Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rasilamlo (aliskiren / amlodipine) – Produktresumé - C09XA53

Updated on site: 09-Oct-2017

Namn på medicineringRasilamlo
ATC-kodC09XA53
Ämnealiskiren / amlodipine
TillverkareNovartis Europharm Ltd

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Rasilamlo 150 mg/5 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 150 mg aliskiren (som hemifumarat) och 5 mg amlodipin (som besylat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

 

 

 

Ljusgul, konvex, oval tablett med fasad kant, präglad med ”T2” på ena sidan och ”NVR” på andra

sidan.

 

 

för

försäljning

4.

KLINISKA UPPGIFTER

 

 

 

 

 

4.1

Terapeutiska indikationer

godkänt

 

 

 

 

 

 

Rasilamlo är indicerat för behandling av essentiell hypertoni hos vuxna patienter vars blodtryck inte

kontrolleras adekvat med enbart aliskiren eller amlodipin.

 

 

 

längre

 

 

 

4.2

Dosering och administreringssätt

 

 

 

Dosering

Rekommenderad dos av Rasilamlo är en tablett dagligen.

inte

Den antihypertensiva effekten inträder inom 1 vecka och ligger nära maximum efter ungefär

4 veckor. Om blodtrycket fortfarande inte är under kontroll efter 4 till 6 veckors behandling kan

dosen titreras upp till maximalt 300 mg aliskiren/10 mg amlodipin. Dosen bör anpassas individuellt

och justeras efter hur patienten svarar på behandlingen.

LäkemedletOm biverkningar relaterade till någon av de enskilda komponenterna skulle uppstå vilka kräver

Rasilamlo kan ges tillsammansär

med andra blodtryckssänkande läkemedel med undantag för

användning i kombination med angiotensinkonvertashämmare (ACE-hämmare) eller angiotensin-II- receptorblockerare (ARB) hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (glomerulär filtreringshastighet (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2) (se avsnitten 4.3, 4.4 och 5.1).

Dosering till patienter vars blodtryck inte kontrolleras adekvat med aliskiren eller amlodipin som monoterapi

Rasilamlo 150 mg/5 mg kan ges till patienter vars blodtryck inte kontrolleras adekvat med enbart aliskiren 150 mg eller amlodipin 5 mg.

dossänkning, kan patienten övergå till Rasilamlo innehållande en lägre dos av denna komponent för att uppnå samma blodtryckssänkande effekt.

Individuell dostitrering för var och en av de båda komponenterna kan rekommenderas före övergång till den fasta kombinationen. När det är kliniskt lämpligt och i linje med ovan beskrivna dosering kan en direkt övergång från monoterapi till den fasta kombinationen övervägas.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Ingen justering av den initiala dosen krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (GFR 89-60 ml/min/1,73 m2 respektive 59-30 ml/min/1,73 m2) (se avsnitten 4.4 och 5.2). Rasilamlo rekommenderas inte hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Nedsatt leverfunktion

Någon dosregim med amlodipin för patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion har inte försäljning

fastställts. Farmakokinetiken för amlodipin har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion, därför ska försiktighet iakttas då Rasilamlo ges till patienter med nedsatt leverfunktion.

Äldre personer (över 65 år)

Det finns endast begränsad erfarenhet av användning av Rasilamlo hos äldre, särskilt till patienter

75 år eller äldre. Särskild försiktighet ska därför iakttas med dessa patienter. Den rekommenderade

startdosen för aliskiren hos äldre patienter är 150 mg. Ingen kliniskt betydelsefull, ytterligare

blodtryckssänkning observeras genom att öka dosen till 300 mg hos majoriteten av äldre patienter.

Pediatrisk population

godkänt

för

 

Säkerhet och effekt för Rasilamlo för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Rasilamlo är kontraindicerat hos barn från födseln upp till 2 år och bör inte användas hos barn från 2 år upp till 6 år på grund av säkerhetsrisker till följd av överexponering av aliskiren (se avsnitt 4.3, 4.4, 5.2 och 5.3).

Administreringssätt

För oral användning. Tabletterna bör sväljaslängrehela med vatten. Rasilamlo ska tas en gång dagligen tillsammans med en lätt måltid, helst vid samma tidpunkt varje dag. Samtidigt intag av fruktjuice

och/eller drycker som innehåller växtextrakt (inklusive örtteer) ska undvikas (se avsnitt 4.5).

4.3 Kontraindikationer

 

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

 

eller mot andra dihydropyridinderivat.

 

Angioödem i samband med tidigare behandling med aliskiren.

 

 

är

Hereditärt eller idiopatisktinteangioödem.

 

Under andra och tredje trimestern vid graviditet (se avsnitt 4.6).

Läkemedlet

 

 

Samtidig användning av aliskiren med ciklosporin och itrakonazol, två mycket kraftiga

 

hämmare av P-glykoprotein (P-gp), och andra kraftiga hämmare av P-gp (t.ex. kinidin), är

 

kontraindicerat (se avsnitt 4.5).

 

Samtidig användning av Rasilamlo och en ACE-hämmare eller en ARB är kontraindicerad hos

 

patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se

 

avsnitt 4.5 och 5.1).

 

Svår hypotension.

 

Chock (inklusive kardiogen chock).

 

Obstruktion av utflöde från vänster kammare (t.ex. höggradig aortastenos).

 

Hemodynamiskt instabil hjärtsvikt efter akut hjärtinfarkt.

 

Barn från födseln upp till 2 år (se avsnitt 4.2 och 5.3).

4.4 Varningar och försiktighet

Allmänt

Om kraftig och ihållande diarré uppstår, bör behandlingen med Rasilamlo avbrytas (se avsnitt 4.8).

Liksom med alla antihypertensiva läkemedel kan en kraftig blodtryckssänkning hos patienter med ischemisk kardiopati eller ischemisk kardiovaskulär sjukdom leda till hjärtinfarkt eller stroke.

Säkerhet och effekt av amlodipin vid hypertensiv kris har inte fastställts.

rapporterats hos mottagliga individer, särskilt vid kombination av läkemedel som påverkar detta system (se avsnitt 5.1). Dubbel blockad av RAAS genom att kombinera aliskiren med en ACE- hämmare eller en ARB rekommenderas därför inte. Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

 

Hypotoni, synkope, stroke, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) har

Hjärtsvikt

försäljning

Kalciumkanalblockerare, däribland amlodipin, bör användas med försiktighetförtill patienter med

kronisk hjärtsvikt, eftersom de kan öka risken för framtida kardiovaskulära händelser och mortalitet.

 

godkänt

Det finns inga uppgifter om kardiovaskulär mortalitet och morbiditet för aliskiren hos patienter med

hjärtsvikt (se avsnitt 5.1).

 

Aliskiren bör användas med försiktighet till patienter med hjärtsvikt som behandlats med furosemid eller torasemid (se avsnitt 4.5).

Risk för symtomatisk hypotension

längre

 

Symtomatisk hypotension kan inträffa efter start av behandling med Rasilamlo i följande fall:

 

Patienter med markant dehydrering eller patienter med natriumförluster (t.ex. dem som får

 

höga doser av diuretika) eller

 

Samtidig användning av aliskiren och andra läkemedel som verkar på RAAS.

låg (0,2 %).

inte

Dehydrering eller natriumförlust ska åtgärdas före administrering av Rasilamlo eller också ska behandlingen inledas under noggrann medicinsk övervakning.I kontrollerade korttidsstudier av

patienter med okomplicerad hypertoni som behandlades med Rasilamlo var incidensen av hypotoni är LäkemedletNedsatt njurfunktion

Kliniska studier av aliskiren har inte utförts på hypertoniker med gravt nedsatt njurfunktion (serumkreatininvärde ≥ 150 μmol/l eller 1,70 mg/dl hos kvinnor och ≥ 177 μmol/l eller 2,00 mg/dl hos män och/eller uppskattad GFR < 30 ml/min/1,73 m2), patienter som tidigare genomgått dialysbehandling eller visat tecken på njursyndrom eller renovaskulär hypertoni. Rasilamlo rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Liksom för andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, bör man vara försiktig när Rasilamlo ges under betingelser som predisponerar för nedsatt njurfunktion såsom hypovolemi (t.ex. på grund av blodförlust, svår eller långvarig diarré, långvariga kräkningar osv.), hjärtsjukdom, leversjukdom, diabetes mellitus eller njursjukdom. Akut njursvikt, reversibel vid avbrytande av behandling, har rapporterats vid uppföljning efter godkännandet för försäljning hos patienter i riskzonen som fått aliskiren. Om tecken på njursvikt förekommer bör behandling med aliskiren omedelbart avbrytas.

Ökningar av kaliumnivån i serum har observerats efter marknadsföringsgodkännandet av aliskiren och dessa ökningar kan förvärras vid samtidig användning av andra läkemedel som verkar på RAAS eller av icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID). I enlighet med god medicinsk praxis, rekommenderas periodisk uppföljning av njurfunktionen inklusive serumelektrolytnivåer om samtidig administrering bedöms nödvändig.

Nedsatt leverfunktion

Amlodipins halveringstid är förlängd och AUC-värdena är högre hos patienter med nedsatt leverfunktion. Inga dosrekommendationer har fastställts. Försiktighet ska iakttas då Rasilamlo ges till patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitten 4.2 och 5.2).

Aorta- och mitralisklaffstenos, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Som vid andra kärlvidgande medel ska särskild försiktighet iakttas hos patienter som lider av aorta - eller mitralisklaffstenos eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Njurartärstenos

Anafylaktiska reaktioner har observerats under behandling med aliskiren efter marknadsföringsgodkännandet (se avsnitt 4.8). Liksom för andra läkemedel som påverkar renin-

Det finns inga kontrollerade kliniska data från användning av Rasilamlo på patienter med unilateral

eller bilateral njurartärstenos eller stenos vid en kvarvarande njure. Det finns emellertid, liksom för

andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, en ökad riskförsäljningför

njurinsufficiens, inklusive akut njursvikt, när patienter med njurartärstenos behandlas med aliskiren.

Därför bör försiktighet iakttas hos dessa patienter. Om njursvikt inträffar ska behandlingen avbrytas.

 

godkänt

för

Anafylatiska reaktioner och angioödem

 

 

 

angiotensin-aldosteronsystemet, har angioödem eller symtom som tyder på angioödem (svullnad av ansikte, läppar, svalg och/eller tunga) rapporterats hos patienter som behandlats med aliskiren.

Ett antal av dessa patienter hade angioödem eller symtom på angioödem i anamnesen, i några fall

efter behandling med andra läkemedel som kan orsaka angioödem, inklusive RAAS-blockerare

(angiotensinkonvertashämmare eller angiotensinreceptorblockerare) (se avsnitt 4.8).

Vid uppföljning efter marknadsintroduktion, har angioödem och angioödem-liknande reaktioner

 

 

inte

observerats när aliskiren administreradeslängretillsammans med ACE-hämmare eller ARB (se avsnitt 4.8).

Särskild försiktighet är nödvändig hos patienter med anlag för överkänslighet.

 

är

 

Patienter med angioödem i anamnesen kan löpa ökad risk för att drabbas av angioödem under

Läkemedlet

 

 

behandling med aliskiren (se avsnitten 4.3 och 4.8). Försiktighet ska därför iakttas vid förskrivning av aliskiren till patienter med angioödem i anamnesen och dessa patienter ska övervakas noggrant under behandlingen (se avsnitt 4.8), särskilt i början av behandlingen.

Om anafylaktiska reaktioner eller angioödem inträffar, ska behandling med Rasilamlo upphöra omgående och lämplig behandling och övervakning sättas in tills att tecken och symtom försvunnit helt och hållet. Patienterna bör informeras om att rapportera till läkare alla tecken som kan tyda på en allergisk reaktion, speciellt svårigheter i att andas eller svälja, svullnad av ansikte, extremiteter, ögon, läppar eller tunga. Om tungan, stämbanden eller struphuvudet påverkas ska adrenalin ges. Dessutom ska nödvändiga åtgärder vidtas för att upprätthålla öppna luftvägar.

Pediatrisk population

Aliskiren är ett substrat för P-glykoprotein (P-gp) och det finns en risk för överexponering av aliskiren hos barn med outvecklat P-gp läkemedelstransportsystem. Den ålder vid vilken transportsystemet är färdigutvecklat kan inte fastställas (se avsnitt 5.2 och 5.3). Därför är Rasilamlo kontraindicerat hos barn från födseln upp till 2 år och bör inte användas hos barn från 2 år upp till 6 år.

Begränsad säkerhetsdata finns tillgänglig från en farmakokinetikstudie vid behandling med aliskiren hos 39 hypertensiva barn från 6 år upp till 18 år (se avsnitt 4.8 och 5.2).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

komponenten hos friska frivilliga försökspersoner.

försäljning

Information om interaktioner för Rasilamlo

 

Inga studier av interaktioner med andra läkemedel har utförts på Rasilamlo. I detta avsnitt beskrivs därför de enskilda aktiva substansernas kända interaktioner med andra läkemedel.

Samtidig administrering av aliskiren och amlodipin medförde inga betydelsefulla skillnader i

farmakokinetisk exponering (AUC) vid steady state och maximal koncentration (Cmax) för någondera

Information om interaktioner för aliskiren

för

 

Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)

-Kraftiga hämmare av P-gp

I en läkemedelsinteraktionsstudie på friska frivilliga visades att enkeldoser av ciklosporin (200 och

600 mg) ökar Cmax för aliskiren 75 mg med ungefär en faktor 2,5 och AUC med ungefär en faktor 5. Ökningen kan vara större med högre doser av aliskiren. Hos friska personer ökar itrakonazol

(100 mg) AUC och Cmax för aliskiren (150 mg) med en faktor 6,5 respektiver en faktor 5,8. Därför är

samtidig behandling med aliskiren och kraftiga hämmare av P-gp kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

 

 

 

godkänt

Inte rekommenderat (se avsnitt 4.2)

 

 

-

Fruktjuice och drycker som innehåller växtextrakt

 

 

längre

 

Intag av fruktjuice med aliskiren resulterade i en minskning av AUC och Cmax för aliskiren. Samtidigt intag av grapefruktjuice med aliskiren 150 mg resulterade i en 61 % minskning av AUC för aliskiren och samtidigt intag av aliskireninte300 mg resulterade i en 38 % minskning av AUC för aliskiren.

Samtidigt intag av apelsin- eller äppeljuice med aliskiren 150 mg resulterade i en 62 % respektive 63 % minskning av AUC för aliskiren. Denna minskning beror sannolikt på en hämning av organiskt, anjontransporterat, polypeptidär -medierat upptag av aliskiren med innehållsämnen i fruktjuice i mag-

tarmkanalen. Därför ska fruktjuice inte tas tillsammans med Rasilamlo, på grund av risken för Läkemedletterapisvikt. Effekten på absorptionen av aliskiren hos drycker som innehåller växtextrakt (inklusive

örtteer) har inte undersökts. Däremot är föreningar som potentiellt hämmar organiskt anjonstransporterat, polypeptid-medierat upptag av aliskiren vanligt förekommande i frukt, grönsaker och många andra vegetabiliska produkter. Därför bör drycker som innehåller växtextrakt, inklusive örtteer, inte tas tillsammans med Rasilamlo.

Dubbel blockad av RAAS med aliskiren, ARB eller ACE-hämmare

Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, stroke, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, ARB eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).

Vid samtidig användning krävs försiktighet

-Interaktioner med P-gp

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) har i prekliniska studier konstaterats vara det huvudsakliga aktiva transportsystemet involverat i absorption i tarmen och utsöndring via gallan av aliskiren (se avsnitt 5.2). Rifampicin, som är en inducerare av P-gp, minskade aliskirens biotillgänglighet med omkring 50 % i en klinisk studie. Andra inducerare av P-gp (Johannesört) skulle kunna minska biotillgängligheten av aliskiren. Även om detta inte har undersökts för aliskiren, är det känt att P-gp också kontrollerar vävnadsupptag för en mängd av substrat och hämmare av P-gp kan öka vävnad- till-plasmakoncentrationsförhållandena. Hämmare av P-gp kan därför öka vävnadsnivåerna mer än plasmanivåerna. Potentialen för läkemedelsinteraktioner relaterade till P-gp kommer troligen att bero på graden av hämning av denna transportör.

-Måttliga hämmare av P-gp

uppnås om dosen av aliskiren fördubblades. Doser av aliskiren upp till 600 mg, ellerförsäljningtvå gånger den högsta rekommenderade terapeutiska dosen, har tolererats väl i kontrollerade kliniska studier.

Samtidig behandling med ketokonazol (200 mg) eller verapamil (240 mg) och aliskiren (300 mg)

resulterade i en 76 % respektive 97 % ökning av AUC för aliskiren. Förändringen i plasmanivåer för aliskiren i närvaro av ketokonazol eller verapamil förväntas vara inom det intervall, som skulle

Prekliniska studier indikerar att samtidig administrering av aliskiren och ketokonazol förbättrar

gastrointestinal absorption av aliskiren och minskar biliär utsöndring. Försiktighet ska därför iakttas

vid samtidig behandling med aliskiren och ketokonazol, verapamil eller andra måttliga hämmare av

P-gp (klaritromycin, telitromycin, erytromycin, amiodaron).

för

 

-

Läkemedel som påverkar kaliumnivåerna i serum

 

Samtidig användning av andra substanser, som påverkar RAAS, av NSAID eller av substanser som

ökar kaliumnivåerna i serum (t ex kaliumsparande diuretika, kaliumtillägg, saltersättningar som

innehåller kalium, heparin) kan leda till ökning av kaliumnivåer i serum. Om samtidig behandling

med dessa läkemedel, som påverkar serumkaliumnivåer, är nödvändig ska försiktighet iakttas.

 

 

godkänt

 

-

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID)

 

 

längre

 

 

Liksom andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, kan NSAID minska den

antihypertensiva effekten av aliskiren. Hos vissa patienter med nedsatt njurfunktion (dehydrerade

patienter eller äldre patienter) kan samtidig behandling med aliskiren och NSAID resultera i ytterligare försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt, som vanligtvis är reversibel. Därför kräver kombinationen av aliskiren med NSAID försiktighet, särskilt hos äldre patienter.

-

Furosemid och torasemid

 

inte

Oral administrering av aliskiren samtidigt med furosemid hade ingen effekt på aliskirens

farmakokinetik men minskadeär

exponeringen för furosemid med 20-30 % (aliskirens effekt på

intramuskulärt eller intravenöst administrerat furosemid har inte studerats). Efter upprepade doser

Läkemedletfurosemid (60 mg/dag) givet tillsammans med aliskiren (300 mg/dag) till patienter med hjärtsvikt minskade natriumutsöndringen i urinen och urinvolymen under de första 4 timmarna med 31 %

respektive 24 % jämfört med enbart furosemidbehandling.Medelvikten hos patienter som behandlades med furosemid och samtidigt 300 mg aliskiren (84,6 kg) var högre än vikten hos patienter som behandlades enbart med furosimid (83,4 kg). När furosemid administrerades samtidigt med aliskiren 150 mg/dag noterades mindre förändringar i furosemids farmakokinetik och effekt.

Den kliniska data som finns tillgänglig tyder inte på att högre doser av torasemid användes efter samtidig administrering med aliskiren. Renal utsöndring av torasemid är känd för att medieras av organiska anjontransportörer (AOTs). Aliskiren elimineras till en liten del renalt och endast 0,6% av dosen aliskiren kan återfinnas i unrinen efter oral administrering (se avsnitt 5.2). Eftersom aliskiren har visat sig vara ett substrat för den organiska, anjontransporterande polypeptiden 1A2 (OATP1A2) (se interaktion med organisk, anjontransporterad polypeptid (OATP-hämmare) kan aliskiren potentiellt sett minska exponeringen av toresemid i plasma genom att störa absorptionsprocessen.

Övervakning av furosemids eller torasemids effekter vid behandlingsstart och vid justering av furosemid-, torasemid- eller aliskirenterapin rekommenderas därför hos patienter som behandlas med både aliskiren och oralt furosemid eller torasemid för att undvika förändringar i extracellulär vätskevolym och eventuellt situationer med övermängd av vätska (se avsnitt 4.4).

-Warfarin

Aliskirens effekter på farmakokinetiken för warfarin har inte utvärderats.

-Födointag

Måltider (med ett lågt eller högt fettinnehåll) har visat sig minska absorptionen av aliskiren avsevärt (se avsnitt 4.2). Tillgängliga kliniska data tyder inte på en additiv effekt av olika typer av livsmedel och/eller drycker. Däremot har inte risken för minskad biotillgänglighet av aliskiren på grund av additiv effekt studerats och kan därför inte uteslutas. Samtidigt intag av aliskiren med fruktjuice eller drycker som innehåller växtextrakt, inlusive örtteer, ska undvikas.

Inga interaktioner

 

 

 

 

-

Substanser som har undersökts i kliniska farmakokinetikstudier av aliskiren inkluderar

 

acenokumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat och

 

hydroklortiazid. Inga interaktioner identifierats.

för

försäljning

 

 

-

Samtidig administrering av aliskiren och antingen metformin (↓28 %), amlodipin (↑29 %) eller

 

 

 

godkänt

 

 

 

cimetidin (↑19 %) ledde till förändrade Cmax- eller AUC-värden för aliskiren om 20-30 %.

 

Vid administrering tillsammans med atorvastatin ökade AUC- och Cmax-värdena för aliskiren

 

vid steady state med 50 %. Samtidig administrering av aliskiren hade ingen signifikant

 

påverkan på farmakokinetiken hos atorvastatin, metformin eller amlodipin. Därför behöver inte

 

dosen justeras för aliskiren eller dessa samtidigt administrerade läkemedel.

 

 

 

längre

 

 

 

-

Aliskiren kan minska biotillgängligheten något för digoxin och verapamil.

 

-

CYP450-interaktioner

 

 

 

 

Aliskiren hämmar inte CYP450-isoenzymerna CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 och 3A.

Aliskiren inducerar inte CYP3A4. Därför förväntas inte aliskiren påverka den systemiska

tillgängligheten av substanser som hämmar, inducerar eller metaboliseras av dessa enzymer. Aliskiren

 

inte

 

 

 

 

metaboliseras minimalt av cytokrom P450-enzymerna. Därför förväntas inga interaktioner på grund

av hämning eller inducering av CYP450-isoenzymer. CYP3A4-hämmare påverkar emellertid även

ofta P-gp. En ökad exponering för aliskiren kan därför förväntas vid samtidig behandling med

CYP3A4-hämmare, som även hämmare P-gp (se andra P-gp referenser i avsnitt 4.5).

Läkemedlet

 

 

 

 

-

Substrat för ellerärsvaga hämmare av P-gp

 

 

 

Inga relevanta interaktioner har observerats med atenolol, digoxin eller cimetidin. Givet tillsammans med atorvastatin (80 mg), ökade AUC och Cmax för aliskiren (300 mg) vid steady-state med 50 %. Hos försöksdjur har det visat sig att P-gp är av avgörande betydelse för aliskiren biotillgänglighet. P- gp-inducerare (johannesört, rifampicin) kan därför minska biotillgängligheten för aliskiren.

- Hämmare av organisk, anjontransporterad polypeptid (OATP-hämmare)

Prekliniska studier indikerar att aliskiren kan vara ett substrat för organiska, anjontransporterande polypeptider. Därför finns det en möjlighet för interaktioner mellan OATP-hämmare och aliskiren vid samtidig administrering (se interaktion med fruktjuice).

Inga interaktioner

Information om interaktioner för amlodipin

Effekter av andra läkemedel på amlodipin

Nödvändiga försiktighetsåtgärder vid samtidig användning

-CYP3A4-hämmare

Samtidig användning av amlodipin med starka eller måttliga CYP34-hämmare (proteashämmare, azolantimykolytika, makrolider så som erytromycin eller klaritromycin, verapamil eller diltiazem) kan ge upphov till signifikanta ökningar i exponering av amlodipin. De kliniska effekterna av dessa farmakokinetiska variationer kan vara mer uttalad hos äldre. Klinisk övervakning och dosjusteringar kan därför vara nödvändigt.

-CYP3A4-inducerare

Inga data finns tillgängliga om angående effekten av CYP3A4-inducerare på amlodipin.försäljningSamtidig användning av CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, hypericum perforatum) kan ge lägre

plasmakoncentration av amlodipin. Amlodipin ska användas med försiktighet tillsammans med CYP3A4-inducerare.

-Grapefruktjuice

Administrering av amlodipin med grapefrukt eller grapefruktjuice rekommenderas inte eftersom biotillgängligheten kan öka hos vissa patienter, vilket resulterar i ökade blodtryckssänkandeför effekter.

-Dantrolen (infusion)

Hos djur har letalt ventrikelflimmer och kardiovaskulär kollaps observerats i samband med hyperkalemi efter intravenös administrering av verapamil och dantrolen. På grund av risken för hyperkalemi rekommenderas att undvika samtidig administrering av kalciumantagonister och amlodipin till patienter som är känsliga för malign hypertermi och vid behandling av malign hypertermi.

Effekter av amlodipin på andra läkemedel

godkänt

-

 

 

De blodtryckssänkande effekterna av amlodipin ökar den blodtryckssänkande effekten av

 

andra blodtryckssänkande läkemedel.

 

-

Samtidig administrering av multipla doser av 10 mg amlodipin med 80 mg simvastatin

 

resulterade i en 77 % ökning i exponeringen av simvastatin jämfört med simvastatin ensamt.

 

 

längre

 

 

Det rekommenderas att begränsa dosen av simvastatin till 20 mg dagligen hos patienter som

 

inte

 

 

 

behandlas med amlodipin.

 

 

-I kliniska interaktionsstudier påverkade inte amlodipin de farmakokinetiska egenskaperna för atorvastatin, digoxin, warfarin eller ciklosporin.är

Läkemedlet4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/Födelsekontroll hos män och kvinnor

Läkare som förskriver Rasilamlo ska informera fertila kvinnor om de potentiella riskerna vid graviditet. Övergång till lämplig alternativ hypertonibehandling bör göras innan en planerad graviditet eftersom Rasilamlo inte ska användas av kvinnor som planerar att bli gravida.

Graviditet

Data från behandling av gravida kvinnor med aliskiren saknas. Aliskiren har inte visat teratogen effekt hos råtta eller kanin (se avsnitt 5.3). Andra substanser som verkar direkt på RAAS har orsakat grava fostermissbildningar och neonatal död. Liksom andra läkemedel som verkar direkt på RAAS, ska aliskiren inte användas under första trimestern av graviditeten och är kontraindicerat under den andra och tredje trimestern (se avsnitt 4.3).

Säkerheten av amlodipin under graviditet har inte fastställts. Reproduktionsstudier på råtta har inte visat någon toxicitet med undantag för försenad förlossningsdag och utdragen förlossning vid doser 50 gånger större än den maximala rekommenderade dosen för människa (se avsnitt 5.3). Användning under graviditet rekommenderas endast när det inte finns något säkrare alternativ och när sjukdomen i sig medför större risk för mamman och fostret.

Rasilamlo ska inte användas under den första graviditetstrimestern. Rasilamlo är kontraindicerat under den andra och tredje trimestern (se avsnitt 4.3).

Om graviditet konstateras under behandlingen ska Rasilamlo sättas ut så snart som möjligt.

 

 

 

försäljning

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med

Rasilamlo efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med

behandling för kvinnan.

godkänt

för

 

 

 

Fertilitet

 

 

 

 

 

Det finns inga kliniska data på fertilitet vid användning av Rasilamlo.

 

 

Amning

Det är okänt om aliskiren och/eller amlodipin utsöndras i bröstmjölk. Aliskiren har återfunnits i mjölken hos digivande råttor.

Eftersom information om utsöndring av aliskiren och amlodipin i mjölken hos människa och djur är otillräcklig eller begränsad kan en risk för nyfödda/spädbarn inte uteslutas. Kvinnor som ammar rekommenderas därför inte använda Rasilamlo.

Reversibla biokemiska förändringar i spermiers huvud har rapporterats hos vissa patienter som

behandlats med kalciumantagonister. Kliniska data om amlodipins eventuella effekt på fertiliteten är

otillräckliga. I en studie på råttor sågs negativa effekter på manlig fertilitet (se avsnitt 5.3).

Fertiliteten hos råtta var opåverkad vid aliskirendoser på upp till 250 mg/kg/dag (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Vid framförande av fordon eller användandelängreav maskiner måste hänsyn tas till att yrsel eller dåsighet

emellanåt kan uppträda när man tar Rasilamlo.

Amlodipin kan ha mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

 

inte

Om patienter som tar amlodipin lider av yrsel, huvudvärk, trötthet eller illamående kan

reaktionsförmågan vara nedsatt.

är

 

Läkemedlettidigare rapporterats med någon av de enskilda komponenterna i Rasilamlo (aliskiren och amlodipin)

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen för Rasilamlo, som presenteras nedan, baseras på kliniska studier som utförts på Rasilamlo samt den kända säkerhetsprofilen för de enskilda komponenterna aliskiren och amlodipin. Säkerhetsinformationen för Rasilamlo till patienter 75 år och äldre är begränsad.

De vanligaste biverkningarna för Rasilamlo är hypotoni och perifera ödem. Biverkningarna som

och som är inkluderade i sammanfattningen av biverkningar i tabellform kan uppträda med Rasilamlo.

Sammanfattning av biverkningar i tabellform:

Biverkningarna redovisas efter frekvens med de vanligaste först. Följande indelning tillämpas: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta

(≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. De biverkningar som observerats med Rasilamlo eller med monoterapi med en eller båda substanserna är inkluderade i tabellen nedan. För biverkningar som observerats för mer än en substans i en fast doskombination är den högsta frekvensen angiven i tabellen nedan.

Blodet och lymfsystemet

Mycket sällsynta

Immunsystemet

Sällsynta

Mycket sällsynta

Metabolism och nutrition

Mycket sällsynta

Psykiska störningar

Mindre vanliga

Sällsynta

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Mindre vanliga

Mycket sällsynta

 

Ögon

 

Mindre vanliga

 

Öron och balansorgan

Mindre vanliga

 

Ingen känd frekvens

 

Hjärtat

 

Vanliga

 

Mycket sällsynta

är

Blodkärl

Läkemedlet

 

Vanliga

 

Mycket sällsynta

 

Andningsvägar, bröstkorg

Mindre vanliga

 

Magtarmkanalen

 

Vanliga

 

Mindre vanliga

 

Mycket sällsynta

 

Lever och gallvägar

 

inte

längre

 

ochmediastinum

Leukopeniam, trombocytopeniam

Anafylaktisk reaktiona,

försäljning

överkänslighetsreaktionera

Allergiska reaktioneram

Hyperglykemiam

 

am

 

Insomnia , humörsvängningar (inklusive

ångest)am, depressionam

 

Förvirringam

för

 

 

 

Dåsighetam, huvudvärk (särskilt i början av

behandlingen)am

 

 

Tremoram, smakstörningaram, svimningam,

hypoestesiam, parestesiam

 

Hypertoniam, perifer neuropatiam

godkänt

 

 

Synrubbningar (inklusive dubbelseende)am

Tinnitusam

Vertigoa

Yrsela,am, hjärtklappninga,am, perifert ödemc,a,am*

Hjärtinfarktam, arytmi (inklusive bradykardi, ventrikulär takykardi och förmaksflimmer)am

Rodnadam, hypotonic,a,am

Vaskulitam

Dyspnéa, am, rinitam, hostaa,am

Diarréa, magsmärtoram, illamåendea,am

Kräkningara,am, dyspepsiam, förändrade tarmvanor (inklusive diarré och förstoppning)am, muntorrhetam

Pankreatitam, gastritam, gingival hyperplasiam

Mycket sällsynta

Hepatita,am, gulsota,am, förhöjda leverenzymer (för

 

det mesta förenat med kolestas)am

Ingen känd frekvens

Leverpåverkana,**, leversvikta,***

 

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Allvarliga hudbiverkningar (SCAR, serious

 

 

 

 

 

cutaneous adverse reaction) inklusive Steven-

 

 

 

 

 

Johnsons syndroma, toxisk epidermal nekrolys

 

 

 

 

 

(TEN)a, orala slemhinnereaktionera, utslaga,am,

 

 

 

 

 

pruritusa,am, urtikariaa,am, håravfall am, purpuraam,

 

 

 

 

 

pigmentförlusteram, svettningam, exantemam

 

 

Sällsynta

 

 

Angioödema, erytema

 

 

 

 

Mycket sällsynta

 

 

Erythema multiformeam, exfoliativ dermatitam,

 

 

 

 

 

Stevens-Johnson syndromam, Quinckes ödemam,

 

 

 

 

 

ljuskänslighetam

 

 

 

 

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

 

 

 

 

Vanliga

 

 

Artralgia,am, ankelsvullnadam

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Myalgiam, muskelkramperam, ryggvärkam

 

 

Njurar och urinvägar

 

 

 

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Akut njursvikta, nedsatt njurfunktiona,

 

 

 

 

 

urineringsbesväram, nokturiam, ökad

 

 

 

 

 

urineringsfrekvensam

 

försäljning

 

 

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

 

 

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Impotensam, gynekomastiam

 

 

 

Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället

för

 

 

 

Vanliga

 

 

Trötthetam

 

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Bröstsmärtaam, svaghetam, smärtaam,

 

 

 

 

 

sjukdomskänslaam

 

 

 

 

Undersökningar

 

 

 

 

 

 

 

Vanliga

 

 

Hyperkalemia

 

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Förhöjt leverenzyma, viktökningam,

 

 

 

 

 

am

 

 

 

 

 

 

 

godkänt

 

 

 

 

 

 

 

viktminskning

 

 

 

 

Sällsynta

 

 

Sänkt hemoglobina, sänkt hematokrita, förhöjt

 

 

 

 

 

kreatinina

 

 

 

 

Ingen känd frekvens:

 

 

Hyponatremia

 

 

 

 

c Biverkningar observerade med Rasilamlo.

 

 

 

 

 

a Biverkningar observerade med monoterapilängremed aliskiren.

 

 

 

 

am Biverkningar observerade med monoterapi med amlodipin.

 

 

 

 

* Perifert ödem är en känd och dosberoende biverkning av amlodipin och har även rapporterats för

 

aliskiren efter försäljningsstarten. Den vanligaste biverkningen av Rasilamlo i kliniska prövningar var

 

 

 

inte

 

 

 

 

 

perifert ödem, som uppträdde mera sällan eller lika ofta som vid motsvarande amlodipindoser men

 

oftare än med aliskiren.

 

 

 

 

 

 

 

är

 

 

 

 

 

 

**Enstaka fall av leverpåverkan med kliniska symtom och labprover som visar på en markant

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

leverfunktionsnedsättning.

***Inklusive ett fall av ”fulminant leversvikt” rapporterad efter marknadsföring, för vilket ett orsakssamband med aliskiren inte kan uteslutas.

Ytterligare information om de enskilda komponenterna

Biverkningar som tidigare rapporterats för en av de ingående komponenterna kan uppträda med Rasilamlo, även om de inte observerats vid kliniska prövningar.

Aliskiren

Beskrivning av utvalda biverkningar:

Överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaktiska reaktioner och angioödem har förekommit vid behandling med aliskiren.

I kontrollerade kliniska studier har angioödem och överkänslighetsreaktioner förekommit i sällsynta fall under behandling med aliskiren i en omfattning som är jämförbar med behandling med placebo eller jämförelseläkemedel.

Fall av angioödem eller angioödemliknande symtom (svullnad av ansikte, läppar, svalg och/eller tunga) har också rapporterats vid uppföljning efter godkännandet för försäljning. Av dessa patienter hade flera tidigare haft angioödem eller angioödemliknande symtom, i vissa fall i samband med administrering av andra läkemedel som man vet orsakar angioödem, inklusive RAAS-blockerare (ACE-hämmare eller ARB).

Efter marknadsföringsgodkännandet, har fall av angioödem och angioödem-liknande reaktioner rapporterats när aliskiren administrerats tillsammans med ACE-hämmare eller ARB.

Överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaktiska reaktioner har också rapporteratsförsäljningefter godkännandet för försäljning (se avsnitt 4.4).

Om några tecken som tyder på en överkänslighetsreaktion eller angioödem (framförallt svårigheter att andas eller svälja, hudutslag, klåda, nässelfeber eller svullnad av ansikte, extremiteter, ögon, läppar och/eller tunga, yrsel) inträffar, ska patienten avbryta behandlingen och kontakta läkare (se avsnitt 4.4).

Artralgi har rapporterats efter godkännandet för försäljning. I vissa fall inträffade det som en del av en överkänslighetsreaktion.

 

för

Vid uppföljning efter godkännandet för försäljning har nedsatt njurfunktion och fall av akut njursvikt

rapporterats hos patienter i riskzonen (se avsnitt 4.4).

 

godkänt

 

Laboratoriefynd

I kontrollerade kliniska prövningar med aliskiren var kliniskt relevanta förändringar i de vanliga laboratorieparametrarna mindre vanliga. I kliniska studier på hypertoniker hade aliskiren inga

behandlingen på grund av anemi. Dennalängreeffekt ses också med andra läkemedelsprodukter som påverkar RAAS, såsom ACE-hämmare och ARB.

kliniskt viktiga effekter på totalkolesterol, HDL-C, fastetriglycerider, fasteglukos eller urinsyra.

Hemoglobin och hematokrit: Små minskningar i hemoglobin- och hematokritvärdena (med i

genomsnitt cirka 0,05 mmol/l respektive 0,16 volymprocent) har observerats. Inga patienter avbröt

Serumkalium: Seriumkaliumökningar har observerats med aliskiren och dessa kan förvärras vid

samtidig användning av andra substanser som verkar på RAAS eller av NSAID. I enlighet med god

medicinsk praxis, rekommenderas periodisk uppföljning av njurfunktionen inklusive

 

inte

serumelektrolytnivåer om samtidig administrering bedöms nödvändig.

är

 

LäkemedletPediatrisk population

Baserat på den begränsade mängden säkerhetsdata erhållen från en farmakokinetisk studie av aliskirenbehandling hos 39 hepertensiva barn 6-17 år gamla förväntas frekvensen, typen och allvarlighetsgraden av biverkningar hos barn vara jämförbar med den man sett hos vuxna. Liksom för andra RAAS blockerare är huvudverkt en vanlig biverkan hos barn behandlade med aliskiren.

Amlodipin

Exceptionella fall av extrapyramidalt syndrom har rapporterats.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Symtom

Erfarenhet från överdosering av Rasilamlo saknas. Det troligaste tecknet på överdosering av Rasilamlo torde vara hypotoni, beroende på aliskirens och amlodipins hypertensiva effekt.

När det gäller aliskiren, torde det vanligaste tecknet på överdosering vara hypotoni, beroende på aliskirens antihypertensiva effekt.

När det gäller amlodipin, tyder tillgängliga uppgifter på att grov överdosering kan leda till omfattande, svår perifer kärlvidgning och eventuellt reflextakykardi. Markant och förlängd, förmodligen systemisk hypotoni upp till och inkluderande chock med dödlig utgång har rapporterats med amlodipin.

Behandling

Om symtomatisk hypotoni skulle inträffa med Rasilamlo bör stödjande behandling insättas.

Magsköljning kan ge resultat i vissa fall. Hos friska frivilliga har användningen av kol upp till 2 timmar efter administrering av amlodipin 10 mg visat sig minska absorptionshastigheten av amlodipin.

Kliniskt signifikant hypotoni på grund av överdosering av amlodipin kräver aktivt kardiovaskulärt

stöd inkluderat frekvent övervakning av hjärt- och andningsfunktionen, upphöjandeförsäljningav extremiteterna

samt uppmärksamhet avseende volym av cirkulationsvätska och urinproduktion.

 

för

En vasokonstriktor kan vara till hjälp vid återställande av vaskulär kondition och blodtryck, förutsatt

att det inte finns någon kontraindikation för dess användning. Intravenöst kalciumglukonat kan vara

till nytta för att reversera effekterna av kalciumkanalblockad.

 

godkänt

 

Eftersom amlodipin är kraftigt proteinbundet är dialys förmodligen inte till nytta.

I en studie utförd på patienter med terminal njursvikt (ESRD) som får hemodialys, var

dialysclearance av aliskiren lågt (< 2 % av oral clearance). Därför är dialys inte tillräckligt för att

 

inte

behandla överexponering av aliskiren.längre

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

Läkemedlet

5.1

Farmakodynamiskaäregenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel som påverkar renin-angiotensinsystemet, reninhämmare, ATC-kod: C09XA53.

I Rasilamlo kombineras två antihypertensiva föreningar vars verkningsmekanismer kompletterar varandra för att kontrollera blodtrycket hos patienter med essentiell hypertoni. Aliskiren hör till klassen direkta reninhämmare medan amlodipin hör till klassen kalciumantagonister.

Rasilamlo

Användningen av en kombinerad behandling med aliskiren och amlodipin grundas på de två läkemedelsprodukternas verkan på olika men kompletterande system som styr blodtrycket. Kalciumkanalblockerare verkar genom att förhindra inflödet av kalcium till kärlväggarnas glatta muskelceller och förhindrar därmed muskelcellskontraktion och vasokonstriktion. Reninhämmare undertrycker reninets enzymatiska aktivitet och blockerar därmed bildandet av angiotensin II, den viktigaste effektormolekylen för renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS). Angiotensin II orsakar vasokonstriktion och återupptag av natrium och vatten. Amlodipin hämmar därmed direkt

amlodipin på dessa viktiga blodtrycksreglerande faktorer (vasokonstriktion och RAAS-medierade hypertensiva effekter) ger bättre blodtryckssänkande effekt än monoterapi.

vasokonstriktion och minskar kärlmotståndet, medan aliskiren genom att kontrollera produktionen av angiotensin II också kan hämma vasokonstriktion men dessutom förändrar vatten/natriumförsäljning-balansen i riktning mot de nivåer som krävs för ett normalt blodtryck. Den kombinerade verkan av aliskiren och

Rasilamlo studerades i flera aktiva och placebokontrollerade prövningar som omfattade

5 570 hypertoniker med lätt till måttlig hypertoni (diastoliskt blodtryck mellan 90 mmHg och 109 mmHg).

Hos hypertoniker som inte kontrolleras av de ingående komponenterna var för sig, gav administrering av Rasilamlo en gång dagligen dosberoende, kliniskt betydelsefull sänkning av såväl systoliskt som

diastoliskt blodtryck.

för

När det ges till patienter vars blodtryck inte kontrollerasgodkäntadekvat av antingen aliskiren eller

amlodipin, ger Rasilamlo större blodtryckssänkning efter en veckas behandling än de ingående komponenterna var för sig och en nära maximal effekt uppnås efter fyra veckors behandling.

I en studie av 820 randomiserade patienter som inte svarat adekvat på behandling med aliskiren

300 mg gav kombinationen aliskiren/amlodipin 300 mg/10 mg en sänkning av genomsnittligt

systoliskt/diastoliskt blodtryck med 18,0/13,1 mmHg, vilket var signifikant mer än aliskiren 300 mg

som monoterapi. Doskombinationen 300 mg/5 mg gav också statistiskt signifikant större

blodtryckssänkning än aliskiren 300 mg som monoterapi. I en subgrupp av 584 patienter, gav

kombinationen av aliskiren/amlodipin ytterligare systolisk/diastolisk blodtryckssänkning på

7,9/4,8 mmHg och 11,7/7,7 mmHg för styrkorna 300 mg/5 mg respektive 300 mg/10 mg jämfört med

 

 

inte

aliskiren 300 mg (undergruppen bestårlängreav patienter utan avvikande värden, som definieras som

skillnad i systoliskt blodtryck (SBP) ≥ 10 mmHg som utgångs- eller slutvärde).

 

är

 

I en studie av 847 randomiserade patienter som inte svarat adekvat på behandling med amlodipin

10 mg gav kombinationen aliskiren/amlodipin 150 mg/10 mg och 300 mg/10 mg en sänkning av

Läkemedlet

 

 

genomsnittligt systoliskt/diastoliskt blodtryck med 11,0/9,0 mmHg respektive 14,4/11,0 mmHg, vilket var statistiskt mer än amlodipin 10 mg som monoterapi. en subgrupp på 549 patienter, gav kombinationen av aliskiren/amlodipin skapat systolisk/diastolisk blodtryckssänkning på

4,0/2,2 mmHg och 7,6/4,7 mmHg för styrkorna 150 mg/10 mg respektive 300 mg/10 mg jämfört med amlodipin 10 mg (undergruppen består av patienter utan avvikande värden, som definieras som skillnad i systoliskt blodtryck (SBP) ≥ 10 mmHg som utgångs- eller slutvärde).

I en annan studie av 545 randomiserade patienter som inte svarat adekvat på behandling med 5 mg amlodipin, gav kombinationen aliskiren/amlodipin 150 mg/5 mg större blodtryckssänkning än för de patienter som stod kvar på amlodipin 5 mg.

I en 8-veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, faktoriell studie med parallella grupper med 1 688 randomiserade patienter med mild till måttlig hypertoni, gav behandling med Rasilamlo i doser från 150 mg/5 mg till 300 mg/10 mg dosberoende, kliniskt betydelsefull genomsnittlig blodtryckssänkning (systoliskt/diastoliskt) på mellan 20,6/14,0 mmHg respektive 23,9/16,5 mmHg, jämfört med 15,4/10,2 mmHg för aliskiren 300 mg, 21,0/13,8 mmHg för amlodipin 10 mg och 6,8/5,4 mmHg för placebo i en population av patienter med ett genomsnittligt utgångsvärde blodtryck 157,3/99,7 mmHg. Dessa var statistiskt signifikanta jämfört med placebo och aliskiren för alla doser. Dessa blodtryckssänkningar med kombinationen bibehölls under hela 24-

≥ 10 mmHg som utgångs- eller slutvärde).

timmars dosintervallet. I en subgrupp av 1 069 patienter, gav Rasilamlo en genomsnittlig blodtryckssänkning (systoliskt/diastoliskt) på mellan 20,6/13,6 mmHg och 24,2/17,3försäljningmmHg (undergrupp av patienter utan avvikande värden, som definieras som systoliskt blodtryck (SBP)

Säkerheten för Rasilamlo har utvärderats i studier på upp till ett års duration.

Rasilamlos effekt på mortalitet av alla orsaker samt kardiovaskulär mortalitet och på kardiovaskulär morbiditet och skador på målorganen är ännu okänd.

Rasilamlo har getts till över 2 800 patienter i avslutade kliniska prövningar, varav 372 patienter behandlades under ett år eller längre. Behandling med Rasilamlo i doser på upp till 300 mg/10 mg

utanför de kända biverkningarna av de ingående komponenterna administrerade som monoterapi. I en dubbelblind, randomiserad och placebokontrollerad studie av 1 688 patienter med lätt eller måttlig hypertoni, avbröts behandlingen på grund av en klinisk biverkning hos 1,7 % av patienterna som fick Rasilamlo och 1,5 % av patienterna som fick placebo.

hade en total biverkningsincidens som var jämförbar med de ingående komponenterna administrerade

 

för

som monoterapi. Biverkningsincidensen visade inget samband med kön, ålder, BMI eller etnisk

tillhörighet. Inga nya biverkningar uppträdde specifikt vid behandling med Rasilamlo, som låg

godkänt

 

Aliskiren

Aliskiren är en oralt aktiv, icke-peptid, potent och selektiv, direkt hämmare av humant.

Genom hämning av enzymet renin, hämmar aliskiren RAAS vid aktiveringspunkten, varvid

omvandlingen av angiotensinogen till angiotensin I blockeras och nivåerna av angiotensin I och

 

 

inte

 

angiotensin II minskar. Medan andra läkemedelsprodukterlängre

som hämmar RAAS (ACE-hämmare och

angiotensin II-receptorblockerare (ARB)) orsakar en stegring i plasmareninaktiviteten (PRA) som

kompensation, minskar PRA med 50-80 % vid behandling av hypertoniker med aliskiren. Liknande

 

är

 

 

minskningar sågs när aliskiren kombinerades med andra antihypertensiva läkemedelsprodukter. Den

kliniska betydelsen av skillnaderna i PRA-effekt är för närvarande inte känd.

Läkemedlet

 

 

 

Hypertoni

 

 

 

Hos hypertoniker som fick 150 mg och 300 mg aliskiren en gång om dagen sågs dosberoende minskningar i både det systoliska och diastoliska blodtrycket, vilka kvarstod under hela dosintervallet om 24 timmar (kvarvarande nytta tidigt på morgonen), med genomsnittligt maximal- dal-förhållande för diastolisk respons om upp till 98 % för 300 mg-dosen. Efter 2 veckor observerades 85-90 % av den maximala blodtryckssänkande effekten. Den blodtryckssänkande effekten styrktes under långtidsbehandling och var oberoende av ålder, kön, BMI och etnisk tillhörighet. Aliskiren har studerats hos 1 864 patienter 65 år eller äldre samt hos 426 patienter 75 år eller äldre.

Studier av aliskiren i monoterapi har visat blodtryckssänkande effekter jämförbara med andra klasser av antihypertensiva läkemedelsprodukter, inklusive ACE-hämmare och ARB. Jämfört med ett diuretikum (hydroklortiazid) sänkte aliskiren 300 mg det systoliska/diastoliska blodtrycket med 17,0/12,3 mmHg, jämfört med 14,4/10,5 mmHg för hydroklortiazid 25 mg efter 12 veckors behandling.

Studier av kombinationsbehandling finns tillgängliga där aliskiren har kombinerats med diuretikumet hydroklortiazid och betablockeraren atenolol. Dessa kombinationer tolererades väl. Aliskiren inducerade en additiv blodtryckssänkande effekt när det kombinerades med hydroklortiazid

Effekten och säkerheten av aliskirenbaserad behandling jämfördes med ramiprilbaserad behandling i en 9-månaders non-inferioritystudie på 901 äldre patienter (≥ 65 år) med essentiell systolisk hypertoni. Aliskiren 150 mg eller 300 mg per dag eller ramipril 5 mg eller 10 mg per dag gavs under 36 veckor med valfri tilläggsbehandling av hydroklortiazid (12,5 mg eller 25 mg) vid vecka 12 och

amlodipin (5 mg eller 10 mg) vid vecka 22. Under 12 veckor sänkte aliskiren i monoterapi, systoliskt/diastoliskt blodtryck med 14,0/5,1 mmHg, jämfört med 11,6/3,6 mmHg för ramipril, vilket är förenligt med att aliskiren inte är sämre än ramipril vid vald dosering och skillnaderna i systoliskt och diastoliskt blodtryck var statistiskt signifikanta. Tolerabilitet var jämförbar i båda behandlingsarmarna, dock rapporterades hosta oftare med ramiprilbehandling än aliskirenbehandling (14,2 % jämfört med 4,4 %), medan diarré var vanligare med aliskirenbehandlingen än för ramiprilbehandlingen (6,6 % jämfört med 5,0 %).

I en 8-veckors studie på 754 hypertensiva äldre (≥ 65 år) och gamla patienter (30 försäljning% ≥ 75 år) gav aliskiren vid doser på 75 mg, 150 mg och 300 mg statistiskt signifikant större sänkning av

blodtrycket (både systoliskt och diastoliskt) jämfört med placebo. Inga ytterligare blodtryckssänkande effekter upptäcktes med 300 mg aliskiren jämfört med 150 mg aliskiren. Alla tre

doserna tolererades väl av både äldre och mycket gamla patienter.

för

Inga tecken på förstadoshypotoni eller effekt på pulsfrekvensgodkänthar setts hos patienter som behandlats i

kontrollerade kliniska studier. Kraftig hypotoni var mindre vanligt (0,1 %) hos patienter med okomplicerad hypertoni, som fick behandling med aliskiren ensamt. Hypotoni var också mindre vanligt (< 1 %) vid kombinationsbehandling med andra hypertensiva läkemedelsprodukter. Vid avbrytande av behandlingen återgick blodtrycket successivt till utgångsnivåerna under de närmaste veckorna, utan tecken på bakslagseffekt vad gäller blodtrycket eller PRA.

I en 36-veckors studie med 820 patienter med ischemisk vänsterkammardysfunktion, gav inte tillägg av aliskiren till en standardbehandling någon fördel jämfört med placebo, med avseende på ventrikulär remodellering, bedömd främst av slutlig, systolisk vänsterkammarvolym.

 

 

inte

Den kombinerade graden av kardiovaskulärlängredöd, sjukhusinläggning för hjärtsvikt, återkommande

hjärtinfarkt, stroke och återupplivning vid plötslig död var likartad i aliskirengruppen och

placebogruppen. Emellertid hos patienter som får aliskiren förelåg en signifikant högre frekvens av

 

är

 

hyperkalemi, hypotension och njursvikt jämfört med placebogruppen.

Läkemedlet

 

 

Aliskiren utvärderades med avseende på nytta för det kardiovaskulära och/eller renala systemet i en dubbelblind, placebo-kontrollerad, randomiserad studie hos 8 606 patienter med typ 2-diabetes och kronisk njursjukdom (baserat på proteinuri och/eller GFR < 60 ml/min/1,73 m2) med eller utan kardiovaskulärt sjukdomstillstånd. Vid studiestart var det arteriella blodtrycket välkontrollerat bland majoriteten av patienterna. Primärt effektmått var en kombination av kardiovaskulära och renala komplikationer.

I denna studie, jämfördes aliskiren 300 mg med placebo som tillägg till standardbehandling, vilken inkluderade antingen en angiotensinkonvertashämmare eller en angiotensinreceptorblockerare. Studien avbröts i förtid då deltagarna inte bedömdes dra nytta av aliskiren. De finala studieresultaten indikerade en riskkvot för det primära effektmåttet på 1,097 till förmån för placebo (95,4 % -igt konfidensintervall: 0,987, 1,218, 2-sidigt p=0,0787). Dessutom, observerades en ökad förekomst av biverkningar med aliskiren jämfört med placebo (38,2 % mot 30,3 %). Mer specifikt sågs en ökad förekomst av nedsatt njurfunktion (14,5 % mot 12,4 %), hyperkalemi (39,1 % mot 29,0 %), händelser relaterade till hypotension (19,9 % mot 16,3 %) och stroke (adjudikerat effektmått)

(3,4 % mot 2,7 %). Den ökande förekomsten av stroke var större bland patienter med nedsatt njurfunktion.

Aliskiren 150 mg (ökat till 300 mg om tolererat) tillagt till standardbehandling utvärderades i en dubbelblind placebokontrollerad randomiserad studie på 1 639 patienter med nedsatt vänsterkammarfraktion som var inlagda på sjukhus för en episod av akut hjärtsvikt (NYHA klass III- IV) och som var hemodynamiskt stabila vid studiestart. Den primära effektvariabeln var kardiovaskulär död eller återinläggning på sjukhus pga hjärtsvikt inom 6 månader. Sekundära effektvariabler utvärderades inom 12 månader.

Studien visade inte någon nytta för aliskiren i tillägg till standardbehandling vid akut hjärtsvikt med

jämfört med placebo och var högre hos patienter med diabetes.

försäljning

en ökad risk för kardiovaskulära händelser hos patienter med diabetes mellitus. Studieresultat visade en icke-signifikant effekt för aliskiren med en riskkvot på 0,92 (95 %-igt konfidensintervall: 0,76-1,12, p=0,41, aliskiren jämfört med placebo). Skillnader i behandlingseffekt på totalmortalitet inom 12 månader rapporterades för aliskiren beroende på förekomst av diabetes mellitus. I subgruppen med patienter med diabetes mellitus var riskkvoten 1,64 till fördel för placebo (95 %-igt konfidensintervall: 1,15-2,33) medan riskkvoten i subgruppen med patienter med diabetes var 0,69 till fördel för aliskiren (95 %-igt konfidensintervall: 0,50-0,94); p-värde för interaktion = 0,0003. En ökad incidens av hyperkalemi (20,9 % jämfört med 17,5 %), nedsatt njurfunktion/njursvikt (16,6 %

jämfört med 12,1 %) och hypotension (17,1 % jämfört med 12,6 %) observerades i aliskirengruppen

Effekterna av aliskiren på mortalitet och kardiovaskulär morbiditet är för närvarande okända.

 

 

för

Det finns för närvarande inga data tillgängliga på långtidseffekter av aliskiren hos patienter med

hjärtsvikt.

godkänt

 

Kardiell elektrofysiologi

 

 

 

I en randomiserad, dubbelblind, placebojämförande och kontrollerad studie som använde standard- och Holter-EKG rapporterades ingen effekt på QT-intervallet.

Amlodipin

Amlodipinkomponenten i Rasilamlo hämmar det transmembrana flödet av kalciumjoner in i hjärta och glatt muskulatur. Amlodipins blodtryckssänkande verkningsmekanism beror på en direkt

relaxerande effekt på den glatta muskulaturen, vilket minskar det perifera motståndet i blodkärlen

och blodtrycket. Experimentella data tyderlängrepå att amlodipin binds till både dihydropyridina och icke -

dihydropyridina bindningsställen.

De sammandragande processerna i hjärtmuskeln och kärlens glatta muskelceller är beroende av

 

inte

extracellulära kalciumjoners rörelser in i dessa celler genom speciella jonkanaler.

är

 

LäkemedletEfter administrering av terapeutiska doser till patienter med hypertoni vidgar amlodipin kärlen, vilket leder till en sänkning av blodtrycket i ryggläge och stående. Dessa blodtryckssänkningar åtföljs inte

av någon väsentlig förändring av hjärtfrekvensen eller av katekolaminnivåerna i plasma efter kronisk dosering.

Plasmakoncentrationerna står i relation till effekten hos både unga och äldre patienter.

Hos hypertoniker med normal njurfunktion ledde terapeutiska doser av amlodipin till minskat renalt kärlmotstånd samt ökad glomerulär filtrationshastighet och effektivt renalt plasmaflöde, utan förändring i filtrationsfraktion eller proteinuri.

Liksom vid andra kalciumkanalblockerare har hemodynamiska mätningar av hjärtfunktionen vid vila och träning (eller gång) hos patienter med normal kammarfunktion som behandlats med amlodipin i allmänhet visat en liten ökning av hjärtindex, utan väsentlig påverkan på dP/dt eller på vänsterkammarens slutdiastoliska tryck eller volym. I hemodynamiska studier har amlodipin inte visat någon negativ inotrop effekt vid administrering inom det terapeutiska dosområdet till intakta djur och människor, inte heller vid samtidig administrering med betablockerare till människa.

Amlodipin förändrar inte sinusknutans funktion eller atrioventrikuläröverledning hos intakta djur eller människa. I kliniska studier där amlodipin gavs i kombination med betablockerare till patienter med antingen hypertoni eller angina observerades inga negativa effekter på de elektrokardiografiska parametrarna.

Användning hos patienter med hjärtsvikt

Kalciumkanalblockerare, inklusive amlodipin, ska användas med försiktighet hos patienter med hjärtsvikt, eftersom de kan öka risken för framtida kardiovaskulära händelser och mortalitet.

Användning hos patienter med hypertoni

En randomiserad, dubbelblind morbiditets-mortalitetsstudie kallad ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) utfördes för att jämföra några nyare behandlingar, amlodipin 2,5-10 mg/dag (kalciumkanalblockerare) eller lisinopril 10-40 mg/dag (ACE-hämmare) som första linjens behandling med behandling med tiaziddiuretikumet klortalidon 12,5-25 mg/dag vid lätt till måttlig hypertoni.

Totalt randomiserades 33 357 hypertoniker, 55 år eller äldre, och dessa följdes under i genomsnitt

4,9 år. Patienterna hade minst en riskfaktor för kranskärlssjukdom, dvs. tidigare hjärtinfarktförsäljningeller

stroke (> 6 månader före rekryteringen till studien) eller dokumenterad annan aterosklerotisk

kardiovaskulär sjukdom (totalt 51,5 %), typ 2-diabetes (36,1 %), HDL-C på < 35 mg/dl eller

 

 

för

< 0,906 mmol/l (11,6 %), vänsterkammarhypertrofi diagnostiserad genom EKG eller ekokardiogram

(20,9 %) samt aktiv cigarettrökning (21,9 %).

godkänt

 

 

 

Primärt effektmått var en kombination av fatal kranskärlssjukdom och icke-fatal hjärtinfarkt. Man såg ingen signifikant skillnad i primärt effektmått mellan amlodipinbaserad behandling och klortalidonbaserad behandling, riskkvot (RR) 0,98, 95 % KI (0,90-1,07), p=0,65. Bland de sekundära effektmåtten var incidensen för hjärtsvikt (en del i ett kombinerat effektmått för kardiovaskulär sjukdom) signifikant högre i amlodipingruppen än i klortalidongruppen (10,2 % respektive 7,7 %, RR 1,38, 95 % KI (1,25-1,52) p<0,001). Det fanns dock ingen signifikant skillnad mellan mortalitet av alla orsaker för amlodipinbaserad behandling jämfört med klortalidonbaserad behandling, RR 0,96, 95 % KI (0,89-1,02), p=0,20.

Pediatrisk population

inte

längre

 

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

Rasilamlo, för alla grupper av den pediatriska populationen för essentiell hypertoni (information om

 

är

 

 

pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

Läkemedlet

 

 

 

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

 

Aliskiren

Absorption

Efter oral absorption uppnås maximala plasmakoncentrationer av aliskiren efter 1-3 timmar. Aliskirens absoluta biotillgänglighet är 2-3 %. Måltider med ett högt fettinnehåll minskar Cmax med

85 % och AUC med 70 %. Vid steady-state minskar måltider med lågt fettinnehåll Cmax med 76 % och AUC0-tau med 67 % bland hypertonipatienter. Plasmakoncentrationerna vid steady state nås inom

5-7 dagar efter administrering en gång om dagen, och steady state-nivåerna är ungefär dubbelt så höga som vid den initiala dosen.

Transportörer

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) har i prekliniska studier konstaterats vara det huvudsakliga aktiva transportsystemet involverat i absorption i tarmen och utsöndring via gallan av aliskiren.

Distribution

Efter intravenös administrering är den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state cirka 135 l, vilket tyder på att aliskiren i hög grad distribueras extravasalt. Aliskirens plasmaproteinbindning är måttlig (47-51 %) och oberoende av koncentrationen.

Metabolism och eliminering

Den genomsnittliga halveringstiden är cirka 40 timmar (inom området 34-41 timmar). Aliskiren elimineras huvudsakligen som oförändrat läkemedel i feces (78 %). Cirka 1,4 % av den totala orala

dosen metaboliseras. Enzymet CYP3A4 är ansvarigt för denna metabolism. Efter oral administrering försäljning

återvinns cirka 0,6 % av dosen i urinen. Efter intravenös administrering är genomsnittlig plasmaclearance cirka 9 l/timme.

Linjäritet

Exponeringen för aliskiren ökade mer än proportionellt mot ökningen av dosen. Efter administrering av en enkeldos i intervallet 75 till 600 mg, resulterade en dubblering av dosen i en ~2,3 och 2,6-

faldig ökning av AUC respektive Cmax. Vid steady-state kan icke-linjäriteten vara mer uttalad. De

mekanismer som orsakat avvikelserna från linjäriteten har inte identifierats. En möjlig mekanism är

mättnad av transportörer vid absorptionsstället eller i hepato-biliära elimineringsvägen.

Pediatrisk population

godkänt

för

 

 

 

I en farmakokinetisk studie av aliskirenbehandling hos 39 hypertensiva pediatriska patienter i

åldrarna 6 till 17 år som gavs dagliga doser aliskiren 2 mg/kg eller 6 mg/kg administrerade som

granulat (3,125 mg/tablett), var de farmakokinetiska parametrarna likvärdiga de som sågs hos vuxna. Resultatet av denna studie tyder inte på att ålder, kroppsvikt eller kön har någon signifikant effekt på systemisk exponering av aliskiren (se avsnitt 4.2).

Resultat från en in vitro MDR1 studie på human vävnad visade på ett ålders- och vävnadsberoende mönster vid utvecklingen av MDR1 (Plängre-gp) transportören. En stor interindividuell variabilitet i nivån

av mRNA-uttryck observerades (upp till 600 gånger). Uttrycket av MDR1 mRNA i levern var statistiskt signifikant lägre i prover från foster, nyfödda barn och spädbarn upp till 23 månader.

Den ålder vid vilken transportörsystemet är färdigutvecklat kan inte fastställas. Det finns en risk för

överexponering av aliskiren hos barn med outvecklat MDR1 (P-gp)-system (se ”Transportörer” ovan och avsnitt 4.2, 4.4 och 5.3)inte.

Amlodipin

Absorption är

Efter peroral administrering av terapeutiska doser av endast amlodipin, uppnås maximala Läkemedletplasmakoncentrationer av amlodipin inom 6-12 timmar. Absolut biotillgänglighet har beräknats till

mellan 64 % och 80 %. Amlodipins biotillgänglighet påverkas inte av intag av föda.

Distribution

Distributionsvolymen är cirka 21 l/kg. In vitro-studier av amlodipin har visat att cirka 97,5 % av cirkulerande amlodipin binds till plasmaproteiner.

Metabolism och eliminering

Amlodipin metaboliseras i stor utsträckning (cirka 90 %) i levern till inaktiva metaboliter. 10 % av ursprungligt amlodipin och 60 % av metaboliterna utsöndras i urin.

Amlodipins eliminering från plasma är bifasisk, med en terminal halveringstid på 30-50 timmar. Plasmanivåerna vid steady state uppnås efter kontinuerlig administrering i 7-8 dagar.

Linjäritet

Amlodipin uppvisar linjär farmakokinetik i det terapeutiska dosintervallet mellan 5 mg och 10 mg.

Aliskiren/amlodipin

Efter oral administrering av Rasilamlo är mediantiden till maximal plasmakoncentration 3 timmar för aliskiren och 8 timmar för amlodipin. Hastighet och omfattning av absorptionen av Rasilamlo är i fastande likvärdig den för aliskiren och amlodipin när dessa ger som enskild monoterapi. En bioekvivalensstudie under förhållanden som motsvarar en lätt måltid har inte gjorts för Rasilamlo.

Resultaten från en studie över födans påverkan där man använde en normal måltid med hög fetthalt

tillsammans med kombinationstabletten 300 mg/10 mg, visade att födointag minskade hastigheten

och omfattningen av upptaget av aliskiren i kombinationstabletten i samma grad som då aliskiren

ursprung har ingen klinisk relevant påverkan på farmakokinetiken för aliskiren.

försäljning

gavs som monoterapi. Liksom för monoterapin hade föda ingen påverkan på amlodipins

farmakokinetik i den fasta kombinationstabletten.

 

Egenskaper hos patienterna

Aliskiren

Aliskiren är effektivt vid behandling en gång om dagen av vuxna hypertoniker, oavsett kön, ålder, BMI och etnisk tillhörighet.

AUC är 50 % högre hos äldre patienter (> 65 år) än hos yngre försökspersoner. Kön, vikt och etniskt

 

för

Aliskirens farmakokinetik har studerats hos patienter med varierande grad av njurinsufficiens. De

godkänt

 

relativa AUC- och Cmax-värdena för aliskiren hos studiepatienter med nedsatt njurfunktion låg på mellan 0,8 gånger och dubbelt så höga nivåer som hos friska studiepatienter efter en engångsbehandling och vid steady state. Dessa förändringar som iakttagits stod dock inte i relation till allvarlighetsgraden av nedsatt njurfunktion. Ingen justering av den initiala dosen av aliskiren krävs hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4). Aliskiren rekommenderas inte hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtreringshastighet (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2).

Aliskirens farmakokinetik utvärderades hos patienter med terminal njursvikt som behandlas med hemodialys. Administreringen av en enstaka oral dos på 300 mg aliskiren associerades med mycket

små förändringar i farmakokinetiken för aliskiren (ändring i Cmax på mindre än 1,2 gånger; ökning i

AUC upp till 1,6 gånger) jämfört med matchande friska försökspersoner. Tidpunkten för hemodialys

 

inte

hade ingen signifikant påverkan på farmakokinetikenlängre för aliskiren hos ESRD patienter. Därför, om

administrering av aliskiren hos ESRD patienter, som får hemodialys anses nödvändig, är dosjustering

inte motiverad hos dessa patienter. Däremot, är användning av aliskiren inte rekommenderad hos

är

 

patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4).

LäkemedletEn populationsfarmakokinetisk studie har utförts på 74 barn med hypertoni i åldrarna 1 till 17 år

Aliskirens farmakokinetik påverkades inte signifikant hos patienter med lätt till svår leversjukdom. Följaktligen krävs ingen justering av den initiala dosen av aliskiren hos patienter med lätt till gravt nedsatt leverfunktion.

Amlodipin

Tiden för att nå maximala plasmakoncentrationer av amlodipin är likartad hos äldre och yngre patienter. Clearance av amlodipin tenderar att sänkas, vilket leder till ökning av AUC och halveringstid hos äldre patienter. Ökning av AUC och halveringstid hos patienter med hjärtsvikt var som väntat för dessa patienters åldersgrupp i denna studie (se avsnitt 4.4).

(med 34 patienter i åldern 6 till 12 år och 28 patienter i åldern 13 till 17 år) som fick en amlodipindos på mellan 1,25 och 20 mg antingen en eller två gånger dagligen. Hos barn från 6 till 12 år och hos ungdomar mellan 13-17 års ålder var den typiska orala clearencen (CL/F) 22,5 respektive 27,4 l/hr hos män och 16,4 respektive 21,3 l/hr hos kvinnor. En stor variation observerades i exponeringen mellan individer. Uppgifter som har rapporterats hos barn under 6 års ålder är begränsade.

Amlodipins farmakokinetik påverkas inte väsentligt av nedsatt njurfunktion.

Väldigt begränsad klinisk data finns tillgänglig för administrering av amlodipin hos patienter med nedsatt leverfunktion. Patienter med leverinsufficiens har minskad clearance av amlodipin med åtföljande ökning av AUC med cirka 40-60 %. Försiktighet ska därför iakttas för patienter med nedsatt leverfunktion.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Aliskiren

Eventuell karcinogenicitet har bedömts i en 2-årsstudie på råtta och i en 6-månaders studie på transgena möss. Ingen karcinogenicitet har upptäckts. Ett fall av kolonadenom och ett fall av cekalt adenokarcinom har noterats hos råtta vid en dos på 1 500 mg/kg/dag men var inte statistiskt signifikanta. Även om aliskiren har en känd retningsförmåga betraktades de säkerhetsmarginaler som erhållits hos människa vid dosen 300 mg i en studie på friska frivilliga som tillräckliga vid 9–11-

kanin. Fertiliteten och prenatal/postnatal utveckling var opåverkade hos råtta vid doser upp till

faldighet, baserat på koncentrationerna i feces, eller vid 6-faldighet, baserat på koncentrationerna i

slemhinnorna, i jämförelse med 250 mg/kg/dag i karcinogenicitetsstudien på råtta.

Aliskiren saknade mutagen potential i mutagenicitetsstudier in vitro och in vivo. Prövningarnaförsäljning

inkluderade in vitro-tester på bakterie- och däggdjursceller samt in vivo-bedömningar på råtta.

 

för

Reproduktionstoxikologiska studier med aliskiren visade inte några tecken på toxicitet eller

teratogenicitet hos embryo/foster vid doser upp till 600 mg/kg/dag till råtta eller 100 mg/kg/dag till

godkänt

 

250 mg/kg/dag. Doserna till råtta och kanin gav 1-4 respektive 5 gånger högre systemisk exponering än maximalt rekommenderad dos till människa (300 mg).

Farmakologiska säkerhetsstudier avslöjade inga biverkningar på centrala nervsystemet, andningsvägarna eller kardiovaskulära systemet. Det man sett i toxicitetsstudier på djur med upprepad dosering var i linje med den kända lokalirriterande potentialen eller den förväntade farmakologiska effekten av aliskiren.

Juvenila djurstudier

inte

En toxicitetsstudie med upprepad doseringlängreutfördes på juvenila råttor 8 dagar efter födseln under

4 veckor med en dosering av aliskiren på 30, 100 eller 300 mg/kg/dag. Hög akut mortalitet (inom några timmar) och svår morbiditet observerades vid 100 och 300 mg/kg/dag (2,3 och 6,8 gånger den maximala rekommenderadeär humana dosen (MRHD) på basis av mg/m2 vid antagande en vuxen

patient på 60 kg) utan fastställd dödsorsak och som inträffade utan tecken eller prodromalsymtom. LäkemedletKvoten mellan dödlig dos 100 mg/kg/dag och nivån utan observerade biverkningar (NOAEL) vid

30 mg/kg/dag var oväntat låg.

En annan toxicitetsstudie med upprepad dosering utfördes på juvenila råttor 14 dagar efter födseln under 8 veckor med dosering av aliskiren 30, 100 eller 300 mg/kg/dag. Fördröjd mortalitet observerades vid 300 mg/kg/dag (8,5 gånger MRHD på basis av mg/m2 vid antagande en vuxen patient på 60 kg) utan fastställd dödsorsak.

Hos de överlevande juvenila råttorna observerades inga effekter på beteende eller reproduktiv förmåga.

Exponering av aliskiren i plasma (AUC) hos råttor som var 8 dagar gamla var nästan 4 gånger högre än hos råttor som var 14 dagar gamla vid 100 mg/kg/dag. Exponering av aliskiren i plasma hos råttor som var 14 dagar gamla var mellan 85 och 387 gånger högre än hos råttor som var 64 dagar gamla.

En singeldosstudie utfördes hos juvenila råttor 14, 21, 24, 28, 31 eller 36 dagar efter födseln. Ingen mortalitet eller signifikant toxicitet observerades. Exponeringen i plasma var ungefär 100 gånger högre hos råttor som var 14 dagar gamla och 3 gånger högre hos råttor som var 21 dagar gamla jämfört med vuxna råttor.

En mekanistisk studie utfördes för att undersöka sambandet mellan ålder, exponering av aliskiren och utveckling av MDR1 och OATP2 uttryck hos råttor. Resultatet visade att förändringar i utveckling vid exponering av aliskiren korrelerade med utvecklingen av transportörer i tunntarm, lever, njurar

och hjärna under ontogenesen.

Clearence hos råttor som var 8 eller 14 dagar gamla var samma, men vid dessa åldrar var clearence endast cirka 23 % av clearence hos råttor som var 21 dagar gamla och 16 % av clearence hos råttor som var 28 dagar gamla.

Aliskirens farmakokinetik utvärderades hos råttor i åldrarna 8 till 28 dagar efter intravenösförsäljning administrering av aliskiren 3 mg/kg. Ökningen av clearence för aliskiren var åldersberoende.

Dessa studier visar att en överdriven exponering (>400 gånger högre hos 8 dagar gamla råttor jämfört med vuxna råttor) och hög akut toxicitet hos juvenila råttor orsakas av outvecklat MDR1, vilket tyder på att hos pediatriska patienter med outvecklat MDR1 finns en risk för överexponering av aliskiren (se avsnitt 4.2, 4.3 och 5.2).

Amlodipin

för

Säkerhetsdata för amlodipin är väl etablerade såväl klinisktgodkäntsom icke-kliniskt.

Reproduktionstoxikologi

Reproduktionsstudier på råtta och mus har visat försenad förlossning, förlängt värkarbete och lägre överlevnad hos avkomman i doser som är runt 50 gånger större än maximal rekommenderad dos för människa räknat i mg/kg.

Nedsatt fertilitet

 

 

Man fann ingen effekt på fertiliteten hos råtta som behandlades med amlodipin (hanråttor under

64 dagar och honråttor under 14 dagar före parning) i doser upp till 10 mg/kg/dag (8 gånger* den

maximala rekommenderade dosen till människa på 10 mg beräknat som mg/m2). I en annan studie på

 

inte

råttor, där hanråttor behandlades med längreamlopidinbesilat i 30 dagar med en dos jämförbart med en

human dos baserad på mg/kg, fann man minskade nivåer av follikelstimulerande hormon i plasma och

testosteron, samt en minskning i spermadensiteten och i antalet mogna spermatider och Sertoliceller.

Carcinogenes, mutagenes

 

 

LäkemedletRasilamlo

 

 

Inga tecken på carcinogenicitetär

kunde konstateras hos råtta och mus som fick amlodipin i fodret

under två år i en koncentration som beräknades ge dagliga doser på 0,5, 1,25 och 2,5 mg/kg/dag. Den högsta dosen (för mus densamma som och för råtta två* gånger den maximala rekommenderade kliniska dosen på 10 mg beräknat som mg/m2) låg nära maximal tolererad dos för mus men inte för råtta.

Mutagenicitetsstudier visade inga läkemedelsrelaterade effekter på gen- eller kromosomnivå. * Beräknat på en patientvikt på 50 kg

I prekliniska säkerhetsstudier på råtta visades att kombinationen av aliskiren och amlodipin tolereras väl. Resultaten från orala toxicitetsstudier under 2 och 13 veckor hos råtta överensstämde med resultaten för aliskiren och amlodipin när båda de aktiva substanserna ges var för sig. Man fann ingen ny toxicitet eller förvärrade toxiska verkningar som sätts i samband med de båda komponenterna.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

 

 

 

 

Mikrokristallin cellulosa

 

 

 

 

Krospovidon

 

 

 

 

Povidon

 

 

 

 

Magnesiumstearat

 

 

 

försäljning

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

 

 

 

 

 

 

 

Filmdragering

 

 

 

 

Hypromellos

 

 

 

 

Titandioxid (E171)

 

 

 

 

Makrogol

 

 

 

 

Talk

 

 

 

 

 

Järnoxid, gul (E172)

 

 

 

 

Järnoxid, röd (E172)

 

 

för

 

6.2

Inkompatibiliteter

 

godkänt

 

 

 

 

Ej relevant.

 

 

 

 

 

 

 

6.3

Hållbarhet

 

 

 

 

Blister i PVC/PCTFE – Alu:

 

 

 

 

18 månader

längre

 

 

 

Blister i PA/Alu/PVC – Alu:

 

 

 

 

 

 

 

18 månader

 

 

 

 

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

 

 

 

 

inte

 

 

 

 

Förvaras vid högst 30 °C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

 

6.5

Förpackningstyp och innehåll

 

 

 

 

Kalenderblister i PVC/polyklortrifluoreten (PCTFE) - Aluminium:

 

 

LäkemedletStyckeförpackning innehållande 14, 28 eller 56 tabletter

 

 

Styckeförpackning omär14, 28, 56 eller 98 tabletter

 

 

 

Multiförpackning om 280 tabletter (20 förpackningar x 14)

Blisterförpackningar i PVC/polyklortrifluoreten (PCTFE) - Aluminium: Styckeförpackning om 30 eller 90 tabletter

Endosförpackning (perforerad endosblister) innehållande 56x1 tabletter

Multiförpackningar med perforerade endosblister innehållande 98x1 tabletter (2 förpackningar innehållande 49x1 tabletter)

Kalenderblister i PA/Aluminium/PVC – Aluminium:

Multiförpackningar innehållande 98 tabletter (2 förpackningar x 49) och 280 tabletter (20 förpackningar x 14)

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar eller styrkor att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/11/686/001-014

 

 

 

för

försäljning

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 14 april 2011

godkänt

 

 

 

 

 

Datum för den senaste förnyelsen:

 

 

 

 

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

 

 

 

 

 

längre

 

 

 

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens

webbplats http://www.ema.europa.eu

 

 

 

 

 

är

inte

 

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Rasilamlo 150 mg/10 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 150 mg aliskiren (som hemifumarat) och 10 mg amlodipin (som besylat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

försäljning

Filmdragerad tablett.

 

Gul, konvex, oval tablett med fasad kant, präglad med ”T7” på ena sidan och ”NVR” på andra sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

 

för

 

 

4.1

Terapeutiska indikationer

godkänt

 

 

 

 

Rasilamlo är indicerat för behandling av essentiell hypertoni hos vuxna patienter vars blodtryck inte

kontrolleras adekvat med enbart aliskiren eller amlodipin.

 

 

längre

 

 

4.2

Dosering och administreringssätt

 

 

Dosering

Rekommenderad dos av Rasilamlo är en tablett dagligen.

Den antihypertensiva effekten inträder inom 1 vecka och ligger nära maximum efter ungefär

4 veckor. Om blodtrycket fortfarandeinte inte är under kontroll efter 4 till 6 veckors behandling kan dosen titreras upp till maximalt 300 mg aliskiren/10 mg amlodipin. Dosen bör anpassas individuellt och justeras efter hur patienten svarar på behandlingen.

Rasilamlo kan ges tillsammansär med andra blodtryckssänkande läkemedel med undantag för Läkemedletanvändning i kombination med angiotensinkonvertashämmare (ACE-hämmare) eller angiotensin-II-

receptorblockerare (ARB) hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (glomerulär filtreringshastighet (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2) (se avsnitten 4.3, 4.4 och 5.1).

Dosering till patienter vars blodtryck inte kontrolleras adekvat med aliskiren eller amlodipin som monoterapi

Rasilamlo 150 mg/10 mg kan ges till patienter vars blodtryck inte kontrolleras adekvat med enbart amlodipin 10 mg eller med Rasilamlo 150 mg/5 mg.

Om biverkningar relaterade till någon av de enskilda komponenterna skulle uppstå vilka kräver dossänkning, kan patienten övergå till Rasilamlo innehållande en lägre dos av denna komponent för att uppnå samma blodtryckssänkande effekt.

Individuell dostitrering för var och en av de båda komponenterna kan rekommenderas före övergång till den fasta kombinationen. När det är kliniskt lämpligt och i linje med ovan beskrivna dosering kan en direkt övergång från monoterapi till den fasta kombinationen övervägas.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Ingen justering av den initiala dosen krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (GFR 89-60 ml/min/1,73 m2 respektive 59-30 ml/min/1,73 m2) (se avsnitten 4.4 och 5.2). Rasilamlo rekommenderas inte hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Nedsatt leverfunktion

Någon dosregim med amlodipin för patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion har inte

fastställts. Farmakokinetiken för amlodipin har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt försäljning

leverfunktion, därför ska försiktighet iakttas då Rasilamlo ges till patienter med nedsatt leverfunktion.

Äldre personer (över 65 år)

Det finns endast begränsad erfarenhet av användning av Rasilamlo hos äldre, särskilt till patienter 75 år eller äldre. Särskild försiktighet ska därför iakttas med dessa patienter. Den rekommenderade startdosen för aliskiren hos äldre patienter är 150 mg. Ingen kliniskt betydelsefull, ytterligare blodtryckssänkning observeras genom att öka dosen till 300 mg hos majoriteten av äldre patienter.

Pediatrisk population

för

 

Säkerhet och effekt för Rasilamlo för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Rasilamlo är kontraindicerat hos barn från födseln uppgodkänttill 2 år och bör inte användas hos barn från

2 år upp till 6 år på grund av säkerhetsrisker till följd av överexponering av aliskiren (se avsnitt 4.3, 4.4, 5.2 och 5.3).

Administreringssätt

För oral användning. Tabletterna bör sväljas hela med vatten. Rasilamlo ska tas en gång dagligen tillsammans med en lätt måltid, helst vid samma tidpunkt varje dag. Samtidigt intag av fruktjuice och/eller drycker som innehåller växtextrakt (inklusive örtteer) ska undvikas (se avsnitt 4.5).

4.3 Kontraindikationer

 

 

längre

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

 

eller mot andra dihydropyridinderivat.

 

Angioödem i samband med tidigare behandling med aliskiren.

 

Hereditärt eller idiopatiskt angioödem.

 

 

är

Under andra och tredjeintetrimestern vid graviditet (se avsnitt 4.6).

 

Samtidig användning av aliskiren med ciklosporin och itrakonazol, två mycket kraftiga

Läkemedlet

 

 

hämmare av P-glykoprotein (P-gp), och andra kraftiga hämmare av P-gp (t.ex. kinidin), är

 

kontraindicerat (se avsnitt 4.5).

 

Samtidig användning av Rasilamlo och en ACE-hämmare eller en ARB är kontraindicerad hos

 

patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se

 

avsnitt 4.5 och 5.1).

 

Svår hypotension.

 

Chock (inklusive kardiogen chock).

 

Obstruktion av utflöde från vänster kammare (t.ex. höggradig aortastenos).

 

Hemodynamiskt instabil hjärtsvikt efter akut hjärtinfarkt.

 

Barn från födseln upp till 2 år (se avsnitt 4.2 och 5.3).

4.4 Varningar och försiktighet

Allmänt

Om kraftig och ihållande diarré uppstår, bör behandlingen med Rasilamlo avbrytas (se avsnitt 4.8).

Liksom med alla antihypertensiva läkemedel kan en kraftig blodtryckssänkning hos patienter med ischemisk kardiopati eller ischemisk kardiovaskulär sjukdom leda till hjärtinfarkt eller stroke.

Säkerhet och effekt av amlodipin vid hypertensiv kris har inte fastställts.

rapporterats hos mottagliga individer, särskilt vid kombination av läkemedel som påverkar detta system (se avsnitt 5.1). Dubbel blockad av RAAS genom att kombinera aliskiren med en ACE- hämmare eller en ARB rekommenderas därför inte. Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

 

Hypotoni, synkope, stroke, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) har

Hjärtsvikt

försäljning

Kalciumkanalblockerare, däribland amlodipin, bör användas med försiktighetförtill patienter med

kronisk hjärtsvikt, eftersom de kan öka risken för framtida kardiovaskulära händelser och mortalitet.

 

godkänt

Det finns inga uppgifter om kardiovaskulär mortalitet och morbiditet för aliskiren hos patienter med

hjärtsvikt (se avsnitt 5.1).

 

Aliskiren bör användas med försiktighet till patienter med hjärtsvikt som behandlats med furosemid eller torasemid (se avsnitt 4.5).

Risk för symtomatisk hypotension

längre

 

Symtomatisk hypotension kan inträffa efter start av behandling med Rasilamlo i följande fall:

 

Patienter med markant dehydrering eller patienter med natriumförluster (t.ex. dem som får

 

höga doser av diuretika) eller

 

Samtidig användning av aliskiren och andra läkemedel som verkar på RAAS.

låg (0,2 %).

inte

Dehydrering eller natriumförlust ska åtgärdas före administrering av Rasilamlo eller också ska behandlingen inledas under noggrann medicinsk övervakning.I kontrollerade korttidsstudier av

patienter med okomplicerad hypertoni som behandlades med Rasilamlo var incidensen av hypotoni är LäkemedletNedsatt njurfunktion

Kliniska studier av aliskiren har inte utförts på hypertoniker med gravt nedsatt njurfunktion

(serumkreatininvärde ≥ 150 μmol/l eller 1,70 mg/dl hos kvinnor och ≥ 177 μmol/l eller 2,00 mg/dl hos män och/eller uppskattad GFR < 30 ml/min/1,73 m2), patienter som tidigare genomgått dialysbehandling eller visat tecken på njursyndrom eller renovaskulär hypertoni. Rasilamlo rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Liksom för andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, bör man vara försiktig när Rasilamlo ges under betingelser som predisponerar för nedsatt njurfunktion såsom hypovolemi (t.ex. på grund av blodförlust, svår eller långvarig diarré, långvariga kräkningar osv.), hjärtsjukdom, leversjukdom, diabetes mellitus eller njursjukdom. Akut njursvikt, reversibel vid avbrytande av behandling, har rapporterats vid uppföljning efter godkännandet för försäljning hos patienter i riskzonen som fått aliskiren. Om tecken på njursvikt förekommer bör behandling med aliskiren omedelbart avbrytas.

Ökningar av kaliumnivån i serum har observerats efter marknadsföringsgodkännandet av aliskiren och dessa ökningar kan förvärras vid samtidig användning av andra läkemedel som verkar på RAAS eller av icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID). I enlighet med god medicinsk praxis, rekommenderas periodisk uppföljning av njurfunktionen inklusive serumelektrolytnivåer om samtidig administrering bedöms nödvändig.

Nedsatt leverfunktion

Amlodipins halveringstid är förlängd och AUC-värdena är högre hos patienter med nedsatt leverfunktion. Inga dosrekommendationer har fastställts. Försiktighet ska iakttas då Rasilamlo ges till patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitten 4.2 och 5.2).

Aorta- och mitralisklaffstenos, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Som vid andra kärlvidgande medel ska särskild försiktighet iakttas hos patienter som lider av aorta - eller mitralisklaffstenos eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Njurartärstenos

Anafylaktiska reaktioner har observerats under behandling med aliskiren efter marknadsföringsgodkännandet (se avsnitt 4.8). Liksom för andra läkemedel som påverkar renin-

Det finns inga kontrollerade kliniska data från användning av Rasilamlo på patienter med unilateral

eller bilateral njurartärstenos eller stenos vid en kvarvarande njure. Det finns emellertid, liksom för

andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, en ökad riskförsäljningför

njurinsufficiens, inklusive akut njursvikt, när patienter med njurartärstenos behandlas med aliskiren.

Därför bör försiktighet iakttas hos dessa patienter. Om njursvikt inträffar ska behandlingen avbrytas.

 

godkänt

för

Anafylatiska reaktioner och angioödem

 

 

 

angiotensin-aldosteronsystemet, har angioödem eller symtom som tyder på angioödem (svullnad av ansikte, läppar, svalg och/eller tunga) rapporterats hos patienter som behandlats med aliskiren.

Ett antal av dessa patienter hade angioödem eller symtom på angioödem i anamnesen, i några fall

efter behandling med andra läkemedel som kan orsaka angioödem, inklusive RAAS-blockerare

(angiotensinkonvertashämmare eller angiotensinreceptorblockerare) (se avsnitt 4.8).

Vid uppföljning efter marknadsintroduktion, har angioödem och angioödem-liknande reaktioner

 

 

inte

observerats när aliskiren administreradeslängretillsammans med ACE-hämmare eller ARB (se avsnitt 4.8).

Särskild försiktighet är nödvändig hos patienter med anlag för överkänslighet.

 

är

 

Patienter med angioödem i anamnesen kan löpa ökad risk för att drabbas av angioödem under

Läkemedlet

 

 

behandling med aliskiren (se avsnitten 4.3 och 4.8). Försiktighet ska därför iakttas vid förskrivning av aliskiren till patienter med angioödem i anamnesen och dessa patienter ska övervakas noggrant under behandlingen (se avsnitt 4.8), särskilt i början av behandlingen.

Om anafylaktiska reaktioner eller angioödem inträffar, ska behandling med Rasilamlo upphöra omgående och lämplig behandling och övervakning sättas in tills att tecken och symtom försvunnit helt och hållet. Patienterna bör informeras om att rapportera till läkare alla tecken som kan tyda på en allergisk reaktion, speciellt svårigheter i att andas eller svälja, svullnad av ansikte, extremiteter, ögon, läppar eller tunga. Om tungan, stämbanden eller struphuvudet påverkas ska adrenalin ges. Dessutom ska nödvändiga åtgärder vidtas för att upprätthålla öppna luftvägar.

Pediatrisk population

Aliskiren är ett substrat för P-glykoprotein (P-gp) och det finns en risk för överexponering av aliskiren hos barn med outvecklat P-gp läkemedelstransportsystem. Den ålder vid vilken transportsystemet är färdigutvecklat kan inte fastställas (se avsnitt 5.2 och 5.3). Därför är Rasilamlo kontraindicerat hos barn från födseln upp till 2 år och bör inte användas hos barn från 2 år upp till 6 år.

Begränsad säkerhetsdata finns tillgänglig från en farmakokinetikstudie vid behandling med aliskiren hos 39 hypertensiva barn från 6 år upp till 18 år (se avsnitt 4.8 och 5.2).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

komponenten hos friska frivilliga försökspersoner.

försäljning

Information om interaktioner för Rasilamlo

 

Inga studier av interaktioner med andra läkemedel har utförts på Rasilamlo. I detta avsnitt beskrivs därför de enskilda aktiva substansernas kända interaktioner med andra läkemedel.

Samtidig administrering av aliskiren och amlodipin medförde inga betydelsefulla skillnader i

farmakokinetisk exponering (AUC) vid steady state och maximal koncentration (Cmax) för någondera

Information om interaktioner för aliskiren

för

 

Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)

-Kraftiga hämmare av P-gp

I en läkemedelsinteraktionsstudie på friska frivilliga visades att enkeldoser av ciklosporin (200 och

600 mg) ökar Cmax för aliskiren 75 mg med ungefär en faktor 2,5 och AUC med ungefär en faktor 5. Ökningen kan vara större med högre doser av aliskiren. Hos friska personer ökar itrakonazol

(100 mg) AUC och Cmax för aliskiren (150 mg) med en faktor 6,5 respektiver en faktor 5,8. Därför är

samtidig behandling med aliskiren och kraftiga hämmare av P-gp kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

 

 

 

godkänt

Inte rekommenderat (se avsnitt 4.2)

 

 

-

Fruktjuice och drycker som innehåller växtextrakt

 

 

längre

 

Intag av fruktjuice med aliskiren resulterade i en minskning av AUC och Cmax för aliskiren. Samtidigt intag av grapefruktjuice med aliskiren 150 mg resulterade i en 61 % minskning av AUC för aliskiren och samtidigt intag av aliskireninte300 mg resulterade i en 38 % minskning av AUC för aliskiren.

Samtidigt intag av apelsin- eller äppeljuice med aliskiren 150 mg resulterade i en 62 % respektive 63 % minskning av AUC för aliskiren. Denna minskning beror sannolikt på en hämning av organiskt, anjontransporterat, polypeptidär -medierat upptag av aliskiren med innehållsämnen i fruktjuice i mag-

tarmkanalen. Därför ska fruktjuice inte tas tillsammans med Rasilamlo, på grund av risken för Läkemedletterapisvikt. Effekten på absorptionen av aliskiren hos drycker som innehåller växtextrakt (inklusive

örtteer) har inte undersökts. Däremot är föreningar som potentiellt hämmar organiskt anjonstransporterat, polypeptid-medierat upptag av aliskiren vanligt förekommande i frukt, grönsaker och många andra vegetabiliska produkter. Därför bör drycker som innehåller växtextrakt, inklusive örtteer, inte tas tillsammans med Rasilamlo.

Dubbel blockad av RAAS med aliskiren, ARB eller ACE-hämmare

Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, stroke, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, ARB eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).

Vid samtidig användning krävs försiktighet

-Interaktioner med P-gp

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) har i prekliniska studier konstaterats vara det huvudsakliga aktiva transportsystemet involverat i absorption i tarmen och utsöndring via gallan av aliskiren (se avsnitt 5.2). Rifampicin, som är en inducerare av P-gp, minskade aliskirens biotillgänglighet med omkring 50 % i en klinisk studie. Andra inducerare av P-gp (Johannesört) skulle kunna minska biotillgängligheten av aliskiren. Även om detta inte har undersökts för aliskiren, är det känt att P-gp också kontrollerar vävnadsupptag för en mängd av substrat och hämmare av P-gp kan öka vävnad- till-plasmakoncentrationsförhållandena. Hämmare av P-gp kan därför öka vävnadsnivåerna mer än plasmanivåerna. Potentialen för läkemedelsinteraktioner relaterade till P-gp kommer troligen att bero på graden av hämning av denna transportör.

-Måttliga hämmare av P-gp

uppnås om dosen av aliskiren fördubblades. Doser av aliskiren upp till 600 mg, ellerförsäljningtvå gånger den högsta rekommenderade terapeutiska dosen, har tolererats väl i kontrollerade kliniska studier.

Samtidig behandling med ketokonazol (200 mg) eller verapamil (240 mg) och aliskiren (300 mg)

resulterade i en 76 % respektive 97 % ökning av AUC för aliskiren. Förändringen i plasmanivåer för aliskiren i närvaro av ketokonazol eller verapamil förväntas vara inom det intervall, som skulle

Prekliniska studier indikerar att samtidig administrering av aliskiren och ketokonazol förbättrar

gastrointestinal absorption av aliskiren och minskar biliär utsöndring. Försiktighet ska därför iakttas

vid samtidig behandling med aliskiren och ketokonazol, verapamil eller andra måttliga hämmare av

P-gp (klaritromycin, telitromycin, erytromycin, amiodaron).

för

 

-

Läkemedel som påverkar kaliumnivåerna i serum

 

Samtidig användning av andra substanser, som påverkar RAAS, av NSAID eller av substanser som

ökar kaliumnivåerna i serum (t ex kaliumsparande diuretika, kaliumtillägg, saltersättningar som

innehåller kalium, heparin) kan leda till ökning av kaliumnivåer i serum. Om samtidig behandling

med dessa läkemedel, som påverkar serumkaliumnivåer, är nödvändig ska försiktighet iakttas.

 

 

godkänt

 

-

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID)

 

 

längre

 

 

Liksom andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, kan NSAID minska den

antihypertensiva effekten av aliskiren. Hos vissa patienter med nedsatt njurfunktion (dehydrerade

patienter eller äldre patienter) kan samtidig behandling med aliskiren och NSAID resultera i ytterligare försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt, som vanligtvis är reversibel. Därför kräver kombinationen av aliskiren med NSAID försiktighet, särskilt hos äldre patienter.

-

Furosemid och torasemid

 

inte

Oral administrering av aliskiren samtidigt med furosemid hade ingen effekt på aliskirens

farmakokinetik men minskadeär

exponeringen för furosemid med 20-30 % (aliskirens effekt på

intramuskulärt eller intravenöst administrerat furosemid har inte studerats). Efter upprepade doser

Läkemedletfurosemid (60 mg/dag) givet tillsammans med aliskiren (300 mg/dag) till patienter med hjärtsvikt minskade natriumutsöndringen i urinen och urinvolymen under de första 4 timmarna med 31 %

respektive 24 % jämfört med enbart furosemidbehandling.Medelvikten hos patienter som behandlades med furosemid och samtidigt 300 mg aliskiren (84,6 kg) var högre än vikten hos patienter som behandlades enbart med furosimid (83,4 kg). När furosemid administrerades samtidigt med aliskiren 150 mg/dag noterades mindre förändringar i furosemids farmakokinetik och effekt.

Den kliniska data som finns tillgänglig tyder inte på att högre doser av torasemid användes efter samtidig administrering med aliskiren. Renal utsöndring av torasemid är känd för att medieras av organiska anjontransportörer (AOTs). Aliskiren elimineras till en liten del renalt och endast 0,6% av dosen aliskiren kan återfinnas i unrinen efter oral administrering (se avsnitt 5.2). Eftersom aliskiren har visat sig vara ett substrat för den organiska, anjontransporterande polypeptiden 1A2 (OATP1A2) (se interaktion med organisk, anjontransporterad polypeptid (OATP-hämmare) kan aliskiren potentiellt sett minska exponeringen av toresemid i plasma genom att störa absorptionsprocessen.

Övervakning av furosemids eller torasemids effekter vid behandlingsstart och vid justering av furosemid-, torasemid- eller aliskirenterapin rekommenderas därför hos patienter som behandlas med både aliskiren och oralt furosemid eller torasemid för att undvika förändringar i extracellulär vätskevolym och eventuellt situationer med övermängd av vätska (se avsnitt 4.4).

-Warfarin

Aliskirens effekter på farmakokinetiken för warfarin har inte utvärderats.

-Födointag

Måltider (med ett lågt eller högt fettinnehåll) har visat sig minska absorptionen av aliskiren avsevärt (se avsnitt 4.2). Tillgängliga kliniska data tyder inte på en additiv effekt av olika typer av livsmedel och/eller drycker. Däremot har inte risken för minskad biotillgänglighet av aliskiren på grund av additiv effekt studerats och kan därför inte uteslutas. Samtidigt intag av aliskiren med fruktjuice eller drycker som innehåller växtextrakt, inlusive örtteer, ska undvikas.

Inga interaktioner

 

 

 

 

-

Substanser som har undersökts i kliniska farmakokinetikstudier av aliskiren inkluderar

 

acenokumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat och

 

hydroklortiazid. Inga interaktioner identifierats.

för

försäljning

 

 

-

Samtidig administrering av aliskiren och antingen metformin (↓28 %), amlodipin (↑29 %) eller

 

 

 

godkänt

 

 

 

cimetidin (↑19 %) ledde till förändrade Cmax- eller AUC-värden för aliskiren om 20-30 %.

 

Vid administrering tillsammans med atorvastatin ökade AUC- och Cmax-värdena för aliskiren

 

vid steady state med 50 %. Samtidig administrering av aliskiren hade ingen signifikant

 

påverkan på farmakokinetiken hos atorvastatin, metformin eller amlodipin. Därför behöver inte

 

dosen justeras för aliskiren eller dessa samtidigt administrerade läkemedel.

 

 

 

längre

 

 

 

-

Aliskiren kan minska biotillgängligheten något för digoxin och verapamil.

 

-

CYP450-interaktioner

 

 

 

 

Aliskiren hämmar inte CYP450-isoenzymerna CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 och 3A.

Aliskiren inducerar inte CYP3A4. Därför förväntas inte aliskiren påverka den systemiska

tillgängligheten av substanser som hämmar, inducerar eller metaboliseras av dessa enzymer. Aliskiren

 

inte

 

 

 

 

metaboliseras minimalt av cytokrom P450-enzymerna. Därför förväntas inga interaktioner på grund

av hämning eller inducering av CYP450-isoenzymer. CYP3A4-hämmare påverkar emellertid även

ofta P-gp. En ökad exponering för aliskiren kan därför förväntas vid samtidig behandling med

CYP3A4-hämmare, som även hämmare P-gp (se andra P-gp referenser i avsnitt 4.5).

Läkemedlet

 

 

 

 

-

Substrat för ellerärsvaga hämmare av P-gp

 

 

 

Inga relevanta interaktioner har observerats med atenolol, digoxin eller cimetidin. Givet tillsammans med atorvastatin (80 mg), ökade AUC och Cmax för aliskiren (300 mg) vid steady-state med 50 %. Hos försöksdjur har det visat sig att P-gp är av avgörande betydelse för aliskiren biotillgänglighet. P- gp-inducerare (johannesört, rifampicin) kan därför minska biotillgängligheten för aliskiren.

- Hämmare av organisk, anjontransporterad polypeptid (OATP-hämmare)

Prekliniska studier indikerar att aliskiren kan vara ett substrat för organiska, anjontransporterande polypeptider. Därför finns det en möjlighet för interaktioner mellan OATP-hämmare och aliskiren vid samtidig administrering (se interaktion med fruktjuice).

Inga interaktioner

Information om interaktioner för amlodipin

Effekter av andra läkemedel på amlodipin

Nödvändiga försiktighetsåtgärder vid samtidig användning

-CYP3A4-hämmare

Samtidig användning av amlodipin med starka eller måttliga CYP34-hämmare (proteashämmare, azolantimykolytika, makrolider så som erytromycin eller klaritromycin, verapamil eller diltiazem) kan ge upphov till signifikanta ökningar i exponering av amlodipin. De kliniska effekterna av dessa farmakokinetiska variationer kan vara mer uttalad hos äldre. Klinisk övervakning och dosjusteringar kan därför vara nödvändigt.

-CYP3A4-inducerare

Inga data finns tillgängliga om angående effekten av CYP3A4-inducerare på amlodipin.försäljningSamtidig användning av CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, hypericum perforatum) kan ge lägre

plasmakoncentration av amlodipin. Amlodipin ska användas med försiktighet tillsammans med CYP3A4-inducerare.

-Grapefruktjuice

Administrering av amlodipin med grapefrukt eller grapefruktjuice rekommenderas inte eftersom biotillgängligheten kan öka hos vissa patienter, vilket resulterar i ökade blodtryckssänkandeför effekter.

-Dantrolen (infusion)

Hos djur har letalt ventrikelflimmer och kardiovaskulär kollaps observerats i samband med hyperkalemi efter intravenös administrering av verapamil och dantrolen. På grund av risken för hyperkalemi rekommenderas att undvika samtidig administrering av kalciumantagonister och amlodipin till patienter som är känsliga för malign hypertermi och vid behandling av malign hypertermi.

Effekter av amlodipin på andra läkemedel

godkänt

-

 

 

De blodtryckssänkande effekterna av amlodipin ökar den blodtryckssänkande effekten av

 

andra blodtryckssänkande läkemedel.

 

-

Samtidig administrering av multipla doser av 10 mg amlodipin med 80 mg simvastatin

 

resulterade i en 77 % ökning i exponeringen av simvastatin jämfört med simvastatin ensamt.

 

 

längre

 

 

Det rekommenderas att begränsa dosen av simvastatin till 20 mg dagligen hos patienter som

 

inte

 

 

 

behandlas med amlodipin.

 

 

-I kliniska interaktionsstudier påverkade inte amlodipin de farmakokinetiska egenskaperna för atorvastatin, digoxin, warfarin eller ciklosporin.är

Läkemedlet4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/Födelsekontroll hos män och kvinnor

Läkare som förskriver Rasilamlo ska informera fertila kvinnor om de potentiella riskerna vid graviditet. Övergång till lämplig alternativ hypertonibehandling bör göras innan en planerad graviditet eftersom Rasilamlo inte ska användas av kvinnor som planerar att bli gravida.

Graviditet

Data från behandling av gravida kvinnor med aliskiren saknas. Aliskiren har inte visat teratogen effekt hos råtta eller kanin (se avsnitt 5.3). Andra substanser som verkar direkt på RAAS har orsakat grava fostermissbildningar och neonatal död. Liksom andra läkemedel som verkar direkt på RAAS, ska aliskiren inte användas under första trimestern av graviditeten och är kontraindicerat under den andra och tredje trimestern (se avsnitt 4.3).

Säkerheten av amlodipin under graviditet har inte fastställts. Reproduktionsstudier på råtta har inte visat någon toxicitet med undantag för försenad förlossningsdag och utdragen förlossning vid doser 50 gånger större än den maximala rekommenderade dosen för människa (se avsnitt 5.3). Användning under graviditet rekommenderas endast när det inte finns något säkrare alternativ och när sjukdomen i sig medför större risk för mamman och fostret.

Rasilamlo ska inte användas under den första graviditetstrimestern. Rasilamlo är kontraindicerat under den andra och tredje trimestern (se avsnitt 4.3).

Om graviditet konstateras under behandlingen ska Rasilamlo sättas ut så snart som möjligt.

 

 

 

försäljning

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med

Rasilamlo efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med

behandling för kvinnan.

godkänt

för

 

 

 

Fertilitet

 

 

 

 

 

Det finns inga kliniska data på fertilitet vid användning av Rasilamlo.

 

 

Amning

Det är okänt om aliskiren och/eller amlodipin utsöndras i bröstmjölk. Aliskiren har återfunnits i mjölken hos digivande råttor.

Eftersom information om utsöndring av aliskiren och amlodipin i mjölken hos människa och djur är otillräcklig eller begränsad kan en risk för nyfödda/spädbarn inte uteslutas. Kvinnor som ammar rekommenderas därför inte använda Rasilamlo.

Reversibla biokemiska förändringar i spermiers huvud har rapporterats hos vissa patienter som

behandlats med kalciumantagonister. Kliniska data om amlodipins eventuella effekt på fertiliteten är

otillräckliga. I en studie på råttor sågs negativa effekter på manlig fertilitet (se avsnitt 5.3).

Fertiliteten hos råtta var opåverkad vid aliskirendoser på upp till 250 mg/kg/dag (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Vid framförande av fordon eller användandelängreav maskiner måste hänsyn tas till att yrsel eller dåsighet

emellanåt kan uppträda när man tar Rasilamlo.

Amlodipin kan ha mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

 

inte

Om patienter som tar amlodipin lider av yrsel, huvudvärk, trötthet eller illamående kan

reaktionsförmågan vara nedsatt.

är

 

Läkemedlettidigare rapporterats med någon av de enskilda komponenterna i Rasilamlo (aliskiren och amlodipin)

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen för Rasilamlo, som presenteras nedan, baseras på kliniska studier som utförts på Rasilamlo samt den kända säkerhetsprofilen för de enskilda komponenterna aliskiren och amlodipin. Säkerhetsinformationen för Rasilamlo till patienter 75 år och äldre är begränsad.

De vanligaste biverkningarna för Rasilamlo är hypotoni och perifera ödem. Biverkningarna som

och som är inkluderade i sammanfattningen av biverkningar i tabellform kan uppträda med Rasilamlo.

Sammanfattning av biverkningar i tabellform:

Biverkningarna redovisas efter frekvens med de vanligaste först. Följande indelning tillämpas: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta

(≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. De biverkningar som observerats med Rasilamlo eller med monoterapi med en eller båda substanserna är inkluderade i tabellen nedan. För biverkningar som observerats för mer än en substans i en fast doskombination är den högsta frekvensen angiven i tabellen nedan.

Blodet och lymfsystemet

Mycket sällsynta

Immunsystemet

Sällsynta

Mycket sällsynta

Metabolism och nutrition

Mycket sällsynta

Psykiska störningar

Mindre vanliga

Sällsynta

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Mindre vanliga

Mycket sällsynta

 

Ögon

 

Mindre vanliga

 

Öron och balansorgan

Mindre vanliga

 

Ingen känd frekvens

 

Hjärtat

 

Vanliga

 

Mycket sällsynta

är

Blodkärl

Läkemedlet

 

Vanliga

 

Mycket sällsynta

 

Andningsvägar, bröstkorg

Mindre vanliga

 

Magtarmkanalen

 

Vanliga

 

Mindre vanliga

 

Mycket sällsynta

 

Lever och gallvägar

 

inte

längre

 

ochmediastinum

Leukopeniam, trombocytopeniam

Anafylaktisk reaktiona,

försäljning

överkänslighetsreaktionera

Allergiska reaktioneram

Hyperglykemiam

 

am

 

Insomnia , humörsvängningar (inklusive

ångest)am, depressionam

 

Förvirringam

för

 

 

 

Dåsighetam, huvudvärk (särskilt i början av

behandlingen)am

 

 

Tremoram, smakstörningaram, svimningam,

hypoestesiam, parestesiam

 

Hypertoniam, perifer neuropatiam

godkänt

 

 

Synrubbningar (inklusive dubbelseende)am

Tinnitusam

Vertigoa

Yrsela,am, hjärtklappninga,am, perifert ödemc,a,am*

Hjärtinfarktam, arytmi (inklusive bradykardi, ventrikulär takykardi och förmaksflimmer)am

Rodnadam, hypotonic,a,am

Vaskulitam

Dyspnéa, am, rinitam, hostaa,am

Diarréa, magsmärtoram, illamåendea,am

Kräkningara,am, dyspepsiam, förändrade tarmvanor (inklusive diarré och förstoppning)am, muntorrhetam

Pankreatitam, gastritam, gingival hyperplasiam

Mycket sällsynta

Hepatita,am, gulsota,am, förhöjda leverenzymer (för

 

det mesta förenat med kolestas)am

Ingen känd frekvens

Leverpåverkana,**, leversvikta,***

 

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Allvarliga hudbiverkningar (SCAR, serious

 

 

 

 

 

cutaneous adverse reaction) inklusive Steven-

 

 

 

 

 

Johnsons syndroma, toxisk epidermal nekrolys

 

 

 

 

 

(TEN)a, orala slemhinnereaktionera, utslaga,am,

 

 

 

 

 

pruritusa,am, urtikariaa,am, håravfall am, purpuraam,

 

 

 

 

 

pigmentförlusteram, svettningam, exantemam

 

 

Sällsynta

 

 

Angioödema, erytema

 

 

 

 

Mycket sällsynta

 

 

Erythema multiformeam, exfoliativ dermatitam,

 

 

 

 

 

Stevens-Johnson syndromam, Quinckes ödemam,

 

 

 

 

 

ljuskänslighetam

 

 

 

 

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

 

 

 

 

Vanliga

 

 

Artralgia,am, ankelsvullnadam

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Myalgiam, muskelkramperam, ryggvärkam

 

 

Njurar och urinvägar

 

 

 

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Akut njursvikta, nedsatt njurfunktiona,

 

 

 

 

 

urineringsbesväram, nokturiam, ökad

 

 

 

 

 

urineringsfrekvensam

 

försäljning

 

 

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

 

 

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Impotensam, gynekomastiam

 

 

 

Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället

för

 

 

 

Vanliga

 

 

Trötthetam

 

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Bröstsmärtaam, svaghetam, smärtaam,

 

 

 

 

 

sjukdomskänslaam

 

 

 

 

Undersökningar

 

 

 

 

 

 

 

Vanliga

 

 

Hyperkalemia

 

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Förhöjt leverenzyma, viktökningam,

 

 

 

 

 

am

 

 

 

 

 

 

 

godkänt

 

 

 

 

 

 

 

viktminskning

 

 

 

 

Sällsynta

 

 

Sänkt hemoglobina, sänkt hematokrita, förhöjt

 

 

 

 

 

kreatinina

 

 

 

 

Ingen känd frekvens:

 

 

Hyponatremia

 

 

 

 

c Biverkningar observerade med Rasilamlo.

 

 

 

 

 

a Biverkningar observerade med monoterapilängremed aliskiren.

 

 

 

 

am Biverkningar observerade med monoterapi med amlodipin.

 

 

 

 

* Perifert ödem är en känd och dosberoende biverkning av amlodipin och har även rapporterats för

 

aliskiren efter försäljningsstarten. Den vanligaste biverkningen av Rasilamlo i kliniska prövningar var

 

 

 

inte

 

 

 

 

 

perifert ödem, som uppträdde mera sällan eller lika ofta som vid motsvarande amlodipindoser men

 

oftare än med aliskiren.

 

 

 

 

 

 

 

är

 

 

 

 

 

 

**Enstaka fall av leverpåverkan med kliniska symtom och labprover som visar på en markant

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

leverfunktionsnedsättning.

***Inklusive ett fall av ”fulminant leversvikt” rapporterad efter marknadsföring, för vilket ett orsakssamband med aliskiren inte kan uteslutas.

Ytterligare information om de enskilda komponenterna

Biverkningar som tidigare rapporterats för en av de ingående komponenterna kan uppträda med Rasilamlo, även om de inte observerats vid kliniska prövningar.

Aliskiren

Beskrivning av utvalda biverkningar:

Överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaktiska reaktioner och angioödem har förekommit vid behandling med aliskiren.

I kontrollerade kliniska studier har angioödem och överkänslighetsreaktioner förekommit i sällsynta fall under behandling med aliskiren i en omfattning som är jämförbar med behandling med placebo eller jämförelseläkemedel.

Fall av angioödem eller angioödemliknande symtom (svullnad av ansikte, läppar, svalg och/eller tunga) har också rapporterats vid uppföljning efter godkännandet för försäljning. Av dessa patienter hade flera tidigare haft angioödem eller angioödemliknande symtom, i vissa fall i samband med administrering av andra läkemedel som man vet orsakar angioödem, inklusive RAAS-blockerare (ACE-hämmare eller ARB).

Efter marknadsföringsgodkännandet, har fall av angioödem och angioödem-liknande reaktioner rapporterats när aliskiren administrerats tillsammans med ACE-hämmare eller ARB.

Överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaktiska reaktioner har också rapporteratsförsäljningefter godkännandet för försäljning (se avsnitt 4.4).

Om några tecken som tyder på en överkänslighetsreaktion eller angioödem (framförallt svårigheter att andas eller svälja, hudutslag, klåda, nässelfeber eller svullnad av ansikte, extremiteter, ögon, läppar och/eller tunga, yrsel) inträffar, ska patienten avbryta behandlingen och kontakta läkare (se avsnitt 4.4).

Artralgi har rapporterats efter godkännandet för försäljning. I vissa fall inträffade det som en del av en överkänslighetsreaktion.

 

för

Vid uppföljning efter godkännandet för försäljning har nedsatt njurfunktion och fall av akut njursvikt

rapporterats hos patienter i riskzonen (se avsnitt 4.4).

 

godkänt

 

Laboratoriefynd

I kontrollerade kliniska prövningar med aliskiren var kliniskt relevanta förändringar i de vanliga laboratorieparametrarna mindre vanliga. I kliniska studier på hypertoniker hade aliskiren inga

behandlingen på grund av anemi. Dennalängreeffekt ses också med andra läkemedelsprodukter som påverkar RAAS, såsom ACE-hämmare och ARB.

kliniskt viktiga effekter på totalkolesterol, HDL-C, fastetriglycerider, fasteglukos eller urinsyra.

Hemoglobin och hematokrit: Små minskningar i hemoglobin- och hematokritvärdena (med i

genomsnitt cirka 0,05 mmol/l respektive 0,16 volymprocent) har observerats. Inga patienter avbröt

Serumkalium: Seriumkaliumökningar har observerats med aliskiren och dessa kan förvärras vid

samtidig användning av andra substanser som verkar på RAAS eller av NSAID. I enlighet med god

medicinsk praxis, rekommenderas periodisk uppföljning av njurfunktionen inklusive

 

inte

serumelektrolytnivåer om samtidig administrering bedöms nödvändig.

är

 

LäkemedletPediatrisk population

Baserat på den begränsade mängden säkerhetsdata erhållen från en farmakokinetisk studie av aliskirenbehandling hos 39 hepertensiva barn 6-17 år gamla förväntas frekvensen, typen och allvarlighetsgraden av biverkningar hos barn vara jämförbar med den man sett hos vuxna. Liksom för andra RAAS blockerare är huvudverkt en vanlig biverkan hos barn behandlade med aliskiren.

Amlodipin

Exceptionella fall av extrapyramidalt syndrom har rapporterats.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Symtom

Erfarenhet från överdosering av Rasilamlo saknas. Det troligaste tecknet på överdosering av Rasilamlo torde vara hypotoni, beroende på aliskirens och amlodipins hypertensiva effekt.

När det gäller aliskiren, torde det vanligaste tecknet på överdosering vara hypotoni, beroende på aliskirens antihypertensiva effekt.

När det gäller amlodipin, tyder tillgängliga uppgifter på att grov överdosering kan leda till omfattande, svår perifer kärlvidgning och eventuellt reflextakykardi. Markant och förlängd, förmodligen systemisk hypotoni upp till och inkluderande chock med dödlig utgång har rapporterats med amlodipin.

Behandling

Om symtomatisk hypotoni skulle inträffa med Rasilamlo bör stödjande behandling insättas.

Magsköljning kan ge resultat i vissa fall. Hos friska frivilliga har användningen av kol upp till 2 timmar efter administrering av amlodipin 10 mg visat sig minska absorptionshastigheten av amlodipin.

Kliniskt signifikant hypotoni på grund av överdosering av amlodipin kräver aktivt kardiovaskulärt

stöd inkluderat frekvent övervakning av hjärt- och andningsfunktionen, upphöjandeförsäljningav extremiteterna

samt uppmärksamhet avseende volym av cirkulationsvätska och urinproduktion.

 

för

En vasokonstriktor kan vara till hjälp vid återställande av vaskulär kondition och blodtryck, förutsatt

att det inte finns någon kontraindikation för dess användning. Intravenöst kalciumglukonat kan vara

till nytta för att reversera effekterna av kalciumkanalblockad.

 

godkänt

 

Eftersom amlodipin är kraftigt proteinbundet är dialys förmodligen inte till nytta.

I en studie utförd på patienter med terminal njursvikt (ESRD) som får hemodialys, var

dialysclearance av aliskiren lågt (< 2 % av oral clearance). Därför är dialys inte tillräckligt för att

 

inte

behandla överexponering av aliskiren.längre

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

Läkemedlet

5.1

Farmakodynamiskaäregenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel som påverkar renin-angiotensinsystemet, reninhämmare, ATC-kod: C09XA53.

I Rasilamlo kombineras två antihypertensiva föreningar vars verkningsmekanismer kompletterar varandra för att kontrollera blodtrycket hos patienter med essentiell hypertoni. Aliskiren hör till klassen direkta reninhämmare medan amlodipin hör till klassen kalciumantagonister.

Rasilamlo

Användningen av en kombinerad behandling med aliskiren och amlodipin grundas på de två läkemedelsprodukternas verkan på olika men kompletterande system som styr blodtrycket. Kalciumkanalblockerare verkar genom att förhindra inflödet av kalcium till kärlväggarnas glatta muskelceller och förhindrar därmed muskelcellskontraktion och vasokonstriktion. Reninhämmare undertrycker reninets enzymatiska aktivitet och blockerar därmed bildandet av angiotensin II, den viktigaste effektormolekylen för renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS). Angiotensin II orsakar vasokonstriktion och återupptag av natrium och vatten. Amlodipin hämmar därmed direkt

amlodipin på dessa viktiga blodtrycksreglerande faktorer (vasokonstriktion och RAAS-medierade hypertensiva effekter) ger bättre blodtryckssänkande effekt än monoterapi.

vasokonstriktion och minskar kärlmotståndet, medan aliskiren genom att kontrollera produktionen av angiotensin II också kan hämma vasokonstriktion men dessutom förändrar vatten/natriumförsäljning-balansen i riktning mot de nivåer som krävs för ett normalt blodtryck. Den kombinerade verkan av aliskiren och

Rasilamlo studerades i flera aktiva och placebokontrollerade prövningar som omfattade

5 570 hypertoniker med lätt till måttlig hypertoni (diastoliskt blodtryck mellan 90 mmHg och 109 mmHg).

Hos hypertoniker som inte kontrolleras av de ingående komponenterna var för sig, gav administrering av Rasilamlo en gång dagligen dosberoende, kliniskt betydelsefull sänkning av såväl systoliskt som

diastoliskt blodtryck.

för

När det ges till patienter vars blodtryck inte kontrollerasgodkäntadekvat av antingen aliskiren eller

amlodipin, ger Rasilamlo större blodtryckssänkning efter en veckas behandling än de ingående komponenterna var för sig och en nära maximal effekt uppnås efter fyra veckors behandling.

I en studie av 820 randomiserade patienter som inte svarat adekvat på behandling med aliskiren

300 mg gav kombinationen aliskiren/amlodipin 300 mg/10 mg en sänkning av genomsnittligt

systoliskt/diastoliskt blodtryck med 18,0/13,1 mmHg, vilket var signifikant mer än aliskiren 300 mg

som monoterapi. Doskombinationen 300 mg/5 mg gav också statistiskt signifikant större

blodtryckssänkning än aliskiren 300 mg som monoterapi. I en subgrupp av 584 patienter, gav

kombinationen av aliskiren/amlodipin ytterligare systolisk/diastolisk blodtryckssänkning på

7,9/4,8 mmHg och 11,7/7,7 mmHg för styrkorna 300 mg/5 mg respektive 300 mg/10 mg jämfört med

 

 

inte

aliskiren 300 mg (undergruppen bestårlängreav patienter utan avvikande värden, som definieras som

skillnad i systoliskt blodtryck (SBP) ≥ 10 mmHg som utgångs- eller slutvärde).

 

är

 

I en studie av 847 randomiserade patienter som inte svarat adekvat på behandling med amlodipin

10 mg gav kombinationen aliskiren/amlodipin 150 mg/10 mg och 300 mg/10 mg en sänkning av

Läkemedlet

 

 

genomsnittligt systoliskt/diastoliskt blodtryck med 11,0/9,0 mmHg respektive 14,4/11,0 mmHg, vilket var statistiskt mer än amlodipin 10 mg som monoterapi. en subgrupp på 549 patienter, gav kombinationen av aliskiren/amlodipin skapat systolisk/diastolisk blodtryckssänkning på

4,0/2,2 mmHg och 7,6/4,7 mmHg för styrkorna 150 mg/10 mg respektive 300 mg/10 mg jämfört med amlodipin 10 mg (undergruppen består av patienter utan avvikande värden, som definieras som skillnad i systoliskt blodtryck (SBP) ≥ 10 mmHg som utgångs- eller slutvärde).

I en annan studie av 545 randomiserade patienter som inte svarat adekvat på behandling med 5 mg amlodipin, gav kombinationen aliskiren/amlodipin 150 mg/5 mg större blodtryckssänkning än för de patienter som stod kvar på amlodipin 5 mg.

I en 8-veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, faktoriell studie med parallella grupper med 1 688 randomiserade patienter med mild till måttlig hypertoni, gav behandling med Rasilamlo i doser från 150 mg/5 mg till 300 mg/10 mg dosberoende, kliniskt betydelsefull genomsnittlig blodtryckssänkning (systoliskt/diastoliskt) på mellan 20,6/14,0 mmHg respektive 23,9/16,5 mmHg, jämfört med 15,4/10,2 mmHg för aliskiren 300 mg, 21,0/13,8 mmHg för amlodipin 10 mg och 6,8/5,4 mmHg för placebo i en population av patienter med ett genomsnittligt utgångsvärde blodtryck 157,3/99,7 mmHg. Dessa var statistiskt signifikanta jämfört med placebo och aliskiren för alla doser. Dessa blodtryckssänkningar med kombinationen bibehölls under hela 24-

≥ 10 mmHg som utgångs- eller slutvärde).

timmars dosintervallet. I en subgrupp av 1 069 patienter, gav Rasilamlo en genomsnittlig blodtryckssänkning (systoliskt/diastoliskt) på mellan 20,6/13,6 mmHg och 24,2/17,3försäljningmmHg (undergrupp av patienter utan avvikande värden, som definieras som systoliskt blodtryck (SBP)

Säkerheten för Rasilamlo har utvärderats i studier på upp till ett års duration.

Rasilamlos effekt på mortalitet av alla orsaker samt kardiovaskulär mortalitet och på kardiovaskulär morbiditet och skador på målorganen är ännu okänd.

Rasilamlo har getts till över 2 800 patienter i avslutade kliniska prövningar, varav 372 patienter behandlades under ett år eller längre. Behandling med Rasilamlo i doser på upp till 300 mg/10 mg

utanför de kända biverkningarna av de ingående komponenterna administrerade som monoterapi. I en dubbelblind, randomiserad och placebokontrollerad studie av 1 688 patienter med lätt eller måttlig hypertoni, avbröts behandlingen på grund av en klinisk biverkning hos 1,7 % av patienterna som fick Rasilamlo och 1,5 % av patienterna som fick placebo.

hade en total biverkningsincidens som var jämförbar med de ingående komponenterna administrerade

 

för

som monoterapi. Biverkningsincidensen visade inget samband med kön, ålder, BMI eller etnisk

tillhörighet. Inga nya biverkningar uppträdde specifikt vid behandling med Rasilamlo, som låg

godkänt

 

Aliskiren

Aliskiren är en oralt aktiv, icke-peptid, potent och selektiv, direkt hämmare av humant.

Genom hämning av enzymet renin, hämmar aliskiren RAAS vid aktiveringspunkten, varvid

omvandlingen av angiotensinogen till angiotensin I blockeras och nivåerna av angiotensin I och

 

 

inte

 

angiotensin II minskar. Medan andra läkemedelsprodukterlängre

som hämmar RAAS (ACE-hämmare och

angiotensin II-receptorblockerare (ARB)) orsakar en stegring i plasmareninaktiviteten (PRA) som

kompensation, minskar PRA med 50-80 % vid behandling av hypertoniker med aliskiren. Liknande

 

är

 

 

minskningar sågs när aliskiren kombinerades med andra antihypertensiva läkemedelsprodukter. Den

kliniska betydelsen av skillnaderna i PRA-effekt är för närvarande inte känd.

Läkemedlet

 

 

 

Hypertoni

 

 

 

Hos hypertoniker som fick 150 mg och 300 mg aliskiren en gång om dagen sågs dosberoende minskningar i både det systoliska och diastoliska blodtrycket, vilka kvarstod under hela dosintervallet om 24 timmar (kvarvarande nytta tidigt på morgonen), med genomsnittligt maximal- dal-förhållande för diastolisk respons om upp till 98 % för 300 mg-dosen. Efter 2 veckor observerades 85-90 % av den maximala blodtryckssänkande effekten. Den blodtryckssänkande effekten styrktes under långtidsbehandling och var oberoende av ålder, kön, BMI och etnisk tillhörighet. Aliskiren har studerats hos 1 864 patienter 65 år eller äldre samt hos 426 patienter 75 år eller äldre.

Studier av aliskiren i monoterapi har visat blodtryckssänkande effekter jämförbara med andra klasser av antihypertensiva läkemedelsprodukter, inklusive ACE-hämmare och ARB. Jämfört med ett diuretikum (hydroklortiazid) sänkte aliskiren 300 mg det systoliska/diastoliska blodtrycket med 17,0/12,3 mmHg, jämfört med 14,4/10,5 mmHg för hydroklortiazid 25 mg efter 12 veckors behandling.

Studier av kombinationsbehandling finns tillgängliga där aliskiren har kombinerats med diuretikumet hydroklortiazid och betablockeraren atenolol. Dessa kombinationer tolererades väl. Aliskiren inducerade en additiv blodtryckssänkande effekt när det kombinerades med hydroklortiazid

Effekten och säkerheten av aliskirenbaserad behandling jämfördes med ramiprilbaserad behandling i en 9-månaders non-inferioritystudie på 901 äldre patienter (≥ 65 år) med essentiell systolisk hypertoni. Aliskiren 150 mg eller 300 mg per dag eller ramipril 5 mg eller 10 mg per dag gavs under 36 veckor med valfri tilläggsbehandling av hydroklortiazid (12,5 mg eller 25 mg) vid vecka 12 och

amlodipin (5 mg eller 10 mg) vid vecka 22. Under 12 veckor sänkte aliskiren i monoterapi, systoliskt/diastoliskt blodtryck med 14,0/5,1 mmHg, jämfört med 11,6/3,6 mmHg för ramipril, vilket är förenligt med att aliskiren inte är sämre än ramipril vid vald dosering och skillnaderna i systoliskt och diastoliskt blodtryck var statistiskt signifikanta. Tolerabilitet var jämförbar i båda behandlingsarmarna, dock rapporterades hosta oftare med ramiprilbehandling än aliskirenbehandling (14,2 % jämfört med 4,4 %), medan diarré var vanligare med aliskirenbehandlingen än för ramiprilbehandlingen (6,6 % jämfört med 5,0 %).

I en 8-veckors studie på 754 hypertensiva äldre (≥ 65 år) och gamla patienter (30 försäljning% ≥ 75 år) gav aliskiren vid doser på 75 mg, 150 mg och 300 mg statistiskt signifikant större sänkning av

blodtrycket (både systoliskt och diastoliskt) jämfört med placebo. Inga ytterligare blodtryckssänkande effekter upptäcktes med 300 mg aliskiren jämfört med 150 mg aliskiren. Alla tre

doserna tolererades väl av både äldre och mycket gamla patienter.

för

Inga tecken på förstadoshypotoni eller effekt på pulsfrekvensgodkänthar setts hos patienter som behandlats i

kontrollerade kliniska studier. Kraftig hypotoni var mindre vanligt (0,1 %) hos patienter med okomplicerad hypertoni, som fick behandling med aliskiren ensamt. Hypotoni var också mindre vanligt (< 1 %) vid kombinationsbehandling med andra hypertensiva läkemedelsprodukter. Vid avbrytande av behandlingen återgick blodtrycket successivt till utgångsnivåerna under de närmaste veckorna, utan tecken på bakslagseffekt vad gäller blodtrycket eller PRA.

I en 36-veckors studie med 820 patienter med ischemisk vänsterkammardysfunktion, gav inte tillägg av aliskiren till en standardbehandling någon fördel jämfört med placebo, med avseende på ventrikulär remodellering, bedömd främst av slutlig, systolisk vänsterkammarvolym.

 

 

inte

Den kombinerade graden av kardiovaskulärlängredöd, sjukhusinläggning för hjärtsvikt, återkommande

hjärtinfarkt, stroke och återupplivning vid plötslig död var likartad i aliskirengruppen och

placebogruppen. Emellertid hos patienter som får aliskiren förelåg en signifikant högre frekvens av

 

är

 

hyperkalemi, hypotension och njursvikt jämfört med placebogruppen.

Läkemedlet

 

 

Aliskiren utvärderades med avseende på nytta för det kardiovaskulära och/eller renala systemet i en dubbelblind, placebo-kontrollerad, randomiserad studie hos 8 606 patienter med typ 2-diabetes och kronisk njursjukdom (baserat på proteinuri och/eller GFR < 60 ml/min/1,73 m2) med eller utan kardiovaskulärt sjukdomstillstånd. Vid studiestart var det arteriella blodtrycket välkontrollerat bland majoriteten av patienterna. Primärt effektmått var en kombination av kardiovaskulära och renala komplikationer.

I denna studie, jämfördes aliskiren 300 mg med placebo som tillägg till standardbehandling, vilken inkluderade antingen en angiotensinkonvertashämmare eller en angiotensinreceptorblockerare. Studien avbröts i förtid då deltagarna inte bedömdes dra nytta av aliskiren. De finala studieresultaten indikerade en riskkvot för det primära effektmåttet på 1,097 till förmån för placebo (95,4 % -igt konfidensintervall: 0,987, 1,218, 2-sidigt p=0,0787). Dessutom, observerades en ökad förekomst av biverkningar med aliskiren jämfört med placebo (38,2 % mot 30,3 %). Mer specifikt sågs en ökad förekomst av nedsatt njurfunktion (14,5 % mot 12,4 %), hyperkalemi (39,1 % mot 29,0 %), händelser relaterade till hypotension (19,9 % mot 16,3 %) och stroke (adjudikerat effektmått)

(3,4 % mot 2,7 %). Den ökande förekomsten av stroke var större bland patienter med nedsatt njurfunktion.

Aliskiren 150 mg (ökat till 300 mg om tolererat) tillagt till standardbehandling utvärderades i en dubbelblind placebokontrollerad randomiserad studie på 1 639 patienter med nedsatt vänsterkammarfraktion som var inlagda på sjukhus för en episod av akut hjärtsvikt (NYHA klass III- IV) och som var hemodynamiskt stabila vid studiestart. Den primära effektvariabeln var kardiovaskulär död eller återinläggning på sjukhus pga hjärtsvikt inom 6 månader. Sekundära effektvariabler utvärderades inom 12 månader.

Studien visade inte någon nytta för aliskiren i tillägg till standardbehandling vid akut hjärtsvikt med

jämfört med placebo och var högre hos patienter med diabetes.

försäljning

en ökad risk för kardiovaskulära händelser hos patienter med diabetes mellitus. Studieresultat visade en icke-signifikant effekt för aliskiren med en riskkvot på 0,92 (95 %-igt konfidensintervall: 0,76-1,12, p=0,41, aliskiren jämfört med placebo). Skillnader i behandlingseffekt på totalmortalitet inom 12 månader rapporterades för aliskiren beroende på förekomst av diabetes mellitus. I subgruppen med patienter med diabetes mellitus var riskkvoten 1,64 till fördel för placebo (95 %-igt konfidensintervall: 1,15-2,33) medan riskkvoten i subgruppen med patienter med diabetes var 0,69 till fördel för aliskiren (95 %-igt konfidensintervall: 0,50-0,94); p-värde för interaktion = 0,0003. En ökad incidens av hyperkalemi (20,9 % jämfört med 17,5 %), nedsatt njurfunktion/njursvikt (16,6 %

jämfört med 12,1 %) och hypotension (17,1 % jämfört med 12,6 %) observerades i aliskirengruppen

Effekterna av aliskiren på mortalitet och kardiovaskulär morbiditet är för närvarande okända.

 

 

för

Det finns för närvarande inga data tillgängliga på långtidseffekter av aliskiren hos patienter med

hjärtsvikt.

godkänt

 

Kardiell elektrofysiologi

 

 

 

I en randomiserad, dubbelblind, placebojämförande och kontrollerad studie som använde standard- och Holter-EKG rapporterades ingen effekt på QT-intervallet.

Amlodipin

Amlodipinkomponenten i Rasilamlo hämmar det transmembrana flödet av kalciumjoner in i hjärta och glatt muskulatur. Amlodipins blodtryckssänkande verkningsmekanism beror på en direkt

relaxerande effekt på den glatta muskulaturen, vilket minskar det perifera motståndet i blodkärlen

och blodtrycket. Experimentella data tyderlängrepå att amlodipin binds till både dihydropyridina och icke -

dihydropyridina bindningsställen.

De sammandragande processerna i hjärtmuskeln och kärlens glatta muskelceller är beroende av

 

inte

extracellulära kalciumjoners rörelser in i dessa celler genom speciella jonkanaler.

är

 

LäkemedletEfter administrering av terapeutiska doser till patienter med hypertoni vidgar amlodipin kärlen, vilket leder till en sänkning av blodtrycket i ryggläge och stående. Dessa blodtryckssänkningar åtföljs inte

av någon väsentlig förändring av hjärtfrekvensen eller av katekolaminnivåerna i plasma efter kronisk dosering.

Plasmakoncentrationerna står i relation till effekten hos både unga och äldre patienter.

Hos hypertoniker med normal njurfunktion ledde terapeutiska doser av amlodipin till minskat renalt kärlmotstånd samt ökad glomerulär filtrationshastighet och effektivt renalt plasmaflöde, utan förändring i filtrationsfraktion eller proteinuri.

Liksom vid andra kalciumkanalblockerare har hemodynamiska mätningar av hjärtfunktionen vid vila och träning (eller gång) hos patienter med normal kammarfunktion som behandlats med amlodipin i allmänhet visat en liten ökning av hjärtindex, utan väsentlig påverkan på dP/dt eller på vänsterkammarens slutdiastoliska tryck eller volym. I hemodynamiska studier har amlodipin inte visat någon negativ inotrop effekt vid administrering inom det terapeutiska dosområdet till intakta djur och människor, inte heller vid samtidig administrering med betablockerare till människa.

Amlodipin förändrar inte sinusknutans funktion eller atrioventrikuläröverledning hos intakta djur eller människa. I kliniska studier där amlodipin gavs i kombination med betablockerare till patienter med antingen hypertoni eller angina observerades inga negativa effekter på de elektrokardiografiska parametrarna.

Användning hos patienter med hjärtsvikt

Kalciumkanalblockerare, inklusive amlodipin, ska användas med försiktighet hos patienter med hjärtsvikt, eftersom de kan öka risken för framtida kardiovaskulära händelser och mortalitet.

Användning hos patienter med hypertoni

En randomiserad, dubbelblind morbiditets-mortalitetsstudie kallad ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) utfördes för att jämföra några nyare behandlingar, amlodipin 2,5-10 mg/dag (kalciumkanalblockerare) eller lisinopril 10-40 mg/dag (ACE-hämmare) som första linjens behandling med behandling med tiaziddiuretikumet klortalidon 12,5-25 mg/dag vid lätt till måttlig hypertoni.

Totalt randomiserades 33 357 hypertoniker, 55 år eller äldre, och dessa följdes under i genomsnitt

4,9 år. Patienterna hade minst en riskfaktor för kranskärlssjukdom, dvs. tidigare hjärtinfarktförsäljningeller

stroke (> 6 månader före rekryteringen till studien) eller dokumenterad annan aterosklerotisk

kardiovaskulär sjukdom (totalt 51,5 %), typ 2-diabetes (36,1 %), HDL-C på < 35 mg/dl eller

 

 

för

< 0,906 mmol/l (11,6 %), vänsterkammarhypertrofi diagnostiserad genom EKG eller ekokardiogram

(20,9 %) samt aktiv cigarettrökning (21,9 %).

godkänt

 

 

 

Primärt effektmått var en kombination av fatal kranskärlssjukdom och icke-fatal hjärtinfarkt. Man såg ingen signifikant skillnad i primärt effektmått mellan amlodipinbaserad behandling och klortalidonbaserad behandling, riskkvot (RR) 0,98, 95 % KI (0,90-1,07), p=0,65. Bland de sekundära effektmåtten var incidensen för hjärtsvikt (en del i ett kombinerat effektmått för kardiovaskulär sjukdom) signifikant högre i amlodipingruppen än i klortalidongruppen (10,2 % respektive 7,7 %, RR 1,38, 95 % KI (1,25-1,52) p<0,001). Det fanns dock ingen signifikant skillnad mellan mortalitet av alla orsaker för amlodipinbaserad behandling jämfört med klortalidonbaserad behandling, RR 0,96, 95 % KI (0,89-1,02), p=0,20.

Pediatrisk population

inte

längre

 

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

Rasilamlo, för alla grupper av den pediatriska populationen för essentiell hypertoni (information om

 

är

 

 

pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

Läkemedlet

 

 

 

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

 

Aliskiren

Absorption

Efter oral absorption uppnås maximala plasmakoncentrationer av aliskiren efter 1-3 timmar. Aliskirens absoluta biotillgänglighet är 2-3 %. Måltider med ett högt fettinnehåll minskar Cmax med

85 % och AUC med 70 %. Vid steady-state minskar måltider med lågt fettinnehåll Cmax med 76 % och AUC0-tau med 67 % bland hypertonipatienter. Plasmakoncentrationerna vid steady state nås inom

5-7 dagar efter administrering en gång om dagen, och steady state-nivåerna är ungefär dubbelt så höga som vid den initiala dosen.

Transportörer

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) har i prekliniska studier konstaterats vara det huvudsakliga aktiva transportsystemet involverat i absorption i tarmen och utsöndring via gallan av aliskiren.

Distribution

Efter intravenös administrering är den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state cirka 135 l, vilket tyder på att aliskiren i hög grad distribueras extravasalt. Aliskirens plasmaproteinbindning är måttlig (47-51 %) och oberoende av koncentrationen.

Metabolism och eliminering

Den genomsnittliga halveringstiden är cirka 40 timmar (inom området 34-41 timmar). Aliskiren elimineras huvudsakligen som oförändrat läkemedel i feces (78 %). Cirka 1,4 % av den totala orala

dosen metaboliseras. Enzymet CYP3A4 är ansvarigt för denna metabolism. Efter oral administrering försäljning

återvinns cirka 0,6 % av dosen i urinen. Efter intravenös administrering är genomsnittlig plasmaclearance cirka 9 l/timme.

Linjäritet

Exponeringen för aliskiren ökade mer än proportionellt mot ökningen av dosen. Efter administrering av en enkeldos i intervallet 75 till 600 mg, resulterade en dubblering av dosen i en ~2,3 och 2,6-

faldig ökning av AUC respektive Cmax. Vid steady-state kan icke-linjäriteten vara mer uttalad. De

mekanismer som orsakat avvikelserna från linjäriteten har inte identifierats. En möjlig mekanism är

mättnad av transportörer vid absorptionsstället eller i hepato-biliära elimineringsvägen.

Pediatrisk population

godkänt

för

 

 

 

I en farmakokinetisk studie av aliskirenbehandling hos 39 hypertensiva pediatriska patienter i

åldrarna 6 till 17 år som gavs dagliga doser aliskiren 2 mg/kg eller 6 mg/kg administrerade som

granulat (3,125 mg/tablett), var de farmakokinetiska parametrarna likvärdiga de som sågs hos vuxna. Resultatet av denna studie tyder inte på att ålder, kroppsvikt eller kön har någon signifikant effekt på systemisk exponering av aliskiren (se avsnitt 4.2).

Resultat från en in vitro MDR1 studie på human vävnad visade på ett ålders- och vävnadsberoende mönster vid utvecklingen av MDR1 (Plängre-gp) transportören. En stor interindividuell variabilitet i nivån

av mRNA-uttryck observerades (upp till 600 gånger). Uttrycket av MDR1 mRNA i levern var statistiskt signifikant lägre i prover från foster, nyfödda barn och spädbarn upp till 23 månader.

Den ålder vid vilken transportörsystemet är färdigutvecklat kan inte fastställas. Det finns en risk för

överexponering av aliskiren hos barn med outvecklat MDR1 (P-gp)-system (se ”Transportörer” ovan och avsnitt 4.2, 4.4 och 5.3)inte.

Amlodipin

Absorption är

Efter peroral administrering av terapeutiska doser av endast amlodipin, uppnås maximala Läkemedletplasmakoncentrationer av amlodipin inom 6-12 timmar. Absolut biotillgänglighet har beräknats till

mellan 64 % och 80 %. Amlodipins biotillgänglighet påverkas inte av intag av föda.

Distribution

Distributionsvolymen är cirka 21 l/kg. In vitro-studier av amlodipin har visat att cirka 97,5 % av cirkulerande amlodipin binds till plasmaproteiner.

Metabolism och eliminering

Amlodipin metaboliseras i stor utsträckning (cirka 90 %) i levern till inaktiva metaboliter. 10 % av ursprungligt amlodipin och 60 % av metaboliterna utsöndras i urin.

Amlodipins eliminering från plasma är bifasisk, med en terminal halveringstid på 30-50 timmar. Plasmanivåerna vid steady state uppnås efter kontinuerlig administrering i 7-8 dagar.

Linjäritet

Amlodipin uppvisar linjär farmakokinetik i det terapeutiska dosintervallet mellan 5 mg och 10 mg.

Aliskiren/amlodipin

Efter oral administrering av Rasilamlo är mediantiden till maximal plasmakoncentration 3 timmar för aliskiren och 8 timmar för amlodipin. Hastighet och omfattning av absorptionen av Rasilamlo är i fastande likvärdig den för aliskiren och amlodipin när dessa ger som enskild monoterapi. En bioekvivalensstudie under förhållanden som motsvarar en lätt måltid har inte gjorts för Rasilamlo.

Resultaten från en studie över födans påverkan där man använde en normal måltid med hög fetthalt

tillsammans med kombinationstabletten 300 mg/10 mg, visade att födointag minskade hastigheten

och omfattningen av upptaget av aliskiren i kombinationstabletten i samma grad som då aliskiren

ursprung har ingen klinisk relevant påverkan på farmakokinetiken för aliskiren.

försäljning

gavs som monoterapi. Liksom för monoterapin hade föda ingen påverkan på amlodipins

farmakokinetik i den fasta kombinationstabletten.

 

Egenskaper hos patienterna

Aliskiren

Aliskiren är effektivt vid behandling en gång om dagen av vuxna hypertoniker, oavsett kön, ålder, BMI och etnisk tillhörighet.

AUC är 50 % högre hos äldre patienter (> 65 år) än hos yngre försökspersoner. Kön, vikt och etniskt

 

för

Aliskirens farmakokinetik har studerats hos patienter med varierande grad av njurinsufficiens. De

godkänt

 

relativa AUC- och Cmax-värdena för aliskiren hos studiepatienter med nedsatt njurfunktion låg på mellan 0,8 gånger och dubbelt så höga nivåer som hos friska studiepatienter efter en engångsbehandling och vid steady state. Dessa förändringar som iakttagits stod dock inte i relation till allvarlighetsgraden av nedsatt njurfunktion. Ingen justering av den initiala dosen av aliskiren krävs hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4). Aliskiren rekommenderas inte hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtreringshastighet (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2).

Aliskirens farmakokinetik utvärderades hos patienter med terminal njursvikt som behandlas med hemodialys. Administreringen av en enstaka oral dos på 300 mg aliskiren associerades med mycket

små förändringar i farmakokinetiken för aliskiren (ändring i Cmax på mindre än 1,2 gånger; ökning i

AUC upp till 1,6 gånger) jämfört med matchande friska försökspersoner. Tidpunkten för hemodialys

 

inte

hade ingen signifikant påverkan på farmakokinetikenlängre för aliskiren hos ESRD patienter. Därför, om

administrering av aliskiren hos ESRD patienter, som får hemodialys anses nödvändig, är dosjustering

inte motiverad hos dessa patienter. Däremot, är användning av aliskiren inte rekommenderad hos

är

 

patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4).

LäkemedletEn populationsfarmakokinetisk studie har utförts på 74 barn med hypertoni i åldrarna 1 till 17 år

Aliskirens farmakokinetik påverkades inte signifikant hos patienter med lätt till svår leversjukdom. Följaktligen krävs ingen justering av den initiala dosen av aliskiren hos patienter med lätt till gravt nedsatt leverfunktion.

Amlodipin

Tiden för att nå maximala plasmakoncentrationer av amlodipin är likartad hos äldre och yngre patienter. Clearance av amlodipin tenderar att sänkas, vilket leder till ökning av AUC och halveringstid hos äldre patienter. Ökning av AUC och halveringstid hos patienter med hjärtsvikt var som väntat för dessa patienters åldersgrupp i denna studie (se avsnitt 4.4).

(med 34 patienter i åldern 6 till 12 år och 28 patienter i åldern 13 till 17 år) som fick en amlodipindos på mellan 1,25 och 20 mg antingen en eller två gånger dagligen. Hos barn från 6 till 12 år och hos ungdomar mellan 13-17 års ålder var den typiska orala clearencen (CL/F) 22,5 respektive 27,4 l/hr hos män och 16,4 respektive 21,3 l/hr hos kvinnor. En stor variation observerades i exponeringen mellan individer. Uppgifter som har rapporterats hos barn under 6 års ålder är begränsade.

Amlodipins farmakokinetik påverkas inte väsentligt av nedsatt njurfunktion.

Väldigt begränsad klinisk data finns tillgänglig för administrering av amlodipin hos patienter med nedsatt leverfunktion. Patienter med leverinsufficiens har minskad clearance av amlodipin med åtföljande ökning av AUC med cirka 40-60 %. Försiktighet ska därför iakttas för patienter med nedsatt leverfunktion.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Aliskiren

Eventuell karcinogenicitet har bedömts i en 2-årsstudie på råtta och i en 6-månaders studie på transgena möss. Ingen karcinogenicitet har upptäckts. Ett fall av kolonadenom och ett fall av cekalt adenokarcinom har noterats hos råtta vid en dos på 1 500 mg/kg/dag men var inte statistiskt signifikanta. Även om aliskiren har en känd retningsförmåga betraktades de säkerhetsmarginaler som erhållits hos människa vid dosen 300 mg i en studie på friska frivilliga som tillräckliga vid 9–11-

kanin. Fertiliteten och prenatal/postnatal utveckling var opåverkade hos råtta vid doser upp till

faldighet, baserat på koncentrationerna i feces, eller vid 6-faldighet, baserat på koncentrationerna i

slemhinnorna, i jämförelse med 250 mg/kg/dag i karcinogenicitetsstudien på råtta.

Aliskiren saknade mutagen potential i mutagenicitetsstudier in vitro och in vivo. Prövningarnaförsäljning

inkluderade in vitro-tester på bakterie- och däggdjursceller samt in vivo-bedömningar på råtta.

 

för

Reproduktionstoxikologiska studier med aliskiren visade inte några tecken på toxicitet eller

teratogenicitet hos embryo/foster vid doser upp till 600 mg/kg/dag till råtta eller 100 mg/kg/dag till

godkänt

 

250 mg/kg/dag. Doserna till råtta och kanin gav 1-4 respektive 5 gånger högre systemisk exponering än maximalt rekommenderad dos till människa (300 mg).

Farmakologiska säkerhetsstudier avslöjade inga biverkningar på centrala nervsystemet, andningsvägarna eller kardiovaskulära systemet. Det man sett i toxicitetsstudier på djur med upprepad dosering var i linje med den kända lokalirriterande potentialen eller den förväntade farmakologiska effekten av aliskiren.

Juvenila djurstudier

inte

En toxicitetsstudie med upprepad doseringlängreutfördes på juvenila råttor 8 dagar efter födseln under

4 veckor med en dosering av aliskiren på 30, 100 eller 300 mg/kg/dag. Hög akut mortalitet (inom några timmar) och svår morbiditet observerades vid 100 och 300 mg/kg/dag (2,3 och 6,8 gånger den maximala rekommenderadeär humana dosen (MRHD) på basis av mg/m2 vid antagande en vuxen

patient på 60 kg) utan fastställd dödsorsak och som inträffade utan tecken eller prodromalsymtom. LäkemedletKvoten mellan dödlig dos 100 mg/kg/dag och nivån utan observerade biverkningar (NOAEL) vid

30 mg/kg/dag var oväntat låg.

En annan toxicitetsstudie med upprepad dosering utfördes på juvenila råttor 14 dagar efter födseln under 8 veckor med dosering av aliskiren 30, 100 eller 300 mg/kg/dag. Fördröjd mortalitet observerades vid 300 mg/kg/dag (8,5 gånger MRHD på basis av mg/m2 vid antagande en vuxen patient på 60 kg) utan fastställd dödsorsak.

Hos de överlevande juvenila råttorna observerades inga effekter på beteende eller reproduktiv förmåga.

Exponering av aliskiren i plasma (AUC) hos råttor som var 8 dagar gamla var nästan 4 gånger högre än hos råttor som var 14 dagar gamla vid 100 mg/kg/dag. Exponering av aliskiren i plasma hos råttor som var 14 dagar gamla var mellan 85 och 387 gånger högre än hos råttor som var 64 dagar gamla.

En singeldosstudie utfördes hos juvenila råttor 14, 21, 24, 28, 31 eller 36 dagar efter födseln. Ingen mortalitet eller signifikant toxicitet observerades. Exponeringen i plasma var ungefär 100 gånger högre hos råttor som var 14 dagar gamla och 3 gånger högre hos råttor som var 21 dagar gamla jämfört med vuxna råttor.

En mekanistisk studie utfördes för att undersöka sambandet mellan ålder, exponering av aliskiren och utveckling av MDR1 och OATP2 uttryck hos råttor. Resultatet visade att förändringar i utveckling vid exponering av aliskiren korrelerade med utvecklingen av transportörer i tunntarm, lever, njurar

och hjärna under ontogenesen.

Clearence hos råttor som var 8 eller 14 dagar gamla var samma, men vid dessa åldrar var clearence endast cirka 23 % av clearence hos råttor som var 21 dagar gamla och 16 % av clearence hos råttor som var 28 dagar gamla.

Aliskirens farmakokinetik utvärderades hos råttor i åldrarna 8 till 28 dagar efter intravenösförsäljning administrering av aliskiren 3 mg/kg. Ökningen av clearence för aliskiren var åldersberoende.

Dessa studier visar att en överdriven exponering (>400 gånger högre hos 8 dagar gamla råttor jämfört med vuxna råttor) och hög akut toxicitet hos juvenila råttor orsakas av outvecklat MDR1, vilket tyder på att hos pediatriska patienter med outvecklat MDR1 finns en risk för överexponering av aliskiren (se avsnitt 4.2, 4.3 och 5.2).

Amlodipin

för

Säkerhetsdata för amlodipin är väl etablerade såväl klinisktgodkäntsom icke-kliniskt.

Reproduktionstoxikologi

Reproduktionsstudier på råtta och mus har visat försenad förlossning, förlängt värkarbete och lägre överlevnad hos avkomman i doser som är runt 50 gånger större än maximal rekommenderad dos för människa räknat i mg/kg.

Nedsatt fertilitet

 

 

Man fann ingen effekt på fertiliteten hos råtta som behandlades med amlodipin (hanråttor under

64 dagar och honråttor under 14 dagar före parning) i doser upp till 10 mg/kg/dag (8 gånger* den

maximala rekommenderade dosen till människa på 10 mg beräknat som mg/m2). I en annan studie på

 

inte

råttor, där hanråttor behandlades med längreamlopidinbesilat i 30 dagar med en dos jämförbart med en

human dos baserad på mg/kg, fann man minskade nivåer av follikelstimulerande hormon i plasma och

testosteron, samt en minskning i spermadensiteten och i antalet mogna spermatider och Sertoliceller.

Carcinogenes, mutagenes

 

 

LäkemedletRasilamlo

 

 

Inga tecken på carcinogenicitetär

kunde konstateras hos råtta och mus som fick amlodipin i fodret

under två år i en koncentration som beräknades ge dagliga doser på 0,5, 1,25 och 2,5 mg/kg/dag. Den högsta dosen (för mus densamma som och för råtta två* gånger den maximala rekommenderade kliniska dosen på 10 mg beräknat som mg/m2) låg nära maximal tolererad dos för mus men inte för råtta.

Mutagenicitetsstudier visade inga läkemedelsrelaterade effekter på gen- eller kromosomnivå. * Beräknat på en patientvikt på 50 kg

I prekliniska säkerhetsstudier på råtta visades att kombinationen av aliskiren och amlodipin tolereras väl. Resultaten från orala toxicitetsstudier under 2 och 13 veckor hos råtta överensstämde med resultaten för aliskiren och amlodipin när båda de aktiva substanserna ges var för sig. Man fann ingen ny toxicitet eller förvärrade toxiska verkningar som sätts i samband med de båda komponenterna.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

 

 

 

 

Mikrokristallin cellulosa

 

 

 

 

Krospovidon

 

 

 

 

Povidon

 

 

 

 

Magnesiumstearat

 

 

 

försäljning

6.2

Inkompatibiliteter

 

 

 

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

 

 

 

 

Filmdragering

 

 

 

 

Hypromellos

 

 

 

 

Titandioxid (E171)

 

 

 

 

Makrogol

 

 

 

 

Talk

 

 

 

 

 

Järnoxid, gul (E172)

 

 

för

 

Ej relevant.

 

godkänt

 

 

 

 

6.3

Hållbarhet

 

 

 

 

 

 

 

Blister i PVC/PCTFE – Alu:

 

 

 

 

18 månader

längre

 

 

 

Blister i PA/Alu/PVC – Alu:

 

 

 

 

 

 

 

18 månader

 

 

 

 

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

 

 

 

Förvaras vid högst 30 °C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

 

 

inte

 

 

 

 

6.5

Förpackningstyp och innehåll

 

 

 

 

Kalenderblister i PVC/polyklortrifluoreten (PCTFE) - Aluminium:

 

 

Styckeförpackning om 14, 28, 56 eller 98 tabletter

 

 

 

LäkemedletMultiförpackningar innehållande 98 tabletter (2 förpackningar x 49) och 280 tabletter

Multiförpackning omär280 tabletter (20 förpackningar x 14)

 

 

Blisterförpackningar i PVC/polyklortrifluoreten (PCTFE) - Aluminium: Styckeförpackning om 30 eller 90 tabletter

Endosförpackning (perforerad endosblister) innehållande 56x1 tabletter

Multiförpackningar med perforerade endosblister innehållande 98x1 tabletter (2 förpackningar innehållande 49x1 tabletter)

Kalenderblister i PA/Aluminium/PVC – Aluminium:

Styckeförpackning innehållande 14, 28 eller 56 tabletter

(20 förpackningar x 14)

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar eller styrkor att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/11/686/015-028

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 14 april 2011

 

försäljning

Datum för den senaste förnyelsen:

 

 

 

 

 

 

godkänt

för

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

 

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens

webbplats http://www.ema.europa.eu

 

 

 

 

 

inte

längre

 

 

 

är

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Rasilamlo 300 mg/5 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 300 mg aliskiren (som hemifumarat) och 5 mg amlodipin (som besylat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Filmdragerad tablett.

3.

LÄKEMEDELSFORM

försäljning

sidan.

 

Mörkgul, konvex, oval tablett med fasad kant, präglad med ”T11” på ena sidan och ”NVR” på andra för

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

godkänt

 

 

Rasilamlo är indicerat för behandling av essentiell hypertoni hos vuxna patienter vars blodtryck inte

kontrolleras adekvat med enbart aliskiren eller amlodipin.

 

längre

 

4.2

Dosering och administreringssätt

 

Dosering

Rekommenderad dos av Rasilamlo är en tablett dagligen.

inte

Den antihypertensiva effekten inträder inom 1 vecka och ligger nära maximum efter ungefär

4 veckor. Om blodtrycket fortfarande inte är under kontroll efter 4 till 6 veckors behandling kan

dosen titreras upp till maximalt 300 mg aliskiren/10 mg amlodipin. Dosen bör anpassas individuellt

och justeras efter hur patienten svarar på behandlingen.

LäkemedletOm biverkningar relaterade till någon av de enskilda komponenterna skulle uppstå vilka kräver

Rasilamlo kan ges tillsammansär

med andra blodtryckssänkande läkemedel med undantag för

användning i kombination med angiotensinkonvertashämmare (ACE-hämmare) eller angiotensin-II- receptorblockerare (ARB) hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (glomerulär filtreringshastighet (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2) (se avsnitten 4.3, 4.4 och 5.1).

Dosering till patienter vars blodtryck inte kontrolleras adekvat med aliskiren eller amlodipin som monoterapi

Rasilamlo 300 mg/5 mg kan ges till patienter vars blodtryck inte kontrolleras adekvat med enbart aliskiren 300 mg eller med Rasilamlo 150 mg/5 mg.

dossänkning, kan patienten övergå till Rasilamlo innehållande en lägre dos av denna komponent för att uppnå samma blodtryckssänkande effekt.

Individuell dostitrering för var och en av de båda komponenterna kan rekommenderas före övergång till den fasta kombinationen. När det är kliniskt lämpligt och i linje med ovan beskrivna dosering kan en direkt övergång från monoterapi till den fasta kombinationen övervägas.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Ingen justering av den initiala dosen krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (GFR 89-60 ml/min/1,73 m2 respektive 59-30 ml/min/1,73 m2) (se avsnitten 4.4 och 5.2). Rasilamlo rekommenderas inte hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Nedsatt leverfunktion

Någon dosregim med amlodipin för patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion har inte försäljning

fastställts. Farmakokinetiken för amlodipin har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion, därför ska försiktighet iakttas då Rasilamlo ges till patienter med nedsatt leverfunktion.

Äldre personer (över 65 år)

Det finns endast begränsad erfarenhet av användning av Rasilamlo hos äldre, särskilt till patienter

75 år eller äldre. Särskild försiktighet ska därför iakttas med dessa patienter. Den rekommenderade

startdosen för aliskiren hos äldre patienter är 150 mg. Ingen kliniskt betydelsefull, ytterligare

blodtryckssänkning observeras genom att öka dosen till 300 mg hos majoriteten av äldre patienter.

Pediatrisk population

godkänt

för

 

Säkerhet och effekt för Rasilamlo för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Rasilamlo är kontraindicerat hos barn från födseln upp till 2 år och bör inte användas hos barn från 2 år upp till 6 år på grund av säkerhetsrisker till följd av överexponering av aliskiren (se avsnitt 4.3, 4.4, 5.2 och 5.3).

Administreringssätt

För oral användning. Tabletterna bör sväljaslängrehela med vatten. Rasilamlo ska tas en gång dagligen tillsammans med en lätt måltid, helst vid samma tidpunkt varje dag. Samtidigt intag av fruktjuice

och/eller drycker som innehåller växtextrakt (inklusive örtteer) ska undvikas (se avsnitt 4.5).

4.3 Kontraindikationer

 

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

 

eller mot andra dihydropyridinderivat.

 

Angioödem i samband med tidigare behandling med aliskiren.

 

 

är

Hereditärt eller idiopatisktinteangioödem.

 

Under andra och tredje trimestern vid graviditet (se avsnitt 4.6).

Läkemedlet

 

 

Samtidig användning av aliskiren med ciklosporin och itrakonazol, två mycket kraftiga

 

hämmare av P-glykoprotein (P-gp), och andra kraftiga hämmare av P-gp (t.ex. kinidin), är

 

kontraindicerat (se avsnitt 4.5).

 

Samtidig användning av Rasilamlo och en ACE-hämmare eller en ARB är kontraindicerad hos

 

patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se

 

avsnitt 4.5 och 5.1).

 

Svår hypotension.

 

Chock (inklusive kardiogen chock).

 

Obstruktion av utflöde från vänster kammare (t.ex. höggradig aortastenos).

 

Hemodynamiskt instabil hjärtsvikt efter akut hjärtinfarkt.

 

Barn från födseln upp till 2 år (se avsnitt 4.2 och 5.3).

4.4 Varningar och försiktighet

Allmänt

Om kraftig och ihållande diarré uppstår, bör behandlingen med Rasilamlo avbrytas (se avsnitt 4.8).

Liksom med alla antihypertensiva läkemedel kan en kraftig blodtryckssänkning hos patienter med ischemisk kardiopati eller ischemisk kardiovaskulär sjukdom leda till hjärtinfarkt eller stroke.

Säkerhet och effekt av amlodipin vid hypertensiv kris har inte fastställts.

rapporterats hos mottagliga individer, särskilt vid kombination av läkemedel som påverkar detta system (se avsnitt 5.1). Dubbel blockad av RAAS genom att kombinera aliskiren med en ACE- hämmare eller en ARB rekommenderas därför inte. Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

 

Hypotoni, synkope, stroke, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) har

Hjärtsvikt

försäljning

Kalciumkanalblockerare, däribland amlodipin, bör användas med försiktighetförtill patienter med

kronisk hjärtsvikt, eftersom de kan öka risken för framtida kardiovaskulära händelser och mortalitet.

 

godkänt

Det finns inga uppgifter om kardiovaskulär mortalitet och morbiditet för aliskiren hos patienter med

hjärtsvikt (se avsnitt 5.1).

 

Aliskiren bör användas med försiktighet till patienter med hjärtsvikt som behandlats med furosemid eller torasemid (se avsnitt 4.5).

Risk för symtomatisk hypotension

längre

 

Symtomatisk hypotension kan inträffa efter start av behandling med Rasilamlo i följande fall:

 

Patienter med markant dehydrering eller patienter med natriumförluster (t.ex. dem som får

 

höga doser av diuretika) eller

 

Samtidig användning av aliskiren och andra läkemedel som verkar på RAAS.

låg (0,2 %).

inte

Dehydrering eller natriumförlust ska åtgärdas före administrering av Rasilamlo eller också ska behandlingen inledas under noggrann medicinsk övervakning.I kontrollerade korttidsstudier av

patienter med okomplicerad hypertoni som behandlades med Rasilamlo var incidensen av hypotoni är LäkemedletNedsatt njurfunktion

Kliniska studier av aliskiren har inte utförts på hypertoniker med gravt nedsatt njurfunktion

(serumkreatininvärde ≥ 150 μmol/l eller 1,70 mg/dl hos kvinnor och ≥ 177 μmol/l eller 2,00 mg/dl hos män och/eller uppskattad GFR < 30 ml/min/1,73 m2), patienter som tidigare genomgått dialysbehandling eller visat tecken på njursyndrom eller renovaskulär hypertoni. Rasilamlo rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Liksom för andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, bör man vara försiktig när Rasilamlo ges under betingelser som predisponerar för nedsatt njurfunktion såsom hypovolemi (t.ex. på grund av blodförlust, svår eller långvarig diarré, långvariga kräkningar osv.), hjärtsjukdom, leversjukdom, diabetes mellitus eller njursjukdom. Akut njursvikt, reversibel vid avbrytande av behandling, har rapporterats vid uppföljning efter godkännandet för försäljning hos patienter i riskzonen som fått aliskiren. Om tecken på njursvikt förekommer bör behandling med aliskiren omedelbart avbrytas.

Ökningar av kaliumnivån i serum har observerats efter marknadsföringsgodkännandet av aliskiren och dessa ökningar kan förvärras vid samtidig användning av andra läkemedel som verkar på RAAS eller av icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID). I enlighet med god medicinsk praxis, rekommenderas periodisk uppföljning av njurfunktionen inklusive serumelektrolytnivåer om samtidig administrering bedöms nödvändig.

Nedsatt leverfunktion

Amlodipins halveringstid är förlängd och AUC-värdena är högre hos patienter med nedsatt leverfunktion. Inga dosrekommendationer har fastställts. Försiktighet ska iakttas då Rasilamlo ges till patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitten 4.2 och 5.2).

Aorta- och mitralisklaffstenos, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Som vid andra kärlvidgande medel ska särskild försiktighet iakttas hos patienter som lider av aorta - eller mitralisklaffstenos eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Njurartärstenos

Anafylaktiska reaktioner har observerats under behandling med aliskiren efter marknadsföringsgodkännandet (se avsnitt 4.8). Liksom för andra läkemedel som påverkar renin-

Det finns inga kontrollerade kliniska data från användning av Rasilamlo på patienter med unilateral

eller bilateral njurartärstenos eller stenos vid en kvarvarande njure. Det finns emellertid, liksom för

andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, en ökad riskförsäljningför

njurinsufficiens, inklusive akut njursvikt, när patienter med njurartärstenos behandlas med aliskiren.

Därför bör försiktighet iakttas hos dessa patienter. Om njursvikt inträffar ska behandlingen avbrytas.

 

godkänt

för

Anafylatiska reaktioner och angioödem

 

 

 

angiotensin-aldosteronsystemet, har angioödem eller symtom som tyder på angioödem (svullnad av ansikte, läppar, svalg och/eller tunga) rapporterats hos patienter som behandlats med aliskiren.

Ett antal av dessa patienter hade angioödem eller symtom på angioödem i anamnesen, i några fall

efter behandling med andra läkemedel som kan orsaka angioödem, inklusive RAAS-blockerare

(angiotensinkonvertashämmare eller angiotensinreceptorblockerare) (se avsnitt 4.8).

Vid uppföljning efter marknadsintroduktion, har angioödem och angioödem-liknande reaktioner

 

 

inte

observerats när aliskiren administreradeslängretillsammans med ACE-hämmare eller ARB (se avsnitt 4.8).

Särskild försiktighet är nödvändig hos patienter med anlag för överkänslighet.

 

är

 

Patienter med angioödem i anamnesen kan löpa ökad risk för att drabbas av angioödem under

Läkemedlet

 

 

behandling med aliskiren (se avsnitten 4.3 och 4.8). Försiktighet ska därför iakttas vid förskrivning av aliskiren till patienter med angioödem i anamnesen och dessa patienter ska övervakas noggrant under behandlingen (se avsnitt 4.8), särskilt i början av behandlingen.

Om anafylaktiska reaktioner eller angioödem inträffar, ska behandling med Rasilamlo upphöra omgående och lämplig behandling och övervakning sättas in tills att tecken och symtom försvunnit helt och hållet. Patienterna bör informeras om att rapportera till läkare alla tecken som kan tyda på en allergisk reaktion, speciellt svårigheter i att andas eller svälja, svullnad av ansikte, extremiteter, ögon, läppar eller tunga. Om tungan, stämbanden eller struphuvudet påverkas ska adrenalin ges. Dessutom ska nödvändiga åtgärder vidtas för att upprätthålla öppna luftvägar.

Pediatrisk population

Aliskiren är ett substrat för P-glykoprotein (P-gp) och det finns en risk för överexponering av aliskiren hos barn med outvecklat P-gp läkemedelstransportsystem. Den ålder vid vilken transportsystemet är färdigutvecklat kan inte fastställas (se avsnitt 5.2 och 5.3). Därför är Rasilamlo kontraindicerat hos barn från födseln upp till 2 år och bör inte användas hos barn från 2 år upp till 6 år.

Begränsad säkerhetsdata finns tillgänglig från en farmakokinetikstudie vid behandling med aliskiren hos 39 hypertensiva barn från 6 år upp till 18 år (se avsnitt 4.8 och 5.2).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

komponenten hos friska frivilliga försökspersoner.

försäljning

Information om interaktioner för Rasilamlo

 

Inga studier av interaktioner med andra läkemedel har utförts på Rasilamlo. I detta avsnitt beskrivs därför de enskilda aktiva substansernas kända interaktioner med andra läkemedel.

Samtidig administrering av aliskiren och amlodipin medförde inga betydelsefulla skillnader i

farmakokinetisk exponering (AUC) vid steady state och maximal koncentration (Cmax) för någondera

Information om interaktioner för aliskiren

för

 

Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)

-Kraftiga hämmare av P-gp

I en läkemedelsinteraktionsstudie på friska frivilliga visades att enkeldoser av ciklosporin (200 och

600 mg) ökar Cmax för aliskiren 75 mg med ungefär en faktor 2,5 och AUC med ungefär en faktor 5. Ökningen kan vara större med högre doser av aliskiren. Hos friska personer ökar itrakonazol

(100 mg) AUC och Cmax för aliskiren (150 mg) med en faktor 6,5 respektiver en faktor 5,8. Därför är

samtidig behandling med aliskiren och kraftiga hämmare av P-gp kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

 

 

 

godkänt

Inte rekommenderat (se avsnitt 4.2)

 

 

-

Fruktjuice och drycker som innehåller växtextrakt

 

 

längre

 

Intag av fruktjuice med aliskiren resulterade i en minskning av AUC och Cmax för aliskiren. Samtidigt intag av grapefruktjuice med aliskiren 150 mg resulterade i en 61 % minskning av AUC för aliskiren och samtidigt intag av aliskireninte300 mg resulterade i en 38 % minskning av AUC för aliskiren.

Samtidigt intag av apelsin- eller äppeljuice med aliskiren 150 mg resulterade i en 62 % respektive 63 % minskning av AUC för aliskiren. Denna minskning beror sannolikt på en hämning av organiskt, anjontransporterat, polypeptidär -medierat upptag av aliskiren med innehållsämnen i fruktjuice i mag-

tarmkanalen. Därför ska fruktjuice inte tas tillsammans med Rasilamlo, på grund av risken för Läkemedletterapisvikt. Effekten på absorptionen av aliskiren hos drycker som innehåller växtextrakt (inklusive

örtteer) har inte undersökts. Däremot är föreningar som potentiellt hämmar organiskt anjonstransporterat, polypeptid-medierat upptag av aliskiren vanligt förekommande i frukt, grönsaker och många andra vegetabiliska produkter. Därför bör drycker som innehåller växtextrakt, inklusive örtteer, inte tas tillsammans med Rasilamlo.

Dubbel blockad av RAAS med aliskiren, ARB eller ACE-hämmare

Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, stroke, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, ARB eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).

Vid samtidig användning krävs försiktighet

-Interaktioner med P-gp

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) har i prekliniska studier konstaterats vara det huvudsakliga aktiva transportsystemet involverat i absorption i tarmen och utsöndring via gallan av aliskiren (se avsnitt 5.2). Rifampicin, som är en inducerare av P-gp, minskade aliskirens biotillgänglighet med omkring 50 % i en klinisk studie. Andra inducerare av P-gp (Johannesört) skulle kunna minska biotillgängligheten av aliskiren. Även om detta inte har undersökts för aliskiren, är det känt att P -gp också kontrollerar vävnadsupptag för en mängd av substrat och hämmare av P-gp kan öka vävnad- till-plasmakoncentrationsförhållandena. Hämmare av P-gp kan därför öka vävnadsnivåerna mer än plasmanivåerna. Potentialen för läkemedelsinteraktioner relaterade till P-gp kommer troligen att bero på graden av hämning av denna transportör.

-Måttliga hämmare av P-gp

uppnås om dosen av aliskiren fördubblades. Doser av aliskiren upp till 600 mg, ellerförsäljningtvå gånger den högsta rekommenderade terapeutiska dosen, har tolererats väl i kontrollerade kliniska studier.

Samtidig behandling med ketokonazol (200 mg) eller verapamil (240 mg) och aliskiren (300 mg)

resulterade i en 76 % respektive 97 % ökning av AUC för aliskiren. Förändringen i plasmanivåer för aliskiren i närvaro av ketokonazol eller verapamil förväntas vara inom det intervall, som skulle

Prekliniska studier indikerar att samtidig administrering av aliskiren och ketokonazol förbättrar

gastrointestinal absorption av aliskiren och minskar biliär utsöndring. Försiktighet ska därför iakttas

vid samtidig behandling med aliskiren och ketokonazol, verapamil eller andra måttliga hämmare av

P-gp (klaritromycin, telitromycin, erytromycin, amiodaron).

för

 

-

Läkemedel som påverkar kaliumnivåerna i serum

 

Samtidig användning av andra substanser, som påverkar RAAS, av NSAID eller av substanser som

ökar kaliumnivåerna i serum (t ex kaliumsparande diuretika, kaliumtillägg, saltersättningar som

innehåller kalium, heparin) kan leda till ökning av kaliumnivåer i serum. Om samtidig behandling

med dessa läkemedel, som påverkar serumkaliumnivåer, är nödvändig ska försiktighet iakttas.

 

 

godkänt

 

-

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID)

 

 

längre

 

 

Liksom andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, kan NSAID minska den

antihypertensiva effekten av aliskiren. Hos vissa patienter med nedsatt njurfunktion (dehydrerade

patienter eller äldre patienter) kan samtidig behandling med aliskiren och NSAID resultera i ytterligare försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt, som vanligtvis är reversibel. Därför kräver kombinationen av aliskiren med NSAID försiktighet, särskilt hos äldre patienter.

-

Furosemid och torasemid

 

inte

Oral administrering av aliskiren samtidigt med furosemid hade ingen effekt på aliskirens

farmakokinetik men minskadeär

exponeringen för furosemid med 20-30 % (aliskirens effekt på

intramuskulärt eller intravenöst administrerat furosemid har inte studerats). Efter upprepade doser

Läkemedletfurosemid (60 mg/dag) givet tillsammans med aliskiren (300 mg/dag) till patienter med hjärtsvikt minskade natriumutsöndringen i urinen och urinvolymen under de första 4 timmarna med 31 %

respektive 24 % jämfört med enbart furosemidbehandling.Medelvikten hos patienter som behandlades med furosemid och samtidigt 300 mg aliskiren (84,6 kg) var högre än vikten hos patienter som behandlades enbart med furosimid (83,4 kg). När furosemid administrerades samtidigt med aliskiren 150 mg/dag noterades mindre förändringar i furosemids farmakokinetik och effekt.

Den kliniska data som finns tillgänglig tyder inte på att högre doser av torasemid användes efter samtidig administrering med aliskiren. Renal utsöndring av torasemid är känd för att medieras av organiska anjontransportörer (AOTs). Aliskiren elimineras till en liten del renalt och endast 0,6% av dosen aliskiren kan återfinnas i unrinen efter oral administrering (se avsnitt 5.2). Eftersom aliskiren har visat sig vara ett substrat för den organiska, anjontransporterande polypeptiden 1A2 (OATP1A2) (se interaktion med organisk, anjontransporterad polypeptid (OATP-hämmare) kan aliskiren potentiellt sett minska exponeringen av toresemid i plasma genom att störa absorptionsprocessen.

Övervakning av furosemids eller torasemids effekter vid behandlingsstart och vid justering av furosemid-, torasemid- eller aliskirenterapin rekommenderas därför hos patienter som behandlas med både aliskiren och oralt furosemid eller torasemid för att undvika förändringar i extracellulär vätskevolym och eventuellt situationer med övermängd av vätska (se avsnitt 4.4).

-Warfarin

Aliskirens effekter på farmakokinetiken för warfarin har inte utvärderats.

-Födointag

Måltider (med ett lågt eller högt fettinnehåll) har visat sig minska absorptionen av aliskiren avsevärt (se avsnitt 4.2). Tillgängliga kliniska data tyder inte på en additiv effekt av olika typer av livsmedel och/eller drycker. Däremot har inte risken för minskad biotillgänglighet av aliskiren på grund av additiv effekt studerats och kan därför inte uteslutas. Samtidigt intag av aliskiren med fruktjuice eller drycker som innehåller växtextrakt, inlusive örtteer, ska undvikas.

Inga interaktioner

 

 

 

 

-

Substanser som har undersökts i kliniska farmakokinetikstudier av aliskiren inkluderar

 

acenokumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat och

 

hydroklortiazid. Inga interaktioner identifierats.

för

försäljning

 

 

-

Samtidig administrering av aliskiren och antingen metformin (↓28 %), amlodipin (↑29 %) eller

 

 

 

godkänt

 

 

 

cimetidin (↑19 %) ledde till förändrade Cmax- eller AUC-värden för aliskiren om 20-30 %.

 

Vid administrering tillsammans med atorvastatin ökade AUC- och Cmax-värdena för aliskiren

 

vid steady state med 50 %. Samtidig administrering av aliskiren hade ingen signifikant

 

påverkan på farmakokinetiken hos atorvastatin, metformin eller amlodipin. Därför behöver inte

 

dosen justeras för aliskiren eller dessa samtidigt administrerade läkemedel.

 

 

 

längre

 

 

 

-

Aliskiren kan minska biotillgängligheten något för digoxin och verapamil.

 

-

CYP450-interaktioner

 

 

 

 

Aliskiren hämmar inte CYP450-isoenzymerna CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 och 3A.

Aliskiren inducerar inte CYP3A4. Därför förväntas inte aliskiren påverka den systemiska

tillgängligheten av substanser som hämmar, inducerar eller metaboliseras av dessa enzymer. Aliskiren

 

inte

 

 

 

 

metaboliseras minimalt av cytokrom P450-enzymerna. Därför förväntas inga interaktioner på grund

av hämning eller inducering av CYP450-isoenzymer. CYP3A4-hämmare påverkar emellertid även

ofta P-gp. En ökad exponering för aliskiren kan därför förväntas vid samtidig behandling med

CYP3A4-hämmare, som även hämmare P-gp (se andra P-gp referenser i avsnitt 4.5).

Läkemedlet

 

 

 

 

-

Substrat för ellerärsvaga hämmare av P-gp

 

 

 

Inga relevanta interaktioner har observerats med atenolol, digoxin eller cimetidin. Givet tillsammans med atorvastatin (80 mg), ökade AUC och Cmax för aliskiren (300 mg) vid steady-state med 50 %. Hos försöksdjur har det visat sig att P-gp är av avgörande betydelse för aliskiren biotillgänglighet. P- gp-inducerare (johannesört, rifampicin) kan därför minska biotillgängligheten för aliskiren.

- Hämmare av organisk, anjontransporterad polypeptid (OATP-hämmare)

Prekliniska studier indikerar att aliskiren kan vara ett substrat för organiska, anjontransporterande polypeptider. Därför finns det en möjlighet för interaktioner mellan OATP-hämmare och aliskiren vid samtidig administrering (se interaktion med fruktjuice).

Inga interaktioner

Information om interaktioner för amlodipin

Effekter av andra läkemedel på amlodipin

Nödvändiga försiktighetsåtgärder vid samtidig användning

-CYP3A4-hämmare

Samtidig användning av amlodipin med starka eller måttliga CYP34-hämmare (proteashämmare, azolantimykolytika, makrolider så som erytromycin eller klaritromycin, verapamil eller diltiazem) kan ge upphov till signifikanta ökningar i exponering av amlodipin. De kliniska effekterna av dessa farmakokinetiska variationer kan vara mer uttalad hos äldre. Klinisk övervakning och dosjusteringar kan därför vara nödvändigt.

-CYP3A4-inducerare

Inga data finns tillgängliga om angående effekten av CYP3A4-inducerare på amlodipin.försäljningSamtidig användning av CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, hypericum perforatum) kan ge lägre

plasmakoncentration av amlodipin. Amlodipin ska användas med försiktighet tillsammans med CYP3A4-inducerare.

-Grapefruktjuice

Administrering av amlodipin med grapefrukt eller grapefruktjuice rekommenderas inte eftersom biotillgängligheten kan öka hos vissa patienter, vilket resulterar i ökade blodtryckssänkandeför effekter.

-Dantrolen (infusion)

Hos djur har letalt ventrikelflimmer och kardiovaskulär kollaps observerats i samband med hyperkalemi efter intravenös administrering av verapamil och dantrolen. På grund av risken för hyperkalemi rekommenderas att undvika samtidig administrering av kalciumantagonister och amlodipin till patienter som är känsliga för malign hypertermi och vid behandling av malign hypertermi.

Effekter av amlodipin på andra läkemedel

godkänt

-

 

 

De blodtryckssänkande effekterna av amlodipin ökar den blodtryckssänkande effekten av

 

andra blodtryckssänkande läkemedel.

 

-

Samtidig administrering av multipla doser av 10 mg amlodipin med 80 mg simvastatin

 

resulterade i en 77 % ökning i exponeringen av simvastatin jämfört med simvastatin ensamt.

 

 

längre

 

 

Det rekommenderas att begränsa dosen av simvastatin till 20 mg dagligen hos patienter som

 

inte

 

 

 

behandlas med amlodipin.

 

 

-I kliniska interaktionsstudier påverkade inte amlodipin de farmakokinetiska egenskaperna för atorvastatin, digoxin, warfarin eller ciklosporin.är

Läkemedlet4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/Födelsekontroll hos män och kvinnor

Läkare som förskriver Rasilamlo ska informera fertila kvinnor om de potentiella riskerna vid graviditet. Övergång till lämplig alternativ hypertonibehandling bör göras innan en planerad graviditet eftersom Rasilamlo inte ska användas av kvinnor som planerar att bli gravida.

Graviditet

Data från behandling av gravida kvinnor med aliskiren saknas. Aliskiren har inte visat teratogen effekt hos råtta eller kanin (se avsnitt 5.3). Andra substanser som verkar direkt på RAAS har orsakat grava fostermissbildningar och neonatal död. Liksom andra läkemedel som verkar direkt på RAAS, ska aliskiren inte användas under första trimestern av graviditeten och är kontraindicerat under den andra och tredje trimestern (se avsnitt 4.3).

Säkerheten av amlodipin under graviditet har inte fastställts. Reproduktionsstudier på råtta har inte visat någon toxicitet med undantag för försenad förlossningsdag och utdragen förlossning vid doser 50 gånger större än den maximala rekommenderade dosen för människa (se avsnitt 5.3). Användning under graviditet rekommenderas endast när det inte finns något säkrare alternativ och när sjukdomen i sig medför större risk för mamman och fostret.

Rasilamlo ska inte användas under den första graviditetstrimestern. Rasilamlo är kontraindicerat under den andra och tredje trimestern (se avsnitt 4.3).

Om graviditet konstateras under behandlingen ska Rasilamlo sättas ut så snart som möjligt.

 

 

 

försäljning

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med

Rasilamlo efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med

behandling för kvinnan.

godkänt

för

 

 

 

Fertilitet

 

 

 

 

 

Det finns inga kliniska data på fertilitet vid användning av Rasilamlo.

 

 

Amning

Det är okänt om aliskiren och/eller amlodipin utsöndras i bröstmjölk. Aliskiren har återfunnits i mjölken hos digivande råttor.

Eftersom information om utsöndring av aliskiren och amlodipin i mjölken hos människa och djur är otillräcklig eller begränsad kan en risk för nyfödda/spädbarn inte uteslutas. Kvinnor som ammar rekommenderas därför inte använda Rasilamlo.

Reversibla biokemiska förändringar i spermiers huvud har rapporterats hos vissa patienter som

behandlats med kalciumantagonister. Kliniska data om amlodipins eventuella effekt på fertiliteten är

otillräckliga. I en studie på råttor sågs negativa effekter på manlig fertilitet (se avsnitt 5.3).

Fertiliteten hos råtta var opåverkad vid aliskirendoser på upp till 250 mg/kg/dag (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Vid framförande av fordon eller användandelängreav maskiner måste hänsyn tas till att yrsel eller dåsighet

emellanåt kan uppträda när man tar Rasilamlo.

Amlodipin kan ha mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

 

inte

Om patienter som tar amlodipin lider av yrsel, huvudvärk, trötthet eller illamående kan

reaktionsförmågan vara nedsatt.

är

 

Läkemedlettidigare rapporterats med någon av de enskilda komponenterna i Rasilamlo (aliskiren och amlodipin)

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen för Rasilamlo, som presenteras nedan, baseras på kliniska studier som utförts på Rasilamlo samt den kända säkerhetsprofilen för de enskilda komponenterna aliskiren och amlodipin. Säkerhetsinformationen för Rasilamlo till patienter 75 år och äldre är begränsad.

De vanligaste biverkningarna för Rasilamlo är hypotoni och perifera ödem. Biverkningarna som

och som är inkluderade i sammanfattningen av biverkningar i tabellform kan uppträda med Rasilamlo.

Sammanfattning av biverkningar i tabellform:

Biverkningarna redovisas efter frekvens med de vanligaste först. Följande indelning tillämpas: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta

(≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. De biverkningar som observerats med Rasilamlo eller med monoterapi med en eller båda substanserna är inkluderade i tabellen nedan. För biverkningar som observerats för mer än en substans i en fast doskombination är den högsta frekvensen angiven i tabellen nedan.

Blodet och lymfsystemet

Mycket sällsynta

Immunsystemet

Sällsynta

Mycket sällsynta

Metabolism och nutrition

Mycket sällsynta

Psykiska störningar

Mindre vanliga

Sällsynta

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Mindre vanliga

Mycket sällsynta

 

Ögon

 

Mindre vanliga

 

Öron och balansorgan

Mindre vanliga

 

Ingen känd frekvens

 

Hjärtat

 

Vanliga

är

Mycket sällsynta

 

LäkemedletMycket sällsynta

 

Blodkärl

 

Vanliga

 

Mycket sällsynta

 

Andningsvägar, bröstkorg

Mindre vanliga

 

Magtarmkanalen

 

Vanliga

 

Mindre vanliga

 

Lever och gallvägar

 

inte

längre

 

ochmediastinum

 

 

försäljning

Leukopeniam, trombocytopeniam

Anafylaktisk reaktiona,

 

 

överkänslighetsreaktionera

 

 

Allergiska reaktioneram

 

 

Hyperglykemiam

för

 

 

 

 

 

Insomniaam, humörsvängningar (inklusive

ångest)am, depressionam

 

 

Förvirringam

 

 

 

Dåsighetam, huvudvärk (särskilt i början av

behandlingen)am

 

 

 

Tremoram, smakstörningaram, svimningam,

hypoestesiam, parestesiam

 

 

am

 

 

am

Hypertonigodkänt, perifer neuropati

 

Synrubbningar (inklusive dubbelseende)am

Tinnitusam

Vertigoa

Yrsela,am, hjärtklappninga,am, perifert ödemc,a,am*

Hjärtinfarktam, arytmi (inklusive bradykardi, ventrikulär takykardi och förmaksflimmer)am

Rodnadam, hypotonic,a,am

Vaskulitam

Dyspnéa, am, rinitam, hostaa,am

Diarréa, magsmärtoram, illamåendea,am

Kräkningara,am, dyspepsiam, förändrade tarmvanor (inklusive diarré och förstoppning)am, muntorrhetam

Pankreatitam, gastritam, gingival hyperplasiam

Mycket sällsynta

Hepatita,am, gulsota,am, förhöjda leverenzymer (för

 

det mesta förenat med kolestas)am

Ingen känd frekvens

Leverpåverkana,**, leversvikta,***

 

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Allvarliga hudbiverkningar (SCAR, serious

 

 

 

 

 

cutaneous adverse reaction) inklusive Steven-

 

 

 

 

 

Johnsons syndroma, toxisk epidermal nekrolys

 

 

 

 

 

(TEN)a, orala slemhinnereaktionera, utslaga,am,

 

 

 

 

 

pruritusa,am, urtikariaa,am, håravfall am, purpuraam,

 

 

 

 

 

pigmentförlusteram, svettningam, exantemam

 

 

Sällsynta

 

 

Angioödema, erytema

 

 

 

 

Mycket sällsynta

 

 

Erythema multiformeam, exfoliativ dermatitam,

 

 

 

 

 

Stevens-Johnson syndromam, Quinckes ödemam,

 

 

 

 

 

ljuskänslighetam

 

 

 

 

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

 

 

 

 

Vanliga

 

 

Artralgia,am, ankelsvullnadam

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Myalgiam, muskelkramperam, ryggvärkam

 

 

Njurar och urinvägar

 

 

 

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Akut njursvikta, nedsatt njurfunktiona,

 

 

 

 

 

urineringsbesväram, nokturiam, ökad

 

 

 

 

 

urineringsfrekvensam

 

försäljning

 

 

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

 

 

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Impotensam, gynekomastiam

 

 

 

Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället

för

 

 

 

Vanliga

 

 

Trötthetam

 

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Bröstsmärtaam, svaghetam, smärtaam,

 

 

 

 

 

sjukdomskänslaam

 

 

 

 

Undersökningar

 

 

 

 

 

 

 

Vanliga

 

 

Hyperkalemia

 

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Förhöjt leverenzyma, viktökningam,

 

 

 

 

 

am

 

 

 

 

 

 

 

godkänt

 

 

 

 

 

 

 

viktminskning

 

 

 

 

Sällsynta

 

 

Sänkt hemoglobina, sänkt hematokrita, förhöjt

 

 

 

 

 

kreatinina

 

 

 

 

Ingen känd frekvens:

 

 

Hyponatremia

 

 

 

 

c Biverkningar observerade med Rasilamlo.

 

 

 

 

 

a Biverkningar observerade med monoterapilängremed aliskiren.

 

 

 

 

am Biverkningar observerade med monoterapi med amlodipin.

 

 

 

 

* Perifert ödem är en känd och dosberoende biverkning av amlodipin och har även rapporterats för

 

aliskiren efter försäljningsstarten. Den vanligaste biverkningen av Rasilamlo i kliniska prövningar var

 

 

 

inte

 

 

 

 

 

perifert ödem, som uppträdde mera sällan eller lika ofta som vid motsvarande amlodipindoser men

 

oftare än med aliskiren.

 

 

 

 

 

 

 

är

 

 

 

 

 

 

**Enstaka fall av leverpåverkan med kliniska symtom och labprover som visar på en markant

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

leverfunktionsnedsättning.

***Inklusive ett fall av ”fulminant leversvikt” rapporterad efter marknadsföring, för vilket ett orsakssamband med aliskiren inte kan uteslutas.

Ytterligare information om de enskilda komponenterna

Biverkningar som tidigare rapporterats för en av de ingående komponenterna kan uppträda med Rasilamlo, även om de inte observerats vid kliniska prövningar.

Aliskiren

Beskrivning av utvalda biverkningar:

Överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaktiska reaktioner och angioödem har förekommit vid behandling med aliskiren.

I kontrollerade kliniska studier har angioödem och överkänslighetsreaktioner förekommit i sällsynta fall under behandling med aliskiren i en omfattning som är jämförbar med behandling med placebo eller jämförelseläkemedel.

Fall av angioödem eller angioödemliknande symtom (svullnad av ansikte, läppar, svalg och/eller tunga) har också rapporterats vid uppföljning efter godkännandet för försäljning. Av dessa patienter hade flera tidigare haft angioödem eller angioödemliknande symtom, i vissa fall i samband med administrering av andra läkemedel som man vet orsakar angioödem, inklusive RAAS-blockerare (ACE-hämmare eller ARB).

Efter marknadsföringsgodkännandet, har fall av angioödem och angioödem-liknande reaktioner rapporterats när aliskiren administrerats tillsammans med ACE-hämmare eller ARB.

Överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaktiska reaktioner har också rapporteratsförsäljningefter godkännandet för försäljning (se avsnitt 4.4).

Om några tecken som tyder på en överkänslighetsreaktion eller angioödem (framförallt svårigheter att andas eller svälja, hudutslag, klåda, nässelfeber eller svullnad av ansikte, extremiteter, ögon, läppar och/eller tunga, yrsel) inträffar, ska patienten avbryta behandlingen och kontakta läkare (se avsnitt 4.4).

Artralgi har rapporterats efter godkännandet för försäljning. I vissa fall inträffade det som en del av en överkänslighetsreaktion.

 

för

Vid uppföljning efter godkännandet för försäljning har nedsatt njurfunktion och fall av akut njursvikt

rapporterats hos patienter i riskzonen (se avsnitt 4.4).

 

godkänt

 

Laboratoriefynd

I kontrollerade kliniska prövningar med aliskiren var kliniskt relevanta förändringar i de vanliga laboratorieparametrarna mindre vanliga. I kliniska studier på hypertoniker hade aliskiren inga

behandlingen på grund av anemi. Dennalängreeffekt ses också med andra läkemedelsprodukter som påverkar RAAS, såsom ACE-hämmare och ARB.

kliniskt viktiga effekter på totalkolesterol, HDL-C, fastetriglycerider, fasteglukos eller urinsyra.

Hemoglobin och hematokrit: Små minskningar i hemoglobin- och hematokritvärdena (med i

genomsnitt cirka 0,05 mmol/l respektive 0,16 volymprocent) har observerats. Inga patienter avbröt

Serumkalium: Seriumkaliumökningar har observerats med aliskiren och dessa kan förvärras vid

samtidig användning av andra substanser som verkar på RAAS eller av NSAID. I enlighet med god

medicinsk praxis, rekommenderas periodisk uppföljning av njurfunktionen inklusive

 

inte

serumelektrolytnivåer om samtidig administrering bedöms nödvändig.

är

 

LäkemedletPediatrisk population

Baserat på den begränsade mängden säkerhetsdata erhållen från en farmakokinetisk studie av aliskirenbehandling hos 39 hepertensiva barn 6-17 år gamla förväntas frekvensen, typen och allvarlighetsgraden av biverkningar hos barn vara jämförbar med den man sett hos vuxna. Liksom för andra RAAS blockerare är huvudverkt en vanlig biverkan hos barn behandlade med aliskiren.

Amlodipin

Exceptionella fall av extrapyramidalt syndrom har rapporterats.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Symtom

Erfarenhet från överdosering av Rasilamlo saknas. Det troligaste tecknet på överdosering av Rasilamlo torde vara hypotoni, beroende på aliskirens och amlodipins hypertensiva effekt.

När det gäller aliskiren, torde det vanligaste tecknet på överdosering vara hypotoni, beroende på aliskirens antihypertensiva effekt.

När det gäller amlodipin, tyder tillgängliga uppgifter på att grov överdosering kan leda till omfattande, svår perifer kärlvidgning och eventuellt reflextakykardi. Markant och förlängd, förmodligen systemisk hypotoni upp till och inkluderande chock med dödlig utgång har rapporterats med amlodipin.

Behandling

Om symtomatisk hypotoni skulle inträffa med Rasilamlo bör stödjande behandling insättas.

Magsköljning kan ge resultat i vissa fall. Hos friska frivilliga har användningen av kol upp till 2 timmar efter administrering av amlodipin 10 mg visat sig minska absorptionshastigheten av amlodipin.

Kliniskt signifikant hypotoni på grund av överdosering av amlodipin kräver aktivt kardiovaskulärt

stöd inkluderat frekvent övervakning av hjärt- och andningsfunktionen, upphöjandeförsäljningav extremiteterna

samt uppmärksamhet avseende volym av cirkulationsvätska och urinproduktion.

 

för

En vasokonstriktor kan vara till hjälp vid återställande av vaskulär kondition och blodtryck, förutsatt

att det inte finns någon kontraindikation för dess användning. Intravenöst kalciumglukonat kan vara

till nytta för att reversera effekterna av kalciumkanalblockad.

 

godkänt

 

Eftersom amlodipin är kraftigt proteinbundet är dialys förmodligen inte till nytta.

I en studie utförd på patienter med terminal njursvikt (ESRD) som får hemodialys, var

dialysclearance av aliskiren lågt (< 2 % av oral clearance). Därför är dialys inte tillräckligt för att

 

inte

behandla överexponering av aliskiren.längre

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

Läkemedlet

5.1

Farmakodynamiskaäregenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel som påverkar renin-angiotensinsystemet, reninhämmare, ATC-kod: C09XA53.

I Rasilamlo kombineras två antihypertensiva föreningar vars verkningsmekanismer kompletterar varandra för att kontrollera blodtrycket hos patienter med essentiell hypertoni. Aliskiren hör till klassen direkta reninhämmare medan amlodipin hör till klassen kalciumantagonister.

Rasilamlo

Användningen av en kombinerad behandling med aliskiren och amlodipin grundas på de två läkemedelsprodukternas verkan på olika men kompletterande system som styr blodtrycket. Kalciumkanalblockerare verkar genom att förhindra inflödet av kalcium till kärlväggarnas glatta muskelceller och förhindrar därmed muskelcellskontraktion och vasokonstriktion. Reninhämmare undertrycker reninets enzymatiska aktivitet och blockerar därmed bildandet av angiotensin II, den viktigaste effektormolekylen för renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS). Angiotensin II orsakar vasokonstriktion och återupptag av natrium och vatten. Amlodipin hämmar därmed direkt

amlodipin på dessa viktiga blodtrycksreglerande faktorer (vasokonstriktion och RAAS-medierade hypertensiva effekter) ger bättre blodtryckssänkande effekt än monoterapi.

vasokonstriktion och minskar kärlmotståndet, medan aliskiren genom att kontrollera produktionen av angiotensin II också kan hämma vasokonstriktion men dessutom förändrar vatten/natriumförsäljning-balansen i riktning mot de nivåer som krävs för ett normalt blodtryck. Den kombinerade verkan av aliskiren och

Rasilamlo studerades i flera aktiva och placebokontrollerade prövningar som omfattade

5 570 hypertoniker med lätt till måttlig hypertoni (diastoliskt blodtryck mellan 90 mmHg och 109 mmHg).

Hos hypertoniker som inte kontrolleras av de ingående komponenterna var för sig, gav administrering av Rasilamlo en gång dagligen dosberoende, kliniskt betydelsefull sänkning av såväl systoliskt som

diastoliskt blodtryck.

för

När det ges till patienter vars blodtryck inte kontrollerasgodkäntadekvat av antingen aliskiren eller

amlodipin, ger Rasilamlo större blodtryckssänkning efter en veckas behandling än de ingående komponenterna var för sig och en nära maximal effekt uppnås efter fyra veckors behandling.

I en studie av 820 randomiserade patienter som inte svarat adekvat på behandling med aliskiren

300 mg gav kombinationen aliskiren/amlodipin 300 mg/10 mg en sänkning av genomsnittligt

systoliskt/diastoliskt blodtryck med 18,0/13,1 mmHg, vilket var signifikant mer än aliskiren 300 mg

som monoterapi. Doskombinationen 300 mg/5 mg gav också statistiskt signifikant större

blodtryckssänkning än aliskiren 300 mg som monoterapi. I en subgrupp av 584 patienter, gav

kombinationen av aliskiren/amlodipin ytterligare systolisk/diastolisk blodtryckssänkning på

7,9/4,8 mmHg och 11,7/7,7 mmHg för styrkorna 300 mg/5 mg respektive 300 mg/10 mg jämfört med

 

 

inte

aliskiren 300 mg (undergruppen bestårlängreav patienter utan avvikande värden, som definieras som

skillnad i systoliskt blodtryck (SBP) ≥ 10 mmHg som utgångs- eller slutvärde).

 

är

 

I en studie av 847 randomiserade patienter som inte svarat adekvat på behandling med amlodipin

10 mg gav kombinationen aliskiren/amlodipin 150 mg/10 mg och 300 mg/10 mg en sänkning av

Läkemedlet

 

 

genomsnittligt systoliskt/diastoliskt blodtryck med 11,0/9,0 mmHg respektive 14,4/11,0 mmHg, vilket var statistiskt mer än amlodipin 10 mg som monoterapi. en subgrupp på 549 patienter, gav kombinationen av aliskiren/amlodipin skapat systolisk/diastolisk blodtryckssänkning på

4,0/2,2 mmHg och 7,6/4,7 mmHg för styrkorna 150 mg/10 mg respektive 300 mg/10 mg jämfört med amlodipin 10 mg (undergruppen består av patienter utan avvikande värden, som definieras som skillnad i systoliskt blodtryck (SBP) ≥ 10 mmHg som utgångs- eller slutvärde).

I en annan studie av 545 randomiserade patienter som inte svarat adekvat på behandling med 5 mg amlodipin, gav kombinationen aliskiren/amlodipin 150 mg/5 mg större blodtryckssänkning än för de patienter som stod kvar på amlodipin 5 mg.

I en 8-veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, faktoriell studie med parallella grupper med 1 688 randomiserade patienter med mild till måttlig hypertoni, gav behandling med Rasilamlo i doser från 150 mg/5 mg till 300 mg/10 mg dosberoende, kliniskt betydelsefull genomsnittlig blodtryckssänkning (systoliskt/diastoliskt) på mellan 20,6/14,0 mmHg respektive 23,9/16,5 mmHg, jämfört med 15,4/10,2 mmHg för aliskiren 300 mg, 21,0/13,8 mmHg för amlodipin 10 mg och 6,8/5,4 mmHg för placebo i en population av patienter med ett genomsnittligt utgångsvärde blodtryck 157,3/99,7 mmHg. Dessa var statistiskt signifikanta jämfört med placebo och aliskiren för alla doser. Dessa blodtryckssänkningar med kombinationen bibehölls under hela 24-

≥ 10 mmHg som utgångs- eller slutvärde).

timmars dosintervallet. I en subgrupp av 1 069 patienter, gav Rasilamlo en genomsnittlig blodtryckssänkning (systoliskt/diastoliskt) på mellan 20,6/13,6 mmHg och 24,2/17,3försäljningmmHg (undergrupp av patienter utan avvikande värden, som definieras som systoliskt blodtryck (SBP)

Säkerheten för Rasilamlo har utvärderats i studier på upp till ett års duration.

Rasilamlos effekt på mortalitet av alla orsaker samt kardiovaskulär mortalitet och på kardiovaskulär morbiditet och skador på målorganen är ännu okänd.

Rasilamlo har getts till över 2 800 patienter i avslutade kliniska prövningar, varav 372 patienter behandlades under ett år eller längre. Behandling med Rasilamlo i doser på upp till 300 mg/10 mg

utanför de kända biverkningarna av de ingående komponenterna administrerade som monoterapi. I en dubbelblind, randomiserad och placebokontrollerad studie av 1 688 patienter med lätt eller måttlig hypertoni, avbröts behandlingen på grund av en klinisk biverkning hos 1,7 % av patienterna som fick Rasilamlo och 1,5 % av patienterna som fick placebo.

hade en total biverkningsincidens som var jämförbar med de ingående komponenterna administrerade

 

för

som monoterapi. Biverkningsincidensen visade inget samband med kön, ålder, BMI eller etnisk

tillhörighet. Inga nya biverkningar uppträdde specifikt vid behandling med Rasilamlo, som låg

godkänt

 

Aliskiren

Aliskiren är en oralt aktiv, icke-peptid, potent och selektiv, direkt hämmare av humant.

Genom hämning av enzymet renin, hämmar aliskiren RAAS vid aktiveringspunkten, varvid

omvandlingen av angiotensinogen till angiotensin I blockeras och nivåerna av angiotensin I och

 

 

inte

 

angiotensin II minskar. Medan andra läkemedelsprodukterlängre

som hämmar RAAS (ACE-hämmare och

angiotensin II-receptorblockerare (ARB)) orsakar en stegring i plasmareninaktiviteten (PRA) som

kompensation, minskar PRA med 50-80 % vid behandling av hypertoniker med aliskiren. Liknande

 

är

 

 

minskningar sågs när aliskiren kombinerades med andra antihypertensiva läkemedelsprodukter. Den

kliniska betydelsen av skillnaderna i PRA-effekt är för närvarande inte känd.

Läkemedlet

 

 

 

Hypertoni

 

 

 

Hos hypertoniker som fick 150 mg och 300 mg aliskiren en gång om dagen sågs dosberoende minskningar i både det systoliska och diastoliska blodtrycket, vilka kvarstod under hela dosintervallet om 24 timmar (kvarvarande nytta tidigt på morgonen), med genomsnittligt maximal- dal-förhållande för diastolisk respons om upp till 98 % för 300 mg-dosen. Efter 2 veckor observerades 85-90 % av den maximala blodtryckssänkande effekten. Den blodtryckssänkande effekten styrktes under långtidsbehandling och var oberoende av ålder, kön, BMI och etnisk tillhörighet. Aliskiren har studerats hos 1 864 patienter 65 år eller äldre samt hos 426 patienter 75 år eller äldre.

Studier av aliskiren i monoterapi har visat blodtryckssänkande effekter jämförbara med andra klasser av antihypertensiva läkemedelsprodukter, inklusive ACE-hämmare och ARB. Jämfört med ett diuretikum (hydroklortiazid) sänkte aliskiren 300 mg det systoliska/diastoliska blodtrycket med 17,0/12,3 mmHg, jämfört med 14,4/10,5 mmHg för hydroklortiazid 25 mg efter 12 veckors behandling.

Studier av kombinationsbehandling finns tillgängliga där aliskiren har kombinerats med diuretikumet hydroklortiazid och betablockeraren atenolol. Dessa kombinationer tolererades väl. Aliskiren inducerade en additiv blodtryckssänkande effekt när det kombinerades med hydroklortiazid

Effekten och säkerheten av aliskirenbaserad behandling jämfördes med ramiprilbaserad behandling i en 9-månaders non-inferioritystudie på 901 äldre patienter (≥ 65 år) med essentiell systolisk hypertoni. Aliskiren 150 mg eller 300 mg per dag eller ramipril 5 mg eller 10 mg per dag gavs under 36 veckor med valfri tilläggsbehandling av hydroklortiazid (12,5 mg eller 25 mg) vid vecka 12 och

amlodipin (5 mg eller 10 mg) vid vecka 22. Under 12 veckor sänkte aliskiren i monoterapi, systoliskt/diastoliskt blodtryck med 14,0/5,1 mmHg, jämfört med 11,6/3,6 mmHg för ramipril, vilket är förenligt med att aliskiren inte är sämre än ramipril vid vald dosering och skillnaderna i systoliskt och diastoliskt blodtryck var statistiskt signifikanta. Tolerabilitet var jämförbar i båda behandlingsarmarna, dock rapporterades hosta oftare med ramiprilbehandling än aliskirenbehandling (14,2 % jämfört med 4,4 %), medan diarré var vanligare med aliskirenbehandlingen än för ramiprilbehandlingen (6,6 % jämfört med 5,0 %).

I en 8-veckors studie på 754 hypertensiva äldre (≥ 65 år) och gamla patienter (30 försäljning% ≥ 75 år) gav aliskiren vid doser på 75 mg, 150 mg och 300 mg statistiskt signifikant större sänkning av

blodtrycket (både systoliskt och diastoliskt) jämfört med placebo. Inga ytterligare blodtryckssänkande effekter upptäcktes med 300 mg aliskiren jämfört med 150 mg aliskiren. Alla tre

doserna tolererades väl av både äldre och mycket gamla patienter.

för

Inga tecken på förstadoshypotoni eller effekt på pulsfrekvensgodkänthar setts hos patienter som behandlats i

kontrollerade kliniska studier. Kraftig hypotoni var mindre vanligt (0,1 %) hos patienter med okomplicerad hypertoni, som fick behandling med aliskiren ensamt. Hypotoni var också mindre vanligt (< 1 %) vid kombinationsbehandling med andra hypertensiva läkemedelsprodukter. Vid avbrytande av behandlingen återgick blodtrycket successivt till utgångsnivåerna under de närmaste veckorna, utan tecken på bakslagseffekt vad gäller blodtrycket eller PRA.

I en 36-veckors studie med 820 patienter med ischemisk vänsterkammardysfunktion, gav inte tillägg av aliskiren till en standardbehandling någon fördel jämfört med placebo, med avseende på ventrikulär remodellering, bedömd främst av slutlig, systolisk vänsterkammarvolym.

 

 

inte

Den kombinerade graden av kardiovaskulärlängredöd, sjukhusinläggning för hjärtsvikt, återkommande

hjärtinfarkt, stroke och återupplivning vid plötslig död var likartad i aliskirengruppen och

placebogruppen. Emellertid hos patienter som får aliskiren förelåg en signifikant högre frekvens av

 

är

 

hyperkalemi, hypotension och njursvikt jämfört med placebogruppen.

Läkemedlet

 

 

Aliskiren utvärderades med avseende på nytta för det kardiovaskulära och/eller renala systemet i en dubbelblind, placebo-kontrollerad, randomiserad studie hos 8 606 patienter med typ 2-diabetes och kronisk njursjukdom (baserat på proteinuri och/eller GFR < 60 ml/min/1,73 m2) med eller utan kardiovaskulärt sjukdomstillstånd. Vid studiestart var det arteriella blodtrycket välkontrollerat bland majoriteten av patienterna. Primärt effektmått var en kombination av kardiovaskulära och renala komplikationer.

I denna studie, jämfördes aliskiren 300 mg med placebo som tillägg till standardbehandling, vilken inkluderade antingen en angiotensinkonvertashämmare eller en angiotensinreceptorblockerare. Studien avbröts i förtid då deltagarna inte bedömdes dra nytta av aliskiren. De finala studieresultaten indikerade en riskkvot för det primära effektmåttet på 1,097 till förmån för placebo (95,4 % -igt konfidensintervall: 0,987, 1,218, 2-sidigt p=0,0787). Dessutom, observerades en ökad förekomst av biverkningar med aliskiren jämfört med placebo (38,2 % mot 30,3 %). Mer specifikt sågs en ökad förekomst av nedsatt njurfunktion (14,5 % mot 12,4 %), hyperkalemi (39,1 % mot 29,0 %), händelser relaterade till hypotension (19,9 % mot 16,3 %) och stroke (adjudikerat effektmått)

(3,4 % mot 2,7 %). Den ökande förekomsten av stroke var större bland patienter med nedsatt njurfunktion.

Aliskiren 150 mg (ökat till 300 mg om tolererat) tillagt till standardbehandling utvärderades i en dubbelblind placebokontrollerad randomiserad studie på 1 639 patienter med nedsatt vänsterkammarfraktion som var inlagda på sjukhus för en episod av akut hjärtsvikt (NYHA klass III- IV) och som var hemodynamiskt stabila vid studiestart. Den primära effektvariabeln var kardiovaskulär död eller återinläggning på sjukhus pga hjärtsvikt inom 6 månader. Sekundära effektvariabler utvärderades inom 12 månader.

Studien visade inte någon nytta för aliskiren i tillägg till standardbehandling vid akut hjärtsvikt med

jämfört med placebo och var högre hos patienter med diabetes.

försäljning

en ökad risk för kardiovaskulära händelser hos patienter med diabetes mellitus. Studieresultat visade en icke-signifikant effekt för aliskiren med en riskkvot på 0,92 (95 %-igt konfidensintervall: 0,76-1,12, p=0,41, aliskiren jämfört med placebo). Skillnader i behandlingseffekt på totalmortalitet inom 12 månader rapporterades för aliskiren beroende på förekomst av diabetes mellitus. I subgruppen med patienter med diabetes mellitus var riskkvoten 1,64 till fördel för placebo (95 %-igt konfidensintervall: 1,15-2,33) medan riskkvoten i subgruppen med patienter med diabetes var 0,69 till fördel för aliskiren (95 %-igt konfidensintervall: 0,50-0,94); p-värde för interaktion = 0,0003. En ökad incidens av hyperkalemi (20,9 % jämfört med 17,5 %), nedsatt njurfunktion/njursvikt (16,6 %

jämfört med 12,1 %) och hypotension (17,1 % jämfört med 12,6 %) observerades i aliskirengruppen

Effekterna av aliskiren på mortalitet och kardiovaskulär morbiditet är för närvarande okända.

 

 

för

Det finns för närvarande inga data tillgängliga på långtidseffekter av aliskiren hos patienter med

hjärtsvikt.

godkänt

 

Kardiell elektrofysiologi

 

 

 

I en randomiserad, dubbelblind, placebojämförande och kontrollerad studie som använde standard- och Holter-EKG rapporterades ingen effekt på QT-intervallet.

Amlodipin

Amlodipinkomponenten i Rasilamlo hämmar det transmembrana flödet av kalciumjoner in i hjärta och glatt muskulatur. Amlodipins blodtryckssänkande verkningsmekanism beror på en direkt

relaxerande effekt på den glatta muskulaturen, vilket minskar det perifera motståndet i blodkärlen

och blodtrycket. Experimentella data tyderlängrepå att amlodipin binds till både dihydropyridina och icke -

dihydropyridina bindningsställen.

De sammandragande processerna i hjärtmuskeln och kärlens glatta muskelceller är beroende av

 

inte

extracellulära kalciumjoners rörelser in i dessa celler genom speciella jonkanaler.

är

 

LäkemedletEfter administrering av terapeutiska doser till patienter med hypertoni vidgar amlodipin kärlen, vilket leder till en sänkning av blodtrycket i ryggläge och stående. Dessa blodtryckssänkningar åtföljs inte

av någon väsentlig förändring av hjärtfrekvensen eller av katekolaminnivåerna i plasma efter kronisk dosering.

Plasmakoncentrationerna står i relation till effekten hos både unga och äldre patienter.

Hos hypertoniker med normal njurfunktion ledde terapeutiska doser av amlodipin till minskat renalt kärlmotstånd samt ökad glomerulär filtrationshastighet och effektivt renalt plasmaflöde, utan förändring i filtrationsfraktion eller proteinuri.

Liksom vid andra kalciumkanalblockerare har hemodynamiska mätningar av hjärtfunktionen vid vila och träning (eller gång) hos patienter med normal kammarfunktion som behandlats med amlodipin i allmänhet visat en liten ökning av hjärtindex, utan väsentlig påverkan på dP/dt eller på vänsterkammarens slutdiastoliska tryck eller volym. I hemodynamiska studier har amlodipin inte visat någon negativ inotrop effekt vid administrering inom det terapeutiska dosområdet till intakta djur och människor, inte heller vid samtidig administrering med betablockerare till människa.

Amlodipin förändrar inte sinusknutans funktion eller atrioventrikuläröverledning hos intakta djur eller människa. I kliniska studier där amlodipin gavs i kombination med betablockerare till patienter med antingen hypertoni eller angina observerades inga negativa effekter på de elektrokardiografiska parametrarna.

Användning hos patienter med hjärtsvikt

Kalciumkanalblockerare, inklusive amlodipin, ska användas med försiktighet hos patienter med hjärtsvikt, eftersom de kan öka risken för framtida kardiovaskulära händelser och mortalitet.

Användning hos patienter med hypertoni

En randomiserad, dubbelblind morbiditets-mortalitetsstudie kallad ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) utfördes för att jämföra några nyare behandlingar, amlodipin 2,5-10 mg/dag (kalciumkanalblockerare) eller lisinopril 10-40 mg/dag (ACE-hämmare) som första linjens behandling med behandling med tiaziddiuretikumet klortalidon 12,5-25 mg/dag vid lätt till måttlig hypertoni.

Totalt randomiserades 33 357 hypertoniker, 55 år eller äldre, och dessa följdes under i genomsnitt

4,9 år. Patienterna hade minst en riskfaktor för kranskärlssjukdom, dvs. tidigare hjärtinfarktförsäljningeller

stroke (> 6 månader före rekryteringen till studien) eller dokumenterad annan aterosklerotisk

kardiovaskulär sjukdom (totalt 51,5 %), typ 2-diabetes (36,1 %), HDL-C på < 35 mg/dl eller

 

 

för

< 0,906 mmol/l (11,6 %), vänsterkammarhypertrofi diagnostiserad genom EKG eller ekokardiogram

(20,9 %) samt aktiv cigarettrökning (21,9 %).

godkänt

 

 

 

Primärt effektmått var en kombination av fatal kranskärlssjukdom och icke-fatal hjärtinfarkt. Man såg ingen signifikant skillnad i primärt effektmått mellan amlodipinbaserad behandling och klortalidonbaserad behandling, riskkvot (RR) 0,98, 95 % KI (0,90-1,07), p=0,65. Bland de sekundära effektmåtten var incidensen för hjärtsvikt (en del i ett kombinerat effektmått för kardiovaskulär sjukdom) signifikant högre i amlodipingruppen än i klortalidongruppen (10,2 % respektive 7,7 %, RR 1,38, 95 % KI (1,25-1,52) p<0,001). Det fanns dock ingen signifikant skillnad mellan mortalitet av alla orsaker för amlodipinbaserad behandling jämfört med klortalidonbaserad behandling, RR 0,96, 95 % KI (0,89-1,02), p=0,20.

Pediatrisk population

inte

längre

 

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

Rasilamlo, för alla grupper av den pediatriska populationen för essentiell hypertoni (information om

 

är

 

 

pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

Läkemedlet

 

 

 

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

 

Aliskiren

Absorption

Efter oral absorption uppnås maximala plasmakoncentrationer av aliskiren efter 1-3 timmar. Aliskirens absoluta biotillgänglighet är 2-3 %. Måltider med ett högt fettinnehåll minskar Cmax med

85 % och AUC med 70 %. Vid steady-state minskar måltider med lågt fettinnehåll Cmax med 76 % och AUC0-tau med 67 % bland hypertonipatienter. Plasmakoncentrationerna vid steady state nås inom

5-7 dagar efter administrering en gång om dagen, och steady state-nivåerna är ungefär dubbelt så höga som vid den initiala dosen.

Transportörer

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) har i prekliniska studier konstaterats vara det huvudsakliga aktiva transportsystemet involverat i absorption i tarmen och utsöndring via gallan av aliskiren.

Distribution

Efter intravenös administrering är den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state cirka 135 l, vilket tyder på att aliskiren i hög grad distribueras extravasalt. Aliskirens plasmaproteinbindning är måttlig (47-51 %) och oberoende av koncentrationen.

Metabolism och eliminering

Den genomsnittliga halveringstiden är cirka 40 timmar (inom området 34-41 timmar). Aliskiren elimineras huvudsakligen som oförändrat läkemedel i feces (78 %). Cirka 1,4 % av den totala orala

dosen metaboliseras. Enzymet CYP3A4 är ansvarigt för denna metabolism. Efter oral administrering försäljning

återvinns cirka 0,6 % av dosen i urinen. Efter intravenös administrering är genomsnittlig plasmaclearance cirka 9 l/timme.

Linjäritet

Exponeringen för aliskiren ökade mer än proportionellt mot ökningen av dosen. Efter administrering av en enkeldos i intervallet 75 till 600 mg, resulterade en dubblering av dosen i en ~2,3 och 2,6-

faldig ökning av AUC respektive Cmax. Vid steady-state kan icke-linjäriteten vara mer uttalad. De

mekanismer som orsakat avvikelserna från linjäriteten har inte identifierats. En möjlig mekanism är

mättnad av transportörer vid absorptionsstället eller i hepato-biliära elimineringsvägen.

Pediatrisk population

godkänt

för

 

 

 

I en farmakokinetisk studie av aliskirenbehandling hos 39 hypertensiva pediatriska patienter i

åldrarna 6 till 17 år som gavs dagliga doser aliskiren 2 mg/kg eller 6 mg/kg administrerade som

granulat (3,125 mg/tablett), var de farmakokinetiska parametrarna likvärdiga de som sågs hos vuxna. Resultatet av denna studie tyder inte på att ålder, kroppsvikt eller kön har någon signifikant effekt på systemisk exponering av aliskiren (se avsnitt 4.2).

Resultat från en in vitro MDR1 studie på human vävnad visade på ett ålders- och vävnadsberoende mönster vid utvecklingen av MDR1 (Plängre-gp) transportören. En stor interindividuell variabilitet i nivån

av mRNA-uttryck observerades (upp till 600 gånger). Uttrycket av MDR1 mRNA i levern var statistiskt signifikant lägre i prover från foster, nyfödda barn och spädbarn upp till 23 månader.

Den ålder vid vilken transportörsystemet är färdigutvecklat kan inte fastställas. Det finns en risk för

överexponering av aliskiren hos barn med outvecklat MDR1 (P-gp)-system (se ”Transportörer” ovan och avsnitt 4.2, 4.4 och 5.3)inte.

Amlodipin

Absorption är

Efter peroral administrering av terapeutiska doser av endast amlodipin, uppnås maximala Läkemedletplasmakoncentrationer av amlodipin inom 6-12 timmar. Absolut biotillgänglighet har beräknats till

mellan 64 % och 80 %. Amlodipins biotillgänglighet påverkas inte av intag av föda.

Distribution

Distributionsvolymen är cirka 21 l/kg. In vitro-studier av amlodipin har visat att cirka 97,5 % av cirkulerande amlodipin binds till plasmaproteiner.

Metabolism och eliminering

Amlodipin metaboliseras i stor utsträckning (cirka 90 %) i levern till inaktiva metaboliter. 10 % av ursprungligt amlodipin och 60 % av metaboliterna utsöndras i urin.

Amlodipins eliminering från plasma är bifasisk, med en terminal halveringstid på 30-50 timmar. Plasmanivåerna vid steady state uppnås efter kontinuerlig administrering i 7-8 dagar.

Linjäritet

Amlodipin uppvisar linjär farmakokinetik i det terapeutiska dosintervallet mellan 5 mg och 10 mg.

Aliskiren/amlodipin

Efter oral administrering av Rasilamlo är mediantiden till maximal plasmakoncentration 3 timmar för aliskiren och 8 timmar för amlodipin. Hastighet och omfattning av absorptionen av Rasilamlo är i fastande likvärdig den för aliskiren och amlodipin när dessa ger som enskild monoterapi. En bioekvivalensstudie under förhållanden som motsvarar en lätt måltid har inte gjorts för Rasilamlo.

Resultaten från en studie över födans påverkan där man använde en normal måltid med hög fetthalt

tillsammans med kombinationstabletten 300 mg/10 mg, visade att födointag minskade hastigheten

och omfattningen av upptaget av aliskiren i kombinationstabletten i samma grad som då aliskiren

ursprung har ingen klinisk relevant påverkan på farmakokinetiken för aliskiren.

försäljning

gavs som monoterapi. Liksom för monoterapin hade föda ingen påverkan på amlodipins

farmakokinetik i den fasta kombinationstabletten.

 

Egenskaper hos patienterna

Aliskiren

Aliskiren är effektivt vid behandling en gång om dagen av vuxna hypertoniker, oavsett kön, ålder, BMI och etnisk tillhörighet.

AUC är 50 % högre hos äldre patienter (> 65 år) än hos yngre försökspersoner. Kön, vikt och etniskt

 

för

Aliskirens farmakokinetik har studerats hos patienter med varierande grad av njurinsufficiens. De

godkänt

 

relativa AUC- och Cmax-värdena för aliskiren hos studiepatienter med nedsatt njurfunktion låg på mellan 0,8 gånger och dubbelt så höga nivåer som hos friska studiepatienter efter en engångsbehandling och vid steady state. Dessa förändringar som iakttagits stod dock inte i relation till allvarlighetsgraden av nedsatt njurfunktion. Ingen justering av den initiala dosen av aliskiren krävs hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4). Aliskiren rekommenderas inte hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtreringshastighet (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2).

Aliskirens farmakokinetik utvärderades hos patienter med terminal njursvikt som behandlas med hemodialys. Administreringen av en enstaka oral dos på 300 mg aliskiren associerades med mycket

små förändringar i farmakokinetiken för aliskiren (ändring i Cmax på mindre än 1,2 gånger; ökning i

AUC upp till 1,6 gånger) jämfört med matchande friska försökspersoner. Tidpunkten för hemodialys

 

inte

hade ingen signifikant påverkan på farmakokinetikenlängre för aliskiren hos ESRD patienter. Därför, om

administrering av aliskiren hos ESRD patienter, som får hemodialys anses nödvändig, är dosjustering

inte motiverad hos dessa patienter. Däremot, är användning av aliskiren inte rekommenderad hos

är

 

patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4).

LäkemedletEn populationsfarmakokinetisk studie har utförts på 74 barn med hypertoni i åldrarna 1 till 17 år

Aliskirens farmakokinetik påverkades inte signifikant hos patienter med lätt till svår leversjukdom. Följaktligen krävs ingen justering av den initiala dosen av aliskiren hos patienter med lätt till gravt nedsatt leverfunktion.

Amlodipin

Tiden för att nå maximala plasmakoncentrationer av amlodipin är likartad hos äldre och yngre patienter. Clearance av amlodipin tenderar att sänkas, vilket leder till ökning av AUC och halveringstid hos äldre patienter. Ökning av AUC och halveringstid hos patienter med hjärtsvikt var som väntat för dessa patienters åldersgrupp i denna studie (se avsnitt 4.4).

(med 34 patienter i åldern 6 till 12 år och 28 patienter i åldern 13 till 17 år) som fick en amlodipindos på mellan 1,25 och 20 mg antingen en eller två gånger dagligen. Hos barn från 6 till 12 år och hos ungdomar mellan 13-17 års ålder var den typiska orala clearencen (CL/F) 22,5 respektive 27,4 l/hr hos män och 16,4 respektive 21,3 l/hr hos kvinnor. En stor variation observerades i exponeringen mellan individer. Uppgifter som har rapporterats hos barn under 6 års ålder är begränsade.

Amlodipins farmakokinetik påverkas inte väsentligt av nedsatt njurfunktion.

Väldigt begränsad klinisk data finns tillgänglig för administrering av amlodipin hos patienter med nedsatt leverfunktion. Patienter med leverinsufficiens har minskad clearance av amlodipin med åtföljande ökning av AUC med cirka 40-60 %. Försiktighet ska därför iakttas för patienter med nedsatt leverfunktion.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Aliskiren

Eventuell karcinogenicitet har bedömts i en 2-årsstudie på råtta och i en 6-månaders studie på transgena möss. Ingen karcinogenicitet har upptäckts. Ett fall av kolonadenom och ett fall av cekalt adenokarcinom har noterats hos råtta vid en dos på 1 500 mg/kg/dag men var inte statistiskt signifikanta. Även om aliskiren har en känd retningsförmåga betraktades de säkerhetsmarginaler som erhållits hos människa vid dosen 300 mg i en studie på friska frivilliga som tillräckliga vid 9–11-

kanin. Fertiliteten och prenatal/postnatal utveckling var opåverkade hos råtta vid doser upp till

faldighet, baserat på koncentrationerna i feces, eller vid 6-faldighet, baserat på koncentrationerna i

slemhinnorna, i jämförelse med 250 mg/kg/dag i karcinogenicitetsstudien på råtta.

Aliskiren saknade mutagen potential i mutagenicitetsstudier in vitro och in vivo. Prövningarnaförsäljning

inkluderade in vitro-tester på bakterie- och däggdjursceller samt in vivo-bedömningar på råtta.

 

för

Reproduktionstoxikologiska studier med aliskiren visade inte några tecken på toxicitet eller

teratogenicitet hos embryo/foster vid doser upp till 600 mg/kg/dag till råtta eller 100 mg/kg/dag till

godkänt

 

250 mg/kg/dag. Doserna till råtta och kanin gav 1-4 respektive 5 gånger högre systemisk exponering än maximalt rekommenderad dos till människa (300 mg).

Farmakologiska säkerhetsstudier avslöjade inga biverkningar på centrala nervsystemet, andningsvägarna eller kardiovaskulära systemet. Det man sett i toxicitetsstudier på djur med upprepad dosering var i linje med den kända lokalirriterande potentialen eller den förväntade farmakologiska effekten av aliskiren.

Juvenila djurstudier

inte

En toxicitetsstudie med upprepad doseringlängreutfördes på juvenila råttor 8 dagar efter födseln under

4 veckor med en dosering av aliskiren på 30, 100 eller 300 mg/kg/dag. Hög akut mortalitet (inom några timmar) och svår morbiditet observerades vid 100 och 300 mg/kg/dag (2,3 och 6,8 gånger den maximala rekommenderadeär humana dosen (MRHD) på basis av mg/m2 vid antagande en vuxen

patient på 60 kg) utan fastställd dödsorsak och som inträffade utan tecken eller prodromalsymtom. LäkemedletKvoten mellan dödlig dos 100 mg/kg/dag och nivån utan observerade biverkningar (NOAEL) vid

30 mg/kg/dag var oväntat låg.

En annan toxicitetsstudie med upprepad dosering utfördes på juvenila råttor 14 dagar efter födseln under 8 veckor med dosering av aliskiren 30, 100 eller 300 mg/kg/dag. Fördröjd mortalitet observerades vid 300 mg/kg/dag (8,5 gånger MRHD på basis av mg/m2 vid antagande en vuxen patient på 60 kg) utan fastställd dödsorsak.

Hos de överlevande juvenila råttorna observerades inga effekter på beteende eller reproduktiv förmåga.

Exponering av aliskiren i plasma (AUC) hos råttor som var 8 dagar gamla var nästan 4 gånger högre än hos råttor som var 14 dagar gamla vid 100 mg/kg/dag. Exponering av aliskiren i plasma hos råttor som var 14 dagar gamla var mellan 85 och 387 gånger högre än hos råttor som var 64 dagar gamla.

En singeldosstudie utfördes hos juvenila råttor 14, 21, 24, 28, 31 eller 36 dagar efter födseln. Ingen mortalitet eller signifikant toxicitet observerades. Exponeringen i plasma var ungefär 100 gånger högre hos råttor som var 14 dagar gamla och 3 gånger högre hos råttor som var 21 dagar gamla jämfört med vuxna råttor.

En mekanistisk studie utfördes för att undersöka sambandet mellan ålder, exponering av aliskiren och utveckling av MDR1 och OATP2 uttryck hos råttor. Resultatet visade att förändringar i utveckling vid exponering av aliskiren korrelerade med utvecklingen av transportörer i tunntarm, lever, njurar

och hjärna under ontogenesen.

Clearence hos råttor som var 8 eller 14 dagar gamla var samma, men vid dessa åldrar var clearence endast cirka 23 % av clearence hos råttor som var 21 dagar gamla och 16 % av clearence hos råttor som var 28 dagar gamla.

Aliskirens farmakokinetik utvärderades hos råttor i åldrarna 8 till 28 dagar efter intravenösförsäljning administrering av aliskiren 3 mg/kg. Ökningen av clearence för aliskiren var åldersberoende.

Dessa studier visar att en överdriven exponering (>400 gånger högre hos 8 dagar gamla råttor jämfört med vuxna råttor) och hög akut toxicitet hos juvenila råttor orsakas av outvecklat MDR1, vilket tyder på att hos pediatriska patienter med outvecklat MDR1 finns en risk för överexponering av aliskiren (se avsnitt 4.2, 4.3 och 5.2).

Amlodipin

för

Säkerhetsdata för amlodipin är väl etablerade såväl klinisktgodkäntsom icke-kliniskt.

Reproduktionstoxikologi

Reproduktionsstudier på råtta och mus har visat försenad förlossning, förlängt värkarbete och lägre överlevnad hos avkomman i doser som är runt 50 gånger större än maximal rekommenderad dos för människa räknat i mg/kg.

Nedsatt fertilitet

 

 

Man fann ingen effekt på fertiliteten hos råtta som behandlades med amlodipin (hanråttor under

64 dagar och honråttor under 14 dagar före parning) i doser upp till 10 mg/kg/dag (8 gånger* den

maximala rekommenderade dosen till människa på 10 mg beräknat som mg/m2). I en annan studie på

 

inte

råttor, där hanråttor behandlades med längreamlopidinbesilat i 30 dagar med en dos jämförbart med en

human dos baserad på mg/kg, fann man minskade nivåer av follikelstimulerande hormon i plasma och

testosteron, samt en minskning i spermadensiteten och i antalet mogna spermatider och Sertoliceller.

Carcinogenes, mutagenes

 

 

LäkemedletRasilamlo

 

 

Inga tecken på carcinogenicitetär

kunde konstateras hos råtta och mus som fick amlodipin i fodret

under två år i en koncentration som beräknades ge dagliga doser på 0,5, 1,25 och 2,5 mg/kg/dag. Den högsta dosen (för mus densamma som och för råtta två* gånger den maximala rekommenderade kliniska dosen på 10 mg beräknat som mg/m2) låg nära maximal tolererad dos för mus men inte för råtta.

Mutagenicitetsstudier visade inga läkemedelsrelaterade effekter på gen- eller kromosomnivå. * Beräknat på en patientvikt på 50 kg

I prekliniska säkerhetsstudier på råtta visades att kombinationen av aliskiren och amlodipin tolereras väl. Resultaten från orala toxicitetsstudier under 2 och 13 veckor hos råtta överensstämde med resultaten för aliskiren och amlodipin när båda de aktiva substanserna ges var för sig. Man fann ingen ny toxicitet eller förvärrade toxiska verkningar som sätts i samband med de båda komponenterna.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

 

 

 

 

Mikrokristallin cellulosa

 

 

 

 

Krospovidon

 

 

 

 

Povidon

 

 

 

 

Magnesiumstearat

 

 

 

försäljning

6.2

Inkompatibiliteter

 

 

 

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

 

 

 

 

Filmdragering

 

 

 

 

Hypromellos

 

 

 

 

Titandioxid (E171)

 

 

 

 

Makrogol

 

 

 

 

Talk

 

 

 

 

 

Järnoxid, gul (E172)

 

 

för

 

Ej relevant.

 

godkänt

 

 

 

 

6.3

Hållbarhet

 

 

 

 

 

 

 

Blister i PVC/PCTFE – Alu:

 

 

 

 

18 månader

längre

 

 

 

Blister i PA/Alu/PVC – Alu:

 

 

 

 

 

 

 

18 månader

 

 

 

 

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

 

 

 

Förvaras vid högst 30 °C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

 

 

inte

 

 

 

 

6.5

Förpackningstyp och innehåll

 

 

 

 

Kalenderblister i PVC/polyklortrifluoreten (PCTFE) - Aluminium:

 

 

Styckeförpackning om 14, 28, 56 eller 98 tabletter

 

 

 

LäkemedletMultiförpackningar innehållande 98 tabletter (2 förpackningar x 49) och 280 tabletter

Multiförpackning omär280 tabletter (20 förpackningar x 14)

 

 

Blisterförpackningar i PVC/polyklortrifluoreten (PCTFE) - Aluminium: Styckeförpackning om 30 eller 90 tabletter

Endosförpackning (perforerad endosblister) innehållande 56x1 tabletter

Multiförpackningar med perforerade endosblister innehållande 98x1 tabletter (2 förpackningar innehållande 49x1 tabletter)

Kalenderblister i PA/Aluminium/PVC – Aluminium:

Styckeförpackning innehållande 14, 28 eller 56 tabletter

(20 förpackningar x 14)

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar eller styrkor att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/11/686/029-042

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 14 april 2011

 

försäljning

Datum för den senaste förnyelsen:

 

 

 

 

 

 

godkänt

för

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

 

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens

webbplats http://www.ema.europa.eu

 

 

 

 

 

inte

längre

 

 

 

är

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Rasilamlo 300 mg/10 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 300 mg aliskiren (som hemifumarat) och 10 mg amlodipin (som besylat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Filmdragerad tablett.

3.

LÄKEMEDELSFORM

försäljning

sidan.

 

Brungul, konvex, oval tablett med fasad kant, präglad med ”T12” på ena sidan och ”NVR” på andra

4.

KLINISKA UPPGIFTER

 

för

 

 

4.1

Terapeutiska indikationer

godkänt

 

 

 

 

Rasilamlo är indicerat för behandling av essentiell hypertoni hos vuxna patienter vars blodtryck inte

kontrolleras adekvat med enbart aliskiren eller amlodipin.

 

 

längre

 

 

4.2

Dosering och administreringssätt

 

 

Dosering

Rekommenderad dos av Rasilamlo är en tablett dagligen.

inte

Den antihypertensiva effekten inträder inom 1 vecka och ligger nära maximum efter ungefär

4 veckor. Om blodtrycket fortfarande inte är under kontroll efter 4 till 6 veckors behandling kan

dosen titreras upp till maximalt 300 mg aliskiren/10 mg amlodipin. Dosen bör anpassas individuellt

och justeras efter hur patienten svarar på behandlingen.

Läkemedlet

 

Rasilamlo kan ges tillsammansär

med andra blodtryckssänkande läkemedel med undantag för

användning i kombination med angiotensinkonvertashämmare (ACE-hämmare) eller angiotensin-II- receptorblockerare (ARB) hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (glomerulär filtreringshastighet (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2) (se avsnitten 4.4 och 5.1).

Dosering till patienter vars blodtryck inte kontrolleras adekvat med aliskiren eller amlodipin som monoterapi

Rasilamlo 300 mg/10 mg kan ges till patienter vars blodtryck inte kontrolleras adekvat med enbart aliskiren 300 mg eller amlodipin 10 mg, eller med Rasilamlo 150 mg/10 mg eller Rasilamlo

300 mg/5 mg.

Om biverkningar relaterade till någon av de enskilda komponenterna skulle uppstå vilka kräver dossänkning, kan patienten övergå till Rasilamlo innehållande en lägre dos av denna komponent för att uppnå samma blodtryckssänkande effekt.

Individuell dostitrering för var och en av de båda komponenterna kan rekommenderas före övergång till den fasta kombinationen. När det är kliniskt lämpligt och i linje med ovan beskrivna dosering kan en direkt övergång från monoterapi till den fasta kombinationen övervägas.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Ingen justering av den initiala dosen krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (GFR 89-60 ml/min/1,73 m2 respektive 59-30 ml/min/1,73 m2) (se avsnitten 4.4 och 5.2). Rasilamlo rekommenderas inte hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Äldre personer (över 65 år)försäljning

Nedsatt leverfunktion

Någon dosregim med amlodipin för patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion har inte fastställts. Farmakokinetiken för amlodipin har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion, därför ska försiktighet iakttas då Rasilamlo ges till patienter med nedsatt leverfunktion.

Det finns endast begränsad erfarenhet av användning av Rasilamlo hos äldre, särskilt till patienter 75 år eller äldre. Särskild försiktighet ska därför iakttas med dessa patienter. Den rekommenderade

startdosen för aliskiren hos äldre patienter är 150 mg. Ingen kliniskt betydelsefull, ytterligare

blodtryckssänkning observeras genom att öka dosen till 300 mg hos majoriteten av äldre patienter.

 

godkänt

för

Pediatrisk population

 

Säkerhet och effekt för Rasilamlo för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Rasilamlo är kontraindicerat hos barn från födseln upp till 2 år och bör inte användas hos barn från 2 år upp till 6 år på grund av säkerhetsrisker till följd av överexponering av aliskiren (se avsnitt 4.3,

4.4, 5.2 och 5.3).

längre

 

Administreringssätt

För oral användning. Tabletterna bör sväljas hela med vatten. Rasilamlo ska tas en gång dagligen tillsammans med en lätt måltid, helst vid samma tidpunkt varje dag. Samtidigt intag av fruktjuice och/eller drycker som innehåller växtextrakt (inklusive örtteer) ska undvikas (se avsnitt 4.5).

4.3 Kontraindikationer

 

Överkänslighet mot deinteaktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

 

eller mot andra dihydropyridinderivat.

Läkemedlet

 

 

Angioödem i sambandär

med tidigare behandling med aliskiren.

 

Hereditärt eller idiopatiskt angioödem.

 

Under andra och tredje trimestern vid graviditet (se avsnitt 4.6).

 

Samtidig användning av aliskiren med ciklosporin och itrakonazol, två mycket kraftiga

 

hämmare av P-glykoprotein (P-gp), och andra kraftiga hämmare av P-gp (t.ex. kinidin), är

 

kontraindicerat (se avsnitt 4.5).

 

Samtidig användning av Rasilamlo och en ACE-hämmare eller en ARB är kontraindicerad hos

 

patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se

 

avsnitt 4.5 och 5.1).

 

 

Svår hypotension.

 

 

Chock (inklusive kardiogen chock).

 

Obstruktion av utflöde från vänster kammare (t.ex. höggradig aortastenos).

 

Hemodynamiskt instabil hjärtsvikt efter akut hjärtinfarkt.

 

Barn från födseln upp till 2 år (se avsnitt 4.2 och 5.3).

4.4 Varningar och försiktighet

Allmänt

Om kraftig och ihållande diarré uppstår, bör behandlingen med Rasilamlo avbrytas (se avsnitt 4.8).

Liksom med alla antihypertensiva läkemedel kan en kraftig blodtryckssänkning hos patienter med ischemisk kardiopati eller ischemisk kardiovaskulär sjukdom leda till hjärtinfarkt eller stroke.

Säkerhet och effekt av amlodipin vid hypertensiv kris har inte fastställts.

rapporterats hos mottagliga individer, särskilt vid kombination av läkemedel som påverkar detta system (se avsnitt 5.1). Dubbel blockad av RAAS genom att kombinera aliskiren med en ACE- hämmare eller en ARB rekommenderas därför inte. Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

 

Hypotoni, synkope, stroke, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) har

Hjärtsvikt

försäljning

Kalciumkanalblockerare, däribland amlodipin, bör användas med försiktighetförtill patienter med

kronisk hjärtsvikt, eftersom de kan öka risken för framtida kardiovaskulära händelser och mortalitet.

 

godkänt

Det finns inga uppgifter om kardiovaskulär mortalitet och morbiditet för aliskiren hos patienter med

hjärtsvikt (se avsnitt 5.1).

 

Aliskiren bör användas med försiktighet till patienter med hjärtsvikt som behandlats med furosemid eller torasemid (se avsnitt 4.5).

Risk för symtomatisk hypotension

längre

 

Symtomatisk hypotension kan inträffa efter start av behandling med Rasilamlo i följande fall:

 

Patienter med markant dehydrering eller patienter med natriumförluster (t.ex. dem som får

 

höga doser av diuretika) eller

 

Samtidig användning av aliskiren och andra läkemedel som verkar på RAAS.

låg (0,2 %).

inte

Dehydrering eller natriumförlust ska åtgärdas före administrering av Rasilamlo eller också ska behandlingen inledas under noggrann medicinsk övervakning.I kontrollerade korttidsstudier av

patienter med okomplicerad hypertoni som behandlades med Rasilamlo var incidensen av hypotoni är LäkemedletNedsatt njurfunktion

Kliniska studier av aliskiren har inte utförts på hypertoniker med gravt nedsatt njurfunktion

(serumkreatininvärde ≥ 150 μmol/l eller 1,70 mg/dl hos kvinnor och ≥ 177 μmol/l eller 2,00 mg/dl hos män och/eller uppskattad GFR < 30 ml/min/1,73 m2), patienter som tidigare genomgått dialysbehandling eller visat tecken på njursyndrom eller renovaskulär hypertoni. Rasilamlo rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Liksom för andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, bör man vara försiktig när Rasilamlo ges under betingelser som predisponerar för nedsatt njurfunktion såsom hypovolemi (t.ex. på grund av blodförlust, svår eller långvarig diarré, långvariga kräkningar osv.), hjärtsjukdom, leversjukdom, diabetes mellitus eller njursjukdom. Akut njursvikt, reversibel vid avbrytande av behandling, har rapporterats vid uppföljning efter godkännandet för försäljning hos patienter i riskzonen som fått aliskiren. Om tecken på njursvikt förekommer bör behandling med aliskiren omedelbart avbrytas.

Ökningar av kaliumnivån i serum har observerats efter marknadsföringsgodkännandet av aliskiren och dessa ökningar kan förvärras vid samtidig användning av andra läkemedel som verkar på RAAS eller av icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID). I enlighet med god medicinsk praxis, rekommenderas periodisk uppföljning av njurfunktionen inklusive serumelektrolytnivåer om samtidig administrering bedöms nödvändig.

Nedsatt leverfunktion

Amlodipins halveringstid är förlängd och AUC-värdena är högre hos patienter med nedsatt leverfunktion. Inga dosrekommendationer har fastställts. Försiktighet ska iakttas då Rasilamlo ges till patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitten 4.2 och 5.2).

Aorta- och mitralisklaffstenos, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Som vid andra kärlvidgande medel ska särskild försiktighet iakttas hos patienter som lider av aorta - eller mitralisklaffstenos eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Njurartärstenos

Anafylaktiska reaktioner har observerats under behandling med aliskiren efter marknadsföringsgodkännandet (se avsnitt 4.8). Liksom för andra läkemedel som påverkar renin-

Det finns inga kontrollerade kliniska data från användning av Rasilamlo på patienter med unilateral

eller bilateral njurartärstenos eller stenos vid en kvarvarande njure. Det finns emellertid, liksom för

andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, en ökad riskförsäljningför

njurinsufficiens, inklusive akut njursvikt, när patienter med njurartärstenos behandlas med aliskiren.

Därför bör försiktighet iakttas hos dessa patienter. Om njursvikt inträffar ska behandlingen avbrytas.

 

godkänt

för

Anafylatiska reaktioner och angioödem

 

 

 

angiotensin-aldosteronsystemet, har angioödem eller symtom som tyder på angioödem (svullnad av ansikte, läppar, svalg och/eller tunga) rapporterats hos patienter som behandlats med aliskiren.

Ett antal av dessa patienter hade angioödem eller symtom på angioödem i anamnesen, i några fall

efter behandling med andra läkemedel som kan orsaka angioödem, inklusive RAAS-blockerare

(angiotensinkonvertashämmare eller angiotensinreceptorblockerare) (se avsnitt 4.8).

Vid uppföljning efter marknadsintroduktion, har angioödem och angioödem-liknande reaktioner

 

 

inte

observerats när aliskiren administreradeslängretillsammans med ACE-hämmare eller ARB (se avsnitt 4.8).

Särskild försiktighet är nödvändig hos patienter med anlag för överkänslighet.

 

är

 

Patienter med angioödem i anamnesen kan löpa ökad risk för att drabbas av angioödem under

Läkemedlet

 

 

behandling med aliskiren (se avsnitten 4.3 och 4.8). Försiktighet ska därför iakttas vid förskrivning av aliskiren till patienter med angioödem i anamnesen och dessa patienter ska övervakas noggrant under behandlingen (se avsnitt 4.8), särskilt i början av behandlingen.

Om anafylaktiska reaktioner eller angioödem inträffar, ska behandling med Rasilamlo upphöra omgående och lämplig behandling och övervakning sättas in tills att tecken och symtom försvunnit helt och hållet. Patienterna bör informeras om att rapportera till läkare alla tecken som kan tyda på en allergisk reaktion, speciellt svårigheter i att andas eller svälja, svullnad av ansikte, extremiteter, ögon, läppar eller tunga. Om tungan, stämbanden eller struphuvudet påverkas ska adrenalin ges. Dessutom ska nödvändiga åtgärder vidtas för att upprätthålla öppna luftvägar.

Pediatrisk population

Aliskiren är ett substrat för P-glykoprotein (P-gp) och det finns en risk för överexponering av aliskiren hos barn med outvecklat P-gp läkemedelstransportsystem. Den ålder vid vilken transportsystemet är färdigutvecklat kan inte fastställas (se avsnitt 5.2 och 5.3). Därför är Rasilamlo kontraindicerat hos barn från födseln upp till 2 år och bör inte användas hos barn från 2 år upp till 6 år.

Begränsad säkerhetsdata finns tillgänglig från en farmakokinetikstudie vid behandling med aliskiren hos 39 hypertensiva barn från 6 år upp till 18 år (se avsnitt 4.8 och 5.2).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

komponenten hos friska frivilliga försökspersoner.

försäljning

Information om interaktioner för Rasilamlo

 

Inga studier av interaktioner med andra läkemedel har utförts på Rasilamlo. I detta avsnitt beskrivs därför de enskilda aktiva substansernas kända interaktioner med andra läkemedel.

Samtidig administrering av aliskiren och amlodipin medförde inga betydelsefulla skillnader i

farmakokinetisk exponering (AUC) vid steady state och maximal koncentration (Cmax) för någondera

Information om interaktioner för aliskiren

för

 

Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)

-Kraftiga hämmare av P-gp

I en läkemedelsinteraktionsstudie på friska frivilliga visades att enkeldoser av ciklosporin (200 och

600 mg) ökar Cmax för aliskiren 75 mg med ungefär en faktor 2,5 och AUC med ungefär en faktor 5. Ökningen kan vara större med högre doser av aliskiren. Hos friska personer ökar itrakonazol

(100 mg) AUC och Cmax för aliskiren (150 mg) med en faktor 6,5 respektiver en faktor 5,8. Därför är

samtidig behandling med aliskiren och kraftiga hämmare av P-gp kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

 

 

 

godkänt

Inte rekommenderat (se avsnitt 4.2)

 

 

-

Fruktjuice och drycker som innehåller växtextrakt

 

 

längre

 

Intag av fruktjuice med aliskiren resulterade i en minskning av AUC och Cmax för aliskiren. Samtidigt intag av grapefruktjuice med aliskiren 150 mg resulterade i en 61 % minskning av AUC för aliskiren och samtidigt intag av aliskireninte300 mg resulterade i en 38 % minskning av AUC för aliskiren.

Samtidigt intag av apelsin- eller äppeljuice med aliskiren 150 mg resulterade i en 62 % respektive 63 % minskning av AUC för aliskiren. Denna minskning beror sannolikt på en hämning av organiskt, anjontransporterat, polypeptidär -medierat upptag av aliskiren med innehållsämnen i fruktjuice i mag-

tarmkanalen. Därför ska fruktjuice inte tas tillsammans med Rasilamlo, på grund av risken för Läkemedletterapisvikt. Effekten på absorptionen av aliskiren hos drycker som innehåller växtextrakt (inklusive

örtteer) har inte undersökts. Däremot är föreningar som potentiellt hämmar organiskt anjonstransporterat, polypeptid-medierat upptag av aliskiren vanligt förekommande i frukt, grönsaker och många andra vegetabiliska produkter. Därför bör drycker som innehåller växtextrakt, inklusive örtteer, inte tas tillsammans med Rasilamlo.

Dubbel blockad av RAAS med aliskiren, ARB eller ACE-hämmare

Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, stroke, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, ARB eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).

Vid samtidig användning krävs försiktighet

-Interaktioner med P-gp

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) har i prekliniska studier konstaterats vara det huvudsakliga aktiva transportsystemet involverat i absorption i tarmen och utsöndring via gallan av aliskiren (se avsnitt 5.2). Rifampicin, som är en inducerare av P-gp, minskade aliskirens biotillgänglighet med omkring 50 % i en klinisk studie. Andra inducerare av P-gp (Johannesört) skulle kunna minska biotillgängligheten av aliskiren. Även om detta inte har undersökts för aliskiren, är det känt att P -gp också kontrollerar vävnadsupptag för en mängd av substrat och hämmare av P-gp kan öka vävnad- till-plasmakoncentrationsförhållandena. Hämmare av P-gp kan därför öka vävnadsnivåerna mer än plasmanivåerna. Potentialen för läkemedelsinteraktioner relaterade till P-gp kommer troligen att bero på graden av hämning av denna transportör.

-Måttliga hämmare av P-gp

uppnås om dosen av aliskiren fördubblades. Doser av aliskiren upp till 600 mg, ellerförsäljningtvå gånger den högsta rekommenderade terapeutiska dosen, har tolererats väl i kontrollerade kliniska studier.

Samtidig behandling med ketokonazol (200 mg) eller verapamil (240 mg) och aliskiren (300 mg)

resulterade i en 76 % respektive 97 % ökning av AUC för aliskiren. Förändringen i plasmanivåer för aliskiren i närvaro av ketokonazol eller verapamil förväntas vara inom det intervall, som skulle

Prekliniska studier indikerar att samtidig administrering av aliskiren och ketokonazol förbättrar

gastrointestinal absorption av aliskiren och minskar biliär utsöndring. Försiktighet ska därför iakttas

vid samtidig behandling med aliskiren och ketokonazol, verapamil eller andra måttliga hämmare av

P-gp (klaritromycin, telitromycin, erytromycin, amiodaron).

för

 

-

Läkemedel som påverkar kaliumnivåerna i serum

 

Samtidig användning av andra substanser, som påverkar RAAS, av NSAID eller av substanser som

ökar kaliumnivåerna i serum (t ex kaliumsparande diuretika, kaliumtillägg, saltersättningar som

innehåller kalium, heparin) kan leda till ökning av kaliumnivåer i serum. Om samtidig behandling

med dessa läkemedel, som påverkar serumkaliumnivåer, är nödvändig ska försiktighet iakttas.

 

 

godkänt

 

-

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID)

 

 

längre

 

 

Liksom andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, kan NSAID minska den

antihypertensiva effekten av aliskiren. Hos vissa patienter med nedsatt njurfunktion (dehydrerade

patienter eller äldre patienter) kan samtidig behandling med aliskiren och NSAID resultera i ytterligare försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt, som vanligtvis är reversibel. Därför kräver kombinationen av aliskiren med NSAID försiktighet, särskilt hos äldre patienter.

-

Furosemid och torasemid

 

inte

Oral administrering av aliskiren samtidigt med furosemid hade ingen effekt på aliskirens

farmakokinetik men minskadeär

exponeringen för furosemid med 20-30 % (aliskirens effekt på

intramuskulärt eller intravenöst administrerat furosemid har inte studerats). Efter upprepade doser

Läkemedletfurosemid (60 mg/dag) givet tillsammans med aliskiren (300 mg/dag) till patienter med hjärtsvikt minskade natriumutsöndringen i urinen och urinvolymen under de första 4 timmarna med 31 %

respektive 24 % jämfört med enbart furosemidbehandling.Medelvikten hos patienter som behandlades med furosemid och samtidigt 300 mg aliskiren (84,6 kg) var högre än vikten hos patienter som behandlades enbart med furosimid (83,4 kg). När furosemid administrerades samtidigt med aliskiren 150 mg/dag noterades mindre förändringar i furosemids farmakokinetik och effekt.

Den kliniska data som finns tillgänglig tyder inte på att högre doser av torasemid användes efter samtidig administrering med aliskiren. Renal utsöndring av torasemid är känd för att medieras av organiska anjontransportörer (AOTs). Aliskiren elimineras till en liten del renalt och endast 0,6% av dosen aliskiren kan återfinnas i unrinen efter oral administrering (se avsnitt 5.2). Eftersom aliskiren har visat sig vara ett substrat för den organiska, anjontransporterande polypeptiden 1A2 (OATP1A2) (se interaktion med organisk, anjontransporterad polypeptid (OATP-hämmare) kan aliskiren potentiellt sett minska exponeringen av toresemid i plasma genom att störa absorptionsprocessen.

Övervakning av furosemids eller torasemids effekter vid behandlingsstart och vid justering av furosemid-, torasemid- eller aliskirenterapin rekommenderas därför hos patienter som behandlas med både aliskiren och oralt furosemid eller torasemid för att undvika förändringar i extracellulär vätskevolym och eventuellt situationer med övermängd av vätska (se avsnitt 4.4).

-Warfarin

Aliskirens effekter på farmakokinetiken för warfarin har inte utvärderats.

-Födointag

Måltider (med ett lågt eller högt fettinnehåll) har visat sig minska absorptionen av aliskiren avsevärt (se avsnitt 4.2). Tillgängliga kliniska data tyder inte på en additiv effekt av olika typer av livsmedel och/eller drycker. Däremot har inte risken för minskad biotillgänglighet av aliskiren på grund av additiv effekt studerats och kan därför inte uteslutas. Samtidigt intag av aliskiren med fruktjuice eller drycker som innehåller växtextrakt, inlusive örtteer, ska undvikas.

Inga interaktioner

 

 

 

 

-

Substanser som har undersökts i kliniska farmakokinetikstudier av aliskiren inkluderar

 

acenokumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat och

 

hydroklortiazid. Inga interaktioner identifierats.

för

försäljning

 

 

-

Samtidig administrering av aliskiren och antingen metformin (↓28 %), amlodipin (↑29 %) eller

 

 

 

godkänt

 

 

 

cimetidin (↑19 %) ledde till förändrade Cmax- eller AUC-värden för aliskiren om 20-30 %.

 

Vid administrering tillsammans med atorvastatin ökade AUC- och Cmax-värdena för aliskiren

 

vid steady state med 50 %. Samtidig administrering av aliskiren hade ingen signifikant

 

påverkan på farmakokinetiken hos atorvastatin, metformin eller amlodipin. Därför behöver inte

 

dosen justeras för aliskiren eller dessa samtidigt administrerade läkemedel.

 

 

 

längre

 

 

 

-

Aliskiren kan minska biotillgängligheten något för digoxin och verapamil.

 

-

CYP450-interaktioner

 

 

 

 

Aliskiren hämmar inte CYP450-isoenzymerna CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 och 3A.

Aliskiren inducerar inte CYP3A4. Därför förväntas inte aliskiren påverka den systemiska

tillgängligheten av substanser som hämmar, inducerar eller metaboliseras av dessa enzymer. Aliskiren

 

inte

 

 

 

 

metaboliseras minimalt av cytokrom P450-enzymerna. Därför förväntas inga interaktioner på grund

av hämning eller inducering av CYP450-isoenzymer. CYP3A4-hämmare påverkar emellertid även

ofta P-gp. En ökad exponering för aliskiren kan därför förväntas vid samtidig behandling med

CYP3A4-hämmare, som även hämmare P-gp (se andra P-gp referenser i avsnitt 4.5).

Läkemedlet

 

 

 

 

-

Substrat för ellerärsvaga hämmare av P-gp

 

 

 

Inga relevanta interaktioner har observerats med atenolol, digoxin eller cimetidin. Givet tillsammans med atorvastatin (80 mg), ökade AUC och Cmax för aliskiren (300 mg) vid steady-state med 50 %. Hos försöksdjur har det visat sig att P-gp är av avgörande betydelse för aliskiren biotillgänglighet. P- gp-inducerare (johannesört, rifampicin) kan därför minska biotillgängligheten för aliskiren.

- Hämmare av organisk, anjontransporterad polypeptid (OATP-hämmare)

Prekliniska studier indikerar att aliskiren kan vara ett substrat för organiska, anjontransporterande polypeptider. Därför finns det en möjlighet för interaktioner mellan OATP-hämmare och aliskiren vid samtidig administrering (se interaktion med fruktjuice).

Inga interaktioner

Information om interaktioner för amlodipin

Effekter av andra läkemedel på amlodipin

Nödvändiga försiktighetsåtgärder vid samtidig användning

-CYP3A4-hämmare

Samtidig användning av amlodipin med starka eller måttliga CYP34-hämmare (proteashämmare, azolantimykolytika, makrolider så som erytromycin eller klaritromycin, verapamil eller diltiazem) kan ge upphov till signifikanta ökningar i exponering av amlodipin. De kliniska effekterna av dessa farmakokinetiska variationer kan vara mer uttalad hos äldre. Klinisk övervakning och dosjusteringar kan därför vara nödvändigt.

-CYP3A4-inducerare

Inga data finns tillgängliga om angående effekten av CYP3A4-inducerare på amlodipin.försäljningSamtidig användning av CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, hypericum perforatum) kan ge lägre

plasmakoncentration av amlodipin. Amlodipin ska användas med försiktighet tillsammans med CYP3A4-inducerare.

-Grapefruktjuice

Administrering av amlodipin med grapefrukt eller grapefruktjuice rekommenderas inte eftersom biotillgängligheten kan öka hos vissa patienter, vilket resulterar i ökade blodtryckssänkandeför effekter.

-Dantrolen (infusion)

Hos djur har letalt ventrikelflimmer och kardiovaskulär kollaps observerats i samband med hyperkalemi efter intravenös administrering av verapamil och dantrolen. På grund av risken för hyperkalemi rekommenderas att undvika samtidig administrering av kalciumantagonister och amlodipin till patienter som är känsliga för malign hypertermi och vid behandling av malign hypertermi.

Effekter av amlodipin på andra läkemedel

godkänt

-

 

 

De blodtryckssänkande effekterna av amlodipin ökar den blodtryckssänkande effekten av

 

andra blodtryckssänkande läkemedel.

 

-

Samtidig administrering av multipla doser av 10 mg amlodipin med 80 mg simvastatin

 

resulterade i en 77 % ökning i exponeringen av simvastatin jämfört med simvastatin ensamt.

 

 

längre

 

 

Det rekommenderas att begränsa dosen av simvastatin till 20 mg dagligen hos patienter som

 

inte

 

 

 

behandlas med amlodipin.

 

 

-I kliniska interaktionsstudier påverkade inte amlodipin de farmakokinetiska egenskaperna för atorvastatin, digoxin, warfarin eller ciklosporin.är

Läkemedlet4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/Födelsekontroll hos män och kvinnor

Läkare som förskriver Rasilamlo ska informera fertila kvinnor om de potentiella riskerna vid graviditet. Övergång till lämplig alternativ hypertonibehandling bör göras innan en planerad graviditet eftersom Rasilamlo inte ska användas av kvinnor som planerar att bli gravida.

Graviditet

Data från behandling av gravida kvinnor med aliskiren saknas. Aliskiren har inte visat teratogen effekt hos råtta eller kanin (se avsnitt 5.3). Andra substanser som verkar direkt på RAAS har orsakat grava fostermissbildningar och neonatal död. Liksom andra läkemedel som verkar direkt på RAAS, ska aliskiren inte användas under första trimestern av graviditeten och är kontraindicerat under den andra och tredje trimestern (se avsnitt 4.3).

Säkerheten av amlodipin under graviditet har inte fastställts. Reproduktionsstudier på råtta har inte visat någon toxicitet med undantag för försenad förlossningsdag och utdragen förlossning vid doser 50 gånger större än den maximala rekommenderade dosen för människa (se avsnitt 5.3). Användning under graviditet rekommenderas endast när det inte finns något säkrare alternativ och när sjukdomen i sig medför större risk för mamman och fostret.

Rasilamlo ska inte användas under den första graviditetstrimestern. Rasilamlo är kontraindicerat under den andra och tredje trimestern (se avsnitt 4.3).

Om graviditet konstateras under behandlingen ska Rasilamlo sättas ut så snart som möjligt.

 

 

 

försäljning

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med

Rasilamlo efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med

behandling för kvinnan.

godkänt

för

 

 

 

Fertilitet

 

 

 

 

 

Det finns inga kliniska data på fertilitet vid användning av Rasilamlo.

 

 

Amning

Det är okänt om aliskiren och/eller amlodipin utsöndras i bröstmjölk. Aliskiren har återfunnits i mjölken hos digivande råttor.

Eftersom information om utsöndring av aliskiren och amlodipin i mjölken hos människa och djur är otillräcklig eller begränsad kan en risk för nyfödda/spädbarn inte uteslutas. Kvinnor som ammar rekommenderas därför inte använda Rasilamlo.

Reversibla biokemiska förändringar i spermiers huvud har rapporterats hos vissa patienter som

behandlats med kalciumantagonister. Kliniska data om amlodipins eventuella effekt på fertiliteten är

otillräckliga. I en studie på råttor sågs negativa effekter på manlig fertilitet (se avsnitt 5.3).

Fertiliteten hos råtta var opåverkad vid aliskirendoser på upp till 250 mg/kg/dag (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Vid framförande av fordon eller användandelängreav maskiner måste hänsyn tas till att yrsel eller dåsighet

emellanåt kan uppträda när man tar Rasilamlo.

Amlodipin kan ha mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

 

inte

Om patienter som tar amlodipin lider av yrsel, huvudvärk, trötthet eller illamående kan

reaktionsförmågan vara nedsatt.

är

 

Läkemedlettidigare rapporterats med någon av de enskilda komponenterna i Rasilamlo (aliskiren och amlodipin)

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen för Rasilamlo, som presenteras nedan, baseras på kliniska studier som utförts på Rasilamlo samt den kända säkerhetsprofilen för de enskilda komponenterna aliskiren och amlodipin. Säkerhetsinformationen för Rasilamlo till patienter 75 år och äldre är begränsad.

De vanligaste biverkningarna för Rasilamlo är hypotoni och perifera ödem. Biverkningarna som

och som är inkluderade i sammanfattningen av biverkningar i tabellform kan uppträda med Rasilamlo.

Sammanfattning av biverkningar i tabellform:

Biverkningarna redovisas efter frekvens med de vanligaste först. Följande indelning tillämpas: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta

(≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. De biverkningar som observerats med Rasilamlo eller med monoterapi med en eller båda substanserna är inkluderade i tabellen nedan. För biverkningar som observerats för mer än en substans i en fast doskombination är den högsta frekvensen angiven i tabellen nedan.

Blodet och lymfsystemet

Mycket sällsynta

Immunsystemet

Sällsynta

Mycket sällsynta

Metabolism och nutrition

Mycket sällsynta

Psykiska störningar

Mindre vanliga

Sällsynta

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Mindre vanliga

Mycket sällsynta

 

Ögon

 

Mindre vanliga

 

Öron och balansorgan

Mindre vanliga

 

Ingen känd frekvens

 

Hjärtat

 

Vanliga

 

Mycket sällsynta

är

Blodkärl

Läkemedlet

 

Vanliga

 

Mycket sällsynta

 

Andningsvägar, bröstkorg

Mindre vanliga

 

Magtarmkanalen

 

Vanliga

 

Mindre vanliga

 

Mycket sällsynta

 

Lever och gallvägar

 

inte

längre

 

ochmediastinum

Leukopeniam, trombocytopeniam

Anafylaktisk reaktiona,

försäljning

överkänslighetsreaktionera

Allergiska reaktioneram

Hyperglykemiam

 

am

 

Insomnia , humörsvängningar (inklusive

ångest)am, depressionam

 

Förvirringam

för

 

 

 

Dåsighetam, huvudvärk (särskilt i början av

behandlingen)am

 

 

Tremoram, smakstörningaram, svimningam,

hypoestesiam, parestesiam

 

Hypertoniam, perifer neuropatiam

godkänt

 

 

Synrubbningar (inklusive dubbelseende)am

Tinnitusam

Vertigoa

Yrsela,am, hjärtklappninga,am, perifert ödemc,a,am*

Hjärtinfarktam, arytmi (inklusive bradykardi, ventrikulär takykardi och förmaksflimmer)am

Rodnadam, hypotonic,a,am

Vaskulitam

Dyspné a, am, rinitam, hostaa,am

Diarréa, magsmärtoram, illamåendea,am

Kräkningara,am, dyspepsiam, förändrade tarmvanor (inklusive diarré och förstoppning)am, muntorrhetam

Pankreatitam, gastritam, gingival hyperplasiam

Mycket sällsynta

Hepatita,am, gulsota,am, förhöjda leverenzymer (för

 

det mesta förenat med kolestas)am

Ingen känd frekvens

Leverpåverkana,**, leversvikta,***

 

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Allvarliga hudbiverkningar (SCAR, serious

 

 

 

 

 

cutaneous adverse reaction) inklusive Steven-

 

 

 

 

 

Johnsons syndroma, toxisk epidermal nekrolys

 

 

 

 

 

(TEN)a, orala slemhinnereaktionera, utslaga,am,

 

 

 

 

 

pruritusa,am, urtikariaa,am, håravfall am, purpuraam,

 

 

 

 

 

pigmentförlusteram, svettningam, exantemam

 

 

Sällsynta

 

 

Angioödema, erytema

 

 

 

 

Mycket sällsynta

 

 

Erythema multiformeam, exfoliativ dermatitam,

 

 

 

 

 

Stevens-Johnson syndromam, Quinckes ödemam,

 

 

 

 

 

ljuskänslighetam

 

 

 

 

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

 

 

 

 

Vanliga

 

 

Artralgia,am, ankelsvullnadam

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Myalgiam, muskelkramperam, ryggvärkam

 

 

Njurar och urinvägar

 

 

 

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Akut njursvikta, nedsatt njurfunktiona,

 

 

 

 

 

urineringsbesväram, nokturiam, ökad

 

 

 

 

 

urineringsfrekvensam

 

försäljning

 

 

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

 

 

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Impotensam, gynekomastiam

 

 

 

Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället

för

 

 

 

Vanliga

 

 

Trötthetam

 

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Bröstsmärtaam, svaghetam, smärtaam,

 

 

 

 

 

sjukdomskänslaam

 

 

 

 

Undersökningar

 

 

 

 

 

 

 

Vanliga

 

 

Hyperkalemia

 

 

 

 

Mindre vanliga

 

 

Förhöjt leverenzyma, viktökningam,

 

 

 

 

 

am

 

 

 

 

 

 

 

godkänt

 

 

 

 

 

 

 

viktminskning

 

 

 

 

Sällsynta

 

 

Sänkt hemoglobina, sänkt hematokrita, förhöjt

 

 

 

 

 

kreatinina

 

 

 

 

Ingen känd frekvens:

 

 

Hyponatremia

 

 

 

 

c Biverkningar observerade med Rasilamlo.

 

 

 

 

 

a Biverkningar observerade med monoterapilängremed aliskiren.

 

 

 

 

am Biverkningar observerade med monoterapi med amlodipin.

 

 

 

 

* Perifert ödem är en känd och dosberoende biverkning av amlodipin och har även rapporterats för

 

aliskiren efter försäljningsstarten. Den vanligaste biverkningen av Rasilamlo i kliniska prövningar var

 

 

 

inte

 

 

 

 

 

perifert ödem, som uppträdde mera sällan eller lika ofta som vid motsvarande amlodipindoser men

 

oftare än med aliskiren.

 

 

 

 

 

 

 

är

 

 

 

 

 

 

**Enstaka fall av leverpåverkan med kliniska symtom och labprover som visar på en markant

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

leverfunktionsnedsättning.

***Inklusive ett fall av ”fulminant leversvikt” rapporterad efter marknadsföring, för vilket ett orsakssamband med aliskiren inte kan uteslutas.

Ytterligare information om de enskilda komponenterna

Biverkningar som tidigare rapporterats för en av de ingående komponenterna kan uppträda med Rasilamlo, även om de inte observerats vid kliniska prövningar.

Aliskiren

Beskrivning av utvalda biverkningar:

Överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaktiska reaktioner och angioödem har förekommit vid behandling med aliskiren.

I kontrollerade kliniska studier har angioödem och överkänslighetsreaktioner förekommit i sällsynta fall under behandling med aliskiren i en omfattning som är jämförbar med behandling med placebo eller jämförelseläkemedel.

Fall av angioödem eller angioödemliknande symtom (svullnad av ansikte, läppar, svalg och/eller tunga) har också rapporterats vid uppföljning efter godkännandet för försäljning. Av dessa patienter hade flera tidigare haft angioödem eller angioödemliknande symtom, i vissa fall i samband med administrering av andra läkemedel som man vet orsakar angioödem, inklusive RAAS-blockerare (ACE-hämmare eller ARB).

Efter marknadsföringsgodkännandet, har fall av angioödem och angioödem-liknande reaktioner rapporterats när aliskiren administrerats tillsammans med ACE-hämmare eller ARB.

Överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaktiska reaktioner har också rapporteratsförsäljningefter godkännandet för försäljning (se avsnitt 4.4).

Om några tecken som tyder på en överkänslighetsreaktion eller angioödem (framförallt svårigheter att andas eller svälja, hudutslag, klåda, nässelfeber eller svullnad av ansikte, extremiteter, ögon, läppar och/eller tunga, yrsel) inträffar, ska patienten avbryta behandlingen och kontakta läkare (se avsnitt 4.4).

Artralgi har rapporterats efter godkännandet för försäljning. I vissa fall inträffade det som en del av en överkänslighetsreaktion.

 

för

Vid uppföljning efter godkännandet för försäljning har nedsatt njurfunktion och fall av akut njursvikt

rapporterats hos patienter i riskzonen (se avsnitt 4.4).

 

godkänt

 

Laboratoriefynd

I kontrollerade kliniska prövningar med aliskiren var kliniskt relevanta förändringar i de vanliga laboratorieparametrarna mindre vanliga. I kliniska studier på hypertoniker hade aliskiren inga

behandlingen på grund av anemi. Dennalängreeffekt ses också med andra läkemedelsprodukter som påverkar RAAS, såsom ACE-hämmare och ARB.

kliniskt viktiga effekter på totalkolesterol, HDL-C, fastetriglycerider, fasteglukos eller urinsyra.

Hemoglobin och hematokrit: Små minskningar i hemoglobin- och hematokritvärdena (med i

genomsnitt cirka 0,05 mmol/l respektive 0,16 volymprocent) har observerats. Inga patienter avbröt

Serumkalium: Seriumkaliumökningar har observerats med aliskiren och dessa kan förvärras vid

samtidig användning av andra substanser som verkar på RAAS eller av NSAID. I enlighet med god

medicinsk praxis, rekommenderas periodisk uppföljning av njurfunktionen inklusive

 

inte

serumelektrolytnivåer om samtidig administrering bedöms nödvändig.

är

 

LäkemedletPediatrisk population

Baserat på den begränsade mängden säkerhetsdata erhållen från en farmakokinetisk studie av aliskirenbehandling hos 39 hepertensiva barn 6-17 år gamla förväntas frekvensen, typen och allvarlighetsgraden av biverkningar hos barn vara jämförbar med den man sett hos vuxna. Liksom för andra RAAS blockerare är huvudverkt en vanlig biverkan hos barn behandlade med aliskiren.

Amlodipin

Exceptionella fall av extrapyramidalt syndrom har rapporterats.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Symtom

Erfarenhet från överdosering av Rasilamlo saknas. Det troligaste tecknet på överdosering av Rasilamlo torde vara hypotoni, beroende på aliskirens och amlodipins hypertensiva effekt.

När det gäller aliskiren, torde det vanligaste tecknet på överdosering vara hypotoni, beroende på aliskirens antihypertensiva effekt.

När det gäller amlodipin, tyder tillgängliga uppgifter på att grov överdosering kan leda till omfattande, svår perifer kärlvidgning och eventuellt reflextakykardi. Markant och förlängd, förmodligen systemisk hypotoni upp till och inkluderande chock med dödlig utgång har rapporterats med amlodipin.

Behandling

Om symtomatisk hypotoni skulle inträffa med Rasilamlo bör stödjande behandling insättas.

Magsköljning kan ge resultat i vissa fall. Hos friska frivilliga har användningen av kol upp till 2 timmar efter administrering av amlodipin 10 mg visat sig minska absorptionshastigheten av amlodipin.

Kliniskt signifikant hypotoni på grund av överdosering av amlodipin kräver aktivt kardiovaskulärt

stöd inkluderat frekvent övervakning av hjärt- och andningsfunktionen, upphöjandeförsäljningav extremiteterna

samt uppmärksamhet avseende volym av cirkulationsvätska och urinproduktion.

 

för

En vasokonstriktor kan vara till hjälp vid återställande av vaskulär kondition och blodtryck, förutsatt

att det inte finns någon kontraindikation för dess användning. Intravenöst kalciumglukonat kan vara

till nytta för att reversera effekterna av kalciumkanalblockad.

 

godkänt

 

Eftersom amlodipin är kraftigt proteinbundet är dialys förmodligen inte till nytta.

I en studie utförd på patienter med terminal njursvikt (ESRD) som får hemodialys, var

dialysclearance av aliskiren lågt (< 2 % av oral clearance). Därför är dialys inte tillräckligt för att

 

inte

behandla överexponering av aliskiren.längre

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

Läkemedlet

5.1

Farmakodynamiskaäregenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel som påverkar renin-angiotensinsystemet, reninhämmare, ATC-kod: C09XA53.

I Rasilamlo kombineras två antihypertensiva föreningar vars verkningsmekanismer kompletterar varandra för att kontrollera blodtrycket hos patienter med essentiell hypertoni. Aliskiren hör till klassen direkta reninhämmare medan amlodipin hör till klassen kalciumantagonister.

Rasilamlo

Användningen av en kombinerad behandling med aliskiren och amlodipin grundas på de två läkemedelsprodukternas verkan på olika men kompletterande system som styr blodtrycket. Kalciumkanalblockerare verkar genom att förhindra inflödet av kalcium till kärlväggarnas glatta muskelceller och förhindrar därmed muskelcellskontraktion och vasokonstriktion. Reninhämmare undertrycker reninets enzymatiska aktivitet och blockerar därmed bildandet av angiotensin II, den viktigaste effektormolekylen för renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS). Angiotensin II orsakar vasokonstriktion och återupptag av natrium och vatten. Amlodipin hämmar därmed direkt

amlodipin på dessa viktiga blodtrycksreglerande faktorer (vasokonstriktion och RAAS-medierade hypertensiva effekter) ger bättre blodtryckssänkande effekt än monoterapi.

vasokonstriktion och minskar kärlmotståndet, medan aliskiren genom att kontrollera produktionen av angiotensin II också kan hämma vasokonstriktion men dessutom förändrar vatten/natriumförsäljning-balansen i riktning mot de nivåer som krävs för ett normalt blodtryck. Den kombinerade verkan av aliskiren och

Rasilamlo studerades i flera aktiva och placebokontrollerade prövningar som omfattade

5 570 hypertoniker med lätt till måttlig hypertoni (diastoliskt blodtryck mellan 90 mmHg och 109 mmHg).

Hos hypertoniker som inte kontrolleras av de ingående komponenterna var för sig, gav administrering av Rasilamlo en gång dagligen dosberoende, kliniskt betydelsefull sänkning av såväl systoliskt som

diastoliskt blodtryck.

för

När det ges till patienter vars blodtryck inte kontrollerasgodkäntadekvat av antingen aliskiren eller

amlodipin, ger Rasilamlo större blodtryckssänkning efter en veckas behandling än de ingående komponenterna var för sig och en nära maximal effekt uppnås efter fyra veckors behandling.

I en studie av 820 randomiserade patienter som inte svarat adekvat på behandling med aliskiren

300 mg gav kombinationen aliskiren/amlodipin 300 mg/10 mg en sänkning av genomsnittligt

systoliskt/diastoliskt blodtryck med 18,0/13,1 mmHg, vilket var signifikant mer än aliskiren 300 mg

som monoterapi. Doskombinationen 300 mg/5 mg gav också statistiskt signifikant större

blodtryckssänkning än aliskiren 300 mg som monoterapi. I en subgrupp av 584 patienter, gav

kombinationen av aliskiren/amlodipin ytterligare systolisk/diastolisk blodtryckssänkning på

7,9/4,8 mmHg och 11,7/7,7 mmHg för styrkorna 300 mg/5 mg respektive 300 mg/10 mg jämfört med

 

 

inte

aliskiren 300 mg (undergruppen bestårlängreav patienter utan avvikande värden, som definieras som

skillnad i systoliskt blodtryck (SBP) ≥ 10 mmHg som utgångs- eller slutvärde).

 

är

 

I en studie av 847 randomiserade patienter som inte svarat adekvat på behandling med amlodipin

10 mg gav kombinationen aliskiren/amlodipin 150 mg/10 mg och 300 mg/10 mg en sänkning av

Läkemedlet

 

 

genomsnittligt systoliskt/diastoliskt blodtryck med 11,0/9,0 mmHg respektive 14,4/11,0 mmHg, vilket var statistiskt mer än amlodipin 10 mg som monoterapi. en subgrupp på 549 patienter, gav kombinationen av aliskiren/amlodipin skapat systolisk/diastolisk blodtryckssänkning på

4,0/2,2 mmHg och 7,6/4,7 mmHg för styrkorna 150 mg/10 mg respektive 300 mg/10 mg jämfört med amlodipin 10 mg (undergruppen består av patienter utan avvikande värden, som definieras som skillnad i systoliskt blodtryck (SBP) ≥ 10 mmHg som utgångs- eller slutvärde).

I en annan studie av 545 randomiserade patienter som inte svarat adekvat på behandling med 5 mg amlodipin, gav kombinationen aliskiren/amlodipin 150 mg/5 mg större blodtryckssänkning än för de patienter som stod kvar på amlodipin 5 mg.

I en 8-veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, faktoriell studie med parallella grupper med 1 688 randomiserade patienter med mild till måttlig hypertoni, gav behandling med Rasilamlo i doser från 150 mg/5 mg till 300 mg/10 mg dosberoende, kliniskt betydelsefull genomsnittlig blodtryckssänkning (systoliskt/diastoliskt) på mellan 20,6/14,0 mmHg respektive 23,9/16,5 mmHg, jämfört med 15,4/10,2 mmHg för aliskiren 300 mg, 21,0/13,8 mmHg för amlodipin 10 mg och 6,8/5,4 mmHg för placebo i en population av patienter med ett genomsnittligt utgångsvärde blodtryck 157,3/99,7 mmHg. Dessa var statistiskt signifikanta jämfört med placebo och aliskiren för alla doser. Dessa blodtryckssänkningar med kombinationen bibehölls under hela 24-

≥ 10 mmHg som utgångs- eller slutvärde).

timmars dosintervallet. I en subgrupp av 1 069 patienter, gav Rasilamlo en genomsnittlig blodtryckssänkning (systoliskt/diastoliskt) på mellan 20,6/13,6 mmHg och 24,2/17,3försäljningmmHg (undergrupp av patienter utan avvikande värden, som definieras som systoliskt blodtryck (SBP)

Säkerheten för Rasilamlo har utvärderats i studier på upp till ett års duration.

Rasilamlos effekt på mortalitet av alla orsaker samt kardiovaskulär mortalitet och på kardiovaskulär morbiditet och skador på målorganen är ännu okänd.

Rasilamlo har getts till över 2 800 patienter i avslutade kliniska prövningar, varav 372 patienter behandlades under ett år eller längre. Behandling med Rasilamlo i doser på upp till 300 mg/10 mg

hade en total biverkningsincidens som var jämförbar med de ingående komponenterna administrerade

 

för

som monoterapi. Biverkningsincidensen visade inget samband med kön, ålder, BMI eller etnisk

tillhörighet. Inga nya biverkningar uppträdde specifikt vid behandling med Rasilamlo, som låg

godkänt

 

utanför de kända biverkningarna av de ingående komponenterna administrerade som monoterapi. I en dubbelblind, randomiserad och placebokontrollerad studie av 1 688 patienter med lätt eller måttlig hypertoni, avbröts behandlingen på grund av en klinisk biverkning hos 1,7 % av patienterna som fick Rasilamlo och 1,5 % av patienterna som fick placebo.

Aliskiren

Aliskiren är en oralt aktiv, icke-peptid, potent och selektiv, direkt hämmare av humant.

Genom hämning av enzymet renin, hämmar aliskiren RAAS vid aktiveringspunkten, varvid

omvandlingen av angiotensinogen till angiotensin I blockeras och nivåerna av angiotensin I och

 

 

inte

 

angiotensin II minskar. Medan andra läkemedelsprodukterlängre

som hämmar RAAS (ACE-hämmare och

angiotensin II-receptorblockerare (ARB)) orsakar en stegring i plasmareninaktiviteten (PRA) som

kompensation, minskar PRA med 50-80 % vid behandling av hypertoniker med aliskiren. Liknande

 

är

 

 

minskningar sågs när aliskiren kombinerades med andra antihypertensiva läkemedelsprodukter. Den

kliniska betydelsen av skillnaderna i PRA-effekt är för närvarande inte känd.

Läkemedlet

 

 

 

Hypertoni

 

 

 

Hos hypertoniker som fick 150 mg och 300 mg aliskiren en gång om dagen sågs dosberoende minskningar i både det systoliska och diastoliska blodtrycket, vilka kvarstod under hela dosintervallet om 24 timmar (kvarvarande nytta tidigt på morgonen), med genomsnittligt maximal- dal-förhållande för diastolisk respons om upp till 98 % för 300 mg-dosen. Efter 2 veckor observerades 85-90 % av den maximala blodtryckssänkande effekten. Den blodtryckssänkande effekten styrktes under långtidsbehandling och var oberoende av ålder, kön, BMI och etnisk tillhörighet. Aliskiren har studerats hos 1 864 patienter 65 år eller äldre samt hos 426 patienter 75 år eller äldre.

Studier av aliskiren i monoterapi har visat blodtryckssänkande effekter jämförbara med andra klasser av antihypertensiva läkemedelsprodukter, inklusive ACE-hämmare och ARB. Jämfört med ett diuretikum (hydroklortiazid) sänkte aliskiren 300 mg det systoliska/diastoliska blodtrycket med 17,0/12,3 mmHg, jämfört med 14,4/10,5 mmHg för hydroklortiazid 25 mg efter 12 veckors behandling.

Studier av kombinationsbehandling finns tillgängliga där aliskiren har kombinerats med diuretikumet hydroklortiazid och betablockeraren atenolol. Dessa kombinationer tolererades väl. Aliskiren inducerade en additiv blodtryckssänkande effekt när det kombinerades med hydroklortiazid

Effekten och säkerheten av aliskirenbaserad behandling jämfördes med ramiprilbaserad behandling i en 9-månaders non-inferioritystudie på 901 äldre patienter (≥ 65 år) med essentiell systolisk hypertoni. Aliskiren 150 mg eller 300 mg per dag eller ramipril 5 mg eller 10 mg per dag gavs under 36 veckor med valfri tilläggsbehandling av hydroklortiazid (12,5 mg eller 25 mg) vid vecka 12 och

amlodipin (5 mg eller 10 mg) vid vecka 22. Under 12 veckor sänkte aliskiren i monoterapi, systoliskt/diastoliskt blodtryck med 14,0/5,1 mmHg, jämfört med 11,6/3,6 mmHg för ramipril, vilket är förenligt med att aliskiren inte är sämre än ramipril vid vald dosering och skillnaderna i systoliskt och diastoliskt blodtryck var statistiskt signifikanta. Tolerabilitet var jämförbar i båda behandlingsarmarna, dock rapporterades hosta oftare med ramiprilbehandling än aliskirenbehandling (14,2 % jämfört med 4,4 %), medan diarré var vanligare med aliskirenbehandlingen än för ramiprilbehandlingen (6,6 % jämfört med 5,0 %).

I en 8-veckors studie på 754 hypertensiva äldre (≥ 65 år) och gamla patienter (30 försäljning% ≥ 75 år) gav aliskiren vid doser på 75 mg, 150 mg och 300 mg statistiskt signifikant större sänkning av

blodtrycket (både systoliskt och diastoliskt) jämfört med placebo. Inga ytterligare blodtryckssänkande effekter upptäcktes med 300 mg aliskiren jämfört med 150 mg aliskiren. Alla tre

doserna tolererades väl av både äldre och mycket gamla patienter.

för

Inga tecken på förstadoshypotoni eller effekt på pulsfrekvensgodkänthar setts hos patienter som behandlats i

kontrollerade kliniska studier. Kraftig hypotoni var mindre vanligt (0,1 %) hos patienter med okomplicerad hypertoni, som fick behandling med aliskiren ensamt. Hypotoni var också mindre vanligt (< 1 %) vid kombinationsbehandling med andra hypertensiva läkemedelsprodukter. Vid avbrytande av behandlingen återgick blodtrycket successivt till utgångsnivåerna under de närmaste veckorna, utan tecken på bakslagseffekt vad gäller blodtrycket eller PRA.

I en 36-veckors studie med 820 patienter med ischemisk vänsterkammardysfunktion, gav inte tillägg av aliskiren till en standardbehandling någon fördel jämfört med placebo, med avseende på ventrikulär remodellering, bedömd främst av slutlig, systolisk vänsterkammarvolym.

 

 

inte

Den kombinerade graden av kardiovaskulärlängredöd, sjukhusinläggning för hjärtsvikt, återkommande

hjärtinfarkt, stroke och återupplivning vid plötslig död var likartad i aliskirengruppen och

placebogruppen. Emellertid hos patienter som får aliskiren förelåg en signifikant högre frekvens av

 

är

 

hyperkalemi, hypotension och njursvikt jämfört med placebogruppen.

Läkemedlet

 

 

Aliskiren utvärderades med avseende på nytta för det kardiovaskulära och/eller renala systemet i en dubbelblind, placebo-kontrollerad, randomiserad studie hos 8 606 patienter med typ 2-diabetes och kronisk njursjukdom (baserat på proteinuri och/eller GFR < 60 ml/min/1,73 m2) med eller utan kardiovaskulärt sjukdomstillstånd. Vid studiestart var det arteriella blodtrycket välkontrollerat bland majoriteten av patienterna. Primärt effektmått var en kombination av kardiovaskulära och renala komplikationer.

I denna studie, jämfördes aliskiren 300 mg med placebo som tillägg till standardbehandling, vilken inkluderade antingen en angiotensinkonvertashämmare eller en angiotensinreceptorblockerare. Studien avbröts i förtid då deltagarna inte bedömdes dra nytta av aliskiren. De finala studieresultaten indikerade en riskkvot för det primära effektmåttet på 1,097 till förmån för placebo (95,4 % -igt konfidensintervall: 0,987, 1,218, 2-sidigt p=0,0787). Dessutom, observerades en ökad förekomst av biverkningar med aliskiren jämfört med placebo (38,2 % mot 30,3 %). Mer specifikt sågs en ökad förekomst av nedsatt njurfunktion (14,5 % mot 12,4 %), hyperkalemi (39,1 % mot 29,0 %), händelser relaterade till hypotension (19,9 % mot 16,3 %) och stroke (adjudikerat effektmått)

(3,4 % mot 2,7 %). Den ökande förekomsten av stroke var större bland patienter med nedsatt njurfunktion.

Aliskiren 150 mg (ökat till 300 mg om tolererat) tillagt till standardbehandling utvärderades i en dubbelblind placebokontrollerad randomiserad studie på 1 639 patienter med nedsatt vänsterkammarfraktion som var inlagda på sjukhus för en episod av akut hjärtsvikt (NYHA klass III- IV) och som var hemodynamiskt stabila vid studiestart. Den primära effektvariabeln var kardiovaskulär död eller återinläggning på sjukhus pga hjärtsvikt inom 6 månader. Sekundära effektvariabler utvärderades inom 12 månader.

Studien visade inte någon nytta för aliskiren i tillägg till standardbehandling vid akut hjärtsvikt med

jämfört med placebo och var högre hos patienter med diabetes.

försäljning

en ökad risk för kardiovaskulära händelser hos patienter med diabetes mellitus. Studieresultat visade en icke-signifikant effekt för aliskiren med en riskkvot på 0,92 (95 %-igt konfidensintervall: 0,76-1,12, p=0,41, aliskiren jämfört med placebo). Skillnader i behandlingseffekt på totalmortalitet inom 12 månader rapporterades för aliskiren beroende på förekomst av diabetes mellitus. I subgruppen med patienter med diabetes mellitus var riskkvoten 1,64 till fördel för placebo (95 %-igt konfidensintervall: 1,15-2,33) medan riskkvoten i subgruppen med patienter med diabetes var 0,69 till fördel för aliskiren (95 %-igt konfidensintervall: 0,50-0,94); p-värde för interaktion = 0,0003. En ökad incidens av hyperkalemi (20,9 % jämfört med 17,5 %), nedsatt njurfunktion/njursvikt (16,6 %

jämfört med 12,1 %) och hypotension (17,1 % jämfört med 12,6 %) observerades i aliskirengruppen

Effekterna av aliskiren på mortalitet och kardiovaskulär morbiditet är för närvarande okända.

 

 

för

Det finns för närvarande inga data tillgängliga på långtidseffekter av aliskiren hos patienter med

hjärtsvikt.

godkänt

 

Kardiell elektrofysiologi

 

 

 

I en randomiserad, dubbelblind, placebojämförande och kontrollerad studie som använde standard- och Holter-EKG rapporterades ingen effekt på QT-intervallet.

Amlodipin

Amlodipinkomponenten i Rasilamlo hämmar det transmembrana flödet av kalciumjoner in i hjärta och glatt muskulatur. Amlodipins blodtryckssänkande verkningsmekanism beror på en direkt

relaxerande effekt på den glatta muskulaturen, vilket minskar det perifera motståndet i blodkärlen

och blodtrycket. Experimentella data tyderlängrepå att amlodipin binds till både dihydropyridina och icke -

dihydropyridina bindningsställen.

De sammandragande processerna i hjärtmuskeln och kärlens glatta muskelceller är beroende av

 

inte

extracellulära kalciumjoners rörelser in i dessa celler genom speciella jonkanaler.

är

 

LäkemedletEfter administrering av terapeutiska doser till patienter med hypertoni vidgar amlodipin kärlen, vilket leder till en sänkning av blodtrycket i ryggläge och stående. Dessa blodtryckssänkningar åtföljs inte

av någon väsentlig förändring av hjärtfrekvensen eller av katekolaminnivåerna i plasma efter kronisk dosering.

Plasmakoncentrationerna står i relation till effekten hos både unga och äldre patienter.

Hos hypertoniker med normal njurfunktion ledde terapeutiska doser av amlodipin till minskat renalt kärlmotstånd samt ökad glomerulär filtrationshastighet och effektivt renalt plasmaflöde, utan förändring i filtrationsfraktion eller proteinuri.

Liksom vid andra kalciumkanalblockerare har hemodynamiska mätningar av hjärtfunktionen vid vila och träning (eller gång) hos patienter med normal kammarfunktion som behandlats med amlodipin i allmänhet visat en liten ökning av hjärtindex, utan väsentlig påverkan på dP/dt eller på vänsterkammarens slutdiastoliska tryck eller volym. I hemodynamiska studier har amlodipin inte visat någon negativ inotrop effekt vid administrering inom det terapeutiska dosområdet till intakta djur och människor, inte heller vid samtidig administrering med betablockerare till människa.

Amlodipin förändrar inte sinusknutans funktion eller atrioventrikuläröverledning hos intakta djur eller människa. I kliniska studier där amlodipin gavs i kombination med betablockerare till patienter med antingen hypertoni eller angina observerades inga negativa effekter på de elektrokardiografiska parametrarna.

Användning hos patienter med hjärtsvikt

Kalciumkanalblockerare, inklusive amlodipin, ska användas med försiktighet hos patienter med hjärtsvikt, eftersom de kan öka risken för framtida kardiovaskulära händelser och mortalitet.

Användning hos patienter med hypertoni

En randomiserad, dubbelblind morbiditets-mortalitetsstudie kallad ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) utfördes för att jämföra några nyare behandlingar, amlodipin 2,5-10 mg/dag (kalciumkanalblockerare) eller lisinopril 10-40 mg/dag (ACE-hämmare) som första linjens behandling med behandling med tiaziddiuretikumet klortalidon 12,5-25 mg/dag vid lätt till måttlig hypertoni.

Totalt randomiserades 33 357 hypertoniker, 55 år eller äldre, och dessa följdes under i genomsnitt

4,9 år. Patienterna hade minst en riskfaktor för kranskärlssjukdom, dvs. tidigare hjärtinfarktförsäljningeller

stroke (> 6 månader före rekryteringen till studien) eller dokumenterad annan aterosklerotisk

kardiovaskulär sjukdom (totalt 51,5 %), typ 2-diabetes (36,1 %), HDL-C på < 35 mg/dl eller

 

 

för

< 0,906 mmol/l (11,6 %), vänsterkammarhypertrofi diagnostiserad genom EKG eller ekokardiogram

(20,9 %) samt aktiv cigarettrökning (21,9 %).

godkänt

 

 

 

Primärt effektmått var en kombination av fatal kranskärlssjukdom och icke-fatal hjärtinfarkt. Man såg ingen signifikant skillnad i primärt effektmått mellan amlodipinbaserad behandling och klortalidonbaserad behandling, riskkvot (RR) 0,98, 95 % KI (0,90-1,07), p=0,65. Bland de sekundära effektmåtten var incidensen för hjärtsvikt (en del i ett kombinerat effektmått för kardiovaskulär sjukdom) signifikant högre i amlodipingruppen än i klortalidongruppen (10,2 % respektive 7,7 %, RR 1,38, 95 % KI (1,25-1,52) p<0,001). Det fanns dock ingen signifikant skillnad mellan mortalitet av alla orsaker för amlodipinbaserad behandling jämfört med klortalidonbaserad behandling, RR 0,96, 95 % KI (0,89-1,02), p=0,20.

Pediatrisk population

inte

längre

 

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

Rasilamlo, för alla grupper av den pediatriska populationen för essentiell hypertoni (information om

 

är

 

 

pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

Läkemedlet

 

 

 

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

 

Aliskiren

Absorption

Efter oral absorption uppnås maximala plasmakoncentrationer av aliskiren efter 1-3 timmar. Aliskirens absoluta biotillgänglighet är 2-3 %. Måltider med ett högt fettinnehåll minskar Cmax med

85 % och AUC med 70 %. Vid steady-state minskar måltider med lågt fettinnehåll Cmax med 76 % och AUC0-tau med 67 % bland hypertonipatienter. Plasmakoncentrationerna vid steady state nås inom

5-7 dagar efter administrering en gång om dagen, och steady state-nivåerna är ungefär dubbelt så höga som vid den initiala dosen.

Transportörer

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) har i prekliniska studier konstaterats vara det huvudsakliga aktiva transportsystemet involverat i absorption i tarmen och utsöndring via gallan av aliskiren.

Distribution

Efter intravenös administrering är den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state cirka 135 l, vilket tyder på att aliskiren i hög grad distribueras extravasalt. Aliskirens plasmaproteinbindning är måttlig (47-51 %) och oberoende av koncentrationen.

Metabolism och eliminering

Den genomsnittliga halveringstiden är cirka 40 timmar (inom området 34-41 timmar). Aliskiren elimineras huvudsakligen som oförändrat läkemedel i feces (78 %). Cirka 1,4 % av den totala orala

dosen metaboliseras. Enzymet CYP3A4 är ansvarigt för denna metabolism. Efter oral administrering försäljning

återvinns cirka 0,6 % av dosen i urinen. Efter intravenös administrering är genomsnittlig plasmaclearance cirka 9 l/timme.

Linjäritet

Exponeringen för aliskiren ökade mer än proportionellt mot ökningen av dosen. Efter administrering av en enkeldos i intervallet 75 till 600 mg, resulterade en dubblering av dosen i en ~2,3 och 2,6-

faldig ökning av AUC respektive Cmax. Vid steady-state kan icke-linjäriteten vara mer uttalad. De

mekanismer som orsakat avvikelserna från linjäriteten har inte identifierats. En möjlig mekanism är

mättnad av transportörer vid absorptionsstället eller i hepato-biliära elimineringsvägen.

Pediatrisk population

godkänt

för

 

 

 

I en farmakokinetisk studie av aliskirenbehandling hos 39 hypertensiva pediatriska patienter i

åldrarna 6 till 17 år som gavs dagliga doser aliskiren 2 mg/kg eller 6 mg/kg administrerade som

granulat (3,125 mg/tablett), var de farmakokinetiska parametrarna likvärdiga de som sågs hos vuxna. Resultatet av denna studie tyder inte på att ålder, kroppsvikt eller kön har någon signifikant effekt på systemisk exponering av aliskiren (se avsnitt 4.2).

Resultat från en in vitro MDR1 studie på human vävnad visade på ett ålders- och vävnadsberoende mönster vid utvecklingen av MDR1 (Plängre-gp) transportören. En stor interindividuell variabilitet i nivån

av mRNA-uttryck observerades (upp till 600 gånger). Uttrycket av MDR1 mRNA i levern var statistiskt signifikant lägre i prover från foster, nyfödda barn och spädbarn upp till 23 månader.

Den ålder vid vilken transportörsystemet är färdigutvecklat kan inte fastställas. Det finns en risk för

överexponering av aliskiren hos barn med outvecklat MDR1 (P-gp)-system (se ”Transportörer” ovan och avsnitt 4.2, 4.4 och 5.3)inte.

Amlodipin

Absorption är

Efter peroral administrering av terapeutiska doser av endast amlodipin, uppnås maximala Läkemedletplasmakoncentrationer av amlodipin inom 6-12 timmar. Absolut biotillgänglighet har beräknats till

mellan 64 % och 80 %. Amlodipins biotillgänglighet påverkas inte av intag av föda.

Distribution

Distributionsvolymen är cirka 21 l/kg. In vitro-studier av amlodipin har visat att cirka 97,5 % av cirkulerande amlodipin binds till plasmaproteiner.

Metabolism och eliminering

Amlodipin metaboliseras i stor utsträckning (cirka 90 %) i levern till inaktiva metaboliter. 10 % av ursprungligt amlodipin och 60 % av metaboliterna utsöndras i urin.

Amlodipins eliminering från plasma är bifasisk, med en terminal halveringstid på 30-50 timmar. Plasmanivåerna vid steady state uppnås efter kontinuerlig administrering i 7-8 dagar.

Linjäritet

Amlodipin uppvisar linjär farmakokinetik i det terapeutiska dosintervallet mellan 5 mg och 10 mg.

Aliskiren/amlodipin

Efter oral administrering av Rasilamlo är mediantiden till maximal plasmakoncentration 3 timmar för aliskiren och 8 timmar för amlodipin. Hastighet och omfattning av absorptionen av Rasilamlo är i fastande likvärdig den för aliskiren och amlodipin när dessa ger som enskild monoterapi. En bioekvivalensstudie under förhållanden som motsvarar en lätt måltid har inte gjorts för Rasilamlo.

Resultaten från en studie över födans påverkan där man använde en normal måltid med hög fetthalt

tillsammans med kombinationstabletten 300 mg/10 mg, visade att födointag minskade hastigheten

och omfattningen av upptaget av aliskiren i kombinationstabletten i samma grad som då aliskiren

ursprung har ingen klinisk relevant påverkan på farmakokinetiken för aliskiren.

försäljning

gavs som monoterapi. Liksom för monoterapin hade föda ingen påverkan på amlodipins

farmakokinetik i den fasta kombinationstabletten.

 

Egenskaper hos patienterna

Aliskiren

Aliskiren är effektivt vid behandling en gång om dagen av vuxna hypertoniker, oavsett kön, ålder, BMI och etnisk tillhörighet.

AUC är 50 % högre hos äldre patienter (> 65 år) än hos yngre försökspersoner. Kön, vikt och etniskt

 

för

Aliskirens farmakokinetik har studerats hos patienter med varierande grad av njurinsufficiens. De

godkänt

 

relativa AUC- och Cmax-värdena för aliskiren hos studiepatienter med nedsatt njurfunktion låg på mellan 0,8 gånger och dubbelt så höga nivåer som hos friska studiepatienter efter en engångsbehandling och vid steady state. Dessa förändringar som iakttagits stod dock inte i relation till allvarlighetsgraden av nedsatt njurfunktion. Ingen justering av den initiala dosen av aliskiren krävs hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4). Aliskiren rekommenderas inte hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtreringshastighet (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2).

Aliskirens farmakokinetik utvärderades hos patienter med terminal njursvikt som behandlas med hemodialys. Administreringen av en enstaka oral dos på 300 mg aliskiren associerades med mycket

små förändringar i farmakokinetiken för aliskiren (ändring i Cmax på mindre än 1,2 gånger; ökning i

AUC upp till 1,6 gånger) jämfört med matchande friska försökspersoner. Tidpunkten för hemodialys

 

inte

hade ingen signifikant påverkan på farmakokinetikenlängre för aliskiren hos ESRD patienter. Därför, om

administrering av aliskiren hos ESRD patienter, som får hemodialys anses nödvändig, är dosjustering

inte motiverad hos dessa patienter. Däremot, är användning av aliskiren inte rekommenderad hos

är

 

patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4).

LäkemedletEn populationsfarmakokinetisk studie har utförts på 74 barn med hypertoni i åldrarna 1 till 17 år

Aliskirens farmakokinetik påverkades inte signifikant hos patienter med lätt till svår leversjukdom. Följaktligen krävs ingen justering av den initiala dosen av aliskiren hos patienter med lätt till gravt nedsatt leverfunktion.

Amlodipin

Tiden för att nå maximala plasmakoncentrationer av amlodipin är likartad hos äldre och yngre patienter. Clearance av amlodipin tenderar att sänkas, vilket leder till ökning av AUC och halveringstid hos äldre patienter. Ökning av AUC och halveringstid hos patienter med hjärtsvikt var som väntat för dessa patienters åldersgrupp i denna studie (se avsnitt 4.4).

(med 34 patienter i åldern 6 till 12 år och 28 patienter i åldern 13 till 17 år) som fick en amlodipindos på mellan 1,25 och 20 mg antingen en eller två gånger dagligen. Hos barn från 6 till 12 år och hos ungdomar mellan 13-17 års ålder var den typiska orala clearencen (CL/F) 22,5 respektive 27,4 l/hr hos män och 16,4 respektive 21,3 l/hr hos kvinnor. En stor variation observerades i exponeringen mellan individer. Uppgifter som har rapporterats hos barn under 6 års ålder är begränsade.

Amlodipins farmakokinetik påverkas inte väsentligt av nedsatt njurfunktion.

Väldigt begränsad klinisk data finns tillgänglig för administrering av amlodipin hos patienter med nedsatt leverfunktion. Patienter med leverinsufficiens har minskad clearance av amlodipin med åtföljande ökning av AUC med cirka 40-60 %. Försiktighet ska därför iakttas för patienter med nedsatt leverfunktion.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Aliskiren

Eventuell karcinogenicitet har bedömts i en 2-årsstudie på råtta och i en 6-månaders studie på transgena möss. Ingen karcinogenicitet har upptäckts. Ett fall av kolonadenom och ett fall av cekalt adenokarcinom har noterats hos råtta vid en dos på 1 500 mg/kg/dag men var inte statistiskt signifikanta. Även om aliskiren har en känd retningsförmåga betraktades de säkerhetsmarginaler som erhållits hos människa vid dosen 300 mg i en studie på friska frivilliga som tillräckliga vid 9–11-

kanin. Fertiliteten och prenatal/postnatal utveckling var opåverkade hos råtta vid doser upp till

faldighet, baserat på koncentrationerna i feces, eller vid 6-faldighet, baserat på koncentrationerna i

slemhinnorna, i jämförelse med 250 mg/kg/dag i karcinogenicitetsstudien på råtta.

Aliskiren saknade mutagen potential i mutagenicitetsstudier in vitro och in vivo. Prövningarnaförsäljning

inkluderade in vitro-tester på bakterie- och däggdjursceller samt in vivo-bedömningar på råtta.

 

för

Reproduktionstoxikologiska studier med aliskiren visade inte några tecken på toxicitet eller

teratogenicitet hos embryo/foster vid doser upp till 600 mg/kg/dag till råtta eller 100 mg/kg/dag till

godkänt

 

250 mg/kg/dag. Doserna till råtta och kanin gav 1-4 respektive 5 gånger högre systemisk exponering än maximalt rekommenderad dos till människa (300 mg).

Farmakologiska säkerhetsstudier avslöjade inga biverkningar på centrala nervsystemet, andningsvägarna eller kardiovaskulära systemet. Det man sett i toxicitetsstudier på djur med upprepad dosering var i linje med den kända lokalirriterande potentialen eller den förväntade farmakologiska effekten av aliskiren.

Juvenila djurstudier

inte

En toxicitetsstudie med upprepad doseringlängreutfördes på juvenila råttor 8 dagar efter födseln under

4 veckor med en dosering av aliskiren på 30, 100 eller 300 mg/kg/dag. Hög akut mortalitet (inom några timmar) och svår morbiditet observerades vid 100 och 300 mg/kg/dag (2,3 och 6,8 gånger den maximala rekommenderadeär humana dosen (MRHD) på basis av mg/m2 vid antagande en vuxen

patient på 60 kg) utan fastställd dödsorsak och som inträffade utan tecken eller prodromalsymtom. LäkemedletKvoten mellan dödlig dos 100 mg/kg/dag och nivån utan observerade biverkningar (NOAEL) vid

30 mg/kg/dag var oväntat låg.

En annan toxicitetsstudie med upprepad dosering utfördes på juvenila råttor 14 dagar efter födseln under 8 veckor med dosering av aliskiren 30, 100 eller 300 mg/kg/dag. Fördröjd mortalitet observerades vid 300 mg/kg/dag (8,5 gånger MRHD på basis av mg/m2 vid antagande en vuxen patient på 60 kg) utan fastställd dödsorsak.

Hos de överlevande juvenila råttorna observerades inga effekter på beteende eller reproduktiv förmåga.

Exponering av aliskiren i plasma (AUC) hos råttor som var 8 dagar gamla var nästan 4 gånger högre än hos råttor som var 14 dagar gamla vid 100 mg/kg/dag. Exponering av aliskiren i plasma hos råttor som var 14 dagar gamla var mellan 85 och 387 gånger högre än hos råttor som var 64 dagar gamla.

En singeldosstudie utfördes hos juvenila råttor 14, 21, 24, 28, 31 eller 36 dagar efter födseln. Ingen mortalitet eller signifikant toxicitet observerades. Exponeringen i plasma var ungefär 100 gånger högre hos råttor som var 14 dagar gamla och 3 gånger högre hos råttor som var 21 dagar gamla jämfört med vuxna råttor.

En mekanistisk studie utfördes för att undersöka sambandet mellan ålder, exponering av aliskiren och utveckling av MDR1 och OATP2 uttryck hos råttor. Resultatet visade att förändringar i utveckling vid exponering av aliskiren korrelerade med utvecklingen av transportörer i tunntarm, lever, njurar

och hjärna under ontogenesen.

Clearence hos råttor som var 8 eller 14 dagar gamla var samma, men vid dessa åldrar var clearence endast cirka 23 % av clearence hos råttor som var 21 dagar gamla och 16 % av clearence hos råttor som var 28 dagar gamla.

Aliskirens farmakokinetik utvärderades hos råttor i åldrarna 8 till 28 dagar efter intravenösförsäljning administrering av aliskiren 3 mg/kg. Ökningen av clearence för aliskiren var åldersberoende.

Dessa studier visar att en överdriven exponering (>400 gånger högre hos 8 dagar gamla råttor jämfört med vuxna råttor) och hög akut toxicitet hos juvenila råttor orsakas av outvecklat MDR1, vilket tyder på att hos pediatriska patienter med outvecklat MDR1 finns en risk för överexponering av aliskiren (se avsnitt 4.2, 4.3 och 5.2).

Amlodipin

för

Säkerhetsdata för amlodipin är väl etablerade såväl klinisktgodkäntsom icke-kliniskt.

Reproduktionstoxikologi

Reproduktionsstudier på råtta och mus har visat försenad förlossning, förlängt värkarbete och lägre överlevnad hos avkomman i doser som är runt 50 gånger större än maximal rekommenderad dos för människa räknat i mg/kg.

Nedsatt fertilitet

 

 

Man fann ingen effekt på fertiliteten hos råtta som behandlades med amlodipin (hanråttor under

64 dagar och honråttor under 14 dagar före parning) i doser upp till 10 mg/kg/dag (8 gånger* den

maximala rekommenderade dosen till människa på 10 mg beräknat som mg/m2). I en annan studie på

 

inte

råttor, där hanråttor behandlades med längreamlopidinbesilat i 30 dagar med en dos jämförbart med en

human dos baserad på mg/kg, fann man minskade nivåer av follikelstimulerande hormon i plasma och

testosteron, samt en minskning i spermadensiteten och i antalet mogna spermatider och Sertoliceller.

Carcinogenes, mutagenes

 

 

LäkemedletRasilamlo

 

 

Inga tecken på carcinogenicitetär

kunde konstateras hos råtta och mus som fick amlodipin i fodret

under två år i en koncentration som beräknades ge dagliga doser på 0,5, 1,25 och 2,5 mg/kg/dag. Den högsta dosen (för mus densamma som och för råtta två* gånger den maximala rekommenderade kliniska dosen på 10 mg beräknat som mg/m2) låg nära maximal tolererad dos för mus men inte för råtta.

Mutagenicitetsstudier visade inga läkemedelsrelaterade effekter på gen- eller kromosomnivå. * Beräknat på en patientvikt på 50 kg

I prekliniska säkerhetsstudier på råtta visades att kombinationen av aliskiren och amlodipin tolereras väl. Resultaten från orala toxicitetsstudier under 2 och 13 veckor hos råtta överensstämde med resultaten för aliskiren och amlodipin när båda de aktiva substanserna ges var för sig. Man fann ingen ny toxicitet eller förvärrade toxiska verkningar som sätts i samband med de båda komponenterna.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

 

 

 

 

 

Mikrokristallin cellulosa

 

 

 

 

 

Krospovidon

 

 

 

 

 

Povidon

 

 

 

 

 

Magnesiumstearat

 

 

 

 

försäljning

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

 

 

 

 

 

 

 

Filmdragering

 

 

 

 

 

Hypromellos

 

 

 

 

 

Makrogol

 

 

 

 

 

Talk

 

 

 

 

 

 

Järnoxid, gul (E172)

 

 

 

 

 

6.2

Inkompatibiliteter

 

 

 

för

 

Ej relevant.

 

 

godkänt

 

 

 

 

 

6.3

Hållbarhet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blister i PVC/PCTFE – Alu:

 

 

 

 

18 månader

 

 

 

 

 

Blister i PA/Alu/PVC – Alu:

längre

 

 

 

18 månader

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

 

 

 

Förvaras vid högst 30 °C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

 

 

 

inte

 

 

 

 

6.5

Förpackningstyp och innehåll

 

 

 

 

Kalenderblister i PVC/polyklortrifluoreten (PCTFE) - Aluminium:

 

 

 

är

 

 

 

 

 

Styckeförpackning om 14, 28, 56 eller 98 tabletter

 

 

 

Multiförpackning om 280 tabletter (20 förpackningar x 14)

 

 

Läkemedlet(20 förpackningar x 14)

 

 

 

 

 

Blisterförpackningar i PVC/polyklortrifluoreten (PCTFE) - Aluminium:

 

 

Styckeförpackning om 30 eller 90 tabletter

Endosförpackning (perforerad endosblister) innehållande 56x1 tabletter

Multiförpackningar med perforerade endosblister innehållande 98x1 tabletter (2 förpackningar innehållande 49x1 tabletter)

Kalenderblister i PA/Aluminium/PVC – Aluminium: Styckeförpackning innehållande 14, 28 eller 56 tabletter

Multiförpackningar innehållande 98 tabletter (2 förpackningar x 49) och 280 tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar eller styrkor att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/11/686/043-056

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 14 april 2011

 

försäljning

Datum för den senaste förnyelsen:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

godkänt

för

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

 

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens

webbplats http://www.ema.europa.eu

 

 

 

 

 

inte

längre

 

 

 

är

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel