Ranexa (Latixa) (ranolazine) – Produktresumé - C01EB18

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Ranexa 375 mg depottabletter

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 375 mg ranolazin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Depottablett

Ljusblå ovalformad tablett präglad med 375 på ena sidan.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Ranexa är indicerad som tilläggsterapi för symptomatisk behandling av vuxna patienter med stabil angina pectoris som är otillräckligt kontrollerade eller intoleranta mot förstahandsmedlen mot angina (såsom betablockerare och/eller kalciumantagonister).

4.2Dosering och administreringssätt

Patienten bör få bipacksedeln och patientinformationskortet för Ranexa och bli instruerade att visa upp patientinformationskortet och läkemedelslistan vid varje besök hos sjukvårdspersonal.

Dosering

Ranexa saluförs som 375 mg, 500 mg och 750 mg depottabletter.

Vuxna: Rekommenderad initial dos av Ranexa är 375 mg två gånger dagligen. Efter 2–4 veckor bör dosen titreras till 500 mg två gånger dagligen och, beroende på patientens svar, titreras ytterligare till en rekommenderad maximal dos på 750 mg två gånger dagligen (se avsnitt 5.1).

Om en patient får behandlingsrelaterade biverkningar (t.ex. yrsel, illamående eller kräkningar), kan det bli nödvändigt att titrera ner Ranexa till 500 mg eller 375 mg två gånger dagligen. Om symptomen inte ger med sig efter dosreduktion bör behandlingen sättas ut.

Samtidig behandling med CYP3A4-hämmare och P-glykoproteinhämmare (P-gp-hämmare): Försiktig dostitrering rekommenderas till patienter som behandlas med måttligt potenta CYP3A4-hämmare (t.ex. diltiazem, flukonazol, erytromycin) eller P-gp-hämmare (t.ex. verapamil, ciklosporin) (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Samtidig administrering av potenta CYP3A4-hämmare är kontraindicerat (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Nedsatt njurfunktion: Försiktig dostitrering rekommenderas till patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30–80 ml/min) (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.2). Ranexa är kontraindicerat

till patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt 4.3 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion: Försiktig dostitrering rekommenderas till patienter med lätt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2). Ranexa är kontraindicerat till patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3 och 5.2).

Äldre: Dostitreringen till äldre patienter bör göras med försiktighet (se avsnitt 4.4). Äldre kan ha en förhöjd ranolazinexponering till följd av en åldersrelaterad försämring av njurfunktionen (se avsnitt 5.2). Incidensen av biverkningar var högre hos äldre (se avsnitt 4.8).

Låg kroppsvikt: Incidensen av biverkningar var högre hos patienter med låg kroppsvikt (≤ 60 kg). Dostitreringen till patienter med låg kroppsvikt måste göras med försiktighet (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.2).

Hjärtsvikt (CHF): Dostitreringen till patienter med måttlig till svår hjärtsvikt (NYHA klass III–IV) bör göras med försiktighet (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Ranexa för barn under 18 år har inte fastställts.

Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Ranexa tabletter skall sväljas hela och får ej krossas, delas eller tuggas. De kan tas med eller utan föda.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt 4.2 och 5.2). Måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Samtidig administrering av potenta CYP3A4-hämmare (t.ex. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, hiv-proteashämmare, klaritromycin, telitromycin, nefazodon) (se avsnitt 4.2 och 4.5). Samtidig administrering av antiarytmika klass Ia (t.ex. kinidin) eller klass III (t.ex. dofetilid, sotalol) förutom amiodaron.

4.4Varningar och försiktighet

Iaktta försiktighet vid förskrivning eller upptitrering av ranolazin till patienter hos vilka en förhöjd exponering kan förväntas:

•Samtidig administrering av måttligt potenta CYP3A4-hämmare (se avsnitt 4.2 och 4.5).

•Samtidig administrering av P-gp-hämmare (se avsnitt 4.2 och 4.5).

•Lätt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 5.2).

•Lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30–80 ml/min) (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.2).

•Äldre (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.2).

•Patienter med låg kroppsvikt (≤ 60 kg) (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.2).

•Patienter med måttlig till svår hjärtsvikt (NYHA klass III–IV) (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Hos patienter med kombinationer av dessa faktorer kan ytterligare ökning av exponeringen förväntas. Det är sannolikt att dosberoende biverkningar uppträder. Om Ranexa används till patienter med en kombination av flera av dessa faktorer, bör monitoreringen av biverkningar ske ofta, och vid behov dosen reduceras och behandlingen sättas ut.

Risken för ökad exponering som leder till biverkningar hos dessa olika undergrupper är högre hos patienter som saknar CYP2D6-aktivitet (långsamma metaboliserare, LM) än hos patienter med CYP2D6-metaboliserande förmåga (snabba metaboliserare, SM) (se avsnitt 5.2). Ovanstående försiktighetsåtgärder baseras på risken för en långsam CYP2D6-metaboliserare, och behövs när patientens CYP2D6-status är okänd. Behovet av försiktighetsåtgärder är lägre för patienter med snabb CYP2D6-metabolisering. Om patientens CYP2D6-status har fastställts (t.ex. genom genotypning) eller sedan tidigare är känd att vara SM, kan Ranexa användas med försiktighet även om patienten har en kombination av flera av ovanstående riskfaktorer.

QT-förlängning: En populationsbaserad analys av kombinerade data från patienter och friska frivilliga visade att lutningen för förhållandet plasmakoncentration/QTc uppskattades vara 2,4 ms per

1 000 ng/ml, vilket är ungefärligen likvärdigt med en ökning på 2–7 ms över plasmakoncentrationsområdet för ranolazin 500 till 1 000 mg två gånger dagligen. Därför bör försiktighet iakttas vid behandling av patienter med kongenitalt långt QT-syndrom i anamnesen eller långt QT-syndrom i släkten, för patienter med känd förvärvad QT-förlängning och för patienter som behandlas med läkemedel som påverkar QTc-intervallet (se även avsnitt 4.5).

Interaktioner med andra läkemedel: Samadministrering med CYP3A4-inducerare förväntas leda till bristande effekt. Ranexa bör ej användas till patienter som behandlas med CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, johannesört) (se avsnitt 4.5).

Nedsatt njurfunktion: Njurfunktionen avtar med åldern och det är därför viktigt att regelbundet kontrollera njurfunktionen vid behandling med ranolazin (se avsnitt 4.2, 4.3, 4.8 och 5.2).

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Effekter av andra läkemedel på ranolazin

CYP3A4- eller P-gp-hämmare: Ranolazin är ett substrat för cytokrom CYP3A4. CYP3A4-hämmare ökar plasmakoncentrationerna av ranolazin. Risken för dosrelaterade biverkningar (t.ex. illamående, yrsel) kan också öka med höjda plasmakoncentrationer. Samtidig behandling med ketokonazol 200 mg två gånger dagligen ökade AUC för ranolazin med en faktor 3,0 till 3,9 under ranolazinbehandling. Kombination av ranolazin med potenta CYP3A4-hämmare (t.ex. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, hiv-proteashämmare, klaritromycin, telitromycin, nefazodon) är kontraindicerat (se avsnitt 4.3). Grapefruktjuice är också en potent CYP3A4-hämmare.

Den måttligt potenta CYP3A4-hämmaren diltiazem (180–360 mg en gång dagligen) ger dosberoende ökningar av de genomsnittliga steady state-koncentrationerna av ranolazin med en faktor 1,5 till 2,4. Försiktig dostitrering av Ranexa rekommenderas till patienter som behandlas med diltiazem och andra måttligt potenta CYP3A4-hämmare (t.ex. erytromycin, flukonazol). Nedtitrering av Ranexa kan bli nödvändigt (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Ranolazin är ett substrat för P-gp. P-gp-hämmare (t.ex. ciklosporin, verapamil) ökar plasmanivåerna av ranolazin. Verapamil (120 mg tre gånger dagligen) ökar steady state-koncentrationerna av ranolazin med en faktor 2,2. Försiktig dostitrering av Ranexa rekommenderas till patienter som behandlas med P-gp-hämmare. Nedtitrering av Ranexa kan bli nödvändigt (se avsnitt 4.2 och 4.4).

CYP3A4-inducerare: Rifampicin (600 mg en gång dagligen) sänker steady state-koncentrationerna av ranolazin med cirka 95 %. Man bör undvika att initiera behandling med Ranexa under administrering av CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, johannesört) (se avsnitt 4.4).

CYP2D6-hämmare: Ranolazin metaboliseras delvis av CYP2D6; därför kan hämmare av detta enzym öka plasmakoncentrationerna av ranolazin. Den potenta CYP2D6-hämmaren paroxetin ökade, i en dos av 20 mg en gång dagligen, steady state-plasmakoncentrationerna för ranolazin 1 000 mg två gånger dagligen med i genomsnitt en faktor 1,2. Ingen dosjustering erfordras. Vid dosnivån 500 mg två gånger dagligen kunde samadministrering av en potent CYP2D6-hämmare medföra en ökning av ranolazin-AUC på cirka 62 %.

Effekter av ranolazin på andra läkemedel

Ranolazin är en måttligt potent till potent hämmare av P-gp och en svag hämmare av CYP3A4 och kan öka plasmakoncentrationerna av P-gp- eller CYP3A4-substrat. Vävnadsdistributionen av läkemedel som transporteras av P-gp kan öka.

Dosjustering av känsliga CYP3A4-substrat (t ex simvastatin, lovastatin) och CYP3A4-substrat med snävt terapeutiskt intervall (t ex ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus) kan krävas eftersom Ranexa kan öka plasmakoncentrationerna av dessa läkemedel.

Tillgängliga data tyder på att ranolazin är en mild hämmare av CYP2D6. Ranexa 750 mg 2 gånger dagligen ökar plasmakoncentrationen av metoprolol med en faktor på 1,8 gånger. Exponeringen av metoprolol eller andra CYP2D6-substrat (t.ex. propafenon och flekainid eller, i mindre grad, tricykliska antidepressiva och antipsykotika) kan därför öka under samadministrering med Ranexa, och lägre doser av dessa läkemedel kan bli nödvändigt.

Potentialen för hämning av CYP2B6 har ej utvärderats. Försiktighet rekommenderas vid samadministrering med CYP2B6-substrat (t.ex. bupropion, efavirenz, cyklofosfamid).

Digoxin: En ökning av plasmakoncentrationerna av digoxin med i genomsnitt en faktor 1,5 har rapporterats när Ranexa och digoxin samadministreras. Digoxinnivåerna bör därför övervakas efter insättning och utsättning av Ranexa behandling.

Simvastatin: Metabolism och clearance av simvastatin är i hög grad beroende av CYP3A4. Ranexa 1 000 mg två gånger dagligen ökade plasmakoncentrationerna av simvastatinlakton, simvastatinsyra ungefär till det dubbla. Rabdomyolys har associerats med höga doser av simvastatin och fall av rabdomyolys har observerats hos patienter som fått Ranexa och simvastatin, vid uppföljning efter godkännandet. Simvastatindosen ska minskas till 20 mg en gång dagligen hos patienter som tar Ranexa.

Atorvastatin: Ranexa 1 000 mg två gånger dagligen ökade Cmax och AUC för atorvastatin 80 mg en gång dagligen med faktorn 1,4- respektive 1,3 och ändrade Cmax och AUC för atorvastatinmetaboliter med mindre än 35 %. Dosbegränsning för atorvastatin och adekvat klinisk monitorering kan övervägas vid användning av Ranexa.

Dosbegränsning för andra statiner som metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. lovastatin) kan övervägas vid användning av Ranexa.

Takrolimus, ciklosporin, sirolimus, everolimus: Ökade plasmakoncentrationer av takrolimus, ett CYP3A4-substrat, har observerats hos patienter efter administrering av ranolazin. Det rekommenderas att blodnivåerna av takrolimus övervakas vid samtidig administrering av Ranexa och takrolimus och att takrolimusdosen justeras därefter. Detta rekommenderas också för andra CYP3A4-substrat med snävt terapeutiskt intervall (t ex ciklosporin, sirolimus, everolimus).

Läkemedel som transporteras av den organisa katjontransportören 2 (OCT2): Plasmaexponering av metformin (1 000 mg två gånger dagligen) ökade med faktorn 1,4 respektive 1,8 hos patienter med diabetes mellitus typ 2 vid samtidig administrering med Ranexa 500 mg respektive 1 000 mg två gånger dagligen. Exponering av andra OCT2-substrat, inbegripet men ej begränsat till pindolol och vareniklin, kan påverkas i likartad grad.

Det finns en teoretisk risk att samtidig behandling med ranolazin och andra läkemedel som är kända att förlänga QTc-intervallet kan ge upphov till en farmakodynamisk interaktion och öka den möjliga risken för kammararytmier. Exempel på sådana läkemedel är vissa antihistaminer (t.ex. terfenadin, astemizol, mizolastin), vissa antiarytmika (t.ex. kinidin, disopyramid, prokainamid), erytromycin och tricykliska antidepressiva (t.ex. imipramin, doxepin, amitriptylin).

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet: Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med ranolazin saknas. Djurstudier är ofullständiga vad gäller effekter på graviditet och embryonal/fosterutveckling (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. Ranexa skall inte användas under graviditet, såvida det inte är absolut nödvändigt.

Amning: Det är ej känt huruvida ranolazin utsöndras i human bröstmjölk. Utsöndringen av ranolazin i mjölk har ej studerats på djur. Ranexa får ej användas under amning.

Fertilitet: Reproduktionsstudier i djur indikerade inga negativa effekter på fertilitet (se avsnitt 5.3). Effekten av ranolazin på human fertilitet är okänd.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Ranexa kan ge yrsel, dimsyn, diplopi, förvirringstillstånd, onormal koordination och hallucinationer (se avsnitt 4.8), vilket kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8Biverkningar

Biverkningar hos patienter som behandlas med Ranexa har i allmänhet en lätt till måttlig svårighetsgrad och utvecklas ofta inom de två första behandlingsveckorna. De rapporterades under det kliniska utvecklingsprogrammets fas 3, som omfattade totalt 1 030 patienter med kronisk angina, behandlade med Ranexa.

De biverkningar som betraktas som åtminstone eventuellt relaterade till behandlingen är angivna nedan efter kroppssystem, organklass och absolut frekvens. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) och mycket sällsynta (< 1/10 000).

Metabolism och nutrition

Mindre vanliga: anorexi, nedsatt aptit, dehydrering.

Sällsynta: hyponatremi.

Psykiska störningar

Mindre vanliga: ångest, sömnlöshet, förvirringstillstånd, hallucinationer.

Sällsynta: desorientering.

Centrala och perifera nervsystemet Vanliga: yrsel, huvudvärk.

Mindre vanliga: letargi, synkope, hypoestesi, somnolens, tremor, postural yrsel, parestesi. Sällsynta: amnesi, sänkt medvetandegrad, medvetslöshet, onormal koordination, gångrubbningar, parosmi.

Ögon

Mindre vanliga: dimsyn, synstörningar, diplopi.

Öron och balansorgan

Mindre vanliga: vertigo, tinnitus. Sällsynta: hörselnedsättning.

Blodkärl

Mindre vanliga: värmevallningar, hypotoni.

Sällsynta: perifer kyla, ortostatisk hypotoni.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mindre vanliga: dyspné, hosta, epistaxis.

Sällsynta: trånghetskänsla i svalget.

Magtarmkanalen

Vanliga: förstoppning, kräkningar, illamående.

Mindre vanliga: buksmärta, muntorrhet, dyspepsi, flatulens, obehagskänsla i buken. Sällsynta: pankreatit, erosiv duodenit, oral hypoestesi.

Hud och subkutan vävnad

Mindre vanliga: pruritus, hyperhydros.

Sällsynta: angioödem, allergisk dermatit, urtikaria, kallsvettningar, hudutslag.

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mindre vanliga: smärta i extremitet, muskelkramp, ledsvullnad, muskelsvaghet.

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga: dysuri, hematuri, kromaturi.

Sällsynta: akut njursvikt, urinretention.

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Sällsynta: erektil dysfunktion.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga: asteni.

Mindre vanliga: trötthet, perifert ödem.

Undersökningar

Mindre vanliga: förhöjt blodkreatinin, förhöjt blodurea, förlängt korrigerat QT-intervall, förhöjt trombocyt- eller leukocytantal, minskad kroppsvikt.

Sällsynta: förhöjda nivåer av leverenzym.

Biverkningsprofilen var i stort sett likartad i MERLIN-TIMI 36-studien. Under denna långtidsstudie rapporterades också akut njursvikt med en incidens på mindre än 1 % hos patienter som fick placebo eller ranolazin. Utvärderingar av patienter som kan anses löpa högre risk för biverkningar vid behandling med andra läkemedel mot angina, t.ex. patienter med diabetes, hjärtsvikt klass I och II eller obstruktiv luftvägssjukdom, bekräftade att dessa tillstånd ej var förenade med kliniskt betydelsefulla ökningar av biverkningsincidensen.

En ökad förekomst av biverkningar sågs hos patienter som behandlats med ranolazin i studien RIVER- PCI (se avsnitt 5.1) där patienter med ofullständig revaskularisering efter perkutan koronarintervention (PCI) fick ranolazin upp till 1 000 mg två gånger dagligen eller placebo under cirka 70 veckor. I denna studie rapporterades kongestiv hjärtsvikt oftare i ranolazingruppen (2,2 % jämfört med 1,0 % i placebogruppen). Även övergående hjärnischemi förekom oftare hos patienter som fått ranolazin

1 000 mg två gånger dagligen jämfört med patienter som fått placebo (1,0 % jämfört med 0,2 %). Incidensen av stroke var dock liknande mellan behandlingsgrupperna (ranolazin 1,7 % jämfört med placebo 1,5 %).

Äldre, nedsatt njurfunktion och låg kroppsvikt: I allmänhet förekom biverkningar oftare hos äldre patienter och patienter med nedsatt njurfunktion; typerna av biverkningar i dessa undergrupper var dock snarlika dem som sågs hos populationen i allmänhet. Av de vanligaste rapporterade biverkningarna förekom följande oftare med Ranexa (placebokorrigerade frekvenser) hos äldre

(≥ 75 år) än hos yngre patienter (< 75 år): förstoppning (8 % mot 5 %), illamående (6 % mot 3 %), hypotoni (5 % mot 1 %) och kräkningar (4 % mot 1 %).

När patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≥ 30–80 ml/min) jämfördes med patienter med normal njurfunktion (kreatininclearance > 80 ml/min), var de vanligaste rapporterade biverkningarna och de placebokorrigerade frekvenserna förstoppning (8 % mot 4 %), yrsel (7 % mot 5 %) och illamående (4 % mot 2 %).

I allmänhet var typen och frekvensen av biverkningar rapporterade hos patienter med låg kroppsvikt (≤ 60 kg) snarlika dem hos patienter med högre vikt (> 60 kg); dock var de placebokorrigerade frekvenserna för följande vanliga biverkningar högre hos patienter med låg kroppsvikt än hos tyngre patienter: illamående (14 % mot 2 %), kräkningar (6 % mot 1 %) och hypotoni (4 % mot 2 %).

Laboratoriefynd: Små, kliniskt oväsentliga reversibla höjningar av serumkreatininnivåerna har iakttagits hos friska försökspersoner och patienter som behandlades med Ranexa. Det förekom ingen njurtoxicitet relaterad till dessa fynd. En njurfunktionsstudie på friska frivilliga visade en sänkning av kreatininclearance utan förändring av glomerulär filtrationshastighet, vilket är i överensstämmelse med en hämning av utsöndringen av kreatinin i njurtubuli.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

I en tolerabilitetsstudie med höga perorala doser till anginapatienter ökade incidensen av yrsel, illamående och kräkningar på ett dosberoende sätt. Utöver dessa biverkningar iakttogs även diplopi, letargi och synkope i en intravenös överdoseringsstudie på friska frivilliga. I händelse av överdosering skall patienten övervakas noga och symptomatisk och understödjande behandling ges.

Cirka 62 % av ranolazinet binds till plasmaproteiner, och det är därför ej sannolikt att en fullständig elimination uppnås genom hemodialys.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel vid hjärtsjukdomar, ATC-kod: C01EB18

Verkningsmekanism: Verkningsmekanismen för ranolazin är i stort sett okänd. Ranolazin kan utöva vissa antianginaeffekter genom hämning av den sena natriumströmmen i hjärtcellerna. Detta minskar ackumuleringen av intracellulärt natrium och minskar följaktligen den intracellulära kalciumöverbelastningen. Ranolazin anses, genom sin mekanism att sänka den sena natriumströmmen, minska den intracellulära obalansen av joner vid ischemi. Denna minskning av cellens kalciumöverbelastning förväntas förbättra relaxationen hos myokardiet och därigenom minska vänsterkammarens stelhet i diastole. Det finns kliniska evidens för att ranolazin hämmar den sena natriumströmmen i form av en signifikant förkortning av QTc-intervallet och en förbättring av den diastoliska relaxationen i en öppen studie på fem patienter med ett långt QT-syndrom (LQT3 med genmutationen SCN5A ∆KPQ).

Dessa effekter är ej beroende av förändringar i hjärtfrekvens, blodtryck eller vasodilatation.

Farmakodynamisk effekt

Hemodynamiska effekter: Minimala sänkningar av genomsnittlig hjärtfrekvens (< 2 slag per minut) och genomsnittligt systoliskt blodtryck (< 3 mm Hg) iakttogs hos patienter som behandlades med ranolazin antingen ensamt eller tillsammans med läkemedel mot angina i kontrollerade studier.

Elektrokardiografiska effekter: Dos- och plasmakoncentrationsrelaterade förlängningar av QTc- intervallet (cirka 6 ms vid 1 000 mg två gånger dagligen), minskningar av T-vågsamplituden, och i vissa fall hackiga T-vågor, har iakttagits hos patienter som behandlas med Ranexa. Dessa effekter av ranolazin på yt-EKG tros bero på en hämning av den snabba likriktande kaliumströmmen, vilket förlänger aktionspotentialen i kammaren, och på en hämning av den sena natriumströmmen, vilket förkortar kammarens aktionspotential. En populationsanalys av kombinerade data från 1 308 patienter och friska frivilliga visade en genomsnittlig förlängning av QTc från baseline med 2,4 ms per

1 000 ng/ml plasmakoncentration av ranolazin. Värdet stämmer med data från pivotala kliniska studier, där medelförändringarna från baseline av QTcF (Fridericias korrigering) efter doser på 500 och

750 mg två gånger dagligen var 1,9 respektive 4,9 ms. Lutningen är brantare för patienter med kliniskt signifikant nedsatt leverfunktion.

I en stor utfallsstudie (MERLIN-TIMI 36) på 6 560 patienter med UA/NSTEMI ACS fanns det ingen skillnad mellan Ranexa och placebo vad gäller risken för dödsfall av alla orsaker (relativ risk ranolazin:placebo 0,99), plötslig hjärtdöd (relativ risk ranolazin:placebo 0,87) eller frekvensen av symptomgivande dokumenterade arytmier (3,0 % mot 3,1 %).

Inga proarytmiska effekter iakttogs hos 3 162 patienter som behandlades med Ranexa baserat på 7-dagars Holter-övervakning i MERLIN-TIMI 36-studien. Det förelåg en signifikant lägre incidens av arytmier hos patienter som behandlades med Ranexa (80 %) gentemot placebo (87 %), inklusive

kammartakykardi ≥ 8 slag (5 % mot 8 %).

Klinisk effekt och säkerhet: Kliniska studier har demonstrerat Ranexas effekt och säkerhet vid behandling av patienter med kronisk angina, antingen ensamt eller när nyttan av andra läkemedel mot angina var suboptimal.

I den pivotala studien, CARISA, lades Ranexa till en behandling med atenolol 50 mg en gång dagligen, amlodipin 5 mg en gång dagligen eller diltiazem 180 mg en gång dagligen. 823 patienter (23 % kvinnor) randomiserades till att erhålla 12 veckors behandling med Ranexa 750 mg två gånger dagligen, 1 000 mg två gånger dagligen, eller placebo. Ranexa uppvisade större effekt än placebo med avseende på förlängning av arbetstid under arbetsprov vid dalkoncentration efter 12 veckor för båda de studerade doserna, när de användes som tilläggsterapi. Det förelåg dock ingen skillnad i arbetstid

mellan de båda doserna (24 sekunder jämfört med placebo; p ≤ 0,03).

Ranexa gav en signifikant sänkning av antalet anginaattacker per vecka och konsumtionen av kortverkande nitroglycerin jämfört med placebo. Ingen tolerans gentemot ranolazin utvecklades under behandlingen och man observerade ingen rebound-stegring av anginaattackerna efter plötslig utsättning. Förbättringen i arbetstid för kvinnor var cirka 33 % av förbättringen för män vid dosnivån 1 000 mg två gånger dagligen. Kvinnor och män hade dock likartade reduktioner av anginaattacksfrekvens och nitroglycerinkonsumtion. Med tanke på de dosberoende biverkningarna och den likartade effekten vid 750 och 1000 mg två gånger dagligen rekommenderas en maximal dos på 750 mg två gånger dagligen.

I en andra studie, ERICA, lades Ranexa till en behandling med amlodipin 10 mg en gång dagligen (maximal dos enligt produktmärkningen). 565 patienter randomiserades till att erhålla en initial dos av Ranexa 500 mg två gånger dagligen eller placebo i 1 vecka, följt av 6 veckors behandling med Ranexa 1 000 mg två gånger dagligen eller placebo, utöver den samtidiga behandlingen med amlodipin 10 mg en gång dagligen. Dessutom erhöll 45 % av studiepopulationen även långverkande nitrater. Ranexa gav signifikanta sänkningar av antalet anginaattacker per vecka (p = 0,028) och av förbrukningen av kortverkande nitroglycerin (p = 0,014) jämfört med placebo. Både genomsnittligt antal anginaattacker och förbrukade nitroglycerintabletter sjönk med cirka en per vecka.

I den huvudsakliga dose-finding-studien, MARISA, användes ranolazin som monoterapi. 191 patienter randomiserades till behandling med Ranexa 500 mg två gånger dagligen, 1 000 mg två gånger dagligen, 1 500 mg två gånger dagligen, och matchande placebo, var och en i 1 vecka i en crossoverdesign. Ranexa var signifikant överlägset placebo med avseende på förlängning av arbetstid under arbetsprov, tid till angina och tid till 1 mm ST-segmentsänkning vid alla studerade doser med ett observerat dos-responsförhållande. Förbättringen av arbetstiden var statistiskt signifikant jämfört med placebo för alla tre doserna av ranolazin, från 24 sekunder vid 500 mg två gånger dagligen till

46 sekunder vid 1500 mg två gånger dagligen, och visade ett dosrelaterat svar. I denna studie var arbetstiden längst i 1 500 mg-gruppen; det förelåg dock en oproportionerlig ökning av biverkningarna, och 1 500 mg-dosen studerades inte ytterligare.

I en stor utfallsstudie (MERLIN-TIMI 36) på 6 560 patienter med UA/NSTEMI ACS fanns det ingen skillnad vad gäller risken för dödsfall av alla orsaker (relativ risk ranolazin:placebo 0,99), plötslig hjärtdöd (relativ risk ranolazin:placebo 0,87) eller frekvensen av symptomgivande dokumenterade

arytmier (3,0 % mot 3,1 %) mellan Ranexa och placebo när de lades till gängse medicinsk behandling (inklusive betablockerare, kalciumkanalblockerare, nitrater, trombocythämmare, lipidsänkande läkemedel och ACE-hämmare). Ungefär hälften av patienterna i MERLIN-TIMI 36 hade angina i anamnesen. Resultaten visade att arbetstiden var 31 sekunder längre hos ranolazinpatienter jämfört med placebopatienter (p = 0,002). Seattle Angina Questionnaire visade signifikanta effekter på flera dimensioner, inklusive anginafrekvens (p < 0,001), jämfört med placebobehandlade patienter.

Andelen icke-vita var liten i de kontrollerade kliniska studierna; därför kan inga slutsatser dras angående effekt och säkerhet för icke-vita patienter.

I en fas 3 dubbelblind, placebokontrollerad händelsestyrd studie RIVER-PCI på 2 604 patienter som var 18 år eller äldre med tidigare kronisk angina och ofullständig revaskularisering efter perkutan koronar intervention (PCI) titrerades patienterna gradvis till 1 000 mg två gånger dagligen (dosen är inte godkänd i den nuvarande produktresumén). Inga signifikanta skillnader förekom i det sammansatta primära effektmåttet (tiden till första förekomst av ischemiorsakad revaskularisering eller ischemiorsakad sjukhusinläggning) i ranolazingruppen (26,2 %) jämfört med placebogruppen (28,3 %), riskförhållande 0,95, 95 % konfidensintervall 0,82–1,10 p = 0,48. Riskerna för mortalitet av alla orsaker, kardiovaskulär död eller allvarliga kardiovaskulära biverkningar (MACE) samt hjärtsvikt som leder till sjukhusvård var liknande i behandlingsgrupperna vid bedömning av totalpopulationen. MACE-biverkningar rapporterades dock oftare hos patienter i åldern 75 år eller äldre som fått ranolazin jämfört med patienter som fått placebo (17,0 % jämfört med 11,3 %). Även mortaliteten av alla orsaker ökade i antal hos patienter i åldern 75 år eller äldre (9,2 % jämfört med 5,1 %, p = 0,074).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Efter peroral administrering av Ranexa ses i typfallet maximala plasmakoncentrationer (Cmax) efter mellan 2 och 6 timmar. Steady state uppnås i allmänhet inom 3 dagar med dosering två gånger dagligen.

Absorption: Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten för ranolazin efter peroral administrering av ranolazintabletter med omedelbar frisättning låg i intervallet 35–50 %, med stor interindividuell variation. Ranexa exponeringen ökar mer än proportionellt mot dosen. Man såg en 2,5- till 3-faldig ökning av steady state-AUC när dosen ökades från 500 mg till 1000 mg två gånger dagligen. I en farmakokinetisk studie på friska frivilliga var steady state-Cmax i genomsnitt cirka 1 770

(SD 1 040) ng/ml och steady state-AUC0-12 var i genomsnitt 13 700 (SD 8 290) ng x h/ml efter en dos på 500 mg två gånger dagligen. Föda påverkar ej absorptionshastighet och absorptionsgrad för ranolazin.

Distribution: Cirka 62 % av ranolazin binds till plasmaproteiner, främst till surt alfa-1-glykoprotein och svagt till albumin. Den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state (Vss) är cirka 180 l.

Eliminering: Ranolazin elimineras främst genom metabolisering. Mindre än 5 % av dosen utsöndras oförändrad i urin och faeces. Efter peroral administrering av en enstaka dos på 500 mg [14C]-ranolazin till friska frivilliga återfanns 73 % av radioaktiviteten i urinen och 25 % i faeces.

Clearance av ranolazin är dosberoende och sjunker med ökande dos. Eliminationshalveringstiden är cirka 2−3 timmar efter intravenös administrering. Den terminala halveringstiden vid steady state efter peroral administrering av ranolazin är cirka 7 timmar, beroende på att eliminationen begränsas av absorptionshastigheten.

Biotransformation: Ranolazin metaboliseras snabbt och i stor utsträckning. Hos friska unga vuxna står ranolazin för cirka 13 % av radioaktiviteten i plasma efter en peroral singeldos på 500 mg [14C]-ranolazin. Ett stort antal metaboliter har identifierats i human plasma (47 metaboliter), urin

(> 100 metaboliter), och faeces (25 metaboliter). Fjorton primära reaktionsvägar har identifierats, av vilka O-demetylering och N-dealkylering är de viktigaste. In vitro-studier på humana levermikrosomer tyder på att ranolazin primärt metaboliseras av CYP3A4, men även av CYP2D6. Vid en dos på

500 mg två gånger dagligen hade försökspersoner som saknade CYP2D6-aktivitet (långsamma

metaboliserare, LM) 62 % högre AUC än personer med CYP2D6-metaboliserande förmåga (snabba metaboliserare, SM). Motsvarande skillnad vid dosen 1 000 mg två gånger dagligen var 25 %.

Speciella populationer

Påverkan av olika faktorer på farmakokinetiken för ranolazin utvärderades i en populationsfarmakokinetisk analys av 928 anginapatienter och friska frivilliga.

Könseffekter: Kön hade ingen kliniskt relevant effekt på de farmakokinetiska parametrarna.

Äldre patienter: Ålder enbart hade ingen kliniskt relevant effekt på de farmakokinetiska parametrarna. Dock kan ranolazinexponeringen hos äldre vara förhöjd till följd av den åldersrelaterade nedsättningen av njurfunktionen.

Kroppsvikt: För en person som väger 40 kg uppskattas exponeringen vara cirka 1,4 gånger högre än för en person som väger 70 kg.

Hjärtsvikt: Hjärtsvikt i NYHA-klass III och IV uppskattades ge cirka 1,3 gånger högre plasmakoncentrationer.

Nedsatt njurfunktion: I en studie som utvärderade effekten av njurfunktionen på farmakokinetiken för ranolazin var ranolazin-AUC i genomsnitt 1,7 till 2 gånger högre hos personer med lätt, måttligt eller allvarligt nedsatt njurfunktion än hos personer med normal njurfunktion. Det förelåg en stor interindividuell variation i AUC hos personer med nedsatt njurfunktion. AUC för metaboliterna ökade med sänkt njurfunktion. AUC för en farmakologiskt aktiv ranolazinmetabolit var förhöjd med en faktor 5 hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion.

I den populationsfarmakokinetiska analysen uppskattade man att ranolazinexponeringen var förhöjd med en faktor 1,2 hos personer med måttligt nedsatt funktion (kreatininclearance 40 ml/min). Hos personer med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 10–30 ml/min) uppskattades ranolazinexponeringen vara förhöjd med en faktor 1,3–1,8.

Effekten av dialys på ranolazins farmakokinetik har ej utvärderats.

Nedsatt leverfunktion: Farmakokinetiken för ranolazin har utvärderats hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Det föreligger inga data för patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion. Ranolazin-AUC var oförändrad hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion men ökade med en faktor 1,8 hos patienter med måttligt nedsatt funktion. QT-förlängningen var mer uttalad hos dessa patienter.

Pediatrisk population: De farmakokinetiska parametrarna för ranolazin har ej studerats i den pediatriska populationen (< 18 år).

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Biverkningar som ej iakttagits i kliniska studier men som setts hos djur vid nivåer som liknar klinisk exponering inbegriper följande: Ranolazin var förenat med konvulsioner och förhöjd mortalitet hos råttor och hundar vid plasmakoncentrationer som låg cirka 3 gånger högre än rekommenderad maximal klinisk dos.

Kroniska toxicitetsstudier på råttor indikerade att behandlingen var förenad med binjureförändringar vid exponeringar något högre än de som ses hos kliniska patienter. Denna effekt är förenad med förhöjda kolesterolhalter i plasma. Inga liknande förändringar har identifierats hos människor. Ingen effekt på binjurebarksaxeln noterades hos människor.

I långsiktiga carcinogenicitetsstudier med ranolazindoser på upp till 50 mg/kg/dygn (150 mg/m2/dygn) till möss och 150 mg/kg/dygn (900 mg/m2/dygn) till råttor sågs inga relevanta ökningar av incidensen

för någon tumörtyp. Dessa doser är, på en mg/m2-basis, ekvivalenta med 0,1 respektive 0,8 gånger den maximala rekommenderade humandosen på 2 gram och motsvarar de maximala tolererade doserna för dessa arter.

Tecken på embryonal och maternell toxicitet, men ej på teratogenicitet, sågs vid ranolazindoser på upp till 400 mg/kg/dygn (2 400 mg/m2/dygn) till råttor och 150 mg/kg/dygn (1 800 mg/m2/dygn) till kaniner. Dessa doser motsvarar 2,7 gånger respektive 2 gånger den maximala rekommenderade humandosen.

Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter av ranolazin med avseende på manlig eller kvinnlig fertilitet.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Hjälpämnen för alla ranolazin depottabletter:

Karnaubavax

Hypromellos

Magnesiumstearat

Metakrylsyra-etylakrylat-sampolymer (1:1)

Mikrokristallin cellulosa

Natriumhydroxid

Titandioxid

Ytterligare hjälpämnen för 375 mg tablett:

MakrogolPolysorbat 80

Blue #2/Indigokarmin Aluminium Lake (E132)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant

6.3Hållbarhet

Blisterförpackning 5 år

Burk 4 år

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Blister av PVC/PVDC/aluminium med 15 eller 20 tabletter per blisterkarta. Varje ask innehåller 2, 3 eller 5 blisterkartor (30, 60 eller 100 tabletter) eller en HDPE-flaska med 60 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luxemburg

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/08/462/001 60 tabletter i blisterförpackning

EU/1/08/462/002 60 tabletter i burk

EU/1/08/462/007 30 tabletter i blisterförpackning

EU/1/08/462/008 100 tabletter i blisterförpackning

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 09 juli 2008

Datum för förnyat godkännande: 6 mars 2013

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Ranexa 500 mg depottabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 500 mg ranolazin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Depottablett

Ljusorange ovalformad tablett präglad med 500 på ena sidan.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Ranexa är indicerad som tilläggsterapi för symptomatisk behandling av vuxna patienter med stabil angina pectoris som är otillräckligt kontrollerade eller intoleranta mot förstahandsmedlen mot angina (såsom betablockerare och/eller kalciumantagonister).

4.2 Dosering och administreringssätt

Patienten bör få bipacksedeln och patientinformationskortet för Ranexa och bli instruerade att visa upp patientinformationskortet och läkemedelslistan vid varje besök hos sjukvårdspersonal.

Dosering

Ranexa saluförs som 375 mg, 500 mg och 750 mg depottabletter.

Vuxna: Rekommenderad initial dos av Ranexa är 375 mg två gånger dagligen. Efter 2–4 veckor bör dosen titreras till 500 mg två gånger dagligen och, beroende på patientens svar, titreras ytterligare till en rekommenderad maximal dos på 750 mg två gånger dagligen (se avsnitt 5.1).

Om en patient får behandlingsrelaterade biverkningar (t.ex. yrsel, illamående eller kräkningar), kan det bli nödvändigt att titrera ner Ranexa till 500 mg eller 375 mg två gånger dagligen. Om symptomen inte ger med sig efter dosreduktion bör behandlingen sättas ut.

Samtidig behandling med CYP3A4-hämmare och P-glykoproteinhämmare (P-gp-hämmare): Försiktig dostitrering rekommenderas till patienter som behandlas med måttligt potenta CYP3A4-hämmare (t.ex. diltiazem, flukonazol, erytromycin) eller P-gp-hämmare (t.ex. verapamil, ciklosporin) (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Samtidig administrering av potenta CYP3A4-hämmare är kontraindicerat (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Nedsatt njurfunktion: Försiktig dostitrering rekommenderas till patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30–80 ml/min) (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.2). Ranexa är kontraindicerat

till patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt 4.3 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion: Försiktig dostitrering rekommenderas till patienter med lätt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2). Ranexa är kontraindicerat till patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3 och 5.2).

Äldre: Dostitreringen till äldre patienter bör göras med försiktighet (se avsnitt 4.4). Äldre kan ha en förhöjd ranolazinexponering till följd av en åldersrelaterad försämring av njurfunktionen (se avsnitt 5.2). Incidensen av biverkningar var högre hos äldre (se avsnitt 4.8).

Låg kroppsvikt: Incidensen av biverkningar var högre hos patienter med låg kroppsvikt (≤ 60 kg). Dostitreringen till patienter med låg kroppsvikt måste göras med försiktighet (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.2).

Hjärtsvikt (CHF): Dostitreringen till patienter med måttlig till svår hjärtsvikt (NYHA klass III–IV) bör göras med försiktighet (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Ranexa för barn under 18 år har inte fastställts.

Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Ranexa tabletter skall sväljas hela och får ej krossas, delas eller tuggas. De kan tas med eller utan föda.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt 4.2 och 5.2). Måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Samtidig administrering av potenta CYP3A4-hämmare (t.ex. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, hiv-proteashämmare, klaritromycin, telitromycin, nefazodon) (se avsnitt 4.2 och 4.5). Samtidig administrering av antiarytmika klass Ia (t.ex. kinidin) eller klass III (t.ex. dofetilid, sotalol) förutom amiodaron.

4.4 Varningar och försiktighet

Iaktta försiktighet vid förskrivning eller upptitrering av ranolazin till patienter hos vilka en förhöjd exponering kan förväntas:

•Samtidig administrering av måttligt potenta CYP3A4-hämmare (se avsnitt 4.2 och 4.5).

•Samtidig administrering av P-gp-hämmare (se avsnitt 4.2 och 4.5).

•Lätt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 5.2).

•Lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30–80 ml/min) (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.2).

•Äldre (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.2).

•Patienter med låg kroppsvikt (≤ 60 kg) (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.2).

•Patienter med måttlig till svår hjärtsvikt (NYHA klass III–IV) (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Hos patienter med kombinationer av dessa faktorer kan ytterligare ökning av exponeringen förväntas. Det är sannolikt att dosberoende biverkningar uppträder. Om Ranexa används till patienter med en kombination av flera av dessa faktorer, bör monitoreringen av biverkningar ske ofta, och vid behov dosen reduceras och behandlingen sättas ut.

Risken för ökad exponering som leder till biverkningar hos dessa olika undergrupper är högre hos patienter som saknar CYP2D6-aktivitet (långsamma metaboliserare, LM) än hos patienter med CYP2D6-metaboliserande förmåga (snabba metaboliserare, SM) (se avsnitt 5.2). Ovanstående försiktighetsåtgärder baseras på risken för en långsam CYP2D6-metaboliserare, och behövs när patientens CYP2D6-status är okänd. Behovet av försiktighetsåtgärder är lägre för patienter med snabb CYP2D6-metabolisering. Om patientens CYP2D6-status har fastställts (t.ex. genom genotypning) eller sedan tidigare är känd att vara SM, kan Ranexa användas med försiktighet även om patienten har en kombination av flera av ovanstående riskfaktorer.

QT-förlängning: En populationsbaserad analys av kombinerade data från patienter och friska frivilliga visade att lutningen för förhållandet plasmakoncentration/QTc uppskattades vara 2,4 ms per

1 000 ng/ml, vilket är ungefärligen likvärdigt med en ökning på 2–7 ms över plasmakoncentrationsområdet för ranolazin 500 till 1 000 mg två gånger dagligen. Därför bör försiktighet iakttas vid behandling av patienter med kongenitalt långt QT-syndrom i anamnesen eller långt QT-syndrom i släkten, för patienter med känd förvärvad QT-förlängning och för patienter som behandlas med läkemedel som påverkar QTc-intervallet (se även avsnitt 4.5).

Interaktioner med andra läkemedel: Samadministrering med CYP3A4-inducerare förväntas leda till bristande effekt. Ranexa bör ej användas till patienter som behandlas med CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, johannesört) (se avsnitt 4.5).

Nedsatt njurfunktion: Njurfunktionen avtar med åldern och det är därför viktigt att regelbundet kontrollera njurfunktionen vid behandling med ranolazin (se avsnitt 4.2, 4.3, 4.8 och 5.2).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Effekter av andra läkemedel på ranolazin

CYP3A4- eller P-gp-hämmare: Ranolazin är ett substrat för cytokrom CYP3A4. CYP3A4-hämmare ökar plasmakoncentrationerna av ranolazin. Risken för dosrelaterade biverkningar (t.ex. illamående, yrsel) kan också öka med höjda plasmakoncentrationer. Samtidig behandling med ketokonazol 200 mg två gånger dagligen ökade AUC för ranolazin med en faktor 3,0 till 3,9 under ranolazinbehandling. Kombination av ranolazin med potenta CYP3A4-hämmare (t.ex. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, hiv-proteashämmare, klaritromycin, telitromycin, nefazodon) är kontraindicerat (se avsnitt 4.3). Grapefruktjuice är också en potent CYP3A4-hämmare.

Den måttligt potenta CYP3A4-hämmaren diltiazem (180–360 mg en gång dagligen) ger dosberoende ökningar av de genomsnittliga steady state-koncentrationerna av ranolazin med en faktor 1,5 till 2,4. Försiktig dostitrering av Ranexa rekommenderas till patienter som behandlas med diltiazem och andra måttligt potenta CYP3A4-hämmare (t.ex. erytromycin, flukonazol). Nedtitrering av Ranexa kan bli nödvändigt (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Ranolazin är ett substrat för P-gp. P-gp-hämmare (t.ex. ciklosporin, verapamil) ökar plasmanivåerna av ranolazin. Verapamil (120 mg tre gånger dagligen) ökar steady state-koncentrationerna av ranolazin med en faktor 2,2. Försiktig dostitrering av Ranexa rekommenderas till patienter som behandlas med P-gp-hämmare. Nedtitrering av Ranexa kan bli nödvändigt (se avsnitt 4.2 och 4.4).

CYP3A4-inducerare: Rifampicin (600 mg en gång dagligen) sänker steady state-koncentrationerna av ranolazin med cirka 95 %. Man bör undvika att initiera behandling med Ranexa under administrering av CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, johannesört) (se avsnitt 4.4).

CYP2D6-hämmare: Ranolazin metaboliseras delvis av CYP2D6; därför kan hämmare av detta enzym öka plasmakoncentrationerna av ranolazin. Den potenta CYP2D6-hämmaren paroxetin ökade, i en dos av 20 mg en gång dagligen, steady state-plasmakoncentrationerna för ranolazin 1 000 mg två gånger dagligen med i genomsnitt en faktor 1,2. Ingen dosjustering erfordras. Vid dosnivån 500 mg två gånger dagligen kunde samadministrering av en potent CYP2D6-hämmare medföra en ökning av ranolazin-AUC på cirka 62 %.

Effekter av ranolazin på andra läkemedel

Ranolazin är en måttligt potent till potent hämmare av P-gp och en svag hämmare av CYP3A4 och kan öka plasmakoncentrationerna av P-gp- eller CYP3A4-substrat. Vävnadsdistributionen av läkemedel som transporteras av P-gp kan öka.

Dosjustering av känsliga CYP3A4-substrat (t ex simvastatin, lovastatin) och CYP3A4-substrat med snävt terapeutiskt intervall (t ex ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus) kan krävas eftersom Ranexa kan öka plasmakoncentrationerna av dessa läkemedel.

Tillgängliga data tyder på att ranolazin är en mild hämmare av CYP2D6. Ranexa 750 mg 2 gånger dagligen ökar plasmakoncentrationen av metoprolol med en faktor på 1,8 gånger. Exponeringen av metoprolol eller andra CYP2D6-substrat (t.ex. propafenon och flekainid eller, i mindre grad, tricykliska antidepressiva och antipsykotika) kan därför öka under samadministrering med Ranexa, och lägre doser av dessa läkemedel kan bli nödvändigt.

Potentialen för hämning av CYP2B6 har ej utvärderats. Försiktighet rekommenderas vid samadministrering med CYP2B6-substrat (t.ex. bupropion, efavirenz, cyklofosfamid).

Digoxin: En ökning av plasmakoncentrationerna av digoxin med i genomsnitt en faktor 1,5 har rapporterats när Ranexa och digoxin samadministreras. Digoxinnivåerna bör därför övervakas efter insättning och utsättning av Ranexa behandling.

Simvastatin: Metabolism och clearance av simvastatin är i hög grad beroende av CYP3A4. Ranexa 1 000 mg två gånger dagligen ökade plasmakoncentrationerna av simvastatinlakton, simvastatinsyra ungefär till det dubbla. Rabdomyolys har associerats med höga doser av simvastatin och fall av rabdomyolys har observerats hos patienter som fått Ranexa och simvastatin, vid uppföljning efter godkännandet. Simvastatindosen ska minskas till 20 mg en gång dagligen hos patienter som tar Ranexa.

Atorvastatin: Ranexa 1 000 mg två gånger dagligen ökade Cmax och AUC för atorvastatin 80 mg en gång dagligen med faktorn 1,4 respektive 1,3 och ändrade Cmax och AUC för atorvastatinmetaboliter med mindre än 35 %. Dosbegränsning för atorvastatin och adekvat klinisk monitorering kan övervägas vid användning av Ranexa.

Dosbegränsning för andra statiner som metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. lovastatin) kan övervägas vid användning av Ranexa.

Takrolimus, ciklosporin, sirolimus, everolimus: Ökade plasmakoncentrationer av takrolimus, ett CYP3A4-substrat, har observerats hos patienter efter administrering av ranolazin. Det rekommenderas att blodnivåerna av takrolimus övervakas vid samtidig administrering av Ranexa och takrolimus och att takrolimusdosen justeras därefter. Detta rekommenderas också för andra CYP3A4-substrat med snävt terapeutiskt intervall (t ex ciklosporin, sirolimus, everolimus).

Läkemedel som transporteras av den organiska katjontransportören 2 (OCT2): Plasmaexponering av metformin (1 000 mg två gånger dagligen) ökade med faktorn 1,4 respektive 1,8 hos patienter med diabetes mellitus typ 2 vid samtidig administrering med Ranexa 500 mg respektive 1 000 mg två gånger dagligen. Exponering av andra OCT2-substrat, inbegripet men ej begränsat till pindolol och vareniklin, kan påverkas i likartad grad.

Det finns en teoretisk risk att samtidig behandling med ranolazin och andra läkemedel som är kända att förlänga QTc-intervallet kan ge upphov till en farmakodynamisk interaktion och öka den möjliga risken för kammararytmier. Exempel på sådana läkemedel är vissa antihistaminer (t.ex. terfenadin, astemizol, mizolastin), vissa antiarytmika (t.ex. kinidin, disopyramid, prokainamid), erytromycin och tricykliska antidepressiva (t.ex. imipramin, doxepin, amitriptylin).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet: Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med ranolazin saknas. Djurstudier är ofullständiga vad gäller effekter på graviditet och embryonal/fosterutveckling (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. Ranexa skall inte användas under graviditet, såvida det inte är absolut nödvändigt.

Amning: Det är ej känt huruvida ranolazin utsöndras i human bröstmjölk. Utsöndringen av ranolazin i mjölk har ej studerats på djur. Ranexa får ej användas under amning.

Fertilitet: Reproduktionsstudier i djur indikerade inga negativa effekter på fertilitet (se avsnitt 5.3). Effekten av ranolazin på human fertilitet är okänd.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Ranexa kan ge yrsel, dimsyn, diplopi, förvirringstillstånd, onormal koordination och hallucinationer (se avsnitt 4.8), vilket kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Biverkningar hos patienter som behandlas med Ranexa har i allmänhet en lätt till måttlig svårighetsgrad och utvecklas ofta inom de två första behandlingsveckorna. De rapporterades under det kliniska utvecklingsprogrammets fas 3, som omfattade totalt 1 030 patienter med kronisk angina, behandlade med Ranexa.

De biverkningar som betraktas som åtminstone eventuellt relaterade till behandlingen är angivna nedan efter kroppssystem, organklass och absolut frekvens. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) och mycket sällsynta (< 1/10 000).

Metabolism och nutrition

Mindre vanliga: anorexi, nedsatt aptit, dehydrering.

Sällsynta: hyponatremi.

Psykiska störningar

Mindre vanliga: ångest, sömnlöshet, förvirringstillstånd, hallucinationer.

Sällsynta: desorientering.

Centrala och perifera nervsystemet Vanliga: yrsel, huvudvärk.

Mindre vanliga: letargi, synkope, hypoestesi, somnolens, tremor, postural yrsel, parestesi. Sällsynta: amnesi, sänkt medvetandegrad, medvetslöshet, onormal koordination, gångrubbningar, parosmi.

Ögon

Mindre vanliga: dimsyn, synstörningar, diplopi.

Öron och balansorgan

Mindre vanliga: vertigo, tinnitus. Sällsynta: hörselnedsättning.

Blodkärl

Mindre vanliga: värmevallningar, hypotoni.

Sällsynta: perifer kyla, ortostatisk hypotoni.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mindre vanliga: dyspné, hosta, epistaxis.

Sällsynta: trånghetskänsla i svalget.

Magtarmkanalen

Vanliga: förstoppning, kräkningar, illamående.

Mindre vanliga: buksmärta, muntorrhet, dyspepsi, flatulens, obehagskänsla i buken.

Sällsynta: pankreatit, erosiv duodenit, oral hypoestesi.

Hud och subkutan vävnad

Mindre vanliga: pruritus, hyperhydros.

Sällsynta: angioödem, allergisk dermatit, urtikaria, kallsvettningar, hudutslag.

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mindre vanliga: smärta i extremitet, muskelkramp, ledsvullnad, muskelsvaghet.

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga: dysuri, hematuri, kromaturi.

Sällsynta: akut njursvikt, urinretention.

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Sällsynta: erektil dysfunktion.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga: asteni.

Mindre vanliga: trötthet, perifert ödem.

Undersökningar

Mindre vanliga: förhöjt blodkreatinin, förhöjt blodurea, förlängt korrigerat QT-intervall, förhöjt

trombocyt- eller leukocytantal, minskad kroppsvikt. Sällsynta: förhöjda nivåer av leverenzym.

Biverkningsprofilen var i stort sett likartad i MERLIN-TIMI 36-studien. Under denna långtidsstudie rapporterades också akut njursvikt med en incidens på mindre än 1 % hos patienter som fick placebo eller ranolazin. Utvärderingar av patienter som kan anses löpa högre risk för biverkningar vid behandling med andra läkemedel mot angina, t.ex. patienter med diabetes, hjärtsvikt klass I och II eller obstruktiv luftvägssjukdom, bekräftade att dessa tillstånd ej var förenade med kliniskt betydelsefulla ökningar av biverkningsincidensen.

En ökad förekomst av biverkningar sågs hos patienter som behandlats med ranolazin i studien RIVER- PCI (se avsnitt 5.1) där patienter med ofullständig revaskularisering efter perkutan koronarintervention (PCI) fick ranolazin upp till 1 000 mg två gånger dagligen eller placebo under cirka 70 veckor. I denna studie rapporterades kongestiv hjärtsvikt oftare i ranolazingruppen (2,2 % jämfört med 1,0 % i placebogruppen). Även övergående hjärnischemi förekom oftare hos patienter som fått ranolazin

1 000 mg två gånger dagligen jämfört med patienter som fått placebo (1,0 % jämfört med 0,2 %). Incidensen av stroke var dock liknande mellan behandlingsgrupperna (ranolazin 1,7 % jämfört med placebo 1,5 %).

Äldre, nedsatt njurfunktion och låg kroppsvikt: I allmänhet förekom biverkningar oftare hos äldre patienter och patienter med nedsatt njurfunktion; typerna av biverkningar i dessa undergrupper var dock snarlika dem som sågs hos populationen i allmänhet. Av de vanligaste rapporterade

biverkningarna förekom följande oftare med Ranexa (placebokorrigerade frekvenser) hos äldre (≥ 75 år) än hos yngre patienter (< 75 år): förstoppning (8 % mot 5 %), illamående (6 % mot 3 %), hypotoni (5 % mot 1 %) och kräkningar (4 % mot 1 %).

När patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≥ 30–80 ml/min) jämfördes med patienter med normal njurfunktion (kreatininclearance > 80 ml/min), var de vanligaste rapporterade biverkningarna och de placebokorrigerade frekvenserna förstoppning (8 % mot 4 %), yrsel (7 % mot 5 %) och illamående (4 % mot 2 %).

I allmänhet var typen och frekvensen av biverkningar rapporterade hos patienter med låg kroppsvikt (≤ 60 kg) snarlika dem hos patienter med högre vikt (> 60 kg); dock var de placebokorrigerade frekvenserna för följande vanliga biverkningar högre hos patienter med låg kroppsvikt än hos tyngre patienter: illamående (14 % mot 2 %), kräkningar (6 % mot 1 %) och hypotoni (4 % mot 2 %).

Laboratoriefynd: Små, kliniskt oväsentliga reversibla höjningar av serumkreatininnivåerna har iakttagits hos friska försökspersoner och patienter som behandlades med Ranexa. Det förekom ingen njurtoxicitet relaterad till dessa fynd. En njurfunktionsstudie på friska frivilliga visade en sänkning av kreatininclearance utan förändring av glomerulär filtrationshastighet, vilket är i överensstämmelse med en hämning av utsöndringen av kreatinin i njurtubuli.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

I en tolerabilitetsstudie med höga perorala doser till anginapatienter ökade incidensen av yrsel, illamående och kräkningar på ett dosberoende sätt. Utöver dessa biverkningar iakttogs även diplopi, letargi och synkope i en intravenös överdoseringsstudie på friska frivilliga. I händelse av överdosering skall patienten övervakas noga och symptomatisk och understödjande behandling ges.

Cirka 62 % av ranolazinet binds till plasmaproteiner, och det är därför ej sannolikt att en fullständig elimination uppnås genom hemodialys.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel vid hjärtsjukdomar, ATC-kod: C01EB18

Verkningsmekanism: Verkningsmekanismen för ranolazin är i stort sett okänd. Ranolazin kan utöva vissa antianginaeffekter genom hämning av den sena natriumströmmen i hjärtcellerna. Detta minskar ackumuleringen av intracellulärt natrium och minskar följaktligen den intracellulära kalciumöverbelastningen. Ranolazin anses, genom sin mekanism att sänka den sena natriumströmmen, minska den intracellulära obalansen av joner vid ischemi. Denna minskning av cellens kalciumöverbelastning förväntas förbättra relaxationen hos myokardiet och därigenom minska vänsterkammarens stelhet i diastole. Det finns kliniska evidens för att ranolazin hämmar den sena natriumströmmen i form av en signifikant förkortning av QTc-intervallet och en förbättring av den diastoliska relaxationen i en öppen studie på fem patienter med ett långt QT-syndrom (LQT3 med genmutationen SCN5A ∆KPQ).

Dessa effekter är ej beroende av förändringar i hjärtfrekvens, blodtryck eller vasodilatation.

Farmakodynamisk effekt

Hemodynamiska effekter: Minimala sänkningar av genomsnittlig hjärtfrekvens (< 2 slag per minut) och genomsnittligt systoliskt blodtryck (< 3 mm Hg) iakttogs hos patienter som behandlades med ranolazin antingen ensamt eller tillsammans med läkemedel mot angina i kontrollerade studier.

Elektrokardiografiska effekter: Dos- och plasmakoncentrationsrelaterade förlängningar av QTc- intervallet (cirka 6 ms vid 1 000 mg två gånger dagligen), minskningar av T-vågsamplituden, och i vissa fall hackiga T-vågor, har iakttagits hos patienter som behandlas med Ranexa. Dessa effekter av ranolazin på yt-EKG tros bero på en hämning av den snabba likriktande kaliumströmmen, vilket förlänger aktionspotentialen i kammaren, och på en hämning av den sena natriumströmmen, vilket förkortar kammarens aktionspotential. En populationsanalys av kombinerade data från 1 308 patienter och friska frivilliga visade en genomsnittlig förlängning av QTc från baseline med 2,4 ms per

1 000 ng/ml plasmakoncentration av ranolazin. Värdet stämmer med data från pivotala kliniska studier, där medelförändringarna från baseline av QTcF (Fridericias korrigering) efter doser på 500 och

750 mg två gånger dagligen var 1,9 respektive 4,9 ms. Lutningen är brantare för patienter med kliniskt signifikant nedsatt leverfunktion.

I en stor utfallsstudie (MERLIN-TIMI 36) på 6 560 patienter med UA/NSTEMI ACS fanns det ingen skillnad mellan Ranexa och placebo vad gäller risken för dödsfall av alla orsaker (relativ risk ranolazin:placebo 0,99), plötslig hjärtdöd (relativ risk ranolazin:placebo 0,87) eller frekvensen av symptomgivande dokumenterade arytmier (3,0 % mot 3,1 %).

Inga proarytmiska effekter iakttogs hos 3 162 patienter som behandlades med Ranexa baserat på 7-dagars Holter-övervakning i MERLIN-TIMI 36-studien. Det förelåg en signifikant lägre incidens av arytmier hos patienter som behandlades med Ranexa (80 %) gentemot placebo (87 %), inklusive

kammartakykardi ≥ 8 slag (5 % mot 8 %).

Klinisk effekt och säkerhet: Kliniska studier har demonstrerat Ranexas effekt och säkerhet vid behandling av patienter med kronisk angina, antingen ensamt eller när nyttan av andra läkemedel mot angina var suboptimal.

I den pivotala studien, CARISA, lades Ranexa till en behandling med atenolol 50 mg en gång dagligen, amlodipin 5 mg en gång dagligen eller diltiazem 180 mg en gång dagligen. 823 patienter (23 % kvinnor) randomiserades till att erhålla 12 veckors behandling med Ranexa 750 mg två gånger dagligen, 1 000 mg två gånger dagligen, eller placebo. Ranexa uppvisade större effekt än placebo med avseende på förlängning av arbetstid under arbetsprov vid dalkoncentration efter 12 veckor för båda de studerade doserna, när de användes som tilläggsterapi. Det förelåg dock ingen skillnad i arbetstid

mellan de båda doserna (24 sekunder jämfört med placebo; p ≤ 0,03).

Ranexa gav en signifikant sänkning av antalet anginaattacker per vecka och konsumtionen av kortverkande nitroglycerin jämfört med placebo. Ingen tolerans gentemot ranolazin utvecklades under behandlingen och man observerade ingen rebound-stegring av anginaattackerna efter plötslig utsättning. Förbättringen i arbetstid för kvinnor var cirka 33 % av förbättringen för män vid dosnivån 1 000 mg två gånger dagligen. Kvinnor och män hade dock likartade reduktioner av anginaattacksfrekvens och nitroglycerinkonsumtion. Med tanke på de dosberoende biverkningarna och den likartade effekten vid 750 och 1000 mg två gånger dagligen rekommenderas en maximal dos på 750 mg två gånger dagligen.

I en andra studie, ERICA, lades Ranexa till en behandling med amlodipin 10 mg en gång dagligen (maximal dos enligt produktmärkningen). 565 patienter randomiserades till att erhålla en initial dos av Ranexa 500 mg två gånger dagligen eller placebo i 1 vecka, följt av 6 veckors behandling med Ranexa 1 000 mg två gånger dagligen eller placebo, utöver den samtidiga behandlingen med amlodipin 10 mg en gång dagligen. Dessutom erhöll 45 % av studiepopulationen även långverkande nitrater. Ranexa gav signifikanta sänkningar av antalet anginaattacker per vecka (p = 0,028) och av förbrukningen av kortverkande nitroglycerin (p = 0,014) jämfört med placebo. Både genomsnittligt antal anginaattacker och förbrukade nitroglycerintabletter sjönk med cirka en per vecka.

I den huvudsakliga dose-finding-studien, MARISA, användes ranolazin som monoterapi. 191 patienter randomiserades till behandling med Ranexa 500 mg två gånger dagligen, 1 000 mg två gånger dagligen, 1 500 mg två gånger dagligen, och matchande placebo, var och en i 1 vecka i en crossoverdesign. Ranexa var signifikant överlägset placebo med avseende på förlängning av arbetstid under arbetsprov, tid till angina och tid till 1 mm ST-segmentsänkning vid alla studerade doser med ett observerat dos-responsförhållande. Förbättringen av arbetstiden var statistiskt signifikant jämfört med placebo för alla tre doserna av ranolazin, från 24 sekunder vid 500 mg två gånger dagligen till

46 sekunder vid 1500 mg två gånger dagligen, och visade ett dosrelaterat svar. I denna studie var arbetstiden längst i 1 500 mg-gruppen; det förelåg dock en oproportionerlig ökning av biverkningarna, och 1 500 mg-dosen studerades inte ytterligare.

I en stor utfallsstudie (MERLIN-TIMI 36) på 6 560 patienter med UA/NSTEMI ACS fanns det ingen skillnad vad gäller risken för dödsfall av alla orsaker (relativ risk ranolazin:placebo 0,99), plötslig hjärtdöd (relativ risk ranolazin:placebo 0,87) eller frekvensen av symptomgivande dokumenterade

arytmier (3,0 % mot 3,1 %) mellan Ranexa och placebo när de lades till gängse medicinsk behandling (inklusive betablockerare, kalciumkanalblockerare, nitrater, trombocythämmare, lipidsänkande läkemedel och ACE-hämmare). Ungefär hälften av patienterna i MERLIN-TIMI 36 hade angina i anamnesen. Resultaten visade att arbetstiden var 31 sekunder längre hos ranolazinpatienter jämfört med placebopatienter (p = 0,002). Seattle Angina Questionnaire visade signifikanta effekter på flera dimensioner, inklusive anginafrekvens (p < 0,001), jämfört med placebobehandlade patienter.

Andelen icke-vita var liten i de kontrollerade kliniska studierna; därför kan inga slutsatser dras angående effekt och säkerhet för icke-vita patienter.

I en fas 3 dubbelblind, placebokontrollerad händelsestyrd studie RIVER-PCI på 2 604 patienter som var 18 år eller äldre med tidigare kronisk angina och ofullständig revaskularisering efter perkutan koronar intervention (PCI) titrerades patienterna gradvis till 1 000 mg två gånger dagligen (dosen är inte godkänd i den nuvarande produktresumén). Inga signifikanta skillnader förekom i det sammansatta primära effektmåttet (tiden till första förekomst av ischemiorsakad revaskularisering eller ischemiorsakad sjukhusinläggning) i ranolazingruppen (26,2 %) jämfört med placebogruppen (28,3 %), riskförhållande 0,95, 95 % konfidensintervall 0,82–1,10 p = 0,48. Riskerna för mortalitet av alla orsaker, kardiovaskulär död eller allvarliga kardiovaskulära biverkningar (MACE) samt hjärtsvikt som leder till sjukhusvård var liknande i behandlingsgrupperna vid bedömning av totalpopulationen. MACE-biverkningar rapporterades dock oftare hos patienter i åldern 75 år eller äldre som fått ranolazin jämfört med patienter som fått placebo (17,0 % jämfört med 11,3 %). Även mortaliteten av alla orsaker ökade i antal hos patienter i åldern 75 år eller äldre (9,2 % jämfört med 5,1 %, p = 0,074).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Efter peroral administrering av Ranexa ses i typfallet maximala plasmakoncentrationer (Cmax) efter mellan 2 och 6 timmar. Steady state uppnås i allmänhet inom 3 dagar med dosering två gånger dagligen.

Absorption: Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten för ranolazin efter peroral administrering av ranolazintabletter med omedelbar frisättning låg i intervallet 35–50 %, med stor interindividuell variation. Ranexa exponeringen ökar mer än proportionellt mot dosen. Man såg en 2,5- till 3-faldig ökning av steady state-AUC när dosen ökades från 500 mg till 1000 mg två gånger dagligen. I en farmakokinetisk studie på friska frivilliga var steady state-Cmax i genomsnitt cirka 1 770

(SD 1 040) ng/ml och steady state-AUC0-12 var i genomsnitt 13 700 (SD 8 290) ng x h/ml efter en dos på 500 mg två gånger dagligen. Föda påverkar ej absorptionshastighet och absorptionsgrad för ranolazin.

Distribution: Cirka 62 % av ranolazin binds till plasmaproteiner, främst till surt alfa-1-glykoprotein och svagt till albumin. Den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state (Vss) är cirka 180 l.

Eliminering: Ranolazin elimineras främst genom metabolisering. Mindre än 5 % av dosen utsöndras oförändrad i urin och faeces. Efter peroral administrering av en enstaka dos på 500 mg [14C]-ranolazin till friska frivilliga återfanns 73 % av radioaktiviteten i urinen och 25 % i faeces.

Clearance av ranolazin är dosberoende och sjunker med ökande dos. Eliminationshalveringstiden är cirka 2−3 timmar efter intravenös administrering. Den terminala halveringstiden vid steady state efter peroral administrering av ranolazin är cirka 7 timmar, beroende på att eliminationen begränsas av absorptionshastigheten.

Biotransformation: Ranolazin metaboliseras snabbt och i stor utsträckning. Hos friska unga vuxna står ranolazin för cirka 13 % av radioaktiviteten i plasma efter en peroral singeldos på 500 mg [14C]-ranolazin. Ett stort antal metaboliter har identifierats i human plasma (47 metaboliter), urin

(> 100 metaboliter), och faeces (25 metaboliter). Fjorton primära reaktionsvägar har identifierats, av vilka O-demetylering och N-dealkylering är de viktigaste. In vitro-studier på humana levermikrosomer tyder på att ranolazin primärt metaboliseras av CYP3A4, men även av CYP2D6. Vid en dos på

500 mg två gånger dagligen hade försökspersoner som saknade CYP2D6-aktivitet (långsamma

metaboliserare, LM) 62 % högre AUC än personer med CYP2D6-metaboliserande förmåga (snabba metaboliserare, SM). Motsvarande skillnad vid dosen 1 000 mg två gånger dagligen var 25 %.

Speciella populationer

Påverkan av olika faktorer på farmakokinetiken för ranolazin utvärderades i en populationsfarmakokinetisk analys av 928 anginapatienter och friska frivilliga.

Könseffekter: Kön hade ingen kliniskt relevant effekt på de farmakokinetiska parametrarna.

Äldre patienter: Ålder enbart hade ingen kliniskt relevant effekt på de farmakokinetiska parametrarna. Dock kan ranolazinexponeringen hos äldre vara förhöjd till följd av den åldersrelaterade nedsättningen av njurfunktionen.

Kroppsvikt: För en person som väger 40 kg uppskattas exponeringen vara cirka 1,4 gånger högre än för en person som väger 70 kg.

Hjärtsvikt: Hjärtsvikt i NYHA-klass III och IV uppskattades ge cirka 1,3 gånger högre plasmakoncentrationer.

Nedsatt njurfunktion: I en studie som utvärderade effekten av njurfunktionen på farmakokinetiken för ranolazin var ranolazin-AUC i genomsnitt 1,7 till 2 gånger högre hos personer med lätt, måttligt eller allvarligt nedsatt njurfunktion än hos personer med normal njurfunktion. Det förelåg en stor interindividuell variation i AUC hos personer med nedsatt njurfunktion. AUC för metaboliterna ökade med sänkt njurfunktion. AUC för en farmakologiskt aktiv ranolazinmetabolit var förhöjd med en faktor 5 hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion.

I den populationsfarmakokinetiska analysen uppskattade man att ranolazinexponeringen var förhöjd med en faktor 1,2 hos personer med måttligt nedsatt funktion (kreatininclearance 40 ml/min). Hos personer med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 10–30 ml/min) uppskattades ranolazinexponeringen vara förhöjd med en faktor 1,3–1,8.

Effekten av dialys på ranolazins farmakokinetik har ej utvärderats.

Nedsatt leverfunktion: Farmakokinetiken för ranolazin har utvärderats hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Det föreligger inga data för patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion. Ranolazin-AUC var oförändrad hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion men ökade med en faktor 1,8 hos patienter med måttligt nedsatt funktion. QT-förlängningen var mer uttalad hos dessa patienter.

Pediatrisk population: De farmakokinetiska parametrarna för ranolazin har ej studerats i den pediatriska populationen (< 18 år).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Biverkningar som ej iakttagits i kliniska studier men som setts hos djur vid nivåer som liknar klinisk exponering inbegriper följande: Ranolazin var förenat med konvulsioner och förhöjd mortalitet hos råttor och hundar vid plasmakoncentrationer som låg cirka 3 gånger högre än rekommenderad maximal klinisk dos.

Kroniska toxicitetsstudier på råttor indikerade att behandlingen var förenad med binjureförändringar vid exponeringar något högre än de som ses hos kliniska patienter. Denna effekt är förenad med förhöjda kolesterolhalter i plasma. Inga liknande förändringar har identifierats hos människor. Ingen effekt på binjurebarksaxeln noterades hos människor.

I långsiktiga carcinogenicitetsstudier med ranolazindoser på upp till 50 mg/kg/dygn (150 mg/m2/dygn) till möss och 150 mg/kg/dygn (900 mg/m2/dygn) till råttor sågs inga relevanta ökningar av incidensen

för någon tumörtyp. Dessa doser är, på en mg/m2-basis, ekvivalenta med 0,1 respektive 0,8 gånger den maximala rekommenderade humandosen på 2 gram och motsvarar de maximala tolererade doserna för dessa arter.

Tecken på embryonal och maternell toxicitet, men ej på teratogenicitet, sågs vid ranolazindoser på upp till 400 mg/kg/dygn (2 400 mg/m2/dygn) till råttor och 150 mg/kg/dygn (1 800 mg/m2/dygn) till kaniner. Dessa doser motsvarar 2,7 gånger respektive 2 gånger den maximala rekommenderade humandosen.

Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter av ranolazin med avseende på manlig eller kvinnlig fertilitet.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Hjälpämnen för alla ranolazin depottabletter:

Karnaubavax

Hypromellos

Magnesiumstearat

Metakrylsyra-etylakrylat-sampolymer (1:1)

Mikrokristallin cellulosa

Natriumhydroxid

Titandioxid

Ytterligare hjälpämnen för 500 mg tablett:

Makrogol

Polyvinylalkohol delvis paralyserad

Järnoxid gul (E172)

Järnoxid röd (E172)

Talk

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant

6.3 Hållbarhet

Blisterförpackning 5 år

Burk 4 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Blister av PVC/PVDC/aluminium med 15 eller 20 tabletter per blisterkarta. Varje ask innehåller 2, 3 eller 5 blisterkartor (30, 60 eller 100 tabletter) eller en HDPE-flaska med 60 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luxemburg

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/08/462/003 60 tabletter i blisterförpackning

EU/1/08/462/004 60 tabletter i burk

EU/1/08/462/009 30 tabletter i blisterförpackning

EU/1/08/462/010 100 tabletter i blisterförpackning

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 09 juli 2008

Datum för förnyat godkännande: 6 mars 2013

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Ranexa 750 mg depottabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 750 mg ranolazin.

Hjälpämnen: Varje tablett innehåller 0,04 mg azofärgämnet E102 och 12,0 mg laktosmonohydrat. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Depottablett

Blekgrön ovalformad tablett präglad med 750 på ena sidan.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Ranexa är indicerad som tilläggsterapi för symptomatisk behandling av vuxna patienter med stabil angina pectoris som är otillräckligt kontrollerade eller intoleranta mot förstahandsmedlen mot angina (såsom betablockerare och/eller kalciumantagonister).

4.2 Dosering och administreringssätt

Patienten bör få bipacksedeln och patientinformationskortet för Ranexa och bli instruerade att visa upp patientinformationskortet och läkemedelslistan vid varje besök hos sjukvårdspersonal.

Dosering

Ranexa saluförs som 375 mg, 500 mg och 750 mg depottabletter.

Vuxna: Rekommenderad initial dos av Ranexa är 375 mg två gånger dagligen. Efter 2–4 veckor bör dosen titreras till 500 mg två gånger dagligen och, beroende på patientens svar, titreras ytterligare till en rekommenderad maximal dos på 750 mg två gånger dagligen (se avsnitt 5.1).

Om en patient får behandlingsrelaterade biverkningar (t.ex. yrsel, illamående eller kräkningar), kan det bli nödvändigt att titrera ner Ranexa till 500 mg eller 375 mg två gånger dagligen. Om symptomen inte ger med sig efter dosreduktion bör behandlingen sättas ut.

Samtidig behandling med CYP3A4-hämmare och P-glykoproteinhämmare (P-gp-hämmare): Försiktig dostitrering rekommenderas till patienter som behandlas med måttligt potenta CYP3A4-hämmare (t.ex. diltiazem, flukonazol, erytromycin) eller P-gp-hämmare (t.ex. verapamil, ciklosporin) (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Samtidig administrering av potenta CYP3A4-hämmare är kontraindicerat (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Nedsatt njurfunktion: Försiktig dostitrering rekommenderas till patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30–80 ml/min) (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.2). Ranexa är kontraindicerat

till patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt 4.3 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion: Försiktig dostitrering rekommenderas till patienter med lätt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2). Ranexa är kontraindicerat till patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3 och 5.2).

Äldre: Dostitreringen till äldre patienter bör göras med försiktighet (se avsnitt 4.4). Äldre kan ha en förhöjd ranolazinexponering till följd av en åldersrelaterad försämring av njurfunktionen (se avsnitt 5.2). Incidensen av biverkningar var högre hos äldre (se avsnitt 4.8).

Låg kroppsvikt: Incidensen av biverkningar var högre hos patienter med låg kroppsvikt (≤ 60 kg). Dostitreringen till patienter med låg kroppsvikt måste göras med försiktighet (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.2).

Hjärtsvikt (CHF): Dostitreringen till patienter med måttlig till svår hjärtsvikt (NYHA klass III–IV) bör göras med försiktighet (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Ranexa för barn under 18 år har inte fastställts.

Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Ranexa tabletter skall sväljas hela och får ej krossas, delas eller tuggas. De kan tas med eller utan föda.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt 4.2 och 5.2). Måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Samtidig administrering av potenta CYP3A4-hämmare (t.ex. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, hiv-proteashämmare, klaritromycin, telitromycin, nefazodon) (se avsnitt 4.2 och 4.5). Samtidig administrering av antiarytmika klass Ia (t.ex. kinidin) eller klass III (t.ex. dofetilid, sotalol) förutom amiodaron.

4.4 Varningar och försiktighet

Iaktta försiktighet vid förskrivning eller upptitrering av ranolazin till patienter hos vilka en förhöjd exponering kan förväntas:

•Samtidig administrering av måttligt potenta CYP3A4-hämmare (se avsnitt 4.2 och 4.5).

•Samtidig administrering av P-gp-hämmare (se avsnitt 4.2 och 4.5).

•Lätt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 5.2).

•Lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30–80 ml/min) (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.2).

•Äldre (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.2).

•Patienter med låg kroppsvikt (≤ 60 kg) (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.2).

•Patienter med måttlig till svår hjärtsvikt (NYHA klass III–IV) (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Hos patienter med kombinationer av dessa faktorer kan ytterligare ökning av exponeringen förväntas. Det är sannolikt att dosberoende biverkningar uppträder. Om Ranexa används till patienter med en kombination av flera av dessa faktorer, bör monitoreringen av biverkningar ske ofta, och vid behov dosen reduceras och behandlingen sättas ut.

Risken för ökad exponering som leder till biverkningar hos dessa olika undergrupper är högre hos patienter som saknar CYP2D6-aktivitet (långsamma metaboliserare, LM) än hos patienter med CYP2D6-metaboliserande förmåga (snabba metaboliserare, SM) (se avsnitt 5.2). Ovanstående försiktighetsåtgärder baseras på risken för en långsam CYP2D6-metaboliserare, och behövs när patientens CYP2D6-status är okänd. Behovet av försiktighetsåtgärder är lägre för patienter med snabb

CYP2D6-metabolisering. Om patientens CYP2D6-status har fastställts (t.ex. genom genotypning) eller sedan tidigare är känd att vara SM, kan Ranexa användas med försiktighet även om patienten har en kombination av flera av ovanstående riskfaktorer.

QT-förlängning: En populationsbaserad analys av kombinerade data från patienter och friska frivilliga visade att lutningen för förhållandet plasmakoncentration/QTc uppskattades vara 2,4 ms per

1 000 ng/ml, vilket är ungefärligen likvärdigt med en ökning på 2–7 ms över plasmakoncentrationsområdet för ranolazin 500 till 1 000 mg två gånger dagligen. Därför bör försiktighet iakttas vid behandling av patienter med kongenitalt långt QT-syndrom i anamnesen eller långt QT-syndrom i släkten, för patienter med känd förvärvad QT-förlängning och för patienter som behandlas med läkemedel som påverkar QTc-intervallet (se även avsnitt 4.5).

Interaktioner med andra läkemedel: Samadministrering med CYP3A4-inducerare förväntas leda till bristande effekt. Ranexa bör ej användas till patienter som behandlas med CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, johannesört) (se avsnitt 4.5).

Nedsatt njurfunktion: Njurfunktionen avtar med åldern och det är därför viktigt att regelbundet kontrollera njurfunktionen vid behandling med ranolazin (se avsnitt 4.2, 4.3, 4.8 och 5.2).

Laktos: Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.

Azofärgämne E102: Detta läkemedel innehåller azofärgämnet E102 som kan ge allergiska reaktioner.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Effekter av andra läkemedel på ranolazin

CYP3A4- eller P-gp-hämmare: Ranolazin är ett substrat för cytokrom CYP3A4. CYP3A4-hämmare ökar plasmakoncentrationerna av ranolazin. Risken för dosrelaterade biverkningar (t.ex. illamående, yrsel) kan också öka med höjda plasmakoncentrationer. Samtidig behandling med ketokonazol 200 mg två gånger dagligen ökade AUC för ranolazin med en faktor 3,0 till 3,9 under ranolazinbehandling. Kombination av ranolazin med potenta CYP3A4-hämmare (t.ex. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, hiv-proteashämmare, klaritromycin, telitromycin, nefazodon) är kontraindicerat (se avsnitt 4.3). Grapefruktjuice är också en potent CYP3A4-hämmare.

Den måttligt potenta CYP3A4-hämmaren diltiazem (180–360 mg en gång dagligen) ger dosberoende ökningar av de genomsnittliga steady state-koncentrationerna av ranolazin med en faktor 1,5 till 2,4. Försiktig dostitrering av Ranexa rekommenderas till patienter som behandlas med diltiazem och andra måttligt potenta CYP3A4-hämmare (t.ex. erytromycin, flukonazol). Nedtitrering av Ranexa kan bli nödvändigt (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Ranolazin är ett substrat för P-gp. P-gp-hämmare (t.ex. ciklosporin, verapamil) ökar plasmanivåerna av ranolazin. Verapamil (120 mg tre gånger dagligen) ökar steady state-koncentrationerna av ranolazin med en faktor 2,2. Försiktig dostitrering av Ranexa rekommenderas till patienter som behandlas med P-gp-hämmare. Nedtitrering av Ranexa kan bli nödvändigt (se avsnitt 4.2 och 4.4).

CYP3A4-inducerare: Rifampicin (600 mg en gång dagligen) sänker steady state-koncentrationerna av ranolazin med cirka 95 %. Man bör undvika att initiera behandling med Ranexa under administrering av CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, johannesört) (se avsnitt 4.4).

CYP2D6-hämmare: Ranolazin metaboliseras delvis av CYP2D6; därför kan hämmare av detta enzym öka plasmakoncentrationerna av ranolazin. Den potenta CYP2D6-hämmaren paroxetin ökade, i en dos av 20 mg en gång dagligen, steady state-plasmakoncentrationerna för ranolazin 1 000 mg två gånger dagligen med i genomsnitt en faktor 1,2. Ingen dosjustering erfordras. Vid dosnivån 500 mg två

gånger dagligen kunde samadministrering av en potent CYP2D6-hämmare medföra en ökning av ranolazin-AUC på cirka 62 %.

Effekter av ranolazin på andra läkemedel

Ranolazin är en måttligt potent till potent hämmare av P-gp och en svag hämmare av CYP3A4 och kan öka plasmakoncentrationerna av P-gp- eller CYP3A4-substrat. Vävnadsdistributionen av läkemedel som transporteras av P-gp kan öka.

Dosjustering av känsliga CYP3A4-substrat (t ex simvastatin, lovastatin) och CYP3A4-substrat med snävt terapeutiskt intervall (t ex ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus) kan krävas eftersom Ranexa kan öka plasmakoncentrationerna av dessa läkemedel.

Tillgängliga data tyder på att ranolazin är en mild hämmare av CYP2D6. Ranexa 750 mg 2 gånger dagligen ökar plasmakoncentrationen av metoprolol med en faktor på 1,8 gånger. Exponeringen av metoprolol eller andra CYP2D6-substrat (t.ex. propafenon och flekainid eller, i mindre grad, tricykliska antidepressiva och antipsykotika) kan därför öka under samadministrering med Ranexa, och lägre doser av dessa läkemedel kan bli nödvändigt.

Potentialen för hämning av CYP2B6 har ej utvärderats. Försiktighet rekommenderas vid samadministrering med CYP2B6-substrat (t.ex. bupropion, efavirenz, cyklofosfamid).

Digoxin: En ökning av plasmakoncentrationerna av digoxin med i genomsnitt en faktor 1,5 har rapporterats när Ranexa och digoxin samadministreras. Digoxinnivåerna bör därför övervakas efter insättning och utsättning av Ranexa behandling.

Simvastatin: Metabolism och clearance av simvastatin är i hög grad beroende av CYP3A4. Ranexa 1 000 mg två gånger dagligen ökade plasmakoncentrationerna av simvastatinlakton, simvastatinsyra ungefär till det dubbla. Rabdomyolys har associerats med höga doser av simvastatin och fall av rabdomyolys har observerats hos patienter som fått Ranexa och simvastatin, vid uppföljning efter godkännandet. Simvastatindosen ska minskas till 20 mg en gång dagligen hos patienter som tar Ranexa.

Atorvastatin: Ranexa 1 000 mg två gånger dagligen ökade Cmax och AUC för atorvastatin 80 mg en gång dagligen med faktorn 1,4 respektive 1,3 och ändrade Cmax och AUC för atorvastatinmetaboliter med mindre än 35 %. Dosbegränsning för atorvastatin och adekvat klinisk monitorering kan övervägas vid användning av Ranexa.

Dosbegränsning för andra statiner som metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. lovastatin) kan övervägas vid användning av Ranexa.

Takrolimus, ciklosporin, sirolimus, everolimus: Ökade plasmakoncentrationer av takrolimus, ett CYP3A4-substrat, har observerats hos patienter efter administrering av ranolazin. Det rekommenderas att blodnivåerna av takrolimus övervakas vid samtidig administrering av Ranexa och takrolimus och att takrolimusdosen justeras därefter. Detta rekommenderas också för andra CYP3A4-substrat med snävt terapeutiskt intervall (t ex ciklosporin, sirolimus, everolimus).

Läkemedel som transporteras av den organiska katjontransportören 2 (OCT2): Plasmaexponering av metformin (1 000 mg två gånger dagligen) ökade med faktorn 1,4 respektive 1,8 hos patienter med diabetes mellitus typ 2 vid samtidig administrering med Ranexa 500 mg respektive 1 000 mg två gånger dagligen. Exponering av andra OCT2-substrat, inbegripet men ej begränsat till pindolol och vareniklin, kan påverkas i likartad grad.

Det finns en teoretisk risk att samtidig behandling med ranolazin och andra läkemedel som är kända att förlänga QTc-intervallet kan ge upphov till en farmakodynamisk interaktion och öka den möjliga risken för kammararytmier. Exempel på sådana läkemedel är vissa antihistaminer (t.ex. terfenadin,

astemizol, mizolastin), vissa antiarytmika (t.ex. kinidin, disopyramid, prokainamid), erytromycin och tricykliska antidepressiva (t.ex. imipramin, doxepin, amitriptylin).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet: Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med ranolazin saknas. Djurstudier är ofullständiga vad gäller effekter på graviditet och embryonal/fosterutveckling (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. Ranexa skall inte användas under graviditet, såvida det inte är absolut nödvändigt.

Amning: Det är ej känt huruvida ranolazin utsöndras i human bröstmjölk. Utsöndringen av ranolazin i mjölk har ej studerats på djur. Ranexa får ej användas under amning.

Fertilitet: Reproduktionsstudier i djur indikerade inga negativa effekter på fertilitet (se avsnitt 5.3). Effekten av ranolazin på human fertilitet är okänd.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Ranexa kan ge yrsel, dimsyn, diplopi, förvirringstillstånd, onormal koordination och hallucinationer (se avsnitt 4.8), vilket kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Biverkningar hos patienter som behandlas med Ranexa har i allmänhet en lätt till måttlig svårighetsgrad och utvecklas ofta inom de två första behandlingsveckorna. De rapporterades under det kliniska utvecklingsprogrammets fas 3, som omfattade totalt 1 030 patienter med kronisk angina, behandlade med Ranexa.

De biverkningar som betraktas som åtminstone eventuellt relaterade till behandlingen är angivna nedan efter kroppssystem, organklass och absolut frekvens. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) och mycket sällsynta (< 1/10 000).

Metabolism och nutrition

Mindre vanliga: anorexi, nedsatt aptit, dehydrering.

Sällsynta: hyponatremi.

Psykiska störningar

Mindre vanliga: ångest, sömnlöshet, förvirringstillstånd, hallucinationer.

Sällsynta: desorientering.

Centrala och perifera nervsystemet Vanliga: yrsel, huvudvärk.

Mindre vanliga: letargi, synkope, hypoestesi, somnolens, tremor, postural yrsel, parestesi. Sällsynta: amnesi, sänkt medvetandegrad, medvetslöshet, onormal koordination, gångrubbningar, parosmi.

Ögon

Mindre vanliga: dimsyn, synstörningar, diplopi.

Öron och balansorgan

Mindre vanliga: vertigo, tinnitus. Sällsynta: hörselnedsättning.

Blodkärl

Mindre vanliga: värmevallningar, hypotoni.

Sällsynta: perifer kyla, ortostatisk hypotoni.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mindre vanliga: dyspné, hosta, epistaxis.

Sällsynta: trånghetskänsla i svalget.

Magtarmkanalen

Vanliga: förstoppning, kräkningar, illamående.

Mindre vanliga: buksmärta, muntorrhet, dyspepsi, flatulens, obehagskänsla i buken. Sällsynta: pankreatit, erosiv duodenit, oral hypoestesi.

Hud och subkutan vävnad

Mindre vanliga: pruritus, hyperhydros.

Sällsynta: angioödem, allergisk dermatit, urtikaria, kallsvettningar, hudutslag.

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mindre vanliga: smärta i extremitet, muskelkramp, ledsvullnad, muskelsvaghet.

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga: dysuri, hematuri, kromaturi.

Sällsynta: akut njursvikt, urinretention.

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Sällsynta: erektil dysfunktion.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga: asteni.

Mindre vanliga: trötthet, perifert ödem.

Undersökningar

Mindre vanliga: förhöjt blodkreatinin, förhöjt blodurea, förlängt korrigerat QT-intervall, förhöjt

trombocyt- eller leukocytantal, minskad kroppsvikt. Sällsynta: förhöjda nivåer av leverenzym.

Biverkningsprofilen var i stort sett likartad i MERLIN-TIMI 36-studien. Under denna långtidsstudie rapporterades också akut njursvikt med en incidens på mindre än 1 % hos patienter som fick placebo eller ranolazin. Utvärderingar av patienter som kan anses löpa högre risk för biverkningar vid behandling med andra läkemedel mot angina, t.ex. patienter med diabetes, hjärtsvikt klass I och II eller obstruktiv luftvägssjukdom, bekräftade att dessa tillstånd ej var förenade med kliniskt betydelsefulla ökningar av biverkningsincidensen.

En ökad förekomst av biverkningar sågs hos patienter som behandlats med ranolazin i studien RIVER- PCI (se avsnitt 5.1) där patienter med ofullständig revaskularisering efter perkutan koronarintervention (PCI) fick ranolazin upp till 1 000 mg två gånger dagligen eller placebo under cirka 70 veckor. I denna studie rapporterades kongestiv hjärtsvikt oftare i ranolazingruppen (2,2 % jämfört med 1,0 % i placebogruppen). Även övergående hjärnischemi förekom oftare hos patienter som fått ranolazin

1 000 mg två gånger dagligen jämfört med patienter som fått placebo (1,0 % jämfört med 0,2 %). Incidensen av stroke var dock liknande mellan behandlingsgrupperna (ranolazin 1,7 % jämfört med placebo 1,5 %).

Äldre, nedsatt njurfunktion och låg kroppsvikt: I allmänhet förekom biverkningar oftare hos äldre patienter och patienter med nedsatt njurfunktion; typerna av biverkningar i dessa undergrupper var dock snarlika dem som sågs hos populationen i allmänhet. Av de vanligaste rapporterade biverkningarna förekom följande oftare med Ranexa (placebokorrigerade frekvenser) hos äldre

(≥ 75 år) än hos yngre patienter (< 75 år): förstoppning (8 % mot 5 %), illamående (6 % mot 3 %), hypotoni (5 % mot 1 %) och kräkningar (4 % mot 1 %).

När patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≥ 30–80 ml/min) jämfördes med patienter med normal njurfunktion (kreatininclearance > 80 ml/min), var de vanligaste rapporterade biverkningarna och de placebokorrigerade frekvenserna förstoppning (8 % mot 4 %), yrsel (7 % mot 5 %) och illamående (4 % mot 2 %).

I allmänhet var typen och frekvensen av biverkningar rapporterade hos patienter med låg kroppsvikt (≤ 60 kg) snarlika dem hos patienter med högre vikt (> 60 kg); dock var de placebokorrigerade frekvenserna för följande vanliga biverkningar högre hos patienter med låg kroppsvikt än hos tyngre patienter: illamående (14 % mot 2 %), kräkningar (6 % mot 1 %) och hypotoni (4 % mot 2 %).

Laboratoriefynd: Små, kliniskt oväsentliga reversibla höjningar av serumkreatininnivåerna har iakttagits hos friska försökspersoner och patienter som behandlades med Ranexa. Det förekom ingen njurtoxicitet relaterad till dessa fynd. En njurfunktionsstudie på friska frivilliga visade en sänkning av kreatininclearance utan förändring av glomerulär filtrationshastighet, vilket är i överensstämmelse med en hämning av utsöndringen av kreatinin i njurtubuli.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

I en tolerabilitetsstudie med höga perorala doser till anginapatienter ökade incidensen av yrsel, illamående och kräkningar på ett dosberoende sätt. Utöver dessa biverkningar iakttogs även diplopi, letargi och synkope i en intravenös överdoseringsstudie på friska frivilliga. I händelse av överdosering skall patienten övervakas noga och symptomatisk och understödjande behandling ges.

Cirka 62 % av ranolazinet binds till plasmaproteiner, och det är därför ej sannolikt att en fullständig elimination uppnås genom hemodialys.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel vid hjärtsjukdomar, ATC-kod: C01EB18

Verkningsmekanism: Verkningsmekanismen för ranolazin är i stort sett okänd. Ranolazin kan utöva vissa antianginaeffekter genom hämning av den sena natriumströmmen i hjärtcellerna. Detta minskar ackumuleringen av intracellulärt natrium och minskar följaktligen den intracellulära kalciumöverbelastningen. Ranolazin anses, genom sin mekanism att sänka den sena natriumströmmen, minska den intracellulära obalansen av joner vid ischemi. Denna minskning av cellens kalciumöverbelastning förväntas förbättra relaxationen hos myokardiet och därigenom minska vänsterkammarens stelhet i diastole. Det finns kliniska evidens för att ranolazin hämmar den sena natriumströmmen i form av en signifikant förkortning av QTc-intervallet och en förbättring av den diastoliska relaxationen i en öppen studie på fem patienter med ett långt QT-syndrom (LQT3 med genmutationen SCN5A ∆KPQ).

Dessa effekter är ej beroende av förändringar i hjärtfrekvens, blodtryck eller vasodilatation.

Farmakodynamisk effekt

Hemodynamiska effekter: Minimala sänkningar av genomsnittlig hjärtfrekvens (< 2 slag per minut) och genomsnittligt systoliskt blodtryck (< 3 mm Hg) iakttogs hos patienter som behandlades med ranolazin antingen ensamt eller tillsammans med läkemedel mot angina i kontrollerade studier.

Elektrokardiografiska effekter: Dos- och plasmakoncentrationsrelaterade förlängningar av QTc- intervallet (cirka 6 ms vid 1 000 mg två gånger dagligen), minskningar av T-vågsamplituden, och i vissa fall hackiga T-vågor, har iakttagits hos patienter som behandlas med Ranexa. Dessa effekter av ranolazin på yt-EKG tros bero på en hämning av den snabba likriktande kaliumströmmen, vilket förlänger aktionspotentialen i kammaren, och på en hämning av den sena natriumströmmen, vilket förkortar kammarens aktionspotential. En populationsanalys av kombinerade data från 1 308 patienter och friska frivilliga visade en genomsnittlig förlängning av QTc från baseline med 2,4 ms per

1 000 ng/ml plasmakoncentration av ranolazin. Värdet stämmer med data från pivotala kliniska studier, där medelförändringarna från baseline av QTcF (Fridericias korrigering) efter doser på 500 och

750 mg två gånger dagligen var 1,9 respektive 4,9 ms. Lutningen är brantare för patienter med kliniskt signifikant nedsatt leverfunktion.

I en stor utfallsstudie (MERLIN-TIMI 36) på 6 560 patienter med UA/NSTEMI ACS fanns det ingen skillnad mellan Ranexa och placebo vad gäller risken för dödsfall av alla orsaker (relativ risk ranolazin:placebo 0,99), plötslig hjärtdöd (relativ risk ranolazin:placebo 0,87) eller frekvensen av symptomgivande dokumenterade arytmier (3,0 % mot 3,1 %).

Inga proarytmiska effekter iakttogs hos 3 162 patienter som behandlades med Ranexa baserat på 7-dagars Holter-övervakning i MERLIN-TIMI 36-studien. Det förelåg en signifikant lägre incidens av arytmier hos patienter som behandlades med Ranexa (80 %) gentemot placebo (87 %), inklusive

kammartakykardi ≥ 8 slag (5 % mot 8 %).

Klinisk effekt och säkerhet: Kliniska studier har demonstrerat Ranexas effekt och säkerhet vid behandling av patienter med kronisk angina, antingen ensamt eller när nyttan av andra läkemedel mot angina var suboptimal.

I den pivotala studien, CARISA, lades Ranexa till en behandling med atenolol 50 mg en gång dagligen, amlodipin 5 mg en gång dagligen eller diltiazem 180 mg en gång dagligen. 823 patienter (23 % kvinnor) randomiserades till att erhålla 12 veckors behandling med Ranexa 750 mg två gånger dagligen, 1 000 mg två gånger dagligen, eller placebo. Ranexa uppvisade större effekt än placebo med avseende på förlängning av arbetstid under arbetsprov vid dalkoncentration efter 12 veckor för båda de studerade doserna, när de användes som tilläggsterapi. Det förelåg dock ingen skillnad i arbetstid

mellan de båda doserna (24 sekunder jämfört med placebo; p ≤ 0,03).

Ranexa gav en signifikant sänkning av antalet anginaattacker per vecka och konsumtionen av kortverkande nitroglycerin jämfört med placebo. Ingen tolerans gentemot ranolazin utvecklades under behandlingen och man observerade ingen rebound-stegring av anginaattackerna efter plötslig utsättning. Förbättringen i arbetstid för kvinnor var cirka 33 % av förbättringen för män vid dosnivån 1 000 mg två gånger dagligen. Kvinnor och män hade dock likartade reduktioner av anginaattacksfrekvens och nitroglycerinkonsumtion. Med tanke på de dosberoende biverkningarna och den likartade effekten vid 750 och 1000 mg två gånger dagligen rekommenderas en maximal dos på 750 mg två gånger dagligen.

I en andra studie, ERICA, lades Ranexa till en behandling med amlodipin 10 mg en gång dagligen (maximal dos enligt produktmärkningen). 565 patienter randomiserades till att erhålla en initial dos av Ranexa 500 mg två gånger dagligen eller placebo i 1 vecka, följt av 6 veckors behandling med Ranexa 1 000 mg två gånger dagligen eller placebo, utöver den samtidiga behandlingen med amlodipin 10 mg en gång dagligen. Dessutom erhöll 45 % av studiepopulationen även långverkande nitrater. Ranexa gav signifikanta sänkningar av antalet anginaattacker per vecka (p = 0,028) och av förbrukningen av kortverkande nitroglycerin (p = 0,014) jämfört med placebo. Både genomsnittligt antal anginaattacker och förbrukade nitroglycerintabletter sjönk med cirka en per vecka.

I den huvudsakliga dose-finding-studien, MARISA, användes ranolazin som monoterapi. 191 patienter randomiserades till behandling med Ranexa 500 mg två gånger dagligen, 1 000 mg två gånger dagligen, 1 500 mg två gånger dagligen, och matchande placebo, var och en i 1 vecka i en crossoverdesign. Ranexa var signifikant överlägset placebo med avseende på förlängning av arbetstid under arbetsprov, tid till angina och tid till 1 mm ST-segmentsänkning vid alla studerade doser med ett

observerat dos-responsförhållande. Förbättringen av arbetstiden var statistiskt signifikant jämfört med placebo för alla tre doserna av ranolazin, från 24 sekunder vid 500 mg två gånger dagligen till

46 sekunder vid 1500 mg två gånger dagligen, och visade ett dosrelaterat svar. I denna studie var arbetstiden längst i 1 500 mg-gruppen; det förelåg dock en oproportionerlig ökning av biverkningarna, och 1 500 mg-dosen studerades inte ytterligare.

I en stor utfallsstudie (MERLIN-TIMI 36) på 6 560 patienter med UA/NSTEMI ACS fanns det ingen skillnad vad gäller risken för dödsfall av alla orsaker (relativ risk ranolazin:placebo 0,99), plötslig hjärtdöd (relativ risk ranolazin:placebo 0,87) eller frekvensen av symptomgivande dokumenterade arytmier (3,0 % mot 3,1 %) mellan Ranexa och placebo när de lades till gängse medicinsk behandling (inklusive betablockerare, kalciumkanalblockerare, nitrater, trombocythämmare, lipidsänkande läkemedel och ACE-hämmare). Ungefär hälften av patienterna i MERLIN-TIMI 36 hade angina i anamnesen. Resultaten visade att arbetstiden var 31 sekunder längre hos ranolazinpatienter jämfört med placebopatienter (p = 0,002). Seattle Angina Questionnaire visade signifikanta effekter på flera dimensioner, inklusive anginafrekvens (p < 0,001), jämfört med placebobehandlade patienter.

Andelen icke-vita var liten i de kontrollerade kliniska studierna; därför kan inga slutsatser dras angående effekt och säkerhet för icke-vita patienter.

I en fas 3 dubbelblind, placebokontrollerad händelsestyrd studie RIVER-PCI på 2 604 patienter som var 18 år eller äldre med tidigare kronisk angina och ofullständig revaskularisering efter perkutan koronar intervention (PCI) titrerades patienterna gradvis till 1 000 mg två gånger dagligen (dosen är inte godkänd i den nuvarande produktresumén). Inga signifikanta skillnader förekom i det sammansatta primära effektmåttet (tiden till första förekomst av ischemiorsakad revaskularisering eller ischemiorsakad sjukhusinläggning) i ranolazingruppen (26,2 %) jämfört med placebogruppen (28,3 %), riskförhållande 0,95, 95 % konfidensintervall 0,82–1,10 p = 0,48. Riskerna för mortalitet av alla orsaker, kardiovaskulär död eller allvarliga kardiovaskulära biverkningar (MACE) samt hjärtsvikt som leder till sjukhusvård var liknande i behandlingsgrupperna vid bedömning av totalpopulationen. MACE-biverkningar rapporterades dock oftare hos patienter i åldern 75 år eller äldre som fått ranolazin jämfört med patienter som fått placebo (17,0 % jämfört med 11,3 %). Även mortaliteten av alla orsaker ökade i antal hos patienter i åldern 75 år eller äldre (9,2 % jämfört med 5,1 %, p = 0,074).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Efter peroral administrering av Ranexa ses i typfallet maximala plasmakoncentrationer (Cmax) efter mellan 2 och 6 timmar. Steady state uppnås i allmänhet inom 3 dagar med dosering två gånger dagligen.

Absorption: Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten för ranolazin efter peroral administrering av ranolazintabletter med omedelbar frisättning låg i intervallet 35–50 %, med stor interindividuell variation. Ranexa exponeringen ökar mer än proportionellt mot dosen. Man såg en 2,5- till 3-faldig ökning av steady state-AUC när dosen ökades från 500 mg till 1000 mg två gånger dagligen. I en farmakokinetisk studie på friska frivilliga var steady state-Cmax i genomsnitt cirka 1 770

(SD 1 040) ng/ml och steady state-AUC0-12 var i genomsnitt 13 700 (SD 8 290) ng x h/ml efter en dos på 500 mg två gånger dagligen. Föda påverkar ej absorptionshastighet och absorptionsgrad för ranolazin.

Distribution: Cirka 62 % av ranolazin binds till plasmaproteiner, främst till surt alfa-1-glykoprotein och svagt till albumin. Den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state (Vss) är cirka 180 l.

Eliminering: Ranolazin elimineras främst genom metabolisering. Mindre än 5 % av dosen utsöndras oförändrad i urin och faeces. Efter peroral administrering av en enstaka dos på 500 mg [14C]-ranolazin till friska frivilliga återfanns 73 % av radioaktiviteten i urinen och 25 % i faeces.

Clearance av ranolazin är dosberoende och sjunker med ökande dos. Eliminationshalveringstiden är cirka 2−3 timmar efter intravenös administrering. Den terminala halveringstiden vid steady state efter

peroral administrering av ranolazin är cirka 7 timmar, beroende på att eliminationen begränsas av absorptionshastigheten.

Biotransformation: Ranolazin metaboliseras snabbt och i stor utsträckning. Hos friska unga vuxna står ranolazin för cirka 13 % av radioaktiviteten i plasma efter en peroral singeldos på 500 mg [14C]-ranolazin. Ett stort antal metaboliter har identifierats i human plasma (47 metaboliter), urin

(> 100 metaboliter), och faeces (25 metaboliter). Fjorton primära reaktionsvägar har identifierats, av vilka O-demetylering och N-dealkylering är de viktigaste. In vitro-studier på humana levermikrosomer tyder på att ranolazin primärt metaboliseras av CYP3A4, men även av CYP2D6. Vid en dos på

500 mg två gånger dagligen hade försökspersoner som saknade CYP2D6-aktivitet (långsamma metaboliserare, LM) 62 % högre AUC än personer med CYP2D6-metaboliserande förmåga (snabba metaboliserare, SM). Motsvarande skillnad vid dosen 1 000 mg två gånger dagligen var 25 %.

Speciella populationer

Påverkan av olika faktorer på farmakokinetiken för ranolazin utvärderades i en populationsfarmakokinetisk analys av 928 anginapatienter och friska frivilliga.

Könseffekter: Kön hade ingen kliniskt relevant effekt på de farmakokinetiska parametrarna.

Äldre patienter: Ålder enbart hade ingen kliniskt relevant effekt på de farmakokinetiska parametrarna. Dock kan ranolazinexponeringen hos äldre vara förhöjd till följd av den åldersrelaterade nedsättningen av njurfunktionen.

Kroppsvikt: För en person som väger 40 kg uppskattas exponeringen vara cirka 1,4 gånger högre än för en person som väger 70 kg.

Hjärtsvikt: Hjärtsvikt i NYHA-klass III och IV uppskattades ge cirka 1,3 gånger högre plasmakoncentrationer.

Nedsatt njurfunktion: I en studie som utvärderade effekten av njurfunktionen på farmakokinetiken för ranolazin var ranolazin-AUC i genomsnitt 1,7 till 2 gånger högre hos personer med lätt, måttligt eller allvarligt nedsatt njurfunktion än hos personer med normal njurfunktion. Det förelåg en stor interindividuell variation i AUC hos personer med nedsatt njurfunktion. AUC för metaboliterna ökade med sänkt njurfunktion. AUC för en farmakologiskt aktiv ranolazinmetabolit var förhöjd med en faktor 5 hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion.

I den populationsfarmakokinetiska analysen uppskattade man att ranolazinexponeringen var förhöjd med en faktor 1,2 hos personer med måttligt nedsatt funktion (kreatininclearance 40 ml/min). Hos personer med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 10–30 ml/min) uppskattades ranolazinexponeringen vara förhöjd med en faktor 1,3–1,8.

Effekten av dialys på ranolazins farmakokinetik har ej utvärderats.

Nedsatt leverfunktion: Farmakokinetiken för ranolazin har utvärderats hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Det föreligger inga data för patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion. Ranolazin-AUC var oförändrad hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion men ökade med en faktor 1,8 hos patienter med måttligt nedsatt funktion. QT-förlängningen var mer uttalad hos dessa patienter.

Pediatrisk population: De farmakokinetiska parametrarna för ranolazin har ej studerats i den pediatriska populationen (< 18 år).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Biverkningar som ej iakttagits i kliniska studier men som setts hos djur vid nivåer som liknar klinisk exponering inbegriper följande: Ranolazin var förenat med konvulsioner och förhöjd mortalitet hos

råttor och hundar vid plasmakoncentrationer som låg cirka 3 gånger högre än rekommenderad maximal klinisk dos.

Kroniska toxicitetsstudier på råttor indikerade att behandlingen var förenad med binjureförändringar vid exponeringar något högre än de som ses hos kliniska patienter. Denna effekt är förenad med förhöjda kolesterolhalter i plasma. Inga liknande förändringar har identifierats hos människor. Ingen effekt på binjurebarksaxeln noterades hos människor.

I långsiktiga carcinogenicitetsstudier med ranolazindoser på upp till 50 mg/kg/dygn (150 mg/m2/dygn) till möss och 150 mg/kg/dygn (900 mg/m2/dygn) till råttor sågs inga relevanta ökningar av incidensen för någon tumörtyp. Dessa doser är, på en mg/m2-basis, ekvivalenta med 0,1 respektive 0,8 gånger den maximala rekommenderade humandosen på 2 gram och motsvarar de maximala tolererade doserna för dessa arter.

Tecken på embryonal och maternell toxicitet, men ej på teratogenicitet, sågs vid ranolazindoser på upp till 400 mg/kg/dygn (2 400 mg/m2/dygn) till råttor och 150 mg/kg/dygn (1 800 mg/m2/dygn) till kaniner. Dessa doser motsvarar 2,7 gånger respektive 2 gånger den maximala rekommenderade humandosen.

Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter av ranolazin med avseende på manlig eller kvinnlig fertilitet.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Hjälpämnen för alla ranolazin depottabletter:

Karnaubavax

Hypromellos

Magnesiumstearat

Metakrylsyra-etylakrylat-sampolymer (1:1)

Mikrokristallin cellulosa

Natriumhydroxid

Titandioxid

Ytterligare hjälpämnen för 750 mg tablett: Glyceroltriacetat

Laktosmonohydrat

Blue #1/Briljantblått FCF Aluminium Lake (E133) och Yellow #5/Tartrazin Aluminium Lake (E102)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant

6.3 Hållbarhet

Blisterförpackning 5 år

Burk 4 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Blister av PVC/PVDC/aluminium med 15 eller 20 tabletter per blisterkarta. Varje ask innehåller 2, 3 eller 5 blisterkartor (30, 60 eller 100 tabletter) eller en HDPE-flaska med 60 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luxemburg

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/08/462/005 60 tabletter i blisterförpackning

EU/1/08/462/006 60 tabletter i burk

EU/1/08/462/011 30 tabletter i blisterförpackning

EU/1/08/462/012 100 tabletter i blisterförpackning

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 09 juli 2008

Datum för förnyat godkännande: 6 mars 2013

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu