Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ravicti (glycerol phenylbutyrate) – Produktresumé - A16AX09

Updated on site: 09-Oct-2017

Namn på medicineringRavicti
ATC-kodA16AX09
Ämneglycerol phenylbutyrate
TillverkareHorizon Pharma Ireland Limited

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

RAVICTI 1,1 g/ml oral vätska

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 ml vätska innehåller 1,1 g glycerolfenylbutyrat. Detta motsvarar en densitet på 1,1 g/ml.

Produkten innehåller inga hjälpämnen.

3.LÄKEMEDELSFORM

Oral vätska.

Klar, färglös till blekgul vätska.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

RAVICTI är avsett för användning som tillägg till långtidsbehandling av vuxna och pediatriska patienter ≥2 månader med ureacykelrubbningar (urea cycle disorder, UCD), inklusive brist på karbamoylfosfatsyntas I (carbamoyl phosphate synthase, CPS), ornitinkarbamoyltransferas (ornithine carbamoyltransferase, OTC), argininosuccinatsyntetas (ASS), argininosuccinatlyas (ASL), arginas I (ARG) och ornitin-translokasbrist hyperammonemi-hyperornitinemi-homocitrullinemi-syndrom (Hyperornithinaemia-Hyperammonaemia Homocitrullinuria syndrome, HHH) som inte kan kontrolleras enbart med proteinreducerad kost och/eller aminosyratillskott.

RAVICTI måste användas tillsammans med proteinreducerad kost och, i vissa fall, kosttillskott (t.ex. essentiella aminosyror, arginin, citrullin, proteinfria kaloritillskott).

4.2Dosering och administreringssätt

RAVICTI bör förskrivas av en läkare med erfarenhet av hantering av ureacykelrubbningar.

Dosering

RAVICTI måste användas med proteinreducerad kost och ibland kosttillskott (t.ex. essentiella aminosyror, arginin, citrullin, proteinfria kaloritillskott), beroende på det dagliga proteinintag genom kosten som behövs för att främja tillväxt och utveckling.

Den dagliga dosen bör justeras individuellt enligt patientens proteintolerans och det dagliga behovet av kostproteinintag.

RAVICTI-terapi kan krävas hela livet ut om inte ortotop levertransplantation väljs.

Vuxna och barn i åldern ≥2 månader till 18 år

De rekommenderade doseringarna för patienter som är naiva för fenyl-butyrsyra och för patienter som byter från natriumfenylbutyrat till RAVICTI är olika.

Det rekommenderade totala dagliga dosintervallet för RAVICTI är 4,5 ml/m2/dag till 11,2 ml/m2/dag [5.3 g/m2/dag till 12,4 g/m2/dag) och bör beakta följande:

Den totala dagliga dosen bör delas upp i lika mängder och ges med varje måltid eller matning (t.ex. tre till sex gånger per dag). Varje dos bör avrundas uppåt till närmaste 0,5 ml.

Rekommenderad startdosering hos fenylbutyrat-naiva patienter:

8,5 ml/m2/dag (9,4 g/m2/dag) hos patienter med en kroppsyta (body surface area, BSA) <1,3 m2.

7 ml/m2/dag (8 g/m2/dag) hos patienter med en BSA ≥1,3 m2.

Initial dosering för patienter som byter från natriumfenylbutyrat till RAVICTI:

Patienter som byter från natriumfenylbutyrat till RAVICTI bör få den dosering av RAVICTI som motsvarar samma mängd fenyl-butyrsyra. Omvandlingen sker enligt följande:

Total daglig dosering av RAVICTI (ml) = total daglig dosering av natriumfenylbutyrat-tabletter

(g)x 0,86.

Total daglig dosering av RAVICTI (ml) = total daglig dosering av natriumfenylbutyrat-pulver

(g)x 0,81.

Dosjustering och övervakning hos vuxna och barn i åldern ≥2 månader till 18 år:

Den dagliga dosen bör justeras individuellt efter patientens skattade ureasynteskapacitet, om sådan finns, proteintolerans och behov av dagligt proteinintag i kosten för att främja tillväxt och utveckling. Protein i kosten är cirka 16 viktprocent kväve. Eftersom cirka 47 % av kväve i kost utsöndras som överskott och cirka 70 % av en administrerad dos 4-fenylbutyrsyra (phenylbutyric acid, PBA) omvandlas till fenylacetylglutamin i urin (urinary phenylacetylglutamine, U-PAGN), uppgår en inledande skattad glycerolfenylbutyrat-dos under en 24-timmarsperiod till 0,6 ml glycerolfenylbutyrat per gram intaget protein i kosten per 24-timmarsperiod, förutsatt att allt överskottskväve täcks av glycerolfenylbutyrat och utsöndras som fenylacetylglutamin (phenylacetylglutamine, PAGN).

Justering baserad på plasmanivåer av ammoniak

Dosen av glycerolfenylbutyrat bör justeras för att ge en fastande plasmanivå av ammoniak som understiger hälften av den övre normalgränsen (ULN) hos patienter 6 år och äldre. Hos spädbarn och små barn (vanligen under 6 års ålder) där det är svårt att fastställa fastande ammoniaknivåer på grund av täta kostintag, bör den första ammoniaknivån på morgonen hållas under ULN.

Justering baserad på urinnivåer av fenylacetylglutamin

Mätningar av U-PAGN kan användas som vägledning för dosjustering av glycerolfenylbutyrat och för att bedöma följsamhet. Varje gram U-PAGN utsöndrat över en 24-timmarsperiod täcker överskottskväve producerat från 1,4 gram protein i kosten. Om utsöndringen av U-PAGN inte är tillräcklig för att täcka dagligt proteinintag i kosten och den fastande ammoniaknivån överstiger hälften av den rekommenderade ULN, bör glycerolfenylbutyratdosen justeras uppåt. Dosjusteringens omfattning ska beräknas med beaktande av den mängd protein i kosten som inte har täckts, enligt vad som anges genom nivån av U-PAGN över en 24-timmarsperiod och den skattade glycerolfenylbutyratdos som krävs per gram intaget protein i kosten.

Punktvisa koncentrationer av U-PAGN som understiger följande nivåer kan tyda på felaktig administrering av läkemedel och/eller bristfällig följsamhet:

9 000 mikrogram (μg/ml) för patienter under 2 år

7 000 mikrogram (μg/ml) för patienter >2 år med en BSA på ≤1,3

5 000 mikrogram (μg/ml) för patienter >2 år med en BSA på >1,3

Om punktvisa koncentrationer av U-PAGN sjunker under dessa nivåer, ska läkemedelsföljsamhet och/eller läkemedelsadministreringens effektivitet (t.ex. via näringssond) bedömas och en ökning av glycerolfenylbutyratdosen övervägas hos följsamma patienter för att uppnå optimal ammoniakkontroll (inom normalgränsen för patienter under 2 år och under hälften av ULN hos äldre patienter som har fastat).

Justering baserad på plasmanivåer av fenylacetat och fenylacetylglutamin

Symtom som kräkningar, illamående, huvudvärk, somnolens, förvirring eller sömnighet utan hög ammoniaknivå eller interkurrent sjukdom kan vara tecken på fenylättiksyra-toxicitet (phenylacetic acid, PAA) (se avsnitt 4.4, PAA-toxicitet). Mätning av plasmanivåer av PAA och PAGN kan därför vara lämpligt som vägledning för dosering. Det har observerats att PAA-till-PAGN-förhållandet i plasma (båda mätta i μg/ml) vanligen är mindre än 1 hos patienter utan ackumulering av PAA. Hos patienter med ett PAA-till-PAGN-förhållande över 2,5 kan det vara så att en ytterligare ökning av glycerolfenylbutyratdosen inte ökar PAGN-bildningen, även om plasmakoncentrationerna av PAA ökar, vilket beror på mättnad av konjugationsreaktionen. I sådana fall kan en ökad doseringsfrekvens leda till en lägre plasmanivå av PAA samt ett lägre PAA-till-PAGN-förhållande. Ammoniaknivåerna måste övervakas noggrant när glycerolfenylbutyratdosen ändras.

Brist på N-acetylglutamatsyntas (N-acetylglutamate synthase, NAGS) och CITRIN (citrullinemi typ 2)

Säkerhet och effekt för RAVICTI för behandling av patienter med brist på N-acetylglutamatsyntas (N-acetylglutamate synthase, NAGS) och CITRIN (citrullinemi type 2) har inte fastställts.

Pediatrisk population

Patienter i åldern >2 månader till 2 år

Tillgänglig information finns i avsnitt 5.2.

Patienter i åldern nyfödd till <2 månader

Inte rekommenderat eftersom säkerhet och effekt för RAVICTI i denna åldersgrupp inte har fastställts.

Särskilda populationer

Äldre (65 år eller äldre)

Kliniska studier av RAVICTI har inte inkluderat tillräckligt antal patienter i åldern ≥65 år för att fastställa om de svarar annorlunda än yngre patienter. Val av dos för en äldre patient bör i allmänhet göras med försiktighet, vanligen med början i den lägre änden av doseringsintervallet, och avspegla den högre frekvensen av nedsatt lever-, njur- eller hjärtfunktion samt samtidig sjukdom eller annan läkemedelsterapi.

Nedsatt leverfunktion

Eftersom omvandlingen av PAA till PAGN sker i levern kan patienter med svår nedsättning av leverfunktionen ha nedsatt omvandlingsförmåga samt högre plasmanivå av PAA och högre PAA-till- PAGN-förhållande i plasma. Doseringen för vuxna och pediatriska patienter med lindrig, måttlig eller svår nedsättning av leverfunktionen bör därför startas i den lägre änden av det rekommenderade doseringsintervallet (4,5 ml/m2/dag) och få stå kvar på lägsta nödvändiga dos för kontroll av patientens ammoniaknivåer. Plasmanivåer med ett PAA-till-PAGN-förhållande som överstiger 2,5 kan tyda på en mättnad av omvandlingsförmågan från PAA till PAGN samt ett behov av minskad dosering och/eller ökad doseringsfrekvens. PAA-till-PAGN-förhållandet i plasma kan vara användbart vid övervakning av doseringen. (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Det finns inga studier av UCD-patienter med nedsatt njurfunktion; Säkerheten för glycerolfenylbutyrat för patienter med nedsatt njurfunktion är okänd. RAVICTI bör användas med försiktighet hos patienter med svår nedsättning av njurfunktionen. Sådana patienter bör helst startas på och underhållas vid lägsta nödvändiga dos för kontroll av blodnivåerna av ammoniak.

Administreringssätt

Oral eller gastroenteral användning.

RAVICTI bör tas i samband med måltider och administreras direkt in i munnen via en oral spruta. Läkemedlet ska inte tillsättas och röras ned i en större volym av annan vätska, eftersom glycerolfenylbutyrat är tyngre än vatten och detta kan leda till ofullständig administrering. Kompatibilitetsstudier har utförts (se avsnitt 4.5). RAVICTI kan tillsättas till en liten mängd äpplemos, ketchup eller saft och bör användas inom 2 timmar när det förvaras vid rumstemperatur (25° C).

Läkemedlet kan blandas med läkemedelsberedningar (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro-Phree och Citrullin) och användas inom 2 timmar när det förvaras vid 25° C, eller upp till 24 timmar, kylt.

Vid initiering av behandling kommer apoteket att tillhandahålla ett startpaket innehållande läkemedlet, en återförslutbar flasklocksadapter och 7 CE-märkta orala sprutor i lämplig storlek för att administrera korrekt dos (se avsnitt 6.5). Efter det att behandlingen initierats kommer apoteket att tillhandahålla ett standardpaket innehållande läkemedlet och en återförslutbar flasklocksadapter. Ytterligare CE-märkta orala sprutor som passar ihop med den återförslutbara flasklocksadaptern kan erhållas från apoteket.

Öppna flaskan med RAVICTI genom att trycka ner locket och vrida det till vänster. Skruva på den återförslutbara flasklocksadaptern på flaskan. Placera spetsen på den orala sprutan i den återförslutbara flasklocksadaptern. Vänd flaskan upp och ned med den orala sprutan fortfarande på plats. Fyll den orala sprutan genom att dra tillbaka kolven tills sprutan är fylld med mängden läkemedel. Knacka på den orala sprutan för att avlägsna luftbubblor, och se till att du har fyllt den med rätt mängd vätska. Svälj vätskan från den orala sprutan eller koppla den orala sprutan till en gastrostomisond eller nasogastrisk sond. Samma orala spruta bör användas för alla doser som tas varje dag. Det är viktigt att se till att den orala sprutan hålls ren och torr mellan doseringsintervallen. Skölj inte återförslutbara flasklocksadaptrar eller orala sprutor mellan dagliga doser, eftersom närvaron av vatten förstör glycerolfenylbutyrat. Förslut den vidhängande hättan tätt på den återförslutbara flasklocksadaptern. Efter dagens sista dos ska den orala sprutan kasseras. Det återförslutbara flasklocket ska kasseras när flaskan är tom eller 3 dagar efter öppnande även om flaskan inte är tom. För varje ny flaska som öppnas bör ett nytt återförslutbart flasklock användas.

RAVICTI kan även administreras genom CE-märkt nasogastrisk sond eller gastrostomisond av medicinskt silikon till de patienter som inte kan svälja läkemedlet via munnen.

För mer information om studier avseende administreringssätt och kompatibilitet/stabilitet under användning se avsnitt 6.6.

Förberedelse för administrering via nasogastrisk sond eller gastrostomisond:

In vitro-studier för att utvärdera det procentuella utbytet av total levererad dos med nasogastrisk sond, nasojejunal sond eller gastrostomisond visade att det procentuella dosutbytet var > 99 % för

doser>1 ml och 70 % för en dos på 0,5 ml. För patienter som kan svälja vätskor bör RAVICTI tas oralt, även av dem med en nasogastrisk sond och/eller gastrostomisond. För patienter som inte kan svälja vätskor kan dock en nasogastrisk sond eller gastrostomisond användas för att administrera RAVICTI enligt följande:

Använd en oral spruta för att dra upp den förskrivna dosen av RAVICTI från flaskan.

Placera spetsen på den orala sprutan mot spetsen på gastrostomisonden/den nasogastriska sonden.

Använd kolven på den orala sprutan och administrera RAVICTI in i sonden.

Spola igenom med 10 ml vatten eller medicinsk beredning och låt rinna av efter administrering.

Det rekommenderas inte att administrera en dos på 0,5 ml eller mindre med nasogastrisk sond, gastrostomisond eller nasojejunal sond på grund av det låga läkemedelsutbytet vid dosering.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen.

Behandling av akut hyperammonemi.

4.4Varningar och försiktighet

Även under behandling med glycerolfenylbutyrat kan akut hyperammonemi, inklusive hyperammonemisk encefalopati, uppstå hos en viss andel patienter.

Nedsatt fenylbutyratabsorption vid bukspottkörtelsvikt eller malabsorption i tarmarna

Exokrina bukspottkörtelenzymer hydrolyserar glycerolfenylbutyrat i tunntarmen och skiljer den aktiva beståndsdelen, fenylbutyrat, från glycerol. Denna process gör att fenylbutyrat kan absorberas in i omloppet. Låga nivåer av eller inga bukspottkörtelenzymer eller tarmsjukdom som leder till fettmalabsorption kan leda till nedsatt eller ingen spjälkning av glycerolfenylbutyrat och/eller absorption av fenylbutyrat och nedsatt kontroll av ammoniaknivåerna i plasma. Ammoniaknivåerna bör övervakas noggrant hos patienter med bukspottkörtelsvikt eller malabsorption i tarmarna.

Neurotoxicitet

Reversibla kliniska manifestationer som tyder på neurotoxicitet (t.ex. illamående, kräkning, somnolens) har rapporterats som förknippade med fenylacetatnivåer i intervallet 499-1285 μg/ml hos cancerpatienter som fick PAA intravenöst. Även om dessa manifestationer inte har setts i kliniska prövningar som inbegriper UCD-patienter, bör höga PAA-nivåer misstänkas hos patienter med oförklarad somnolens, förvirring, illamående och letargi som har normala eller låga ammoniaknivåer.

Om symtom som kräkningar, illamående, huvudvärk, somnolens, förvirring eller sömnighet föreligger utan höga ammoniaknivåer eller andra interkurrenta sjukdomar, ska plasmanivåer av PAA samt PAA-till-PAGN-förhållande i plasma mätas samt minskad dosering av glycerolfenylbutyrat eller ökad doseringsfrekvens övervägas om PAA-nivån överstiger 500 μg/l och PAA-till-PAGN-förhållandet överstiger 2.5.

Övervakning och laboratorietester

Den dagliga dosen bör justeras individuellt efter patientens skattade ureasynteskapacitet, om sådan finns, aminosyraprofil, proteintolerans och behov av dagligt proteinintag i kosten för att främja tillväxt och utveckling. Tillskott av aminosyraberedningar kan vara nödvändiga för att hålla de essentiella aminosyrorna och de grenade aminosyrorna inom det normala intervallet. Ytterligare justeringar kan baseras på övervakning av plasmanivåer av ammoniak, glutamin, U-PAGN och/eller plasmanivåer av PAA och PAGN samt PAA-till-PAGN-förhållandet i plasma (se avsnitt 4.2).

Potential för andra läkemedel att påverka ammoniak Kortikosteroider

Användning av kortikosteroider kan orsaka nedbrytning av kroppsprotein och öka plasmanivåerna av ammoniak. Övervaka ammoniaknivåerna noggrant när kortikosteroider och glycerolfenylbutyrat används samtidigt.

Valproinsyra och haloperidol

Hyperammonemi kan induceras av haloperidol och av valproinsyra. Övervaka noggrant ammoniaknivåerna när användning av valproinsyra eller haloperidol är nödvändigt hos UCD- patienter.

Probenecid

Probenecid kan hämma den renala utsöndringen av metaboliter av glycerolfenylbutyrat, inklusive PAGN.

Fertila kvinnor/preventivmedel hos män och kvinnor

Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod (se avsnitt 4.6).

Graviditet

RAVICTI skall inte användas under graviditet eller av fertila kvinnor som inte använder preventivmedel om inte kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med glycerolfenylbutyrat, se avsnitt 4.6.

Glycerol

Glycerolfenylbutyrat som ges i högsta rekommenderade dos innehåller mindre än 0,5 g glycerol per dos.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Samtidig användning av läkemedel med känd lipashämmande effekt, ska ges med försiktighet eftersom glycerolfenylbutyrat hydrolyseras genom spjälkning till fenylbutyratsyra och glycerol. Detta kan vara förknippat med ökad risk för läkemedelsinteraktioner med lipashämmare och med lipas som ingår i terapier för bukspottkörtelenzymersättning.

En potentiell effekt på enzymet CYP2D6 kan inte uteslutas och försiktighet rekommenderas för patienter som får läkemedel som är CYP2D6-substrat.

Glycerolfenylbutyrat och/eller dess metaboliter, PAA och PBA, har påvisats vara svaga inducerare av enzymet CYP3A4 in vivo. In vivo-exponering för glycerolfenylbutyrat har lett till en minskning av den systemiska exponeringen för midazolam med cirka 32 % och till en ökad exponering för 1-hydroxymetaboliten av midazolam, vilket tyder på att steady state-dosering av glycerolfenylbutyrat leder till CYP3A4-inducering. Potentialen för interaktion mellan glycerolfenylbutyrat som en CYP3A4-inducerare och de produkterna som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4-vägen är möjlig. De terapeutiska effekterna och/eller metabolitnivåerna för läkemedel, inklusive vissa orala preventivmedel, som är substrat för detta enzym kan därför minska och deras fulla effekter kan inte garanteras, efter samtidig administrering med glycerolfenylbutyrat.

Andra läkemedel som exempelvis kortikosteroider, valproinsyra, haloperidol och probenecid kan ha potential att påverka ammoniaknivåerna, se avsnitt 4.4.

Effekterna av glycerolfenylbutyrat på cytokrom P450 (CYP) 2C9 isoenzym och möjligheten av interaktion med celecoxib har studerats hos människa utan att några tecken på interaktion har observerats.

Effekterna av glycerolfenylbutyrat på andra CYP-isoenzymer har inte studerats i människor och kan inte uteslutas.

Kompatibilitetsstudier har visat att glycerolfenylbutyrat är kemiskt och fysiskt stabilt under användning med följande livsmedel och kosttillskott: äpplemos, ketchup, squash och fem läkemedelsberedningar (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro-Phree och Citrullin), typiska för att tas av patienter med UCD (se avsnitt 4.2).

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/preventivmedel för kvinnor och män

Användning av RAVICTI för fertila kvinnor måste åtföljas av ett effektivt preventivmedel (se avsnitt 4.4)

Graviditet

Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se 5.3). Det finns en begränsad mängd data från användningen av glycerolfenylbutyrat till gravida kvinnor.

Glycerolfenylbutyrat rekommenderas inte under graviditet och till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Amning

Det är okänt om glycerolfenylbutyrat eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med glycerolfenylbutyrat efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Glycerolfenylbutyrat hade ingen effekt på fertilitet eller reproduktionsfunktion hos han- och honråttor (se avsnitt 5.3). Det finns inga data för människors fertilitet.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

RAVICTI har påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner, då behandling med glycerolfenylbutyrat kan orsaka yrsel eller huvudvärk (se avsnitt 4.8). Patienter ska inte framföra fordon eller använda maskiner så länge dessa biverkningar förekommer.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Bedömningen av biverkningar baserades på exponering i 114 UCD-patienter (65 vuxna samt 49 barn i åldern 2 månader till 17 år) med brist på CPS, OTC, ASS, ASL, ARG eller HHH i 4 kortsiktiga och 3 långsiktiga kliniska studier, där 90 patienter slutförde 12 månaders varaktighet (genomsnittlig exponering = 51 veckor).

I början av behandlingen kan buksmärta, illamående, diarré och/eller huvudvärk uppstå. Dessa reaktioner försvinner vanligen inom några dagar även om behandlingen fortsätter. De oftast rapporterade biverkningarna (>5 %) under behandling med glycerolfenylbutyrat var diarré, gasbildning och huvudvärk (8,8 % vardera); minskad aptit (7,0 %), kräkningar (6,1 %); samt trötthet, illamående och onormal hudlukt (5,3 % vardera).

Lista i tabellform över biverkningar

Biverkningarna anges nedan, enligt systemorganklass och enligt frekvens. Frekvens definieras som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Varje biverkning som rapporterades hos en patient uppfyllde kriteriet för mindre vanliga. På grund av UCD-populationens sällsynthet, och den lilla storleken på databasen för läkemedlets säkerhetspopulation (N=114), är biverkningsfrekvensen för sällsynta och mycket sällsynta biverkningar inte känd.

Systemorganklass

Frekvens

Biverkning

 

 

 

Infektioner och infestationer

Mindre vanliga

Virusinfektion i mag-tarmkanalen

 

 

 

Endokrina systemet

Mindre vanliga

Hypotyreos

Metabolism och nutrition

Vanliga

Minskad aptit, ökad aptit

 

 

 

 

Mindre vanliga

Hypoalbuminemi, hypokalemi

Psykiska störningar

Vanliga

Motvilja mot mat

 

 

 

Centrala och perifera

Vanliga

Yrsel, huvudvärk, darrning

nervsystemet

 

 

Mindre vanliga

Smakrubbning, letargi, parestesi,

 

 

rastlöshet, somnolens, talrubbning

 

 

 

 

Mindre vanliga

Förvirringstillstånd, nedstämdhet

Hjärtat

Mindre vanliga

Kammararytmi

 

 

 

Blodkärl

Mindre vanliga

Värmevallning

Andningsvägar, bröstkorg och

Mindre vanliga

Dysfoni, näsblödning, nästäppa,

mediastinum

 

orofarynxsmärta, halsirritation

 

 

 

Magtarmkanalen

Vanliga

Gasbildning, diarré, kräkning, illamående,

 

 

buksmärta, dyspepsi, buksvullnad,

 

 

förstoppning, oralt obehag, kväljningar

 

 

 

 

Mindre vanliga

Bukobehag, onormal avföring, muntorrhet,

 

 

rapning, trängande avföringsbehov, smärta

 

 

i övre delen och/eller nedre delen av

 

 

buken, smärtsam avföring, steatorre,

 

 

muninflammation

 

 

 

Lever och gallvägar

Mindre vanliga

Gallblåsesmärta

 

 

 

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Onormal hudlukt, akne

 

 

 

 

Mindre vanliga

Håravfall, överdriven svettning, kliande

 

utslag

 

 

 

 

 

Muskuloskeletala systemet och

Mindre vanliga

Ryggsmärta, ledsvullnad, muskelspasm,

bindväv

smärta i extremitet, plantarfasciit

 

 

 

 

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga

Smärta i urinblåsan

 

 

 

Reproduktionsorgan och

Vanliga

Mellanblödning

bröstkörtel

 

 

Mindre vanliga

Utebliven menstruation, oregelbunden

 

menstruation

 

 

 

 

 

Allmänna symptom och/eller

Vanliga

Trötthet, perifert ödem

symtom vid

 

 

Mindre vanliga

Hunger, feber

administreringsstället

 

 

 

Undersökningar

Vanliga

Förhöjt aspartataminotransferas, förhöjt

 

 

alaninaminotransferas, ökat

 

 

anjonmellanrum, sänkt lymfocytantal,

 

 

sänkt vitamin D

 

 

 

 

Mindre vanliga

Förhöjt blodkalium, förhöjda

 

 

blodtriglycerider, onormalt EKG, förhöjt

 

 

lågdensitetslipoprotein, förlängd

 

 

protrombintid, förhöjt leukocytantal,

 

 

viktökning, viktminskning

 

 

 

Pediatrisk population

Biverkningar rapporterade hos fler pediatriska än vuxna patienter under långsiktig behandling med glycerolfenylbutyrat inkluderade övre buksmärta (3 av 49 pediatriska [6,1 %] jämfört med 1 av 51 vuxna [2.0 %]och ökat anjonmellanrum (2 av 49 pediatriska [4,1 %] jämfört med 0 av 51 vuxna [0 %].

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

PAA, den aktiva metaboliten av glycerolfenylbutyrat, förknippas med tecken och symtom på neurotoxicitet (se avsnitt 4.4) och kan ackumuleras hos patienter som får en överdos. Vid överdos ska läkemedlet sättas ut och patienten övervakas för alla tecken eller symtom på biverkningar.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel för matsmältning och ämnesomsättning, olika medel för matsmältning och ämnesomsättning ATC-kod: A16AX09

Verkningsmekanism

Glycerolfenylbutyrat är ett kvävebindande läkemedel. Det är en triglycerid som innehåller 3 molekyler av PBA länkade till en glycerolstomme.

UCDs är medfödda brister på enzymer eller transportörer som är nödvändiga för syntesen av urea från ammoniak (NH3, NH4+). Avsaknad av dessa enzymer eller transportörer leder till en ackumulering av toxiska nivåer av ammoniak i blodet och hjärnan hos drabbade patienter. Glycerolfenylbutyrat hydrolyseras genom bukspottkörtellipaser för att avge PBA, som omvandlas genom betaoxidering till PAA, den aktiva beståndsdelen av glycerolfenylbutyrat. PAA konjugerar med glutamin (som innehåller 2 kvävemolekyler) via acetylering i levern och njurarna för att bilda PAGN, som utsöndras via njurarna. På molarbasis innehåller PAGN, liksom urea, 2 mol kväve och utgör en alternativ transportör för överskottsutsöndring av kväve.

Farmakodynamisk effekt

Farmakologiska effekter

I den poolade analysen av studier där patienterna fick byta från natriumfenylbutyrat till glycerolfenylbutyrat var ammoniak AUC0-24 timmar 774,11 respektive 991,19 [(mikromol/l)*timme] under behandling med glycerolfenylbutyrat och natriumfenylbutyrat (n = 80, faktor för geometriskt medelvärde 0,84; 95 % konfidensintervall 0,740, 0,949).

Hjärtelektrofysiologi

Effekten av flera doser av glycerolfenylbutyrat 13,2 g/dag och 19,8 g/dag (cirka 69 % respektive 104 % av högsta rekommenderade dagliga dos) på QTc-intervallet utvärderades i en randomiserad, placebokontrollerad och med aktiv kontroll (moxifloxacin 400 mg) crossoverstudie med fyra behandlingsgrupper av 57 friska försökspersoner. Den övre gränsen för det ensidiga konfidensintervallet på 95 % för den största placebojusterade, baslinjekorrigerade QTc, baserat på en individuell korrigeringsmetod (QTcI) för glycerolfenylbutyrat, var under 10 ms, vilket visade att glycerolfenylbutyrat inte hade någon QT-/QTc-förlängande effekt. Analyskänsligheten bekräftades genom signifikant QTc-förlängning för den positiva kontrollen, moxifloxacin.

Klinisk effekt och säkerhet

Kliniska studier av vuxna patienter med UCDs

4 veckor lång, blindad, non inferiority- och crossoverstudie med aktiv kontroll (Studie 1)

En randomiserad, dubbelblindad, crossover- och non inferiority-studie med aktiv kontroll (Studie 1) jämförde likvärdiga doser av glycerolfenylbutyrat med natriumfenylbutyrat genom att under

24 timmar utvärdera venösa ammoniaknivåer i patienter med UCDs som före rekryteringen hade stått på natriumfenylbutyrat för kontroll av sin UCD. Patienterna var tvungna att ha en diagnos på UCD som inbegrep brist på CPS, OTC eller ASS, bekräftad via enzymatisk, biokemisk eller genetisk testning. Patienterna var tvungna att inte ha några kliniska tecken på hyperammonemi vid rekryteringen och var inte tillåtna att få läkemedel som är kända för att öka ammoniaknivåerna (t.ex. valproin), öka proteinkatabolismen (t.ex. kortikosteroider), eller ha en signifikant inverkan på njurclearance (t.ex. probenecid).

Glycerolfenylbutyrat påvisade icke-underlägsenhet jämfört med natriumfenylbutyrat med avseende på 24-timmars AUC för ammoniak. Fyrtiofyra patienter utvärderades i denna analys. Genomsnittligt 24-timmars AUC för venöst ammoniak under steady state-dosering var 866 mikromol/l*timme och 977 mikromol/l*timme med glycerolfenylbutyrat respektive natriumfenylbutyrat (n = 44, faktor för geometriskt medelvärde 0,91; 95 % konfidensintervall 0,799, 1,034).

Blodnivåerna av glutamin var, förenligt med plasmanivåer av ammoniak, lägre under behandling med glycerolfenylbutyrat i varje grupp av crossoverstudien (minskning med 44,3 ± 154,43 mikromol/l efter glycerolfenylbutyrat jämfört med NaPBA; p = 0,064, parat t-test; p = 0,048, Wilcoxons teckenrangtest).

Öppen okontrollerad förlängningsstudie av vuxna

En långsiktig (12 månader), okontrollerad, öppen studie (Studie 2) genomfördes för att bedöma månatlig ammoniakkontroll och hyperammonemisk kris över en 12-månadersperiod. Totalt 51 vuxna patienter med brist på CPS, OTC, ASS, ASL, ARG och HHH rekryterades i studien och alla utom 6

hade överförts från natriumfenylbutyrat till likvärdiga doser av glycerolfenylbutyrat. De venösa ammoniaknivåerna övervakades månatligen. De genomsnittliga fastande venösa ammoniakvärdena hos vuxna i Studie 2 låg inom normala gränser under långsiktig behandling med glycerolfenylbutyrat (intervall: 6-30 mikromol/l). Av 51 vuxna patienter som deltog i Studie 2 rapporterade 7 patienter (14 %) totalt 10 hyperammonemiska kriser under behandling med glycerolfenylbutyrat, jämfört med 9 patienter (18 %) som hade rapporterat totalt 15 kriser under de 12 månaderna före inskrivning i studien medan de behandlades med natriumfenylbutyrat.

Pediatrisk population

Kliniska studier av pediatriska patienter med UCDs

Effekten för glycerolfenylbutyrat hos pediatriska patienter i åldern 2 månader till 17 år med brist på OTC, ASS, ASL och ARG utvärderades i 2 öppna studier med fast sekvens av övergång från natriumfenylbutyrat till likvärdig dosering av glycerolfenylbutyrat (Studie 3 och Studie 4). Studie 3 hade en varaktighet på 14 dagar och Studie 4 hade en varaktighet på 10 dagar.

Glycerolfenylbutyrat konstaterades ha en icke-underlägsenhet jämfört med natriumfenylbutyrat med avseende på ammoniakkontroll i båda dessa pediatriska studier. I den poolade analysen av korttidsstudierna av barn (Studie 3 och Studie 4) var plasmanivåerna av ammoniak lägre efter byte till glycerolfenylbutyrat. Ammoniak AUC0-24 timmar var 626,79 och 871,72 (mikromol/l)*timme under behandling med glycerolfenylbutyrat respektive natriumfenylbutyrat (n = 26, faktor för geometriskt medelvärde 0,79; 95 % konfidensintervall 0,647, 0,955).

De genomsnittliga blodnivåerna av glutamin var också icke-signifikant lägre efter behandling med glycerolfenylbutyrat jämfört med behandling med natriumfenylbutyrat med -45,2 ± 142,94 mikromol/l (p = 0,135, parat t-test; p = 0,114, Wilcoxons teckenrangtest).

Öppna, okontrollerade förlängningsstudier av pediatriska patienter

Långsiktiga (12 månader), okontrollerade, öppna studier genomfördes för att bedöma månatlig ammoniakkontroll och hyperammonemisk kris över en 12-månadersperiod i tre studier (Studie 2, som också rekryterade vuxna, och förlängningar av Studie 3 och Studie 4). Totalt 49 barn i åldern

2 månader till 17 år med brist på OTC, ASS, ASL och ARG rekryterades, och alla utom 1 hade överförts från natriumfenylbutyrat till glycerolfenylbutyrat. De genomsnittliga fastande venösa ammoniakvärdena låg inom normala gränser under långsiktig behandling med glycerolfenylbutyrat (intervall: 17-25 mikromol/l). Av de 49 pediatriska patienter som deltog i dessa förlängningsstudier rapporterade 12 patienter (25 %) totalt 17 hyperammonemiska kriser under behandling med glycerolfenylbutyrat, jämfört med 38 kriser hos 21 patienter (43 %) under de 12 månaderna före inskrivning i studien, medan de behandlades med natriumfenylbutyrat.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för glycerolfenylbutyrat för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för ureacykelrubbningar (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

Hävande av redan befintlig neurologisk funktionsnedsättning är osannolik efter behandling och neurologisk försämring kan fortsätta hos vissa patienter.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

RAVICTI är ett proläkemedel för PBA. Vid oralt intag frigörs PBA från glycerolstommen i magtarmkanalen genom bukspottkörtellipaser. PBA härlett från glycerolfenylbutyrat omvandlas ytterligare genom β-oxidation till PAA.

Hos friska, fastande vuxna försökspersoner som får en enda oral dos på 2,9 ml/m2 glycerolfenylbutyrat nåddes toppnivåer av PBA, PAA och PAGN i plasma vid 2 timmar, 4 timmar respektive 4 timmar. Vid singeldosadministrering av glycerolfenylbutyrat var plasmakoncentrationerna av PBA kvantifierbara hos 15 av 22 deltagare vid den första provtagningen efter dos (0,25 timmar). Den

genomsnittliga högsta koncentrationen (Cmax) för PBA, PAA och PAGN var 37,0 mikrogram/ml, 14,9 mikrogram/ml respektive 30,2 mikrogram/ml. Hos friska försökspersoner upptäcktes inget intakt glycerolfenylbutyrat i plasma.

Hos friska försökspersoner ökade den systemiska exponeringen för PAA, PBA och PAGN på ett dosberoende sätt. Efter 4 ml glycerolfenylbutyrat i 3 dagar (3 gånger per dag [TID]), var genomsnittligt Cmax och AUC 66 μg/ml och 930 μg•h/ml för PBA respektive 28 mikrogram/ml och 942 μg•h/ml för PAA. I samma studie var, efter 6 ml glycerolfenylbutyrat i 3 dagar (TID), genomsnittligt Cmax och AUC 100 μg/ml och 1400 μg•h/ml för PBA respektive 65 μg/ml och 2064 μg•h/ml för PAA.

Hos vuxna UCD-patienter som fick flera doser av glycerolfenylbutyrat inträffade högsta plasmakoncentrationer vid steady-state (Cmaxss) av PBA, PAA och PAGN 8 timmar, 12 timmar respektive 10 timmar efter dagens första dos. Intakt glycerolfenylbutyrat kunde inte upptäckas i plasma hos UCD-patienter.

Populationsfarmakokinetiska modellerings- och doseringssimulationer tyder på att PBA kommer in i omloppet cirka 70-75 % långsammare när det ges oralt som glycerolfenylbutyrat jämfört med natriumfenylbutyrat samt tyder vidare på att kroppsytan är den mest signifikanta kovariaten som förklarar variabiliteten i PAA-clearance.

Distribution

In vitro var proteinbindningsgraden i human plasma för 14C-märkta metaboliter 80,6 % till 98,0 % för PBA (över 1-250 mikrogram/ml), och 37,1 % till 65,6 % för PAA (över 5-500 mikrogram/ml). Proteinbindningen för PAGN var 7 % till 12 % och inga koncentrationseffekter noterades.

Metabolism

Vid oral administrering hydrolyserar bukspottkörtellipaser glycerolfenylbutyrat och frigör PBA. PBA genomgår β-oxidation till PAA, som konjugeras med glutamin i levern och i njurarna genom enzymet fenylacetyl-CoA: Lglutamin- N-acetyltransferas och bildar PAGN. PAGN elimineras därefter i urinen.

Tecken på mättnad av konjugationen av PAA och glutamin för att bilda PAGN observerades genom ökningar i förhållandet av plasmanivåer av PAA-till-PAGN med ökande dos och med ökande svårighetsgrad av leverfunktionsnedsättning.

Hos friska försökspersoner var, efter administrering av 4 ml, 6 ml och 9 ml 3 gånger per dag i 3 dagar, förhållandet för genomsnittligt AUC0-23h för PAA-till-PAGN 1, 1,25 respektive 1,6. I en separat studie, av patienter med nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B och C), låg förhållandena för genomsnittliga värden för PAA-till-PAGN bland alla patienter som doserades med 6 ml och 9 ml två gånger per dag i intervallet från 0,96 till 1,28, och för patienter doserade med 9 ml två gånger per dag i intervallet 1,18-3,19.

I in vitro-studier observerades den specifika aktiviteten av lipaser för glycerolfenylbutyrat i följande fallande ordning: bukspottkörteltriglyceridlipas, karboxylesterlipas och bukspottkörtellipas-relaterat protein 2. Dessutom hydrolyserades glycerolfenylbutyrat in vitro genom esteraser i human plasma. I dessa in vitro-studier gav en fullständig eliminering av glycerolfenylbutyrat inte molarekvivalent PBA, vilket tyder på en bildning av mono- eller bis-estermetaboliter. Bildningen av mono- eller bis-estrar studerades dock inte hos människor.

Eliminering

Den genomsnittliga (standardavvikelse) andelen administrerat PBA eliminerat som PAGN var cirka 68,9 % (17,2) hos vuxna och 66,4 % (23,9) hos pediatriska UCD-patienter i steady-state. PAA och PBA stod för mindre urinmetaboliter, var och en motsvarande <1 % av den administrerade dosen av PBA.

Särskilda populationer

Nedsatt leverfunktion

I en studie av patienter med kliniskt dekompenserad levercirros och hepatisk encefalopati (Child-Pugh B och C), var det genomsnittliga Cmax för PAA 144 μg/ml (intervall: 14-358 μg/ml) efter daglig dosering med 6 ml glycerolfenylbutyrat två gånger per dag, medan det genomsnittliga Cmax för PAA var 292 μg/ml (intervall: 57-655 μg/ml) efter daglig dosering med 9 ml glycerolfenylbutyrat två gånger per dag. Förhållandet för genomsnittliga värden för PAA till PAGN bland alla patienter som doserades med 6 ml BID låg i intervallet från 0,96 till 1,28 och för patienter som doserades med 9 ml BID i intervallet 1,18-3,19. Efter flera doser var en PAA-koncentration på >200 μg/l förknippad med ett förhållande för plasmakoncentrationer av PAA-till-PAGN högre än 2,5.

Dessa resultat tyder sammantaget på att omvandling av PAA till PAGN kan hämmas hos patienter med svår nedsättning av leverfunktionen och att ett PAA-till-PAGN-förhållande i plasma på >2,5 identifierar patienter i riskzonen för förhöjda PAA-nivåer.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för glycerolfenylbutyrat hos patienter med nedsatt njurfunktion, inklusive de med njursjukdom i slutstadiet (end-stage renal disease, ESRD) eller de som står på hemodialys, har inte studerats.

Kön

Hos friska vuxna försökspersoner konstaterades en könsbunden effekt för alla metaboliter, där kvinnor vanligen hade högre plasmakoncentrationer av alla metaboliter än män vid en given dosnivå. Hos friska kvinnliga försökspersoner var genomsnittligt Cmax för PAA 51 % och 120 % högre än hos manliga försökspersoner efter administrering av 4 ml respektive 6 ml 3 gånger per dag i 3 dagar. Det dosnormaliserade genomsnittliga AUC0-23h för PAA var 108 % högre hos kvinnor än hos män. Dosering hos UCD-patienter måste dock vara individualiserad baserat på patientens specifika metabolismbehoven och kvarstående enzymkapacitet, oavsett kön.

Pediatrisk population

Populationsfarmakokinetiska modellerings- och doseringssimulationer tyder på att kroppsyta är den mest signifikanta kovariaten som förklarar variabiliteten i PAA-clearance. PAA-clearance var 7,1 l/h, 10,9 l/h, 16,4 l/h respektive 24,4 l/h, för UCD-patienter i åldrarna ≤2, 3 till 5, 6 till 11 och 12 till 17 år. Hos 7 pediatriska patienter under 2 år som fick RAVICTI i upp till 12 månader ökade inte koncentrationerna av PAA, PBA och PAGN inte under behandlingsperioden och de totala genomsnittliga koncentrationerna av PAA, PBA och PAGN hos dessa patienter var desamma som de som observerades i äldre pediatriska åldersgrupper.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, upprepad dos toxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Carcinogenecitet

I en råttstudie orsakade glycerolfenylbutyrat en statistiskt signifikant ökning av incidensen av acinarcellsadenom i bukspottkörteln, karcinom samt kombinerat adenom eller karcinom hos han- och honråttor, vid en dos på 4,7 och 8,4 gånger dosen hos vuxna patienter, (6,87 ml/m2/dag baserat på kombinerade AUC för PBA och PAA). Incidensen för följande tumörer ökade också hos honråttor: follikulärt celladenom i sköldkörteln, karcinom och kombinerat adenom eller karcinom, adrenokortikalt kombinerat adenom eller karcinom, cervikalt schwannom, stromapolyp i livmoder och livmoderslemhinna samt kombinerad polyp eller sarkom.

Glycerolfenylbutyrat var inte tumörframkallande i doser upp till 1 000 mg/kg/dag i en 26-veckors musstudie.

Glycerolfenylbutyrat har testats i en rad olika in vitro- och in vivo-studier av gentoxicitet och har inte uppvisat någon gentoxisk aktivitet.

Fertilitetsnedsättning

Glycerolfenylbutyrat hade ingen effekt på fertiliteten eller den reproduktiva funktionen hos han- och honråttor vid kliniska exponeringsnivåer, vid orala doser upp till cirka 7 gånger dosen hos vuxna patienter observerades dock både maternell toxicitet och hantoxicitet och antalet icke levnadsdugliga embryon ökade.

Utvecklingsstudier

Oral administrering av glycerolfenylbutyrat under den organbildande perioden hos råttor och kaniner hade ingen effekt på embryo-foster-utvecklingen vid 2,7 respektive 1,9 gånger dosen hos vuxna patienter. Maternell toxicitet och biverkningar på embryo-fosterutveckling, inklusive minskad fostervikt och halsrevben, observerades i en råttstudie med en dos som var cirka 6 gånger dosen hos vuxna patienter, baserat på kombinerade AUC för PBA och PAA. Inga utvecklingsabnormaliteter observerades hos råttor till och med dag 92 postpartum efter oral administrering hos dräktiga råttor, under organbildningen och mjölkbildning.

Studie av ungdjur

I en råttstudie av ungdjur med daglig oral dosering utförd postpartum dag 2 till och med parning och dräktighet efter mognad, var den terminala kroppsvikten dosberoende minskad hos han- och honråttor, med upp till 16 % respektive 12 %. Fertiliteten (antal dräktiga råttor) minskade med upp till 25 %, vid en dos som var 2,6 gånger dosen hos vuxna patienter. Embryotoxicitet (ökad resorption) och minskad kullstorlek observerades också.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Inga.

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

2 år.

Efter att flaskan har öppnats första gången måste läkemedlet användas inom 3 dagar och flaskan och dess innehåll slängas, även om den inte är tom.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Flaska av genomskinligt, typ III-glas, med barnsäker förslutning av högdensitetspolyetylen (HDPE).

Varje flaska innehåller 25 ml vätska.

Startpaketstorlekar:

1 startpaket innehållande 1 flaska, 1 återförslutbar flasklocksadapter och sju (7) CE-märkta orala 1 ml-sprutor per kartong

1 startpaket innehållande 1 flaska, 1 återförslutbar flasklocksadapter och sju (7) CE-märkta orala 3 ml-sprutor per kartong

1 startpaket innehållande 1 flaska, 1 återförslutbar flasklocksadapter och sju (7) CE-märkta orala 5 ml-sprutor per kartong och specifikt recept.

Dessa sprutstorlekar är lämpliga för det möjliga intervallet av startdoser, och mängderna kommer att vara tillräckliga för en veckas behandling. Ytterligare sprutor kan lämnas ut utifall mer än en spruta behövs per dag. Överblivna sprutor ska behållas för att användas tillsammans med en annan flaska.

Varje flaska ska slängas efter 3 dagar. Efter initierande av behandling kan ytterligare CE-märkta orala sprutor kompatibla med den återförslutbara flasklocksadaptern fås från apoteket.

Standardförpackningsstorlek: 1 flaska och 1 återförslutbar flasklocksadapter per kartong.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

En oral spruta bör användas varje dag. Skölj inte den återförslutbara flasklocksadaptern eller orala sprutor mellan dagliga doser, eftersom introduktionen av vatten förstör glycerolfenylbutyrat. Efter sista dosen varje dag ska den orala sprutan kasseras. Samma återförslutbara flasklocksadapter kan användas tills flaskan är tom. För varje ny flaska som öppnas bör en ny återförslutbar flasklocksadapter användas.

Den kemiska kompatibiliteten för glycerolfenylbutyrat med nasogastriska sonder, gastrostomisonder och nasojejunala sonder av medicinskt silikon har påvisats. In vitro-studier för att utvärdera det procentuella utbytet av total levererad dos med nasogastrisk sond eller gastrostomisond visade att det procentuella dosutbytet var > 99 % för doser > 1 ml och 70 % för en dos på 0,5 ml. Det rekommenderas därför att endast nasogastriska sonder, nasojejunala sonder eller gastrostomisonder används för att administrera doser >1 ml. Om det är nödvändigt att administrera en dos på 0,5 ml eller mindre med sådan nasogastrisk sond, gastrostomisond eller nasojejunal sond, bör det låga läkemedelsutbytet beaktas vid doseringen.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Horizon Pharma Ireland Limited

Connaught House, 1st Floor,

1 Burlington Road,

Dublin 4, D04C5Y6

Irland

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/15/1062/001

EU/1/15/1062/002

EU/1/15/1062/003

EU/1/15/1062/004

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 27 november 2015

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel