Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Perjeta (pertuzumab) – Produktresumé - L01XC13

Updated on site: 09-Oct-2017

Namn på medicineringPerjeta
ATC-kodL01XC13
Ämnepertuzumab
TillverkareRoche Registration Limited  

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Perjeta 420 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning.

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En 14 ml-injektionsflaska med koncentrat innehåller 420 mg pertuzumab med en koncentration på 30 mg/ml.

Efter spädning innehåller en ml av lösningen cirka 3,02 mg pertuzumab för initial laddningsdos och cirka 1,59 mg pertuzumab för underhållsdos (se avsnitt 6.6).

Pertuzumab är en humaniserad IgG1 monoklonal antikropp producerad i mammala celler (ovarium från kinesisk hamster) genom rekombinant DNA-teknik.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Klar till svagt opalskimrande, färglös till svagt gul lösning.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Metastaserad bröstcancer

Perjeta är indicerat för användning i kombination med trastuzumab och docetaxel hos vuxna patienter med HER2-positiv metastaserad eller lokalt recidiverande icke resektabel bröstcancer som inte tidigare behandlats med anti-HER2-terapi eller kemoterapi för sin metastaserade sjukdom.

Neoadjuvant behandling av bröstcancer

Perjeta är indicerat för användning i kombination med trastuzumab och kemoterapi vid neoadjuvant behandling av vuxna patienter med HER2-positiv, lokalt avancerad, inflammatorisk bröstcancer eller bröstcancer i tidigt stadium med hög risk för återfall (se avsnitt 5.1).

4.2Dosering och administreringssätt

Perjeta är föremål för begränsad medicinsk förskrivning och behandling bör endast initieras under överinseende av läkare som har erfarenhet av administrering av cancerläkemedel. Perjeta bör administreras av sjukvårdspersonal med beredskap att hantera anafylaxi och på en plats där utrustning för återupplivning finns omedelbart tillgänglig.

Patienter som ska behandlas med Perjeta måste ha HER2-positiv tumörstatus definierat som 3+ med immunohistokemi (IHC) och/eller ett ratio om ≥ 2,0 med in situ hybridisering (ISH), bedömt med en validerad metod.

För att säkerställa noggranna och reproducerbara resultat, ska testerna genomföras i ett specialiserat laboratorium som kan säkerställa validering av testmetoderna. För fullständiga instruktioner om testning och tolkning, se medföljande information i validerade HER2-testningskit.

Dosering

Den rekommenderade initiala laddningsdosen av Perjeta är 840 mg administrerat som en 60-minuters intravenös infusion, därefter följt var tredje vecka av en underhållsdos på 420 mg administrerat under 30 till 60 minuter.

Vid administrering tillsammans med Perjeta är den rekommenderade initiala laddningsdosen av trastuzumab 8 mg/kg kroppsvikt administrerat som en intravenös infusion, därefter följt var tredje vecka av en underhållsdos på 6 mg/kg kroppsvikt.

Vid administrering tillsammans med Perjeta är den rekommenderade initiala dosen för docetaxel 75 mg/m2, därefter administrerat var tredje vecka. Docetaxel-dosen kan ökas till 100 mg/m2 vid

efterföljande behandlingscykler om den initiala dosen tolereras väl (docetaxel-dosen ska inte ökas vid användning i kombination med karboplatin, trastuzumab och Perjeta).

Läkemedlen ska administreras sekventiellt och inte blandas i samma infusionspåse. Perjeta och trastuzumab kan ges i valfri ordning. När patienten behandlas med docetaxel ska docetaxel administreras efter Perjeta och trastuzumab. En observationsperiod på 30 till 60 minuter rekommenderas efter varje Perjeta-infusion och innan påbörjandet av någon efterföljande infusion av trastuzumab eller docetaxel (se avsnitt 4.4).

Metastaserad bröstcancer

Patienter bör behandlas med Perjeta och trastuzumab fram till sjukdomsprogress eller ohanterlig toxicitet.

Neoadjuvant behandling av bröstcancer

Perjeta ska administreras i 3 till 6 cykler i kombination med neoadjuvant trastuzumab och kemoterapi som en del av en behandlingsregim för tidig bröstcancer.

Patienter ska behandlas med adjuvant trastuzumab efter kirurgi för att fullgöra 1 års behandling (se avsnitt 5.1).

Sena eller missade doser

Om tiden mellan två sekventiella infusioner är mindre än 6 veckor, bör Perjeta-dosen på 420 mg administreras så snart som möjligt utan hänsyn tagen till nästa planerade doseringstillfälle.

Om tiden mellan två sekventiella infusioner är 6 veckor eller mer, bör en ny laddningsdos av Perjeta på 840 mg administreras igen som en 60-minuters intravenös infusion därefter följt var tredje vecka av en underhållsdos på 420 mg administrerat under 30 till 60 minuter.

Dosjustering

Dosreduktion rekommenderas inte för Perjeta.

Patienter kan fortsätta med behandling under perioder av reversibel kemoterapi-inducerad myelosuppression men de ska omsorgsfullt övervakas avseende komplikationer till följd av neutropeni under denna tid. För dosjustering av docetaxel och andra kemoterapier, se relevant produktresumé (SPC).

För trastuzumab rekommenderas inte dosreduktioner, se trastuzumabs produktresumé (SPC).

Om behandlingen med trastuzumab avslutas bör behandlingen med Perjeta avslutas.

Om behandlingen med docetaxel avslutas kan behandlingen med Perjeta och trastuzumab fortsätta fram till sjukdomsprogress eller ohanterlig toxicitet vid metastaserad sjukdom.

Vänsterkammardysfunktion

Perjeta och trastuzumab ska inte administreras under minst 3 veckor om något av följande uppstår:

-tecken och symtom som tyder på hjärtsvikt (CHF) (Behandling med Perjeta ska permanent avslutas om symtomatisk hjärtsvikt bekräftas.)

-en nedgång av vänsterkammar-ejektionsfraktion (LVEF) till mindre än 40 %

-en LVEF på 40 %-45 % förknippat med en nedgång på ≥ 10 %-enheter sedan behandlingsstart.

Behandling med Perjeta och trastuzumab kan återupptas om LVEF har återgått till > 45 % eller om LVEF är 40-45% med en samtidig nedgång på < 10 %-enheter sedan behandlingsstart.

Om LVEF inte har förbättrats eller har minskat ytterligare vid en förnyad mätning inom cirka 3 veckor ska avbrytande av behandling med Perjeta och trastuzumab starkt övervägas, om inte fördelarna för den enskilda patienten bedöms överväga riskerna (se avsnitt 4.4).

Infusionsreaktioner

Infusionshastigheten kan minskas eller avbrytas om patienten utvecklar en infusionsreaktion (se avsnitt 4.8). Infusionen kan återupptas när symtomen avtar. Behandling med syrgas, beta-agonister, antihistaminer, snabba IV-vätskor och antipyretika kan också hjälpa till att lindra symtom.

Överkänslighetsreaktioner/anafylaxi

Infusionen ska omedelbart och permanent avslutas om patienten får en NCI-CTCAE Grad 4 reaktion (anafylaxi), bronkospasm eller akut andnödssyndrom (se avsnitt 4.4).

Äldre patienter

Begränsade data finns tillgängliga avseende säkerhet och effekt för Perjeta hos patienter ≥ 65 år. Inga signifikanta skillnader i säkerhet och effekt för Perjeta observerades mellan äldre patienter mellan 65 och 75 år och vuxna patienter < 65 år. Ingen dosjustering är nödvändig hos den äldre populationen

≥ 65 år. Mycket begränsade data finns tillgängliga för patienter > 75 år.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Dosjustering av Perjeta behövs inte hos patienter med milt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Inga doseringsrekommendationer kan göras för patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion eftersom endast begränsade farmakokinetiska data finns tillgängliga (se avsnitt 5.2).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Säkerhet och effekt för Perjeta har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Inga särskilda doseringsrekommendationer kan ges.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Perjeta hos barn och ungdomar yngre än 18 år har inte fastställts. Det finns inte någon relevant användning av Perjeta i den pediatriska populationen inom indikationen bröstcancer.

Administreringssätt

Perjeta administreras som en intravenös infusion. Läkemedlet ska inte administreras som en intravenös injektion eller bolusinfusion. Anvisningar om spädning av Perjeta innan administrering finns i avsnitt 6.2 och 6.6.

För den initiala laddningsdosen är rekommenderad infusionstid 60 minuter. Om den första infusionen tolereras väl kan efterföljande infusioner administreras under 30 minuter till 60 minuter (se avsnitt 4.4).

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot pertuzumab eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

För att förbättra spårbarheten av biologiska läkemedel ska produktnamnet och batchnumret för det administrerade läkemedlet tydligt anges i patientens journal.

Vänsterkammardysfunktion (inklusive hjärtsvikt)

Minskningar i LVEF har rapporterats för läkemedel som blockerar HER2-aktivitet, inkluderande Perjeta. Patienter som tidigare behandlats med antracykliner eller fått strålningsbehandling mot bröstområdet kan ha en ökad risk för minskningar i LVEF. Hos patienter med metastaserad bröstcancer i den pivotala studien CLEOPATRA, observerades inte en högre incidens av symtomatisk systolisk dysfunktion i vänsterkammare (LVD) eller LVEF-minskningar för Perjeta i kombination med trastuzumab och docetaxel jämfört med placebo och trastuzumab och docetaxel (se avsnitt 4.8).

Vid den neoadjuvanta behandlingsfasen i NEOSPHERE, var incidensen av LVD högre i Perjeta- behandlade grupper än i de grupper som inte fick Perjeta. En ökad incidens av minskningar i LVEF observerades även hos patienter som behandlats med Perjeta i kombination med trastuzumab och docetaxel. LVEF återgick till ≥ 50 % hos alla patienter. Resultaten var likartade i andra neoadjuvanta studier (se avsnitt 5.1)

Perjeta har inte studerats hos patienter med: ett värde av LVEF på ≤ 50 % innan behandling, en tidigare sjukdomshistoria med hjärtsvikt, minskningar i LVEF till < 50 % under tidigare adjuvant trastuzumab-behandling eller tillstånd som skulle kunna försämra vänsterkammarfunktionen såsom okontrollerad hypertoni, nyligen förekommen hjärtinfarkt, allvarlig hjärtarytmi som kräver behandling eller en total tidigare antracyklin-exponering om > 360 mg/m2 doxorubicin eller ekvivalent.

LVEF ska utvärderas innan behandling med Perjeta inleds och under behandling med Perjeta (var tredje cykel vid behandling av metastaserad sjukdom respektive varannan cykel vid neoadjuvant behandling) för att säkerställa att LVEF är inom normala gränsvärden. Om LVEF är < 40 % eller 40- 45 % med en samtidig nedgång på ≥ 10 %-enheter sedan behandlingsstart ska Perjeta och trastuzumab inte ges och en upprepad bedömning av LVEF ska göras inom cirka 3 veckor. Om LVEF inte har förbättrats, eller har minskat ytterligare, ska avbrytande av behandling med Perjeta och trastuzumab starkt övervägas, om inte fördelarna för den enskilda patienten bedöms överväga riskerna (se avsnitt 4.2).

Risk för hjärtpåverkan ska noggrant övervägas och balanseras mot det medicinska behovet för den individuella patienten innan användning av Perjeta och en antracyklin påbörjas. Det finns begränsat med säkerhetsdata tillgängliga från TRYPHAENA-studien angående sekventiell eller samtidig administrering av Perjeta och epirubicin som en del av behandlingsregimen FEC (se avsnitt 4.8 och 5.1). Hjärtsäkerhetsdata från BERENICE-studien, där patienter behandlades sekventiellt med antingen epirubicin eller doxorubicin följt av Perjeta och trastuzumab, överensstämde med tidigare data från neoadjuvant behandling (se avsnitt 4.8).

Baserat på de farmakologiska effekterna av pertuzumab och antracykliner kan en ökad risk för hjärttoxicitet förväntas vid samtidig användning av dessa läkemedel jämfört med sekventiell användning, även om detta inte visades i TRYPHAENA-studien. I den studien behandlades endast

kemoterapinaiva patienter som inte fått ytterligare kemoterapi efter kirurgi med låg kumulativ dos av epirubicin, dvs upp till 300 mg/m2.

Infusionsreaktioner

Behandling med Perjeta har förknippats med infusionsreaktioner (se avsnitt 4.8). Noggrann observation av patienten under infusionen och 60 minuter efter den första infusionen, samt under och 30-60 minuter efter de efterföljande infusionerna av Perjeta rekommenderas. Om en signifikant infusionsreaktion uppstår, ska infusionshastigheten minskas eller infusionen avbrytas och lämpliga medicinska behandlingar administreras. Patienter ska utvärderas och noggrant övervakas tills tecken och symtom helt försvunnit. För patienter med allvarliga infusionsreaktioner ska permanent avslutning av behandlingen övervägas. Denna kliniska bedömning ska baseras på svårighetsgraden av den föregående reaktionen och svaret på administrerad behandling av biverkningen (se avsnitt 4.2).

Överkänslighetsreaktioner/anafylaxi

Patienter bör observeras noggrant för överkänslighetsreaktioner. Svår överkänslighet, inklusive anafylaxi, har observerats i kliniska studier med Perjeta (se avsnitt 4.8). Läkemedel för att behandla sådana reaktioner, såväl som akututrustning, ska vara tillgängliga för omedelbar användning. Behandling med Perjeta måste permanent avslutas om något av följande uppstår: NCI-CTCAE Grad 4 överkänslighetsreaktioner (anafylaxi), bronkospasm eller akut andnödssyndrom (se avsnitt 4.2). Perjeta är kontraindicerat hos patienter med känd överkänslighet mot pertuzumab eller mot något av dess hjälpämnen (se avsnitt 4.3).

Febril neutropeni

Patienter behandlade med Perjeta, trastuzumab och docetaxel har ökad risk för febril neutropeni jämfört med patienter behandlade med placebo, trastuzumab och docetaxel, särskilt under de första 3 behandlingscyklerna (se avsnitt 4.8). I CLEOPATRA-studien på metastaserad bröstcancer var nadirvärdet för neutrofiler liknande hos Perjeta-behandlade och placebo-behandlade patienter. Den högre incidensen av febril neutropeni hos Perjeta-behandlade patienter var förknippad med en högre incidens av mukosit och diarré hos dessa patienter. Symtomatisk behandling för mukosit och diarré ska övervägas. Inga fall av febril neutropeni rapporterades efter avslutad behandling med docetaxel.

Diarré

Pertuzumab kan framkalla svår diarré. Om svår diarré uppstår ska behandling mot diarré sättas in och uppehåll i behandlingen med pertuzumab ska övervägas om inga förbättringar av tillståndet uppnås. När diarrén är under kontroll kan behandling med pertuzumab återupptas.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

I en substudie omfattande 37 patienter från den randomiserade pivotala CLEOPATRA-studien på metastaserad bröstcancer observerades inga farmakokinetiska interaktioner mellan pertuzumab och trastuzumab eller mellan pertuzumab och docetaxel. I den populationsfarmakokinetiska analysen har heller inga bevis för interaktion mellan läkemedlen pertuzumab och trastuzumab eller mellan läkemedlen pertuzumab och docetaxcel visats. Denna avsaknad av läkemedelsinteraktion bekräftades av farmakokinetiska data från den neoadjuvanta behandlingsstudien NEOSPHERE.

Fyra studier har utvärderat pertuzumabs effekter på farmakokinetiken hos samtidigt administrerade cytotoxiska läkemedel: docetaxel, gemcitabin, erlotinib och capecitabin. Det fanns inga bevis för någon farmakokinetisk interaktion mellan pertuzumab och något av dessa läkemedel. Farmakokinetiken för pertuzumab i dessa studier var jämförbar med observationer från studier med endast ett läkemedel.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Preventivmetoder

Fertila kvinnor skall använda effektiv preventivmetod under behandlingen med Perjeta och till och med 6 månader efter sista Perjeta-dosen.

Graviditet

Det finns begränsad mängd data från användningen av pertuzumab i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

Perjeta rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Amning

Eftersom humant IgG utsöndras i människans bröstmjölk och den möjliga absorptionen och skadan för barnet är okänd, måste ett beslut fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Perjeta efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan (se avsnitt 5.2).

Fertilitet

Inga särskilda fertilitetsstudier på djur har genomförts för att utvärdera pertuzumabs effekt. Endast mycket begränsad mängd data finns från toxicitetsstudier med upprepad dosering avseende risken för bieffekter på det manliga reproduktionssystemet. Inga bieffekter observerades hos könsmogna kvinnliga cynomolgusapor som exponerades för pertuzumab.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Baserat på rapporterade biverkningar förväntas Perjeta inte påverka förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Patienter som får infusionsreaktioner bör avrådas från att framföra fordon och använda maskiner tills symtomen avklingar.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten för Perjeta har utvärderats hos fler än 2 000 patienter i de randomiserade studierna CLEOPATRA (n = 808), NEOSPHERE (n = 417), och TRYPHAENA (n = 225) samt i fas I- och fas II-studier genomförda hos patienter med olika maligniteter och huvudsakligen behandlade med Perjeta i kombination med andra antineoplastiska läkemedel. Säkerheten för Perjeta i fas I- och fas II-studier (inklusive BERENICE-studien) var generellt överensstämmande med säkerheten som observerades i studierna CLEOPATRA, NEOSPHERE och TRYPHAENA (sammanfattade i tabell 1), även om incidensen och de vanligaste biverkningarna varierade beroende på om Perjeta gavs i monoterapi eller samtidigt med andra antineoplastiska läkemedel.

Metastaserad bröstcancer

I den pivotala kliniska studien CLEOPATRA fick 408 patienter minst en dos Perjeta i kombination med trastuzumab och docetaxel. De vanligaste biverkningarna (≥ 50 %) som observerades med Perjeta i kombination med trastuzumab och docetaxel var diarré, alopeci och neutropeni. De vanligaste grad 3-4 biverkningarna (> 10 %) enligt NCI-CTCAE v. 3 var neutropeni, febril neutropeni och leukopeni, och de vanligaste allvarliga biverkningarna var febril neutropeni, neutropeni och diarré. Behandlingsrelaterade dödsfall förekom hos 1,2 % av patienterna i den Perjeta-behandlade gruppen och hos 1,5 % av patienterna i den placebo-behandlade gruppen och berodde huvudsakligen på febril neutropeni och/eller infektion.

I den pivotala studien CLEOPATRA rapporterades biverkningar mindre ofta efter att docetaxel- behandling avslutats. Efter avslutad behandling med docetaxel inträffade biverkningar hos < 10 % av patienterna som behandlats med Perjeta- och trastuzumab med undantag av diarré (28,1 %), övre luftvägsinfektion (18,3 %), utslag (18,3 %), huvudvärk (17,0 %), trötthet (13,4 %), nasofaryngit (17,0 %), asteni (13,4 %), klåda (13,7 %), artralgi (11,4 %), illamående (12,7 %), smärta i extremitet (13,4 %), ryggsmärta (12,1 %) och hosta (12,1 %).

Neoadjuvant behandling av bröstcancer

I den neoadjuvanta studien NEOSPHERE var de vanligaste biverkningarna (≥ 50 %) som observerades med Perjeta i kombination med trastuzumab och docetaxel alopeci och neutropeni . Den vanligaste grad 3-4 biverkningen (≥ 10 %) enligt NCI-CTCAE v. 3 var neutropeni.

I den neoadjuvanta studien TRYPHAENA, när Perjeta administrerades i kombination med trastuzumab och FEC (5-fluorouracil, epirubicin, cyklofosfamid) i 3 cykler följt av 3 cykler med

Perjeta, trastuzumab och docetaxel, var de vanligaste biverkningarna (≥ 50 %) neutropeni, diarré och illamående. De vanligaste grad 3-4 biverkningarna (≥ 10 %) enligt NCI-CTCAE v.3 var neutropeni, febril neutropeni och leukopeni. De vanligaste biverkningarna (≥ 50 %) var diarré, illamående och alopeci, när Perjeta administrerades i kombination med trastuzumab och docetaxel i 3 cykler efter 3 cykler med FEC (5-fluorouracil, epirubicin och cyklofosfamid). De vanligaste grad 3-4 biverkningarna (≥ 10 %) enligt NCI-CTCAE v.3 var neutropeni och leukopeni. På samma sätt var de vanligaste biverkningarna (≥ 50 %) diarré och alopeci när Perjeta administrerades i kombination med TCH (docetaxel, karboplatin och trastuzumab) i 6 cykler. De vanligaste grad 3-4 biverkningarna (≥ 10 %) enligt NCI-CTCAE v.3 var neutropeni, febril neutropeni, anemi, leukopeni och diarré. Säkerheten av Perjeta administrerat i mer än 6 cykler vid neoadjuvant behandling har inte fastställts.

I BERENICE-studien, administrerades Perjeta i kombination med trastuzumab och paklitaxel under fyra cykler efter att fyra cykler av doxorubicin och cyklofosfamid (dosintensiv Antracyklin Cyklofosfamid (AC)) administrerats varannan vecka. De vanligaste biverkningarna (≥50%) var illamående, diarré, trötthet och alopeci. Den vanligaste grad 3-4 biverkningen (≥ 10 %) enligt NCI- CTCAE v.4 var neutropeni. När Perjeta administereades i kombination med trastuzumab och docetaxel under fyra cykler efter fyra cykler av FEC var de vanligaste biverkningarna (≥50%) illamående, diarré och alopeci. De vanligaste grad 3-4 biverkningarna (≥ 10 %) enligt NCI-CTCAE v.4 var febril neutropeni och diarré. Den övergripande säkerhetsprofilen som sågs i BERENICE överensstämmer med det som observerades i tidigare neoadjuvanta data från NEOSPHERE och TRYPHAENA.

Lista över biverkningar i tabellform

Tabell 1 sammanfattar biverkningarna från den pivotala studien CLEOPATRA, då Perjeta gavs i kombination med docetaxel och trastuzumab till patienter med metastaserad bröstcancer, och från de neoadjuvanta studierna NEOSPHERE och TRYPHAENA, då Perjeta gavs i kombination med trastuzumab och kemoterapi till patienter med tidig bröstcancer. Eftersom Perjeta används i kombination med trastuzumab och kemoterapi är det svårt att säkerställa orsakssambandet mellan en biverkning och ett särskilt läkemedel.

Biverkningarna är listade nedan enligt MedDRAs organsystem och frekvenser:

Mycket vanliga (≥ 1/10) Vanliga (≥ 1/100, < 1/10)

Mindre vanliga (≥ 1/1 000, <1 /100) Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) Mycket sällsynta (< 1/10 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Inom varje frekvensgruppering och organsystem presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1 Sammanfattning av biverkningar hos patienter som behandlats med Perjeta vid metastaserad bröstcancer eller vid neoadjuvant behandling

Organsystem

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

 

 

 

 

Infektioner och

Övre luftvägsinfektion

Paronyki

 

infestationer

Nasofaryngit

 

 

 

 

 

 

Blodet och lymfsystemet

Febril neutropeni*

 

 

 

Neutropeni

 

 

 

Leukopeni

 

 

 

Anemi

 

 

Immunsystemet

Överkänslighet/

 

 

 

anafylaktisk reaktion°

 

 

 

Infusionsreaktion/cytokin-

 

 

 

frisättningssyndrom°°

 

 

Metabolism och nutrition

Minskad aptit †

 

 

 

 

 

 

Psykiska störningar

Sömnlöshet

 

 

 

 

 

 

Centrala och perifera

Perifer neuropati

Perifer sensorisk neuropati

 

nervsystemet

Huvudvärk†

Yrsel

 

 

Smakförändringar

 

 

Ögon

 

Ökat tårflöde

 

 

 

 

 

Hjärtat

 

Vänsterkammardysfunktion

 

 

 

† (inklusive hjärtsvikt)**

 

Andningsvägar, bröstkorg

Hosta †

Pleurautgjutning

Interstitiell

och mediastinum

 

Dyspné †

lungsjukdom

 

 

 

 

Magtarmkanalen

Diarré †

 

 

 

Kräkning †

 

 

 

Stomatit

 

 

 

Illamående †

 

 

 

Förstoppning †

 

 

 

Dyspepsi

 

 

Hud och subkutan vävnad

Alopeci

Klåda

 

 

Utslag †

Torr hud

 

 

Nagelpåverkan

 

 

 

 

 

 

Muskuloskeletala

Myalgi

 

 

systemet och bindväv

Artralgi

 

 

 

 

 

 

Organsystem

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

 

 

 

 

Allmänna symtom

Mukosit/slemhinne-

Frossa

 

och/eller symtom vid

inflammation

 

 

administreringsstället

Smärta †

 

 

 

Ödem †

 

 

 

Pyrexi

 

 

 

Trötthet †

 

 

 

Asteni †

 

 

^ Tabell 1 visar poolade data från den totala behandlingsperioden i CLEOPATRA (med data cut off 11 februari 2014; medianantalet Perjeta-cykler var 24) och från den neoadjuvanta behandlingsperioden i NEOSPHERE (medianantalet Perjeta-cykler var 4, för alla behandlingsarmar) och TRYPHAENA (medianantalet Perjeta-cykler var 3–6 för behandlingsarmarna).

*Inkluderande biverkningar med dödlig utgång.

**För den totala behandlingsperioden för 3 studier.

† Förutom för febril neutropeni, neutropeni, leukopeni, ökat tårflöde, interstitiell lungsjukdom, paronyki och alopeci, rapporterades alla händelser i denna tabell också hos åtminstone 1 % av patienterna som deltog i studier med Perjeta i monoterapi, även om prövaren inte nödvändigtvis bedömt att samband till Perjeta finns. Mycket vanliga händelser (rapporterat hos ≥ 10 % av patienter behandlade med Perjeta i monoterapi) är i tabellen markerade med ett †.

° Överkänslighet/anafylaktisk reaktion är baserat på en grupp av termer.

°° Infusionsreaktion/cytokin-frisättningssyndrom inkluderar ett flertal olika termer inom ett tidsintervall, se ”Beskrivning av utvalda biverkningar” nedan.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Vänsterkammardysfunktion

I den pivotala CLEOPATRA-studien vid metastaserad bröstcancer var incidensen av vänsterkammardysfunktion (LVD) under behandling högre i den placebobehandlade gruppen än i den Perjeta-behandlade gruppen (8,6 % respektive 6,6 %). Incidensen av symtomatisk LVD var också lägre i den Perjeta-behandlade gruppen (1,8 % i den placebobehandlade gruppen jämfört med 1,5 % i den Perjeta-behandlade gruppen) (se avsnitt 4.4).

I den neoadjuvanta studien NEOSPHERE, i vilken patienter fick 4 cykler med Perjeta som neoadjuvant behandling, var incidensen av vänsterkammardysfunktion (LVD) (under den totala behandlingsperioden) högre i gruppen behandlad med Perjeta, trastuzumab och docetaxel (7,5 %) jämfört med gruppen som behandlades med trastuzumab och docetaxel (1,9 %). Det fanns ett fall av symtomatisk LVD i den Perjeta- och trastuzumab-behandlade gruppen.

I den neoadjuvanta studien TRYPHAENA var incidensen av vänsterkammardysfunktion (LVD) (under den totala behandlingsperioden) 8,3 % i gruppen som behandlades med Perjeta plus trastuzumab och FEC (följt av Perjeta plus trastuzumab och docetaxel); 9,3 % i gruppen som behandlades med Perjeta plus trastuzumab och docetaxel efter FEC och 6,6 % i gruppen som behandlades med Perjeta i kombination med TCH). Incidensen av symtomatisk LVD (hjärtsvikt) var 1,3 % i gruppen som behandlades med Perjeta plus trastuzumab och docetaxel efter FEC (detta exkluderar en patient som fick symtomatisk LVD under FEC-behandling före administrering av Perjeta plus trastuzumab och docetaxel) och även 1,3 % i gruppen som behandlades med Perjeta i kombination med TCH. Inga patienter i gruppen som behandlades med Perjeta plus trastuzumab och FEC följt av Perjeta plus trastuzumab och docetaxel upplevde symtomatisk LVD.

I den neoadjuvanta behandlingsfasen av BERENICE-studien var incidensen av NYHA Klass III/IV symptomatisk LVD (hjärtsvikt enligt NCI-CTCAE v.4) 1,5% i gruppen behandlad med dosintensiv doxorubicin och cyklofosfamid (AC ) följt av Perjeta plus trastuzumab och paklitaxel, och ingen av patienterna (0%) upplevde symptomatisk LVD i gruppen behandlad med FEC följt av Perjeta i kombination med trastuzumab och docetaxel. Incidensen av asymptomatisk LVD (ejektionsfraktionsminskning enligt NCI-CTCAE v.4) var 7% i gruppen behandlad med dosintensiv

AC följt av Perjeta plus trastuzumab och paklitaxel och 3,5% i gruppen behandlad med FEC följt av Perjeta plus trastuzumab och docetaxel.

Infusionsreaktioner

En infusionsreaktion definierades i den pivotala CLEOPATRA-studien vid metastaserad bröstcancer som en händelse som rapporterats som överkänslighet, anafylaktisk reaktion, akut infusionsreaktion eller cytokinfrisättningssyndrom som uppstår under en infusion eller under samma dag som infusionen givits. I den pivotala studien CLEOPATRA gavs den initiala laddningsdosen Perjeta dagen innan trastuzumab och docetaxel för att undersöka Perjeta-relaterade biverkningar. Under första dagen när endast Perjeta administrerades var den totala frekvensen infusionsreaktioner 9,8 % i den placebo- behandlade gruppen och 13,2 % i den Perjeta-behandlade gruppen. Majoriteten av infusionsreaktionerna var milda eller måttliga. De vanligaste infusionsreaktionerna (≥ 1,0 %) i den Perjeta-behandlade gruppen var pyrexi, frossa, trötthet, huvudvärk, asteni, överkänslighet och kräkningar.

Under den andra behandlingscykeln när alla läkemedel administrerades under samma dag var de vanligaste infusionsreaktionerna (≥ 1,0 %) i den Perjeta-behandlade gruppen trötthet, smakförändringar, läkemedelsöverkänslighet, myalgi och kräkningar (se avsnitt 4.4).

I de neoadjuvanta studierna NEOSPHERE och TRYPHAENA administrerades Perjeta samma dag som de andra studieläkemedlen vid samtliga cykler. Infusionsreaktioner överensstämde med de som observerades i CLEOPATRA-studien vid de cykler då Perjeta gavs samma dag som trastuzumab och docetaxel. Majoriteten av infusionsreaktionerna var då milda eller måttliga.

Överkänslighetsreaktioner/anafylaxi

I CLEOPATRA-studien vid metastaserad bröstcancer var den totala frekvensen överkänslighets- /anafylaktiska reaktioner som rapporterats av prövaren under hela behandlingsperioden 9,3 % i den placebo-behandlade gruppen och 11,3 % i den Perjeta-behandlade gruppen, av vilka 2,5 % respektive 2,0 % var NCI-CTCAE Grad 3-4. Totalt uppvisade 2 patienter i den placebo-behandlade gruppen och 4 patienter i den Perjeta-behandlade gruppen händelser som beskrevs som anafylaxi av prövaren (se avsnitt 4.4).

Sammanfattningsvis var majoriteten av överkänslighetsreaktionerna milda eller måttliga i allvarlighetsgrad och avhjälptes under behandling. Baserat på gjorda ändringar i behandling i studien, bedömdes de flesta reaktionerna som sekundära till docetaxel-infusioner.

I de neoadjuvanta studierna NEOSPHERE och TRYPHAENA överensstämde överkänslighets- /anafylaxihändelserna med de som observerades i CLEOPATRA-studien. I NEOSPHERE-studien upplevde två patienter anafylaxi i den Perjeta- och docetaxel-behandlade gruppen. I TRYPHAENA- studien var den totala frekvensen av överkänslighet/anafylaxi högst i den Perjeta- och TCH- behandlade gruppen (13,2 %) varav 2,6 % var grad 34 enligt NCI-CTCAE v. 3.

Febril neutropeni

I den pivotala studien CLEOPATRA uppvisade majoriteten av patienterna i båda behandlingsgrupperna leukopeni vid åtminstone ett tillfälle (63,0 % av patienterna i den Perjeta- behandlade gruppen och 58,3 % av patienterna i den placebo-behandlade gruppen). I de flesta fall var det händelser av neutropeni. Febril neutropeni förekom hos 13,7 % av Perjeta-behandlade patienter och hos 7,6 % av placebo-behandlade patienter. I båda behandlingsgrupperna var andelen patienter som uppvisade febril neutropeni störst vid första behandlingscykeln och minskade stadigt därefter. En högre incidens av febril neutropeni observerades hos asiatiska patienter i båda behandlingsgrupperna jämfört med hos patienter med annat ursprung och från andra geografiska områden. Bland de asiatiska patienterna var incidensen av febril neutropeni högre i den Perjeta-behandlade gruppen (25,8 %) jämfört med i den placebo-behandlade gruppen (11,3 %).

I NEOSPHERE-studien upplevde 8,4 % av patienterna som gavs neoadjuvant behandling med Perjeta, trastuzumab och docetaxel febril neutropeni jämfört med 7,5 % av patienterna som behandlades med trastuzumab och docetaxel. I TRYPHAENA-studien inträffade febril neutropeni hos 17,1 % av patienterna som gavs neoadjuvant behandling med Perjeta + TCH och 9,3 % av patienterna som gavs

neoadjuvant behandling med Perjeta, trastuzumab och docetaxel efter FEC. I TRYPHAENA-studien var incidensen av febril neutropeni högre hos patienter som fick sex cykler med Perjeta jämfört med patienter som fick tre cykler med Perjeta, oberoende av vilken kemoterapi som gavs. Liksom i studien CLEOPATRA-studien observerades en högre incidens av neutropeni och febril neutropeni bland asiatiska patienter jämfört med andra patienter i de båda neoadjuvanta studierna. I NEOSPHERE- studien upplevde 8,3 % av de asiatiska patienterna som gavs neoadjuvant behandling med Perjeta, trastuzumab och docetaxel febril neutropeni jämfört med 4,0 % av de asiatiska patienterna som gavs neoadjuvant behandling med trastuzumab och docetaxel.

Diarré

I CLEOPATRA-studien vid metastaserad bröstcancer förekom diarré hos 68,4 % av de Perjeta- behandlade patienterna och hos 48,7 % av de placebo-behandlade patienterna. De flesta fallen var milda till måttliga i allvarlighetsgrad och förekom under de första behandlingscyklerna. Incidensen av diarré med NCI-CTCAE grad 3-4 var 9,3 % hos Perjeta-behandlade patienter jämfört med 5,1 % hos placebo-behandlade patienter. Mediandurationen av den längsta episoden var 18 dagar hos Perjeta- behandlade patienter och 8 dagar hos placebo-behandlade patienter. Patienter med diarré svarade väl vid förebyggande behandling med läkemedel mot diarré.

I NEOSPHERE-studien förekom diarré hos 45,8 % av patienterna som gavs neoadjuvant behandling med Perjeta, trastuzumab och docetaxel jämfört med 33,6 % av patienterna som behandlades med trastuzumab och docetaxel. I TRYPHAENA-studien förekom diarré hos 72,3 % av patienterna som gavs neoadjuvant behandling med Perjeta + TCH och 61,4 % av patienterna som gavs neoadjuvant behandling med Perjeta, trastuzumab och docetaxel efter FEC. I båda studierna var majoriteten av händelserna milda till måttliga i allvarlighetsgrad.

Utslag

I den CLEOPATRA-studien vid metastaserad bröstcancer förekom utslag hos 51,7 % av Perjeta- behandlade patienter jämfört med hos 38,9 % av placebo-behandlade patienter. De flest fall var av grad 1 eller 2 i allvarlighetsgrad, förekom under de två första behandlingscyklerna och svarade väl vid standardbehandling, såsom topikal eller oral behandling mot akne.

I NEOSPHERE-studien förekom utslag hos 40,2 % av patienterna som gavs neoadjuvant behandling med Perjeta, trastuzumab och docetaxel jämfört med 29,0 % av patienterna som behandlades med trastuzumab och docetaxel. I TRYPHAENA-studien förekom utslag hos 36,8 % av patienterna som gavs neoadjuvant behandling med Perjeta + TCH och 20,0 % av patienterna som gavs neoadjuvant behandling med Perjeta, trastuzumab och docetaxel efter FEC. Incidensen av utslag var högre hos patienter som fick sex cykler med Perjeta jämfört med patienter som fick tre cykler med Perjeta, oberoende av vilken kemoterapi som gavs.

Avvikande laboratorievärden

I CLEOPATRA-studien vid metastaserad bröstcancer var incidensen av neutropeni av grad 34 enligt NCI-CTCAE v. 3 balanserad i de två behandlingsgrupperna (86,3 % av Perjeta-behandlade patienter och 86,6 % av placebo-behandlade patienter, inklusive 60,7 % respektive 64,8 % neutropeni av grad 4).

I NEOSPHERE-studien var incidensen av neutropeni av grad 3–4 enligt NCI-CTCAE v. 3 74,5 % hos patienter som gavs neoadjuvant behandling med Perjeta, trastuzumab och docetaxel jämfört med 84,5 % hos patienter som behandlades med trastuzumab och docetaxel, inklusive 50,9 % respektive

60,2 % neutropeni av grad 4. I studien TRYPHAENA-studien var incidensen av neutropeni av grad 3– 4 enligt NCI-CTCAE v. 3 85,3 % hos patienter som gavs neoadjuvant behandling med Perjeta + TCH och 77,0 % hos patienter som gavs neoadjuvant behandling med Perjeta, trastuzumab och docetaxel efter FEC, inklusive 66,7 % respektive 59,5 % neutropeni av grad 4.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Den maximalt tolererade dosen av Perjeta har inte bestämts. I kliniska studier har engångsdoser på mer än 25 mg/kg (1727 mg) inte testats.

Vid överdosering måste patienter noggrant övervakas avseende tecken eller symtom på biverkningar och lämplig symtomatisk behandling sättas in.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, monoklonala antikroppar, ATC-kod: L01XC13

Verkningsmekanism

Perjeta är en rekombinant humaniserad monoklonal antikropp som specifikt binder till den extracellulära dimeriseringsdomänen (subdomän II) på den humana epidermala tillväxtfaktorreceptorn 2 (HER2) och som därigenom blockerar ligandberoende heterodimerisering av HER2 med andra HER-familjemedlemmar inklusive EGFR, HER3 och HER4. Som ett resultat av detta hämmar Perjeta ligand-initierad intracellulär signalering genom två huvudsakliga signalvägar, mitogenaktiverat protein (MAP) kinas och fosfoinositid 3-kinas (PI3K).

Hämning av dessa signalvägar kan resultera i både apoptos och stoppad celltillväxt. Dessutom medierar Perjeta antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC).

Medan Perjeta ensamt hindrade proliferationen av humana tumörceller så ökade kombinationen av Perjeta och trastuzumab signifikant anti-tumöraktiviteten i HER2-överuttryckande xenograft-modeller.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av Perjeta vid HER2-positiv bröstcancer har visats i en randomiserad jämförande fas III- studie vid metastaserad bröstcancer och i två fas-II-studier (en enarmad studie vid metastaserad bröstcancer och en randomiserad jämförande studie vid neoadjuvant behandling).

Metastaserad bröstcancer

Perjeta i kombination med trastuzumab och docetaxel

CLEOPATRA (WO20698) är en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebo-kontrollerad fas III- studie som inkluderade 808 patienter med HER2-positiv metastaserad eller lokalt recividerande icke resektabel bröstcancer. Patienter med kliniskt viktiga hjärtriskfaktorer inkluderades inte (se avsnitt 4.4). På grund av exklusion av patienter med hjärnmetastaser finns inga tillgängliga data för Perjetas effekt på hjärnmetastaser. Det finns mycket begränsade data tillgängliga från patienter med lokalt recividerande icke resektabel sjukdom. Patienter randomiserades 1:1 för att behandlas med placebo + trastuzumab + docetaxel eller Perjeta + trastuzumab + docetaxel.

Standarddoser av Perjeta och trastuzumab gavs i ett 3-veckors-schema. Patienter behandlades med Perjeta och trastuzumab fram till sjukdomsprogress, återtaget samtycke eller ohanterlig toxicitet. Docetaxel gavs som en initial dos på 75 mg/m2 som en intravenös infusion var tredje vecka under

minst 6 behandlingscykler. Docetaxel-dosen kunde efter prövarens bedömning höjas till 100 mg/m2 om den initiala dosen tolererades väl.

Det primära effektmåttet i studien var progressionsfri överlevnad (PFS), bedömd av en oberoende bedömningsnämnd (IRF) och definierad som tiden från randomiseringsdatum till datum för sjukdomsprogress eller död (oavsett anledning) om död förekom inom 18 veckor efter senaste tumörbedömning. Sekundära effektmått var överlevnad, progressionsfri överlevnad (PFS) (prövarbedömd), tumörrespons (ORR), responsduration, och tid till symtomprogression enligt ”FACT B Quality of Life”-frågeformulär om livskvalitet.

Ungefär hälften av patienterna i varje behandlingsgrupp hade hormonreceptor-positiv sjukdom (definierat som östrogenreceptor (ER)-positiv och/eller progesteronreceptor (PgR)-positiv) och ungefär hälften av patienterna i varje behandlingsgrupp hade fått tidigare adjuvant eller neoadjuvant behandling. De flesta av dessa patienter hade tidigare fått antracyklininnehållande behandling och 11 % av alla patienter hade tidigare fått trastuzumab. Totalt 43 % av patienterna i båda

behandlingsgrupperna hade tidigare fått strålbehandling. Patienternas median-LVEF vid inklusion var 65 % (intervall 50 % - 88 %) i båda grupperna.

Resultaten från CLEOPATRA-studien avseende klinisk effekt är sammanfattade i tabell 2. En statistiskt signifikant förbättring i IRF-bedömd PFS visades i den Perjeta-behandlade gruppen jämfört med den placebo-behandlade gruppen. Värdena för prövarbedömd PFS var samma som värdena för IRF-bedömd PFS.

Tabell 2: Sammanfattning av effektdata i CLEOPATRA-studien

Parameter

Placebo+

Perjeta+

HR

p-värde

 

trastuzumab

trastuzumab

(95 % KI)

 

 

+ docetaxel

+ docetaxel

 

 

 

n=406

n=402

 

 

Progressionsfri överlevnad

 

 

 

 

(oberoende bedömning) –

 

 

 

 

primärt effektmått*

 

 

 

 

Antal patienter med en händelse

242 (59 %)

191 (47,5 %)

0,62

<0,0001

Antal månader i median

12,4

18,5

[0,51;0,75]

 

Överlevnad – sekundärt

 

 

 

 

effektmått**

 

 

 

 

Antal patienter med en händelse

221 (54,4 %)

168 (41,8 %)

0,68

0,0002

Antal månader i median

40,8

56,5

[0,56;0,84]

 

Tumörrespons (ORR)^ –

 

 

 

 

sekundärt effektmått

Skillnad i

0,0011

Antal patienter med mätbar

sjukdom

233 (69,3 %)

275 (80,2 %)

ORR:

 

Antal responders***

[64,1; 74,2]

[75,6; 84,3]

10,8 %

 

95 % KI för ORR

14 (4,2 %)

19 (5,5 %)

[4,2,17,5]

 

Komplett respons (CR)

219 (65,2 %)

256 (74,6 %)

 

 

Partiellt respons (PR)

70 (20,8 %)

50 (14,6 %)

 

 

Stabil sjukdom (SD)

28 (8,3 %)

13 (3,8 %)

 

 

Progressiv sjukdom (PD)

 

 

 

 

Responsduration ^

 

 

 

 

n=

 

 

Antal veckor i median

54,1

87,6

 

 

95 % KI för median

[46;64]

[71;106]

 

 

*Primär analys av progressionsfri överlevnad, sista datum 13:e maj 2011.

**Slutgiltig analys av överlevnad, sista datum 11:e februari 2014.

***Patienter som uppnått komplett eller partiell respons som bästa tumörsvar, bekräftad enligt RECIST-kriterier.

Utvärderat hos patienter som uppnått komplett eller partiell respons som bästa tumörsvar.

^ Tumörrespons och responsduration är baserade på tumörbedömningar utförda av en oberoende bedömningsnämnd.

Samstämmiga resultat sågs mellan fördefinierade undergrupper av patienter inklusive undergrupperna baserade på stratifieringsfaktorerna geografisk region och tidigare adjuvant/neoadjuvant behandling eller obehandlad metastaserad bröstcancer (se Figur 1). En post hoc explorativ analys visade att för patienter som tidigare fått trastuzumab (n=88) var HR för IRF-bedömd PFS 0,62 (95 % KI 0,35, 1,07) jämfört med 0,60 (95 % KI 0,43, 0,83) för patienter som hade fått tidigare behandling som inte inkluderade tratuzumab (n=288).

Figur 1

IRF-bedömd progressionsfri överlevnad uppdelad på patient-subgrupper

Den slutliga analysen av överlevnad utfördes när 389 patienter avlidit (221 i den placebobehandlade gruppen och 168 i den Perjeta-behandlade gruppen). Den statistiskt signifikanta överlevnadsfördelen för den Perjeta-behandlade gruppen, tidigare observerad vid en interimanalys av överlevnad (utförd ett år efter primäranalysen), var bibehållen (HR 0,68, p = 0,0002 log-ranktest). Mediantiden till död var 40,8 månader i den placebobehandlade gruppen och 56,5 månader i den Perjeta-behandlade gruppen (se Tabell 2, Figur 2).

Figur 2

Kaplan-Meier-kurva för överlevnad

HR = Hazard ratio; KI = konfidensintervall; Pla = placebo; Ptz = pertuzumab (Perjeta); T = trastuzumab (Herceptin); D = docetaxel.

Inga signifikanta skillnader mellan de två behandlingsgrupperna sågs i hälsorelaterad livskvalité bedömd via FACT-B TOI-PFB-värden.

Ytterligare stödjande information från kliniska studier

BO17929 – enarmad studie vid metastaserad bröstcancer

BO17929 var en fas II-, icke-randomiserad studie på patienter med metastaserad bröstcancer vars tumörer progredierat under behandling med trastuzumab. Behandling med Perjeta och trastuzumab resulterade i en responsfrekvens på 24,2 %, och 25,8 % av patienterna uppvisade stabilisering av sjukdom som höll i sig minst 6 månader, vilket indikerar att Perjeta är aktivt efter progress med trastuzumab.

Neoadjuvant behandling av bröstcancer

I den neoadjuvanta behandlingssituationen anses lokalt avancerad och inflammatorisk bröstcancer som högrisk oavsett hormonreceptorstatus. Vid tidigt stadium av bröstcancer ska tumörstorlek, grad, hormonreceptorstatus och lymfkörtelmetastaser tas i beaktande i riskbedömningen.

Indikationen vid neoadjuvant behandling av bröstcancer baseras på att en förbättring i andelen patologisk komplett respons visas och trender till förbättring av sjukdomsfri överlevnad som dock inte fastställer eller exakt mäter en nytta när det gäller långsiktiga resultat, såsom överlevnad eller sjukdomsfri överlevnad.

NEOSPHERE (WO20697)

NEOSPHERE är en fas II-, multicenter, multinationell, randomiserad och kontrollerad studie med Perjeta som genomfördes på 417 vuxna kvinnliga patienter med nyligen diagnosticerad, tidig, inflammatorisk eller lokalt avancerad HER2-positiv bröstcancer (T2-4d, primär tumör > 2 cm i diameter) som inte erhållit tidigare trastuzumab-behandling, kemoterapi eller strålbehandling. Patienter med metastaser, bilateral bröstcancer, kliniskt viktiga hjärtriskfaktorer (se avsnitt 4.4) eller LVEF < 55 % inkluderades inte. Majoriteten av patienterna var yngre än 65 år.

Patienter randomiserades till att få en av följande neoadjuvanta behandlingar i 4 cykler före kirurgi:

Trastuzumab i kombination med docetaxel

Perjeta i kombination med trastuzumab och docetaxel

Perjeta i kombination med trastuzumab

Perjeta i kombination med docetaxel.

Randomiseringen var stratifierad efter bröstcancertyp (operabel, lokalt avancerad eller inflammatorisk) och ER- eller PgR-positivitet.

Perjeta gavs intravenöst med en startdos på 840 mg, följt av 420 mg var tredje vecka. Trastuzumab gavs intravenöst med en startdos på 8 mg/kg, följt av 6 mg/kg var tredje vecka. Docetaxel gavs intravenöst med en startdos på 75 mg/m2, följt av 75 mg/m2 eller 100 mg/m2 (om dosen tolererades) var tredje vecka. Efter kirurgi fick alla patienter 3 cykler av 5-fluorouracil (600 mg/m2), epirubicin (90 mg/m2) och cyklofosfamid (600 mg/m2) (FEC) givet intravenöst var tredje vecka och trastuzumab administrerat intravenöst var tredje vecka för att fullfölja ett års behandling. Patienter som endast fick Perjeta plus trastuzumab före kirurgi fick senare både FEC och docetaxel efter kirurgi.

Det primära effektmåttet i studien var andel patologisk komplett respons (pCR) i bröstet (ypT0/is). Sekundära effektmått var klinisk responsfrekvens, frekvens av bröstsparande kirurgi (endast T2-3- tumörer), sjukdomsfri överlevnad (DFS) och PFS. Ytterligare explorativa pCR-frekvenser omfattade nodal status (ypT0/isN0 och ypT0N0).

Demografin var välbalanserad (medianåldern var 4950 år, majoriteten var kaukasier [71 %]) och alla patienter var kvinnor. Totalt 7 % av patienterna hade inflammatorisk bröstcancer, 32 % hade lokalt avancerad bröstcancer och 61 % hade operabel bröstcancer. Cirka hälften av patienterna i varje behandlingsgrupp hade hormonreceptor-positiv sjukdom (definierad som ER-positiv och/eller PgR- positiv).

Effektresultaten presenteras i Tabell 3. En statistiskt signifikant förbättring av pCR-frekvens (ypT0/is) observerades hos patienter som fick Perjeta i kombination med trastuzumab och docetaxel jämfört med patienter som fick trastuzumab och docetaxel (45,8 % jämfört med 29,0 %, p-värde = 0,0141). Ett samstämmigt resultatmönster observerades oavsett pCR-definition. Skillnaden i pCR-frekvens kan sannolikt översättas till en kliniskt meningsfull skillnad i långtidsutfall och stöds av positiva trender i PFS (HR 0,69, 95% KI 0,34, 1,40) och DFS (HR 0,60, 95% KI 0,28, 1,27).

pCR-frekvenser och graden av behandlingsnytta med Perjeta (Perjeta plus trastuzumab och docetaxel jämfört med patienter som fick trastuzumab och docetaxel) var lägre i undergruppen av patienter med hormonreceptor-positiva tumörer (skillnad på 6 % i pCR i bröstet) än för patienter med hormonreceptor-negativa tumörer (skillnad på 26,4 % i pCR i bröstet). pCR-frekvenser var liknande hos patienter med operabel kontra lokalt avancerad sjukdom. För få patienter med inflammatorisk bröstcancer inkluderades i studien för att dra några definitiva slutsatser men pCR-frekvensen var högre hos patienter som fick Perjeta i kombination med trastuzumab och docetaxel.

TRYPHAENA (BO22280)

TRYPHAENA är en randomiserad, multicenter, klinisk fas II-studie som genomfördes på 225 vuxna kvinnliga patienter med HER2-positiv lokalt avancerad, operabel eller inflammatorisk bröstcancer (T2-4d, primär tumör > 2 cm i diameter) som inte erhållit tidigare trastuzumab-behandling, kemoterapi

eller strålbehandling. Patienter med metastaser, bilateral bröstcancer, kliniskt betydelsefulla hjärtriskfaktorer (se avsnitt 4.4) eller LVEF < 55 % inkluderades inte. Majoriteten av patienterna var yngre än 65 år. Patienter randomiserades till att få en av följande tre neoadjuvanta behandlingar före kirurgi:

3 cykler med FEC följt av 3 cykler med docetaxel, alla givna samtidigt som Perjeta och trastuzumab

3 cykler med enbart FEC följt av 3 cykler med docetaxel, med samtidig administrering av trastuzumab och Perjeta

6 cykler med TCH i kombination med Perjeta.

Randomisering skedde enligt bröstcancertyp (operabel, lokalt avancerad eller inflammatorisk) och ER- och/eller PgR-positivitet.

Perjeta gavs intravenöst med en startdos på 840 mg, följt av 420 mg var tredje vecka. Trastuzumab gavs intravenöst med en startdos på 8 mg/kg, följt av 6 mg/kg var tredje vecka. FEC (5-fluorouracil [500 mg/m2], epirubicin [100 mg/m2] och cyklofosfamid [600 mg/m2]) gavs intravenöst var tredje vecka under 3 cykler. Docetaxel gavs som intravenös infusion med en startdos på 75 mg/ m2 var tredje vecka med möjlighet till dosökning till 100 mg/m2 enligt prövarens beslut om startdosen tolererades väl. I gruppen som behandlades med Perjeta i kombination med TCH gavs dock docetaxel intravenöst vid 75 mg/m2 (ingen dosökning var tillåten) och karboplatin (AUC 6) gavs intravenöst var tredje vecka. Efter kirurgi fick alla patienter trastuzumab för att fullgöra ett års behandling.

Det primära resultatmåttet för denna studie var hjärtsäkerhet under studiens neoadjuvanta behandlingsperiod. Sekundära effektmått var pCR-frekvens i bröstet (ypT0/is), DFS, PFS och OS.

Demografin var välbalanserad mellan behandlingsarmarna (medianåldern var 49–50 år, majoriteten var kaukasier [77 %]) och alla patienter var kvinnor. Totalt hade 6 % av patienterna inflammatorisk bröstcancer, 25 % hade lokalt avancerad bröstcancer och 69 % hade operabel bröstcancer. Cirka hälften av patienterna i varje behandlingsgrupp hade ER-positiv och/eller PgR-positiv sjukdom.

Jämfört med publicerade data för liknande behandlingar utan pertuzumab observerades höga pCR- frekvenser i alla 3 behandlingsarmar (se Tabell 3). Ett samstämmigt resultatmönster observerades oavsett vilken pCR-definition som användes. pCR-frekvenser var lägre i undergruppen av patienter med hormonreceptor-positiva tumörer (intervall från 46,2 % till 50,0 %) än hos patienter med hormonreceptor-negativa tumörer (intervall från 65,0 % till 83,8 %).

pCR-frekvenser var liknande hos patienter med operabel och lokalt avancerad sjukdom. Det förekom för få patienter med inflammatorisk bröstcancer för att dra några definitiva slutsatser.

Tabell 3 NEOSPHERE (WO20697) och TRYPHAENA (BO22280): översikt över effektdata (”Intent to Treat”-population)

 

 

NEOSPHERE (WO20697)

 

TRYPHAENA (BO22280)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perjeta +

 

 

 

 

Perjeta +

Perjeta +

Perjeta

trastuzumab +

FEC

 

 

trastuzumab

trastuzumab

FEC

Perjeta +

Perjeta

 

trastuzuma

+

Parameter

Perjeta +

trastuzumab +

+ TCH

+ docetaxel

+

b

docetaxel

 

N = 107

docetaxel

trastuzumab +

docetaxel

N = 77

 

N = 107

N = 96

 

 

N = 107

docetaxel

N = 75

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 73

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pCR-

 

 

 

 

 

 

 

frekvens i

 

 

 

 

 

 

51 (66,2

bröstet

31 (29,0 %)

49 (45,8 %)

18 (16,8 %)

23 (24,0 %)

45 (61,6 %)

43 (57,3 %)

%)

(ypT0/is)

[20,6; 38,5]

[36,1; 55,7]

[10,3; 25,3]

[15,8; 33,7]

[49,5; 72,8]

[45,4; 68,7]

[54,6; 76,6]

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[95 % KI]1

 

 

 

 

 

 

 

Skillnad i

 

 

 

 

 

 

 

pCR-

 

+16,8 %

-12,2 %

-21,8 %

NA

NA

NA

frekvenser2

 

[3,5; 30,1]

[-23,8; -0,5]

[-35,1; -8,5]

[95 % KI]3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-värde

 

0,0141

0,0198

0,0030

 

 

 

(med

 

(jämfört med

 

 

 

 

(jämfört med

(jämfört med

 

 

 

Simes korr.

 

NA

NA

NA

 

trastuzumab +

trastuzumab

Perjeta +

för CMH-

 

trastuzumab

 

 

 

test)4

 

docetaxel)

+ docetaxel)

+ docetaxel)

 

 

 

pCR-

 

 

 

 

 

 

 

frekvens i

 

 

 

 

 

 

 

bröstet och

 

 

 

 

 

 

49 (63,6

lymfkörtel

23 (21,5 %)

42 (39,3 %)

12 (11,2 %)

17 (17,7 %)

41 (56,2 %)

41 (54,7 %)

%)

(ypT0/is

[14,1; 30,5]

[30,3; 49,2]

[5,9; 18,8]

[10,7; 26,8]

[44,1; 67,8]

[42,7; 66,2]

[51,9; 74,3]

N0)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

[95 % KI]

 

 

 

 

 

 

 

ypT0 N0

13 (12,1 %)

35 (32,7 %)

6 (5,6 %)

13 (13,2 %)

37 (50,7 %)

34 (45,3 %)

40 (51,9

n (%)

%)

[6,6; 19,9]

[24,0; 42,5]

[2,1; 11,8]

[7,4; 22,0]

[38,7; 62,6]

[33,8; 57,3]

[95 % KI]

[40,3; 63,5]

 

 

 

 

 

 

Klinisk

79 (79,8 %)

89 (88,1 %)

69 (67,6 %)

65 (71,4 %)

67 (91,8 %)

71 (94,7 %)

respons5

(89,6 %)

 

 

 

 

 

 

FEC: 5

-fluorouracil, epirubicin och cyklofosfamid; TCH: docetaxel, karboplatin och trastuzumab, CMH:

 

Cochran–Mantel–Haenszel

 

 

 

 

 

1.95 % KI för ett binominalt stickprov med Pearson-Clopper-metoden.

2.Behandling Perjeta + trastuzumab + docetaxel och Perjeta + trastuzumab jämförs med trastuzumab + docetaxel, medan Perjeta + docetaxel jämförs med Perjeta + trastuzumab + docetaxel.

3.Cirka 95 % KI för skillnad mellan två responsfrekvenser med Hauck-Anderson-metoden.

4.p-värde från Cochran-Mantel-Haenszel-test, med ”Simes multiplicity”-justering.

5.Klinisk respons representerar patienter med den bästa totala responsen för CR eller PR under den neoadjuvanta perioden (i den primära bröstlesionen).

BERENICE (WO29217)

BERENICE är en icke-randomiserd, öppen, multicenter, multinationell, Fas II-studie utförd med 401 patienter med HER2-positiv lokalt avancerad, inflammatorisk eller tidigt stadium av bröstcancer (med primära tumörer > 2 cm i diameter eller nod-positiv sjukdom).

BERENICE-studien inkluderade två parallella grupper av patienter. Patienter som ansågs lämpliga för neoadjuvant behandling med trastuzumab plus antracyclin/taxanbaserad kemoterapi allokerades att få en av följande två behandlingsregimer före kirurgi enligt följande:

Kohort A - 4 cykler med dosintensiv doxorubicin och cyklofosfamid) administrerat varannan vecka följt av 4 cykler Perjeta i kombination med trastuzumab och paklitaxel

Kohort B - 4 cykler av FEC följt av 4 cykler av Perjeta i kombination med trastuzumab och docetaxel.

Efter kirurgi fick alla patienter Perjeta och trastuzumab intravenöst var tredje vecka för att fullgöra 1 års behandling.

Det primära effektmåttet för BERENICE studien är hjärtsäkerhet i den neoadjuvanta fasen av studien. Det primära effektmåttet av hjärtsäkerhet, dvs incidensen av NYHA klass III/IV LVD och minskning av LVEF, överensstämde med tidigare data från den neoadjuvanta behandlingsfasen (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Immunogenicitet

Patienter i den pivotala studien CLEOPATRA testades vid flera tidpunkter för anti-läkemedels- antikroppar (ADA = anti-drug antibodies) mot Perjeta. Cirka 3,3 % (13/389 patienter) av de Perjeta- behandlade patienterna och 6,7 % (25/372 patienter) av de placebo-behandlade patienterna testades positivt för ADAs. Av dessa 38 patienter uppvisade ingen allvarliga (NCI-CTCAE Grad 4) infusions- eller överkänslighetsreaktioner (anafylaxi) som tydligt kunde relateras till ADA. I den neoadjuvanta behandlingsfasen av BERENICE-studien, visade 0,3% (1/383) av patienterna behandlade med Perjeta positivt test för ADA. Denna patient upplevde inte några anafylaktiska eller överkänslighetsreaktioner. Däremot förekom Grad 3 överkänslighetsreaktioner förknippat med detekterbara ADAs hos 2 av 366 (0,5 %) Perjeta-behandlade patienter i fas I- och fas II-studier. Det finns i dagsläget otillräckliga data för att utvärdera effekterna av ADA på effekten av Perjeta i kombination med trastuzumab och docetaxel.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Perjeta, för alla grupper av den pediatriska populationen för bröstcancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

En populationsfarmakokinetisk analys genomfördes med data från 481 patienter från olika kliniska studier (fas I, II och III) med olika typer av avancerade maligniteter som fått Perjeta, ensamt eller i kombination, med doser från 2 till 25 mg/kg administrerat var tredje vecka som en 30-60 minuters intravenös infusion.

Absorption

Perjeta administreras som en intravenös infusion. Inga studier har genomförts med andra administreringsvägar.

Distribution

I alla kliniska studier var distributionsvolymen för centralt kompartment (Vc) 3,11 l och för perifert kompartment (Vp) 2,46 l hos en typisk patient.

Biotransformation

Metabolismen av Perjeta har inte studerats direkt. Antikroppar elimineras huvudsakligen via katabolism.

Eliminering

Medianclearance (Cl) för Perjeta var 0,235 liter/dag och median halveringstid var 18 dagar.

Linjäritet/icke-linjäritet

Perjeta uppvisade linjär farmakokinetik inom rekommenderat dosintervall.

Äldre patienter

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys observerades ingen signifikant skillnad i Perjetas farmakokinetik mellan patienter < 65 år (n = 306) och patienter ≥ 65 år (n = 175).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Ingen särskild studie avseende nedsatt njurfunktion har genomförts för Perjeta. Baserat på resultat från populationsfarmakokinetiska analysen är Perjeta-exponeringen hos patienter med milt (kreatininclearance [Clcr] 60 till 90 ml/min, n = 200) och måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [Clcr] 30 till 60 ml/min, n = 71) liknande som hos patienter med normal njurfunktion (Clcr större än 90 ml/min, n=200). Inget samband mellan Clcr och Perjeta-exponering observerades inom Clcr-intervallet (27 till 244 ml/min).

Andra särskilda populationer

Den populationsfarmakokinetiska analysen visade inte på skillnader i farmakokinetik baserat på ålder, kön och etnicitet (japaner jämfört med icke-japaner). Albumin vid behandlingsstart och fettfri kroppsvikt var de mest signifikanta kovariaterna som påverkade Cl. Cl minskade hos patienter med högre albuminkoncentrationer vid behandlingsstart och ökade hos patienter med större fettfri kroppsvikt. Däremot visade sensitivitetsanalyser genomförda vid rekommenderad dos och schema för Perjeta att vid extrema värden för dessa två kovariater fanns det ingen signifikant påverkan på möjligheten att uppnå steady-state målkoncentrationer identifierade i prekliniska tumör-xenograft- modeller. Därför finns inget behov av att dosjustera Perjeta baserat på dessa kovariater. De farmakokinetiska resultaten för pertuzumab i NEOSPHERE-studien är samstämmiga med prediktionerna från den tidigare populationsfarmakokinetiska modellen.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Inga särskilda fertilitetsstudier på djur har genomförts för att utvärdera pertuzumabs effekt. Ingen definitiv konklusion av bieffekter på de manliga reproduktionsorganen har kunnat göras i en toxicitetsstudie med upprepad dosering hos cynomolgusapor.

Reproduktionstoxikologiska studier har genomförts på dräktiga cynomolgusapor (dräktighetsdag 19 till 50) med initiala doser på 30 till 150 mg/kg följt av doser på 10 till 100 mg/kg varannan vecka. Dessa dosnivåer resulterade i kliniskt relevanta exponeringar som var 2,5 till 20 gånger högre än rekommenderad dos för människa baserat på Cmax. Intravenös administrering av pertuzumab från dräktighetsdag 19 till 50 (perioden för organogenesen) var embryotoxisk, med dosberoende ökningar av embryo-/fosterdöd mellan dräktighetsdag 25 till 70. Incidensen för förlust av embryo/foster var 33, 50 och 85 % hos dräktiga aphonor behandlade med pertuzumab-doser om 10, 30 och 100 mg/kg varannan vecka (2,5 till 20 gånger större än rekommenderad dos för människa, baserat på Cmax). Vid kejsarsnitt på dräktighetsdag 100 identifierades i alla pertuzumab-dos-grupperna oligohydraminos, minskade relativa lung- och njurvikter och mikroskopiskt bevis på renal hypoplasi förenligt med försenad njurutveckling. Dessutom, förenligt med begränsningar i fostertillväxt, noterades sekundärt till oligohydramnios, lung-hypoplasi (1 av 6 i gruppen 30 mg/kg och 1 av 2 i gruppen 100 mg/kg), ventrikulär septumdefekt (1 av 6 i gruppen 30 mg/kg), tunn kammarvägg (1 av 2 i gruppen 100 mg/kg) och mindre defekter i skelettet (externa - 3 av 6 i gruppen 30 mg/kg). Pertuzumab-exponering rapporterades hos avkomma från alla behandlingsgrupper, vid nivåer på 29 % till 40 % av serumnivåer hos modern vid dräktighetsdag 100.

Intravenös administrering av pertuzumab en gång i veckan med doser upp till 150 mg/kg/dos tolererades generellt väl hos cynomolgus-apor. Med doser på 15 mg/kg och högre noterades intermittent mild behandlingsrelaterad diarré. I en undergrupp av apor resulterade kronisk dosering (7 till 26 vecko-doser) i episoder av allvarlig sekretorisk diarré. Diarrén behandlades (med undantag för dödshjälp till ett djur, 50 mg/kg/dos) med symtomlindring inklusive intravenös vätskeersättningsbehandling.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Ättiksyra, koncentrerad L-Histidin

Sukros Polysorbat 20

Vatten för injektionsvätskor

6.2Inkompatibiliteter

Inga inkompatibiliteter mellan Perjeta och polyvinylklorid (PVC) eller icke-PVC polyolefinpåsar inklusive polyetylen har observerats. Glukoslösning (5 %) ska inte användas för att späda Perjeta eftersom det är kemiskt och fysikaliskt instabilt i sådana lösningar.

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

6.3Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska 2 år.

Spädd lösning

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har demonstrerats i 24 timmar vid 30°C.

Ur mikrobiologisk synvinkel ska produkten användas omedelbart. Om inte användningen sker omedelbart är tillämpad förvaringstid och förvaringsbetingelser innan användning användarens ansvar och bör vanligtvis inte vara längre än 24 timmar i 2°C till 8°C om inte spädningen gjorts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2˚C - 8˚C)

Får ej frysas.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Injektionsflaska (Typ I-glas) med en propp (butylgummi) innehållande 14 ml lösning.

Förpackningsstorlek om 1 injektionsflaska.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Perjeta innehåller inte något antimikrobiellt konserveringsmedel. Därför måste försiktighet iakttas för att säkerställa steriliteten för den beredda infusionslösningen och sjukvårdspersonal bör bereda lösningen.

Perjeta är endast avsett för engångsanvändning och administreras som en intravenös infusion.

Injektionsflaskan får inte skakas. 14 ml av koncentratet av Perjeta ska dras upp från injektionsflaskan och spädas i en 250 ml PVC eller icke-PVC polyolefin infusionspåse med natriumkloridlösning för infusion 9 mg/ml (0,9 %). Efter spädning ska 1 ml av lösningen innehålla cirka 3,02 mg pertuzumab (840 mg/278 ml) för den initiala laddningsdosen där två injektionsflaskor krävs och cirka 1,59 mg pertuzumab (420 mg/264 ml) för underhållsdosen där en injektionsflaska krävs.

Påsen ska försiktigt vändas för att blanda lösningen och därmed undvika skumbildning.

Parenterala läkemedel ska inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgningar före administrering. Om partiklar eller missfärgning observeras ska lösningen inte användas. När infusionslösningen är iordningställd skall den administreras omedelbart (se avsnitt 6.3).

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Storbritannien

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/13/813/001

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 4 mars 2013

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel