Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Qtern (saxagliptin / dapagliflozin propanediol...) – Produktresumé - A10BD21

Updated on site: 09-Oct-2017

Namn på medicineringQtern
ATC-kodA10BD21
Ämnesaxagliptin / dapagliflozin propanediol monohydrate
TillverkareAstra Zeneca AB

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Qtern 5 mg/10 mg filmdragerade tabletter

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller saxagliptinhydroklorid motsvarande 5 mg saxagliptin och dapagliflozin- propandiol-monohydrat motsvarande 10 mg dapagliflozin.

Hjälpämne med känd effekt

Varje tablett innehåller 40 mg laktos (vattenfri).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett).

Ljusbrun till brun, bikonvex, 0,8 cm rund, filmdragerad tablett med ”5/10” tryckt på ena sidan och ”1122” tryckt på den andra sidan med blå trycksvärta.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Qtern, en fast kombination av saxagliptin och dapagliflozin, är avsett för vuxna patienter från 18 års ålder med diabetes mellitus typ 2:

-för att förbättra glykemisk kontroll när metformin och/eller sulfonylurea (SU) och en av Qterns monokomponenter inte ger tillräcklig glykemisk kontroll,

-när behandling redan inletts med dapagliflozin och saxagliptin i fri kombination.

(Tillgängliga data rörande studerade kombinationer finns i avsnitt 4.2, 4.4, 4.5 och 5.1.)

4.2Dosering och administreringssätt

Dosering

Den rekommenderade dosen är en tablett på 5 mg saxagliptin/10 mg dapagliflozin en gång dagligen (se avsnitt 4.5 och 4.8).

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Qtern kan användas till patienter med lätt nedsatt njurfunktion.

Detta läkemedel ska inte användas till patienter med måttligt till svårt nedsatt njurfunktion (patienter med kreatininclearance [CrCl] < 60 ml/min eller beräknad glomerulär filtrationshastighet [eGFR]

< 60 ml/min/1,73 m2, se avsnitt 4.4, 4.8, 5.1 och 5.2). Det ska inte heller användas till patienter med terminal njursjukdom (ESRD) (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Detta läkemedel kan användas till patienter med milt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion ska utvärderas innan behandling påbörjas och under behandling. Det rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).

Äldre

Det finns inga begränsningar i användning baserat enbart på ålder. Hänsyn bör dock tas till njurfunktion och risk för volymförlust hos äldre patienter (≥ 65 år). På grund av mycket begränsad erfarenhet från patienter i åldrarna 75 år och äldre rekommenderas inte att behandling med Qtern påbörjas i denna population (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för detta läkemedel för barn och ungdomar i åldrarna 0 till < 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Qtern tas oralt en gång om dagen. Den kan tas med eller utan mat när som helst under dagen. Tabletten ska sväljas hel.

Om en dos glöms och det är ≥ 12 timmar till nästa dos, ska dosen tas. Om en dos glöms och det är < 12 timmar till nästa dos, ska den glömda dosen inte tas. Nästa dos ska tas vid vanlig tidpunkt.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1, eller anamnes med allvarlig överkänslighetsreaktion, däribland anafylaktisk reaktion, anafylaktisk chock och angioödem, mot någon dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4)-hämmare eller mot någon natrium-glukos ko-transportör 2 (SGLT-2)-hämmare (se avsnitt 4.4, 4.8 och 6.1).

4.4Varningar och försiktighet

Allmänna

Qtern ska inte användas till patienter med diabetes mellitus typ 1 eller för behandling av diabetisk ketoacidos.

Akut pankreatit

Användning av DPP-4-hämmare har förknippats med en risk att utveckla akut pankreatit. Patienterna ska informeras om de karakteristiska symtomen på akut pankreatit: ihållande, svår magsmärta. Om pankreatit misstänks ska behandlingen med detta läkemedel avbrytas. Om akut pankreatit kan bekräftas ska behandlingen med detta läkemedel inte återupptas. Försiktighet ska iakttas för patienter med pankreatit i anamnesen.

Vid erfarenhet efter lansering av saxagliptin har det förekommit spontant rapporterade biverkningar i form av akut pankreatit.

Övervakning av njurfunktionen

Effekten av dapagliflozin är beroende av njurfunktionen och effekten är reducerad hos patienter som har måttligt nedsatt njurfunktion och saknas sannolikt hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2). Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (patienter med CrCl < 60 ml/min eller eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) fick en större andel patienter som behandlats med dapagliflozin biverkningar i form av ökning av kreatinin, fosfor, parathormon (PTH) och hypotoni, jämfört med placebo. Qtern ska inte användas till patienter med måttligt till svårt nedsatt njurfunktion (patienter med CrCl < 60 ml/min eller eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). Detta läkemedel har inte studerats vid svårt nedsatt njurfunktion (CrCl < 30 ml/min eller eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) eller vid terminal njursjukdom (ESRD).

Övervakning av njurfunktionen rekommenderas enligt följande:

Innan behandling med detta läkemedel påbörjas och därefter minst en gång om året (se avsnitt 4.2, 4.8, 5.1 och 5.2).

Innan behandling påbörjas med samtidiga läkemedel, vilka kan reducera njurfunktionen och därefter regelbundet.

Vid njurfunktion som närmar sig måttligt nedsatt njurfunktion minst 2 till 4 gånger per år. Om njurfunktionen sjunker under CrCl < 60 ml/min eller eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 bör behandlingen avbrytas.

Användning till patienter med risk för volymförlust, hypotoni och/eller rubbningar i elektrolytbalansen På grund av dapagliflozins verkningsmekanism, ger Qtern ökad diures associerad med en måttlig sänkning av blodtrycket (se avsnitt 5.1), som kan vara mer uttalad hos patienter med mycket höga glukoskoncentrationer i blodet.

Detta läkemedel rekommenderas inte för användning till patienter med risk för volymförlust (t.ex. som får loopdiuretika) (se avsnitt 4.5) eller som har volymförlust t.ex. på grund av akut sjukdom (såsom akut gastrointestinal sjukdom med illamående, kräkningar eller diarré).

Försiktighet ska iakttas hos patienter för vilka ett blodtrycksfall inducerat av dapagliflozin kan utgöra en risk, såsom patienter med känd kardiovaskulär sjukdom, patienter som får blodtryckssänkande behandling med anamnes på hypotoni eller äldre patienter.

Vid tillstötande tillstånd som kan leda till volymförlust, rekommenderas noggrann övervakning av volymstatus (t.ex. kroppslig undersökning, blodtrycksmätningar, laboratorietester inklusive hematokrit) och elektrolyter hos patienter som får Qtern. Tillfälligt behandlingsavbrott av detta läkemedel rekommenderas för patienter som utvecklar volymförlust tills förlusten har korrigerats (se avsnitt 4.8).

Användning till patienter med nedsatt leverfunktion

Det finns begränsad erfarenhet från kliniska studier av patienter med nedsatt leverfunktion. Exponeringen för dapagliflozin och saxagliptin ökar hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 5.2). Qtern kan användas till patienter med milt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion ska utvärderas innan behandling påbörjas och under behandling. Detta läkemedel rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Diabetesketoacidos

Sällsynta fall av diabetesketoacidos (DKA), inklusive livshotande fall, har rapporterats i kliniska prövningar och efter införande på marknaden hos patienter som behandlas med SGLT2-hämmare, inklusive dapagliflozin. Vissa fall var atypiska med endast måttligt förhöjda blodglukosvärden, under 14 mmol/l (250 mg/dl). Det är inte känt om DKA uppträder med större sannolikhet vid högre doser av dapagliflozin.

Risken för diabetesketoacidos måste beaktas vid icke-specifika symtom som illamående, kräkningar, anorexi, buksmärta, ökad törst, andningssvårigheter, förvirring, onormal trötthet eller sömnighet. Patienterna bör utvärderas för ketoacidos omedelbart om dessa symtom uppträder, oavsett blodglukosnivå.

Hos patienter där DKA misstänks eller är diagnosticerat ska behandlingen med Qtern avbrytas omedelbart.

Behandlingen ska avbrytas för patienter som är inlagda på sjukhus för större kirurgiska ingrepp eller akuta allvarliga medicinska tillstånd. I båda fallen kan behandlingen med dapagliflozin starta på nytt när patientens tillstånd har stabiliserats.

Innan Qtern sätts in, bör faktorer i patientens anamnes som kan predisponera för ketoacidos beaktas.

Patienter som kan ha förhöjd risk för DKA är bland annat patienter med låg betacellsfunktionsreserv

(t.ex. patienter med typ 2-diabetes och låg C-peptid eller latent autoimmun diabetes hos vuxna (LADA) eller patienter med pankreatit i anamnesen), patienter med tillstånd som leder till begränsat födointag eller svår dehydrering, patienter för vilka insulindoserna är reducerade samt patienter med ökat insulinbehov på grund av akut medicinsk sjukdom, kirurgi eller alkoholmissbruk. SGLT2-hämmare ska användas med försiktighet för dessa patienter.

Förnyad start av behandling med SGLT2-hämmare för patienter med tidigare DKA under behandling med SGLT2-hämmare rekommenderas inte, om inte någon annan tydligt avgörande orsak identifierats och åtgärdats.

Säkerhet och effekt för dapagliflozin hos patienter med typ 1-diabetes har inte fastställts och Qtern bör inte användas för behandling av patienter med typ 1-diabetes. Begränsade data från kliniska prövningar tyder på att DKA är vanligt förekommande hos patienter med typ 1-diabetes som behandlas med SGLT2-hämmare.

Överkänslighetsreaktioner

Qtern får inte användas hos patienter som har haft någon allvarlig överkänslighetsreaktion mot en DPP-4-hämmare eller en SGLT-2-hämmare (se avsnitt 4.3).

Vid erfarenhet efter lansering, inkluderande spontana rapporter och kliniska studier, har följande biverkningar rapporterats vid användning av saxagliptin: allvarliga överkänslighetsreaktioner, däribland anafylaktisk reaktion, anafylaktisk chock och angioödem. Behandlingen med Qtern ska avbrytas om en allvarlig överkänslighetsreaktion misstänks. Händelsen bör utvärderas och alternativ diabetesbehandling ska sättas in (se avsnitt 4.8).

Urinvägsinfektioner

I poolade säkerhetsdata rapporterades urinvägsinfektioner ofta i alla 3 behandlingsgrupper: 5,7 % i gruppen saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 7,4 % i gruppen saxagliptin plus metformin och 5,6 % i gruppen dapagliflozin plus metformin vecka 52 (se avsnitt 4.8). Urinvägsinfektioner rapporterades dessutom ofta i kliniska program för saxagliptin och dapagliflozin.

Urosepsis och pyelonefrit

Det har förekommit rapporter efter införande på marknaden om allvarliga urinvägsinfektioner, inklusive urosepsis och pyelonefrit som kräver sjukhusvård hos patienter som fick dapagliflozin och andra SGLT2-hämmare. Behandling med SGLT2-hämmare ökar risken för urinvägsinfektioner. Patienter med tecken och symtom på urinvägsinfektioner bör utvärderas och behandlas omedelbart, om indicerat (se avsnitt 4.8).

Äldre

Sannolikheten för nedsatt njurfunktion är större hos äldre patienter och de kan löpa större risk att utveckla volymförlust. Sannolikheten är dessutom större att äldre patienter behandlas med blodtryckssänkande läkemedel som orsakar volymförlust och/eller förändringar i njurfunktion [t.ex. angiotensinkonvertashämmare (ACE-1) och angiotensin II typ 1 receptorblockerare (ARB)]. Hänsyn bör därför tas till njurfunktion och risk för volymförlust innan behandling med Qtern inleds. Samma rekommendationer för övervakning av njurfunktion gäller för äldre patienter som för alla patienter (se avsnitt 4.2, 4.4, 4.8 och 5.1).

Bland patienter i åldrarna ≥ 65 år hade en större andel av patienterna som behandlades med dapagliflozin biverkningar som var relaterade till volymförlust och nedsatt njurfunktion eller njursvikt jämfört med placebo (se avsnitt 4.8). De vanligast rapporterade biverkningarna relaterade till njurfunktionen var förhöjda nivåer av serumkreatinin, av vilka majoriteten var övergående och reversibla (se avsnitt 4.8).

Terapeutisk erfarenhet med Qtern från patienter i åldrarna 65 år och äldre är begränsad och mycket begränsad från patienter i åldrarna 75 och äldre. Inledande av behandling med detta läkemedel i denna population (> 75 år) rekommenderas inte (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.2).

Hudbesvär

Ulcerösa och nekrotiska hudlesioner har rapporterats på extremiteter hos apor i icke kliniska toxicitetsstudier med saxagliptin (se avsnitt 5.3). Ingen ökad incidens av hudlesioner observerades i kliniska studier med saxagliptin. Hudutslag har beskrivits i rapporter efter lansering av DPP-4-hämmare. Hudutslag är också känt som en biverkning av detta läkemedel (se avsnitt 4.8). Därför rekommenderas, i enlighet med den rutinmässiga vården av diabetespatienten, kontroll av hudbesvär såsom blåsor, sår eller utslag.

Hjärtsvikt

Erfarenhet är begränsad med dapagliflozin i NYHA klass I-II. Erfarenhet saknas från kliniska studier med dapagliflozin i NYHA klass III-IV. Erfarenhet är begränsad med saxagliptin i NYHA klass III-IV.

I SAVOR-studien sågs en liten ökning av frekvensen av sjukhusvistelser för hjärtsvikt hos saxagliptinbehandlade patienter jämfört med placebo, även om något orsakssamband inte har fastställts (se avsnitt 5.1). Ytterligare analys indikerade inte någon differentiell effekt mellan NYHA klasserna.

Försiktighet är motiverad om Qtern används hos patienter med kända riskfaktorer för sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt, såsom anamnes på hjärtsvikt eller måttligt till svårt nedsatt njurfunktion. Patienter ska informeras om de karakteristiska symtomen på hjärtsvikt och uppmanas att omedelbart rapportera sådana symtom.

Artralgi

Ledsmärta, som kan vara svår, har rapporterats i rapporter efter lansering av DPP-4-hämmare (se avsnitt 4.8). Patienterna upplevde symtomlindring efter utsättning av läkemedlet och vissa upplevde att symtomen återkom vid återinförande av samma eller annan DPP-4-hämmare. Symtomdebut efter påbörjad behandling kan ske snabbt eller efter längre behandlingsperioder. Om en patient uppvisar svår ledsmärta ska fortsatt behandling bedömas individuellt.

Användning till patienter som behandlas med pioglitazon

Även om ett orsakssamband mellan dapagliflozin och blåscancer är osannolikt (se avsnitt 4.8 och 5.3), rekommenderas, av säkerhetsskäl, inte användning av Qtern hos patienter som samtidigt behandlas med pioglitazon. Tillgängliga epidemiologiska data för pioglitazon tyder på en liten ökad risk för blåscancer hos diabetespatienter som behandlas med pioglitazon.

Patienter med nedsatt immunförsvar

Patienter med nedsatt immunförsvar, såsom patienter som har genomgått organtransplantation eller patienter som diagnostiserats med humant immunbristsyndrom, har inte studerats i det kliniska programmet med saxagliptin. Effekt- och säkerhetsprofilen för saxagliptin hos dessa patienter har därför inte fastslagits.

Förhöjd hematokrit

Förhöjd hematokrit observerades med dapagliflozinbehandling (se avsnitt 4.8); därför är försiktighet motiverad hos patienter som redan har förhöjd hematokrit.

Användning med läkemedel som är kända för att orsaka hypoglykemi

Både saxagliptin och dapagliflozin kan individuellt öka risken för hypoglykemi då de kombineras med en insulinsekretagog. Om Qtern används i kombination med en insulinsekretagog (sulfonylurea) kan en lägre dos av sulfonylurea krävas för att minimera risken för hypoglykemi (se avsnitt 4.8).

Laboratorieanalyser av urin

På grund av dapagliflozins verkningsmekanism kommer uringlukostest att utfalla positivt för patienter som tar Qtern.

Användning tillsammans med potenta CYP3A4-inducerare

Användning av CYP3A4-inducerare som karbamazepin, dexametason, fenobarbital, fenytoin och

rifampicin kan minska den glykossänkande effekten av Qtern. Glykemisk kontroll ska utvärderas då det används tillsammans med potenta CYP3A4/5-inducerare (se avsnitt 4.5).

Laktos

Tabletterna innehåller vattenfri laktos. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption ska inte ta detta läkemedel.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Farmakodynamiska interaktioner

Diuretika

Dapagliflozin kan öka den diuretiska effekten av tiazid och loopdiuretika och öka risken för dehydrering och hypotoni (se avsnitt 4.4).

Användning med läkemedel som är kända för att orsaka hypoglykemi

Om Qtern används i kombination med en insulinsekretagog (sulfonylurea) kan en lägre dos av sulfonylurea krävas för att minimera risken för hypoglykemi (se avsnitt 4.4).

Farmakokinetiska interaktioner

Saxagliptin: Metabolismen av saxagliptin medieras primärt via cytokrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Dapagliflozin: Metabolismen av dapagliflozin sker primärt via glukuronidkonjugering medierat av UDP glukuronosyltransferas 1A9 (UGT1A9).

Interaktioner med andra orala antidiabetika eller kardiovaskulära läkemedel

Saxagliptin: Saxagliptin ändrade inte påtagligt farmakokinetiken för dapagliflozin, metformin, glibenklamid, pioglitazon, digoxin, diltiazem eller simvastatin. Dessa läkemedel ändrade inte farmakokinetiken för saxagliptin eller dess främsta aktiva metabolit.

Dapagliflozin: Dapagliflozin ändrade inte påtagligt farmakokinetiken för saxagliptin, metformin, pioglitazon, sitagliptin, glimepiride, voglibos, hydroklorotiazid, bumetanid, valsartan eller simvastatin. Dessa läkemedel ändrade inte farmakokinetiken för dapagliflozin.

Effekten av andra läkemedel på saxagliptin eller dapagliflozin

Saxagliptin: Samtidig administrering av saxagliptin med den moderata hämmaren av CYP3A4/5, diltiazem, ökade saxagliptins Cmax och AUC med 63 % respektive 2,1 gånger och de motsvarande värdena för den aktiva metaboliten minskade med 44 % respektive 34 %. Dessa farmakokinetiska effekter är inte kliniskt signifikanta och kräver inte dosjustering.

Samtidig administrering av saxagliptin med den potenta hämmaren av CYP3A4/5, ketokonazol, ökade saxagliptins Cmax och AUC med 62 % respektive 2,5 gånger och de motsvarande värdena för den aktiva metaboliten minskade med 95 % respektive 88 %. Dessa farmakokinetiska effekter är inte kliniskt signifikanta och kräver inte dosjustering.

Samtidig administrering av saxagliptin med den potenta induceraren av CYP3A4/5, rifampicin, minskade saxagliptins Cmax och AUC med 53 % respektive 76 %. Exponering för den aktiva metaboliten och plasma DPP-4-aktivitetshämningen över ett dosintervall påverkades inte av rifampicin (se avsnitt 4.4).

Samtidig administrering av saxagliptin och annan CYP3A4/5-inducerare än rifampicin (såsom karbamazepin, dexametazon, fenobarbital och fenytoin) har inte studerats och kan resultera i en reducerad plasmakoncentration av saxagliptin och en ökning av dess främsta metabolit. Glykemisk kontroll ska noggrant utvärderas då saxagliptin används tillsammans med potenta CYP3A4/5-inducerare.

I studier utförda på friska frivilliga försökspersoner förändrades inte farmakokinetiken för saxagliptin eller dess huvudmetabolit på något betydelsefullt sätt av metformin, glibenklamid, pioglitazon, digoxin, simvastatin, omeprazol, antacida eller famotidin.

Dapagliflozin: Efter samtidig administrering av dapagliflozin tillsammans med rifampicin (en inducerare av olika aktiva transportörer och läkemedelsmetaboliserande enzymer) observerades 22 % minskning av systemisk exponering (AUC) för dapagliflozin, men utan någon kliniskt betydelsefull effekt på glukosutsöndringen i urinen under 24 timmar. Ingen dosjustering rekommenderas. Någon kliniskt relevant effekt tillsammans med andra inducerare (t.ex. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital) förväntas inte.

Efter samtidig administrering av dapagliflozin och mefenamsyra (en hämmare av UGT1A9) sågs en 55 % ökning av den systemiska exponeringen för dapagliflozin, men utan någon kliniskt betydelsefull effekt på glukosutsöndringen i urin under 24-timmar.

Effekten av saxagliptin eller dapagliflozin på andra läkemedel

Saxagliptin: Saxagliptin ändrade inte påtagligt farmakokinetiken för metformin, glibenklamid (ett CYP2C9-substrat), pioglitazon [ett CYP2C8- (främst) och CYP3A4- (mindre) substrat], digoxin (ett P-gp-substrat), simvastatin (ett CYP3A4-substrat), de aktiva komponenterna i ett kombinerat oralt preventivmedel (etinylöstradiol och norgestimat), diltiazem eller ketokonazol.

Dapagliflozin: I interaktionsstudier som utförts på friska försökspersoner där huvudsakligen engångsdoser använts, förändrade inte dapagliflozin farmakokinetiken för metformin, pioglitazon [ett CYP2C8 (främst) och CYP3A4 (mindre) substrat], sitagliptin, glimepirid (ett CYP2C9-substrat), hydroklortiazid, bumetanid, valsartan, digoxin (ett P-gp-substrat) eller warfarin (S-warfarin, ett CYP2C9-substrat) eller de antikoagulatoriska effekterna av warfarin enligt mätning av INR. Kombinationen av en engångsdos av dapagliflozin 20 mg och simvastatin (ett CYP3A4-substrat) resulterade i en 19 % ökning av AUC för simvastatin och en 31 % ökning av AUC för simvastatinsyra. Ökningen av exponeringen för simvastatin och simvastatinsyra anses inte vara kliniskt relevant.

Övriga interaktioner

Effekten av rökning, kost, naturmediciner och alkoholkonsumtion på farmakokinetiken för saxagliptin, dapagliflozin eller kombinationstablett har inte studeras.

Interferens med analys av 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)

Övervakning av glykemisk kontroll med analys av 1,5-AG rekommenderas inte eftersom mätningar av 1,5-AG är otillförlitliga när det gäller att bedöma glykemisk kontroll hos patienter som tar SGLT2-hämmare. Använd andra metoder för att övervaka glykemisk kontroll.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga data från användningen av saxagliptin and dapagliflozin hos gravida kvinnor. Djurstudier med saxagliptin har visat reproduktionstoxikologiska effekter vid höga doser (se

avsnitt 5.3). Studier med dapagliflozin på råttor har påvisat toxicitet på njurar under utveckling under den tidsperiod som motsvarar den andra och tredje trimestern av graviditet hos människa (se

avsnitt 5.3). Qtern ska därför inte användas under graviditet. Om graviditet upptäcks ska behandling med Qtern avbrytas.

Amning

Det är okänt om saxagliptin och dapagliflozin och/eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Djurstudier har visat utsöndring av saxagliptin och/eller metabolit till modersmjölk. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska data på djur har visat utsöndring av dapagliflozin/metaboliter i mjölk, samt farmakologiskt medierade effekter hos diande avkomma (se avsnitt 5.3). En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Qtern ska inte användas under amning.

Fertilitet

Effekten av saxagliptin och dapagliflozin på fertiliteten hos människor har inte studerats. Hos han- och honråttor visade dapagliflozin inga effekter på fertiliteten vid någon av de doser som testades. Effekter på fertiliteten observerades hos han- och honråttor vid höga doser saxagliptin som gav uppenbara tecken på toxicitet (se avsnitt 5.3).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Qtern har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Vid framförande av fordon eller användning av maskiner bör man beakta att yrsel har rapporterats i studier på kombinerad användning av saxagliptin och dapagliflozin. Dessutom bör patienterna varnas för risken för hypoglykemi om de används i kombination med andra diabetesläkemedel som är kända för att orsaka hypoglykemi (t.ex. sulfonylurea).

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen för saxagliptin plus dapagliflozin

Kombinationen saxagliptin 5 mg och dapagliflozin 10 mg hos 1 169 vuxna med diabetes mellitus typ 2 (T2DM) och otillräcklig glykemisk kontroll på metformin har utvärderats i tre randomiserade,

dubbelblinda, aktivt/placebokontrollerade, parallellgrupps, multicenter fas 3 kliniska prövningar i upp till 52 veckor (se avsnitt 5.1). Den sammanslagna säkerhetsanalysen omfattade 3 behandlingsgrupper: saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin (492 patienter), saxagliptin plus metformin

(336 patienter) och dapagliflozin plus metformin (341 patienter). Säkerhetsprofilen för den kombinerade användningen av saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin kunde jämföras med de biverkningar som identifierats för de enskilda komponenterna.

Incidensen för hypoglykemi var låg (1,4 %) hos patienter som behandlades med saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin. Inga episoder med svår hypoglykemi rapporterades och ingen patient avbröt studiebehandlingen på grund av hypoglykemi.

Tabellista med biverkningar

Biverkningarna för Qtern presenteras i tabell 1 baserat på de sammanställda uppgifterna från poolad säkerhetsdata från kliniska prövningar med kombinationen saxagliptin/dapagliflozin. Biverkningarna är listade enligt organsystemklass (SOC) och frekvens. Frekvenskategorierna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100) och sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000).

Tabell 1. Sammanställning av rapporterade biverkningar för Qtern

Organsystem

Mycket vanliga

VanligaA

Mindre vanligaB

Sällsynta

Infektioner och

Övre

Urinvägsinfektion2,

Svampinfektion

 

infestationer

luftvägsinfektion1

vulvovaginit, balanit

 

 

 

 

och relaterade genitala

 

 

 

 

infektioner3,

 

 

 

 

gastroenteritD

 

 

Immunsystemet

 

 

ÖverkänslighetsreaktionerC

Anafylaktiska

 

 

 

 

reaktioner

 

 

 

 

inklusive

 

 

 

 

anafylaktisk

 

 

 

 

chockC

Metabolism och

HypoglykemiD

Dyslipidemi4

VolymförlustF, törst

Diabetisk

nutrition

(vid användning

 

 

ketoacidosC

 

tillsammans med

 

 

 

 

SU)

 

 

 

Centrala och perifera

 

Huvudvärk, yrsel

 

 

nervsystemet

 

 

 

 

Magtarmkanalen

 

MagsmärtaC, diarré,

Förstoppning, muntorrhet,

 

 

 

 

 

 

 

dyspepsiD, gastritD,

pankreatitC

 

 

illamåendeC,

 

 

 

kräkningarD

 

 

Njurar och urinvägar

Dysuri, polyuriD,5

Nokturi, nedsatt

 

 

 

njurfunktionF

 

Hud och subkutan

Utslag6

DermatitC, pruritC,

AngioödemC

vävnad

 

urticariaC

 

Muskuloskeletala

Artralgi, ryggsmärta,

 

 

systemet och bindväv

myalgiD

 

 

Reproduktionsorgan

 

Erektil dysfunktion, genital

 

och bröstkörtel

 

klåda, vulvovaginal klåda

 

Allmänna symtom

TrötthetD, perifert

 

 

och symtom vid

ödemD

 

 

administreringsstället

 

 

 

Undersökningar

Sänkt

Förhöjt blodkreatininF,

 

 

kreatininclearance i

förhöjd blodurea,

 

 

njureF, förhöjd

viktminskning

 

 

hematokritE

 

 

ABiverkningar som rapporterats hos ≥ 2 % av patienterna som behandlades med den kombinerade användningen av saxagliptin + dapagliflozin i den poolade säkerhetsanalysen, eller som rapporterades hos < 2 % i den poolade säkerhetsanalysen baserades på data för de individuella monokomponenterna.

BFrekvenserna för alla mindre vanliga biverkningar baserades på data för de individuella monokomponenterna.

CBiverkning kommer från övervakningsdata efter införande på marknaden för saxagliptin eller dapagliflozin.

DBiverkningar rapporterades hos ≥ 2 % hos patienterna med endera monokomponenten, men inte i den poolade analysen.

EHematokritvärden på > 55 % rapporterades hos 1,3 % av patienterna som behandlades med dapagliflozin

10 mg mot 0,4 % hos placebopatienter.

F

Se motsvarande delavsnitt nedan för händelser i dapagliflozinprogrammet.

 

1Övre luftvägsinfektion inkluderar följande föredragna termer: nasofaryngit, influensa, övre luftvägsinfektion, faryngit, rinit, sinuit, bakteriell faryngit, tonsillit, akut tonsillit, laryngit, viral faryngit och viral övre luftvägsinfektion.

2Urinvägsinfektion inkluderar följande föredragna termer: urinvägsinfektion, Escherichia urinvägsinfektion, pyelonefrit och prostatit.

3Vulvovaginit, balanit och tillhörande genital infektion inkluderar följande föredragna termer: vulvovaginal svampinfektion, balanopostit, genital svampinfektion, vaginal infektion och vulvovaginit.

4Dyslipidemi inkluderar följande föredragna termer: dyslipidemi, hyperlipidemi, hyperkolesterolemi och hypertriglyceridemi.

5Polyuri inkluderar följande föredragna termer: polyuri och pollakiuri.

6Utslag har rapporterats vid användning av saxagliptin och dapagliflozin efter införandet på marknaden. Föredragna termer, listade i frekvensordning, har rapporterats i kliniska studier för dapagliflozin: utslag, generaliserat utslag, pruritiskt utslag, makulärt utslag, makulo-papulärt utslag, pustulärt utslag, vesikulärt utslag och erytematöst utslag.

SU = sulfonylurea

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hypoglykemi

Kombinationen saxagliptin/dapagliflozin: Incidensen för hypoglykemi var låg (1,4 %) i gruppen med saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 0,3 % i gruppen med saxagliptin plus metformin och 1,8 % i gruppen dapagliflozin plus metformin. Inga episoder med svår hypoglykemi rapporterades och ingen patient avbröt studiebehandlingen på grund av hypoglykemi (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Volymförlust

Kombinationen saxagliptin/dapagliflozin: Episoder relaterade till volymförlust (hypotension, uttorkning och hypovolemi) reflekterade biverkningarna med dapagliflozin och rapporterades hos två patienter (0,4 %) i gruppen med saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin (allvarlig biverkning [SAE] med synkope och en biverkning relaterad till minskad urinutsöndring), och 3 patienter (0,9 %) i gruppen dapagliflozin plus metformin (två biverkningar med synkope och en med hypotension).

Biverkningar relaterade till nedsatt njurfunktion

Kombinationen saxagliptin/dapagliflozin: I den poolade säkerhetsanalysen var förekomsten av biverkningar relaterade till nedsatt njurfunktion 2,0 % hos patienter i gruppen saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 1,8 % hos patienter i gruppen saxagliptin plus metformin, och 0,6 % hos patienter i gruppen dapagliflozin plus metformin. Patienter med biverkningen nedsatt njurfunktion hade lägre genomsnittliga eGFR-värden vid utgångsvärdet med 61,8 ml/min/1,73 m2 jämfört med

93,6 ml/min/1,73 m2 i den totala populationen. Majoriteten av dessa biverkningar ansågs vara icke allvarliga, milda eller måttliga i intensitet, och var övergående. Förändringen i genomsnittligt eGFR från utgångsvärdet vid vecka 24 var -1,17 ml/min/1,73 m2 i gruppen saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, -0,46 ml/min/1,73 m2 i gruppen saxagliptin plus metformin, och 0,81 ml/min/1,73 m2 i gruppen dapagliflozin plus metformin.

Dapagliflozin: I data från 13 poolade korttids placebokontrollerade studier rapporterades termer relaterade till nedsatt njurfunktion (t.ex. nedsatt kreatininclearance, nedsatt njurfunktion, förhöjt kreatinin och minskad glomerulär filtrationshastighet). Denna grupp av biverkningar rapporterades hos 3,2 % och 1,8 % av patienterna som fick 10 mg dapagliflozin respektive placebo. Hos patienter med normal njurfunktion eller lätt nedsatt njurfunktion (utgångsvärde eGFR ≥ 60 ml/ min/1,73 m2) rapporterades biverkningar relaterade till nedsatt njurfunktion hos 1,3 % och 0,8 % av patienterna som fick 10 mg dapagliflozin respektive placebo. Hos patienter med utgångsvärde-eGFR ≥ 30 och

< 60 ml/min/1,73 m2 rapporterades dessa händelser hos 18,5 % och 9,3 % av patienterna med 10 mg dapagliflozin respektive placebo. Serumkreatinin utvärderades vidare hos dessa patienter med biverkningar relaterade till nedsatt njurfunktion, och de mest observerade ökningarna av kreatinin var ≤ 0,5 mg/dl från utgångsvärdet. Ökningarna i kreatinin var generellt övergående under kontinuerlig behandling eller reversibla efter behandlingens slut.

Vulvovaginit, balanit och relaterade genitala infektioner

Kombinationen saxagliptin/dapagliflozin: De rapporterade biverkningarna vulvovaginit, balanit och relaterade genitala infektioner från den poolade säkerhetsanalysen reflekterade säkerhetsprofilen för dapagliflozin. Biverkningen genital infektion rapporterades hos 3,0 % av patienterna i gruppen saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 0,9 % i gruppen saxagliptin plus metformin och 5,9 % av patienterna i gruppen dapagliflozin plus metformin. De flesta genitala infektionerna rapporterades hos kvinnor (84 % av patienterna med genital infektion), var lindriga eller måttliga vad gäller intensitet, med enstaka förekomst, och de flesta patienterna fortsatte med behandlingen.

Urinvägsinfektioner

Kombinationen saxagliptin/dapagliflozin: I den poolade säkerhetsanalysen balanserades urinvägsinfektioner i de 3 behandlingsgrupperna: 5,7 % i gruppen saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 7,4 % i gruppen saxagliptin plus metformin och 5,6 % i gruppen dapagliflozin plus metformin. En patient i gruppen saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin upplevde den allvarliga biverkningen pyelonefrit och avbröt behandlingen. De flesta urinvägsinfektionerna rapporterades hos kvinnor (81 % av patienter med urinvägsinfektioner), var lindriga eller måttliga vad gäller intensiteten, med enstaka förekomst, och de flesta patienterna fortsatte behandlingen.

Kardiovaskulär säkerhet

Kombinationen saxagliptin/dapagliflozin: Kardiovaskulära händelser som bedömdes och bekräftades som kardiovaskulära händelser rapporterades hos totalt 1,0 % av patienterna i gruppen saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 0,6 % i gruppen saxagliptin plus metformin och 0,9 % i gruppen dapagliflozin plus metformin.

Maligniteter

Kombinationen saxagliptin/dapagliflozin: Maligna och ospecificerade neoplasier rapporterades hos 3 patienter inkluderade i den poolade säkerhetsdatan. De inkluderade biverkningarna

magsäcksneoplasi, bukspottkörtelcancer med metastaser till levern och invasivt duktalt bröstcarcinom i gruppen saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin. Med tanke på den korta latensen mellan första läkemedelsexponering och tumördiagnos anses ett orsakssamband mellan specifika tumörtyper osannolikt.

Dapagliflozin: I den poolade analysen av 21 aktivt kontrollerade och placebokontrollerade studier var den totala andelen patienter med maligna eller ospecificerade tumörer likartad hos dem som behandlades med dapagliflozin (1,50 %) och placebo/komparator (1,50 %) och det fanns inga tecken på karcinogenicitet eller mutagenicitet i djurdata (se avsnitt 5.3). Med hänsyn till de fall av tumörer som förekom i olika organsystem var den relativa risken associerad med dapagliflozin över 1 för vissa tumörer (blåsa, prostata, bröst) och under 1 för andra (t.ex. blod och lymfsystem, ovarium, njurar) och resulterade inte i en totalt sett ökad risk för tumör associerad med dapagliflozin. Den ökade/minskade risken var inte statistiskt signifikant i något av organsystemen. Med tanke på avsaknaden av tumörfynd i icke kliniska studier samt den korta latensen mellan första läkemedelsexponering och tumördiagnos anses ett orsakssamband osannolikt. Den numeriska obalansen av bröst-, urinblåse- och prostatatumörer måste övervägas med försiktighet. Den kommer att undersökas vidare i studier efter marknadsintroduktion.

Laboratorieundersökningar Minskning i antalet lymfocyter

Saxagliptin: I en poolad analys av 5 placebokontrollerade studier observerades en liten minskning i absolut antal lymfocyter, ca 100 celler/mikroliter jämfört med placebo. Genomsnittligt antal absoluta lymfocyter bibehölls stabilt vid daglig dosering i upp till 102 veckor. Denna minskning i genomsnittligt absolut antal lymfocyter associerades inte med kliniskt relevanta biverkningar.

Lipider

Kombinationen saxagliptin/dapagliflozin: Data från behandlingsarmarna saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin i tre fas 3-studier visade trender med genomsnittliga procentuella ökningar från utgångsvärdet (avrundat till närmaste tiondel) i totalt kolesterol, (från 0,4 % till 3,8 %), LDL- kolesterol (från 2,1 % till 6,9 %) och HDL-kolesterol (från 2,3 % till 5,2 %) tillsammans med genomsnittliga procentuella sänkningar från utgångsvärdet i triglycerider (från -3,0 % till -10,8 %).

Särskilda populationer

Äldre

Kombinationen saxagliptin/dapagliflozin: Av de 1169 patienter som inkluderats i poolad säkerhetsdata från 3 kliniska studier var 1007 patienter (86,1 %) < 65 år, 162 patienter (13,9 %) i åldrarna ≥ 65 år och 9 patienter (0,8 %) var i åldern ≥ 75 år. I allmänhet var de vanligast rapporterade biverkningarna hos patienter ≥ 65 år likartade dem i åldrarna < 65 år. Terapeutisk erfarenhet från patienter i åldrarna 65 år och äldre är begränsad och mycket begränsad hos patienterna i åldrarna 75 år och äldre.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Kombinationen saxagliptin/dapagliflozin: Det finns ingen tillgänglig information om överdosering med Qtern. Vid en överdos ska lämplig understödjande behandling sättas in som dikteras av patientens kliniska status. Saxagliptin och dess huvudmetabolit avlägsnas genom hemodialys (23 % av dosen under fyra timmar). Avlägsnande av dapagliflozin genom hemodialys har inte studerats.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Diabetesmedel. Kombinationen orala blodglukossänkande läkemedel, ATC-kod: A10BD21

Qterns verkningsmekanism

Qtern kombinerar saxagliptin och dapagliflozin med kompletterande verkningsmekanismer för att förbättra glykemisk kontroll. Saxagliptin förbättrar genom den selektiva hämningen av dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4) den glukos-medierade insulinsekretionen (inkretineffekt). Dapagliflozin, en selektiv hämmare av natrium-glukos-kotransportör 2 (SGLT2), hämmar återabsorptionen av glukos i njurarna oberoende av insulin. Verkningsmekanismen för båda läkemedlen regleras av plasmaglukosnivåerna.

Saxagliptins verkningsmekanism

Saxagliptin är en ytterst potent (Ki: 1,3 nM), selektiv reversibel och kompetitiv hämmare av DPP-4, ett enzym som ansvarar för nedbrytningen av inkretinhormoner. Detta resulterar i en glukosberoende ökning av insulinsekretionen och sålunda sänkning av glukoskoncentration vid faste- och postprandiella glukoskoncentrationer.

Dapagliflozins verkningsmekanism

Dapagliflozin är en ytterst potent (Ki: 0,55 nM), selektiv och reversibel hämmare av natrium-glukos kotransportör 2 (SGLT2). Dapagliflozin blockerar reabsorptionen av filtrerat glukos från njurtubuli i S1 segmentet och sänker effektivt blodglukos på ett glukosberoende och insulinoberoende sätt.

Dapagliflozin förbättrar plasmaglukosnivåerna både vid fasta och postprandiellt genom att minska återabsorptionen av glukos i njurarna, vilket leder till utsöndring av glukos via urinen. Den ökade glukosutsöndringen i urinen med SGLT2-hämning leder även till osmotisk diures och till sänkt systoliskt blodtryck.

Farmakodynamisk effekt

Hos patienter med typ 2 diabetes ledde administrering av saxagliptin till hämning av DPP-4-enzymaktivitet under en 24 timmars period. Hämningen av plasma DPP-4-aktivititet under minst 24 timmar efter oral administrering av saxagliptin beror på hög potens, hög affinitet och förlängd bindning av saxagliptin till det aktiva bindningsstället. Efter en oral glukosbelastning, resulterade denna DPP-4-hämning i en 2- till 3-faldig ökning av de cirkulerande nivåerna av glukagonliknande peptid 1 (GLP 1) och glukosberoende insulinotropisk polypeptid (GIP), minskade glukagonkoncentrationer och ökade glukosberoende betacellsvar, vilket resulterade i högre koncentrationer av insulin och C-peptider. Ökningen av insulin från betaceller i pankreas och minskningen av glukagon från alfacellerna i pankreas, associerades med lägre koncentrationer av fasteglukos och minskad glukosvariabilitet efter en oral glukosbelastning eller en måltid.

Dapagliflozins glukuretiska effekt observeras efter den första dosen, fortsätter under det 24 timmar långa doseringsintervallet och kvarstår under behandlingen. En ökning av mängden glukos som utsöndras i urinen observerades hos friska försöksdeltagare och hos patienter med diabetes mellitus typ 2 efter administrering av dapagliflozin. Cirka 70 g glukos utsöndrades i urinen per dag (motsvarande 280 kcal/dag) vid en dos på 10 mg dapagliflozin per dag hos patienter med diabetes mellitus typ 2 under 12 veckor. Evidens för kvarstående glukosutsöndring observerades hos patienter med typ 2 diabetes mellitus som fick dapagliflozin 10 mg per dag i upp till 2 år. Även utsöndringen av urinsyra i urinen ökades kortvarigt (i 3 till 7 dagar) och åtföljdes av en kvarstående minskning av urinsyrakoncentrationen i serum. Vid 24 veckor, uppgick minskningen av urinsyrakoncentrationen i serum till mellan -48,3 till -18,3 mikromol/l (-0,87 till -0,33 mg/dl).

Klinisk effekt och säkerhet

Säkerhet och effekt för en fast doskombination på 5 mg saxagliptin/10 mg dapagliflozin har utvärderats i tre randomiserade, dubbelblinda aktiva/placebo-kontrollerade fas 3 kliniska studier hos 1 169 vuxna patienter med diabetes mellitus typ 2. En studie med saxagliptin och dapagliflozin som gavs samtidigt, som tillägg till metformin, varade i 24 veckor. Två tilläggsbehandlingsstudier, vilka lade antingen dapagliflozin till saxagliptin plus metformin eller saxagliptin till dapagliflozin plus

metformin, utfördes också i 24 veckor följt av en 28 veckors förlängningsperiod. Säkerhetsprofilen för den kombinerade användningen av saxagliptin plus dapagliflozin i dessa studier i upp till 52 veckor kunde jämföras med säkerhetsprofilerna för de enskilda komponenterna.

Glykemisk kontroll

Samtidig behandling med saxagliptin och dapagliflozin hos patienter otillräckligt kontrollerade med metformin

Totalt 534 vuxna patienter med diabetes mellitus typ 2 och en inadekvat glykemisk kontroll med endast metformin (HbA1c ≥ 8 % och ≤ 12 %) deltog i denna 24-veckors randomiserade, dubbelblinda, aktivt kontrollerad superiority-studie för att jämföra kombinationen saxagliptin och dapagliflozin som samtidigt tillägg till metformin, jämfört med saxagliptin (DPP-4-hämmare) eller dapagliflozin (SGLT-2-hämmare) som tillägg till metformin. Patienterna randomiserades till en av tre dubbelblinda behandlingsgrupper för att få saxagliptin 5 mg och dapagliflozin 10 mg som tillägg till metformin, saxagliptin 5 mg och placebo som tillägg till metformin eller dapagliflozin 10 mg och placebo som tillägg till metformin.

Gruppen saxagliptin och dapagliflozin uppnådde en signifikant större minskning av HbA1c jämfört antingen med saxagliptin-gruppen eller med dapagliflozin-gruppen vecka 24 (se tabell 2).

Tabell 2. HbA1c vid vecka 24 i en aktivt kontrollerad studie där kombinationen saxagliptin och dapagliflozin samtidigt som tillägg till metformin jämfördes med antingen saxagliptin eller dapagliflozin som tillägg till metformin

 

Saxagliptin 5 mg

 

 

 

+ dapagliflozin

 

Dapagliflozin

Effektparameter

10 mg

Saxagliptin 5 mg

10 mg

 

+ metformin

+ metformin

+ metformin

 

N=1792

N=1762

N=1792

HbA1c (%) vid vecka 241

 

 

 

Utgångsvärde (medeltal)

8,93

9,03

8,87

Förändring från utgångsvärdet

 

 

 

(justerat medeltal3)

−1,47

−0,88

−1,20

(95 % konfidensintervall [KI]))

(−1,62, −1,31)

(−1,03, −0,72)

(−1,35, −1,04)

Skillnad från saxagliptin +

 

 

 

metformin (justerat medeltal3)

−0,594

-

-

(95 % KI)

(−0,81, −0,37)

 

 

Skillnad från dapagliflozin +

 

 

 

metformin (justerat medeltal3)

−0,275

-

-

(95 % KI)

(−0,48, −0,05)

 

 

1.LRM = longitudinellt upprepade mätningar (med användning av värden före rescuebehandling).

2.Randomiserade och behandlade patienter med utgångsvärde och åtminstone 1 effektmätning efter utgångsvärdet.

3.Minsta kvadratmedelvärde justerat för utgångsvärde.

4.p-värde < 0,0001.

5.p-värde = 0,0166.

De flesta patienterna i denna studie hade ett utgångsvärde på > 8 % i HbA1c (se tabell 3). Kombinationen saxagliptin och dapagliflozin som tillägg till metformin visade konsekvent en större minskning av HbA1c oberoende av utgångsvärdet för HbA1c jämfört med saxagliptin eller dapagliflozin ensamt som tillägg till metformin. I separata förspecificerade undergruppsanalyser var den genomsnittliga minskningen från utgångsvärdet för HbA1c vanligtvis större för patienter med högre HbA1c-utgångsvärden.

Tabell 3. HbA1c-delgruppsanalys med HbA1c-utgångsvärde vecka 24 i randomiserade patienter

 

Justerad medeländring från utgångsvärdet med

Behandlingar

 

HbA1c-utgångsvärde

 

< 8,0 %

≥ 8 % till < 9,0 %

 

≥ 9,0 %

Saxagliptin + dapagliflozin +

 

 

 

 

metformin

 

 

 

 

Justerad medelförändring från

 

 

 

 

utgångsvärdet

–0,80

–1,17

 

–2,03

 

(n=37)

(n=56)

 

(n=65)

(95 % KI)

(–1,12, –0,47)

(–1,44, –0,90)

 

(–2,27, –1,80)

Saxagliptin + metformin

 

 

 

 

Justerad medelförändring från

 

 

 

 

utgångsvärdet

–0,69

–0,51

 

–1,32

 

(n=29)

(n=51)

 

(n=63)

(95 % KI)

(–1,06, –0,33)

(–0,78, –0,25)

 

(–1,56, –1,09)

Dapagliflozin + metformin

 

 

 

 

Justerad genomsnittlig

 

 

 

 

förändring från utgångsvärdet

–0,45

–0,84

 

–1,87

 

(n=37)

(n=52)

 

(n=62)

(95 % KI)

(–0,77, –0,13)

(–1,11, –0,57)

 

(–2,11, –1,63)

n = antalet patienter som inte saknar utgångsvärde och ett värde vecka 24.

Andelen patienter som uppnådde HbA1c < 7 %

Fyrtioett komma fyra procent (41,4 %) (95 % KI [34,5, 48,2]) av patienterna i kombinationsgruppen saxagliptin och dapagliflozin uppnådde HbA1c-nivåer under 7 % jämfört med 18,3 % (95 % KI [13,0, 23,5]) hos patienter i gruppen saxagliptin och 22,2 % (95 % KI [16,1, 28,3]) hos patienter i gruppen dapagliflozin.

Tilläggsbehandling med dapagliflozin hos patienter otillräckligt kontrollerad på saxagliptin plus metformin

En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad 24-veckors studie jämförde det sekventiella tillägget av 10 mg dapagliflozin till 5 mg saxagliptin och metformin till tillägget av placebo till 5 mg saxagliptin (DPP-4-hämmare) och metformin hos patienter med diabetes mellitus typ 2 och inadekvat glykemisk kontroll (HbA1c ≥ 7 % och ≤ 10,5 %). Trehundratjugo (320) patienter randomiserades jämnt antingen till behandlingsgruppen dapagliflozin som tillägg till saxagliptin plus metformin eller till behandlingsgruppen placebo plus saxagliptin plus metformin. De patienter som fullföljde den inledande studieperioden på 24 veckor var berättigade till att gå med i en kontrollerad 28 veckors förlängningsstudie (52 veckor totalt).

Gruppen med dapagliflozin som sekventiellt tillägg till saxagliptin och metformin uppnådde statistiskt signifikanta (p-värde < 0,0001) sänkningar av HbA1c jämfört med gruppen med placebo sekventiellt som tillägg till saxagliptin plus metformin vecka 24 (se tabell 4). Den sänkning av HbA1c som observerades vecka 24 kvarstod vid vecka 52.

Tilläggsbehandling med saxagliptin hos patienter som var otillräckligt kontrollerade på dapagliflozin plus metformin

En randomiserad, dubbelblind, placebo-kontrollerad 24-veckors studie utfördes på patienter med diabetes mellitus typ 2 och otillräcklig glykemisk kontroll (HbA1c ≥ 7 % och ≤ 10,5 %) med metformin och dapagliflozin. Det sekventiella tillägget av 5 mg saxagliptin till 10 mg dapagliflozin och metformin jämfördes med tillägget av placebo till 10 mg dapagliflozin och metformin.

153 patienter randomiserades till behandlingsgruppen saxagliptin som tillägg till dapagliflozin plus metformin och 162 patienter randomiserades till behandlingsgruppen placebo som tillägg till dapagliflozin plus metformin. De patienter som fullföljde den inledande 24-veckors studieperiod var berättigade till att gå med i en kontrollerad 28 veckors förlängningsstudie (52 veckor totalt). Säkerhetsprofilen för saxagliptin som tillägg till dapagliflozin plus metformin i långtidsbehandlingen var förenlig med den tidigare observerade kliniska studieerfarenheten för denna kombinationsbehandling och den som observerats i behandlingsperiod på 24 veckor i denna studie.

Gruppen med saxagliptin, sekventiellt tillagt till dapagliflozin och metformin, uppnådde statistiskt signifikanta (p-värde < 0,0001) minskningar i HbA1c jämfört med gruppen med sekventiellt tillagt placebo till dapagliflozin plus metformin vecka 24 (se tabell 4). Den sänkning av HbA1c som observerades vecka 24 kvarstod vid vecka 52.

Tabell 4. HbA1c-förändring från utgångsvärde vecka 24 undantaget data efter rescue för randomiserade patienter - studierna MB102129 and CV181168

 

Kliniska prövningar med sekventiell tilläggsbehandling

 

Studie MB102129

 

Studie CV181168

 

Dapagliflozin

 

 

 

 

 

Effekt

10 mg tillagt

 

 

Saxagliptin 5 mg

 

 

till

Placebo +

 

tillagt till

 

Placebo +

parameter

 

 

saxagliptin

saxagliptin

 

dapagliflozin

 

dapagliflozin

 

 

 

 

5 mg +

5 mg +

 

10 mg +

 

10 mg +

 

metformin

metformin

 

metformin

 

metformin

 

(N=160)

(N=160)

 

(N=153)

 

(N=162)

HbA1c (%) vecka 24*

 

 

 

 

 

Utgångsvärde

 

 

 

 

 

 

(medeltal)

8,24

8,16

7,95

 

7,85

Förändring från

 

 

 

 

 

 

utgångsvärdet

 

 

 

 

 

 

(justerat

 

 

 

 

 

 

medeltal)

−0,82

−0,10

 

−0,51

 

−0,16

(95 % KI)

(−0,96, 0,69)

(−0,24, 0,04)

 

(−0,63, −0,39)

 

(−0,28, −0,04)

Skillnad i

 

 

 

 

 

 

HbA1c-effekt

 

 

 

 

 

 

Justerat

 

 

 

 

 

 

medelvärde

−0,72

 

−0,35

 

(95 % KI)

(−0,91, −0,53)

 

(−0,52, −0,18)

p-värde

< 0,0001

< 0,0001

LRM = longitudinellt upprepade mätningar (med användning av värden före rescue).

N är antalet randomiserade och behandlade patienter med utgångsvärde och åtminstone 1 effektivitetsmätning efter

utgångsvärdet.

Minsta kvadratmedelvärde justerat för utgångsvärde. Saxa= saxagliptin; dapa=dapagliflozin; met=metformin

Andelen patienter som uppnådde HbA1c < 7 %

Andelen patienter som uppnår HbA1c < 7,0 % vecka 24 i studien med tilläggsbehandling med dapagliflozin till saxagliptin plus metformin var högre i gruppen dapagliflozin plus saxagliptin plus metformin 38,0 % (95 % KI [30,9, 45,1]) jämfört med gruppen placebo plus saxagliptin plus metformin 12,4 % (95 % KI [7,0, 17,9]). Den sänkning av HbA1c som observerades vid vecka

24 kvarstod vid vecka 52. Andelen patienter som uppnår HbA1c < 7 % vid vecka 24 för tilläggsbehandling med saxagliptin till dapagliflozin plus metformin-studie var högre i gruppen saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin 35,3 % (95 % KI [28,2, 42,2]) jämfört med gruppen placebo plus dapagliflozin plus metformin 23,1 % (95 % KI [16,9, 29,3]). Den sänkning av HbA1c som observerades vecka 24 kvarstod vecka 52.

Kroppsvikt

I den samtidiga studien var den justerade genomsnittliga förändringen från utgångsvärde i kroppsvikt vid vecka 24 (förutom data efter rescue) −2,05 kg (95 % KI [−2,52, −1,58]) i gruppen saxagliptin 5 mg plus dapagliflozin 10 mg plus metformin och −2,39 kg (95 % KI [−2,87, −1,91]) i gruppen dapagliflozin 10 mg plus metformin medan gruppen saxagliptin 5 mg plus metformin inte hade någon förändring (0,00 kg) (95 % KI [−0,48, 0,49]).

Blodtryck

Behandling med Qtern gav upphov till förändringar från utgångsvärdet för systoliskt blodtryck mellan –1,3 till –2,2 mmHg och för diastoliskt blodtryck mellan –0,5 till –1,2 mmHg orsakade av Qterns milda diuretiska effekt. Den måttliga blodtryckssänkande effekten var bestående över tid och ett liknande antal patienter hade systoliskt blodtryck < 130 mmHg eller diastoliskt blodtryck < 80 mmHg vid vecka 24 över behandlingsgrupperna.

Kardiovaskulär säkerhet

Dapagliflozin: En metaanalys av kardiovaskulära händelser i det kliniska prövningsprogrammet utfördes. I det kliniska prövningsprogrammet hade 34,4 % av patienterna anamnes på kardiovaskulär sjukdom (exklusive hypertoni) vid utgångsvärdet och 67,9 % hade hypertoni. Riskkvoten vid jämförelse av dapagliflozin med komparatorn var 0,79 (95 % KI: 0,58, 1,07), vilket i denna analys indikerar att dapagliflozin inte är associerat med en ökning av kardiovaskulär risk hos patienter med diabetes mellitus typ 2. Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke observerades med en riskkvot på 0,77 (95 % KI: 0,54, 1,10).

Saxagliptinstudie för bedömning av kärlhändelser registrerade hos patienter med diabetes mellitus - trombolys vid hjärtinfarkt (SAVOR)

SAVOR var en studie av hjärt-kärlhändelser hos 16 492 patienter med HbA1c ≥ 6,5 % och < 12 % (12 959 med etablerad kardiovaskulär sjukdom; 3 533 med endast multipla riskfaktorer) som randomiserades till att få saxagliptin (n=8 280) eller placebo (n=8 212) som tillägg till standardbehandling av HbA1c och kardiovaskulära riskfaktorer. Studiepopulationen inkluderade de som var ≥ 65 år (n=8 561) och ≥ 75 år (n=2 330) med normal eller lätt nedsatt njurfunktion (13 916) liksom måttligt (n=2 240) eller svårt (n=336) nedsatt njurfunktion.

Det primära säkerhetsmåttet (non-inferiority) och effektmåttet (superiority) var ett sammansatt resultatmått bestående av tiden till första förekomst av någon av följande större hjärt-kärlhändelser (Major Adverse CV Events, MACE): kardiovaskulär död, icke fatal hjärtinfarkt eller icke fatal ischemisk stroke.

Efter en genomsnittlig uppföljningstid på 2 år uppnådde studien sitt primära säkerhetsmått som visade att saxagliptin inte ökade den kardiovaskulära risken hos patienter med typ 2 diabetes jämfört med placebo då det lades till aktuell bakgrundsbehandling.

Ingen nytta observerades för MACE eller mortalitet av alla orsaker.

En komponent av det sekundära sammansatta resultatmåttet, sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt, förekom i högre frekvens i gruppen saxagliptin (3,5 %) jämfört med placebogruppen (2,8 %) med nominell statistisk signifikans till förmån för placebo [riskkvot = 1,27; (95 % KI 1,07, 1,51); p=0,007]. Kliniskt relevanta faktorer som var prediktiva för ökad relativ risk med saxagliptin behandling kunde inte slutgiltigt identifieras. Försökspersoner med högre risk för sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt, oberoende av behandlingstilldelning, kunde identifieras med kända riskfaktorer för hjärtsvikt såsom anamnes på hjärtsvikt eller nedsatt njurfunktion vid studiestart. Patienter som fick saxagliptin och som hade en anamnes på hjärtsvikt eller nedsatt njurfunktion vid studiestart hade dock ingen ökad risk jämfört med placebo i de primära eller sekundära sammansatta resultatmåtten eller mortalitet av alla orsaker.

Ett annat sekundärt resultatmått, mortalitet av alla orsaker, uppträdde i en frekvens på 5,1 % i gruppen saxagliptin och 4,6 % i placebogruppen. Kardiovaskulär död var jämnt fördelad över behandlingsgrupperna. Det förekom en numerisk obalans i icke-kardiovaskulär död, med fler händelser i saxagliptingruppen (1,8 %) än i placebogruppen (1,4 %) [HR=1,27; (95 % CI 1,00, 1,62); P=0,051].

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Qtern för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av diabetes mellitus typ 2 (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Kombinationen saxagliptin/dapagliflozin: Farmakokinetiken för saxagliptin och dapagliflozin påverkades inte på ett kliniskt relevant sätt då den administrerades som Qtern jämfört med enskilda doser av saxagliptin och dapagliflozin.

Följande återspeglar Qterns farmakokinetiska egenskaper om det inte anges att föreliggande data kommer från administrering av saxagliptin eller dapagliflozin.

Bioekvivalens har bekräftats mellan tabletten med Qtern 5 mg/10 mg och de individuella tabletterna med saxagliptin 5 mg och dapagliflozin 10 mg efter administrering av en engångsdos till friska försöksdeltagare vid fasta. Farmakokinetiken för dapagliflozin och saxagliptin och dess huvudmetabolit var likartad hos friska försökspersoner och hos patienter med typ 2 diabetes.

Efter administrering tillsammans med en fettrik måltid minskade Cmax för Qtern med upp till 35 % och Tmax förlängdes med cirka 1,5 timme, men AUC förändrades inte jämfört med fasta. Dessa förändringar anses inte vara kliniskt betydelsefulla. Någon påverkan av föda kunde inte observeras för saxagliptin. Qtern kan administreras med eller utan mat.

Läkemedelsinteraktioner:

Kombinationen saxagliptin/dapagliflozin: Inga läkemedelsinteraktionsstudier har utförts med Qtern och andra läkemedel. Sådana studier har utförts med de enskilda aktiva ämnena.

Saxagliptin: I in vitro-studier hämmade varken saxagliptin eller dess huvudmetabolit CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 eller 3A4, och inducerade inte heller CYP1A2, 2B6, 2C9 eller 3A4.

Dapagliflozin: I in vitro-studier hämmade dapagliflozin varken cytokrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 eller inducerade CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4. Därför förväntas dapagliflozin inte förändra metabolisk clearance av samtidigt administrerade läkemedel som metaboliseras av dessa enzymer.

Absorption

Saxagliptin: Saxagliptin absorberades snabbt efter oral administrering vid fasta och maximala plasmakoncentrationer (Cmax) av saxagliptin och dess huvudmetabolit uppnåddes inom 2 respektive 4 timmar (Tmax). Cmax och AUC värdena för saxagliptin och dess huvudmetabolit ökade proportionellt med stegringen av saxagliptindosen och denna dosproportionalitet observerades vid doser upp till 400 mg. Efter en oral enkeldos om 5 mg saxagliptin till friska försökspersoner var de genomsnittliga AUC värdena i plasma för saxagliptin och dess huvudmetabolit 78 ng h/ml respektive 214 ng h/ml. Motsvarande Cmax värden i plasma var 24 ng/ml respektive 47 ng/ml. De intraindividuella variationskoefficienterna för försökspersonerna var för saxagliptin mindre än 12 % för Cmax och AUC.

Dapagliflozin: Dapagliflozin absorberades snabbt och väl efter oral administrering. Maximala plasmakoncentrationer (Cmax) av dapagliflozin uppnåddes vanligtvis inom 2 timmar efter administrering vid fasta. Geometriska medelvärden för Cmax och AUCτ för dapagliflozin vid steady state efter doser på 10 mg dapagliflozin en gång dagligen var 158 ng/ml respektive 628 ng h/ml. Den absoluta orala biotillgängligheten av dapagliflozin efter administrering av en dos på 10 mg är 78 %.

Distribution

Saxagliptin: Proteinbindningsgraden in vitro i humant serum för saxagliptin och dess huvudmetabolit är försumbar. Därmed förväntas inte förändringar i blodproteinnivåer vid olika sjukdomstillstånd (t.ex. nedsatt njur- eller leverfunktion) påverka fördelningen av saxagliptin. Distributionsvolymen för saxagliptin var 205 l.

Dapagliflozin: Dapagliflozin är proteinbundet till cirka 91 %. Proteinbindningen förändrades inte vid olika sjukdomstillstånd (t.ex. nedsatt njur- eller leverfunktion). Den genomsnittliga distributionsvolymen för dapagliflozin vid steady state var 118 l.

Metabolism

Saxagliptin: Metabolismen av saxagliptin medieras primärt av cytokrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Den aktiva huvudmetaboliten av saxagliptin, 5-OH-saxagliptin, är också en selektiv, reversibel, kompetitiv DPP-4-hämmare, hälften så potent som saxagliptin.

Dapagliflozin: Dapagliflozin metaboliseras i stor utsträckning, i första hand för att producera dapagliflozin 3-O-glukuronid, som är en inaktiv metabolit. Dapagliflozin 3-O-glukuronid eller andra metaboliter bidrar inte till de glukossänkande effekterna. Bildandet av dapagliflozin 3-O-glukuronid medieras av UGT1A9, ett enzym som finns i lever och njure, och CYP-medierad metabolism var en mindre viktig clearanceväg hos människa.

Eliminering

Saxagliptin: Värdena för den genomsnittliga terminala halveringstiden i plasma (t1/2) för saxagliptin och dess huvudmetabolit är 2,5 timmar respektive 3,1 timmar och det genomsnittliga värdet för t1/2 av plasma DPP-4-hämning var 26,9 timmar. Saxagliptin elimineras via både renal och hepatisk väg. Efter en enkeldos på 50 mg 14C-saxagliptin, utsöndrades 24 %, 36 % och 75 % av dosen i urinen som saxagliptin, dess huvudmetabolit respektive total radioaktivitet. Genomsnittligt njurclearance för saxagliptin (~230 ml/min) var större än den genomsnittliga uppskattade glomerulära filtrationshastigheten (~120 ml/min) vilket tyder på viss aktiv njurutsöndring.

Dapagliflozin: Den genomsnittliga terminala halveringstiden i plasma (t1/2) för dapagliflozin var 12,9 timmar efter en oral engångsdos av dapagliflozin 10 mg till friska försöksdeltagare. Genomsnittlig total systemisk clearance av dapagliflozin som administrerats intravenöst var

207 ml/min. Dapagliflozin och relaterade metaboliter elimineras i första hand via urinutsöndring med mindre än 2 % som oförändrat dapagliflozin.

Linjäritet

Saxagliptin: Cmax och AUC för saxagliptin och dess huvudmetabolit ökade proportionellt med saxagliptindosen. Ingen nämnvärd ackumulering av vare sig saxagliptin eller dess huvudmetabolit observerades vid upprepad dosering en gång dagligen för någon dosnivå. Inget dos- eller tidsberoende clearance observerades för saxagliptin och dess huvudmetabolit vid behandling med saxagliptin en gång dagligen under 14 dagar vid doser från 2,5 mg till 400 mg.

Dapagliflozin: Exponeringen för dapagliflozin ökade proportionellt med ökad dosering av dapagliflozin över intervallet 0,1 till 500 mg och dess farmakokinetik förändrades inte över tiden vid upprepad dosering en gång dagligen i upp till 24 veckor.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Saxagliptin: Efter en enkeldos saxagliptin hos patienter med mild, måttlig eller svår njurfunktionsnedsättning (eller ESRD), klassificerade på basis av kreatininclearance, var AUC-värdena för saxagliptin 1,2 och upp till 2,1 respektive 4,5 gånger högre än AUC-värdena hos patienter med normal njurfunktion. AUC-värdena för 5-OH-saxagliptin ökade också. Graden av njurfunktionsnedsättning påverkade inte Cmax för saxagliptin eller dess huvudmetabolit.

Dapagliflozin: Vid steady state (20 mg dapagliflozin en gång dagligen i 7 dagar) hade patienter med diabetes mellitus typ 2 och mild, måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion (enligt bestämning av plasmaclearance av iohexol) en genomsnittlig systemisk exponering för dapagliflozin på 32 %, 60 % respektive 87 % högre än patienterna med diabetes mellitus typ 2 och normal njurfunktion. Utsöndringen av glukos i urinen under 24 timmar vid steady state var starkt beroende av njurfunktionen och 85, 52, 18 och 11 g glukos/dag utsöndrades av patienterna med diabetes mellitus typ 2 och normal njurfunktion eller lindrigt, måttligt respektive svårt nedsatt njurfunktion. Påverkan av hemodialys på exponering för dapagliflozin är inte känd.

Nedsatt leverfunktion

Saxagliptin: Hos försökspersoner med mild (Child Pugh klass A), måttlig (Child Pugh klass B) eller svår (Child Pugh klass C) leverfunktionsnedsättning var exponeringen av saxagliptin 1,1, 1,4 respektive 1,8 gånger högre och exponeringen av BMS-510849 (saxagliptin metabolit) var 22 %, 7 % respektive 33 % lägre än den som observerats hos friska försökspersoner.

Dapagliflozin: Hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh klass A och B) var genomsnittligt Cmax och AUC för dapagliflozin upp till 12 % respektive 36 % högre jämfört med friska matchade kontrollförsöksdeltagare. Dessa förändringar ansågs inte vara kliniskt betydelsefulla. Hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child Pugh klass C) var genomsnittligt Cmax och AUC för dapagliflozin 40 % respektive 67 % högre än hos matchade friska kontroller.

Äldre

Saxagliptin: Äldre patienter (65-80 år) hade ungefär 60 % högre AUC för saxagliptin än yngre patienter (18-40 år). Detta betraktas inte som kliniskt betydelsefullt och därför rekommenderas inga dosjusteringar för saxagliptin baserat på enbart ålder.

Dapagliflozin: Det finns ingen kliniskt betydelsefull ökning av exponeringen enbart baserat på ålder hos försöksdeltagare upp till 70 års ålder. En ökad exponering på grund av åldersrelaterad försämring av njurfunktionen kan emellertid förväntas. Det finns inte tillräckligt med data för att dra några slutsatser beträffande exponering av patienter i > 70 års ålder.

Kön

Saxagliptin: Kvinnor hade cirka 25 % högre systemiskt exponeringsvärde för saxagliptin. Det observerades inga kliniskt relevanta skillnader i saxagliptins farmakokinetik mellan män och kvinnor.

Dapagliflozin: Genomsnittligt AUCss för dapagliflozin hos kvinnor beräknades vara cirka 22 % högre än hos män.

Etnicitet

Saxagliptin: Etnicitet har inte identifierats som en statistisk signifikant kovariat på saxagliptins och dess metabolits synbara clearance.

Dapagliflozin: Det fanns inga kliniskt relevanta skillnader i systemisk exponering mellan vita, svarta eller asiater.

Kroppsvikt

Dapagliflozin: Exponering för dapagliflozin minskar med ökad vikt. Följaktligen kan lågviktiga patienter ha en något ökad exponering och patienter med hög vikt en något minskad exponering. Skillnaderna i exponering ansågs dock inte vara kliniskt betydelsefulla.

Saxagliptin: Kroppsvikten hade liten och icke-kliniskt betydelsefull inverkan på saxagliptin exponering. Kvinnor hade ungefär 25 % högre systemexponeringsvärden för saxagliptin. Denna skillnad anses inte kliniskt relevant.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier med saxagliptin eller dapagliflozin avseende säkerhetsfarmakologi, gentoxicitet eller karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Hos cynomolgusapor gav saxagliptin upphov till reversibla hudlesioner (sårskorpor, sår och nekros) på extremiteter (svans, tår, scrotum och/eller näsa). Dosnivån utan effekt (NOEL) avseende hudlesioner är 1 respektive 2 gånger den humana exponeringen för saxagliptin respektive huvudmetaboliten vid rekommenderad human dos (RHD) om 5 mg/dag. Den kliniska relevansen för hudlesionerna är inte känd och har inte observerats hos människor.

Immunrelaterade tecken på minimal, icke progressiv lymfoid hyperplasi i mjälte, lymfnoder och benmärg utan skadlig följd har rapporterats hos alla arter vid exponering från 7 gånger RHD.

Saxagliptin gav upphov till gastrointestinal toxicitet hos hundar, däribland blodig/slemmig avföring och enteropati vid högre doser med en nivå utan effekter som var 4 och 2 gånger den humana exponeringen för saxagliptin respektive huvudmetaboliten vid RHD. Effekten på kroppsvikten hos avkomman noterades fram till den 92:a respektive den 120:e postnatala dagen för honor respektive hanar.

Reproduktions- och utvecklingstoxicitet

Effekter på fertiliteten observerades hos han- och honråttor vid höga doser saxagliptin som gav uppenbara tecken på toxicitet. Saxagliptin var inte teratogen vid några av de doser som utvärderats för råttor eller kaniner. Vid höga doser till råtta orsakade saxagliptin minskad benbildning (en utvecklingsförsening) av bäcken hos foster och minskad fostervikt (vid doser som var toxiska för modern), med en dosnivå utan effekt (NOEL) som var 303 och 30 gånger den humana exponeringen för saxagliptin respektive huvudmetaboliten vid RHD. Hos kaniner var effekterna av saxagliptin begränsade till mindre skelettförändringar som endast observerades vid doser som var toxiska för modern (dosnivån utan effekt var 158 och 224 gånger högre än den humana exponeringen för saxagliptin respektive huvudmetaboliten vid RHD). I en pre- och postnatal utvecklingsstudie på råtta orsakade saxagliptin minskad vikt hos ungarna vid doser som var toxiska för modern, med en dosnivå utan effekt som var 488 och 45 gånger den humana exponeringen för saxagliptin respektive huvudmetaboliten vid RHD. Effekten på kroppsvikten hos avkomman noterades fram till den 92:a respektive den 120:e postnatala dagen för honor respektive hanar.

Direkt administrering av dapagliflozin till avvanda unga råttor och indirekt exponering under sen dräktighet (tidsperioder motsvarande den andra och tredje trimestern av graviditeten med avseende på njurens mognad hos människa) och digivning är associerade med ökad incidens och/eller svårighetsgrad av njurbäckendilatation och tubulär dilatation hos avkomman.

I en studie avseende juvenil toxicitet där dapagliflozin doserades direkt till unga råttor från den 21:a till den 90:e postnatala dagen rapporterades njurbäckendilatation och tubulär dilatation (med dosrelaterade ökningar av njurvikten och makroskopisk förstoring av njuren) vid alla dosnivåer. Exponeringen av ungarna vid den lägsta testade dosen var ≥ 15 gånger maximal rekommenderad human dos. Njurbäckendilatationen och den tubulära dilatationen som observerades hos unga djur gick inte tillbaka helt inom den cirka 1 månad långa återhämtningsperioden.

Dapagliflozin doserades till modersråttor från den 6:e gestationsdagen till den 21:a postnatala dagen, och ungarna exponerades indirekt in utero och under digivningen. Ökad incidens eller svårighetsgrad av njurbäckendilatation observerades hos vuxen avkomma från behandlade mödrar, men bara vid den högsta testade dosen (associerad exponering för dapagliflozin av moder och ungar var 1 415 respektive 137 gånger högre än värdena hos människa vid maximal rekommenderad human dos [MRHD]). Ytterligare utvecklingstoxicitet var begränsad till dosrelaterad minskning av ungarnas kroppsvikt och observerades endast vid doser ≥ 15 mg/kg/dag (associerat med en exponering av ungarna som är ≥ 29 gånger högre än värdena hos människa vid maximal rekommenderad human dos). Evidens för toxicitet hos modern uppvisades endast vid den högsta testade dosen, och begränsades till en övergående minskning av kroppsvikt och matkonsumtion vid dosen. Nivån för

ingen observerad biverkning (NOAEL) för utvecklingstoxicitet är associerad med en maternell systemisk exponeringsmultipel som är 19 gånger högre än värdena hos människa vid maximal rekommenderad human dos.

I studier av embryofetal utveckling hos kaniner orsakade dapagliflozin varken maternell eller utvecklingstoxicitet vid någon av de testade doserna. Den högsta testade dosen är associerad med en systemisk exponeringsmultipel på cirka 1 191 gånger maximal rekommenderad human dos. Hos råttor var dapagliflozin varken embryoletal eller teratogen vid exponeringar på upp till 1 441 gånger högre än värdena hos människa vid maximal rekommenderad human dos.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa (E460i)

Kroskarmellosnatrium (E468)

Laktos, vattenfri

Magnesiumstearat (E470b)

Dental typ kiseldioxid (E551)

Filmdragering

Polyvinylalkohol (E1203)

Makrogol 3350

Titandioxid (E171)

Talk (E553b)

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Tryckbläck

Shellack

Indigokarmin (E132)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

3 år

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5Förpackningstyp och innehåll

PA/Alu/PVC-Alu-blister

Förpackningsstorlekar om 14, 28 och 98 filmdragerade tabletter i kalenderblister. Förpackningsstorlek om 30 filmdragerade tabletter i blister.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Sverige

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/16/1108/001 14 filmdragerade tabletter

EU/1/16/1108/002 28 filmdragerade tabletter

EU/1/16/1108/003 98 filmdragerade tabletter

EU/1/16/1108/004 30 filmdragerade tabletter

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 15 juli 2016

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel