Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Paglitaz (pioglitazone hydrochloride) – Produktresumé - A10BG03

Updated on site: 09-Oct-2017

Namn på medicineringPaglitaz
ATC-kodA10BG03
Ämnepioglitazone hydrochloride
TillverkareKrka, d.d., Novo mesto

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Paglitaz 15 mg

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 15 mg pioglitazon som pioglitazonhydroklorid.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje tablett innehåller 88,83 mg laktos (se avsnitt 4.4).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Tablett

 

 

försäljning

 

 

 

Tabletterna är vita till benvita med avfasade kanter och märkta ”15” på ena sidan av tabletten

(diameter 7,0 mm).

 

för

 

4.

KLINISKA UPPGIFTER

godkänt

 

 

 

 

4.1

Terapeutiska indikationer

 

 

 

Pioglitazon är indicerat som andra eller tredje linjens behandling av diabetes mellitus typ 2 enligt nedanstående beskrivning:

som monoterapi

 

 

-

till vuxna patienter (speciellt övervikti

a patienter) där kost och motion givit otillräcklig

 

kontroll och för vilka metformin r o

mpligt på grund av kontraindikationer eller intolerans;

 

 

längre

som kombinationsbehandling med

-metformin, till vuxna pat e ter (speciellt överviktiga patienter) med otillräcklig glykemisk kontroll trots maximal tolererbar dos av metformin i monoterapi;

-en sulfonureid, endast till vuxna patienter med intolerans mot metformin eller för vilka

metformin är kontraindicerat, och med otillräcklig glykemisk kontroll trots maximal tolererbar dos av en sulfonureid i monoterapi.inte

 

Läkemedlet

som trippelko

binationsbehandling

-

m tfor

in och en sulfonureid, till vuxna patienter (speciellt överviktiga patienter) med

 

otillräcklig glykemisk kontroll trots kombination med två perorala diabetesmedel.

-Pioglitazon är även indicerat som kombinationsbehandling med insulin till vuxna patienter med diabetes mellitus typ 2 med otillräcklig glykemisk kontroll av insulinbehandling och för vilka metformin är olämpligt på grund av kontraindikationer eller intolerans (se avsnitt 4.4).

Efter behandlingsstart med pioglitazon skall patienten kontrolleras efter 3 till 6 månader för att se att effekten av behandlingen är tillfredställande (t.ex. reduktion av HbA1c). Hos patienter som inte responderar tillfredställande skall pioglitazonbehandlingen avslutas. På grund av möjliga risker med långtidsanvändning skall behandlingen utvärderas av läkare med jämna mellanrum för att säkra att effekten av behandlingen kvarstår (se avsnitt 4.4).

Patienter med nedsatt njurfunktion

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Pioglitazondoseringen inleds med 15 mg eller 30 mg en gång om dagen. Dosen kan höjas stegvis upp till 45 mg en gång om dagen.

I kombination med insulin kan den gällande insulindosen bibehållas vid insättandet av pioglitazon. Om hypoglykemi uppkommer skall insulindosen reduceras.

Speciella patientgrupper

Äldre

försäljning

 

Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter (se avsnitt 5.2). Behandlingen skall i ledas med lägsta tillgängliga dos och dosen skall sedan ökas gradvis, särskilt när pioglitazon används i kombination med insulin (se avsnitt 4.4 Vätskeretention och hjärtsvikt).

Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion (k eatininclearance

› 4 ml/min) (se avsnitt 5.2). Information från dialyserade patienter saknas, och därför skall pioglitazon

inte användas till sådana patienter.

 

för

 

 

Patienter med nedsatt leverfunktion

 

 

Pioglitazon skall inte användas till patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Pediatrisk population

godkänt

 

Administreringssätt

inte

längre

 

 

 

 

är

 

Säkerhet och effekt av Paglitaz hos barn och u domar under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Tabletter med pioglitazon tas o alt en gång dagligen, i samband med måltid eller på fastande mage. Tabletterna skall sväljas med ett glas vatten.

-Läkemedletöv rkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

-hjärtsvikt eller tidigare hjärtsvikt (NYHA klass I till IV)

-nedsatt leverfunktion

-diabetisk ketoacidos

-blåscancer eller tidigare blåscancer

-outredd makroskopisk hematuri

4.4Varningar och försiktighet

Vätskeretention och hjärtsvikt

Pioglitazon kan ge upphov till vätskeretention, vilket kan förvärra eller utlösa hjärtsvikt. Vid behandling av patienter med minst en riskfaktor för hjärtsvikt (t ex tidigare hjärtinfarkt eller symtomgivande kranskärlssjukdom eller äldre) skall läkaren påbörja behandlingen med den lägsta möjliga dosen, som sedan ökas stegvis. Patienterna skall observeras med avseende på tecken och

symtom på hjärtsvikt, viktökning eller ödem, särskilt de patienter som har reducerad hjärtreserv. Fall av hjärtsvikt har rapporterats efter det att preparatet börjat marknadsföras, när pioglitazon använts i kombination med insulin eller av patienter med tidigare hjärtsvikt. Patienterna skall observeras med avseende på tecken och symtom på hjärtsvikt, viktökning och ödem när pioglitazon används i kombination med insulin. Eftersom insulin och pioglitazon båda kan ge vätskeretention kan samtidig tillförsel öka risken för ödem. Efter marknadsintroduktion har fall av perifera ödem och hjärtsvikt rapporterats hos patienter som samtidigt använt pioglitazon och icke-steroida antiinflammatoriska medel inklusive selektiva COX-2 hämmare. Behandlingen med pioglitazon skall avbrytas om hjärtstatus försämras.

En studie som utvärderar pioglitazons kardiovaskulära effekter har utförts på patienter yngre än 75 år med diabetes mellitus typ 2 och med redan befintlig, större makrovaskulär sjukdom. Pioglitazon eller placebo gavs som tillägg till pågående behandling mot diabetes och kardiovaskulär sjukdom i upp till 3,5 år. En ökning av antalet hjärtsviktsrapporter sågs, vilket emellertid inte ledde till en ökad mortalitet i denna studie.

Äldre

Kombinationsbehandling med insulin skall övervägas mycket noga till äldre patienter på grund av

ökad risk för allvarlig hjärtsvikt.

försäljning

 

På grund av åldersrelaterade risker (speciellt blåscancer, frakturer och hjärtsvikt), skall fördelar och

 

 

för

risker vägas noga mot varandra både innan uppstart och under beha dling av äldre patienter.

Blåscancer

godkänt

 

 

 

I en metaanalys över kontrollerade kliniska studier rapp rterades blåscancer oftare för patienter som

exponerats för studieläkemedel i mindre än ett år vid diagnostidpunkten för blåscancer kvarstod 7 fall

fått pioglitazon (19 fall hos 12506 patienter, 0,15 %) jämfört med kontrollgrupperna (7 fall hos 10212 patienter, 0,07 %) HR=2,64 (95 % CI 1,11–6,31),längreP=0,029). Efter uteslutande av patienter som

för pioglitazon (0,06 %) och 2 fall (0,02 %) in kontrollgrupperna. Tillgängliga epidemiologiska data tyder också på en liten ökad risk för blåsca cer hos diabetiker som behandlats med pioglitazon,

speciellt för patienter med de längsta behandlingstiderna och med de högsta kumulativa doserna. En möjlig risk efter korttidsbehandlingintekan inte uteslutas.

Riskfaktorer för blåscancer skall utvärderas innan uppstart med pioglitazonbehandling (riskfaktorer inkluderar ålder, rökvanor,äry kesmässig exponering för vissa kemikalier eller behandling med

Patienter skall uppmanas att genast söka kontakt med sin läkare om makroskopisk hematuri, eller andra symptom som dysuri eller urinträngningar uppkommer under behandling.

kemoterapi, t.ex. cyklofosfamid eller tidigare strålning i pelvisregionen). Makroskopisk hematuri skall undersökasLäkemedletinnan behandling med pioglitazon startas.

Kontroll av l verfunktion

Sällsynta fall av hepatocellulär dysfunktion har rapporterats efter marknadsföring (se avsnitt 4.8). Det rekommenderas därför att leverenzymer kontrolleras regelbundet hos patienter som behandlas med pioglitazon. Leverenzymer skall kontrolleras före behandlingsstart med pioglitazon hos alla patienter. Behandling med pioglitazon skall inte påbörjas hos patienter med förhöjda leverenzymvärden (ALT> 2,5 gånger övre normalgräns) eller med något annat tecken på leversjukdom. Efter påbörjad behandling med pioglitazon rekommenderas regelbunden kontroll av leverenzymer baserat på kliniskt behov. Om ALT-värdet ökar till 3 gånger övre normalgräns under pioglitazonbehandlingen, skall förnyad kontroll göras så snart som möjligt. Om ALT-värdet kvarstår på > 3 gånger övre gräns för normalvärdet skall behandlingen avbrytas. Om en patient får symtom på leverdysfunktion, t ex oförklarligt illamående, kräkningar, buksmärta, trötthet, anorexi och/eller mörk urin skall leverenzymerna kontrolleras. Beslut om fortsatt behandling av patienten skall grundas på klinisk bedömning i avvaktan på utvärdering av laboratorievärden. Om gulsot observeras ska läkemedlet

sättas ut.

Viktökning

Dosberoende viktökning observerades i de kliniska studierna med pioglitazon, vilket kan bero på ansamling av fett och i vissa fall vätskeretention. I vissa fall kan viktuppgång vara ett symtom på hjärtsvikt, och därför bör vikten noggrant följas. Kosten utgör en del i diabetesbehandlingen.

Patienterna skall rådas att strikt hålla sig till en kalorikontrollerad diet.

Hematologi

En liten reduktion av hemoglobin (i genomsnitt 4% relativ reduktion) och hematokrit (4,1% relativ reduktion), som följd av hemodilution, observerades under behandling med pioglitazon. Liknande förändringar (hemoglobin 3–4% och hematokrit 3,6–4,1%, relativ reduktion) observerades hos patienter som behandlats med metformin och i lägre grad även hos patienter som behandlats med sulfonureid och insulin (hemoglobin 1–2% och hematokrit 1–3,2%, relativ reduktion) i ko trollerade jämförande prövningar med pioglitazon.

Hypoglykemi

försäljning

 

Som en följd av förbättrad insulinkänslighet kan patienter som behandlas med pioglitazon i

kombination med en sulfonureid (dubbel eller trippelbehandling) eller insulin (dubbelbehandling),

 

 

för

löpa risk för dosrelaterad hypoglykemi. En dosreduktion av sulfo ureiden eller insulin kan vara

nödvändig.

godkänt

 

Ögon

 

 

 

Fall av nyuppkomna eller förvärrade tillstånd av diabetesrelaterat makulaödem, med minskad synskärpa, har rapporterats efter marknadsföring n m d tiazolidindioner, inklusive pioglitazon. Många av dessa patienter upplevde samtidigt perifert ödem. Det är oklart huruvida det finns ett direkt samband mellan pioglitazon och makulaödem, men om patienterna rapporterar försämrad synskärpa bör förskrivarna vara observanta på eventuell förekomst av makulaödem. Remiss till ögonläkare bör i

detta fall övervägas.

inte

längre

Övrigt

 

 

 

I en sammanslagen analys av biverkningar avseende benfrakturer från randomiserade, kontrollerade,

dubbelblinda kliniska prövningarär på över 8100 pioglitazonbehandlade patienter och 7400 patienter behandladeLäkemedletmed jämför lsepreparat, i upp till 3,5 år, sågs en ökad incidens av benfrakturer hos kvinnor.

Frakturer observerades hos 2,6% av kvinnorna som tog pioglitazon jämfört med 1,7% av kvinnorna som behandlades med ett jämförelsepreparat. Någon ökning i frakturincidens observerades inte hos män som b handlades med pioglitazon (1,3%) jämfört med jämförelsepreparat (1,5%).

Den beräknade frakturincidensen var 1,9 frakturer per 100 patientår hos kvinnor behandlade med pioglitazon och 1,1 frakturer per 100 patientår hos kvinnor som behandlades med ett jämförelsepreparat. Den observerade överrisken för frakturer hos pioglitazonbehandlade kvinnor som observerats i detta underlag är därför 0,8 frakturer per 100 patientår med behandling.

I den 3,5-åriga PROactive-studien angående kardiovaskulär risk, hade 44/870 (5,1%; 1,0 frakturer per 100 patientår) av de pioglitazonbehandlade kvinnliga patienterna frakturer jämfört med 23/905 frakturer (2,5%; 0,5 frakturer per 100patientår) av de kvinnliga patienter som behandlades med jämförelsepreparat. Någon ökning i frakturincidens observerades inte hos män som behandlades med pioglitazon (1,7%) jämfört med jämförelsepreparat (2,1%).

Vissa epidemiologiska studier har visat en liknande ökad risk för frakturer hos både män och kvinnor.

Risken för fraktur bör beaktas vid långtidsbehandling av patienter med pioglitazon.

Som en följd av förstärkt insulinaktivitet kan behandling med pioglitazon medföra att ägglossningen återkommer hos patienter med polycystiskt ovariesyndrom. Dessa patienter kan vara i riskzonen för graviditet. Patienterna bör vara medvetna om risken för graviditet, och om en patient önskar bli gravid eller om graviditet inträffar skall behandlingen avbrytas (se avsnitt 4.6).

Pioglitazon skall användas med försiktighet vid samtidig administrering av CYP450 2C8-hämmare (t ex gemfibrozil) eller -inducerare (t ex rifampicin). Glykemisk kontroll skall monitoreras noggrant. Ändring av pioglitazondosen inom det rekommenderade dosintervallet eller ändringar i diabetesbehandling skall övervägas (se avsnitt 4.5).

Paglitaz tabletter innehåller laktosmonohydrat och skall därför inte ges till patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.

försäljning

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har visat att pioglitazon inte har någon relevant effekt på vare sig farmakokinetiken eller farmakodynamiken av digoxin, warfarin, fenprocoumon och metformin.för Administrering av

Interaktioner med substanser som metaboliseras av dessa enzymer, t ex perorala

pioglitazon tillsammans med sulfonureider tycks inte påverka farmakokinetiken av sulfonureiden. Studier på människa tyder inte på någon induktion av detgodkäntviktigaste i ducerbara cytokromet P450, 1A, 2C8/9 och 3A4. In vitro-studier har inte visat hämning av någon subtyp av cytokrom P450.

antikonceptionsmedel, ciklosporin, kalciumblockerare och HMG CoA-reduktashämmare, förväntas inte.

Samtidig administrering av pioglitazon ochlängregemfib ozil (en hämmare av CYP450 2C8) har

rapporterats resultera i en 3-faldig ökning av AUC för pioglitazon. Eftersom det föreligger en ökad risk för dosrelaterade biverkningar, kan en mi skning av pioglitazondosen vara nödvändig, när

gemfibrozil ges samtidigt. Noggrann monitoreri g av den glykemiska kontrollen skall övervägas (se

avsnitt 4.4). Samtidig administrering av pioglitazon och rifampicin (en inducerare av CYP450 2C8) har rapporterats resultera i en minskninginte med 54% av AUC för pioglitazon. Pioglitazondosen kan

behöva ökas när rifampicin ges samtidigt. Noggrann monitorering av den glykemiska kontrollen skall

Graviditet

övervägas (se avsnitt 4.4). är 4.6LäkemedletFertilitet, gravidi et och amning

Det finns inga ad kvata humandata för att bedöma säkerheten av pioglitazon under graviditet. Långsammare fostertillväxt sågs i djurstudier med pioglitazon. Detta ansågs bero på pioglitazons minskning av aternell hyperinsulinism och den ökade insulinresistens som uppstår under graviditet, vilket reduc rar tillgången på metaboliska substrat för fostertillväxt. Hur relevant en sådan mekanism är hos m nniska är oklart. Pioglitazon skall inte användas under graviditet.

Amning

Pioglitazon har påvisats i mjölk hos digivande råttor. Det är inte känt huruvida pioglitazon utsöndras i modersmjölk hos människa. Därför skall pioglitazon inte ges till ammande kvinnor.

Fertilitet

I fertilitetsstudier på djur fann man inga effekter på kopulering, befruktning eller fertilitetsindex.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Pioglitazon har inga eller försumbara effekter på förmågan att köra bil eller använda maskiner. Dock bör patienter som upplever synrubbningar vara försiktiga när de kör bil eller använder maskiner.

4.8 Biverkningar

Lista på biverkningar som rapporterats i högre frekvens än placebo (> 0,5 %) och som mer än ett isolerat fall vid behandling med pioglitazon i dubbelblinda studier följer nedan. De är ordnade efter organsystem och absolut frekvens enligt MedDRA-terminologin. Frekvenserna definieras som:

-mycket vanliga (≥ 1/10)

-vanliga (≥ 1/100, < 1/10)

-mindre vanliga (≥ 1/1000, < 1/100)

-sällsynta (≥ 1/10000, < 1/1000)

-mycket sällsynta (< 1/10000)

-ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

försäljning

Inom varje frekvensklass anges biverkningarna efter fallande grad av incidens och allvarlighet.

Lista över biverkningar i tabellform

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Biverkning

Biverkningsfrekvens av pioglitazon efter behandlingste api

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombination

 

 

 

 

 

 

 

 

Monoterapi

med

 

med

 

för

 

med insulin

 

 

 

 

 

med

 

 

 

 

 

 

 

metformin

 

godkänt

 

me formin

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfony-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lurea

 

a d

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfony-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lurea

 

 

 

 

Infektioner och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infestationer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

övre

vanlig

 

 

längre

 

vanlig

 

vanlig

 

vanlig

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

luftvägsinfektion

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

er

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bronkit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

 

sinuit

mindre

 

mindre

 

mindre

 

mindre

 

mindre

 

 

 

vanlig

inte

 

 

vanlig

 

vanlig

 

vanlig

 

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

Blodet och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lymfsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anemi

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

 

 

Läkemedlet

 

är

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

överkänslighets-

ing n känd

ingen känd

ingen känd

 

ingen känd

ingen känd

 

 

och allergiska

frekvens

 

frekvens

frekvens

 

frekvens

 

frekvens

 

 

reaktioner1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metabolism och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nutrition

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypogly emi

 

 

 

 

 

 

mindre

 

mycket

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

vanlig

 

 

 

 

ökad aptit

 

 

 

 

 

 

mindre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

Centrala och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

perifera

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nervsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypestesi

vanlig

 

vanlig

 

vanlig

 

vanlig

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

huvudvärk

 

 

 

vanlig

 

mindre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

yrsel

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

sömnlöshet

mindre

 

mindre

 

mindre

 

mindre

 

mindre

 

Biverkning

Biverkningsfrekvens av pioglitazon efter behandlingsterapi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombination

 

 

 

 

 

 

 

 

Monoterapi

med

 

med

 

med

med insulin

 

 

 

 

 

metformin

 

sulfony-

 

metformin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lurea

 

and

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfony-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lurea

 

 

 

vanlig

 

vanlig

 

vanlig

 

vanlig

vanlig

 

Ögon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

synrubbningar2

vanlig

 

vanlig

 

mindre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

makulaödem3

ingen känd

ingen känd

 

ingen känd

 

ingen känd

ingen kä d

 

 

frekvens

 

frekvens

 

frekvens

 

frekvens

frekve s

 

Öron och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

balansorgan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

svindel

 

 

 

 

 

 

mindre

 

 

 

försäljning

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

Hjärtat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hjärtsvikt4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

för

vanlig

 

Neoplasier;

 

 

 

 

 

 

 

godkänt

 

 

 

benigna,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

maligna och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ospecificerade

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(samt cystor och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

polyper)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blåscancer

mindre

 

mindre

mindre

 

mindre

mindre

 

 

vanlig

 

vanlig

vanlig

 

vanlig

vanlig

 

Andningsvägar,

 

 

 

 

längre

 

 

 

 

 

 

bröstkorg och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dyspné

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

Magtarm-

 

 

inte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kanalen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

väderspänning

 

är

 

mindre

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hud och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

subkutan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vävnad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

svettning

 

 

 

 

 

 

mindre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

Muskulosk-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

eletalaLäkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

systemet och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bindväv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

benbrott5

vanlig

 

vanlig

 

vanlig

 

vanlig

vanlig

 

artralgi

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

vanlig

vanlig

 

ryggvärk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

Njurar och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urinvägar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hematuri

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

 

 

glykosuri

 

 

 

 

 

 

mindre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

Beskrivning av markerade biverkningar

1Efter marknadsintroduktion har överkänslighetsreaktioner rapporterats hos patienter som har behandlats m d pioglitazon. Dessa reaktioner omfattar anafylaxi, angioödem och urtikaria.

Biverkning

Biverkningsfrekvens av pioglitazon efter behandlingsterapi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombination

 

 

 

 

 

 

 

Monoterapi

med

 

med

med

 

med insulin

 

 

 

 

metformin

 

sulfony-

metformin

 

 

 

 

 

 

 

lurea

and

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfony-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lurea

 

 

 

proteinuri

 

 

 

 

mindre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

Reproduktions-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

organ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

och bröstkörtel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erektil

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

 

dysfunktion

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Allmänna sym-

 

 

 

 

 

 

 

försäljning

 

tom och/eller

 

 

 

 

 

 

 

 

symtom vid

 

 

 

 

 

 

 

 

administrerings-

 

 

 

 

 

 

för

 

stället

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ödem

 

 

 

 

 

 

 

 

mycket

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

trötthet

 

 

 

 

mindre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanliga

 

 

 

 

 

Undersökningar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

viktökning6

vanlig

vanlig

 

vanlig

vanlig

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

godkänt

 

 

 

 

 

förhöjt

 

 

 

 

 

vanlig

 

 

 

kreatinfosfokinas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

i blodet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ökning av

 

 

längre

 

mindre

 

 

 

 

 

laktat-

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

dehydrogenas

inte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ökning av

ingen känd ingen känd

 

ingen känd

ingen känd

ingen känd

alaninaminotransf

frekvens

frekvens

 

frekvens

frekvens

 

frekvens

 

 

är

 

 

 

 

 

 

 

 

eras

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2 Synrubbningar har framförallt rapporterats under början av behandlingen, och dessa har samband med förändringar i blodglukosnivåer på grund av temporär förändring av linsens vätskefyllnad och brytningsindex, som även ses med andra diabetesmedel.

3Ödem rapporterades av 6–9% av patienterna som behandlats med pioglitazon under ett år i kontrollerade kliniska prövningar. Frekvensen av ödem för jämförelsepreparat (sulfonureid, metformin) var 2–5%. De rapporterade ödemfallen var av mild till måttlig karaktär och krävde ingen utsättning av behandlingen.

4 Frekvensen rapporterade fall av hjärtsvikt i kontrollerade kliniska studier med pioglitazon var densamma som i kontrollgrupperna som fick placebo, metformin respektive sulfonureid, men var förhöjd vid kombinationsbehandling med insulin. I en studie på patienter med redan befintlig, större makrovaskulär sjukdom var incidensen allvarlig hjärtsvikt 1,6% högre för pioglitazon jämfört med

placebo när det gavs som tilläggsbehandling till insulin. Dock ledde detta inte till en ökning av mortaliteten i studien. I denna studie på patienter som fick pioglitazon och insulin, sågs en större andel patienter med hjärtsvikt i åldersgruppen ≥65 år jämfört med dem under 65 år (9,7 % jämfört med

4,0 %). Hos patienter som fick insulin utan pioglitazon var incidensen av hjärtsvikt 8,2 % hos patienter ≥65 år jämfört med 4,0 % hos patienter under 65 år. Efter marknadsintroduktion av pioglitazon har fall av hjärtsvikt rapporterats och det har rapporterats oftare vid kombinationsbehandling med insulin eller hos patienter med tidigare hjärtsvikt.

5 En sammanslagen analys gjordes av biverkningar avseende benfrakturer från randomiserade, kontrollerade, dubbelblinda kliniska prövningar med jämförelsepreparat på över 8100 patienter behandlade med pioglitazon och 7400 patienter behandlade med jämförelsepreparat, i upp till 3,5 år. En högre frakturincidens observerades hos kvinnor som behandlades med pioglitazon (2,6%) jämfört med kvinnor som behandlades med jämförelsepreparat (1,7%). Någon ökning i frakturincidens observerades inte hos män som behandlades med pioglitazon (1,3%) jämfört med jämförelsepreparat (1,5%). I den 3,5-åriga PROactive-studien hade 44/870 (5,1 %) av de pioglitazonbehandlade kv nnliga patienterna frakturer jämfört med 23/905 frakturer (2,5 %) av de kvinnliga patienter som beha dlades

med jämförelsepreparat. Någon ökning i frakturincidens observerades inte hos män som behandlades

med pioglitazon (1,7 %) jämfört med jämförelsepreparat (2,1 %).

 

 

6 I kontrollerade försök med aktivt jämförelsepreparat var viktökningen med pioglitazon som

 

 

försäljning

monoterapi i genomsnitt 2–3 kg under ett år. Liknande viktökning erhölls i jämförelsegruppen som

behandlades med sulfonureid. I kombinationsförsök med pioglitazon och metformin erhölls en

 

för

 

genomsnittlig viktökning under ett år på 1,5 kg, och då pioglitazon gavs i kombination med

sulfonureid erhölls en viktökning på 2,8 kg. I kontrollgrupperna gav tillägg av en sulfonureid till metformin en genomsnittlig viktökning på 1,3 kg och tillägg av metformin till sulfonureid en genomsnittlig viktminskning på 1,0 kg.

godkänt

7 I kliniska studier med pioglitazon var förekomsten av ALAT-förhöjning, tre gånger högre än den övre gränsen för normalvärdet, lika medlängreplacebo m n mindre än den som observerades i

kontrollgruppen som fick metformin eller sulfonu eid. Medelvärdet på leverenzymerna reducerades vid behandling med pioglitazon. Sällsynta fall av förhöjda leverenzymvärden och hepatocellulär dysfunktion har förekommit efter marknadsföri g. Även om dödsfall har rapporterats i mycket sällsynta fall, har något samband inte fastställts.

Rapportering av misstänkta biverkintei gar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

4.9 Överdosering

att kontinuerligt övervaka lärkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas attLäkemedletrapportera varje miss nkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Symtom

I kliniska studier har patienter intagit pioglitazon i högre doser än den rekommenderade maximala dosen på 45 mg dagligen. Den högsta rapporterade dosen som intagits, 120 mg/dag under fyra dagar, följt av 180 mg/dag under sju dagar, rapporterades inte ha givit upphov till några symtom.

Hypoglykemi kan förekomma i kombination med sulfonureider eller insulin.

Behandling

Symtomatiska och allmänna stödåtgärder skall vidtas i händelse av överdosering.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: diabetesläkemedel, blodglukossänkande läkemedel, exklusive insulin,

ATC-kod: A10BG03

Verkningsmekanism

Pioglitazons effekt utövas sannolikt genom minskad insulinresistens. Pioglitazon förefaller fungera genom aktivering av specifika nukleärreceptorer (ppar-g), vilket leder till ökad insulinkänslighet i lever-, fett- och skelettmuskelceller hos djur. Behandling med pioglitazon har visat sig reducera glukosproduktionen i levern och öka perifert omhändertagande av glukos vid insulinresistens.

Farmakodynamisk effekt

Fastande och postprandial glykemisk kontroll förbättras hos patienter med typ 2 diabetes mellitus. Den förbättrade glykemiska kontrollen sätts i samband med en minskning av plasmainsulinkoncentrationen såväl vid fasta som efter måltid.

Klinisk effekt och säkerhet

försäljning

 

En klinisk studie där pioglitazon jämfördes med monoterapi av gliclazid förlängdes till två år för att utvärdera tid till behandlingssvikt (definierad som ett värde på HbA1c ≥ 8% efter de första sex månadernas behandling). Kaplan-Meier-analys visade att tiden till behandlingssvikt var kortare hos patienter som behandlats med gliclazid jämfört med dem som erhållit pioglitazon. Efter två år kvarstod glykemisk kontroll (definierad som HbA1c < 8%) hos 69% av de pioglitazon-behandlade patienterna jämfört med 50% hos de gliclazid-behandlade patienterna. I en tvåårig studie, som jämförde pioglitazon och gliclazid i kombination med metformin, var glykemisk kont oll, mätt som

Till en placebokontrollerad studie på patienter med otillräcklig glykemisk kontroll, trots 3-månaders

genomsnittlig förändring av HbA1c från utgångsvärdet, densamma mellan behandlingsgrupperna efter

 

 

för

ett år. Försämringen av HbA1c under det andra året var långsammare med pioglitazon än med

gliclazid.

godkänt

 

 

 

optimerad insulinbehandling, randomiserades patienterna till 12 månaders behandling med pioglitazon

eller placebo. Patienterna som fick pioglitazon erhöll en enomsnittlig sänkning av HbA1c med 0,45% i jämförelse med dem som enbart erhöll insulin. I pioglitazongruppen kunde insulindosen sänkas.

HOMA-analys har visat att pioglitazon förbättrar betacellfunktionen och ökar insulinkänsligheten.

Tvååriga studier har visat att denna effekt bibehålls.

 

 

längre

I de ettåriga studierna gav pioglitazon n statistiskt signifikant minskning av albumin/kreatinin-kvoten

jämfört med utgångsvärdet.

inte

 

 

 

Pioglitazons effekt (45 mg pioglitazon monoterapi mot placebo) har studerats i en liten studie under 18

är

 

 

veckor på typ 2 diabetiker. Behandling med pioglitazon åtföljdes av en betydande viktökning. Det visceralaLäkemedletfettet minskade signifikant medan det skedde en ökning av extraabdominalt fett. Dylika förändringar i för e ning av kroppsfett vid behandling med pioglitazon har åtföljts av en förbättrad

insulinkänsligh t. I majoriteten av de kliniska studierna observerades reducerade nivåer av totalplasmatriglycerider och fria fettsyror och ökade HDL-kolesterolnivåer i jämförelse med placebo. En liten m n inte kliniskt signifikant ökning av LDL-kolesterolnivåer kunde påvisas.

I kliniska studier med en längd upp till två år reducerade pioglitazon totalplasmatriglycerider och fria fettsyror och ökade HDL-kolesterolnivåerna i jämförelse med placebo, metformin eller gliclazid. Pioglitazon gav inte någon statistiskt signifikant ökning av LDL-kolesterolnivåerna jämfört med placebo. Däremot observerades reducerade värden med metformin och gliclazid. I en studie på 20 veckor reducerade pioglitazon, förutom triglycerider vid fasta, även postprandial hypertriglyceridemi genom en effekt på både absorberade och i levern syntetiserade triglycerider. Dessa effekter var oberoende av pioglitazons effekt på glykemi och visade statistiskt signifikant skillnad jämfört med glibenklamid.

Till PROactive-studien, en studie som utvärderar pioglitazons kardiovaskulära effekter, randomiserades 5238 patienter med diabetes mellitus typ 2 och redan befintlig, större, makrovaskulär sjukdom till att få behandling upp till 3,5 år med pioglitazon eller placebo, som tillägg till pågående behandling mot diabetes och kardiovaskulär sjukdom. Studiepopulationen hade en genomsnittlig ålder

av 62 år och de hade i genomsnitt haft diabetes i 9,5 år. Cirka en tredjedel av patienterna fick insulin i kombination med metformin och/eller en sulfonureid. För att kunna inkluderas i studien skulle patienterna ha haft en eller flera av följande: hjärtinfarkt, stroke, perkutan koronar intervention eller koronar bypass med artärtransplantat, akuta hjärtsyndrom, kranskärlssjukdom eller perifer arteriell obstruktiv sjukdom. Nästan hälften av patienterna hade tidigare haft hjärtinfarkt och cirka 20% hade haft en stroke. Cirka hälften av studiepopulationen uppfyllde minst två av de kardiovaskulära inklusionskriterierna. Nästan alla studiepatienter (95%) fick hjärt-kärlpreparat (betablockerare, ACEhämmare, angiotensin II-antagonister, kalciumkanalblockerare, nitrater, diuretika, aspirin, statiner, fibrater).

Trots att studien inte uppnådde dess primära endpoint, vilken var en blandning av dödsfall, oavsett orsak, icke-dödlig hjärtinfarkt, stroke, akut kranskärlssyndrom, större benamputation, koronar revaskularisering och revaskularisering av ben, tyder resultaten på att det inte finns några negativa kardiovaskulära långtidseffekter av pioglitazon. Förekomsten av ödem, viktuppgång och hjärtsvikt ökade dock. Ingen ökning av antalet dödsfall på grund av hjärtsvikt observerades.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har tagit bort kravet att lägga fram resultat f ån tudier med Paglitaz i alla undergrupper inom den pediatriska populationen vid diabetes mellitus typ 2. Se avsnitt

4.2 för information om användning i pediatriska populationer.

för

försäljning

 

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

 

 

 

Absorption

 

Efter peroral tillförsel absorberas pioglitazon snabbt, och maximala plasmakoncentrationer av

 

godkänt

oförändrat pioglitazon uppnås vanligen 2 timmar efter tillförsel. Proportionella ökningar av

plasmakoncentrationen observerades för doser från 2-60 mg. Steady-state uppnås efter 4-7 dagars dosering. Upprepad dosering leder inte till ackumulering av substansen eller dess metaboliter. Absorptionen påverkas inte av födointag. Den absoluta biotillgängligheten är större än 80%.

Distribution

 

 

Den uppskattade distributionsvolymen hos m iska är 0,25 l/kg.

 

 

längre

Pioglitazon och alla aktiva metaboli r binds i stor utsträckning till plasmaprotein (> 99%).

Metabolism

inte

 

 

 

Pioglitazon metaboliseras i stor utsträckning via levern genom hydroxylering av alifatiska

metylengrupper. Detta sker företrädesvis via cytokrom P450 2C8, dock kan andra isoformer vara

 

är

involverade men i mindre grad. Tre av de sex identifierade metaboliterna är aktiva (M-II, M-III och

M-IV). Om hänsyn tas till aktivitet, koncentration och proteinbindning bidrar pioglitazon och

Läkemedlet

 

metabolit M-III lika mycket till effekten. M-IV-metaboliten är under samma förutsättningar ungefär 3 gånger så effektiv som pioglitazon medan M-II:s bidrag till effekten är minimal.

In vitro-studi r har inte givit något belägg för att pioglitazon hämmar någon subtyp av cytokrom P450. Induktion av de viktigaste inducerbara P450-isoenzymerna hos människa, 1A, 2C8/9 och 3A4, förekommer ej.

Interaktionsstudier har visat att pioglitazon inte har någon relevant effekt vare sig på farmakokinetiken eller på farmakodynamiken av digoxin, warfarin, fenprocoumon och metformin. Samtidig administrering av pioglitazon och gemfibrozil (en hämmare av CYP450 2C8) eller rifampicin (en inducerare av CYP450 2C8) har rapporterats öka respektive minska plasmakoncentrationen av pioglitazon (se avsnitt 4.5).

Eliminering

Efter peroral tillförsel av radioaktivt märkt pioglitazon till människa återfanns märkt substans huvudsakligen i feces (55%) och en mindre mängd i urin (45%). Hos djur kan endast en liten mängd oförändrat pioglitazon spåras i urin eller feces. Den genomsnittliga halveringstiden för

Nedsatt leverfunktion

plasmaeliminering av oförändrat pioglitazon hos människa är 5 till 6 timmar och för alla de aktiva metaboliterna 16 till 23 timmar.

Äldre

Steady-state-farmakokinetiken är likartad hos patienter över 65 år och hos yngre personer.

Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med nedsatt njurfunktion är plasmakoncentrationerna av pioglitazon och dess metaboliter lägre än de som observeras hos patienter med normal njurfunktion, men oral clearance av

modersubstansen är likartad. Sålunda är koncentrationen av fri (obunden) pioglitazon oförändrad.

Total plasmakoncentration av pioglitazon är oförändrad, medan distributionsvolymenförsäljningökar. Clearance reduceras därför och en högre fraktion obunden pioglitazon föreligger.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

I de toxikologiska studierna observerades genomgående plasmavolymexpansionför med åtföljande

uppenbar i djurstudierna med pioglitazon. Denna effekt tills rivs pioglitazon genom minskning av maternell hyperinsulinism och den ökade insulinresistens som uppstår under graviditet, vilket reducerar tillgången på metaboliska substrat för fostertillväxt.

hemodilution, anemi och reversibel, excentrisk hjärthypertrofi efter upprepad dosering till möss, råttor, hundar och apor. Dessutom sågs ökad deposition och infiltrationgodkäntav fe . Dessa fynd observerades hos alla djurslag vid koncentrationer ≤ 4 gånger dem som ges kliniskt. Begränsad fostertillväxt var

Pioglitazon visade ingen genotoxisk potentiallängrei en omfattande serie av genotoxicitetstester in vivo och

in vitro. En ökad incidens av hyperplasi (hon- och handjur) och tumörer (handjur) i urinblåsans epitel var påtaglig hos råttor som behandlats med pio litazon i upp till 2 år.

Bildning och förekomst av urinvägsstenar med påföljande irritation och hyperplasi har föreslagits vara mekanismen bakom den observeradeinteumörogena effekten i råtta (handjur). En 24-månaders mekanismstudie i hanråttor kunde visa att administrering av pioglitazon resulterade i en ökad incidens av hyperplastiska förändringarärur nblåsan. Surgörande diet minskade signifikant men upphävde inte incidensen av tumörer. Förekomsten av mikrokristaller förvärrade den hyperplastiska effekten men

Pioglitazon var inte tumorogen hos möss av något kön. Hyperplasi i urinblåsan observerades inte hos hundar eller apor som behandlats i upp till 12 månader med pioglitazon.

ansågs inte vara den prim ra orsaken till hyperplastiska förändringar. Relevansen för människor av de tumörogenaLäkemedletfynden i hanråttor är inte känd.

Behandling med två andra tiazolidindioner gav i en djurmodell av familjär adenomatös polypos (FAP) ökad tumörmångfald i kolon. Relevansen av detta fynd är oklar.

Miljöriskbedömning

Det föreligger ingen förutsedd risk för miljöpåverkan vid klinisk användning av pioglitazon.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Laktosmonohydrat

Hydroxipropylcellulosa (E463)

Karmelloskalcium

Magnesiumstearat (E572)
6.2 Inkompatibiliteter
Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

5 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar är nödvändiga för denna produkt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Blisterförpackningar (OPA/Al/PVC-Al foil): 14, 28, 30, 56, 60, 90 och 98 tabletter i en ytterkartong.

90 tabletter: EU/1/11/721/006

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

 

försäljning

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

 

för

 

 

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

 

 

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

 

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

 

 

 

 

godkänt

 

 

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

 

 

14 tabletter: EU/1/11/721/001

inte

längre

 

 

 

28 tabletter: EU/1/11/721/002

 

 

 

 

 

 

 

30 tabletter: EU/1/11/721/003

 

 

 

 

56 tabletter: EU/1/11/721/004

 

 

 

 

60 tabletter: EU/1/11/721/005

 

 

 

 

är

 

 

 

 

 

98Läkemedlettabletter: EU/1/11/721/007

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för d t första godkännandet: 21 mars 2012

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

MM/ÅÅÅÅ

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Paglitaz 30 mg

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 30 mg pioglitazon som pioglitazonhydroklorid.

Hjälpämne med känd effekt:

 

 

 

Varje tablett innehåller 176,46 mg laktos (se avsnitt 4.4).

 

försäljning

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

 

 

 

3.

LÄKEMEDELSFORM

 

 

 

Tablett

 

 

 

Tabletterna är vita till benvita med avfasade kanter (diameter 8,0 mm).

för

 

4.

KLINISKA UPPGIFTER

godkänt

 

 

 

 

4.1

Terapeutiska indikationer

 

 

 

Pioglitazon är indicerat som andra eller tredje linjens behandling av diabetes mellitus typ 2 enligt nedanstående beskrivning:

som monoterapi

 

 

-

till vuxna patienter (speciellt övervikti

a patienter) där kost och motion givit otillräcklig

 

kontroll och för vilka metformin r o

mpligt på grund av kontraindikationer eller intolerans;

 

 

längre

som kombinationsbehandling med

-metformin, till vuxna pat e ter (speciellt överviktiga patienter) med otillräcklig glykemisk kontroll trots maximal tolererbar dos av metformin i monoterapi.

-en sulfonureid, endast till vuxna patienter med intolerans mot metformin eller för vilka

metformin är kontraindicerat, och med otillräcklig glykemisk kontroll trots maximal tolererbar dos av en sulfonureid i monoterapi.inte

 

Läkemedlet

som trippelko

binationsbehandling

-

m tfor

in och en sulfonureid, till vuxna patienter (speciellt överviktiga patienter) med

 

otillräcklig glykemisk kontroll trots kombination med två perorala diabetesmedel.

-Pioglitazon är även indicerat som kombinationsbehandling med insulin till vuxna patienter med diabetes mellitus typ 2 med otillräcklig glykemisk kontroll av insulinbehandling och för vilka metformin är olämpligt på grund av kontraindikationer eller intolerans (se avsnitt 4.4).

Efter behandlingsstart med pioglitazon skall patienten kontrolleras efter 3 till 6 månader för att se att effekten av behandlingen är tillfredställande (t.ex. reduktion av HbA1c). Hos patienter som inte responderar tillfredställande skall pioglitazonbehandlingen avslutas. På grund av möjliga risker med långtidsanvändning skall behandlingen utvärderas av läkare med jämna mellanrum för att säkra att effekten av behandlingen kvarstår (se avsnitt 4.4).

Patienter med nedsatt njurfunktion

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Pioglitazondoseringen inleds med 15 mg eller 30 mg en gång om dagen. Dosen kan höjas stegvis upp till 45 mg en gång om dagen.

I kombination med insulin kan den gällande insulindosen bibehållas vid insättandet av pioglitazon. Om hypoglykemi uppkommer skall insulindosen reduceras.

Speciella patientgrupper

Äldre

försäljning

 

Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter (se avsnitt 5.2). Behandlingen skall i ledas med lägsta tillgängliga dos och dosen skall sedan ökas gradvis, särskilt när pioglitazon används i kombination med insulin (se avsnitt 4.4 Vätskeretention och hjärtsvikt).

Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion (k eatininclearance

› 4 ml/min) (se avsnitt 5.2). Information från dialyserade patienter saknas, och därför skall pioglitazon

inte användas till sådana patienter.

 

för

 

 

Patienter med nedsatt leverfunktion

 

 

Pioglitazon skall inte användas till patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Pediatrisk population

godkänt

 

Administreringssätt

inte

längre

 

 

 

 

är

 

Säkerhet och effekt av Paglitaz hos barn och u domar under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Tabletter med pioglitazon tas o alt en gång dagligen, i samband med måltid eller på fastande mage. Tabletterna skall sväljas med ett glas vatten.

-Läkemedletöv rkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

-hjärtsvikt eller tidigare hjärtsvikt (NYHA klass I till IV)

-nedsatt leverfunktion

-diabetisk ketoacidos

-blåscancer eller tidigare blåscancer

-outredd makroskopisk hematuri

4.4Varningar och försiktighet

Vätskeretention och hjärtsvikt

Pioglitazon kan ge upphov till vätskeretention, vilket kan förvärra eller utlösa hjärtsvikt. Vid behandling av patienter med minst en riskfaktor för hjärtsvikt (t ex tidigare hjärtinfarkt eller symtomgivande kranskärlssjukdom eller äldre) skall läkaren påbörja behandlingen med den lägsta möjliga dosen, som sedan ökas stegvis. Patienterna skall observeras med avseende på tecken och

symtom på hjärtsvikt, viktökning eller ödem, särskilt de patienter som har reducerad hjärtreserv. Fall av hjärtsvikt har rapporterats efter det att preparatet börjat marknadsföras, när pioglitazon använts i kombination med insulin eller av patienter med tidigare hjärtsvikt. Patienterna skall observeras med avseende på tecken och symtom på hjärtsvikt, viktökning och ödem när pioglitazon används i kombination med insulin. Eftersom insulin och pioglitazon båda kan ge vätskeretention kan samtidig tillförsel öka risken för ödem. Efter marknadsintroduktion har fall av perifera ödem och hjärtsvikt rapporterats hos patienter som samtidigt använt pioglitazon och icke-steroida antiinflammatoriska medel inklusive selektiva COX-2 hämmare. Behandlingen med pioglitazon skall avbrytas om hjärtstatus försämras.

En studie som utvärderar pioglitazons kardiovaskulära effekter har utförts på patienter yngre än 75 år med diabetes mellitus typ 2 och med redan befintlig, större makrovaskulär sjukdom. Pioglitazon eller placebo gavs som tillägg till pågående behandling mot diabetes och kardiovaskulär sjukdom i upp till 3,5 år. En ökning av antalet hjärtsviktsrapporter sågs, vilket emellertid inte ledde till en ökad mortalitet i denna studie.

Äldre

Kombinationsbehandling med insulin skall övervägas mycket noga till äldre patienter på grund av

ökad risk för allvarlig hjärtsvikt.

försäljning

 

På grund av åldersrelaterade risker (speciellt blåscancer, frakturer och hjärtsvikt), skall fördelar och

 

 

för

risker vägas noga mot varandra både innan uppstart och under beha dling av äldre patienter.

Blåscancer

godkänt

 

 

 

I en metaanalys över kontrollerade kliniska studier rapp rterades blåscancer oftare för patienter som

exponerats för studieläkemedel i mindre än ett år vid diagnostidpunkten för blåscancer kvarstod 7 fall

fått pioglitazon (19 fall hos 12506 patienter, 0,15 %) jämfört med kontrollgrupperna (7 fall hos 10212 patienter, 0,07 %) HR=2,64 (95 % CI 1,11–6,31),längreP=0,029). Efter uteslutande av patienter som

för pioglitazon (0,06 %) och 2 fall (0,02 %) in kontrollgrupperna. Tillgängliga epidemiologiska data tyder också på en liten ökad risk för blåsca cer hos diabetiker som behandlats med pioglitazon,

speciellt för patienter med de längsta behandlingstiderna och med de högsta kumulativa doserna. En möjlig risk efter korttidsbehandlingintekan inte uteslutas.

Riskfaktorer för blåscancer skall utvärderas innan uppstart med pioglitazonbehandling (riskfaktorer inkluderar ålder, rökvanor,äry kesmässig exponering för vissa kemikalier eller behandling med

Patienter skall uppmanas att genast söka kontakt med sin läkare om makroskopisk hematuri, eller andra symptom som dysuri eller urinträngningar uppkommer under behandling.

kemoterapi, t.ex. cyklofosfamid eller tidigare strålning i pelvisregionen). Makroskopisk hematuri skall undersökasLäkemedletinnan behandling med pioglitazon startas.

Kontroll av l verfunktion

Sällsynta fall av hepatocellulär dysfunktion har rapporterats efter marknadsföring (se avsnitt 4.8). Det rekommenderas därför att leverenzymer kontrolleras regelbundet hos patienter som behandlas med pioglitazon. Leverenzymer skall kontrolleras före behandlingsstart med pioglitazon hos alla patienter. Behandling med pioglitazon skall inte påbörjas hos patienter med förhöjda leverenzymvärden (ALT> 2,5 gånger övre normalgräns) eller med något annat tecken på leversjukdom. Efter påbörjad behandling med pioglitazon rekommenderas regelbunden kontroll av leverenzymer baserat på kliniskt behov. Om ALT-värdet ökar till 3 gånger övre normalgräns under pioglitazonbehandlingen, skall förnyad kontroll göras så snart som möjligt. Om ALT-värdet kvarstår på > 3 gånger övre gräns för normalvärdet skall behandlingen avbrytas. Om en patient får symtom på leverdysfunktion, t ex oförklarligt illamående, kräkningar, buksmärta, trötthet, anorexi och/eller mörk urin skall leverenzymerna kontrolleras. Beslut om fortsatt behandling av patienten skall grundas på klinisk bedömning i avvaktan på utvärdering av laboratorievärden. Om gulsot observeras ska läkemedlet

sättas ut.

Viktökning

Dosberoende viktökning observerades i de kliniska studierna med pioglitazon, vilket kan bero på ansamling av fett och i vissa fall vätskeretention. I vissa fall kan viktuppgång vara ett symtom på hjärtsvikt, och därför bör vikten noggrant följas. Kosten utgör en del i diabetesbehandlingen.

Patienterna skall rådas att strikt hålla sig till en kalorikontrollerad diet.

Hematologi

En liten reduktion av hemoglobin (i genomsnitt 4% relativ reduktion) och hematokrit (4,1% relativ reduktion), som följd av hemodilution, observerades under behandling med pioglitazon. Liknande förändringar (hemoglobin 3–4% och hematokrit 3,6–4,1%, relativ reduktion) observerades hos patienter som behandlats med metformin och i lägre grad även hos patienter som behandlats med sulfonureid och insulin (hemoglobin 1–2% och hematokrit 1–3,2%, relativ reduktion) i ko trollerade jämförande prövningar med pioglitazon.

Hypoglykemi

försäljning

 

Som en följd av förbättrad insulinkänslighet kan patienter som behandlas med pioglitazon i

kombination med en sulfonureid (dubbel eller trippelbehandling) eller insulin (dubbelbehandling),

 

 

för

löpa risk för dosrelaterad hypoglykemi. En dosreduktion av sulfo ureiden eller insulin kan vara

nödvändig.

godkänt

 

Ögon

 

 

 

Fall av nyuppkomna eller förvärrade tillstånd av diabetesrelaterat makulaödem, med minskad synskärpa, har rapporterats efter marknadsföring n m d tiazolidindioner, inklusive pioglitazon. Många av dessa patienter upplevde samtidigt perifert ödem. Det är oklart huruvida det finns ett direkt samband mellan pioglitazon och makulaödem, men om patienterna rapporterar försämrad synskärpa bör förskrivarna vara observanta på eventuell förekomst av makulaödem. Remiss till ögonläkare bör i

detta fall övervägas.

inte

längre

Övrigt

 

 

 

I en sammanslagen analys av biverkningar avseende benfrakturer från randomiserade, kontrollerade,

dubbelblinda kliniska prövningarär på över 8100 pioglitazonbehandlade patienter och 7400 patienter behandladeLäkemedletmed jämför lsepreparat, i upp till 3,5 år, sågs en ökad incidens av benfrakturer hos kvinnor.

Frakturer observerades hos 2,6% av kvinnorna som tog pioglitazon jämfört med 1,7% av kvinnorna som behandlades med ett jämförelsepreparat. Någon ökning i frakturincidens observerades inte hos män som b handlades med pioglitazon (1,3%) jämfört med jämförelsepreparat (1,5%).

Den beräknade frakturincidensen var 1,9 frakturer per 100 patientår hos kvinnor behandlade med pioglitazon och 1,1 frakturer per 100 patientår hos kvinnor som behandlades med ett jämförelsepreparat. Den observerade överrisken för frakturer hos pioglitazonbehandlade kvinnor som observerats i detta underlag är därför 0,8 frakturer per 100 patientår med behandling.

I den 3,5-åriga PROactive-studien angående kardiovaskulär risk, hade 44/870 (5,1%; 1,0 frakturer per 100 patientår) av de pioglitazonbehandlade kvinnliga patienterna frakturer jämfört med 23/905 frakturer (2,5%; 0,5 frakturer per 100patientår) av de kvinnliga patienter som behandlades med jämförelsepreparat. Någon ökning i frakturincidens observerades inte hos män som behandlades med pioglitazon (1,7%) jämfört med jämförelsepreparat (2,1%).

Vissa epidemiologiska studier har visat en liknande ökad risk för frakturer hos både män och kvinnor.

Risken för fraktur bör beaktas vid långtidsbehandling av patienter med pioglitazon.

Som en följd av förstärkt insulinaktivitet kan behandling med pioglitazon medföra att ägglossningen återkommer hos patienter med polycystiskt ovariesyndrom. Dessa patienter kan vara i riskzonen för graviditet. Patienterna bör vara medvetna om risken för graviditet, och om en patient önskar bli gravid eller om graviditet inträffar skall behandlingen avbrytas (se avsnitt 4.6).

Pioglitazon skall användas med försiktighet vid samtidig administrering av CYP450 2C8-hämmare (t ex gemfibrozil) eller -inducerare (t ex rifampicin). Glykemisk kontroll skall monitoreras noggrant. Ändring av pioglitazondosen inom det rekommenderade dosintervallet eller ändringar i diabetesbehandling skall övervägas (se avsnitt 4.5).

Paglitaz tabletter innehåller laktosmonohydrat och skall därför inte ges till patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd: galaktosintolerans, total laktasbrist eller

glukosgalaktosmalabsorption.

försäljning

 

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

 

för

Interaktionsstudier har visat att pioglitazon inte har någon relevant effekt på vare sig farmakokinetiken

inte.

godkänt

eller farmakodynamiken av digoxin, warfarin, fenprocoumon och me ormin. Administrering av pioglitazon tillsammans med sulfonureider tycks inte påverka farmakokinetiken av sulfonureiden. Studier på människa tyder inte på någon induktion av det viktigaste i ducerbara cytokromet P450, 1A, 2C8/9 och 3A4. In vitro-studier har inte visat hämning av någon subtyp av cytokrom P450. Interaktioner med substanser som metaboliseras av dessa enzymer, t ex perorala antikonceptionsmedel, ciklosporin, kalciumblockerare ch HMG CoA-reduktashämmare, förväntas

gemfibrozil ges samtidigt. Noggrann monitoreringlängreav den glykemiska kontrollen skall övervägas (se avsnitt 4.4). Samtidig administrering av pioglitazon och rifampicin (en inducerare av CYP450 2C8)

Samtidig administrering av pioglitazon och gemfib ozil (en hämmare av CYP450 2C8) har

rapporterats resultera i en 3-faldig ökning av AUC för pioglitazon. Eftersom det föreligger en ökad risk för dosrelaterade biverkningar, kan en mi skning av pioglitazondosen vara nödvändig, när

har rapporterats resultera i en m sk ing med 54% av AUC för pioglitazon. Pioglitazondosen kan

Graviditet

behöva ökas när rifampicin ges samtidigt. Noggrann monitorering av den glykemiska kontrollen skall

övervägas (se avsnitt 4.4).

inte

 

är

 

4.6 Fertilitet, gravidit t och amning

Läkemedlet

 

 

Det finns inga adekvata humandata för att bedöma säkerheten av pioglitazon under graviditet. Långsammare fostertillväxt sågs i djurstudier med pioglitazon. Detta ansågs bero på pioglitazons minskning av maternell hyperinsulinism och den ökade insulinresistens som uppstår under graviditet, vilket reducerar tillgången på metaboliska substrat för fostertillväxt. Hur relevant en sådan mekanism är hos människa är oklart. Pioglitazon skall inte användas under graviditet.

Amning

Pioglitazon har påvisats i mjölk hos digivande råttor. Det är inte känt huruvida pioglitazon utsöndras i modersmjölk hos människa. Därför skall pioglitazon inte ges till ammande kvinnor.

Fertilitet

I fertilitetsstudier på djur fann man inga effekter på kopulering, befruktning eller fertilitetsindex.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Pioglitazon har inga eller försumbara effekter på förmågan att köra bil eller använda maskiner. Dock

bör patienter som upplever synrubbningar vara försiktiga när de kör bil eller använder maskiner.

4.8 Biverkningar

Lista på biverkningar som rapporterats i högre frekvens än placebo (> 0,5 %) och som mer än ett isolerat fall vid behandling med pioglitazon i dubbelblinda studier följer nedan. De är ordnade efter organsystem och absolut frekvens enligt MedDRA-terminologin. Frekvenserna definieras som:

-mycket vanliga (≥ 1/10)

-vanliga (≥ 1/100, < 1/10)

-mindre vanliga (≥ 1/1000, < 1/100)

-sällsynta (≥ 1/10000, < 1/1000)

-mycket sällsynta (< 1/10000)

-ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

försäljning

Inom varje frekvensklass anges biverkningarna efter fallande grad av incidens och allvarlighet.

Lista över biverkningar i tabellform

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Biverkning

Biverkningsfrekvens av pioglitazon efter behandlingsterapi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombination

 

 

 

för

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Monoterapi

med

 

 

godkänt

 

med

 

med insulin

 

 

 

 

med

 

 

 

 

 

 

 

 

metformin

 

sulfony-

 

metformin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lurea

 

and

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfony-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lurea

 

 

 

 

Infektioner och

 

 

 

 

längre

 

 

 

 

 

 

 

infestationer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

övre

vanlig

 

vanlig

 

vanlig

 

vanlig

 

vanlig

 

 

luftvägsinfektion

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

er

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bronkit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

 

sinuit

mindre

inte

 

 

mindre

 

mindre

 

mindre

 

 

 

mindre

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

vanlig

 

vanlig

 

vanlig

 

vanlig

 

 

Blodet och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lymfsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Läkemedlet

 

är

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anemi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

överkänslighets-

ingen känd

ingen känd

ingen känd

 

ingen känd

ingen känd

 

 

och allergiska

frekvens

 

frekvens

frekvens

 

frekvens

 

frekvens

 

 

reaktioner1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metabolism och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nutrition

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypoglykemi

 

 

 

 

 

 

mindre

 

mycket

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

vanlig

 

 

 

 

ökad aptit

 

 

 

 

 

 

mindre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

Centrala och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

perifera

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nervsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypestesi

vanlig

 

vanlig

 

vanlig

 

vanlig

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

huvudvärk

 

 

 

vanlig

 

mindre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

yrsel

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

Biverkning

Biverkningsfrekvens av pioglitazon efter behandlingsterapi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombination

 

 

 

 

 

 

 

 

Monoterapi

med

 

med

 

med

med insulin

 

 

 

 

metformin

 

sulfony-

 

metformin

 

 

 

 

 

 

 

 

lurea

 

and

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfony-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lurea

 

 

sömnlöshet

mindre

 

mindre

 

mindre

 

mindre

mindre

 

 

vanlig

 

vanlig

 

vanlig

 

vanlig

vanlig

 

Ögon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

synrubbningar2

vanlig

 

vanlig

 

mindre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

makulaödem3

ingen känd

ingen känd

 

ingen känd

 

ingen känd

ingen kä d

 

 

frekvens

 

frekvens

 

frekvens

 

frekvens

frekvens

 

Öron och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

balansorgan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

svindel

 

 

 

 

 

mindre

 

 

 

försäljning

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjärtat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

för

 

 

hjärtsvikt4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

Neoplasier;

 

 

 

 

 

 

godkänt

 

 

 

benigna,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

maligna och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ospecificerade

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(samt cystor och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

polyper)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blåscancer

mindre

 

mindre

mindre

 

mindre

mindre

 

 

vanlig

 

vanlig

vanlig

 

vanlig

vanlig

 

Andningsvägar,

 

 

 

längre

 

 

 

 

 

 

bröstkorg och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dyspné

 

inte

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

Magtarm-

är

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kanalen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

väderspänning

 

 

mindre

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

 

 

Hud och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

subkutan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vävnad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

svettning

 

 

 

 

 

mindre

 

 

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

Muskulosk-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

eletala

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

systemet och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bindväv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

benbrott5

vanlig

 

vanlig

 

vanlig

 

vanlig

vanlig

 

artralgi

 

 

vanlig

 

 

 

 

vanlig

vanlig

 

ryggvärk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

Njurar och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urinvägar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hematuri

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

 

 

glykosuri

 

 

 

 

 

mindre

 

 

 

 

 

Beskrivning av markerade biverkningar

 

Biverkning

Biverkningsfrekvens av pioglitazon efter behandlingsterapi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombination

 

 

 

 

 

 

 

 

Monoterapi

med

 

med

med

 

med insulin

 

 

 

 

 

metformin

 

sulfony-

metformin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lurea

and

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfony-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lurea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

proteinuri

 

 

 

 

 

mindre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

Reproduktions-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

organ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

och bröstkörtel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erektil

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

 

 

dysfunktion

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Allmänna sym-

 

 

 

 

 

 

 

 

försäljning

 

 

tom och/eller

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

symtom vid

 

 

 

 

 

 

 

för

 

 

administrerings-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stället

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ödem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mycket

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

 

trötthet

 

 

 

 

 

mindre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanli a

 

 

 

 

 

 

Undersökningar

 

 

 

 

 

godkänt

 

 

 

 

 

viktökning6

vanlig

 

vanlig

 

vanlig

vanlig

 

vanlig

 

 

förhöjt

 

 

 

längre

 

 

vanlig

 

 

 

 

kreatinfosfokinas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

i blodet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ökning av

 

inte

 

mindre

 

 

 

 

 

 

laktat-

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

dehydrogenas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ökning av

ingen k nd

ingen känd

 

ingen känd

ingen känd

ingen känd

 

 

alaninaminotransf

är

 

frekvens

 

frekvens

frekvens

 

frekvens

 

 

fr kvens

 

 

 

 

 

eras7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SynrubbningarLäkemedlethar

framförallt rapporterats under början av behandlingen, och dessa har samband

1Efter mar nadsintroduktion har överkänslighetsreaktioner rapporterats hos patienter som har behandlats med pioglitazon. Dessa reaktioner omfattar anafylaxi, angioödem och urtikaria.

med förändringar i blodglukosnivåer på grund av temporär förändring av linsens vätskefyllnad och brytningsindex, som även ses med andra diabetesmedel.

3 Ödem rapporterades av 6–9% av patienterna som behandlats med pioglitazon under ett år i kontrollerade kliniska prövningar. Frekvensen av ödem för jämförelsepreparat (sulfonureid, metformin) var 2–5%. De rapporterade ödemfallen var av mild till måttlig karaktär och krävde ingen utsättning av behandlingen.

4 Frekvensen rapporterade fall av hjärtsvikt i kontrollerade kliniska studier med pioglitazon var densamma som i kontrollgrupperna som fick placebo, metformin respektive sulfonureid, men var

förhöjd vid kombinationsbehandling med insulin. I en studie på patienter med redan befintlig, större makrovaskulär sjukdom var incidensen allvarlig hjärtsvikt 1,6% högre för pioglitazon jämfört med placebo när det gavs som tilläggsbehandling till insulin. Dock ledde detta inte till en ökning av mortaliteten i studien. I denna studie på patienter som fick pioglitazon och insulin, sågs en större andel patienter med hjärtsvikt i åldersgruppen ≥65 år jämfört med dem under 65 år (9,7 % jämfört med

4,0 %). Hos patienter som fick insulin utan pioglitazon var incidensen av hjärtsvikt 8,2 % hos patienter ≥65 år jämfört med 4,0 % hos patienter under 65 år. Efter marknadsintroduktion av pioglitazon har fall av hjärtsvikt rapporterats och det har rapporterats oftare vid kombinationsbehandling med insulin eller hos patienter med tidigare hjärtsvikt.

5 En sammanslagen analys gjordes av biverkningar avseende benfrakturer från randomiserade, kontrollerade, dubbelblinda kliniska prövningar med jämförelsepreparat på över 8100 patienter behandlade med pioglitazon och 7400 patienter behandlade med jämförelsepreparat, i upp till 3,5 år. En högre frakturincidens observerades hos kvinnor som behandlades med pioglitazon (2,6%) jämfört med kvinnor som behandlades med jämförelsepreparat (1,7%). Någon ökning i frakturincide s observerades inte hos män som behandlades med pioglitazon (1,3%) jämfört med jämföre sepreparat (1,5%). I den 3,5-åriga PROactive-studien hade 44/870 (5,1 %) av de pioglitazonbehandlade kvinnliga patienterna frakturer jämfört med 23/905 frakturer (2,5 %) av de kvinnliga patienter om behandlades med jämförelsepreparat. Någon ökning i frakturincidens observerades inte hos män som behandlades

med pioglitazon (1,7 %) jämfört med jämförelsepreparat (2,1 %).

 

försäljning

 

 

 

6 I kontrollerade försök med aktivt jämförelsepreparat var viktökningen med pioglitazon som

 

 

för

 

monoterapi i genomsnitt 2–3 kg under ett år. Liknande viktökning erhölls i jämförelsegruppen som

behandlades med sulfonureid. I kombinationsförsök med pioglitazon och metformin erhölls en

genomsnittlig viktökning under ett år på 1,5 kg, och då pioglitazon gavs i kombination med

sulfonureid erhölls en viktökning på 2,8 kg. I kontrollgrupperna gav tillägg av en sulfonureid till

metformin en genomsnittlig viktökning på 1,3 kg och tillägg av metformin till sulfonureid en

genomsnittlig viktminskning på 1,0 kg.

godkänt

 

 

 

 

 

7 I kliniska studier med pioglitazon var förekomsten av ALAT-förhöjning, tre gånger högre än den

övre gränsen för normalvärdet, lika med placebo men mindre än den som observerades i

 

 

längre

kontrollgruppen som fick metformin el er sulfo ureid. Medelvärdet på leverenzymerna reducerades

vid behandling med pioglitazon. Sällsynta fall av förhöjda leverenzymvärden och hepatocellulär

 

inte

 

dysfunktion har förekommit efter marknadsföring. Även om dödsfall har rapporterats i mycket

sällsynta fall, har något samband te fastställts.

är

 

 

Rapportering av misstänkta bive kningar

 

Läkemedlet

 

 

Det är viktigt att rappor era misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Symtom

I kliniska studier har patienter intagit pioglitazon i högre doser än den rekommenderade maximala dosen på 45 mg dagligen. Den högsta rapporterade dosen som intagits, 120 mg/dag under fyra dagar, följt av 180 mg/dag under sju dagar, rapporterades inte ha givit upphov till några symtom.

Hypoglykemi kan förekomma i kombination med sulfonureider eller insulin.

Behandling

Symtomatiska och allmänna stödåtgärder skall vidtas i händelse av överdosering.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: diabetesläkemedel, blodglukossänkande läkemedel, exklusive insulin, ATC-kod: A10BG03

Verkningsmekanism

Pioglitazons effekt utövas sannolikt genom minskad insulinresistens. Pioglitazon förefaller fungera genom aktivering av specifika nukleärreceptorer (ppar-g), vilket leder till ökad insulinkänslighet i

lever-, fett- och skelettmuskelceller hos djur. Behandling med pioglitazon har visat sig reducera

glukosproduktionen i levern och öka perifert omhändertagande av glukos vid insulinresistens.

Farmakodynamisk effekt

försäljning

 

Fastande och postprandial glykemisk kontroll förbättras hos patienter med typ 2 diabetes mell tus. Den förbättrade glykemiska kontrollen sätts i samband med en minskning av plasmainsulinko ce trationen såväl vid fasta som efter måltid.

Klinisk effekt och säkerhet

En klinisk studie där pioglitazon jämfördes med monoterapi av gliclazidförfö längdes till två år för att utvärdera tid till behandlingssvikt (definierad som ett värde på HbA1c ≥ 8% efter de första sex månadernas behandling). Kaplan-Meier-analys visade att tiden till behandlingssvikt var kortare hos patienter som behandlats med gliclazid jämfört med dem som erhållit pioglitazon. Efter två år kvarstod glykemisk kontroll (definierad som HbA1c < 8%) hos 69% av de pioglitazon-behandlade patienterna jämfört med 50% hos de gliclazid-behandlade patienterna. I en tvåårig studie, som jämförde pioglitazon och gliclazid i kombination med metformin, var glykemisk kontroll, mätt som

Till en placebokontrollerad studie på patie ter med otillräcklig glykemisk kontroll, trots 3-månaders

genomsnittlig förändring av HbA1c från utgångsvärdet, densamma mellan behandlingsgrupperna efter

ett år. Försämringen av HbA1c under det andra året var långsammare med pioglitazon än med

gliclazid.

längre

godkänt

 

 

 

optimerad insulinbehandling, randomiserades patienterna till 12 månaders behandling med pioglitazon

eller placebo. Patienterna som fick piog itazon erhöll en genomsnittlig sänkning av HbA1c med 0,45% i jämförelse med dem som enbartinteerhöll insulin. I pioglitazongruppen kunde insulindosen sänkas.

HOMA-analys har visat att piogl tazon förbättrar betacellfunktionen och ökar insulinkänsligheten. Tvååriga studier har visat attärdenna effekt bibehålls.

I deLäkemedletettåriga studierna gav pioglitazon en statistiskt signifikant minskning av albumin/kreatinin-kvoten jämfört med utgångsvärdet.

Pioglitazons effekt (45 mg pioglitazon monoterapi mot placebo) har studerats i en liten studie under 18 veckor på typ 2 diabetiker. Behandling med pioglitazon åtföljdes av en betydande viktökning. Det viscerala f tt t minskade signifikant medan det skedde en ökning av extraabdominalt fett. Dylika

för ndringar i fördelning av kroppsfett vid behandling med pioglitazon har åtföljts av en förbättrad insulinkänslighet. I majoriteten av de kliniska studierna observerades reducerade nivåer av totalplasmatriglycerider och fria fettsyror och ökade HDL-kolesterolnivåer i jämförelse med placebo. En liten men inte kliniskt signifikant ökning av LDL-kolesterolnivåer kunde påvisas.

I kliniska studier med en längd upp till två år reducerade pioglitazon totalplasmatriglycerider och fria fettsyror och ökade HDL-kolesterolnivåerna i jämförelse med placebo, metformin eller gliclazid. Pioglitazon gav inte någon statistiskt signifikant ökning av LDL-kolesterolnivåerna jämfört med placebo. Däremot observerades reducerade värden med metformin och gliclazid. I en studie på 20 veckor reducerade pioglitazon, förutom triglycerider vid fasta, även postprandial hypertriglyceridemi genom en effekt på både absorberade och i levern syntetiserade triglycerider. Dessa effekter var oberoende av pioglitazons effekt på glykemi och visade statistiskt signifikant skillnad jämfört med glibenklamid.

Till PROactive-studien, en studie som utvärderar pioglitazons kardiovaskulära effekter, randomiserades 5238 patienter med diabetes mellitus typ 2 och redan befintlig, större, makrovaskulär sjukdom till att få behandling upp till 3,5 år med pioglitazon eller placebo, som tillägg till pågående behandling mot diabetes och kardiovaskulär sjukdom. Studiepopulationen hade en genomsnittlig ålder av 62 år och de hade i genomsnitt haft diabetes i 9,5 år. Cirka en tredjedel av patienterna fick insulin i kombination med metformin och/eller en sulfonureid. För att kunna inkluderas i studien skulle patienterna ha haft en eller flera av följande: hjärtinfarkt, stroke, perkutan koronar intervention eller koronar bypass med artärtransplantat, akuta hjärtsyndrom, kranskärlssjukdom eller perifer arteriell obstruktiv sjukdom. Nästan hälften av patienterna hade tidigare haft hjärtinfarkt och cirka 20% hade haft en stroke. Cirka hälften av studiepopulationen uppfyllde minst två av de kardiovaskulära

inklusionskriterierna. Nästan alla studiepatienter (95%) fick hjärt-kärlpreparat (betablockerare, försäljning

ACEhämmare, angiotensin II-antagonister, kalciumkanalblockerare, nitrater, diuretika, aspirin, statiner, fibrater).

Trots att studien inte uppnådde dess primära endpoint, vilken var en blandning av dödsfa , oavsett orsak, icke-dödlig hjärtinfarkt, stroke, akut kranskärlssyndrom, större benamputation, koronar revaskularisering och revaskularisering av ben, tyder resultaten på att det inte finns några negativa kardiovaskulära långtidseffekter av pioglitazon. Förekomsten av ödem, viktuppgång och hjärtsvikt

 

för

ökade dock. Ingen ökning av antalet dödsfall på grund av hjärtsvikt observe ades.

Pediatrisk population

godkänt

Europeiska läkemedelsmyndigheten har tagit bort kravet att lägga fram resultat från studier med Paglitaz i alla undergrupper inom den pediatriska populationen vid diabetes mellitus typ 2. Se avsnitt 4.2 för information om användning i pediatriska populationer.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

längre

 

Efter peroral tillförsel absorberas pioglitazon snabbt, och maximala plasmakoncentrationer av oförändrat pioglitazon uppnås vanligen 2 timmar efter tillförsel. Proportionella ökningar av plasmakoncentrationen observerades för doser från 2-60 mg. Steady-state uppnås efter 4-7 dagars

dosering. Upprepad dosering leder inte ti ackumulering av substansen eller dess metaboliter.

 

 

inte

Absorptionen påverkas inte av födoin ag. Den absoluta biotillgängligheten är större än 80%.

Distribution

är

 

Den uppskattade distributionsvolymen hos människa är 0,25 l/kg.

PioglitazonLäkemedletoch alla aktiva metaboliter binds i stor utsträckning till plasmaprotein (> 99%). Metabolism

Pioglitazon etaboliseras i stor utsträckning via levern genom hydroxylering av alifatiska metylengrupp r. Detta sker företrädesvis via cytokrom P450 2C8, dock kan andra isoformer vara involverade men i mindre grad. Tre av de sex identifierade metaboliterna är aktiva (M-II, M-III och M-IV). Om hänsyn tas till aktivitet, koncentration och proteinbindning bidrar pioglitazon och metabolit M-III lika mycket till effekten. M-IV-metaboliten är under samma förutsättningar ungefär 3 gånger så effektiv som pioglitazon medan M-II:s bidrag till effekten är minimal.

In vitro-studier har inte givit något belägg för att pioglitazon hämmar någon subtyp av cytokrom P450. Induktion av de viktigaste inducerbara P450-isoenzymerna hos människa, 1A, 2C8/9 och 3A4, förekommer ej.

Interaktionsstudier har visat att pioglitazon inte har någon relevant effekt vare sig på farmakokinetiken eller på farmakodynamiken av digoxin, warfarin, fenprocoumon och metformin. Samtidig administrering av pioglitazon och gemfibrozil (en hämmare av CYP450 2C8) eller rifampicin (en inducerare av CYP450 2C8) har rapporterats öka respektive minska plasmakoncentrationen av pioglitazon (se avsnitt 4.5).

Nedsatt leverfunktion
Nedsatt njurfunktion

Eliminering

Efter peroral tillförsel av radioaktivt märkt pioglitazon till människa återfanns märkt substans huvudsakligen i feces (55%) och en mindre mängd i urin (45%). Hos djur kan endast en liten mängd oförändrat pioglitazon spåras i urin eller feces. Den genomsnittliga halveringstiden för plasmaeliminering av oförändrat pioglitazon hos människa är 5 till 6 timmar och för alla de aktiva metaboliterna 16 till 23 timmar.

Äldre

Steady-state-farmakokinetiken är likartad hos patienter över 65 år och hos yngre personer.

Hos patienter med nedsatt njurfunktion är plasmakoncentrationerna av pioglitazonförsäljningoch dess

metaboliter lägre än de som observeras hos patienter med normal njurfunktion, men oral c earance av modersubstansen är likartad. Sålunda är koncentrationen av fri (obunden) pioglitazon oförändrad.

Total plasmakoncentration av pioglitazon är oförändrad, medan distributionsvolymen ökar. Clearance reduceras därför och en högre fraktion obunden pioglitazon föreligger.

för

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

I de toxikologiska studierna observerades genomgåendegodkäntplasmavolymexpansion med åtföljande

hemodilution, anemi och reversibel, excentrisk hjärthypertr fi efter upprepad dosering till möss, råttor,

uppenbar i djurstudierna med pioglitazon. Denna effekt tillskrivs pioglitazon genom minskning av maternell hyperinsulinism och den ökade i suli resistens som uppstår under graviditet, vilket reducerar tillgången på metaboliska substrat för fostertillväxt.

hundar och apor. Dessutom sågs ökad deposition och infiltration av fett. Dessa fynd observerades hos alla djurslag vid koncentrationer ≤ 4 gångerlängredem som ges kliniskt. Begränsad fostertillväxt var

Pioglitazon visade ingen genotoxiskintepot ntial i en omfattande serie av genotoxicitetstester in vivo och

in vitro. En ökad incidens av hyperplasi (hon- och handjur) och tumörer (handjur) i urinblåsans epitel

mekanismstudie i hanråttor kunde visa att administrering av pioglitazon resulterade i en ökad incidens av hyperplastiska förändringar i urinblåsan. Surgörande diet minskade signifikant men upphävde inte incidensen av tu örer. Förekomsten av mikrokristaller förvärrade den hyperplastiska effekten men ansågs inte vara den primära orsaken till hyperplastiska förändringar. Relevansen för människor av de tumörog na fynden i hanråttor är inte känd.

var påtaglig hos råttor som behandlats med pioglitazon i upp till 2 år. är BildningLäkemedletoch förekomst av urinvägsstenar med påföljande irritation och hyperplasi har föreslagits vara mekanismen bakom d n observerade tumörogena effekten i råtta (handjur). En 24-månaders

Pioglitazon var inte tumorogen hos möss av något kön. Hyperplasi i urinblåsan observerades inte hos hundar eller apor som behandlats i upp till 12 månader med pioglitazon.

Behandling med två andra tiazolidindioner gav i en djurmodell av familjär adenomatös polypos (FAP) ökad tumörmångfald i kolon. Relevansen av detta fynd är oklar.

Miljöriskbedömning

Det föreligger ingen förutsedd risk för miljöpåverkan vid klinisk användning av pioglitazon.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Laktosmonohydrat

Hydroxipropylcellulosa (E463)

Karmelloskalcium

Magnesiumstearat (E572)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

 

 

 

 

försäljning

6.3

Hållbarhet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 år

 

 

 

 

 

 

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

 

 

 

 

Inga särskilda förvaringsanvisningar är nödvändiga för denna produkt.

för

 

6.5

Förpackningstyp och innehåll

 

godkänt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blisterförpackningar (OPA/Al/PVC-Al foil): 14, 28, 30, 56, 60, 90 och 98 tabletter i en ytterkartong.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att markna sföras.

 

 

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

 

 

 

 

 

 

längre

 

 

 

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

 

 

 

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

 

 

 

inte

 

 

 

 

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

 

 

är

 

 

 

 

 

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

14 tabletter: EU/1/11/721/008

28 tabletter: EU/1/11/721/009

30 tabletter: EU/1/11/721/010

56 tablett r: EU/1/11/721/011

60 tablett r: EU/1/11/721/012

90 tabletter: EU/1/11/721/013

98 tabletter: EU/1/11/721/014

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 21 mars 2012

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

MM/ÅÅÅÅ

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

 

 

 

 

 

för

försäljning

 

 

 

 

godkänt

 

 

 

 

längre

 

 

 

 

inte

 

 

 

 

är

 

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Paglitaz 45 mg

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 45 mg pioglitazon som pioglitazonhydroklorid.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje tablett innehåller 264,68 mg laktos (se avsnitt 4.4).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Tablett

 

 

försäljning

 

 

 

Tabletterna är vita till benvita med avfasade kanter och märkta ”45” på ena sidan av tabletten

(diameter 10,0 mm).

 

för

 

4.

KLINISKA UPPGIFTER

godkänt

 

 

 

 

4.1

Terapeutiska indikationer

 

 

 

Pioglitazon är indicerat som andra eller tredje linjens behandling av diabetes mellitus typ 2 enligt nedanstående beskrivning:

som monoterapi

 

 

-

till vuxna patienter (speciellt övervikti

a patienter) där kost och motion givit otillräcklig

 

kontroll och för vilka metformin r o

mpligt på grund av kontraindikationer eller intolerans;

 

 

längre

som kombinationsbehandling med

-metformin, till vuxna pat e ter (speciellt överviktiga patienter) med otillräcklig glykemisk kontroll trots maximal tolererbar dos av metformin i monoterapi.

-en sulfonureid, endast till vuxna patienter med intolerans mot metformin eller för vilkainteär

 

Läkemedlet

 

metformin är kontraindicerat, och med otillräcklig glykemisk kontroll trots maximal tolererbar

 

dos av en sulfonureid i monoterapi.

som trippelkombinationsbehandling

-

metfor in och en sulfonureid, till vuxna patienter (speciellt överviktiga patienter) med

 

otillräcklig glykemisk kontroll, trots kombination med två perorala diabetesmedel.

-Pioglitazon är även indicerat som kombinationsbehandling med insulin till vuxna patienter med diabetes mellitus typ 2 med otillräcklig glykemisk kontroll av insulinbehandling och för vilka metformin är olämpligt på grund av kontraindikationer eller intolerans (se avsnitt 4.4).

Efter behandlingsstart med pioglitazon skall patienten kontrolleras efter 3 till 6 månader för att se att effekten av behandlingen är tillfredställande (t.ex. reduktion av HbA1c). Hos patienter som inte responderar tillfredställande skall pioglitazonbehandlingen avslutas. På grund av möjliga risker med långtidsanvändning skall behandlingen utvärderas av läkare med jämna mellanrum för att säkra att effekten av behandlingen kvarstår (se avsnitt 4.4).

Patienter med nedsatt njurfunktion

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Pioglitazondoseringen inleds med 15 mg eller 30 mg en gång om dagen. Dosen kan höjas stegvis upp till 45 mg en gång om dagen.

I kombination med insulin kan den gällande insulindosen bibehållas vid insättandet av pioglitazon. Om hypoglykemi uppkommer skall insulindosen reduceras.

Speciella patientgrupper

Äldre

försäljning

 

Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter (se avsnitt 5.2). Behandlingen skall i ledas med lägsta tillgängliga dos och dosen skall sedan ökas gradvis, särskilt när pioglitazon används i kombination med insulin (se avsnitt 4.4 Vätskeretention och hjärtsvikt).

Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion (k eatininclearance

› 4 ml/min) (se avsnitt 5.2). Information från dialyserade patienter saknas, och därför skall pioglitazon

inte användas till sådana patienter.

 

för

 

 

Patienter med nedsatt leverfunktion

 

 

Pioglitazon skall inte användas till patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Pediatrisk population

godkänt

 

Administreringssätt

inte

längre

 

 

 

 

är

 

Säkerhet och effekt av Paglitaz hos barn och u domar under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Tabletter med pioglitazon tas o alt en gång dagligen, i samband med måltid eller på fastande mage. Tabletterna skall sväljas med ett glas vatten.

-Läkemedletöv rkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

-hjärtsvikt eller tidigare hjärtsvikt (NYHA klass I till IV)

-nedsatt leverfunktion

-diabetisk ketoacidos

-blåscancer eller tidigare blåscancer

-outredd makroskopisk hematuri

4.4Varningar och försiktighet

Vätskeretention och hjärtsvikt

Pioglitazon kan ge upphov till vätskeretention, vilket kan förvärra eller utlösa hjärtsvikt. Vid behandling av patienter med minst en riskfaktor för hjärtsvikt (t ex tidigare hjärtinfarkt eller symtomgivande kranskärlssjukdom eller äldre) skall läkaren påbörja behandlingen med den lägsta möjliga dosen, som sedan ökas stegvis. Patienterna skall observeras med avseende på tecken och

symtom på hjärtsvikt, viktökning eller ödem, särskilt de patienter som har reducerad hjärtreserv. Fall av hjärtsvikt har rapporterats efter det att preparatet börjat marknadsföras, när pioglitazon använts i kombination med insulin eller av patienter med tidigare hjärtsvikt. Patienterna skall observeras med avseende på tecken och symtom på hjärtsvikt, viktökning och ödem när pioglitazon används i kombination med insulin. Eftersom insulin och pioglitazon båda kan ge vätskeretention kan samtidig tillförsel öka risken för ödem. Efter marknadsintroduktion har fall av perifera ödem och hjärtsvikt rapporterats hos patienter som samtidigt använt pioglitazon och icke-steroida antiinflammatoriska medel inklusive selektiva COX-2 hämmare. Behandlingen med pioglitazon skall avbrytas om hjärtstatus försämras.

En studie som utvärderar pioglitazons kardiovaskulära effekter har utförts på patienter yngre än 75 år med diabetes mellitus typ 2 och med redan befintlig, större makrovaskulär sjukdom. Pioglitazon eller placebo gavs som tillägg till pågående behandling mot diabetes och kardiovaskulär sjukdom i upp till 3,5 år. En ökning av antalet hjärtsviktsrapporter sågs, vilket emellertid inte ledde till en ökad mortalitet i denna studie.

Äldre

Kombinationsbehandling med insulin skall övervägas mycket noga till äldre patienter på grund av

ökad risk för allvarlig hjärtsvikt.

försäljning

 

På grund av åldersrelaterade risker (speciellt blåscancer, frakturer och hjärtsvikt), skall fördelar och

 

 

för

risker vägas noga mot varandra både innan uppstart och under beha dling av äldre patienter.

Blåscancer

godkänt

 

 

 

I en metaanalys över kontrollerade kliniska studier rapp rterades blåscancer oftare för patienter som

exponerats för studieläkemedel i mindre än ett år vid diagnostidpunkten för blåscancer kvarstod 7 fall

fått pioglitazon (19 fall hos 12506 patienter, 0,15 %) jämfört med kontrollgrupperna (7 fall hos 10212 patienter, 0,07 %) HR=2,64 (95 % CI 1,11–6,31),längreP=0,029). Efter uteslutande av patienter som

för pioglitazon (0,06 %) och 2 fall (0,02 %) in kontrollgrupperna. Tillgängliga epidemiologiska data tyder också på en liten ökad risk för blåsca cer hos diabetiker som behandlats med pioglitazon,

speciellt för patienter med de längsta behandlingstiderna och med de högsta kumulativa doserna. En möjlig risk efter korttidsbehandlingintekan inte uteslutas.

Riskfaktorer för blåscancer skall utvärderas innan uppstart med pioglitazonbehandling (riskfaktorer inkluderar ålder, rökvanor,äry kesmässig exponering för vissa kemikalier eller behandling med

Patienter skall uppmanas att genast söka kontakt med sin läkare om makroskopisk hematuri, eller andra symptom som dysuri eller urinträngningar uppkommer under behandling.

kemoterapi, t.ex. cyklofosfamid eller tidigare strålning i pelvisregionen). Makroskopisk hematuri skall undersökasLäkemedletinnan behandling med pioglitazon startas.

Kontroll av l verfunktion

Sällsynta fall av hepatocellulär dysfunktion har rapporterats efter marknadsföring (se avsnitt 4.8). Det rekommenderas därför att leverenzymer kontrolleras regelbundet hos patienter som behandlas med pioglitazon. Leverenzymer skall kontrolleras före behandlingsstart med pioglitazon hos alla patienter. Behandling med pioglitazon skall inte påbörjas hos patienter med förhöjda leverenzymvärden (ALT> 2,5 gånger övre normalgräns) eller med något annat tecken på leversjukdom. Efter påbörjad behandling med pioglitazon rekommenderas regelbunden kontroll av leverenzymer baserat på kliniskt behov. Om ALT-värdet ökar till 3 gånger övre normalgräns under pioglitazonbehandlingen, skall förnyad kontroll göras så snart som möjligt. Om ALT-värdet kvarstår på > 3 gånger övre gräns för normalvärdet skall behandlingen avbrytas. Om en patient får symtom på leverdysfunktion, t ex oförklarligt illamående, kräkningar, buksmärta, trötthet, anorexi och/eller mörk urin skall leverenzymerna kontrolleras. Beslut om fortsatt behandling av patienten skall grundas på klinisk bedömning i avvaktan på utvärdering av laboratorievärden. Om gulsot observeras ska läkemedlet

sättas ut.

Viktökning

Dosberoende viktökning observerades i de kliniska studierna med pioglitazon, vilket kan bero på ansamling av fett och i vissa fall vätskeretention. I vissa fall kan viktuppgång vara ett symtom på hjärtsvikt, och därför bör vikten noggrant följas. Kosten utgör en del i diabetesbehandlingen.

Patienterna skall rådas att strikt hålla sig till en kalorikontrollerad diet.

Hematologi

En liten reduktion av hemoglobin (i genomsnitt 4% relativ reduktion) och hematokrit (4,1% relativ reduktion), som följd av hemodilution, observerades under behandling med pioglitazon. Liknande förändringar (hemoglobin 3–4% och hematokrit 3,6–4,1%, relativ reduktion) observerades hos patienter som behandlats med metformin och i lägre grad även hos patienter som behandlats med sulfonureid och insulin (hemoglobin 1–2% och hematokrit 1–3,2%, relativ reduktion) i ko trollerade jämförande prövningar med pioglitazon.

Hypoglykemi

försäljning

 

Som en följd av förbättrad insulinkänslighet kan patienter som behandlas med pioglitazon i

kombination med en sulfonureid (dubbel eller trippelbehandling) eller insulin (dubbelbehandling),

 

 

för

löpa risk för dosrelaterad hypoglykemi. En dosreduktion av sulfo ureiden eller insulin kan vara

nödvändig.

godkänt

 

Ögon

 

 

 

Fall av nyuppkomna eller förvärrade tillstånd av diabetesrelaterat makulaödem, med minskad synskärpa, har rapporterats efter marknadsföring n m d tiazolidindioner, inklusive pioglitazon. Många av dessa patienter upplevde samtidigt perifert ödem. Det är oklart huruvida det finns ett direkt samband mellan pioglitazon och makulaödem, men om patienterna rapporterar försämrad synskärpa bör förskrivarna vara observanta på eventuell förekomst av makulaödem. Remiss till ögonläkare bör i

detta fall övervägas.

inte

längre

Övrigt

 

 

 

I en sammanslagen analys av biverkningar avseende benfrakturer från randomiserade, kontrollerade,

dubbelblinda kliniska prövningarär på över 8100 pioglitazonbehandlade patienter och 7400 patienter behandladeLäkemedletmed jämför lsepreparat, i upp till 3,5 år, sågs en ökad incidens av benfrakturer hos kvinnor.

Frakturer observerades hos 2,6% av kvinnorna som tog pioglitazon jämfört med 1,7% av kvinnorna som behandlades med ett jämförelsepreparat. Någon ökning i frakturincidens observerades inte hos män som b handlades med pioglitazon (1,3%) jämfört med jämförelsepreparat (1,5%).

Den beräknade frakturincidensen var 1,9 frakturer per 100 patientår hos kvinnor behandlade med pioglitazon och 1,1 frakturer per 100 patientår hos kvinnor som behandlades med ett jämförelsepreparat. Den observerade överrisken för frakturer hos pioglitazonbehandlade kvinnor som observerats i detta underlag är därför 0,8 frakturer per 100 patientår med behandling.

I den 3,5-åriga PROactive-studien angående kardiovaskulär risk, hade 44/870 (5,1%; 1,0 frakturer per 100 patientår) av de pioglitazonbehandlade kvinnliga patienterna frakturer jämfört med 23/905 frakturer (2,5%; 0,5 frakturer per 100patientår) av de kvinnliga patienter som behandlades med jämförelsepreparat. Någon ökning i frakturincidens observerades inte hos män som behandlades med pioglitazon (1,7%) jämfört med jämförelsepreparat (2,1%).

Vissa epidemiologiska studier har visat en liknande ökad risk för frakturer hos både män och kvinnor.

Risken för fraktur bör beaktas vid långtidsbehandling av patienter med pioglitazon.

Som en följd av förstärkt insulinaktivitet kan behandling med pioglitazon medföra att ägglossningen återkommer hos patienter med polycystiskt ovariesyndrom. Dessa patienter kan vara i riskzonen för graviditet. Patienterna bör vara medvetna om risken för graviditet, och om en patient önskar bli gravid eller om graviditet inträffar skall behandlingen avbrytas (se avsnitt 4.6).

Pioglitazon skall användas med försiktighet vid samtidig administrering av CYP450 2C8-hämmare (t ex gemfibrozil) eller -inducerare (t ex rifampicin). Glykemisk kontroll skall monitoreras noggrant. Ändring av pioglitazondosen inom det rekommenderade dosintervallet eller ändringar i diabetesbehandling skall övervägas (se avsnitt 4.5).

Paglitaz tabletter innehåller laktosmonohydrat och skall därför inte ges till patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.

försäljning

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har visat att pioglitazon inte har någon relevant effekt på vare sig farmakokinetiken eller farmakodynamiken av digoxin, warfarin, fenprocoumon och metformin.för Administrering av

Interaktioner med substanser som metaboliseras av dessa enzymer, t ex perorala

pioglitazon tillsammans med sulfonureider tycks inte påverka farmakokinetiken av sulfonureiden. Studier på människa tyder inte på någon induktion av detgodkäntviktigaste i ducerbara cytokromet P450, 1A, 2C8/9 och 3A4. In vitro-studier har inte visat hämning av någon subtyp av cytokrom P450.

antikonceptionsmedel, ciklosporin, kalciumblockerare och HMG CoA-reduktashämmare, förväntas inte.

Samtidig administrering av pioglitazon ochlängregemfib ozil (en hämmare av CYP450 2C8) har

rapporterats resultera i en 3-faldig ökning av AUC för pioglitazon. Eftersom det föreligger en ökad risk för dosrelaterade biverkningar, kan en mi skning av pioglitazondosen vara nödvändig, när

gemfibrozil ges samtidigt. Noggrann monitoreri g av den glykemiska kontrollen skall övervägas (se

avsnitt 4.4). Samtidig administrering av pioglitazon och rifampicin (en inducerare av CYP450 2C8) har rapporterats resultera i en minskninginte med 54% av AUC för pioglitazon. Pioglitazondosen kan

behöva ökas när rifampicin ges samtidigt. Noggrann monitorering av den glykemiska kontrollen skall

Graviditet

övervägas (se avsnitt 4.4). är 4.6LäkemedletFertilitet, gravidi et och amning

Det finns inga ad kvata humandata för att bedöma säkerheten av pioglitazon under graviditet. Långsammare fostertillväxt sågs i djurstudier med pioglitazon. Detta ansågs bero på pioglitazons minskning av aternell hyperinsulinism och den ökade insulinresistens som uppstår under graviditet, vilket reduc rar tillgången på metaboliska substrat för fostertillväxt. Hur relevant en sådan mekanism är hos m nniska är oklart. Pioglitazon skall inte användas under graviditet.

Amning

Pioglitazon har påvisats i mjölk hos digivande råttor. Det är inte känt huruvida pioglitazon utsöndras i modersmjölk hos människa. Därför skall pioglitazon inte ges till ammande kvinnor.

Fertilitet

I fertilitetsstudier på djur fann man inga effekter på kopulering, befruktning eller fertilitetsindex.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Pioglitazon har inga eller försumbara effekter på förmågan att köra bil eller använda maskiner. Dock bör patienter som upplever synrubbningar vara försiktiga när de kör bil eller använder maskiner.

4.8 Biverkningar

Lista på biverkningar som rapporterats i högre frekvens än placebo (> 0,5 %) och som mer än ett isolerat fall vid behandling med pioglitazon i dubbelblinda studier följer nedan. De är ordnade efter organsystem och absolut frekvens enligt MedDRA-terminologin. Frekvenserna definieras som:

-mycket vanliga (≥ 1/10)

-vanliga (≥ 1/100, < 1/10)

-mindre vanliga (≥ 1/1000, < 1/100)

-sällsynta (≥ 1/10000, < 1/1000)

-mycket sällsynta (< 1/10000)

-ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

försäljning

Inom varje frekvensklass anges biverkningarna efter fallande grad av incidens och allvarlighet.

Lista över biverkningar i tabellform

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Biverkning

Biverkningsfrekvens av pioglitazon efter behandlingste api

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombination

 

 

 

 

 

 

 

 

Monoterapi

med

 

med

 

för

 

med insulin

 

 

 

 

 

med

 

 

 

 

 

 

 

metformin

 

godkänt

 

me formin

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfony-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lurea

 

a d

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfony-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lurea

 

 

 

 

Infektioner och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infestationer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

övre

vanlig

 

 

längre

 

vanlig

 

vanlig

 

vanlig

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

luftvägsinfektion

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

er

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bronkit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

 

sinuit

mindre

 

mindre

 

mindre

 

mindre

 

mindre

 

 

 

vanlig

inte

 

 

vanlig

 

vanlig

 

vanlig

 

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

Blodet och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lymfsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anemi

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

 

 

Läkemedlet

 

är

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

överkänslighets-

ing n känd

ingen känd

ingen känd

 

ingen känd

ingen känd

 

 

och allergiska

frekvens

 

frekvens

frekvens

 

frekvens

 

frekvens

 

 

reaktioner1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metabolism och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nutrition

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypogly emi

 

 

 

 

 

 

mindre

 

mycket

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

vanlig

 

 

 

 

ökad aptit

 

 

 

 

 

 

mindre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

Centrala och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

perifera

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nervsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypestesi

vanlig

 

vanlig

 

vanlig

 

vanlig

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

huvudvärk

 

 

 

vanlig

 

mindre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

yrsel

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

sömnlöshet

mindre

 

mindre

 

mindre

 

mindre

 

mindre

 

Biverkning

Biverkningsfrekvens av pioglitazon efter behandlingsterapi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombination

 

 

 

 

 

 

 

 

Monoterapi

med

 

med

 

med

med insulin

 

 

 

 

 

metformin

 

sulfony-

 

metformin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lurea

 

and

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfony-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lurea

 

 

 

vanlig

 

vanlig

 

vanlig

 

vanlig

vanlig

 

Ögon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

synrubbningar2

vanlig

 

vanlig

 

mindre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

makulaödem3

ingen känd

ingen känd

 

ingen känd

 

ingen känd

ingen kä d

 

 

frekvens

 

frekvens

 

frekvens

 

frekvens

frekve s

 

Öron och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

balansorgan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

svindel

 

 

 

 

 

 

mindre

 

 

 

försäljning

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

Hjärtat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hjärtsvikt4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

för

vanlig

 

Neoplasier;

 

 

 

 

 

 

 

godkänt

 

 

 

benigna,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

maligna och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ospecificerade

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(samt cystor och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

polyper)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blåscancer

mindre

 

mindre

mindre

 

mindre

mindre

 

 

vanlig

 

vanlig

vanlig

 

vanlig

vanlig

 

Andningsvägar,

 

 

 

 

längre

 

 

 

 

 

 

bröstkorg och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dyspné

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

Magtarm-

 

 

inte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kanalen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

väderspänning

 

är

 

mindre

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hud och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

subkutan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vävnad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

svettning

 

 

 

 

 

 

mindre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

Muskulosk-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

eletalaLäkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

systemet och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bindväv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

benbrott5

vanlig

 

vanlig

 

vanlig

 

vanlig

vanlig

 

artralgi

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

vanlig

vanlig

 

ryggvärk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

Njurar och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urinvägar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hematuri

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

 

 

glykosuri

 

 

 

 

 

 

mindre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

Beskrivning av markerade biverkningar

1Efter marknadsintroduktion har överkänslighetsreaktioner rapporterats hos patienter som har behandlats m d pioglitazon. Dessa reaktioner omfattar anafylaxi, angioödem och urtikaria.

Biverkning

Biverkningsfrekvens av pioglitazon efter behandlingsterapi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombination

 

 

 

 

 

 

 

Monoterapi

med

 

med

med

 

med insulin

 

 

 

 

metformin

 

sulfony-

metformin

 

 

 

 

 

 

 

lurea

and

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfony-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lurea

 

 

 

proteinuri

 

 

 

 

mindre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

Reproduktions-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

organ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

och bröstkörtel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erektil

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

 

dysfunktion

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Allmänna sym-

 

 

 

 

 

 

 

försäljning

 

tom och/eller

 

 

 

 

 

 

 

 

symtom vid

 

 

 

 

 

 

 

 

administrerings-

 

 

 

 

 

 

för

 

stället

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ödem

 

 

 

 

 

 

 

 

mycket

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanlig

 

trötthet

 

 

 

 

mindre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vanliga

 

 

 

 

 

Undersökning

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

viktökning6

vanlig

vanlig

 

vanlig

vanlig

 

vanlig

 

 

 

 

 

 

godkänt

 

 

 

 

 

förhöjt

 

 

 

 

 

vanlig

 

 

 

kreatinfosfokinas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

i blodet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ökning av

 

 

längre

 

mindre

 

 

 

 

 

laktat-

 

 

vanlig

 

 

 

 

 

dehydrogenas

inte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ökning av

ingen känd ingen känd

 

ingen känd

ingen känd

ingen känd

alaninaminotransf

frekvens

frekvens

 

frekvens

frekvens

 

frekvens

 

 

är

 

 

 

 

 

 

 

 

eras

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2 Synrubbningar har framförallt rapporterats under början av behandlingen, och dessa har samband med förändringar i blodglukosnivåer på grund av temporär förändring av linsens vätskefyllnad och brytningsindex, som även ses med andra diabetesmedel.

3 Ödem rapporterades av 6–9% av patienterna som behandlats med pioglitazon under ett år i kontrollerade kliniska prövningar. Frekvensen av ödem för jämförelsepreparat (sulfonureid, metformin) var 2–5%. De rapporterade ödemfallen var av mild till måttlig karaktär och krävde ingen utsättning av behandlingen.

4 Frekvensen rapporterade fall av hjärtsvikt i kontrollerade kliniska studier med pioglitazon var densamma som i kontrollgrupperna som fick placebo, metformin respektive sulfonureid, men var förhöjd vid kombinationsbehandling med insulin. I en studie på patienter med redan befintlig, större makrovaskulär sjukdom var incidensen allvarlig hjärtsvikt 1,6% högre för pioglitazon jämfört med

placebo när det gavs som tilläggsbehandling till insulin. Dock ledde detta inte till en ökning av mortaliteten i studien. I denna studie på patienter som fick pioglitazon och insulin, sågs en större andel patienter med hjärtsvikt i åldersgruppen ≥65 år jämfört med dem under 65 år (9,7 % jämfört med

4,0 %). Hos patienter som fick insulin utan pioglitazon var incidensen av hjärtsvikt 8,2 % hos patienter ≥65 år jämfört med 4,0 % hos patienter under 65 år. Efter marknadsintroduktion av pioglitazon har fall av hjärtsvikt rapporterats och det har rapporterats oftare vid kombinationsbehandling med insulin eller hos patienter med tidigare hjärtsvikt.

5 En sammanslagen analys gjordes av biverkningar avseende benfrakturer från randomiserade, kontrollerade, dubbelblinda kliniska prövningar med jämförelsepreparat på över 8100 patienter behandlade med pioglitazon och 7400 patienter behandlade med jämförelsepreparat, i upp till 3,5 år. En högre frakturincidens observerades hos kvinnor som behandlades med pioglitazon (2,6%) jämfört med kvinnor som behandlades med jämförelsepreparat (1,7%). Någon ökning i frakturincidens observerades inte hos män som behandlades med pioglitazon (1,3%) jämfört med jämförelsepreparat (1,5%). I den 3,5-åriga PROactive-studien hade 44/870 (5,1 %) av de pioglitazonbehandlade kv nnliga patienterna frakturer jämfört med 23/905 frakturer (2,5 %) av de kvinnliga patienter som beha dlades

med jämförelsepreparat. Någon ökning i frakturincidens observerades inte hos män som behandlades

med pioglitazon (1,7 %) jämfört med jämförelsepreparat (2,1 %).

 

 

6 I kontrollerade försök med aktivt jämförelsepreparat var viktökningen med pioglitazon som

 

 

försäljning

monoterapi i genomsnitt 2–3 kg under ett år. Liknande viktökning erhölls i jämförelsegruppen som

behandlades med sulfonureid. I kombinationsförsök med pioglitazon och metformin erhölls en

 

för

 

genomsnittlig viktökning under ett år på 1,5 kg, och då pioglitazon gavs i kombination med

sulfonureid erhölls en viktökning på 2,8 kg. I kontrollgrupperna gav tillägg av en sulfonureid till metformin en genomsnittlig viktökning på 1,3 kg och tillägg av metformin till sulfonureid en genomsnittlig viktminskning på 1,0 kg.

godkänt

7 I kliniska studier med pioglitazon var förekomsten av ALAT-förhöjning, tre gånger högre än den övre gränsen för normalvärdet, lika medlängreplacebo m n mindre än den som observerades i

kontrollgruppen som fick metformin eller sulfonu eid. Medelvärdet på leverenzymerna reducerades vid behandling med pioglitazon. Sällsynta fall av förhöjda leverenzymvärden och hepatocellulär dysfunktion har förekommit efter marknadsföri g. Även om dödsfall har rapporterats i mycket sällsynta fall, har något samband inte fastställts.

Rapportering av misstänkta biverkintei gar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

4.9 Överdosering

att kontinuerligt övervaka lärkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas attLäkemedletrapportera varje miss nkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Symtom

I kliniska studier har patienter intagit pioglitazon i högre doser än den rekommenderade maximala dosen på 45 mg dagligen. Den högsta rapporterade dosen som intagits, 120 mg/dag under fyra dagar, följt av 180 mg/dag under sju dagar, rapporterades inte ha givit upphov till några symtom.

Hypoglykemi kan förekomma i kombination med sulfonureider eller insulin.

Behandling

Symtomatiska och allmänna stödåtgärder skall vidtas i händelse av överdosering.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: diabetesläkemedel, blodglukossänkande läkemedel, exklusive insulin,

ATC-kod: A10BG03

Verkningsmekanism

Pioglitazons effekt utövas sannolikt genom minskad insulinresistens. Pioglitazon förefaller fungera genom aktivering av specifika nukleärreceptorer (ppar-g), vilket leder till ökad insulinkänslighet i lever-, fett- och skelettmuskelceller hos djur. Behandling med pioglitazon har visat sig reducera glukosproduktionen i levern och öka perifert omhändertagande av glukos vid insulinresistens.

Farmakodynamisk effekt

Fastande och postprandial glykemisk kontroll förbättras hos patienter med typ 2 diabetes mellitus. Den förbättrade glykemiska kontrollen sätts i samband med en minskning av plasmainsulinkoncentrationen såväl vid fasta som efter måltid.

Klinisk effekt och säkerhet

försäljning

 

En klinisk studie där pioglitazon jämfördes med monoterapi av gliclazid förlängdes till två år för att utvärdera tid till behandlingssvikt (definierad som ett värde på HbA1c ≥ 8% efter de första sex månadernas behandling). Kaplan-Meier-analys visade att tiden till behandlingssvikt var kortare hos patienter som behandlats med gliclazid jämfört med dem som erhållit pioglitazon. Efter två år kvarstod glykemisk kontroll (definierad som HbA1c < 8%) hos 69% av de pioglitazon-behandlade patienterna jämfört med 50% hos de gliclazid-behandlade patienterna. I en tvåårig studie, som jämförde pioglitazon och gliclazid i kombination med metformin, var glykemisk kont oll, mätt som

Till en placebokontrollerad studie på patienter med otillräcklig glykemisk kontroll, trots 3-månaders

genomsnittlig förändring av HbA1c från utgångsvärdet, densamma mellan behandlingsgrupperna efter

 

 

för

ett år. Försämringen av HbA1c under det andra året var långsammare med pioglitazon än med

gliclazid.

godkänt

 

 

 

optimerad insulinbehandling, randomiserades patienterna till 12 månaders behandling med pioglitazon

eller placebo. Patienterna som fick pioglitazon erhöll en enomsnittlig sänkning av HbA1c med 0,45% i jämförelse med dem som enbart erhöll insulin. I pioglitazongruppen kunde insulindosen sänkas.

HOMA-analys har visat att pioglitazon förbättrar betacellfunktionen och ökar insulinkänsligheten.

Tvååriga studier har visat att denna effekt bibehålls.

 

 

längre

I de ettåriga studierna gav pioglitazon n statistiskt signifikant minskning av albumin/kreatinin-kvoten

jämfört med utgångsvärdet.

inte

 

 

 

Pioglitazons effekt (45 mg pioglitazon monoterapi mot placebo) har studerats i en liten studie under 18

är

 

 

veckor på typ 2 diabetiker. Behandling med pioglitazon åtföljdes av en betydande viktökning. Det visceralaLäkemedletfettet minskade signifikant medan det skedde en ökning av extraabdominalt fett. Dylika förändringar i för e ning av kroppsfett vid behandling med pioglitazon har åtföljts av en förbättrad

insulinkänsligh t. I majoriteten av de kliniska studierna observerades reducerade nivåer av totalplasmatriglycerider och fria fettsyror och ökade HDL-kolesterolnivåer i jämförelse med placebo. En liten m n inte kliniskt signifikant ökning av LDL-kolesterolnivåer kunde påvisas.

I kliniska studier med en längd upp till två år reducerade pioglitazon totalplasmatriglycerider och fria fettsyror och ökade HDL-kolesterolnivåerna i jämförelse med placebo, metformin eller gliclazid. Pioglitazon gav inte någon statistiskt signifikant ökning av LDL-kolesterolnivåerna jämfört med placebo. Däremot observerades reducerade värden med metformin och gliclazid. I en studie på 20 veckor reducerade pioglitazon, förutom triglycerider vid fasta, även postprandial hypertriglyceridemi genom en effekt på både absorberade och i levern syntetiserade triglycerider. Dessa effekter var oberoende av pioglitazons effekt på glykemi och visade statistiskt signifikant skillnad jämfört med glibenklamid.

Till PROactive-studien, en studie som utvärderar pioglitazons kardiovaskulära effekter, randomiserades 5238 patienter med diabetes mellitus typ 2 och redan befintlig, större, makrovaskulär sjukdom till att få behandling upp till 3,5 år med pioglitazon eller placebo, som tillägg till pågående behandling mot diabetes och kardiovaskulär sjukdom. Studiepopulationen hade en genomsnittlig ålder

av 62 år och de hade i genomsnitt haft diabetes i 9,5 år. Cirka en tredjedel av patienterna fick insulin i kombination med metformin och/eller en sulfonureid. För att kunna inkluderas i studien skulle patienterna ha haft en eller flera av följande: hjärtinfarkt, stroke, perkutan koronar intervention eller koronar bypass med artärtransplantat, akuta hjärtsyndrom, kranskärlssjukdom eller perifer arteriell obstruktiv sjukdom. Nästan hälften av patienterna hade tidigare haft hjärtinfarkt och cirka 20% hade haft en stroke. Cirka hälften av studiepopulationen uppfyllde minst två av de kardiovaskulära inklusionskriterierna. Nästan alla studiepatienter (95%) fick hjärt-kärlpreparat (betablockerare, ACEhämmare, angiotensin II-antagonister, kalciumkanalblockerare, nitrater, diuretika, aspirin, statiner, fibrater).

Trots att studien inte uppnådde dess primära endpoint, vilken var en blandning av dödsfall, oavsett orsak, icke-dödlig hjärtinfarkt, stroke, akut kranskärlssyndrom, större benamputation, koronar revaskularisering och revaskularisering av ben, tyder resultaten på att det inte finns några negativa kardiovaskulära långtidseffekter av pioglitazon. Förekomsten av ödem, viktuppgång och hjärtsvikt ökade dock. Ingen ökning av antalet dödsfall på grund av hjärtsvikt observerades.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har tagit bort kravet att lägga fram resultat f ån tudier med Paglitaz i alla undergrupper inom den pediatriska populationen vid diabetes mellitus typ 2. Se avsnitt

4.2 för information om användning i pediatriska populationer.

för

försäljning

 

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

 

 

 

Absorption

 

Efter peroral tillförsel absorberas pioglitazon snabbt, och maximala plasmakoncentrationer av

 

godkänt

oförändrat pioglitazon uppnås vanligen 2 timmar efter tillförsel. Proportionella ökningar av

plasmakoncentrationen observerades för doser från 2-60 mg. Steady-state uppnås efter 4-7 dagars dosering. Upprepad dosering leder inte till ackumulering av substansen eller dess metaboliter. Absorptionen påverkas inte av födointag. Den absoluta biotillgängligheten är större än 80%.

Distribution

 

 

Den uppskattade distributionsvolymen hos m iska är 0,25 l/kg.

 

 

längre

Pioglitazon och alla aktiva metaboli r binds i stor utsträckning till plasmaprotein (> 99%).

Metabolism

inte

 

 

 

Pioglitazon metaboliseras i stor utsträckning via levern genom hydroxylering av alifatiska

metylengrupper. Detta sker företrädesvis via cytokrom P450 2C8, dock kan andra isoformer vara

 

är

involverade men i mindre grad. Tre av de sex identifierade metaboliterna är aktiva (M-II, M-III och

M-IV). Om hänsyn tas till aktivitet, koncentration och proteinbindning bidrar pioglitazon och

Läkemedlet

 

metabolit M-III lika mycket till effekten. M-IV-metaboliten är under samma förutsättningar ungefär 3 gånger så effektiv som pioglitazon medan M-II:s bidrag till effekten är minimal.

In vitro-studi r har inte givit något belägg för att pioglitazon hämmar någon subtyp av cytokrom P450. Induktion av de viktigaste inducerbara P450-isoenzymerna hos människa, 1A, 2C8/9 och 3A4, förekommer ej.

Interaktionsstudier har visat att pioglitazon inte har någon relevant effekt vare sig på farmakokinetiken eller på farmakodynamiken av digoxin, warfarin, fenprocoumon och metformin. Samtidig administrering av pioglitazon och gemfibrozil (en hämmare av CYP450 2C8) eller rifampicin (en inducerare av CYP450 2C8) har rapporterats öka respektive minska plasmakoncentrationen av pioglitazon (se avsnitt 4.5).

Eliminering

Efter peroral tillförsel av radioaktivt märkt pioglitazon till människa återfanns märkt substans huvudsakligen i feces (55%) och en mindre mängd i urin (45%). Hos djur kan endast en liten mängd oförändrat pioglitazon spåras i urin eller feces. Den genomsnittliga halveringstiden för

Nedsatt leverfunktion

plasmaeliminering av oförändrat pioglitazon hos människa är 5 till 6 timmar och för alla de aktiva metaboliterna 16 till 23 timmar.

Äldre

Steady-state-farmakokinetiken är likartad hos patienter över 65 år och hos yngre personer.

Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med nedsatt njurfunktion är plasmakoncentrationerna av pioglitazon och dess metaboliter lägre än de som observeras hos patienter med normal njurfunktion, men oral clearance av

modersubstansen är likartad. Sålunda är koncentrationen av fri (obunden) pioglitazon oförändrad.

Total plasmakoncentration av pioglitazon är oförändrad, medan distributionsvolymenförsäljningökar. Clearance reduceras därför och en högre fraktion obunden pioglitazon föreligger.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

I de toxikologiska studierna observerades genomgående plasmavolymexpansionför med åtföljande

uppenbar i djurstudierna med pioglitazon. Denna effekt tills rivs pioglitazon genom minskning av maternell hyperinsulinism och den ökade insulinresistens som uppstår under graviditet, vilket reducerar tillgången på metaboliska substrat för fostertillväxt.

hemodilution, anemi och reversibel, excentrisk hjärthypertrofi efter upprepad dosering till möss, råttor, hundar och apor. Dessutom sågs ökad deposition och infiltrationgodkäntav fe . Dessa fynd observerades hos alla djurslag vid koncentrationer ≤ 4 gånger dem som ges kliniskt. Begränsad fostertillväxt var

Pioglitazon visade ingen genotoxisk potentiallängrei en omfattande serie av genotoxicitetstester in vivo och

in vitro. En ökad incidens av hyperplasi (hon- och handjur) och tumörer (handjur) i urinblåsans epitel var påtaglig hos råttor som behandlats med pio litazon i upp till 2 år.

Bildning och förekomst av urinvägsstenar med påföljande irritation och hyperplasi har föreslagits vara mekanismen bakom den observeradeinteumörogena effekten i råtta (handjur). En 24-månaders mekanismstudie i hanråttor kunde visa att administrering av pioglitazon resulterade i en ökad incidens av hyperplastiska förändringarärur nblåsan. Surgörande diet minskade signifikant men upphävde inte incidensen av tumörer. Förekomsten av mikrokristaller förvärrade den hyperplastiska effekten men

Pioglitazon var inte tumorogen hos möss av något kön. Hyperplasi i urinblåsan observerades inte hos hundar eller apor som behandlats i upp till 12 månader med pioglitazon.

ansågs inte vara den prim ra orsaken till hyperplastiska förändringar. Relevansen för människor av de tumörogenaLäkemedletfynden i hanråttor är inte känd.

Behandling med två andra tiazolidindioner gav i en djurmodell av familjär adenomatös polypos (FAP) ökad tumörmångfald i kolon. Relevansen av detta fynd är oklar.

Miljöriskbedömning

Det föreligger ingen förutsedd risk för miljöpåverkan vid klinisk användning av pioglitazon.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Laktosmonohydrat

Hydroxipropylcellulosa (E463)

Karmelloskalcium

Magnesiumstearat (E572)
6.2 Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3 Hållbarhet
3 år
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar är nödvändiga för denna produkt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Blisterförpackningar (OPA/Al/PVC-Al foil): 14, 28, 30, 56, 60, 90 och 98 tabletter i en ytterkartong.

90 tabletter: EU/1/11/721/020

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

 

försäljning

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

 

för

 

 

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

 

 

 

 

 

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

 

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

 

 

 

 

godkänt

 

 

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

 

 

14 tabletter: EU/1/11/721/015

inte

längre

 

 

 

28 tabletter: EU/1/11/721/016

 

 

 

 

 

 

 

30 tabletter: EU/1/11/721/017

 

 

 

 

56 tabletter: EU/1/11/721/018

 

 

 

 

60 tabletter: EU/1/11/721/019

 

 

 

 

är

 

 

 

 

 

98Läkemedlettabletter: EU/1/11/721/021

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för d t första godkännandet: 21 mars 2012

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

MM/ÅÅÅÅ

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel