Artikelns innehåll
- 1. LÄKEMEDLETS NAMN
- 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
- 3. LÄKEMEDELSFORM
- 4. KLINISKA UPPGIFTER
- 4.1 Terapeutiska indikationer
- 4.2 Dosering och administreringssätt
- 4.3 Kontraindikationer
- 4.4 Varningar och försiktighet
- 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
- 4.6 Fertilitet, graviditet och amning
- 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
- 4.8 Biverkningar
- 4.9 Överdosering
- 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
- 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
- 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
- 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
- 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
- 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
1.LÄKEMEDLETS NAMN
Ranexa 375 mg depottabletter
2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje tablett innehåller 375 mg ranolazin.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3.LÄKEMEDELSFORM
Depottablett
Ljusblå ovalformad tablett präglad med 375 på ena sidan.
4.KLINISKA UPPGIFTER
4.1Terapeutiska indikationer
Ranexa är indicerad som tilläggsterapi för symptomatisk behandling av vuxna patienter med stabil angina pectoris som är otillräckligt kontrollerade eller intoleranta mot förstahandsmedlen mot angina (såsom betablockerare och/eller kalciumantagonister).
4.2Dosering och administreringssätt
Patienten bör få bipacksedeln och patientinformationskortet för Ranexa och bli instruerade att visa upp patientinformationskortet och läkemedelslistan vid varje besök hos sjukvårdspersonal.
Dosering
Ranexa saluförs som 375 mg, 500 mg och 750 mg depottabletter.
Vuxna: Rekommenderad initial dos av Ranexa är 375 mg två gånger dagligen. Efter
Om en patient får behandlingsrelaterade biverkningar (t.ex. yrsel, illamående eller kräkningar), kan det bli nödvändigt att titrera ner Ranexa till 500 mg eller 375 mg två gånger dagligen. Om symptomen inte ger med sig efter dosreduktion bör behandlingen sättas ut.
Samtidig behandling med
Samtidig administrering av potenta
Nedsatt njurfunktion: Försiktig dostitrering rekommenderas till patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance
till patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt 4.3 och 5.2).
Nedsatt leverfunktion: Försiktig dostitrering rekommenderas till patienter med lätt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2). Ranexa är kontraindicerat till patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3 och 5.2).
Äldre: Dostitreringen till äldre patienter bör göras med försiktighet (se avsnitt 4.4). Äldre kan ha en förhöjd ranolazinexponering till följd av en åldersrelaterad försämring av njurfunktionen (se avsnitt 5.2). Incidensen av biverkningar var högre hos äldre (se avsnitt 4.8).
Låg kroppsvikt: Incidensen av biverkningar var högre hos patienter med låg kroppsvikt (≤ 60 kg). Dostitreringen till patienter med låg kroppsvikt måste göras med försiktighet (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.2).
Hjärtsvikt (CHF): Dostitreringen till patienter med måttlig till svår hjärtsvikt (NYHA klass
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Ranexa för barn under 18 år har inte fastställts.
Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Ranexa tabletter skall sväljas hela och får ej krossas, delas eller tuggas. De kan tas med eller utan föda.
4.3Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt 4.2 och 5.2). Måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Samtidig administrering av potenta
4.4Varningar och försiktighet
Iaktta försiktighet vid förskrivning eller upptitrering av ranolazin till patienter hos vilka en förhöjd exponering kan förväntas:
•Samtidig administrering av måttligt potenta
•Samtidig administrering av
•Lätt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 5.2).
•Lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance
•Äldre (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.2).
•Patienter med låg kroppsvikt (≤ 60 kg) (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.2).
•Patienter med måttlig till svår hjärtsvikt (NYHA klass
Hos patienter med kombinationer av dessa faktorer kan ytterligare ökning av exponeringen förväntas. Det är sannolikt att dosberoende biverkningar uppträder. Om Ranexa används till patienter med en kombination av flera av dessa faktorer, bör monitoreringen av biverkningar ske ofta, och vid behov dosen reduceras och behandlingen sättas ut.
Risken för ökad exponering som leder till biverkningar hos dessa olika undergrupper är högre hos patienter som saknar
1 000 ng/ml, vilket är ungefärligen likvärdigt med en ökning på
Interaktioner med andra läkemedel: Samadministrering med
Nedsatt njurfunktion: Njurfunktionen avtar med åldern och det är därför viktigt att regelbundet kontrollera njurfunktionen vid behandling med ranolazin (se avsnitt 4.2, 4.3, 4.8 och 5.2).
4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Effekter av andra läkemedel på ranolazin
CYP3A4- eller
Den måttligt potenta
Ranolazin är ett substrat för
Effekter av ranolazin på andra läkemedel
Ranolazin är en måttligt potent till potent hämmare av
Dosjustering av känsliga
Tillgängliga data tyder på att ranolazin är en mild hämmare av CYP2D6. Ranexa 750 mg 2 gånger dagligen ökar plasmakoncentrationen av metoprolol med en faktor på 1,8 gånger. Exponeringen av metoprolol eller andra
Potentialen för hämning av CYP2B6 har ej utvärderats. Försiktighet rekommenderas vid samadministrering med
Digoxin: En ökning av plasmakoncentrationerna av digoxin med i genomsnitt en faktor 1,5 har rapporterats när Ranexa och digoxin samadministreras. Digoxinnivåerna bör därför övervakas efter insättning och utsättning av Ranexa behandling.
Simvastatin: Metabolism och clearance av simvastatin är i hög grad beroende av CYP3A4. Ranexa 1 000 mg två gånger dagligen ökade plasmakoncentrationerna av simvastatinlakton, simvastatinsyra ungefär till det dubbla. Rabdomyolys har associerats med höga doser av simvastatin och fall av rabdomyolys har observerats hos patienter som fått Ranexa och simvastatin, vid uppföljning efter godkännandet. Simvastatindosen ska minskas till 20 mg en gång dagligen hos patienter som tar Ranexa.
Atorvastatin: Ranexa 1 000 mg två gånger dagligen ökade Cmax och AUC för atorvastatin 80 mg en gång dagligen med faktorn 1,4- respektive 1,3 och ändrade Cmax och AUC för atorvastatinmetaboliter med mindre än 35 %. Dosbegränsning för atorvastatin och adekvat klinisk monitorering kan övervägas vid användning av Ranexa.
Dosbegränsning för andra statiner som metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. lovastatin) kan övervägas vid användning av Ranexa.
Takrolimus, ciklosporin, sirolimus, everolimus: Ökade plasmakoncentrationer av takrolimus, ett
Läkemedel som transporteras av den organisa katjontransportören 2 (OCT2): Plasmaexponering av metformin (1 000 mg två gånger dagligen) ökade med faktorn 1,4 respektive 1,8 hos patienter med diabetes mellitus typ 2 vid samtidig administrering med Ranexa 500 mg respektive 1 000 mg två gånger dagligen. Exponering av andra
Det finns en teoretisk risk att samtidig behandling med ranolazin och andra läkemedel som är kända att förlänga
4.6Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet: Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med ranolazin saknas. Djurstudier är ofullständiga vad gäller effekter på graviditet och embryonal/fosterutveckling (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. Ranexa skall inte användas under graviditet, såvida det inte är absolut nödvändigt.
Amning: Det är ej känt huruvida ranolazin utsöndras i human bröstmjölk. Utsöndringen av ranolazin i mjölk har ej studerats på djur. Ranexa får ej användas under amning.
Fertilitet: Reproduktionsstudier i djur indikerade inga negativa effekter på fertilitet (se avsnitt 5.3). Effekten av ranolazin på human fertilitet är okänd.
4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Inga studier har utförts på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Ranexa kan ge yrsel, dimsyn, diplopi, förvirringstillstånd, onormal koordination och hallucinationer (se avsnitt 4.8), vilket kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
4.8Biverkningar
Biverkningar hos patienter som behandlas med Ranexa har i allmänhet en lätt till måttlig svårighetsgrad och utvecklas ofta inom de två första behandlingsveckorna. De rapporterades under det kliniska utvecklingsprogrammets fas 3, som omfattade totalt 1 030 patienter med kronisk angina, behandlade med Ranexa.
De biverkningar som betraktas som åtminstone eventuellt relaterade till behandlingen är angivna nedan efter kroppssystem, organklass och absolut frekvens. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) och mycket sällsynta (< 1/10 000).
Metabolism och nutrition
Mindre vanliga: anorexi, nedsatt aptit, dehydrering.
Sällsynta: hyponatremi.
Psykiska störningar
Mindre vanliga: ångest, sömnlöshet, förvirringstillstånd, hallucinationer.
Sällsynta: desorientering.
Centrala och perifera nervsystemet Vanliga: yrsel, huvudvärk.
Mindre vanliga: letargi, synkope, hypoestesi, somnolens, tremor, postural yrsel, parestesi. Sällsynta: amnesi, sänkt medvetandegrad, medvetslöshet, onormal koordination, gångrubbningar, parosmi.
Ögon
Mindre vanliga: dimsyn, synstörningar, diplopi.
Öron och balansorgan
Mindre vanliga: vertigo, tinnitus. Sällsynta: hörselnedsättning.
Blodkärl
Mindre vanliga: värmevallningar, hypotoni.
Sällsynta: perifer kyla, ortostatisk hypotoni.
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mindre vanliga: dyspné, hosta, epistaxis.
Sällsynta: trånghetskänsla i svalget.
Magtarmkanalen
Vanliga: förstoppning, kräkningar, illamående.
Mindre vanliga: buksmärta, muntorrhet, dyspepsi, flatulens, obehagskänsla i buken. Sällsynta: pankreatit, erosiv duodenit, oral hypoestesi.
Hud och subkutan vävnad
Mindre vanliga: pruritus, hyperhydros.
Sällsynta: angioödem, allergisk dermatit, urtikaria, kallsvettningar, hudutslag.
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mindre vanliga: smärta i extremitet, muskelkramp, ledsvullnad, muskelsvaghet.
Njurar och urinvägar
Mindre vanliga: dysuri, hematuri, kromaturi.
Sällsynta: akut njursvikt, urinretention.
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Sällsynta: erektil dysfunktion.
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Vanliga: asteni.
Mindre vanliga: trötthet, perifert ödem.
Undersökningar
Mindre vanliga: förhöjt blodkreatinin, förhöjt blodurea, förlängt korrigerat
Sällsynta: förhöjda nivåer av leverenzym.
Biverkningsprofilen var i stort sett likartad i
En ökad förekomst av biverkningar sågs hos patienter som behandlats med ranolazin i studien RIVER- PCI (se avsnitt 5.1) där patienter med ofullständig revaskularisering efter perkutan koronarintervention (PCI) fick ranolazin upp till 1 000 mg två gånger dagligen eller placebo under cirka 70 veckor. I denna studie rapporterades kongestiv hjärtsvikt oftare i ranolazingruppen (2,2 % jämfört med 1,0 % i placebogruppen). Även övergående hjärnischemi förekom oftare hos patienter som fått ranolazin
1 000 mg två gånger dagligen jämfört med patienter som fått placebo (1,0 % jämfört med 0,2 %). Incidensen av stroke var dock liknande mellan behandlingsgrupperna (ranolazin 1,7 % jämfört med placebo 1,5 %).
Äldre, nedsatt njurfunktion och låg kroppsvikt: I allmänhet förekom biverkningar oftare hos äldre patienter och patienter med nedsatt njurfunktion; typerna av biverkningar i dessa undergrupper var dock snarlika dem som sågs hos populationen i allmänhet. Av de vanligaste rapporterade biverkningarna förekom följande oftare med Ranexa (placebokorrigerade frekvenser) hos äldre
(≥ 75 år) än hos yngre patienter (< 75 år): förstoppning (8 % mot 5 %), illamående (6 % mot 3 %), hypotoni (5 % mot 1 %) och kräkningar (4 % mot 1 %).
När patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≥
I allmänhet var typen och frekvensen av biverkningar rapporterade hos patienter med låg kroppsvikt (≤ 60 kg) snarlika dem hos patienter med högre vikt (> 60 kg); dock var de placebokorrigerade frekvenserna för följande vanliga biverkningar högre hos patienter med låg kroppsvikt än hos tyngre patienter: illamående (14 % mot 2 %), kräkningar (6 % mot 1 %) och hypotoni (4 % mot 2 %).
/img_1/sv_SE/xsv_SE8x1.jpg.pagespeed.ic.QgVV-mqneC.jpg)
Laboratoriefynd: Små, kliniskt oväsentliga reversibla höjningar av serumkreatininnivåerna har iakttagits hos friska försökspersoner och patienter som behandlades med Ranexa. Det förekom ingen njurtoxicitet relaterad till dessa fynd. En njurfunktionsstudie på friska frivilliga visade en sänkning av kreatininclearance utan förändring av glomerulär filtrationshastighet, vilket är i överensstämmelse med en hämning av utsöndringen av kreatinin i njurtubuli.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets
4.9Överdosering
I en tolerabilitetsstudie med höga perorala doser till anginapatienter ökade incidensen av yrsel, illamående och kräkningar på ett dosberoende sätt. Utöver dessa biverkningar iakttogs även diplopi, letargi och synkope i en intravenös överdoseringsstudie på friska frivilliga. I händelse av överdosering skall patienten övervakas noga och symptomatisk och understödjande behandling ges.
Cirka 62 % av ranolazinet binds till plasmaproteiner, och det är därför ej sannolikt att en fullständig elimination uppnås genom hemodialys.
5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel vid hjärtsjukdomar,
Verkningsmekanism: Verkningsmekanismen för ranolazin är i stort sett okänd. Ranolazin kan utöva vissa antianginaeffekter genom hämning av den sena natriumströmmen i hjärtcellerna. Detta minskar ackumuleringen av intracellulärt natrium och minskar följaktligen den intracellulära kalciumöverbelastningen. Ranolazin anses, genom sin mekanism att sänka den sena natriumströmmen, minska den intracellulära obalansen av joner vid ischemi. Denna minskning av cellens kalciumöverbelastning förväntas förbättra relaxationen hos myokardiet och därigenom minska vänsterkammarens stelhet i diastole. Det finns kliniska evidens för att ranolazin hämmar den sena natriumströmmen i form av en signifikant förkortning av
Dessa effekter är ej beroende av förändringar i hjärtfrekvens, blodtryck eller vasodilatation.
Farmakodynamisk effekt
Hemodynamiska effekter: Minimala sänkningar av genomsnittlig hjärtfrekvens (< 2 slag per minut) och genomsnittligt systoliskt blodtryck (< 3 mm Hg) iakttogs hos patienter som behandlades med ranolazin antingen ensamt eller tillsammans med läkemedel mot angina i kontrollerade studier.
Elektrokardiografiska effekter: Dos- och plasmakoncentrationsrelaterade förlängningar av QTc- intervallet (cirka 6 ms vid 1 000 mg två gånger dagligen), minskningar av
1 000 ng/ml plasmakoncentration av ranolazin. Värdet stämmer med data från pivotala kliniska studier, där medelförändringarna från baseline av QTcF (Fridericias korrigering) efter doser på 500 och
750 mg två gånger dagligen var 1,9 respektive 4,9 ms. Lutningen är brantare för patienter med kliniskt signifikant nedsatt leverfunktion.
I en stor utfallsstudie
Inga proarytmiska effekter iakttogs hos 3 162 patienter som behandlades med Ranexa baserat på
kammartakykardi ≥ 8 slag (5 % mot 8 %).
Klinisk effekt och säkerhet: Kliniska studier har demonstrerat Ranexas effekt och säkerhet vid behandling av patienter med kronisk angina, antingen ensamt eller när nyttan av andra läkemedel mot angina var suboptimal.
I den pivotala studien, CARISA, lades Ranexa till en behandling med atenolol 50 mg en gång dagligen, amlodipin 5 mg en gång dagligen eller diltiazem 180 mg en gång dagligen. 823 patienter (23 % kvinnor) randomiserades till att erhålla 12 veckors behandling med Ranexa 750 mg två gånger dagligen, 1 000 mg två gånger dagligen, eller placebo. Ranexa uppvisade större effekt än placebo med avseende på förlängning av arbetstid under arbetsprov vid dalkoncentration efter 12 veckor för båda de studerade doserna, när de användes som tilläggsterapi. Det förelåg dock ingen skillnad i arbetstid
mellan de båda doserna (24 sekunder jämfört med placebo; p ≤ 0,03).
Ranexa gav en signifikant sänkning av antalet anginaattacker per vecka och konsumtionen av kortverkande nitroglycerin jämfört med placebo. Ingen tolerans gentemot ranolazin utvecklades under behandlingen och man observerade ingen
I en andra studie, ERICA, lades Ranexa till en behandling med amlodipin 10 mg en gång dagligen (maximal dos enligt produktmärkningen). 565 patienter randomiserades till att erhålla en initial dos av Ranexa 500 mg två gånger dagligen eller placebo i 1 vecka, följt av 6 veckors behandling med Ranexa 1 000 mg två gånger dagligen eller placebo, utöver den samtidiga behandlingen med amlodipin 10 mg en gång dagligen. Dessutom erhöll 45 % av studiepopulationen även långverkande nitrater. Ranexa gav signifikanta sänkningar av antalet anginaattacker per vecka (p = 0,028) och av förbrukningen av kortverkande nitroglycerin (p = 0,014) jämfört med placebo. Både genomsnittligt antal anginaattacker och förbrukade nitroglycerintabletter sjönk med cirka en per vecka.
I den huvudsakliga
46 sekunder vid 1500 mg två gånger dagligen, och visade ett dosrelaterat svar. I denna studie var arbetstiden längst i 1 500
I en stor utfallsstudie
arytmier (3,0 % mot 3,1 %) mellan Ranexa och placebo när de lades till gängse medicinsk behandling (inklusive betablockerare, kalciumkanalblockerare, nitrater, trombocythämmare, lipidsänkande läkemedel och
Andelen
I en fas 3 dubbelblind, placebokontrollerad händelsestyrd studie
5.2Farmakokinetiska egenskaper
Efter peroral administrering av Ranexa ses i typfallet maximala plasmakoncentrationer (Cmax) efter mellan 2 och 6 timmar. Steady state uppnås i allmänhet inom 3 dagar med dosering två gånger dagligen.
Absorption: Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten för ranolazin efter peroral administrering av ranolazintabletter med omedelbar frisättning låg i intervallet
(SD 1 040) ng/ml och steady
Distribution: Cirka 62 % av ranolazin binds till plasmaproteiner, främst till surt
Eliminering: Ranolazin elimineras främst genom metabolisering. Mindre än 5 % av dosen utsöndras oförändrad i urin och faeces. Efter peroral administrering av en enstaka dos på 500 mg
Clearance av ranolazin är dosberoende och sjunker med ökande dos. Eliminationshalveringstiden är cirka 2−3 timmar efter intravenös administrering. Den terminala halveringstiden vid steady state efter peroral administrering av ranolazin är cirka 7 timmar, beroende på att eliminationen begränsas av absorptionshastigheten.
Biotransformation: Ranolazin metaboliseras snabbt och i stor utsträckning. Hos friska unga vuxna står ranolazin för cirka 13 % av radioaktiviteten i plasma efter en peroral singeldos på 500 mg
(> 100 metaboliter), och faeces (25 metaboliter). Fjorton primära reaktionsvägar har identifierats, av vilka
500 mg två gånger dagligen hade försökspersoner som saknade
metaboliserare, LM) 62 % högre AUC än personer med
Speciella populationer
Påverkan av olika faktorer på farmakokinetiken för ranolazin utvärderades i en populationsfarmakokinetisk analys av 928 anginapatienter och friska frivilliga.
Könseffekter: Kön hade ingen kliniskt relevant effekt på de farmakokinetiska parametrarna.
Äldre patienter: Ålder enbart hade ingen kliniskt relevant effekt på de farmakokinetiska parametrarna. Dock kan ranolazinexponeringen hos äldre vara förhöjd till följd av den åldersrelaterade nedsättningen av njurfunktionen.
Kroppsvikt: För en person som väger 40 kg uppskattas exponeringen vara cirka 1,4 gånger högre än för en person som väger 70 kg.
Hjärtsvikt: Hjärtsvikt i
Nedsatt njurfunktion: I en studie som utvärderade effekten av njurfunktionen på farmakokinetiken för ranolazin var
I den populationsfarmakokinetiska analysen uppskattade man att ranolazinexponeringen var förhöjd med en faktor 1,2 hos personer med måttligt nedsatt funktion (kreatininclearance 40 ml/min). Hos personer med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance
Effekten av dialys på ranolazins farmakokinetik har ej utvärderats.
Nedsatt leverfunktion: Farmakokinetiken för ranolazin har utvärderats hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Det föreligger inga data för patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion.
Pediatrisk population: De farmakokinetiska parametrarna för ranolazin har ej studerats i den pediatriska populationen (< 18 år).
5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter
Biverkningar som ej iakttagits i kliniska studier men som setts hos djur vid nivåer som liknar klinisk exponering inbegriper följande: Ranolazin var förenat med konvulsioner och förhöjd mortalitet hos råttor och hundar vid plasmakoncentrationer som låg cirka 3 gånger högre än rekommenderad maximal klinisk dos.
Kroniska toxicitetsstudier på råttor indikerade att behandlingen var förenad med binjureförändringar vid exponeringar något högre än de som ses hos kliniska patienter. Denna effekt är förenad med förhöjda kolesterolhalter i plasma. Inga liknande förändringar har identifierats hos människor. Ingen effekt på binjurebarksaxeln noterades hos människor.
I långsiktiga carcinogenicitetsstudier med ranolazindoser på upp till 50 mg/kg/dygn (150 mg/m2/dygn) till möss och 150 mg/kg/dygn (900 mg/m2/dygn) till råttor sågs inga relevanta ökningar av incidensen
för någon tumörtyp. Dessa doser är, på en
Tecken på embryonal och maternell toxicitet, men ej på teratogenicitet, sågs vid ranolazindoser på upp till 400 mg/kg/dygn (2 400 mg/m2/dygn) till råttor och 150 mg/kg/dygn (1 800 mg/m2/dygn) till kaniner. Dessa doser motsvarar 2,7 gånger respektive 2 gånger den maximala rekommenderade humandosen.
Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter av ranolazin med avseende på manlig eller kvinnlig fertilitet.
6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1Förteckning över hjälpämnen
Hjälpämnen för alla ranolazin depottabletter:
Karnaubavax
Hypromellos
Magnesiumstearat
Mikrokristallin cellulosa
Natriumhydroxid
Titandioxid
Ytterligare hjälpämnen för 375 mg tablett:
MakrogolPolysorbat 80
Blue #2/Indigokarmin Aluminium Lake (E132)
6.2Inkompatibiliteter
Ej relevant
6.3Hållbarhet
Blisterförpackning 5 år
Burk 4 år
6.4Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
6.5Förpackningstyp och innehåll
Blister av PVC/PVDC/aluminium med 15 eller 20 tabletter per blisterkarta. Varje ask innehåller 2, 3 eller 5 blisterkartor (30, 60 eller 100 tabletter) eller en
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6Särskilda anvisningar för destruktion
Inga särskilda anvisningar
7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare,
8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
EU/1/08/462/001 60 tabletter i blisterförpackning
EU/1/08/462/002 60 tabletter i burk
EU/1/08/462/007 30 tabletter i blisterförpackning
EU/1/08/462/008 100 tabletter i blisterförpackning
9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Datum för första godkännande: 09 juli 2008
Datum för förnyat godkännande: 6 mars 2013
10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Ranexa 500 mg depottabletter
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje tablett innehåller 500 mg ranolazin.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Depottablett
Ljusorange ovalformad tablett präglad med 500 på ena sidan.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Ranexa är indicerad som tilläggsterapi för symptomatisk behandling av vuxna patienter med stabil angina pectoris som är otillräckligt kontrollerade eller intoleranta mot förstahandsmedlen mot angina (såsom betablockerare och/eller kalciumantagonister).
4.2 Dosering och administreringssätt
Patienten bör få bipacksedeln och patientinformationskortet för Ranexa och bli instruerade att visa upp patientinformationskortet och läkemedelslistan vid varje besök hos sjukvårdspersonal.
Dosering
Ranexa saluförs som 375 mg, 500 mg och 750 mg depottabletter.
Vuxna: Rekommenderad initial dos av Ranexa är 375 mg två gånger dagligen. Efter
Om en patient får behandlingsrelaterade biverkningar (t.ex. yrsel, illamående eller kräkningar), kan det bli nödvändigt att titrera ner Ranexa till 500 mg eller 375 mg två gånger dagligen. Om symptomen inte ger med sig efter dosreduktion bör behandlingen sättas ut.
Samtidig behandling med
Samtidig administrering av potenta
Nedsatt njurfunktion: Försiktig dostitrering rekommenderas till patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance
till patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt 4.3 och 5.2).
Nedsatt leverfunktion: Försiktig dostitrering rekommenderas till patienter med lätt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2). Ranexa är kontraindicerat till patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3 och 5.2).
Äldre: Dostitreringen till äldre patienter bör göras med försiktighet (se avsnitt 4.4). Äldre kan ha en förhöjd ranolazinexponering till följd av en åldersrelaterad försämring av njurfunktionen (se avsnitt 5.2). Incidensen av biverkningar var högre hos äldre (se avsnitt 4.8).
Låg kroppsvikt: Incidensen av biverkningar var högre hos patienter med låg kroppsvikt (≤ 60 kg). Dostitreringen till patienter med låg kroppsvikt måste göras med försiktighet (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.2).
Hjärtsvikt (CHF): Dostitreringen till patienter med måttlig till svår hjärtsvikt (NYHA klass
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Ranexa för barn under 18 år har inte fastställts.
Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Ranexa tabletter skall sväljas hela och får ej krossas, delas eller tuggas. De kan tas med eller utan föda.
4.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt 4.2 och 5.2). Måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Samtidig administrering av potenta
4.4 Varningar och försiktighet
Iaktta försiktighet vid förskrivning eller upptitrering av ranolazin till patienter hos vilka en förhöjd exponering kan förväntas:
•Samtidig administrering av måttligt potenta
•Samtidig administrering av
•Lätt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 5.2).
•Lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance
•Äldre (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.2).
•Patienter med låg kroppsvikt (≤ 60 kg) (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.2).
•Patienter med måttlig till svår hjärtsvikt (NYHA klass
Hos patienter med kombinationer av dessa faktorer kan ytterligare ökning av exponeringen förväntas. Det är sannolikt att dosberoende biverkningar uppträder. Om Ranexa används till patienter med en kombination av flera av dessa faktorer, bör monitoreringen av biverkningar ske ofta, och vid behov dosen reduceras och behandlingen sättas ut.
Risken för ökad exponering som leder till biverkningar hos dessa olika undergrupper är högre hos patienter som saknar
1 000 ng/ml, vilket är ungefärligen likvärdigt med en ökning på
Interaktioner med andra läkemedel: Samadministrering med
Nedsatt njurfunktion: Njurfunktionen avtar med åldern och det är därför viktigt att regelbundet kontrollera njurfunktionen vid behandling med ranolazin (se avsnitt 4.2, 4.3, 4.8 och 5.2).
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Effekter av andra läkemedel på ranolazin
CYP3A4- eller
Den måttligt potenta
Ranolazin är ett substrat för
Effekter av ranolazin på andra läkemedel
Ranolazin är en måttligt potent till potent hämmare av
Dosjustering av känsliga
Tillgängliga data tyder på att ranolazin är en mild hämmare av CYP2D6. Ranexa 750 mg 2 gånger dagligen ökar plasmakoncentrationen av metoprolol med en faktor på 1,8 gånger. Exponeringen av metoprolol eller andra
Potentialen för hämning av CYP2B6 har ej utvärderats. Försiktighet rekommenderas vid samadministrering med
Digoxin: En ökning av plasmakoncentrationerna av digoxin med i genomsnitt en faktor 1,5 har rapporterats när Ranexa och digoxin samadministreras. Digoxinnivåerna bör därför övervakas efter insättning och utsättning av Ranexa behandling.
Simvastatin: Metabolism och clearance av simvastatin är i hög grad beroende av CYP3A4. Ranexa 1 000 mg två gånger dagligen ökade plasmakoncentrationerna av simvastatinlakton, simvastatinsyra ungefär till det dubbla. Rabdomyolys har associerats med höga doser av simvastatin och fall av rabdomyolys har observerats hos patienter som fått Ranexa och simvastatin, vid uppföljning efter godkännandet. Simvastatindosen ska minskas till 20 mg en gång dagligen hos patienter som tar Ranexa.
Atorvastatin: Ranexa 1 000 mg två gånger dagligen ökade Cmax och AUC för atorvastatin 80 mg en gång dagligen med faktorn 1,4 respektive 1,3 och ändrade Cmax och AUC för atorvastatinmetaboliter med mindre än 35 %. Dosbegränsning för atorvastatin och adekvat klinisk monitorering kan övervägas vid användning av Ranexa.
Dosbegränsning för andra statiner som metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. lovastatin) kan övervägas vid användning av Ranexa.
Takrolimus, ciklosporin, sirolimus, everolimus: Ökade plasmakoncentrationer av takrolimus, ett
Läkemedel som transporteras av den organiska katjontransportören 2 (OCT2): Plasmaexponering av metformin (1 000 mg två gånger dagligen) ökade med faktorn 1,4 respektive 1,8 hos patienter med diabetes mellitus typ 2 vid samtidig administrering med Ranexa 500 mg respektive 1 000 mg två gånger dagligen. Exponering av andra
Det finns en teoretisk risk att samtidig behandling med ranolazin och andra läkemedel som är kända att förlänga
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet: Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med ranolazin saknas. Djurstudier är ofullständiga vad gäller effekter på graviditet och embryonal/fosterutveckling (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. Ranexa skall inte användas under graviditet, såvida det inte är absolut nödvändigt.
Amning: Det är ej känt huruvida ranolazin utsöndras i human bröstmjölk. Utsöndringen av ranolazin i mjölk har ej studerats på djur. Ranexa får ej användas under amning.
Fertilitet: Reproduktionsstudier i djur indikerade inga negativa effekter på fertilitet (se avsnitt 5.3). Effekten av ranolazin på human fertilitet är okänd.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Inga studier har utförts på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Ranexa kan ge yrsel, dimsyn, diplopi, förvirringstillstånd, onormal koordination och hallucinationer (se avsnitt 4.8), vilket kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
4.8 Biverkningar
Biverkningar hos patienter som behandlas med Ranexa har i allmänhet en lätt till måttlig svårighetsgrad och utvecklas ofta inom de två första behandlingsveckorna. De rapporterades under det kliniska utvecklingsprogrammets fas 3, som omfattade totalt 1 030 patienter med kronisk angina, behandlade med Ranexa.
De biverkningar som betraktas som åtminstone eventuellt relaterade till behandlingen är angivna nedan efter kroppssystem, organklass och absolut frekvens. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) och mycket sällsynta (< 1/10 000).
Metabolism och nutrition
Mindre vanliga: anorexi, nedsatt aptit, dehydrering.
Sällsynta: hyponatremi.
Psykiska störningar
Mindre vanliga: ångest, sömnlöshet, förvirringstillstånd, hallucinationer.
Sällsynta: desorientering.
Centrala och perifera nervsystemet Vanliga: yrsel, huvudvärk.
Mindre vanliga: letargi, synkope, hypoestesi, somnolens, tremor, postural yrsel, parestesi. Sällsynta: amnesi, sänkt medvetandegrad, medvetslöshet, onormal koordination, gångrubbningar, parosmi.
Ögon
Mindre vanliga: dimsyn, synstörningar, diplopi.
Öron och balansorgan
Mindre vanliga: vertigo, tinnitus. Sällsynta: hörselnedsättning.
Blodkärl
Mindre vanliga: värmevallningar, hypotoni.
Sällsynta: perifer kyla, ortostatisk hypotoni.
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mindre vanliga: dyspné, hosta, epistaxis.
Sällsynta: trånghetskänsla i svalget.
Magtarmkanalen
Vanliga: förstoppning, kräkningar, illamående.
Mindre vanliga: buksmärta, muntorrhet, dyspepsi, flatulens, obehagskänsla i buken.
Sällsynta: pankreatit, erosiv duodenit, oral hypoestesi.
Hud och subkutan vävnad
Mindre vanliga: pruritus, hyperhydros.
Sällsynta: angioödem, allergisk dermatit, urtikaria, kallsvettningar, hudutslag.
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mindre vanliga: smärta i extremitet, muskelkramp, ledsvullnad, muskelsvaghet.
Njurar och urinvägar
Mindre vanliga: dysuri, hematuri, kromaturi.
Sällsynta: akut njursvikt, urinretention.
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Sällsynta: erektil dysfunktion.
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Vanliga: asteni.
Mindre vanliga: trötthet, perifert ödem.
Undersökningar
- Adenuric - Menarini International Operations Luxembourg S.A. (MIOL)
Listade receptbelagda läkemedel. Tillverkare: "Menarini International Operations Luxembourg S.A. (MIOL)"
Mindre vanliga: förhöjt blodkreatinin, förhöjt blodurea, förlängt korrigerat
trombocyt- eller leukocytantal, minskad kroppsvikt. Sällsynta: förhöjda nivåer av leverenzym.
Biverkningsprofilen var i stort sett likartad i
En ökad förekomst av biverkningar sågs hos patienter som behandlats med ranolazin i studien RIVER- PCI (se avsnitt 5.1) där patienter med ofullständig revaskularisering efter perkutan koronarintervention (PCI) fick ranolazin upp till 1 000 mg två gånger dagligen eller placebo under cirka 70 veckor. I denna studie rapporterades kongestiv hjärtsvikt oftare i ranolazingruppen (2,2 % jämfört med 1,0 % i placebogruppen). Även övergående hjärnischemi förekom oftare hos patienter som fått ranolazin
1 000 mg två gånger dagligen jämfört med patienter som fått placebo (1,0 % jämfört med 0,2 %). Incidensen av stroke var dock liknande mellan behandlingsgrupperna (ranolazin 1,7 % jämfört med placebo 1,5 %).
Äldre, nedsatt njurfunktion och låg kroppsvikt: I allmänhet förekom biverkningar oftare hos äldre patienter och patienter med nedsatt njurfunktion; typerna av biverkningar i dessa undergrupper var dock snarlika dem som sågs hos populationen i allmänhet. Av de vanligaste rapporterade
biverkningarna förekom följande oftare med Ranexa (placebokorrigerade frekvenser) hos äldre (≥ 75 år) än hos yngre patienter (< 75 år): förstoppning (8 % mot 5 %), illamående (6 % mot 3 %), hypotoni (5 % mot 1 %) och kräkningar (4 % mot 1 %).
När patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≥
I allmänhet var typen och frekvensen av biverkningar rapporterade hos patienter med låg kroppsvikt (≤ 60 kg) snarlika dem hos patienter med högre vikt (> 60 kg); dock var de placebokorrigerade frekvenserna för följande vanliga biverkningar högre hos patienter med låg kroppsvikt än hos tyngre patienter: illamående (14 % mot 2 %), kräkningar (6 % mot 1 %) och hypotoni (4 % mot 2 %).
/img_1/sv_SE/xsv_SE20x1.jpg.pagespeed.ic.QgVV-mqneC.jpg)
Laboratoriefynd: Små, kliniskt oväsentliga reversibla höjningar av serumkreatininnivåerna har iakttagits hos friska försökspersoner och patienter som behandlades med Ranexa. Det förekom ingen njurtoxicitet relaterad till dessa fynd. En njurfunktionsstudie på friska frivilliga visade en sänkning av kreatininclearance utan förändring av glomerulär filtrationshastighet, vilket är i överensstämmelse med en hämning av utsöndringen av kreatinin i njurtubuli.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets
4.9 Överdosering
I en tolerabilitetsstudie med höga perorala doser till anginapatienter ökade incidensen av yrsel, illamående och kräkningar på ett dosberoende sätt. Utöver dessa biverkningar iakttogs även diplopi, letargi och synkope i en intravenös överdoseringsstudie på friska frivilliga. I händelse av överdosering skall patienten övervakas noga och symptomatisk och understödjande behandling ges.
Cirka 62 % av ranolazinet binds till plasmaproteiner, och det är därför ej sannolikt att en fullständig elimination uppnås genom hemodialys.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel vid hjärtsjukdomar,
Verkningsmekanism: Verkningsmekanismen för ranolazin är i stort sett okänd. Ranolazin kan utöva vissa antianginaeffekter genom hämning av den sena natriumströmmen i hjärtcellerna. Detta minskar ackumuleringen av intracellulärt natrium och minskar följaktligen den intracellulära kalciumöverbelastningen. Ranolazin anses, genom sin mekanism att sänka den sena natriumströmmen, minska den intracellulära obalansen av joner vid ischemi. Denna minskning av cellens kalciumöverbelastning förväntas förbättra relaxationen hos myokardiet och därigenom minska vänsterkammarens stelhet i diastole. Det finns kliniska evidens för att ranolazin hämmar den sena natriumströmmen i form av en signifikant förkortning av
Dessa effekter är ej beroende av förändringar i hjärtfrekvens, blodtryck eller vasodilatation.
Farmakodynamisk effekt
Hemodynamiska effekter: Minimala sänkningar av genomsnittlig hjärtfrekvens (< 2 slag per minut) och genomsnittligt systoliskt blodtryck (< 3 mm Hg) iakttogs hos patienter som behandlades med ranolazin antingen ensamt eller tillsammans med läkemedel mot angina i kontrollerade studier.
Elektrokardiografiska effekter: Dos- och plasmakoncentrationsrelaterade förlängningar av QTc- intervallet (cirka 6 ms vid 1 000 mg två gånger dagligen), minskningar av
1 000 ng/ml plasmakoncentration av ranolazin. Värdet stämmer med data från pivotala kliniska studier, där medelförändringarna från baseline av QTcF (Fridericias korrigering) efter doser på 500 och
750 mg två gånger dagligen var 1,9 respektive 4,9 ms. Lutningen är brantare för patienter med kliniskt signifikant nedsatt leverfunktion.
I en stor utfallsstudie
Inga proarytmiska effekter iakttogs hos 3 162 patienter som behandlades med Ranexa baserat på
kammartakykardi ≥ 8 slag (5 % mot 8 %).
Klinisk effekt och säkerhet: Kliniska studier har demonstrerat Ranexas effekt och säkerhet vid behandling av patienter med kronisk angina, antingen ensamt eller när nyttan av andra läkemedel mot angina var suboptimal.
I den pivotala studien, CARISA, lades Ranexa till en behandling med atenolol 50 mg en gång dagligen, amlodipin 5 mg en gång dagligen eller diltiazem 180 mg en gång dagligen. 823 patienter (23 % kvinnor) randomiserades till att erhålla 12 veckors behandling med Ranexa 750 mg två gånger dagligen, 1 000 mg två gånger dagligen, eller placebo. Ranexa uppvisade större effekt än placebo med avseende på förlängning av arbetstid under arbetsprov vid dalkoncentration efter 12 veckor för båda de studerade doserna, när de användes som tilläggsterapi. Det förelåg dock ingen skillnad i arbetstid
mellan de båda doserna (24 sekunder jämfört med placebo; p ≤ 0,03).
Ranexa gav en signifikant sänkning av antalet anginaattacker per vecka och konsumtionen av kortverkande nitroglycerin jämfört med placebo. Ingen tolerans gentemot ranolazin utvecklades under behandlingen och man observerade ingen
I en andra studie, ERICA, lades Ranexa till en behandling med amlodipin 10 mg en gång dagligen (maximal dos enligt produktmärkningen). 565 patienter randomiserades till att erhålla en initial dos av Ranexa 500 mg två gånger dagligen eller placebo i 1 vecka, följt av 6 veckors behandling med Ranexa 1 000 mg två gånger dagligen eller placebo, utöver den samtidiga behandlingen med amlodipin 10 mg en gång dagligen. Dessutom erhöll 45 % av studiepopulationen även långverkande nitrater. Ranexa gav signifikanta sänkningar av antalet anginaattacker per vecka (p = 0,028) och av förbrukningen av kortverkande nitroglycerin (p = 0,014) jämfört med placebo. Både genomsnittligt antal anginaattacker och förbrukade nitroglycerintabletter sjönk med cirka en per vecka.
I den huvudsakliga
46 sekunder vid 1500 mg två gånger dagligen, och visade ett dosrelaterat svar. I denna studie var arbetstiden längst i 1 500
I en stor utfallsstudie
arytmier (3,0 % mot 3,1 %) mellan Ranexa och placebo när de lades till gängse medicinsk behandling (inklusive betablockerare, kalciumkanalblockerare, nitrater, trombocythämmare, lipidsänkande läkemedel och
Andelen
I en fas 3 dubbelblind, placebokontrollerad händelsestyrd studie
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Efter peroral administrering av Ranexa ses i typfallet maximala plasmakoncentrationer (Cmax) efter mellan 2 och 6 timmar. Steady state uppnås i allmänhet inom 3 dagar med dosering två gånger dagligen.
Absorption: Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten för ranolazin efter peroral administrering av ranolazintabletter med omedelbar frisättning låg i intervallet
(SD 1 040) ng/ml och steady
Distribution: Cirka 62 % av ranolazin binds till plasmaproteiner, främst till surt
Eliminering: Ranolazin elimineras främst genom metabolisering. Mindre än 5 % av dosen utsöndras oförändrad i urin och faeces. Efter peroral administrering av en enstaka dos på 500 mg
Clearance av ranolazin är dosberoende och sjunker med ökande dos. Eliminationshalveringstiden är cirka 2−3 timmar efter intravenös administrering. Den terminala halveringstiden vid steady state efter peroral administrering av ranolazin är cirka 7 timmar, beroende på att eliminationen begränsas av absorptionshastigheten.
Biotransformation: Ranolazin metaboliseras snabbt och i stor utsträckning. Hos friska unga vuxna står ranolazin för cirka 13 % av radioaktiviteten i plasma efter en peroral singeldos på 500 mg
(> 100 metaboliter), och faeces (25 metaboliter). Fjorton primära reaktionsvägar har identifierats, av vilka
500 mg två gånger dagligen hade försökspersoner som saknade
metaboliserare, LM) 62 % högre AUC än personer med
Speciella populationer
Påverkan av olika faktorer på farmakokinetiken för ranolazin utvärderades i en populationsfarmakokinetisk analys av 928 anginapatienter och friska frivilliga.
Könseffekter: Kön hade ingen kliniskt relevant effekt på de farmakokinetiska parametrarna.
Äldre patienter: Ålder enbart hade ingen kliniskt relevant effekt på de farmakokinetiska parametrarna. Dock kan ranolazinexponeringen hos äldre vara förhöjd till följd av den åldersrelaterade nedsättningen av njurfunktionen.
Kroppsvikt: För en person som väger 40 kg uppskattas exponeringen vara cirka 1,4 gånger högre än för en person som väger 70 kg.
Hjärtsvikt: Hjärtsvikt i
Nedsatt njurfunktion: I en studie som utvärderade effekten av njurfunktionen på farmakokinetiken för ranolazin var
I den populationsfarmakokinetiska analysen uppskattade man att ranolazinexponeringen var förhöjd med en faktor 1,2 hos personer med måttligt nedsatt funktion (kreatininclearance 40 ml/min). Hos personer med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance
Effekten av dialys på ranolazins farmakokinetik har ej utvärderats.
Nedsatt leverfunktion: Farmakokinetiken för ranolazin har utvärderats hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Det föreligger inga data för patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion.
Pediatrisk population: De farmakokinetiska parametrarna för ranolazin har ej studerats i den pediatriska populationen (< 18 år).
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Biverkningar som ej iakttagits i kliniska studier men som setts hos djur vid nivåer som liknar klinisk exponering inbegriper följande: Ranolazin var förenat med konvulsioner och förhöjd mortalitet hos råttor och hundar vid plasmakoncentrationer som låg cirka 3 gånger högre än rekommenderad maximal klinisk dos.
Kroniska toxicitetsstudier på råttor indikerade att behandlingen var förenad med binjureförändringar vid exponeringar något högre än de som ses hos kliniska patienter. Denna effekt är förenad med förhöjda kolesterolhalter i plasma. Inga liknande förändringar har identifierats hos människor. Ingen effekt på binjurebarksaxeln noterades hos människor.
I långsiktiga carcinogenicitetsstudier med ranolazindoser på upp till 50 mg/kg/dygn (150 mg/m2/dygn) till möss och 150 mg/kg/dygn (900 mg/m2/dygn) till råttor sågs inga relevanta ökningar av incidensen
för någon tumörtyp. Dessa doser är, på en
Tecken på embryonal och maternell toxicitet, men ej på teratogenicitet, sågs vid ranolazindoser på upp till 400 mg/kg/dygn (2 400 mg/m2/dygn) till råttor och 150 mg/kg/dygn (1 800 mg/m2/dygn) till kaniner. Dessa doser motsvarar 2,7 gånger respektive 2 gånger den maximala rekommenderade humandosen.
Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter av ranolazin med avseende på manlig eller kvinnlig fertilitet.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Hjälpämnen för alla ranolazin depottabletter:
Karnaubavax
Hypromellos
Magnesiumstearat
Mikrokristallin cellulosa
Natriumhydroxid
Titandioxid
Ytterligare hjälpämnen för 500 mg tablett:
Makrogol
Polyvinylalkohol delvis paralyserad
Järnoxid gul (E172)
Järnoxid röd (E172)
Talk
6.2 Inkompatibiliteter
Ej relevant
6.3 Hållbarhet
Blisterförpackning 5 år
Burk 4 år
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Blister av PVC/PVDC/aluminium med 15 eller 20 tabletter per blisterkarta. Varje ask innehåller 2, 3 eller 5 blisterkartor (30, 60 eller 100 tabletter) eller en
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion
Inga särskilda anvisningar
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare,
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
EU/1/08/462/003 60 tabletter i blisterförpackning
EU/1/08/462/004 60 tabletter i burk
EU/1/08/462/009 30 tabletter i blisterförpackning
EU/1/08/462/010 100 tabletter i blisterförpackning
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Datum för första godkännande: 09 juli 2008
Datum för förnyat godkännande: 6 mars 2013
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Ranexa 750 mg depottabletter
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje tablett innehåller 750 mg ranolazin.
Hjälpämnen: Varje tablett innehåller 0,04 mg azofärgämnet E102 och 12,0 mg laktosmonohydrat. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Depottablett
Blekgrön ovalformad tablett präglad med 750 på ena sidan.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Ranexa är indicerad som tilläggsterapi för symptomatisk behandling av vuxna patienter med stabil angina pectoris som är otillräckligt kontrollerade eller intoleranta mot förstahandsmedlen mot angina (såsom betablockerare och/eller kalciumantagonister).
4.2 Dosering och administreringssätt
Patienten bör få bipacksedeln och patientinformationskortet för Ranexa och bli instruerade att visa upp patientinformationskortet och läkemedelslistan vid varje besök hos sjukvårdspersonal.
Dosering
Ranexa saluförs som 375 mg, 500 mg och 750 mg depottabletter.
Vuxna: Rekommenderad initial dos av Ranexa är 375 mg två gånger dagligen. Efter
Om en patient får behandlingsrelaterade biverkningar (t.ex. yrsel, illamående eller kräkningar), kan det bli nödvändigt att titrera ner Ranexa till 500 mg eller 375 mg två gånger dagligen. Om symptomen inte ger med sig efter dosreduktion bör behandlingen sättas ut.
Samtidig behandling med
Samtidig administrering av potenta
Nedsatt njurfunktion: Försiktig dostitrering rekommenderas till patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance
till patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt 4.3 och 5.2).
Nedsatt leverfunktion: Försiktig dostitrering rekommenderas till patienter med lätt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2). Ranexa är kontraindicerat till patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3 och 5.2).
Äldre: Dostitreringen till äldre patienter bör göras med försiktighet (se avsnitt 4.4). Äldre kan ha en förhöjd ranolazinexponering till följd av en åldersrelaterad försämring av njurfunktionen (se avsnitt 5.2). Incidensen av biverkningar var högre hos äldre (se avsnitt 4.8).
Låg kroppsvikt: Incidensen av biverkningar var högre hos patienter med låg kroppsvikt (≤ 60 kg). Dostitreringen till patienter med låg kroppsvikt måste göras med försiktighet (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.2).
Hjärtsvikt (CHF): Dostitreringen till patienter med måttlig till svår hjärtsvikt (NYHA klass
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Ranexa för barn under 18 år har inte fastställts.
Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Ranexa tabletter skall sväljas hela och får ej krossas, delas eller tuggas. De kan tas med eller utan föda.
4.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt 4.2 och 5.2). Måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Samtidig administrering av potenta
4.4 Varningar och försiktighet
Iaktta försiktighet vid förskrivning eller upptitrering av ranolazin till patienter hos vilka en förhöjd exponering kan förväntas:
•Samtidig administrering av måttligt potenta
•Samtidig administrering av
•Lätt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 5.2).
•Lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance
•Äldre (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.2).
•Patienter med låg kroppsvikt (≤ 60 kg) (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.2).
•Patienter med måttlig till svår hjärtsvikt (NYHA klass
Hos patienter med kombinationer av dessa faktorer kan ytterligare ökning av exponeringen förväntas. Det är sannolikt att dosberoende biverkningar uppträder. Om Ranexa används till patienter med en kombination av flera av dessa faktorer, bör monitoreringen av biverkningar ske ofta, och vid behov dosen reduceras och behandlingen sättas ut.
Risken för ökad exponering som leder till biverkningar hos dessa olika undergrupper är högre hos patienter som saknar
1 000 ng/ml, vilket är ungefärligen likvärdigt med en ökning på
Interaktioner med andra läkemedel: Samadministrering med
Nedsatt njurfunktion: Njurfunktionen avtar med åldern och det är därför viktigt att regelbundet kontrollera njurfunktionen vid behandling med ranolazin (se avsnitt 4.2, 4.3, 4.8 och 5.2).
Laktos: Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller
Azofärgämne E102: Detta läkemedel innehåller azofärgämnet E102 som kan ge allergiska reaktioner.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Effekter av andra läkemedel på ranolazin
CYP3A4- eller
Den måttligt potenta
Ranolazin är ett substrat för
gånger dagligen kunde samadministrering av en potent
Effekter av ranolazin på andra läkemedel
Ranolazin är en måttligt potent till potent hämmare av
Dosjustering av känsliga
Tillgängliga data tyder på att ranolazin är en mild hämmare av CYP2D6. Ranexa 750 mg 2 gånger dagligen ökar plasmakoncentrationen av metoprolol med en faktor på 1,8 gånger. Exponeringen av metoprolol eller andra
Potentialen för hämning av CYP2B6 har ej utvärderats. Försiktighet rekommenderas vid samadministrering med
Digoxin: En ökning av plasmakoncentrationerna av digoxin med i genomsnitt en faktor 1,5 har rapporterats när Ranexa och digoxin samadministreras. Digoxinnivåerna bör därför övervakas efter insättning och utsättning av Ranexa behandling.
Simvastatin: Metabolism och clearance av simvastatin är i hög grad beroende av CYP3A4. Ranexa 1 000 mg två gånger dagligen ökade plasmakoncentrationerna av simvastatinlakton, simvastatinsyra ungefär till det dubbla. Rabdomyolys har associerats med höga doser av simvastatin och fall av rabdomyolys har observerats hos patienter som fått Ranexa och simvastatin, vid uppföljning efter godkännandet. Simvastatindosen ska minskas till 20 mg en gång dagligen hos patienter som tar Ranexa.
Atorvastatin: Ranexa 1 000 mg två gånger dagligen ökade Cmax och AUC för atorvastatin 80 mg en gång dagligen med faktorn 1,4 respektive 1,3 och ändrade Cmax och AUC för atorvastatinmetaboliter med mindre än 35 %. Dosbegränsning för atorvastatin och adekvat klinisk monitorering kan övervägas vid användning av Ranexa.
Dosbegränsning för andra statiner som metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. lovastatin) kan övervägas vid användning av Ranexa.
Takrolimus, ciklosporin, sirolimus, everolimus: Ökade plasmakoncentrationer av takrolimus, ett
Läkemedel som transporteras av den organiska katjontransportören 2 (OCT2): Plasmaexponering av metformin (1 000 mg två gånger dagligen) ökade med faktorn 1,4 respektive 1,8 hos patienter med diabetes mellitus typ 2 vid samtidig administrering med Ranexa 500 mg respektive 1 000 mg två gånger dagligen. Exponering av andra
Det finns en teoretisk risk att samtidig behandling med ranolazin och andra läkemedel som är kända att förlänga
astemizol, mizolastin), vissa antiarytmika (t.ex. kinidin, disopyramid, prokainamid), erytromycin och tricykliska antidepressiva (t.ex. imipramin, doxepin, amitriptylin).
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet: Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med ranolazin saknas. Djurstudier är ofullständiga vad gäller effekter på graviditet och embryonal/fosterutveckling (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. Ranexa skall inte användas under graviditet, såvida det inte är absolut nödvändigt.
Amning: Det är ej känt huruvida ranolazin utsöndras i human bröstmjölk. Utsöndringen av ranolazin i mjölk har ej studerats på djur. Ranexa får ej användas under amning.
Fertilitet: Reproduktionsstudier i djur indikerade inga negativa effekter på fertilitet (se avsnitt 5.3). Effekten av ranolazin på human fertilitet är okänd.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Inga studier har utförts på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Ranexa kan ge yrsel, dimsyn, diplopi, förvirringstillstånd, onormal koordination och hallucinationer (se avsnitt 4.8), vilket kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
4.8 Biverkningar
Biverkningar hos patienter som behandlas med Ranexa har i allmänhet en lätt till måttlig svårighetsgrad och utvecklas ofta inom de två första behandlingsveckorna. De rapporterades under det kliniska utvecklingsprogrammets fas 3, som omfattade totalt 1 030 patienter med kronisk angina, behandlade med Ranexa.
De biverkningar som betraktas som åtminstone eventuellt relaterade till behandlingen är angivna nedan efter kroppssystem, organklass och absolut frekvens. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) och mycket sällsynta (< 1/10 000).
Metabolism och nutrition
Mindre vanliga: anorexi, nedsatt aptit, dehydrering.
Sällsynta: hyponatremi.
Psykiska störningar
Mindre vanliga: ångest, sömnlöshet, förvirringstillstånd, hallucinationer.
Sällsynta: desorientering.
Centrala och perifera nervsystemet Vanliga: yrsel, huvudvärk.
Mindre vanliga: letargi, synkope, hypoestesi, somnolens, tremor, postural yrsel, parestesi. Sällsynta: amnesi, sänkt medvetandegrad, medvetslöshet, onormal koordination, gångrubbningar, parosmi.
Ögon
Mindre vanliga: dimsyn, synstörningar, diplopi.
Öron och balansorgan
Mindre vanliga: vertigo, tinnitus. Sällsynta: hörselnedsättning.
Blodkärl
Mindre vanliga: värmevallningar, hypotoni.
Sällsynta: perifer kyla, ortostatisk hypotoni.
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mindre vanliga: dyspné, hosta, epistaxis.
Sällsynta: trånghetskänsla i svalget.
Magtarmkanalen
Vanliga: förstoppning, kräkningar, illamående.
Mindre vanliga: buksmärta, muntorrhet, dyspepsi, flatulens, obehagskänsla i buken. Sällsynta: pankreatit, erosiv duodenit, oral hypoestesi.
Hud och subkutan vävnad
Mindre vanliga: pruritus, hyperhydros.
Sällsynta: angioödem, allergisk dermatit, urtikaria, kallsvettningar, hudutslag.
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mindre vanliga: smärta i extremitet, muskelkramp, ledsvullnad, muskelsvaghet.
Njurar och urinvägar
Mindre vanliga: dysuri, hematuri, kromaturi.
Sällsynta: akut njursvikt, urinretention.
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Sällsynta: erektil dysfunktion.
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Vanliga: asteni.
Mindre vanliga: trötthet, perifert ödem.
Undersökningar
Mindre vanliga: förhöjt blodkreatinin, förhöjt blodurea, förlängt korrigerat
trombocyt- eller leukocytantal, minskad kroppsvikt. Sällsynta: förhöjda nivåer av leverenzym.
Biverkningsprofilen var i stort sett likartad i
En ökad förekomst av biverkningar sågs hos patienter som behandlats med ranolazin i studien RIVER- PCI (se avsnitt 5.1) där patienter med ofullständig revaskularisering efter perkutan koronarintervention (PCI) fick ranolazin upp till 1 000 mg två gånger dagligen eller placebo under cirka 70 veckor. I denna studie rapporterades kongestiv hjärtsvikt oftare i ranolazingruppen (2,2 % jämfört med 1,0 % i placebogruppen). Även övergående hjärnischemi förekom oftare hos patienter som fått ranolazin
1 000 mg två gånger dagligen jämfört med patienter som fått placebo (1,0 % jämfört med 0,2 %). Incidensen av stroke var dock liknande mellan behandlingsgrupperna (ranolazin 1,7 % jämfört med placebo 1,5 %).
Äldre, nedsatt njurfunktion och låg kroppsvikt: I allmänhet förekom biverkningar oftare hos äldre patienter och patienter med nedsatt njurfunktion; typerna av biverkningar i dessa undergrupper var dock snarlika dem som sågs hos populationen i allmänhet. Av de vanligaste rapporterade biverkningarna förekom följande oftare med Ranexa (placebokorrigerade frekvenser) hos äldre
(≥ 75 år) än hos yngre patienter (< 75 år): förstoppning (8 % mot 5 %), illamående (6 % mot 3 %), hypotoni (5 % mot 1 %) och kräkningar (4 % mot 1 %).
/img_1/sv_SE/xsv_SE32x1.jpg.pagespeed.ic.QgVV-mqneC.jpg)
När patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≥
I allmänhet var typen och frekvensen av biverkningar rapporterade hos patienter med låg kroppsvikt (≤ 60 kg) snarlika dem hos patienter med högre vikt (> 60 kg); dock var de placebokorrigerade frekvenserna för följande vanliga biverkningar högre hos patienter med låg kroppsvikt än hos tyngre patienter: illamående (14 % mot 2 %), kräkningar (6 % mot 1 %) och hypotoni (4 % mot 2 %).
Laboratoriefynd: Små, kliniskt oväsentliga reversibla höjningar av serumkreatininnivåerna har iakttagits hos friska försökspersoner och patienter som behandlades med Ranexa. Det förekom ingen njurtoxicitet relaterad till dessa fynd. En njurfunktionsstudie på friska frivilliga visade en sänkning av kreatininclearance utan förändring av glomerulär filtrationshastighet, vilket är i överensstämmelse med en hämning av utsöndringen av kreatinin i njurtubuli.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets
4.9 Överdosering
I en tolerabilitetsstudie med höga perorala doser till anginapatienter ökade incidensen av yrsel, illamående och kräkningar på ett dosberoende sätt. Utöver dessa biverkningar iakttogs även diplopi, letargi och synkope i en intravenös överdoseringsstudie på friska frivilliga. I händelse av överdosering skall patienten övervakas noga och symptomatisk och understödjande behandling ges.
Cirka 62 % av ranolazinet binds till plasmaproteiner, och det är därför ej sannolikt att en fullständig elimination uppnås genom hemodialys.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel vid hjärtsjukdomar,
Verkningsmekanism: Verkningsmekanismen för ranolazin är i stort sett okänd. Ranolazin kan utöva vissa antianginaeffekter genom hämning av den sena natriumströmmen i hjärtcellerna. Detta minskar ackumuleringen av intracellulärt natrium och minskar följaktligen den intracellulära kalciumöverbelastningen. Ranolazin anses, genom sin mekanism att sänka den sena natriumströmmen, minska den intracellulära obalansen av joner vid ischemi. Denna minskning av cellens kalciumöverbelastning förväntas förbättra relaxationen hos myokardiet och därigenom minska vänsterkammarens stelhet i diastole. Det finns kliniska evidens för att ranolazin hämmar den sena natriumströmmen i form av en signifikant förkortning av
Dessa effekter är ej beroende av förändringar i hjärtfrekvens, blodtryck eller vasodilatation.
Farmakodynamisk effekt
Hemodynamiska effekter: Minimala sänkningar av genomsnittlig hjärtfrekvens (< 2 slag per minut) och genomsnittligt systoliskt blodtryck (< 3 mm Hg) iakttogs hos patienter som behandlades med ranolazin antingen ensamt eller tillsammans med läkemedel mot angina i kontrollerade studier.
Elektrokardiografiska effekter: Dos- och plasmakoncentrationsrelaterade förlängningar av QTc- intervallet (cirka 6 ms vid 1 000 mg två gånger dagligen), minskningar av
1 000 ng/ml plasmakoncentration av ranolazin. Värdet stämmer med data från pivotala kliniska studier, där medelförändringarna från baseline av QTcF (Fridericias korrigering) efter doser på 500 och
750 mg två gånger dagligen var 1,9 respektive 4,9 ms. Lutningen är brantare för patienter med kliniskt signifikant nedsatt leverfunktion.
I en stor utfallsstudie
Inga proarytmiska effekter iakttogs hos 3 162 patienter som behandlades med Ranexa baserat på
kammartakykardi ≥ 8 slag (5 % mot 8 %).
Klinisk effekt och säkerhet: Kliniska studier har demonstrerat Ranexas effekt och säkerhet vid behandling av patienter med kronisk angina, antingen ensamt eller när nyttan av andra läkemedel mot angina var suboptimal.
I den pivotala studien, CARISA, lades Ranexa till en behandling med atenolol 50 mg en gång dagligen, amlodipin 5 mg en gång dagligen eller diltiazem 180 mg en gång dagligen. 823 patienter (23 % kvinnor) randomiserades till att erhålla 12 veckors behandling med Ranexa 750 mg två gånger dagligen, 1 000 mg två gånger dagligen, eller placebo. Ranexa uppvisade större effekt än placebo med avseende på förlängning av arbetstid under arbetsprov vid dalkoncentration efter 12 veckor för båda de studerade doserna, när de användes som tilläggsterapi. Det förelåg dock ingen skillnad i arbetstid
mellan de båda doserna (24 sekunder jämfört med placebo; p ≤ 0,03).
Ranexa gav en signifikant sänkning av antalet anginaattacker per vecka och konsumtionen av kortverkande nitroglycerin jämfört med placebo. Ingen tolerans gentemot ranolazin utvecklades under behandlingen och man observerade ingen
I en andra studie, ERICA, lades Ranexa till en behandling med amlodipin 10 mg en gång dagligen (maximal dos enligt produktmärkningen). 565 patienter randomiserades till att erhålla en initial dos av Ranexa 500 mg två gånger dagligen eller placebo i 1 vecka, följt av 6 veckors behandling med Ranexa 1 000 mg två gånger dagligen eller placebo, utöver den samtidiga behandlingen med amlodipin 10 mg en gång dagligen. Dessutom erhöll 45 % av studiepopulationen även långverkande nitrater. Ranexa gav signifikanta sänkningar av antalet anginaattacker per vecka (p = 0,028) och av förbrukningen av kortverkande nitroglycerin (p = 0,014) jämfört med placebo. Både genomsnittligt antal anginaattacker och förbrukade nitroglycerintabletter sjönk med cirka en per vecka.
I den huvudsakliga
observerat
46 sekunder vid 1500 mg två gånger dagligen, och visade ett dosrelaterat svar. I denna studie var arbetstiden längst i 1 500
I en stor utfallsstudie
Andelen
I en fas 3 dubbelblind, placebokontrollerad händelsestyrd studie
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Efter peroral administrering av Ranexa ses i typfallet maximala plasmakoncentrationer (Cmax) efter mellan 2 och 6 timmar. Steady state uppnås i allmänhet inom 3 dagar med dosering två gånger dagligen.
Absorption: Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten för ranolazin efter peroral administrering av ranolazintabletter med omedelbar frisättning låg i intervallet
(SD 1 040) ng/ml och steady
Distribution: Cirka 62 % av ranolazin binds till plasmaproteiner, främst till surt
Eliminering: Ranolazin elimineras främst genom metabolisering. Mindre än 5 % av dosen utsöndras oförändrad i urin och faeces. Efter peroral administrering av en enstaka dos på 500 mg
Clearance av ranolazin är dosberoende och sjunker med ökande dos. Eliminationshalveringstiden är cirka 2−3 timmar efter intravenös administrering. Den terminala halveringstiden vid steady state efter
peroral administrering av ranolazin är cirka 7 timmar, beroende på att eliminationen begränsas av absorptionshastigheten.
Biotransformation: Ranolazin metaboliseras snabbt och i stor utsträckning. Hos friska unga vuxna står ranolazin för cirka 13 % av radioaktiviteten i plasma efter en peroral singeldos på 500 mg
(> 100 metaboliter), och faeces (25 metaboliter). Fjorton primära reaktionsvägar har identifierats, av vilka
500 mg två gånger dagligen hade försökspersoner som saknade
Speciella populationer
Påverkan av olika faktorer på farmakokinetiken för ranolazin utvärderades i en populationsfarmakokinetisk analys av 928 anginapatienter och friska frivilliga.
Könseffekter: Kön hade ingen kliniskt relevant effekt på de farmakokinetiska parametrarna.
Äldre patienter: Ålder enbart hade ingen kliniskt relevant effekt på de farmakokinetiska parametrarna. Dock kan ranolazinexponeringen hos äldre vara förhöjd till följd av den åldersrelaterade nedsättningen av njurfunktionen.
Kroppsvikt: För en person som väger 40 kg uppskattas exponeringen vara cirka 1,4 gånger högre än för en person som väger 70 kg.
Hjärtsvikt: Hjärtsvikt i
Nedsatt njurfunktion: I en studie som utvärderade effekten av njurfunktionen på farmakokinetiken för ranolazin var
I den populationsfarmakokinetiska analysen uppskattade man att ranolazinexponeringen var förhöjd med en faktor 1,2 hos personer med måttligt nedsatt funktion (kreatininclearance 40 ml/min). Hos personer med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance
Effekten av dialys på ranolazins farmakokinetik har ej utvärderats.
Nedsatt leverfunktion: Farmakokinetiken för ranolazin har utvärderats hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Det föreligger inga data för patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion.
Pediatrisk population: De farmakokinetiska parametrarna för ranolazin har ej studerats i den pediatriska populationen (< 18 år).
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Biverkningar som ej iakttagits i kliniska studier men som setts hos djur vid nivåer som liknar klinisk exponering inbegriper följande: Ranolazin var förenat med konvulsioner och förhöjd mortalitet hos
råttor och hundar vid plasmakoncentrationer som låg cirka 3 gånger högre än rekommenderad maximal klinisk dos.
Kroniska toxicitetsstudier på råttor indikerade att behandlingen var förenad med binjureförändringar vid exponeringar något högre än de som ses hos kliniska patienter. Denna effekt är förenad med förhöjda kolesterolhalter i plasma. Inga liknande förändringar har identifierats hos människor. Ingen effekt på binjurebarksaxeln noterades hos människor.
I långsiktiga carcinogenicitetsstudier med ranolazindoser på upp till 50 mg/kg/dygn (150 mg/m2/dygn) till möss och 150 mg/kg/dygn (900 mg/m2/dygn) till råttor sågs inga relevanta ökningar av incidensen för någon tumörtyp. Dessa doser är, på en
Tecken på embryonal och maternell toxicitet, men ej på teratogenicitet, sågs vid ranolazindoser på upp till 400 mg/kg/dygn (2 400 mg/m2/dygn) till råttor och 150 mg/kg/dygn (1 800 mg/m2/dygn) till kaniner. Dessa doser motsvarar 2,7 gånger respektive 2 gånger den maximala rekommenderade humandosen.
Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter av ranolazin med avseende på manlig eller kvinnlig fertilitet.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Hjälpämnen för alla ranolazin depottabletter:
Karnaubavax
Hypromellos
Magnesiumstearat
Mikrokristallin cellulosa
Natriumhydroxid
Titandioxid
Ytterligare hjälpämnen för 750 mg tablett: Glyceroltriacetat
Laktosmonohydrat
Blue #1/Briljantblått FCF Aluminium Lake (E133) och Yellow #5/Tartrazin Aluminium Lake (E102)
6.2 Inkompatibiliteter
Ej relevant
6.3 Hållbarhet
Blisterförpackning 5 år
Burk 4 år
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Blister av PVC/PVDC/aluminium med 15 eller 20 tabletter per blisterkarta. Varje ask innehåller 2, 3 eller 5 blisterkartor (30, 60 eller 100 tabletter) eller en
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion
Inga särskilda anvisningar
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare,
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
EU/1/08/462/005 60 tabletter i blisterförpackning
EU/1/08/462/006 60 tabletter i burk
EU/1/08/462/011 30 tabletter i blisterförpackning
EU/1/08/462/012 100 tabletter i blisterförpackning
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Datum för första godkännande: 09 juli 2008
Datum för förnyat godkännande: 6 mars 2013
- Olanzapine glenmark
- Maviret
- Integrilin
- Synagis
- Elocta
- Ribavirin teva pharma b.v.
Listade receptbelagda läkemedel:
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu
Kommentarer