Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Possia (ticagrelor) – Produktresumé - B01AC24

Updated on site: 09-Oct-2017

Namn på medicineringPossia
ATC-kodB01AC24
Ämneticagrelor
TillverkareAstraZeneca AB

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Possia 90 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 90 mg ticagrelor.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett).

försäljning

 

Runda, bikonvexa, gula tabletter märkta med ”90” ovanför ”T” på den ena sidan och om rkta på den andra.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

för

4.1

Terapeutiska indikationer

Possia, givet tillsammans med acetylsalicylsyra (ASA),godkäntär indicerat för prevention av aterotrombotiska händelser hos vuxna patienter med akut kranskärlssjukdom (instabil angina, icke-ST-höjningsinfarkt [NSTEMI] eller ST-höjningsinfarkt [STEMI]) inklusive patienter som behandlas medicinskt och patienter som behandlas med perkutan koronarintervention (PCI) eller kranskärlskirurgi (CABG).

4.2 Dosering och administreringssättlängreDoseringFör ytterligare information, se avsnitt 5.1.

 

 

inte

Behandling med Possia skall påbörjas med en laddningsdos på 180 mg (två tabletter på 90 mg) och

därefter fortsättas med 90 mg två gånger dagligen.

 

är

 

Patienter som tar Possia skall ven ta ASA dagligen, såvida detta ej är specifikt kontraindicerat. Efter

Läkemedlet

 

 

en initial dos av ASA skall Possia användas tillsammans med en underhållsdos av ASA på 75-150 mg (se avsnitt 5.1).

Behandling rekommenderas i upp till 12 månader om inte utsättning av Possia är kliniskt indicerad (se avsnitt 5.1). Erfarenheten av längre behandling än 12 månader är begränsad.

Hos patienter med akut kranskärlssjukdom (synonymt med akut koronart syndrom [AKS]) skulle för tidig utsättning av trombocythämmande behandling, inklusive Possia, kunna leda till en förhöjd risk för kardiovaskulär död eller hjärtinfarkt till följd av patientens bakomliggande sjukdom. För tidigt avslutad behandling bör därför undvikas.

Avbrott i behandlingen bör också undvikas. Om en patient missar en dos Possia skall patienten endast ta en 90 mg-tablett (nästa dos) vid nästa ordinarie tillfälle.

Patienter som behandlas med klopidogrel kan vid behov byta direkt till Possia (se avsnitt 5.1). Byten från prasugrel till Possia har inte studerats.

Administreringssätt
För oral användning. Possia kan administreras med eller utan mat.

Speciella populationer

Äldre patienter

Ingen dosjustering krävs för äldre (se avsnitt 5.2).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2). Det finns ingen information angående behandling av patienter som står på njurdialys och därför rekommenderas inte Possia till dessa patienter.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Possia har ej studerats på

patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion. Användning till patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion är därför kontraindicerad (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2).

Pediatriska patienter

Den godkända indikationen för vuxna med avseende på säkerhet och effekt för Possia har ännu inte fastställts för barn under 18 års ålder. Inga data finns tillgängliga (se avsnitt 5.1 och 5.2).

försäljning

4.3

Kontraindikationer

 

godkänt

för

 

 

 

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hj lpämne som anges i avsnitt 6.1 (se

avsnitt 4.8).

 

 

 

Aktiv patologisk blödning.

 

 

 

Tidigare genomgången intrakraniell blödning (se avsnitt 4.8).

 

 

längre

 

 

Måttligt till svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2).

Samtidig administrering av ticagrelor och sta ka CYP3A4-hämmare (till exempel ketokonazol,

 

klaritromycin, nefazodon, ritonavir och atazanavir) är kontraindicerat, eftersom samtidig

administrering kan leda till en avsev rd ökning av exponeringen för ticagrelor (se avsnitt 4.4 och 4.5).

4.4Varningar och försiktighet

Blödningsrisk

inte

 

I den pivotala fas-3-studienärPLATO ([PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], 18 624 patienter)

Läkemedlet

 

omfattade nyckelkrit ri rna för exklusion en förhöjd risk för blödning, kliniskt betydelsefull trombocytopeni eller anemi, tidigare intrakraniell blödning, gastrointestinal blödning under de senaste 6 månaderna ell r större kirurgiskt ingrepp under de senaste 30 dagarna. Patienter med akut kranskärlssjukdom behandlade med Possia och ASA uppvisade en förhöjd risk för icke-CABG- relaterad större blödning och även mer generellt för blödningar som krävde läkarvård, det vill säga PLATO-definierade större + mindre blödningar, men inte fatala eller livshotande blödningar (se avsnitt 4.8).

Därför skall användning av Possia till patienter med känd förhöjd blödningsrisk vägas mot nyttan i termer av prevention av aterotrombotiska händelser. Om Possia är kliniskt indicerat skall det användas med försiktighet till följande patientgrupper:

Patienter med benägenhet för blödning (till exempel på grund av nyligen genomgånget trauma, nyligen genomgånget kirurgiskt ingrepp, koagulationsrubbningar, aktiv eller nyligen aktiv gastrointestinal blödning). Användning av Possia är kontraindicerad till patienter med aktiv patologisk blödning, till dem med en tidigare genomgången intrakraniell blödning och till patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3).

Patienter med samtidig administrering av läkemedel som kan ge en förhöjd blödningsrisk (till exempel ickesteroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAIDs), orala antikoagulantia och/eller fibrinolytika) inom 24 timmar från administreringen av Possia.

Det finns inga data för Possia med avseende på den hemostatiska nyttan av trombocyttransfusioner; cirkulerande Possia kan eventuellt hämma transfunderade trombocyter. Eftersom samtidig administrering av Possia och desmopressin ej reducerade blödningstiden, är det ej sannolikt att desmopressin är effektivt för hantering av kliniska blödningshändelser (se avsnitt 4.5).

Antifibrinolytiska läkemedel (aminokapronsyra eller tranexamsyra) och/eller rekombinant faktor VIIa kan eventuellt öka hemostasen. Possia kan sättas in på nytt när blödningsorsaken har identifierats och bringats under kontroll.

Kirurgiska ingrepp

Patienterna skall rådas att informera läkare och tandläkare om att de står på Possia innan något ingrepp

bokas in och innan något nytt läkemedel tas i användning.

försäljning

 

Patienter i PLATO-studien som genomgick kranskärlskirurgi och som behandlades med Poss a hade fler blödningar än patienter som behandlades med klopidogrel när läkemedlet sattes ut inom 1 dag före ingreppet men hade en likartad frekvens av större blödningar jämfört med klopidogrel n r behandlingen sattes ut 2 eller flera dagar före ingreppet (se avsnitt 4.8). Om en patient kall genomgå elektiv kirurgi och den trombocythämmande effekten ej är önskvärt, skall Possia sättas ut 7 dagar före ingreppet (se avsnitt 5.1).

Patienter med risk för bradykardiför

uteslöts patienter med förhöjd risk för bradykardi (till exempel patie ter utan pacemaker som har sjuk sinusknuta, AV-block II eller III eller bradykardirelaterad syn ope) från den huvudstudie (PLATO- studien) som utvärderade säkerhet och effekt för Possia. Med tanke på den begränsade kliniska erfarenheten ska Possia därför användas med försiktighet till dessa patienter, (se avsnitt 5.1).

Till följd av observationer av mestadels asymptomatiskagodkäntventrikulära pauser i en tidigare klinisk studie

Dessutom bör försiktighet iakttas vid samtidiglängreadministrering av Possia och läkemedel som är kända

för att inducera bradykardi. Någon evidens för kliniskt signifikanta biverkningar observerades dock ej

i PLATO-studien efter samtidig administreri av ett eller flera läkemedel som är kända för att

inducera bradykardi (till exempel 96 % betablockerare, 33 % kalciumkanalblockerarna diltiazem och verapamil och 4 % digoxin) (se avsnitt 4.5).

Under Holter-substudien i PLATOintefick fler patienter ventrikulära pauser ≥3 sekunder med ticagrelor

än med klopidogrel under den akuta fasen av deras AKS. Ökningen av Holter-detekterade ventrikulära pauser med ticagrelor var högäre hos patienter med kronisk hjärtsvikt än i den totala studiepopulationen

Dyspné

under den akuta fasen av AKS, men inte efter en månad med ticagrelor eller jämfört med klopidogrel. DetLäkemedletfanns inga negativa kliniska konsekvenser förenade med denna obalans (inklusive synkope och pacemakerinsättning) i denna patientpopulation (se avsnitt 5.1).

Dyspné rapporterades av 13,8 % av patienterna som behandlades med Possia och av 7,8 % av patienterna som behandlades med klopidogrel. Hos 2,2 % av patienterna bedömde prövarna att det fanns ett orsakssamband mellan dyspnén och behandlingen med Possia. Dyspnén är vanligen av lätt till måttlig intensitet och ger ofta med sig utan att det krävs någon utsättning av behandlingen. Patienter med astma/kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) kan ha en förhöjd absolut risk för dyspné vid behandling med Possia (se avsnitt 4.8). Ticagrelor skall användas med försiktighet till patienter med astma och/eller KOL i anamnesen. Mekanismen har inte klargjorts. Om en patient rapporterar ny, långvarig eller förvärrad dyspné skall detta utredas fullständigt och om behandlingen med Possia inte tolereras skall den avbrytas.

Förhöjda kreatininvärden

Kreatininvärdena kan stiga under behandling med Possia (se avsnitt 4.8). Mekanismen har inte klargjorts. Njurfunktionen skall kontrolleras efter en månad och därefter rutinmässigt i enlighet med klinisk praxis, varvid speciell uppmärksamhet skall ges till patienter ≥ 75 år, patienter med

måttligt/svårt nedsatt njurfunktion och de som får samtidig behandling med en angiotensinreceptorblockerare (ARB).

Förhöjda urinsyravärden

I PLATO-studien löpte patienter som stod på ticagrelor en högre risk för hyperurikemi än de patienter som fick klopidogrel (se avsnitt 4.8). Försiktighet bör iakttas vid administrering av ticagrelor till patienter med hyperurikemi eller giktartrit i anamnesen. Som en försiktighetsåtgärd avrådes användning av ticagrelor till patienter med urinsyranefropati.

Övrigt

Baserat på ett samband som observerades i PLATO-studien mellan underhållsdosen av ASA och den relativa effekten av ticagrelor jämfört med klopidogrel, rekommenderas ej samtidig administrering av

Possia och en hög underhållsdos av ASA (> 300 mg) (se avsnitt 5.1).

försäljning

 

Samtidig administrering av Possia och starka CYP3A4-hämmare (till exempel ketokonazol, klaritromycin, nefazodon, ritonavir och atazanavir) är kontraindicerad (se avsnitt 4.3 och 4.5). Samtidig administrering kan leda till en avsevärd ökning av Possia-exponeringen (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering av ticagrelor och starka CYP3A4-inducerare (till exempel rifampicin, dexametason, fenytoin, karbamazepin och fenobarbital) avrådes, eftersom samtidig administrering kan leda till en minskning av exponeringen för och effekten av ticagrelor (se avsnitt 4.5).

godkänt

index (det vill säga

Samtidig administrering av Possia och CYP3A4-substrat med smala erapeutiskaför

cisaprid och ergotalkaloider) rekommenderas ej, eftersom ticagrelor kan öka exponeringen för dessa läkemedel (se avsnitt 4.5). Användning av Possia i kombination med doser av simvastatin eller lovastatin över 40 mg rekommenderas ej (se avsnitt 4.5).

Noggrann klinisk och laboratoriemässig uppföljning rekommenderas när digoxin ges samtidigt med

Possia (se avsnitt 4.5).

längre

 

Det finns inga tillgängliga data för samtidig a vändning av Possia och potenta P-

glykoproteinhämmare (P-gp-hämmare) (till exempel verapamil, kinidin, cyklosporin) som eventuellt

kan öka ticagrelor-exponeringen. Om kombinationen inte kan undvikas, skall den samtidiga

 

inte

användningen ske med försiktighet (se avsnitt 4.5).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

är

 

TicagrelorLäkemedletär primärt e CYP3A4-substrat och en svag CYP3A4-hämmare. Ticagrelor

är även ett P-gp-substrat och en svag P-gp-hämmare och kan öka exponeringen för P-gp-substrat. Effekter av andra läkemedel på Possia

Läkemed l som etaboliseras av CYP3A4

CYP3A4-hämmare

• Starka CYP3A4-hämmare – Samtidig administrering av ketokonazol och ticagrelor ökade Cmax

och AUC för ticagrelor med faktor 2,4 respektive 7,3. Cmax och AUC för den aktiva metaboliten reducerades med 89 % respektive 56 %. Andra starka CYP3A4-hämmare (klaritromycin, nefazodon, ritonavir och atazanavir) förväntas ha liknande effekter, och samtidig användning av dessa med Possia är kontraindicerad (se avsnitt 4.3 och 4.4).

• Måttliga CYP3A4-hämmare – Samtidig administrering av diltiazem och ticagrelor ökade Cmax

för ticagrelor med 69 % och AUC med faktor 2,7 och sänkte Cmax för den aktiva metaboliten med 38 % medan AUC var oförändrad. Ticagrelor hade ingen effekt på plasmanivåerna av

diltiazem. Övriga måttliga CYP3A4-hämmare (till exempel amprenavir, aprepitant, erytromycin och flukonazol) förväntas ha en liknande effekt och kan således administreras tillsammans med Possia.

CYP3A4-inducerare

Samtidig administrering av rifampicin och ticagrelor sänkte Cmax och AUC för ticagrelor med

73 % respektive 86 %. Cmax för den aktiva metaboliten var oförändrad medan AUC sänktes med 46 %. Övriga CYP3A-inducerare (till exempel dexametason, fenytoin, karbamazepin och fenobarbital) förväntas minska exponeringen för Possia. Samtidig administrering av ticagrelor och potenta CYP3A- inducerare kan minska exponering och effekt av ticagrelor (se avsnitt 4.4).

Övriga läkemedel

Klinisk-farmakologiska interaktionsstudier har visat att samtidig administrering av ticagrelor och heparin, enoxaparin och ASA eller desmopressin inte hade någon effekt på farmakokinetiken för ticagrelor eller den aktiva metaboliten eller på den ADP-inducerade trombocytaggregationen jämfört

med enbart ticagrelor. Om de är kliniskt indicerade skall läkemedel som påverkar hemostasen användas med försiktighet i kombination med Possia (se avsnitt 4.4).

Det finns inga tillgängliga data för samtidig användning av Possia och potenta P-gp-hämmare (till exempel verapamil, kinidin, cyklosporin) som eventuellt kan öka ticagrelor-exponeringen. Om de är kliniskt indicerade, skall den samtidiga användningen ske med försiktighet (se av nitt 4.4).

försäljning

Effekter av Possia på andra läkemedel

 

för

Läkemedel som metaboliseras av CYP3A4

 

 

 

Simvastatin – Samtidig administrering av ticagrelor och simvas a in ökade Cmax för simvastatin

 

 

godkänt

 

med 81 % och AUC med 56 % och ökade Cmax för simvastati syra med 64 % och AUC med 52 %, med ökningar för vissa individer med en faktor 2 till 3. Samtidig administrering av ticagrelor och simvastatindoser överstigande 40 mg agligen skulle kunna ge simvastatin- biverkningar och måste vägas mot den potentiella nyttan. Simvastatin hade ingen effekt på plasmanivåerna av ticagrelor. Possia kan eventuellt ha liknande effekt på lovastatin. Användning av Possia i kombination med dos r av simvastatin eller lovastatin över 40 mg rekommenderas ej (se avsnitt 4.4).

Atorvastatin – Samtidig administreri g av atorvastatin och ticagrelor ökade Cmax för atorvastatinsyra med 23 % och AUC med 36 %. Liknande höjningar av AUC och Cmax observerades för alla atorvastatinsyrametaboliter. Höjningarna betraktas ej som kliniskt signifikanta.

En liknande effekt på andra statiner som metaboliseras av CYP3A4 kan inte uteslutas. Patienter i PLATO-studien som behandlades med ticagrelor tog en rad olika statiner, utan några

bekymmer för någon koppling till statinsäkerheten bland de 93 % av PLATO-kohorten som tog dessa läkemedel. är längre

ticagrelor kan öka exponeringen av dessa läkemedel (se avsnitt 4.4).

TicagrelorLäkemedletär en svag CYP3A4-hämmare. Samtidig administrering av Possia och CYP3A4-substrat med smala terap utiska index (det vill säga cisaprid eller ergotalkaloider) rekommenderas ej, eftersom

Läkemedel som metaboliseras av CYP2C9

Samtidig administrering av Possia och tolbutamid ledde ej till några förändringar i plasmanivåerna av något av läkemedlen, vilket tyder på att ticagrelor ej är en CYP2C9-hämmare och att det inte är troligt att det skulle påverka den CYP2C9-medierade metaboliseringen av läkemedel som warfarin och tolbutamid.

Orala antikonceptionsmedel

Samtidig administrering av Possia och levonorgestrel och etinylöstradiol ökade exponeringen för etinylöstradiol med cirka 20 % men påverkade ej farmakokinetiken för levonorgestrel. Ingen kliniskt relevant påverkan på effekten av orala antikonceptionsmedel förväntas när levonorgestrel och etinylöstradiol administreras samtidigt med Possia.

P-glykoprotein (P-gp)-substrat (inklusive digoxin, cyklosporin)

Samtidig administrering av Possia ökade Cmax för digoxin med 75 % och AUC med 28 %. Medeldalnivåerna av digoxin ökade cirka 30 % vid samtidig administrering med ticagrelor, med vissa enskilda maximala ökningar upp till faktor 2. I närvaro av digoxin påverkades inte Cmax och AUC för ticagrelor och dess aktiva metabolit. Därför rekommenderas lämplig klinisk övervakning och/eller laboratorieövervakning när man ger P-gp-beroende läkemedel med smalt terapeutiskt index, såsom digoxin eller cyklosporin, samtidigt med Possia (se avsnitt 4.4).

Andra samtidigt administrerade läkemedel

Läkemedel kända för att inducera bradykardi

Till följd av observationer av mestadels asymptomatiska ventrikulära pauser och bradykardi bör

försiktighet iakttas vid samtidig administrering av Possia och läkemedel som ärförsäljningkända att inducera

bradykardi (se avsnitt 4.4). Någon evidens för kliniskt signifikanta biverkningar observerades dock ej i PLATO-studien efter samtidig administrering av ett eller flera läkemedel som är kända att ducera bradykardi (till exempel 96 % betablockerare, 33 % kalciumkanalblockerarna diltiazem och verapamil och 4 % digoxin).

I PLATO-studien administrerades Possia ofta tillsammans med ASA, protonpumpshämmare, statiner, betablockerare, ACE-hämmare och angiotensinreceptorblockerare alltefter behov mot olika samtidiga sjukdomstillstånd under lång tid, och även heparin, lågmolekylärt heparin och intravenösa GpIIb/IIIa- hämmare under korta behandlingstider (se avsnitt 5.1). Inga evidens för kliniskt signifikanta negativa

interaktioner observerades med dessa läkemedel.

godkänt

för

 

Samtidig administrering av Possia och heparin, enoxaparin eller desmopressin hade ingen effekt på aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT), aktiverad koagulationstid (ACT) eller faktor Xa-analyser. På grund av potentiella farmakodynamiska interaktioner skall emellertid försiktighet iakttas vid samtidig administrering av Possia och läkemedel kända för att påverka hemostasen (se avsnitt 4.4).

Till följd av rapporter om kutana blödningsrubbningar med selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) (till exempel paroxetin, sertralin och citalopram) rekommenderas försiktighet vid

administrering av SSRI tillsammans med Possia eftersom detta kan öka blödningsrisken.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

längre

Fertila kvinnor

 

inte

 

 

 

 

Kvinnor i fertil ålder skall använda adekvat preventivmetod för att undvika graviditet under

behandling med Possia.

är

 

 

 

 

 

Graviditet

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

Det finns inga ll r begränsad mängd data från användningen av ticagrelor i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Possia rekommenderas inte under graviditet.

Amning

Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att ticagrelor och dess aktiva metaboliter utsöndras i mjölk (se avsnitt 5.3). En risk för nyfödda/spädbarn kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Possia efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Ticagrelor saknade effekt på fertiliteten hos han- och hondjur (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Possia förväntas ha ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten för Possia för patienter med akut kranskärlssjukdom (instabil angina, icke-ST- höjningsinfarkt eller ST-höjningsinfarkt) utvärderades i den pivotala fas 3-studien PLATO

(18 624 patienter), som jämförde patienter som behandlades med Possia (en laddningsdos på 180 mg och en underhållsdos på 90 mg två gånger dagligen) med patienter som behandlades med klopidogrel (en laddningsdos på 300-600 mg och en underhållsdos på 75 mg en gång dagligen), båda givna i kombination med ASA och annan standardbehandling.

De vanligaste rapporterade biverkningarna hos patienter behandlade med ticagrelor var dyspné,

kontusioner och epistaxis, och dessa biverkningar uppträdde i högre frekvens än i gruppen behandlad med klopidogrel.

Sammanfattning av biverkningarna i tabellform

Följande biverkningar har identifierats efter studier på Possia (Tabell 1).

Biverkningarna klassificeras efter frekvens och efter organsystemklass. Frekvenskategorierna är

försäljning

definierade enligt följande konventioner: Mycket vanliga (≥1/10), Vanliga (≥1/100, <1/10), Mindre

 

 

 

 

 

 

för

 

vanliga (≥1/1 000, <1/100), Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), Mycket sällsynta (<1/10 000), Ingen

känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metabolism och nutrition

 

 

 

godkänt

 

a

Tabell 1 – Biverkningar efter frekvens och organsystemklass

 

 

 

Vanliga

 

 

Mindre vanliga

 

Sällsynta

 

Organsystem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hyperurikemi

 

Psykiska störningar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Förvirring

 

Centrala och perifera nervsystemet

längre

 

 

 

 

 

 

Intrakraniell blödningb,

Parestesier

 

 

 

 

yrs l, huvudvärk

 

 

 

 

Ögon

 

inte

 

 

 

 

 

 

Ögonblödning (intraokulär,

 

 

 

 

 

 

konjunktival, retinal)

 

 

 

Läkemedlet

är

 

blödning (inklusive

 

 

 

Öron och balansorgan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Öronblödning, vertigo

Andningsvägar, bröstkorg och

mediastinum

 

 

 

 

Dyspnéc, epistaxis

 

 

Hemoptys

 

 

 

 

Magtarmkanalen

 

 

 

 

 

 

 

Gastroint stinal blödningd

 

 

Hematemes, gastrointestinal

Retroperitoneal blödning,

 

 

 

ulcusblödninge,

 

förstoppning

 

 

 

 

hemorrojdblödning, gastrit, oral

 

 

 

 

 

 

tandköttsblödning), kräkningar,

 

 

 

 

 

 

diarré, buksmärta, illamående,

 

 

 

 

 

 

dyspepsi

 

 

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

 

 

 

 

Subkutan blödning eller

 

 

Hudutslag, pruritus

 

 

 

 

hudblödningf, blåmärkeng

 

 

 

 

 

 

 

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hemartros#

 

Njurar och urinvägar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Urinvägsblödningh

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabell 1 – Biverkningar efter frekvens och organsystemklass

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

 

 

 

Vaginal blödning (inklusive

 

 

metrorragi)

 

Undersökningar

 

 

 

 

Förhöjt blodkreatinin

Skador och förgiftningar och

behandlingskomplikationer

 

Blödning på ingreppsställei

Blödning efter ingrepp,

Sårblödning, traumatisk

 

blödning

blödning

Immunsystemet

 

 

Överkänslighet inklusive angioödem

Flera relaterade biverkningsbeteckningar har grupperats tillsammans i tabellen och inkluderar de medicinska

begrepp som beskrivs nedan:

 

 

a

Hyperurikemi, förhöjt urinsyravärde i blodet

 

 

b

 

 

Hjärnblödning, intrakraniell blödning, hemorragisk stroke,

 

 

c

 

 

Dyspné, ansträngningsdyspné, vilodyspné, nattlig dyspné

 

 

d

 

 

Gastrointestinal blödning, rektal blödning, intestinal blödning, melena, ockult blod

 

e

 

 

försäljning

 

Gastrointestinal ulcusblödning, blödning från gastrointestinalt sår, blödande duodenalsår, blödande

f

peptiskt sår

för

 

Subkutant hematom, hudblödning, subkutan blödning, petekier

 

g

 

Kontusion, hematom, ekkymos, ökad benägenhet för blåmärken, traumatiskt hematom

 

h

Hematuri, blod i urinen, urinvägsblödning

i

Blödning vid kärlpunktionsställe, hematom vid kärlpunktionsställe, blödning vid injektionsställe,

 

 

blödning vid punktionsställe, blödning vid kateterställegodkänt

#Det fanns inga rapporterade biverkningar i form av hemartros i ticagrelor-armen (n=9 235) i PLATO-

studien; frekvensen har beräknats baserat på den övre

ränsen för det 95-procentiga konfidensintervallet

för punktestimatet (baserat på 3/X, där X står för storleken på det totala provet t.ex. 9 235). Detta

beräknas som 3/9 235 vilket överensstämmer med frekvenskategorin ”sällsynta”

 

 

Beskrivning av utvalda biverkningar

längre

 

 

 

 

 

Blödning

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Det totala utfallet av blödningsfrekvenser i PLATO-studien visas i Tabell 2.

 

 

 

 

inte

 

 

 

 

 

 

Tabell 2 – Kaplan-Meier skattning av blödningsfrekvenser efter behandling

 

är

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Possia

 

Klopidogrel

 

 

 

 

 

 

(%/år)

 

(%/år)

 

P

 

 

 

 

N=9 235

 

N=9 186

 

 

PLATO totalt större

 

 

11,6

 

11,2

 

0,4336

 

PLATO större fatala/livshotande

5,8

 

5,8

 

0,6988

 

Icke-CABG-relaterad PLATO större

4,5

 

3,8

 

0,0264

 

Icke-procedurrelaterad PLATO större

3,1

 

2,3

 

0,0058

 

P ATO totalt större + mindre

 

 

 

 

 

 

 

Läkemedlet

 

 

16,1

 

14,6

 

0,0084

 

 

 

 

 

 

 

Icke-procedurrelaterad PLATO större

 

 

 

 

<0,0001

 

+ mindre

 

 

5,9

 

4,3

 

 

TIMI-definierad större

 

 

7,9

 

7,7

 

0,5669

 

TIMI-definierad större + mindre

 

11,4

 

10,9

 

0,3272

 

Definitioner av blödningskategorier:

Större fatal/livshotande blödning: Kliniskt påtaglig med en sänkning av hemoglobin på >50 g/l eller transfusion av ≥4 erytrocytenheter; eller fatal; eller intrakraniell; eller intraperikardiell med hjärttamponad; eller med hypovolemisk chock eller svår hypotoni som kräver blodtryckshöjande medel eller kirurgi.

Större annan: Kliniskt påtaglig med en sänkning av hemoglobin på 30-50 g/l eller transfusion av 2-3 erytrocytenheter; eller signifikant funktionsnedsättning.

Mindre blödning: Medicinsk intervention krävs för att stoppa eller behandla blödning.

TIMI större-blödning: Kliniskt påtaglig med en sänkning av hemoglobin på >50 g/l eller intrakraniell blödning. TIMI mindre-blödning: Kliniskt påtaglig med en sänkning av hemoglobin på 30-50 g/l.

Possia och klopidogrel skilde sig inte i fråga om frekvenser för PLATO större fatal/livshotande blödning, PLATO total större-blödning, TIMI större-blödning eller TIMI mindre-blödning (tabell 2). Det förekom dock fler PLATO kombinerade större + mindre-blödningar med ticagrelor jämfört med klopidogrel. Få patienter i PLATO hade fatala blödningar: 20 (0,2 %) för ticagrelor och 23 (0,3 %) för klopidogrel (se avsnitt 4.4).

Varken ålder, kön, vikt, ras, geografisk region, samtidiga sjukdomstillstånd, samtidig behandling eller

sjukdomshistoria, inklusive en tidigare stroke eller transient ischemisk attack, gav någon prediktion av vare sig total blödning eller PLATO-definerad icke-procedurrelaterad större blödning. Således identifierades ej någon speciell riskgrupp för någon undergrupp av blödningar.

Icke-CABG-relaterad blödning och icke-procedurrelaterad blödning: Possia ochförsäljningklopidogrel skilde sig inte i fråga om PLATO-definierad icke-CABG större fatal/livshotande blödning, men PLATO-

CABG-relaterad blödning: I PLATO fick 42 % av de 1 584 patienter (12 % av kohorten) som

genomgick kranskärlskirurgi en PLATO större fatal/livshotande blödning utan någon skill ad mellan

behandlingsgrupperna. Fatal CABG-blödning förekom hos 6 patienter i varje behandlingsgrupp (se avsnitt 4.4).

definierad total större-blödning, TIMI större och TIMI större + mindre-bl dning var vanligare med

ticagrelor (n=27 blödningar hos 26 patienter, 0,3 %)godkäntän med klopidogrel (n=14 blödningar, 0,2 %), av vilka 11 blödningar med ticagrelor och 1 med klopido rel var fatala. Det förelåg ingen skillnad i det

ticagrelor. När alla procedurrelaterade blödningar togs bort förekom det på likartat sätt fler blödningar

 

för

med ticagrelor än med klopidogrel (tabell 2). Utsättning av beha dli gen på grund av icke-

procedurrelaterad blödning var vanligare för ticagrelor (2,9 %)

n för klopidogrel (1,2 %; p<0,001).

Intrakraniell blödning: Det förekom fler icke-procedurrelatera

e intrakraniella blödningar med

totala antalet fatala blödningar. längre

Dyspné

Dyspné, en känsla av andnöd, rapporteras av patienter som behandlas med Possia. Biverkningar av dyspnétyp (dyspné, vilodyspné, ansträngningsdyspné, paroxysmal nattlig dyspné och nattlig dyspné) rapporterades sammanlagt av 13,8inte% av patienterna som behandlades med ticagrelor och av 7,8 % av patienterna som behandlades med klopidogrel. Prövarna i PLATO-studien bedömde att dyspnén hade ett orsakssamband med behandlingen hos 2,2 % av patienterna som tog ticagrelor och 0,6 % av dem som tog klopidogrel och få dyspnésymtom var allvarliga (0,14 % ticagrelor; 0,02 % klopidogrel) (se

Läkemedlet

var av lätt till måttlig intensitet, och de flesta rapporterades

avsnitt 4.4). De flesta dyspnésymtomenär

som en enstaka episod tidigt efter det att behandlingen hade inletts.

Jämfört med klopidogrel kan patienter med astma/KOL som behandlas med ticagrelor ha en förhöjd risk för icke allvarlig dyspné (3,29 % ticagrelor jämfört med 0,53 % klopidogrel) och allvarlig dyspné (0,38 % ticagrelor jämfört med 0,00 % klopidogrel). I absoluta termer var denna risk högre än i den totala PLATO-populationen. Ticagrelor skall användas med försiktighet till patienter med astma och/eller KOL i anamnesen (se avsnitt 4.4).

Cirka 30 % av episoderna gav med sig inom 7 dagar. PLATO inkluderade patienter med hjärtsvikt, KOL eller astma vid baseline; det var mer sannolikt att dessa patienter, samt äldre, rapporterade dyspné. För Possia avbröt 0,9 % av patienterna behandlingen med studieläkemedlet på grund av dyspné jämfört med 0,1 % av dem som tog klopidogrel. Den högre incidensen av dyspné med Possia är inte förenad med nyutvecklad eller försämrad hjärt- eller lungsjukdom (se avsnitt 4.4). Possia påverkar inte lungfunktionstester.

Undersökningar

Kreatininförhöjningar: I PLATO ökade koncentrationen av kreatinin i serum signifikant med

> 30 % hos 25,5 % av patienterna som fick ticagrelor jämfört med 21,3 % av patienterna som fick klopidogrel och med >50 % hos 8,3 % av patienterna som fick ticagrelor jämfört med 6,7 % av

patienterna som fick klopidogrel. Kreatininförhöjningar på > 50 % var mer uttalade hos patienter > 75 år (ticagrelor 13,6 % jämfört med klopidogrel 8,8 %), hos patienter med svårt nedsatt

njurfunktion vid baseline (ticagrelor 17,8 % jämfört med klopidogrel 12,5 %) och hos patienter som samtidigt erhöll behandling med angiotensinreceptorblockerare (ticagrelor 11,2 % jämfört med klopidogrel 7,1 %). I dessa undergrupper var de njurrelaterade allvarliga biverkningarna och de biverkningar som ledde till utsättning av studieläkemedlet jämförbara mellan behandlingsgrupperna. Det totala antalet rapporterade njurbiverkningar var 4,9 % för ticagrelor jämfört med 3,8 % för klopidogrel. Dock rapporterade en jämförbar procentandel av patienterna händelser som av prövarna bedömdes ha ett orsakssamband med behandlingen: 54 (0,6 %) för ticagrelor och 43 (0,5 %) för klopidogrel.

Urinsyraförhöjningar: I PLATO steg urinsyrakoncentrationen i serum över den övre normalgränsen hos 22 % av patienterna som behandlades med ticagrelor jämfört med 13 % av patienterna som fick klopidogrel. Medelkoncentrationen av urinsyra i serum ökade cirka 15 % med ticagrelor jämfört med cirka 7,5 % med klopidogrel och sjönk, efter det att behandlingen hade avbrutits, till cirka 7 % med ticagrelor, men utan att någon sänkning observerades för klopidogrel. De rapporterade hyperurikemibiverkningarna var 0,5 % för ticagrelor jämfört med 0,2 % för klopidogrel. Prövarna bedömde att det fanns ett orsakssamband mellan hyperurikemibiverkningarna i 0,05 % av fallen för ticagrelor jämfört med 0,02 % för klopidogrel. För giktartrit var de rapporterade biverkningarna 0,2 %

för ticagrelor jämfört med 0,1 % för klopidogrel. Ingen av dessa biverkningar bedömdes av prövarna

ha något orsakssamband.

för

försäljning

 

 

 

4.9 Överdosering

Ticagrelor tolereras väl i enstaka doser på upp till 900 mg. Gastrointestinal toxicitet var

dosbegränsande i en studie med enstaka ökande doser. An ra liniskt betydelsefulla biverkningar som

kan förekomma vid överdosering innefattar dyspné och ventrikulära pauser (se avsnitt 4.8).

 

 

godkänt

I händelse av överdosering skall patienten observ ras med avseende på dessa potentiella biverkningar

och EKG-övervakning övervägas.

längre

 

 

 

Det finns för närvarande ingen känd antidot för att upphäva effekterna av Possia, och läkemedlet

förväntas ej vara dialyserbart (se avsnitt 4.4). Behandling av överdosering bör följa vanlig lokal medicinsk praxis. Den förväntade eff kt n av alltför hög dosering av Possia är en förlängd varaktighet för den blödningsrisk som är före ad med trombocythämning. Om blödning uppträder skall lämpliga

understödjande åtgärder vidtas.

 

är

inte

5.

 

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmako ynamiska egenskaper

Verkningsmekanism

FarmakoterapeutiskLäkemedletgrupp: trombocytaggregationshämmande medel, exklusive heparin, ATC-kod: B01AC24

Possia innehåller ticagrelor, som ingår i den kemiska klassen cyklopentyltriazolopyrimidiner (CPTP) och är en selektiv adenosindifosfat- (ADP-)receptorantagonist som verkar på ADP-receptorn P2Y12 och kan förhindra ADP-medierad trombocytaktivering och aggregation. Ticagrelor är aktivt vid oral administrering och interagerar reversibelt med ADP-receptorn P2Y12 på trombocyter. Ticagrelor interagerar inte med det ADP-bindande stället i sig, utan interagerar med ADP-receptorn P2Y12 på trombocyterna så att signaltransduktion förhindras.

Farmakodynamiska effekter

Insättning av farmakologisk effekt

Hos patienter med stabil kranskärlssjukdom som står på ASA uppvisar ticagrelor ett snabbt anslag för den farmakologiska effekten, vilket visas av ett medelvärde för hämningen av trombocytaggregationen (IPA) för ticagrelor på cirka 41 % 0,5 timmar efter en laddningsdos på 180 mg, med en maximal IPA-

effekt på 89 % 2-4 timmar efter administrering, och effekten bibehålls mellan 2 till 8 timmar. 90 % av patienterna hade en slutlig IPA > 70 % 2 timmar efter administrering.

Avtagande av farmakologisk effekt

Om kranskärlskirurgi (CABG) planeras är blödningsrisken för ticagrelor förhöjd jämfört med klopidogrel om läkemedlet sätts ut inom mindre än 96 timmar före ingreppet.

Information om byte av läkemedel

Byte från klopidogrel till ticagrelor leder till en absolut IPA-ökning på 26,4 % och byte från ticagrelor till klopidogrel leder till en absolut IPA-minskning på 24,5 %. Patienterna kan byta från klopidogrel till ticagrelor utan något avbrott i den trombocythämmande effekten (se avsnitt 4.2).

Klinisk effekt och säkerhet

försäljning

 

PLATO-studien omfattade 18 624 patienter som sökte inom 24 timmar från debut av symtom på instabil angina, icke-ST-höjningsinfarkt eller ST-höjningsinfarkt, och behandlades initialt med cinskt eller med PCI eller med kranskärlskirurgi (se avsnitt 4.1).

Tillsammans med daglig basal ASA behandling visade sig ticagrelor 90 mg två gånger dagligen vara överlägset 75 mg klopidogrel dagligen för att förhindra det sammansatta effektmåttet bestående av

kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke, varvid skillnaden utgjordes av kardiovaskulär död och

 

 

för

hjärtinfarkt. Patienterna erhöll en laddningsdos på 300 mg klopidogrel (eventuellt 600 mg om de

genomgått PCI) eller 180 mg ticagrelor.

godkänt

 

 

 

Resultatet visade sig tidigt (absolut riskreduktion [ARR] 0,6 % och relativ riskreduktion [RRR]

12 % efter 30 dagar), med en konstant behandlingseffekt under hela tolvmånadersperioden som gav en ARR på 1,9 % per år med en RRR på 16 %. Detta tyder på att et är lämpligt att behandla patienterna med ticagrelor i upp till 12 månader (se avsnitt 4.2). Behandling av 54 patienter med akut

kranskärlssjukdom med ticagrelor i stället för klopido rel förhindrar 1 aterotrombotisk händelse; behandling av 91 förhindrar 1 kardiovaskulär död (se Figur 1 och Tabell 3).

undergrupper, inbegripet vikt; kön; diabeteslängremellitus, transient ischemisk attack eller icke hemorragisk stroke eller revaskularisering i anamnesen, varvid samtidig behandling inbegriper hepariner, GpIIb/IIIa-hämmare och protonpumpshämmare (se avsnitt 4.5); diagnos vid slutlig indexhändelse

Behandlingseffekten av ticagrelor jämfört med klopidogrel visar sig vara konsekvent i många

(ST-höjningsinfarkt, icke-ST-höjintei gsinfarkt eller instabil angina); och den behandlingsmetod som avsågs användas vid randomiser ng (invasiv eller medicinsk).

En svagt signifikant behandlingsinteraktion med geografisk region observerades, vilket gör att den

 

är

relativa risken för d t primära effektmåttet är till ticagrelors fördel i resten av världen men till

Läkemedlet

 

klopidogrels för el i Nordamerika, vilket motsvarade cirka 10 % av hela den studerade populationen (p-värde för int raktionen = 0,045). En minskad effekt har observerats med ticagrelor vid ökande ASA-doser och explorativa analyser tyder på ett möjligt samband med ASA-dosen. Vid kronisk behandling ed ASA tillsammans med Possia bör den dagliga ASA-dosen ligga på 75-150 mg (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Figur 1 visar en uppskattning av tiden till en första förekomst av någon av de händelser som ingick i det sammansatta effektmåttet.

 

 

 

för

försäljning

 

 

godkänt

 

 

längre

 

 

 

 

 

 

Figur 1 – Tid till första förekomst av kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke (PLATO)

inte

 

 

 

 

Possia reducerade förekomsten av det sammansatta primära effektmåttet jämfört med klopidogrel i

både instabil angina/icke-ST-höj gsinfarkt- eller ST-höjningsinfarkt-populationen (Tabell 3).

Läkemedlet

är

 

Tabell 3 – Utfallshändelser i PLATO

 

 

 

Klopidogrel

 

 

 

 

 

 

 

Possia

(% patienter

 

 

 

 

 

 

 

(% patienter

med

 

ARRa

 

 

RRRa (%)

 

 

 

med händelse)

händelse)

 

 

P

 

 

N=9 333

N=9 291

(%/år)

 

 

(95 % CI)

Kardiovaskulär död,

 

 

 

 

 

 

 

 

hjärtinfarkt (exkl.

 

 

 

 

 

 

 

 

tyst infarkt) eller

 

 

 

 

 

 

 

 

stroke

9,3

10,9

 

1,9

 

 

16 (8, 23)

0,0003

 

Invasiv avsikt

8,5

10,0

 

1,7

 

 

16 (6, 25)

0,0025

 

Medicinsk avsikt

11,3

13,2

 

2,3

 

 

15 (0,3, 27)

0,0444d

Kardiovaskulär död

3,8

4,8

 

1,1

 

 

21 (9, 31)

0,0013

Hjärtinfarkt (exkl.

 

 

 

 

 

 

 

 

tyst infarkt)b

5,4

6,4

 

1,1

 

 

16 (5, 25)

0,0045

Stroke

1,3

1,1

 

-0,2

 

 

-17 (-52, 9)

0,2249

Mortalitet av alla

 

 

 

 

 

 

försäljning

orsaker, hjärtinfarkt

 

 

 

 

 

 

(exkl. tyst infarkt)

 

 

 

 

 

 

eller stroke

9,7

11,5

 

2,1

 

 

 

 

 

16 (8, 23)

0,0001

Kardiovaskulär död,

 

 

 

 

för

 

 

 

total hjärtinfarkt,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stroke SRI, RI, TIA

 

 

 

 

 

 

 

 

eller annan ATEc

13,8

15,7

 

2,1

 

 

12 (5, 19)

0,0006

Mortalitet av alla

 

 

 

 

 

 

 

0,0003d

orsaker

4,3

5,4

 

1,4

 

 

22 (11, 31)

Definitiv

 

 

godkänt

 

 

 

0,0123d

stenttrombos

1,2

1,7

 

 

32 (8, 49)

 

0,6

 

 

a

ARR = absolut riskreduktion; RRR = relativ riskreduktion = (1-relativ risk) x 100 %. En negativ RRR indikerar en

 

b

relativ riskökning.

 

 

 

 

 

 

 

 

exklusive tyst hjärtinfarkt.

 

 

 

 

 

 

 

c

 

 

 

 

 

 

 

SRI = svår recidiverande ischemi; RI = recidiverande ischemi; TIA = transient ischemisk attack; ATE = arteriell

 

 

trombotisk händelse. Total hjärtinfarkt inkluderarlängretyst hjärtinfarkt, med datum för händelsen satt till det datum då den

d

upptäcktes.

 

 

 

 

 

 

 

 

nominellt signifikansvärde; alla övriga är formellt statistiskt signifikanta vid fördefinierad hierarkiskt testning.

 

 

 

inte

 

 

 

 

 

 

 

Holter-substudie är

FörLäkemedletatt studera förekoms en av ventrikulära pauser och andra arytmier under PLATO-studien genomförde prövarna Holter-monitorering i en undergrupp på nästan 3 000 patienter, av vilka cirka

2 000 registrerades både i den akuta fasen av deras AKS och efter en månad. Den primära variabeln av intresse var för komsten av ventrikulära pauser ≥ 3 sekunder. Fler patienter fick ventrikulära pauser med ticagrelor (6,0 %) än med klopidogrel (3,5 %) i den akuta fasen; och 2,2 % respektive 1,6 % efter 1 månad (se avsnitt 4.4). Ökningen av ventrikulära pauser i den akuta fasen av AKS var mer uttalad hos ticagrelorbehandlade patienter med en anamnes av kronisk hjärtsvikt (9,2 % jämfört med 5,4 % hos patienter utan anamnes av kronisk hjärtsvikt; för klopidogrelbehandlade patienter var den 4,0 % hos dem med jämfört med 3,6 % hos dem utan anamnes av kronisk hjärtsvikt). Denna obalans förekom inte efter en månad: 2,0 % jämfört med 2,1 % för ticagrelorbehandlade patienter med respektive utan anamnes av kronisk hjärtsvikt; och 3,8 % jämfört med 1,4 % med klopidogrel. Det fanns dock inga negativa kliniska konsekvenser (vilket inkluderar insättning av pacemaker) förenade med denna obalans i denna patientpopulation.

Den genetiska substudien i PLATO

CYP2C19- och ABCB1-genotypning av 10 285 patienter påvisade ett samband mellan genotypgrupper och resultaten i PLATO-studien. Överlägsenheten hos ticagrelor jämfört med klopidogrel när det gäller att minska större kardiovaskulära händelser påverkades inte signifikant av patientens CYP2C19- eller ABCB1-genotyp. I likhet med PLATO-huvudstudien skilde sig inte total PLATO större-blödning mellan ticagrelor och klopidogrel, oavsett CYP2C19- eller ABCB1-genotyp.

Icke-CABG-relaterad PLATO större-blödning ökade med ticagrelor jämfört med klopidogrel hos patienter med en eller flera CYP2C19-alleler med förlorad funktion, men var likartad med den för klopidogrel hos patienter utan någon allel med förlorad funktion.

Kombinerat sammansatt effektmått för effekt och säkerhet

Ett kombinerat sammansatt effektmått för effekt och säkerhet (kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke eller PLATO-definierad ”totalt större” blödning) tyder på att effektvinsten för ticagrelor jämfört med klopidogrel inte uppvägs av större blödningshändelser (ARR 1,4 %, RRR 8 %, RR 0,92; p=0,0257) under 12 månader efter akut kranskärlssjukdom.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Possia för alla grupper av den pediatriska populationen för godkänd indikation (se avsnitt 4.2 och 5.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Ticagrelor uppvisar linjär farmakokinetik och exponeringen för ticagrelor och den aktiva metaboliten (AR-C124910XX) är ungefär dosproportionell upp till 1260 mg.

Absorption

 

försäljning

 

 

Ticagrelor absorberas snabbt med ett medianvärde för tmax på cirka 1,5 timmar. Bildningen av den

 

för

 

huvudsakliga cirkulerande metaboliten AR-C124910XX (också aktiv) rån ticagrelor sker snabbt med

fettrik måltid ledde till en 21-procentig ökning av AUCgodkäntför ticagrelor och en 22-procentig minskning av Cmax för den aktiva metaboliten men hade ej någon effekt på Cmax för ticagrelor eller AUC för den

ett medianvärde för tmax på cirka 2,5 timmar. Efter oral administrering av ticagrelor 90 mg på fastande

mage är Cmax 529 ng/ml och AUC 3 451 ng*h/ml. Kvoterna metabolit/modersubstans är 0,28 för Cmax och 0,42 för AUC.

Medelvärdet för den absoluta biotillgängligheten för ticagrelor uppskattades vara 36 %. Intag av en

aktiva metaboliten. Dessa små förändringar anses ha minimal klinisk betydelse; därför kan ticagrelor tas med eller utan föda. Såväl ticagrelor som den aktiva metaboliten är P-gp-substrat.

Distribution

 

 

längre

 

 

 

Distributionsvolymen för ticagrelor vid steady state är 87,5 l. Ticagrelor och den aktiva metaboliten

binds i stor utsträckning till huma plasmaprotein (> 99,0 %).

Metabolism

är

inte

 

 

 

CYP3A4 är det huvudsakliga enzym som ansvarar för metaboliseringen av ticagrelor och bildningen av denLäkemedletaktiva metaboli n, och deras interaktioner med andra CYP3A-substrat sträcker sig från aktivering till hämning.

Den huvudsakliga metaboliten av ticagrelor är AR-C124910XX, som också är aktiv vilket visas genom d ss in vitro-bindning till ADP-receptorn P2Y12 på trombocyter. Den systemiska exponeringen för den a tiva metaboliten är cirka 30-40 % av den för ticagrelor.

Eliminering

Den primära eliminationsvägen för ticagrelor är via metabolisering i levern. När radioaktivt märkt ticagrelor administreras är det genomsnittliga utbytet av radioaktiviteten cirka 84 % (57,8 % i faeces, 26,5 % i urinen). Utbytena av ticagrelor och den aktiva metaboliten i urinen låg båda under 1 % av dosen. Den primära eliminationsvägen för den aktiva metaboliten är med största sannolikhet utsöndring i gallan. Medel-t1/2 var cirka 7 timmar för ticagrelor och 8,5 timmar för den aktiva metaboliten.

Speciella patientgrupper

Äldre

Högre exponeringar för ticagrelor (cirka 25 % för både Cmax och AUC) och den aktiva metaboliten observerades hos äldre patienter med akut kranskärlssjukdom (≥ 75 år) jämfört med yngre patienter i den populationsfarmakokinetiska analysen. Dessa skillnader betraktas ej som kliniskt signifikanta (se avsnitt 4.2).

Pediatrisk population

Ticagrelor har ej utvärderats i en pediatrisk population (se avsnitt 4.2 och 5.1).

Kön

försäljning

Högre exponeringar för ticagrelor och den aktiva metaboliten observerades hos kvinnor jämfört med män. Skillnaderna betraktas ej som kliniskt signifikanta.

Nedsatt njurfunktion

Exponeringen för ticagrelor och den aktiva metaboliten var cirka 20 % lägre hos patienter med

allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) jämfört med hos patienter med normal njurfunktion (se avsnitt 4.2).

Nedsatt leverfunktion

 

Cmax och AUC för ticagrelor var 12 % respektive 23 % högre för patienter med lätt nedsatt

godkänt

har inte studerats på

leverfunktion jämfört med matchade friska personer (se avsnitt 4.2). Ticagrelorför

patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion och dess a vä dning till dessa patienter är kontraindicerad (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Etnicitet

Patienter med asiatiskt ursprung har 39 % högre genomsnittlig biotillgänglighet än kaukasiska

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgif r

längre

 

Prekliniska data för ticagrelor och dess huvudmetabolit visade inte någon oacceptabel risk för

 

inte

 

biverkningar hos människo , vilket baseras på gängse studier av säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid

singeldos och upprepade doser och potentiell genotoxicitet.

är

 

 

patienter. Patienter som betraktade sig själva som svarta hade 18 % lägre biotillgänglighet av ticagrelor jämfört med kaukasiska patienter. I klinisk-farmakologiska studier var exponeringen (Cmax och AUC) för ticagrelor hos japanska försökspersoner cirka 40 % högre (20 % efter justering för kroppsvikt) än hos kaukasier.

GastrointestinalLäkemedletirritation observerades hos flera djurarter vid kliniskt relevanta exponeringsnivåer (se avsnitt 4.8).

Hos råtthonor uppvisade ticagrelor i hög dos en ökad incidens av uterustumörer (adenocarcinom) och en ökad incidens av leveradenom. Mekanismen för uterustumörerna är sannolikt en hormonell obalans som kan leda till tumörer hos råttor. Mekanismen bakom leveradenomen beror sannolikt på en gnagarspecifik enzyminduktion i levern. Det bedöms därför som osannolikt att karcinogenicitetsfynden är relevanta för människor.

Hos råttor sågs mindre utvecklingsanomalier vid doser som var toxiska för modern (säkerhetsmarginal 5,1). Hos kaniner sågs en lätt fördröjning av levermognad och skelettutveckling hos foster från kaninmödrar som fått hög dos utan att någon toxicitet visats hos modern (säkerhetsmarginal 4,5).

Studier på råttor och kaniner har visat reproduktionseffekter, med en lätt reducerad viktuppgång hos modern och en sänkt livsduglighet och födelsevikt hos de nyfödda, med en fördröjd tillväxt. Ticagrelor gav oregelbundna cykler (i flertalet fall förlängda cykler) hos honråttor, men påverkade inte den totala

fertiliteten hos han- och honråttor. Farmakokinetiska studier utförda med radioaktivt märkt ticagrelor har visat att moderföreningen och dess metaboliter utsöndras i mjölk från råttor (se avsnitt 4.6).

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Kärna

 

 

 

 

 

Mannitol (E421)

 

 

 

 

 

Kalciumvätefosfat

 

 

 

 

 

Magnesiumstearat (E470b)

 

 

 

 

försäljning

Natriumstärkelseglykolat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hydroxipropylcellulosa (E463)

 

 

 

 

 

Dragering

 

 

 

 

 

Talk

 

 

 

 

 

 

Titandioxid (E171)

 

 

 

 

 

Gul järnoxid (E172)

 

 

 

 

 

Polyetylenglykol 400

 

 

 

för

 

Hypromellos (E464)

 

 

godkänt

 

6.2

Inkompatibiliteter

 

 

 

 

 

 

 

Ej relevant.

 

 

 

 

 

6.3

Hållbarhet

 

längre

 

 

 

3 år

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

 

 

 

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

 

 

 

 

6.5

Förpackningstyp och in

ehåll

 

 

 

 

är

inte

 

 

 

 

Transparent blister (med sol-/månsymboler) av PVC-PVDC/Al med 10 tabletter; kartonger med

60 tabletter (6 blis er) och 180 tabletter (18 blister).

 

 

Transparent ka nderblister (med sol-/månsymboler) av PVC-PVDC/Al med 14 tabletter;

 

kartonger med 14 tabletter (1 blister), 56 tabletter (4 blister) och 168 tabletter (12 blister).

Transpar nt perforerad enhetsdosblister av PVC-PVDC/Al med 10 tabletter; kartonger med 100x1 tabletter (10 blister).

EventuelltLäkemedletommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

AstraZeneca AB

S-151 85

Södertälje

Sverige

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/10/656/001-006

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 3 december 2010

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉ

 

 

 

 

 

 

försäljning

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

godkänt

för

 

 

 

 

längre

 

 

 

 

inte

 

 

 

 

är

 

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel