos patienter över 65 år.

Plötslig hjärtdöd

Efter godkännandet för försäljning, har det inkommit biverkningsrapporter om plötslig hjärtdöd hos patienter som behandlas med olanzapin. I en retrospektiv observations kohort-studie, fann man att risken för förmodad plötslig hjärtdöd hos patienter som behandlades med olanzapin var ungefär dubbelt så stor, som för patienter som inte behandlades med antipsykotiska läkemedel. I studien var risken för olanzapin jämförbar med risken för atypiska antipsykotiska läkemedel i en poolad analys.

Pediatrisk population

Olanzapin är inte indikerat för behandling av barn och ungdomar. I studier på patienter i åldrarna 13-17 år har olika biverkningar iakttagits, inklusive viktuppgång, förändrade metaboliska parametrar och ökade prolaktinnivåer. Långtidsutfallet för dessa effekter har inte studerats och är fortfarande okänt (se avsnitt 4.8 och 5.1).

Laktos

försäljning

 

OLANZAPIN CIPLA-tabletter innehåller laktos. OLANZAPIN CIPLA ska inte ges till patienter med sällsynta ärftliga problem som galaktosintolerans, Lapps laktasbrist eller glukos- galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Pediatrisk population

för

 

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

 

Induktion av CYP1A2godkänt

Potentiella interaktioner som kan påverka olanzapin

Eftersom olanzapin metaboliseras av CYP1A2 kan substanser som specifikt inducerar eller hämmar detta isoenzym påverka farmakokinetiken av olanzapin.

Olanzapins metabolism kan induceras vid rökning och behandling med karbamazepin, vilket kan ge lägre olanzapinkoncentrationer. Endast en liten till måttlig ökning av olanzapins clearance har

observerats. Den kliniska betydelsen är sannolikt begränsad, dock rekommenderas klinisk

övervakning, och en ökning av olanzapindosen kan övervägas om så erfordras (se avsnitt 4.2).

Hämning av CYP1A2

längre

Fluvoxamin, en specifik CYP1A2inte-hämmare, har visat sig hämma metabolismen av olanzapin

signifikant. Cmax för olanzapin ökade med i genomsnitt 54 % hos kvinnliga icke-rökare och 77 % hos manliga rökare, som erhållitärfluvoxamin. AUC för olanzapin ökade med i genomsnitt 52 % respektive

Sänkt biotillgänglighet

108 %. En lägre startdos av olanzapin bör övervägas till patienter som använder fluvoxamin eller någonLäkemedletannan CYP1A2-hämmare, som t ex ciprofloxacin. En sänkning av olanzapindosen bör övervägas om behandling med en CYP1A2-hämmare påbörjas.

Aktivt kol reducerar biotillgängligheten av oralt givet olanzapin med 50-60 % och därför bör detta tas minst 2 timmar före eller efter olanzapin.

Fluoxetin (en CYP2D6-hämmare), engångsdoser av antacida (aluminium, magnesium) eller cimetidin påverkar inte farmakokinetiken av olanzapin signifikant.

Potentiell påverkan av olanzapin på andra läkemedel

Olanzapin kan motverka de direkta eller indirekta effekterna av dopaminagonister.

Olanzapin hämmar inte de viktigaste CYP450-isoenzymerna in vitro (t ex 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Inga särskilda interaktioner förväntas därför, vilket verifierats genom in vivo-studier. Ingen hämning av metabolismen av följande aktiva substanser kunde konstateras: tricykliska antidepressiva (representanter huvudsakligen för CYP2D6-steget), warfarin (CYP2C9), teofyllin (CYP1A2) eller diazepam (CYP3A4 och 2C19).

Inga interaktioner uppkom då olanzapin gavs samtidigt med litium eller biperiden.

Vid behandlingskontroll av valproat tydde inte plasmanivåerna på att någon justering av valproatdosen fordras vid insättning av samtidig olanzapinterapi.

CNS-påverkan

Försiktighet ska iakttas hos patienter som förbrukar alkohol eller får läkemedel som kan ge CNS- depression.

Samtidig användning av olanzapin och läkemedel mot Parkinsons sjukdom på patienter med Parkinsons sjukdom och demens rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).

QTc-intervall

försäljning

 

Försiktighet bör iakttas om olanzapin ges samtidigt med läkemedel som är kända

att förlänga QTc-

intervallet (se avsnitt 4.4).

 

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Kliniska studier av gravida kvinnor saknas. Patienterna ska uppmanas attförkontakta läkaren om graviditet inträffar eller om graviditet planeras under behandling med olanzapin. Eftersom erfarenheten är begränsad ska olanzapin endast användas under graviditet då moderns behov noga vägts mot riskerna för fostret.

Nyfödda som har exponerats för antipsykotika (inklusive olanzapin) under graviditetens tredje trimester, löper risk att få biverkningar inklusive extrapyramidala symtom och/eller

utsättningssymtom efter födseln vilka varierar i allvarlighetsgrad och varaktighet. Det finns rapporter

på agitation, hypertension, hypotension, tremor, somnolence,godkäntandnöd eller ätproblem. Därför ska

nyfödda följas noggrant.

längre

Amning

 

Utsöndring av olanzapin i modersmjölk har visats i en studie på ammande, friska kvinnor. Barnets

 

 

inte

exponering (mg/kg) vid steady state uppskattades till i genomsnitt 1,8 % av moderns olanzapindos

(mg/kg). Amning under behandling med olanzapin tillråds ej.

 

är

 

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Läkemedlet

 

 

Inga studier har utförts. Eftersom olanzapin kan ge dåsighet och yrsel ska patienterna varnas för att handha maskiner inklusive framföra motorfordon.

4.8 Biverkningar

Vuxna

De oftast rapporterade biverkningarna (sågs hos ≥1 % av patienterna) i samband med användning av olanzapin i kliniska studier var somnolens, viktuppgång, eosinofili, förhöjda nivåer av prolaktin, kolesterol, glukos och triglycerider (se avsnitt 4.4), glukosuri, ökad aptit, yrsel, akatisi, parkinsonism, leukopeni, neutropeni (se avsnitt 4.4), dyskinesi, ortostatisk hypotoni, antikolinerga effekter, övergående asymtomatiska förhöjningar av leveraminotransferaser (se avsnitt 4.4), utslag, asteni, trötthet, feber, ledsmärta, förhöjt alkaliskt fosfatas, hög gammaglutamyltransferasnivå, hög urinsyranivå, hög kreatinfosfokinasnivå och ödem.

Summering av biverkningar i tabellform

I nedanstående biverkningstabell upptas de biverkningar och laboratorieundersökningar som observerats vid spontanrapportering och vid kliniska prövningar. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Följande frekvensangivelser används: mycket

vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100 till <1/10), mindre vanlig (≥1/1 000 till <1/100), sällsynt (≥1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynt (<1/10 000), frekvens okänd (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Mycket vanlig

Vanlig

 

 

 

 

Mindre vanlig

 

 

Sällsynt

Blodet och lymfsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eosinofili

 

 

 

 

 

 

 

 

Trombocytopeni

 

Leukopeni10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neutropeni10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Överkänslighet11

 

 

 

Metabolism och nutrition

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viktuppgång1

Förhöjd

 

 

 

Utveckling eller försämring

 

Hypotermi12

 

kolesterolnivå2, 3

 

av diabetessjukdomen,

 

 

försäljning

 

Förhöjd

 

 

 

ibland associerat med

 

 

 

glukosnivå4

 

 

 

ketoacidos eller koma,

 

 

 

Förhöjd

 

 

 

inklusive några fall med

 

 

triglyceridnivå

2, 5

 

dödlig utgång (se avsnitt

 

 

 

 

 

 

 

Glykosuri

 

 

 

4.4)11

 

för

 

 

 

Ökad aptit

 

 

 

 

 

 

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Somnolens

Yrsel

 

 

 

 

Kramper, där det i de flesta

 

.

 

Akatisi6

 

 

 

fall finns kramper eller

 

 

Malignt

 

Parkinsonism6

 

 

 

riskfaktorer för kramper i

 

neuroleptikasyndrom

 

Dyskinesi6

 

 

 

anamnesen11

 

 

(se avsnitt 4.4) 12

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

godkänt

 

 

7,

 

 

 

 

 

 

 

 

Dystoni (inklusive

 

 

Utsättningssymtom

 

 

 

 

 

 

 

 

okulogyration)11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tardiv dyskinesi11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Amnesi9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dysartri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

längre

 

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inte

 

 

 

 

Epistaxis9

 

 

 

Hjärtat

 

 

är

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bradykardi

 

 

Ventrikulär

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

QTc-förlängning (se avsnitt

 

takykardi/flimmer,

 

 

 

 

 

 

 

 

4.4)

 

 

 

plötsligt dödsfall (se

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

avsnitt 4.4) 11

Blodkärl

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ortostatisk

 

 

 

 

 

 

 

Tromboemboli (inklusive

 

 

hypotoni10

 

 

 

 

 

 

 

lungemboli och djup

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ventrombos) (se avsnitt 4.4)

 

 

Magtarmkanalen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Milda, övergående

 

Utspänd buk9

 

 

Pankreatit11

 

antikolinerga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

effekter, inklusive

 

 

 

 

 

 

 

 

förstoppning och

 

 

 

 

 

 

 

 

muntorrhet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lever och gallvägar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Övergående,

 

 

 

 

 

 

 

 

Hepatit (inklusive

 

asymtomatiska

 

 

 

 

 

 

 

hepatocellulär,

 

förhöjningar av

 

 

 

 

 

 

 

kolestatisk eller

 

leveramino-

 

 

 

 

 

 

 

 

blandad leverskada) 11

Mycket vanlig

 

Vanlig

 

 

 

Mindre vanlig

 

Sällsynt

 

 

transferaser

 

 

 

 

 

 

 

 

(ALAT, ASAT),

 

 

 

 

 

 

 

särskilt i början av

 

 

 

 

 

 

 

behandlingen (se

 

 

 

 

 

 

 

avsnitt 4.4)

 

 

 

 

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Utslag

 

 

 

Fotosensitivitetsreaktioner

 

 

 

 

 

 

 

 

Alopeci

 

 

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

 

 

 

 

 

Artralgi9

 

 

 

 

 

Rabdomyolys11

Njurar och urinvägar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Urininkontinens,

 

Urinträngningar

 

 

 

 

 

 

 

urinretention,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urinträngningar11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erektil dysfunktion

 

Amenorré

 

Priapism12

 

 

hos män

 

 

Bröstförstoring

 

försäljning

 

 

 

 

 

 

 

 

Minskad libido hos

 

Galaktorré hos kvinnor

 

 

 

båda könen

 

 

 

 

för

 

 

 

 

 

Gynekomasti/bröstförstorin

 

 

 

 

 

 

 

 

g hos män

 

 

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

 

 

 

 

Asteni

 

 

 

 

godkänt

 

 

 

 

Trötthet

 

 

 

 

 

 

 

Ödem

 

 

 

 

 

 

 

 

Feber10

 

 

 

 

 

 

Undersökningar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Förhöjd plasma-

 

Förhöjt alkaliskt

 

Ökad total bilirubinnivå

 

prolaktinnivå8

 

fosfatas10

längre

 

 

 

 

 

Hög

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kreatinfosfokinas-

 

 

 

 

 

 

nivå11

inte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hög gamma-

 

 

 

 

 

 

 

 

glutamyltransferas

 

 

 

 

 

 

 

är

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nivå10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hög urinsyranivå10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Frekvens okänd

Graviditet, puerperium och perinatalperiod

 

 

 

 

1 Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neonatalt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

utsättningssyndrom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(se avsnitt 4.6)

Kliniskt signifikant viktuppgång observerades för alla grupper jämfört med Body Mass Index (BMI) vid studiens start. Vid korttidsbehandling (median behandlingstid 47 dagar) var viktuppgång med ≥7% jämfört med kroppsvikten vid studiens början mycket vanligt (22,2%), viktuppgång med ≥15% var vanligt (4,2%) och ≥25% var mindre vanligt (0,8%). Under långtidsbehandling (minst 48 veckor) var det mycket vanligt (64,4%, 31,7% respektive 12,3%) att patienterna fick en viktuppgång på ≥7%, ≥15% och ≥25% jämfört med kroppsvikten vid studiens början.

2De största ökningarna i fastande lipidvärden (totalkolesterol, LDL-kolesterol och triglycerider) inträffade för patienter som inte visade några störningar i lipidomsättningen vid studiens början.

3Normala värden (<5,17 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥6,2 mmol/l). Förändringar i totalkolesterolvärden vid fasta från gränsfall (≥5,17 mmol/l - <6,2 mmol/l) vid studiens början till höga (≥6,2 mmol/l) var mycket vanligt.

4Normala nivåer fasteglukos (<5,56 mmol/l) vid studiens början ökade till höga (≥7 mmol/l). Förändringar i fasteglukos från gränsfall (≥5,56 - <7 mmol/l) vid studiens början till höga (≥7 mmol/l) var mycket vanligt.

5Normala värden (<1,69 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥2,26 mmol/l). Förändringar i triglyceridvärden vid fasta från gränsfall (≥1,69 mmol/l - <2,26 mmol/l) vid studiens början till höga (≥2,26 mmol/l) var mycket vanligt.

6I kliniska prövningar var incidensen parkinsonism och dystoni hos olanzapinbehandlade patienter numeriskt högre, men skillnaden var inte statistiskt signifikant jämfört med placebobehandlade patienter. Olanzapinbehandlade patienter hade lägre incidens parkinsonism, akatisi och dystoni jämförelse med titrerade doser av haloperidol. Eftersom det saknas detaljerad information om

tidigare individuella akuta och tardiva extrapyramidala rörelsestörningar, kan man

närvarande

inte dra slutsatsen att olanzapin orsakar mindre tardiv dyskinesi och/eller andra tardiva

extrapyramidala syndrom.

 

försäljning

 

 

7Akuta symtom som svettningar, sömnlöshet, tremor, ångest, illamående och kräkningar har

rapporterats vid abrupt utsättande av olanzapin.

för

 

 

8 I kliniska prövningar som pågick upp till 12 veckor, överskredgodkäntprolaktinkoncentrationerna i plasma

den övre normalgränsen för ungefär 30% av de olanzapinbehandlade patienterna, som hade normala prolaktinvärden vid studiens början. För majoriteten av dessa patienter var förhöjningarna generellt låga, och kvarstod på en nivå under det dubbla värdet för den övre normalgränsen.

 

 

 

längre

9 Biverkningar identifierade från kliniska prövningar i den integrerade olanzapindatabasen.

Bedömt från mätvärden från kliniska prövningar i den integrerade olanzapindatabasen.

 

 

inte

 

 

Biverkningar identifierade från spontana postmarketingrapporter med frekvensen fastställd med

hjälp av den integrerade olanzapindatabasen.

 

 

är

 

 

 

Biverkningar identifierade från spontana postmarketingrapporter med frekvensen fastställd vid

övre gränsen av 95% konfidensintervall med hjälp av den integrerade olanzapindatabasen.

 

Läkemedlet

 

 

 

Långtidsbehandling (minst 48 veckor)

 

Andelen patienter som hade ogynnsamma, kliniskt signifikanta förändringar gällande viktuppgång, glukos, total/LDL/HDL kolesterol eller triglycerider, ökade med tiden. Hos vuxna patienter som fick 9-12 månaders behandling, minskade ökningen av medelblodglukosvärdet efter ungefär 6 månader.

Ytterligare information om speciella patientgrupper

I kliniska studier på äldre patienter med demens, har olanzapinbehandling resulterat i en högre mortalitetsincidens och en högre frekvens av cerebrovaskulära biverkningar jämfört med placebo (se även avsnitt 4.4). Gångrubbningar och fall är mycket vanliga biverkningar vid användning av olanzapin till denna patientgrupp. Pneumoni, förhöjd kroppstemperatur, letargi, erytem, synhallucinationer och urininkontinens rapporterades som vanliga biverkningar.

I kliniska studier på patienter med läkemedelsinducerad (dopaminagonist) psykos i samband med Parkinsons sjukdom har försämring av symtomen vid Parkinsons sjukdom och hallucinationer rapporterats som mycket vanliga och mer frekventa än med placebo.

I en klinisk studie av patienter med bipolär mani gav kombinationsbehandling med valproat och olanzapin upphov till neutropeni med en frekvens av 4,1 %; en möjlig bidragande faktor kan vara

höga plasmanivåer av valproat. Olanzapin som administrerats tillsammans med litium eller valproat gav ökad frekvens (≥10 %) av tremor, muntorrhet, ökad aptit och viktökning. Talsvårigheter rapporterades också som vanliga. Vid kombinationsbehandling av olanzapin och litium eller seminatriumvalproat förekom en ökning i kroppsvikt om 7 % hos 17,4 % av patienterna under den akuta behandlingen (upp till 6 veckor), jämfört med kroppsvikten före studiens början. Långtidsbehandling (upp till 12 månader) med olanzapin vid profylax av återfall i bipolär sjukdom gav en ökning i kroppsvikt om ≥7 % hos 39,9 % av patienterna, jämfört med kroppsvikten före studiens början.

Pediatrisk population

Olanzapin är inte indikerat för behandling av barn och ungdomar under 18 år. Även om inga

jämförande kliniska studier mellan ungdomar och vuxna har utförts jämfördes data från studier på ungdomar med data från studier på vuxna.

patientgruppen, jämfört med vuxna med jämförbar exponering. Omfattningen försäljningav viktuppgången och andelen ungdomar som hade kliniskt signifikant viktuppgång var större hos de som fick

I följande tabell upptas de biverkningar som rapporterats i högre frekvens hos ungdomar (i åldrarna

13-17 år) än hos vuxna eller biverkningar som endast identifierats vid kliniska korttidsstudier på ungdomar. Kliniskt signifikant viktuppgång (≥7 %) tycks uppträda oftare hos den unga

långtidsbehandling (minst 24 veckor) jämfört med de som fick korttidsbehandling.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Följande

 

 

 

 

 

för

frekvensangivelser används: mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100 till <1/10).

 

 

 

 

 

Metabolism och nutrition

 

 

 

 

Mycket vanlig: viktuppgång13, förhöjd triglyceridnivå14, ökad aptit.

 

Vanlig: förhöjd kolesterolnivå15

 

 

godkänt

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

 

 

Mycket vanlig: sedering (inklusive hypersomni, letargi, somnolens).

 

Magtarmkanalen

 

 

 

 

 

Vanlig: muntorrhet.

 

 

 

 

 

Lever och gallvägar

 

 

längre

 

 

 

 

 

 

 

Mycket vanlig: förhöjda nivåer av leveraminotransferaser

 

(ALAT/ASAT, se avsnitt 4.4).

 

 

 

 

Undersökningar

 

inte

 

 

 

 

 

 

 

 

Mycket vanlig: minskat totalbilirubin, ökat GGT, förhöjd plasmaprolaktinnivå16..

 

är

 

 

 

 

13 Vid korttidsbehandling (median behandlingstid 22 dagar) var viktuppgång om ≥7% av

kroppsvikten (kg) från studiens början mycket vanlig (40,6%), viktuppgång om ≥15% av

kroppsvikten från studiens början var vanlig (7,1%) och ≥25% var vanlig (2,5%). Under

Läkemedlet

 

 

 

 

 

långtidsbehandling (minst 24 veckor), fick 89,4% en viktuppgång om ≥7%, 55,3% en viktuppgång om ≥15% och 29,1% en viktuppgång om ≥25% av kroppsvikten från studiens början.

14 Normala värden (<1,016 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥1,467 mmol/l). Förändringar i triglyceridvärden vid fasta från gränsfall (≥1,016 mmol/l - <1,467 mmol/l) vid studiens början till höga (≥1,467 mmol/l).

15 Förändringar i totalt kolesterolvärde vid fasta från normalt vid studiens början (<4,39 mmol/l) till högt (≥5,17 mmol/l) var vanligt. Förändringar i totalt kolesterolvärde vid fasta från gränsfall vid studiens början (≥4,39 - <5,17 mmol/l) till högt (≥5,17 mmol/l) var mycket vanligt.

16 Förhöjda plasmaprolaktinnivåer rapporterades hos 47,4 % av de unga patienterna.

4.9 Överdosering

Symtom

Mycket vanliga symtom vid överdosering ( 10 % incidens) är takykardi, agitation/aggressivitet, dysartri, olika extrapyramidala symtom och sänkt medvetandegrad alltifrån sedering till koma.

Andra medicinskt viktiga sequela är delirium, krampanfall, koma, eventuellt malignt neuroleptikasyndrom, respiratorisk depression, aspiration, hypertoni eller hypotoni, hjärtarrytmier ( 2 % av överdoseringsfallen) och hjärt- och andningsstillestånd. Dödsfall har rapporterats vid akut överdosering om endast 450 mg men överlevnad har även rapporterats efter akut överdosering med cirka 2 g oralt olanzapin.

Behandling

kol). Tillförsel av aktivt kol har visats reducera den orala biotillgängligheten av olanzapin med 50- 60 %.

Det finns ingen antidot till olanzapin. Framkallande av kräkning rekommenderas ej. Standardbehandling vid överdosering kan vara indicerad (t ex ventrikelsköljning,försäljningtillförsel av aktivt användas eftersom betastimulering kan förvärra hypotoni. Kardiovaskulär uppföljning är nödvändig

Symtomatisk behandling och klinisk uppföljning av vitalfunktioner, inkluderande behandling av

hypotoni och cirkulatorisk kollaps samt understödjande av andningsfunktionen, bör ges förhållande

till klinisk status. Adrenalin, dopamin eller annan sympatomimetika med betaagonisteffekt ska inte

för att upptäcka eventuella arrytmier. Medicinsk övervakning och uppföljning bör fortsätta tills

patienten återhämtat sig.

för

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

 

 

 

längre

godkänt

Farmakoterapeutisk grupp: Dibensodiazepiner, diazepin, oxazepin och tiazepin ATC kod: N05A

H03.

 

 

 

 

Farmakodynamisk effekt

 

inte

 

 

Olanzapin är ett neuroleptikum, ett medel mot mani och en stämningsstabiliserare som uppvisar en

bred farmakologisk profil för en rad olika receptorer.

 

 

är

 

 

 

I de prekliniska studierna visade olanzapin (Ki <100 nM) receptoraffinitet för serotonin 5HT2A/2C,

5HT3, 5HT6; dopamin D1, D2, D3, D4, D5; kolinerga muskarinreceptorer M1-M5; 1-

Läkemedlet

 

 

 

 

adrenoreceptorer och histamin-H1-receptorer. Beteendestudier på djur visade 5HT, dopamin och kolinerg antagonism som bekräftar receptorbindningsprofilen. Olanzapin uppvisade större in vitro affinitet för serotonin 5HT2 än för dopamin-D2-receptorn och större 5HT2 in vivo aktivitet än D2. Elektrofysiologiska studier visade att olanzapin selektivt minskade aktiviteten vid mesolimbiska (A10) dopaminerga neuron men hade liten effekt på de striatala (A9) förgreningarna som är involverade i de motoriska funktionerna. Olanzapin minskar ett stereotypt beteende, ett mått på antipsykotisk effekt, i lägre doser än de som ger katalepsi (motorisk biverkan). Till skillnad från vissa andra neuroleptika ökar olanzapin svaret i ett "anxiolytiskt" test.

Resultat från en PET-studie (Positron Emission Tomography) med friska försökspersoner som givits en oral engångsdos av 10 mg visar att olanzapin binds mer till 5HT2A än dopamin-D2-receptorn. I ytterligare en studie (Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) imaging study)

på schizofrena patienter konstaterades att patienter som svarade på olanzapin hade lägre bindningsgrad till striatal D2 än de patienter som svarade på typiska neuroleptika och risperidon, en effekt jämförbar med klozapins.

Klinisk effekt

I 2 av 2 placebokontrollerade studier och 2 av 3 studier med aktiv kontroll, inkluderande över 2 900 schizofrena patienter med både positiva och negativa symtom, visade olanzapin en statistiskt signifikant förbättring av både negativa och positiva symtom.

En internationell, dubbelblind, jämförande studie inkluderande 1 481 patienter med schizofreni, schizoaffektivt syndrom och andra schizofreniliknande tillstånd med varierande grad av åtföljande depressiva symtom (basmedelvärde 16,6 på Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) har genomförts. Den visade att olanzapin, vid en prospektiv sekundäranalys, gav en förändring av sinnesstämningsgraden, mätt från studiens början till dess slut. Denna var statistiskt signifikant (p=0,001) och gav en förbättring med -6,0 i jämförelse med haloperidol (-3,1).

Olanzapin uppvisade bättre effekt än placebo och seminatriumvalproat i att reducera de maniska symtomen under 3 veckor hos patienter med maniska eller blandade episoder av bipolär sjukdom. Olanzapin visade också jämförbar effekt med haloperidol vad beträffar andelen patienter med förbättring av maniska och depressiva symtom vid 6 och 12 veckor. I en studie där olanzapin gavs i kombination med litium eller valproat i minst 2 veckor gav tillägget av 10 mg olanzapin större reduktion av de maniska symtomen än enbart litium eller valproat efter 6 veckor.

Olanzapin visade sig statistiskt signifikant överlägset placebo vad beträffar återfall bipolär

sjukdom, som var primär endpoint, i en 12-månaders studie av återfall hos patienterförsäljningmed maniska

episoder, som förbättrats med olanzapin och sedan randomiserats till antingen olanzapin eller

placebo. Olanzapin visade sig också statistiskt signifikant bättre

placebo i att förhindra både

återfall i mani och återfall i depression.

för

 

I en annan 12-månadersstudie av återfall hos patienter med maniska episoder, som förbättrats med en kombination av olanzapin och litium och sedan randomiserats till enbart olanzapin eller enbart

litium, var olanzapin inte sämre än litium vad beträffar återfall i bipolär sjukdom, som var primär

endpoint: skillnaden var dock inte statistiskt signifikantgodkänt(olanzapin 30,0 %, litium 38,3 %;

p = 0,055).

längre

 

I en 18-månadersstudie på patienter med maniska eller blandade episoder, där patienterna

stabiliserats med olanzapin och litium eller valproat, var långtidsbehandling med olanzapin i

kombination med litium eller valproat inte statistiskt signifikant bättre än antingen litium eller

valproat enbart i att förhindra återfall bipolär sjukdom, definierad enligt nuvarande diagnostiska

kriteria.

är

inte

 

Pediatrisk population

 

 

 

Erfarenheten från ungdomar (i åldrarna 13-17 år) är begränsad till kottidsdata avseende effekt vid

schizofreniLäkemedlet(6 veckor) och mani i samband med bipolär I-störning (3 veckor) på färre än

200 ungdomar. Olanzapin gavs i flexibel dos, med start på 2,5 mg och därefter upp till 20 mg dagligen. Under behandlingen med olanzapin ökade ungdomarna väsentligt mer i vikt, jämfört med vuxna. Förändringarna i fastevärden av totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider och prolaktin (se avsnitt 4.4 och 4.8) var större hos ungdomar än hos vuxna. Data saknas om bibehållen effekt och data om långtidssäkerheten är begränsade (se avsnitt 4.4 och 4.8).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Olanzapin absorberas väl efter oral administrering, och maximal plasmakoncentration nås efter 5- 8 timmar. Absorptionen påverkas ej av föda. Absolut oral biotillgänglighet i förhållande till intravenös administrering har ej undersökts.

Distribution

Plasmaproteinbindningsgraden är ca 93 % i koncentrationsintervallet 7 - ca 1 000 ng/ml. Olanzapin är huvudsakligen bundet till albumin och alfa1-glykoproteinsyra.

Metabolism

Olanzapin metaboliseras i levern genom konjugering och oxidering. Den cirkulerande huvudmetaboliten är 10-N-glukuroniden, som ej passerar blod-hjärnbarriären. Bildningen av N- desmetyl- och 2-hydroximetylmetaboliterna sker via cytokromerna P450-CYP1A2 och P450- CYP2D6. Båda dessa metaboliter uppvisar betydligt lägre in vivo farmakologisk effekt än olanzapin i djurstudier. Den dominerande farmakologiska aktiviteten kommer från modermolekylen olanzapin.

Eliminering

Den terminala halveringstiden efter oral administrering till friska försökspersoner varierar beroende på ålder och kön.

Friska, äldre (65 år och äldre) försökspersoner har en förlängd halveringstid jämfört med yngre

olanzapin är dock jämförbar mellan kvinnor (n=467) och män (n=869).

försäljning

försökspersoner (medelvärde 51,8 mot 33,8 timmar) och clearance är reducerat (17,5 mot

18,2 l/timme). Den farmakokinetiska variabiliteten hos äldre personer ligger dock inom samma intervall som för yngre personer. Hos 44 patienter >65 år med schizofreni, som erhållit olanzapindoser från 5 till 20 mg per dag, konstaterades inte någon skillnad i biverkningsprofil.

Halveringstiden hos kvinnor i jämförelse med män är något förlängd (medelvärde 36,7 mot

32,3 timmar) och clearance är reducerat (18,9 mot 27,3 l/timme). Biverkningsprofilen av 5-20 mg

Nedsatt njurfunktion

godkänt

för

 

Ingen signifikant skillnad i halveringstid har konstaterats för patienter med försämrad njurfunktion (kreatininclearance <10 ml/minut) i jämförelse med friska försökspersoner (medelvärde 37,7 mot 32,4 timmar), ej heller i clearance (21,2 mot 25,0 l/timme). Massbalansstudier har visat att cirka 57 % av olanzapin utsöndras, huvudsakligen som metaboliter, i urinen.

Rökare

längre

 

Hos rökande försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion förlängs halveringstiden (39,3 timmar), och clearance (18,0 l/timme) är reducerat i jämförelse med icke-rökande, friska försökspersoner (48,8 respektive 14,1 l/timme).

 

inte

Halveringstiden är längre hos icke-rökare i jämförelse med rökare (män och kvinnor) (38,6

respektive 30,4) och clearance är reducerat (18,6 respektive 27,7 l/timme).

är

 

Plasmaclearance av olanzapin är lägre hos äldre jämfört med yngre personer, hos kvinnor jämfört

Inga skillnader i farmakokinetiska parametrar mellan kaukasiska, japanska eller kinesiska försökspersoner har konstaterats.

med män och hos icke-rökare jämfört med rökare. Variabiliteten i de farmakokinetiska egenskaperna förLäkemedletolanzapin är dock större mellan individer än den inverkan som ålder, kön eller rökning har på clearance och halveringstid.

Pediatrisk populationUngdomar (i åldrarna 13-17 år): Olanzapins farmakokinetik är likartad hos ungdomar och vuxna. I kliniska studier utsattes ungdomar för i genomsnitt 27 % mer olanzapin. Demografiska skillnader mellan ungdomar och vuxna inkluderar en lägre genomsnittlig kroppsvikt, och färre ungdomar var rökare. Sådana faktorer bidrar möjligen till den högre genomsnittliga exponering som observerats hos ungdomar.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Akut toxicitet (vid engångsdos)

Symtomen på oral toxicitet hos gnagare är desamma som för andra potenta neuroleptiska substanser: hypoaktivitet, koma, tremor, kloniska kramper, salivavsöndring och minskad viktökning. I medeltal är den letala dosen ca 210 mg/kg (mus) och 175 mg/kg (råtta). Hund tolererar en singel oral dos upp

till 100 mg/kg utan dödsfall. Kliniska tecken inkluderar sedering, ataxi, tremor, ökad hjärtfrekvens, ansträngd andning, mios och anorexi. Hos apa har engångsdoser upp till 100 mg/kg resulterat i utmattning och vid högre doser, sänkt medvetandegrad.

Kronisk toxicitet

I 3-månadersstudier på mus och 1-årsstudier på råtta och hund är de dominerande effekterna CNS- depression, antikolinerga effekter och perifera hematologiska störningar. Tolerans utvecklas mot CNS-depression. Tillväxtparametrarna minskar vid höga doser. Reversibla effekter av förhöjda prolaktinvärden hos råtta inkluderar minskad ovarie- och livmodervikt och morfologiska förändringar i det vaginala epitelet och i bröstkörtlarna.

Hematologisk toxicitet

Effekter på de hematologiska parametrarna ses hos samtliga djurarter. De omfattar dosrelaterad minskning av cirkulerande leukocyter hos mus och icke-specifik minskning av cirkulerande leukocyter hos råtta; dock ses inga tecken på benmärgscytotoxicitet. Reversibel neutropeni, trombocytopeni eller anemi kan ses hos några hundar som behandlats med 8 eller 10 mg/kg/dag (AUC 12-15 gånger större än hos människa efter en dos av 12 mg). Hos hundar med cytopeni ses inga negativa effekter på stamceller och prolifererande celler i benmärgen.

Reproduktionstoxikologi

för

försäljning

Olanzapin har inga teratogena effekter. Sedering påverkar parningsförmågan hos hanråttor.

Östrogencykeln påverkas vid doser på 1,1 mg/kg (3 gånger den maximala dosen för människa) och

Mutagenicitetgodkänt

reproduktionsparametrar påverkas hos råttor som får 3 mg/kg (9 gånger maximal humandos). Hos

avkomman till råttor som erhållit olanzapin ses försening i fetal utveckling och övergående minskad aktivitet.

Olanzapin visar inga mutagena eller klastogena effekter i något av standardtesten, som omfattar mutagenicitetstest på bakterier samt in vitro och in vivo däggdjurstest.

Karcinogenicitet

Baserat på resultat från studier på mus och råtta dras slutsatsen att olanzapin inte har någon

karcinogen effekt.

 

inte

längre

 

 

6.

 

 

 

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

 

är

 

 

Förteckning över hjälpämnen

 

Tablettkärna

 

 

 

Laktosmonohydrat,

 

 

 

Majsstärkelse

 

 

 

Hydroxipropylcellulosa

 

 

 

Magnesiumstearat

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

Tablettdragering

Opadry Blå innehållande:

Hypromellos (E464)

Titandioxid (E171)

Polyetylenglykol 6000

Indigokarmin aluminiumlackfärg (E132)

Briljantblått FCF aluminiumlackfärg (E133)

Järnoxidsvart (E172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen.

Förvaras vid högst 30°C.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

 

 

 

försäljning

Inga särskilda anvisningar.

 

 

 

 

Kallpressad aluminiumtryckpack med 28 eller 56 tabletter per förpackning.

 

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

 

 

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

 

 

 

Esher

 

 

 

 

godkänt

för

 

 

 

 

 

 

 

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

 

Cipla (EU) Limited

 

 

 

 

 

 

Hillbrow House

 

 

 

 

 

 

Hillbrow Road

 

 

längre

 

 

 

Surrey

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KT10 9NW

 

 

 

 

 

 

Storbritannien

 

inte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

 

 

EU/1/07/426/010 - Olanzapine Cipla - 15 mg - filmdragerade tabletter - 28 tabletter per ask

 

 

är

 

 

 

 

 

EU/1/07/426/011 - Olanzapine Cipla - 15 mg - filmdragerade tabletter - 56 tabletter per ask

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 14 november 2007

 

 

 

Datum för senast förnyat godkännande: 01 oktober 2012

 

 

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

 

 

{MM/ ÅÅÅÅ}

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel