Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Revestive (teduglutide) – Produktresumé - A16AX08

Updated on site: 09-Oct-2017

Namn på medicineringRevestive
ATC-kodA16AX08
Ämneteduglutide
TillverkareShire Pharmaceuticals Ireland Ltd

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Revestive 1,25 mg pulver och vätska till injektionsvätska

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En injektionsflaska med pulver innehåller 1,25 mg teduglutid*:

Efter beredning innehåller varje injektionsflaska 1,25 mg teduglutid i 0,5 ml lösning, motsvarande en koncentration på 2,5 mg/ml.

*En analog till glukagonliknande peptid-2 (GLP-2), tillverkad av celler från Escherichia coli genom rekombinant DNA-teknik.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

Pulvret är vitt och vätskan är klar och färglös.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Revestive är avsett för behandling av patienter i åldern 1 år och äldre med korttarmssyndrom (SBS, Short Bowel Syndrome). Patienter ska vara stabila efter en period med tarmadaptation efter operation.

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling ska sättas in under tillsyn av en läkare med erfarenhet från behandling av SBS.

Behandling ska inte initieras innan det är rimligt att anta att patienten är stabil efter en period av tarmadaptation. Optimering och stabilisering av intravenös vätske- och näringsadministrering ska göras innan behandlingen påbörjas.

Klinisk bedömning av läkaren ska beakta individuella behandlingsmål och patientpreferenser. Behandlingen ska avbrytas om ingen generell förbättring av patientens tillstånd uppnås. Effekt och säkerhet hos alla patienter ska löpande monitoreras noggrant enligt behandlingsriktlinjer.

Dosering

Pediatrisk population (≥1 år)

Behandling ska inledas under överinseende av en läkare med erfarenhet av behandlingen av SBS hos barn.

Rekommenderad dos av Revestive för barn och ungdomar (i åldern 1 till 17 år) är 0,05 mg/kg kroppsvikt en gång dagligen. Injektionsvolym per kroppsvikt vid användning av injektionsflaskan med

styrkan 1,25 mg tillhandahålls i tabell 1 nedan. För pediatriska patienter med en kroppsvikt på > 20 kg ska injektionsflaskan med styrkan 5 mg användas.

Om en dos glöms ska den injiceras så snart som möjligt under den dagen. En behandlingsperiod på

12 veckor rekommenderas varefter behandlingseffekten ska utvärderas. Det finns inga tillgängliga data för pediatriska patienter efter 12 veckor.

Tabell 1

Kroppsvikt

Styrka 1,25 mg

Volym som ska injiceras

 

5–6 kg

0,10 ml

7–8 kg

0,14 ml

 

 

9–10 kg

0,18 ml

11–12 kg

0,22 ml

13–14 kg

0,26 ml

 

 

15–16 kg

0,30 ml

17–18 kg

0,34 ml

19–20 kg

0,38 ml

> 20 kg

Använd injektionsflaskan med styrkan 5 mg

Säkerhet och effekt för Revestive hos barn under 1 års ålder har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Det krävs ingen dosjustering för pediatriska patienter med lätt nedsatt njurfunktion. För pediatriska patienter med måttligt till gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance lägre än 50 ml/min) samt terminal njursjukdom ska den dagliga dosen sänkas med 50 % (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Det krävs ingen dosjustering för pediatriska patienter med lätt och måttligt nedsatt leverfunktion. Detta grundar sig på en studie utförd på vuxna patienter med Child-Pugh klass B. Revestive har inte studerats på patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Administreringssätt

Den beredda lösningen ska administreras genom subkutan injektion en gång dagligen. Administreringsstället ska varieras mellan bukens fyra kvadranter. Om injektion i buken hämmas av smärta, ärrbildning eller förhårdnade vävnader kan injektionen ges i låret istället. Revestive ska inte administreras intravenöst eller intramuskulärt.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 eller mot tetracyklinrester.

Aktiv eller misstänkt malignitet.

Patienter som någon gång under de fem föregående åren haft en malignitet i mag-tarmkanalen inklusive lever och gallvägar och bukspottkörteln.

4.4Varningar och försiktighet

Det rekommenderas starkt att varje gång Revestive administreras till en patient ska läkemedlets namn och lot-nummer registreras för att upprätthålla en koppling mellan patienten och läkemedlets lot- nummer.

Vuxna

Kolorektala polyper

Polyper ska avlägsnas via koloskopi i samband med att behandlingen med Revestive inleds. Uppföljande koloskopiundersökningar (eller annan bildtagning) en gång om året rekommenderas under de 2 första åren av Revestive-behandling. Efterföljande koloskopiundersökningar rekommenderas minst vart femte år. En individuell bedömning bör göras för att se om ökad frekvens av övervakning är nödvändig baserat på patientens egenskaper (t.ex. ålder, underliggande sjukdom). Se även avsnitt 5.1. Om en polyp påträffas rekommenderas att man följer befintliga riktlinjer för uppföljning av polyper. Om en malignitet påträffas måste behandlingen med Revestive sättas ut (se avsnitt 4.3).

Neoplasier i mag-tarmkanalen, inklusive lever och gallvägar

I en karcinogenicitetsstudie på råttor upptäcktes godartade tumörer i tunntarmen och i extrahepatiska gallgångarna. Dessa observationer kunde inte bekräftas i kliniska studier som pågick under mer än ett år. Om en neoplasi upptäcks ska den avlägsnas. Om en malignitet påträffas måste behandlingen med Revestive sättas ut (se avsnitt 4.3 och 5.3).

Gallblåsa och gallgångar

Fall av kolecystit, kolangit och kolelitiasis har rapporterats från kliniska studier. Vid symtom relaterade till gallblåsan eller gallgångarna ska behovet av fortsatt behandling med Revestive utvärderas.

Bukspottkörtelsjukdomar

Biverkningar från bukspottkörteln såsom kronisk och akut pankreatit, stenos i bukspottkörtelgången, infektion i bukspottkörteln och ökat blodamylas och lipas har rapporterats i kliniska studier. Vid fall av bukspottkörtelbiverkningar ska behovet av fortsatt behandling med Revestive utvärderas.

Monitorering av tunntarm, gallblåsa, gallgångar och bukspottkörtel

Patienter som behandlas för SBS ska monitoreras noggrant enligt behandlingsriktlinjer. Detta inkluderar vanligen monitorering av tunntarmens funktion, gallblåsa, gallgångar och bukspottkörteln avseende tecken och symtom, och vid behov ytterligare laboratorieundersökningar och lämpliga bildtagningsmetoder.

Tarmobstruktion

Fall av tarmobstruktion har rapporterats i kliniska studier. Vid fall av återkommande tarmobstruktion ska behovet av fortsatt behandling med Revestive utvärderas.

Övervätskning

Övervätskning har observerats i kliniska prövningar. Biverkningar med övervätskning inträffade oftast under de 4 första behandlingsveckorna och minskade över tiden.

På grund av ökad vätskeabsorption ska patienter med hjärt-kärlsjukdomar, såsom hjärtsvikt och hypertoni, övervakas med avseende på vätskeansamling, i synnerhet under behandlingens början. Patienter ska uppmanas att kontakta läkare om de drabbas av plötslig viktökning, svullna fotleder och/eller dyspné. I allmänhet kan vätskeansamling förebyggas genom lämpliga och välavvägda utvärderingar av behovet av parenteral näring. Utvärderingen ska utföras oftare under de första behandlingsmånaderna.

Hjärtsvikt har observerats i kliniska prövningar. I händelse av en kraftig försämring av hjärt- kärlsjukdomen, ska behovet av fortsatt behandling med Revestive utvärderas.

Vätskekontroll under behandling med Revestive

Hos patienter som får Revestive ska parenteralt stöd reduceras med försiktighet och bör inte avbrytas abrupt. Patientens vätskestatus ska utvärderas efter reduktion av parenteralt stöd och motsvarande justeringar utföras vid behov.

Samtidiga läkemedel

Patienter som samtidigt behandlas peroralt med läkemedel som kräver titrering eller med ett snävt terapeutiskt index ska övervakas noggrant avseende en potentiellt ökad absorption (se avsnitt 4.5)

Särskilda kliniska tillstånd

Revestive har inte studerats på patienter som samtidigt har svåra, kliniskt instabila sjukdomar (t.ex. kardiovaskulära, respiratoriska, renala, smittsamma, endokrina, lever- eller CNS-sjukdomar) eller på patienter som har haft en malignitet någon gång under de fem föregående åren (se avsnitt 4.3). Försiktighet ska iakttas vid förskrivning av Revestive.

Nedsatt leverfunktion

Revestive har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion. Data från användning hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion tyder inte på att det är nödvändigt att begränsa användningen.

Behandlingsutsättning

På grund av risken för uttorkning bör utsättningen av Revestive göras under noggrann uppsikt av patienten.

Pediatrisk population

Se även allmänna försiktighetsåtgärder för vuxna i detta avsnitt.

Kolorektala polyper/neoplasi

Innan behandling med Revestive inleds bör test av ockult blod i avföringen, (F-Hb), utföras hos samtliga barn och ungdomar. Fortsatta tester bör utföras årligen under behandling med Revestive.

Innan behandling med Revestive inleds ska barn och ungdomar som är 12 år och äldre genomgå en koloskopi/sigmoidoskopi, såvida detta inte har gjorts under det senaste året. Barn under 12 år ska också genomgå denna undersökning om det av oförklarliga skäl finns blod i avföringen. Koloskopi rekommenderas för alla barn och ungdomar efter ett års behandling och minst vart femte år därefter under fortsatt behandling med Revestive.

Hjälpämnen

Revestive innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, dvs. det är näst intill ”natriumfritt”.

Försiktighet krävs vid administrering av Revestive till personer med känd överkänslighet mot tetracyklin (se avsnitt 4.3).

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts. En in vitro-studie tyder på att teduglutid inte hämmar de läkemedelsmetaboliserande cytokrom P450-enzymerna. Utifrån teduglutids farmakodynamiska effekt finns en risk för ökad absorption av andra läkemedel som tas samtidigt (se avsnitt 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga data från användningen av Revestive hos gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Revestive under graviditet.

Amning

Det är okänt om teduglutid utsöndras i bröstmjölk. Hos råttor var medelkoncentrationen av teduglutid i mjölk mindre än 3 % av plasmakoncentrationen hos modern efter en subkutan engångsinjektion på

25 mg/kg. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet som ammas kan inte uteslutas. Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Revestive under amning.

Fertilitet

Det finns inga data tillgängliga över teduglutids effekter på människors fertilitet. Djurstudier tyder inte på någon försämrad fertilitet.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Revestive har mindre effekt på förmågan att framföra fordon, cykla och använda maskiner. Fall av synkope har dock rapporterats i kliniska studier (se avsnitt 4.8). Sådana händelser kan påverka förmågan att framföra fordon, cykla eller använda maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Rapporter om biverkningar erhölls från 2 placebokontrollerade kliniska studier med teduglutid där 109 vuxna patienter med korttarmssyndrom behandlades med doser om 0,05 mg/kg/dag eller 0,10 mg/kg/dag under upp till 24 veckor. Ungefär 52 % av patienterna som behandlades med teduglutid drabbades av biverkningar (jämfört med 36 % av patienterna som fick placebo). De vanligaste biverkningarna var buksmärtor och uppblåsthet (45 %), luftvägsinfektioner (28 %) (inklusive nasofaryngit, influensa, övre luftvägsinfektion och nedre luftvägsinfektion), illamående (26 %), reaktioner vid injektionsstället (26%), huvudvärk (16 %) och kräkningar (14 %). Ungefär

38 % av de behandlade patienterna med stomi drabbades av gastrointestinala stomikomplikationer. Majoriteten av dessa reaktioner var lätta till måttliga.

Inga nya säkerhetssignaler har identifierats hos patienter exponerade för 0,05 mg/kg/dag av teduglutid i upp till 30 månader i en långsiktig öppen förlängningsstudie.

Tabell över biverkningar

Biverkningar anges nedan enligt MedDRA-klassificeringen av organsystem och frekvens.

Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter minskande allvarlighetsgrad. Alla biverkningar som identifierats efter marknadsintroduktionen är i kursiv stil.

Frekvens

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre

Ingen känd

Organsystem

 

 

vanliga

frekvens

 

 

 

 

Infektioner och

Luftvägsinfektion*

Influensaliknande

 

 

infestationer

 

sjukdom

 

 

Immunsystemet

 

 

 

Överkänslighet

Metabolism och nutrition

 

Minskad aptit

 

 

 

 

Övervätskning

 

 

Psykiska störningar

 

Ångest

 

 

 

 

Sömnlöshet

 

 

Centrala och perifera

Huvudvärk

 

 

 

nervsystemet

 

 

 

 

Hjärtat

 

Hjärtsvikt

 

 

Blodkärl

 

 

Synkope

 

Andningsvägar,

 

Hosta

 

 

bröstkorg och

 

Dyspné

 

 

mediastinum

 

 

 

 

Magtarmkanalen

Uppblåsthet

Kolorektal polyp

Polyp i

Polyp i

 

Buksmärtor

Kolonstenos

duodenu

magsäcken

 

Illamående

Flatulens

m

 

 

Kräkningar

Tarmobstruktion

 

 

 

 

Stenos i

 

 

 

 

pankreasgången

 

 

 

 

Pankreatit

 

 

 

 

Tunntarmsstenos

 

 

Lever och gallvägar

 

Kolecystit

 

 

 

 

Akut kolecystit

 

 

Allmänna symtom

Reaktion vid

Perifert ödem

 

Vätskeretention

och/eller symtom vid

injektionstället

 

 

 

administreringsstället

 

 

 

 

Skador och förgiftningar

Komplikation till

 

 

 

och

gastrointestinal stomi

 

 

 

behandlingskomplikation

 

 

 

 

er

 

 

 

 

*Inkluderar följande föredragna termer: nasofaryngit, influensa, övre luftvägsinfektion och nedre luftvägsinfektion.

Inkluderar följande föredragna termer: pankreatit, akut pankreatit och kronisk pankreatit.

Inkluderar följande föredragna termer: hematom vid injektionsstället, rodnad vid injektionsstället, smärta vid injektionsstället, svullnad vid injektionsstället och blödning vid injektionsstället.

Beskrivning av valda biverkningar

Immunogenicitet

I enlighet med de potentiellt immunogena egenskaperna hos läkemedel som innehåller peptider, kan administrering av Revestive potentiellt utlösa utvecklingen av antikroppar. Baserat på integrerade data från två kliniska prövningar hos vuxna med korttarmssyndrom (en randomiserad placebokontrollerad prövning under 6 månader följt av en öppen studie under 24 månader) var utvecklingen av antikroppar mot teduglutid hos patienter som fick subkutan administrering av 0,05 mg/kg teduglutid en gång dagligen 3 % (2/60) i månad 3, 17 % (13/77) i månad 6, 24 % (16/67) i månad 12, 33 % (11/3) i månad 24 och 48 % (14/29) i månad 30. I fas III-studier på patienter med korttarmssyndrom som behandlades med teduglutid under ≥ 2 år, utvecklade 28 % av patienterna antikroppar mot

E. coli-protein (protein från värdcellen som är kvar efter tillverkningen). Bildandet av antikroppar har inte förknippats med kliniskt relevanta säkerhetsrisker, minskad effekt eller förändrad farmakokinetik hos Revestive.

Reaktioner vid injektionsstället

Reaktioner vid injektionsstället inträffade hos 26 % av patienterna med korttarmssyndrom som behandlades med teduglutid, jämfört med 5 % av patienterna i placeboarmen. De reaktioner som rapporterades var hematom, rodnad, smärta, svullnad och blödning vid injektionsstället (se även avsnitt 5.3). De flesta reaktionerna var av måttlig svårighetsgrad och inga ledde till läkemedelsutsättning.

C-reaktivt protein

Små ökningar av C-reaktivt protein på cirka 25 mg/l har observerats under de sju första dagarna av teduglutid-behandlingen, vilket minskade kontinuerligt under de pågående dagliga injektionerna. Efter 24 veckors behandling med teduglutid visade patienten en liten ökning av C-reaktivt protein på ungefär 1,5 mg/l i genomsnitt. Dessa förändringar var inte associerade med några förändringar av andra laboratorievärden och inte heller med några rapporterade kliniska symtom. Det förelåg inga kliniskt relevanta genomsnittliga ökningar av C-reaktivt protein från baslinje efter långvarig behandling med teduglutid i upp till 30 månader.

Pediatrisk population

I en slutförd klinisk studie rekryterades 37 pediatriska patienter (i åldern 1 till 14 år) och exponerades för teduglutid under en period på 12 veckor. Ingen patient avbröt studien på grund av en biverkning. Totalt sett var säkerhetsprofilen för teduglutid hos barn och ungdomar (1–17 år) likartad med den för vuxna. Följande biverkningar rapporterades med högre frekvens hos pediatriska patienter jämfört med

vuxna: trötthet (mycket vanliga), smärtsam tarmtömning (mycket vanliga) och yrsel (vanliga). Säkerhetsdatabasen för barn och ungdomar är dock begränsad.

Långsiktiga säkerhetsdata är ännu inte tillgängliga för denna pediatriska population. Inga data är tillgängliga för barn under 1 års ålder.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Den högsta dosen teduglutid som studerades under den kliniska utvecklingen var 86 mg/dag under 8 dagar. Inga oväntade systemiska biverkningar observerades (se avsnitt 4.8).

I händelse av en överdos ska patienten övervakas noggrant av en läkare.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel för matsmältning och ämnesomsättning, övriga medel för matsmältning och ämnesomsättning, ATC-kod: A16AX08.

Verkningsmekanism

Den naturligt förekommande glukagonliknande peptid-2 (GLP-2) är en peptid som utsöndras av tarmens L-celler och ökar blodflödet i tarmar och portasystemet, hämmar utsöndring av magsyra och minskar tarmrörelserna. Teduglutid är en analog till GLP-2. I flera icke-kliniska studier har teduglutid visats bevara slemhinnans integritet genom att främja reparation och normal tillväxt hos tarmen via en ökning av höjden hos tarmvilli och kryptdjupet.

Farmakodynamisk effekt

I likhet med GLP-2 är teduglutid en peptid med 33 aminosyror, men där aminosyran alanin bytts ut till glycin vid position två sett från N-terminalen. Denna enda ändring av aminosyrasekvens jämfört med den hos naturligt förekommande GLP-2 ger resistens mot in vivo-nedbrytning via enzymet dipeptidylpeptidas-IV (DPP-IV), vilket leder till förlängd halveringstid. Teduglutid ökar höjden hos tarmvilli och kryptdjupet i tarmepitelet.

Baserat på fynden från de prekliniska studierna (se avsnitt 4.4 och 5.3) och den föreslagna verkningsmekanismen med trofiska effekter på tarmslemhinnan, förefaller det finnas en risk för att främja tunntarms- och/eller kolonneoplasi. De kliniska studier som har genomförts kunde varken utesluta eller bekräfta en sådan ökad risk. Flera fall av godartade kolorektala polyper inträffade under försöken, dock var frekvensen inte högre jämfört med placebobehandlade patienter. Förutom behovet av att ta bort polyper med koloskopi vid tidpunkten för inledandet av behandling (se avsnitt 4.4), bör varje patient bedömas med avseende på behovet av förstärkt övervakning baserat på patientens egenskaper (t.ex. ålder, bakomliggande sjukdom, tidigare förekomst av polyper och så vidare).

Klinisk effekt

Pediatrisk population

Teduglutid studerades i en 12 veckor lång, öppen, klinisk studie på 42 pediatriska patienter i åldern 1 år till och med 14 år med SBS som var beroende av parenteral nutrition. Målen med studien var att utvärdera säkerhet, tolerabilitet och effekt för teduglutid jämfört med standardvård. Tre (3) doser av

teduglutid, 0,0125 mg/kg/dag (n=8), 0,025 mg/kg/dag (n=14) och 0,05 mg/kg/dag (n=15), undersöktes i 12 veckor. Fem (5) patienter rekryterades till en standardvårdkohort.

Fullständig avvänjning

Tre patienter (3/15, 20 %) på den rekommenderade teduglutiddosen avvandes från parenteral nutrition vid vecka 12. Efter en läkemedelsfri period (washout) på 4 veckor hade två av dessa patienter återigen satts in på parenteralt nutritionsstöd.

Reduktion av parenteral nutritionsvolym

Medelförändringen av parenteral nutritionsvolym från baslinjen vid vecka 12 i ITT-populationen baserad på förskrivningsdata från läkare var −2,57 (± 3,56) l/vecka, motsvarande en medelminskning på −39,11 % (± 40,79), jämfört med 0,43 (± 0,75) l/vecka, motsvarande en ökning på 7,38 % (±12,76) i standardvårdkohorten. Vid vecka 16 (4 veckor efter avslutad behandling) var reduktionerna av parenteral nutritionsvolym fortfarande märkbara men lägre än vad som observerades vid vecka 12 när patienterna fortfarande stod på teduglutid (medelsänkning på −31,80 % [± 39,26] jämfört med en ökning på 3,92 % [±16,62] i standardvårdgruppen).

Reduktion av kalorier i parenteral nutrition

Vid vecka 12 fanns en medelförändring på −35,11 % (± 53,04) från baslinjen av kaloriförbrukning i parenteral nutrition i ITT-populationen baserat på förskrivningsdata från läkare. Den motsvarande förändringen i standardvårdkohorten var 4,31 % (±5,36). Vid vecka 16 fortsatte kaloriförbrukningen i parenteral nutrition att minska med procentuella medelförändringar från baslinjen på −39,15 %

(± 39,08) jämfört med −0,87 % (± 9,25) för standardvårdkohorten.

Ökning av enteral nutritionsvolym

Baserat på förskrivningsdata var medelförändringen i procent från baslinjen vid vecka 12 av enteral volym i ITT-populationen 25,82 % (±41,59) jämfört med 53,65 % (±57,01) i standardvårdkohorten. Vid vecka 16 visade både teduglutid- och standardvårdkohorten en ökning av enteral volym.

Ökning av enterala kalorier

Ökningarna av enteral nutritionsvolym motsvarade ökningar av enterala kalorier, vilka var högst vid den rekommenderade dosen. Vid vecka 12 i ITT-populationen var den procentuella ökningen från baslinjen av förskrivna enterala kalorier 58,80 % (± 64,20) jämfört med 57,02 % (± 55,25) i standardvårdkohorten. Vid vecka 16 fortsatte det enterala kaloriintaget att öka med procentuella förändringar från baslinjen på 64,57 % (± 57,53) jämfört med 59,63 % (± 52,62) i standardvårdkohorten.

Reduktion av infusionstid

Medelsänkningen från baslinjen vid vecka 12 av antalet dagar/veckor med parenteral nutrition i ITT- populationen baserat på förskrivningsdata från läkare var −1,36 (± 2,37) dagar/vecka motsvarande en procentuell sänkning på −24,49 % (± 42,46). Det skedde ingen förändring från baslinjen i standardvårdkohorten. Fyra patienter (26,7 %) på den rekommenderade teduglutiddosen uppnådde en reduktion på minst 3 dagar av de parenterala nutritionsbehoven.

Vid vecka 12, baserat på data från patientdagboken, visade patienter procentuella medelförändringar på 35,55 % (± 35,23) timmar per dag jämfört med baslinjen, vilket motsvarade reduktioner av timmarna/dag med användning av parenteral nutrition på −4,18 (± 4,08), medan patienter i standardvårdkohorten visade minimal förändring av denna parameter vid samma tidpunkt.

Inga nya oväntade säkerhetssignaler observerades i denna prövning.

Vuxna

Teduglutid studerades hos 17 patienter med korttarmssyndrom. De indelades i fem behandlingsgrupper som fick doser om 0,03, 0,10 eller 0,15 mg/kg teduglutid en gång dagligen eller 0,05 eller 0,075 mg/kg två gånger dagligen i en 21 dagar lång öppen, multicenter, dosintervallstudie. Behandlingen ledde till ökad absorption av vätska i mag-tarmkanalen med ungefär 750–1000 ml/dag, med förbättrad absorption av makronäringsämnen och elektrolyter, minskad mängd stomi- eller fecesvätska och minskad utsöndring av makronäringsämnen, samt ökad strukturell och funktionell adaptation av tarmslemhinnan. De strukturella adaptationerna var övergående och återgick till baslinjen inom tre veckor från avslutad behandling.

I en pivotal, dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie på patienter med korttarmssyndrom som krävde parenteral nutrition var 43 patienter randomiserade till en 0,05 mg/kg/dag dosering av teduglutid och 43 patienter fick placebo i upp till 24 veckor.

Andelen patienter behandlade med teduglutid som uppnådde 20–100 % minskning av parenteral nutrition vid vecka 20 och 24, var statistiskt signifikant högre jämfört med dem som fick placebo (27 av 43 patienter, 62,8 % jämfört med 13 av 43 patienter, 30,2 %, p=0,002). Behandling med teduglutid resulterade i en minskning av behovet av parenteral nutrition med 4,4 l/vecka (från en baslinje före behandlingen på 12,9 liter) jämfört med 2,3 l/vecka (från en baslinje före behandling på 13,2 liter) för placebo efter 24 veckor. Tjugoen (21) patienter behandlade med teduglutid (48,8 %) jämfört med

9 placebopatienter (20,9 %) kunde minska administrering av parenteral nutrition (p=0,008) med minst en dag.

Nittiosju (97) procent av de patienter (37 av 39 patienter behandlade med teduglutid) som fullföljde den placebokontrollerade studien ingick i en långvarig förlängningsstudie där alla patienter fick 0,05 mg/kg Revestive dagligen i upp till ytterligare 2 år. Totalt 88 patienter deltog i denna förlängningsstudie, varav 39 behandlades med placebo och 12 ingick i den tidigare studien, men var inte randomiserade; 65 av 88 patienter slutförde förlängningsstudien. Det förelåg fortsatta bevis på ökat svar på behandling i upp till 2,5 år i alla grupper exponerade för teduglutid avseende

volymreduktion av parenteral nutrition, ökning av antalet dagar per vecka utan parenteral nutrition och åstadkommande av avvänjning från parenteralt stöd.

Trettio (30) av de 43 teduglutid-behandlade patienterna från den pivotala studien som skrevs in i förlängningsstudien slutförde sammanlagt 30 månaders behandling. Av dessa uppnådde 28 patienter (93 %) en 20-procentig eller större reduktion av parenteralt stöd. Av responders i den pivotala studien som slutförde förlängningsstudien, upprätthöll 21 av 22 (96 %) sitt svar på teduglutid efter ytterligare 2 år av kontinuerlig behandling.

Den genomsnittliga reduktionen i parenteral nutrition (n=30) var 7,55 l/vecka (65,6 % reduktion från baslinje). Tio (10) patienter avvandes från parenteralt stöd medan de fick teduglutid-behandling i

30 månader. Patienter fick teduglutid även om de inte längre erfordrade parenteralt stöd. Dessa 10 patienter hade erfordrat parenteralt nutritionsstöd i 1,2 till 15,5 år, och hade före teduglutid- behandling krävt mellan 3,5 l/vecka och 13,4 l/vecka av parenteralt nutritionsstöd. Vid slutet av

studien uppnådde 21 (70 %), 18 (60 %) och 18 (60 %) av de 30 som slutförde studien en reduktion av parenteralt stöd på 1 respektive 2 och 3 dagar per vecka.

Av de 39 placebo-patienterna slutförde 29 av dem 24 månader av behandling med teduglutid. Den genomsnittliga reduktionen av parenteral nutrition var 3,11 l/vecka (en ytterligare reduktion på 28,3 %). Sexton (16, 55,2 %) av de 29 som slutförde behandlingen uppnådde en 20-procentig eller

större reduktion av parenteral nutrition. Vid slutet av studien uppnådde 14 (48,3 %), 7 (24,1 %) och 5 (17,2 %) patienter en reduktion av parenteral nutrition på 1 respektive 2 och 3 dagar per vecka. Två (2) patienter avvandes från parenteralt stöd medan de fick teduglutid.

Av de 12 patienterna som inte randomiserades i den pivotala studien slutförde 6 av dem 24 månaders behandling med teduglutid. Den genomsnittliga reduktionen av parenteral nutrition var 4,0 l/vecka (39,4 % reduktion från baslinje – början på förlängningsstudien) och 4 av de 6 (66,7 %) som slutförde studien uppnådde en 20-procentig eller större reduktion av parenteralt stöd. Vid slutet av studien uppnådde 3 (50 %), 2 (33 %) och 2 (33 %) en reduktion av parenteral nutrition på 1 respektive 2 och 3 dagar per vecka. En patient avvandes från parenteralt stöd medan han/hon fick teduglutid.

I en annan dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie på patienter med korttarmssyndrom och som erfordrade parenteral nutrition, fick patienterna en teduglutid-dos på 0,05 mg/kg/dag (n = 35) eller 0,10 mg/kg/dag (n = 32) eller placebo (n = 16) under upp till 24 veckor.

Den primära effektanalysen av studieresultaten visade ingen statistiskt signifikant skillnad mellan gruppen som fick teduglutid 0,10 mg/kg/dag och gruppen som fick placebo, medan andelen patienter

som fick den rekommenderade teduglutid-dosen på 0,05 mg/kg/dag och som kunde minska parenteral nutrition med minst 20 % vid vecka 20 och 24 var statistiskt signifikant högre jämfört med dem som fick placebo (46 % mot 6,3 %, p < 0,01). Behandling med teduglutid ledde till en minskning av behovet av parenteral nutrition vid vecka 24 med 2,5 l/vecka (från en baslinje före behandlingen på 9,6 liter) jämfört med 0,9 l/vecka för placebo (från en baslinje före behandlingen på 10,7 liter).

Behandling med teduglutid ledde till en ökning av det absorberande epitelet genom att signifikant inducera en ökning av tarmvillihöjden i tunntarmen.

Sextiofem (65) patienter inkluderades i en uppföljningsstudie av korttarmssyndrom under upp till ytterligare 28 veckors behandling. Patienter som behandlades med teduglutid fick samma dos som tidigare under hela förlängningsfasen, medan patienter som tidigare fick placebo randomiserades till aktiv behandling med 0,05 eller 0,10 mg/kg/dag.

För patienterna som minskat sin parenterala nutrition med minst 20 % vid vecka 20 och 24 i den inledande studien, kvarstod denna effekt hos 75 % av patienterna på teduglutid efter upp till 1 års sammanhängande behandling.

Den genomsnittliga minskningen av den parenterala nutritionsvolymen var 4,9 l/vecka (52 % minskning från baslinjen) efter ett års sammanhängande teduglutid-behandling.

Två (2) patienter som fick den rekommenderade dosen av teduglutid kunde sluta med parenteral nutrition vid vecka 24. Ytterligare en patient i uppföljningsstudien kunde sluta med parenteral nutrition.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Revestive för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av korttarmssyndrom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Teduglutid absorberades snabbt från subkutana injektionsställen med de högsta plasmanivåerna ungefär 3–5 timmar efter administreringen för samtliga dosnivåer. Den absoluta biotillgängligheten för subkutan teduglutid är hög (88 %). Ingen ackumulering av teduglutid observerades efter upprepad subkutan administrering.

Distribution

Efter subkutan administrering har teduglutid en synbar distributionsvolym på 26 liter hos patienter med korttarmssyndrom.

Metabolism

Teduglutids metabolism är inte helt klarlagd. Eftersom teduglutid är en peptid är det troligt att den följer den allmänna principen för peptidmetabolism.

Eliminering

Teduglutid har en halveringstid för terminal eliminering på ungefär 2 timmar. Efter intravenös administrering var plasmaclearance för teduglutid ungefär 127 ml/h/kg, vilket motsvarar den glomerulära filtrationshastigheten (GFR). Den renala elimineringen bekräftades i en studie som undersökte farmakokinetiken hos patienter med nedsatt njurfunktion. Ingen ackumulering av teduglutid observerades efter upprepade subkutana administreringar.

Doslinjäritet

Hastigheten och omfattningen av teduglutids absorption är dosproportionell vid enskilda och upprepade subkutana doser upp till 20 mg.

Farmakokinetik hos särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Efter subkutan administrering påvisades likartad Cmax för teduglutid över åldersgrupper genom farmakokinetisk populationsmodellering. Man såg emellertid en lägre exponering (AUC) och kortare halveringstid hos pediatriska patienter i åldern 1 till 17 år jämfört med vuxna. Den farmakokinetiska profilen för teduglutid i denna pediatriska population, utvärderad med clearance och distributionsvolym, skilde sig från den som observerades hos vuxna efter korrigering för kroppsvikt. Specifikt minskar clearance i takt med stigande ålder från 1 år till vuxen ålder. Det finns inga tillgängliga data för pediatriska patienter med måttligt till gravt nedsatt njurfunktion och terminal njursjukdom.

Kön

Inga kliniskt signifikanta skillnader mellan könen observerades i kliniska studier.

Äldre

I en fas I-studie upptäcktes inga skillnader i teduglutids farmakokinetik mellan friska försökspersoner yngre än 65 år och äldre än 65 år. Erfarenheten hos patienter som är äldre än 75 år är begränsad.

Nedsatt leverfunktion

I en fas I-studie undersöktes effekten av nedsatt leverfunktion på teduglutids farmakokinetik efter subkutan administrering av 20 mg teduglutid. Den högsta exponeringen och den totala exponeringen för teduglutid efter enskilda subkutana doser på 20 mg var lägre (10–15 %) hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska matchade kontrollpersoner.

Nedsatt njurfunktion

I en fas I-studie undersöktes effekten av nedsatt njurfunktion på teduglutids farmakokinetik efter subkutan administrering av 10 mg teduglutid. Med progressivt försämrad njurfunktion upp till och med terminal njursjukdom ökade teduglutids primära farmakokinetikparametrar med upp till en faktor på 2,6 (AUCinf) och 2,1 (Cmax) jämfört med friska försökspersoner.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Hyperplasi i gallblåsan, gallgångarna inuti levern och bukspottkörtelgångar observerades i studier av kronisk och subkronisk toxicitet. Dessa observationer kunde potentiellt relateras till teduglutids förväntade farmakologi och var i varierande grad reversibla inom en återhämtningsperiod på 8 till 13 veckor efter långtidsadministrering.

Reaktioner vid injektionsstället

I prekliniska studier observerades svåra granulomatösa inflammationer som associerades till injektionsstället.

Karcinogenicitet/mutagenicitet

I standarduppsättningen av gentoxicitetstester svarade teduglutid negativt.

I en karcinogenicitetsstudie på råttor observerades behandlingsrelaterade benigna tumörer i gallgångsepitelet hos hanar som exponerades för plasmanivåer av teduglutid som var ungefär 32 och 155 gånger högre än de som sågs hos patienter som administrerades den rekommenderade dagliga dosen (en incidens på 1 av 44 respektive 4 av 48). Adenom i den jejunala tarmslemhinnan observerades hos 1 av 50 hanar och 5 av 50 hanar som exponerats för plasmanivåer av teduglutid som var ungefär 10 och 155 gånger högre än de som sågs hos patienter som administrerats den rekommenderade dagliga dosen. Utöver detta observerades ett jejunalt adenokarcinom hos en hanråtta som administrerats den lägsta testade dosen (djur: human plasmaexponering med en marginal på ungefär 10 gånger).

Reproduktions- och utvecklingstoxicitet

Reproduktions- och utvecklingstoxikologiska studier för teduglutid har utförts på råttor och kaniner vid subkutana doser på 0, 2, 10 och 50 mg/kg/dag. Teduglutid var inte förknippat med effekter på

reproduktionsfunktionen, in utero eller utvecklingsparametrar som mättes i studier som undersökt fertilitet, embryo-/fosterutveckling samt pre- och postnatal utveckling. Farmakokinetiska data visade att teduglutid-exponeringen hos kaninfoster och diande råttungar var mycket låg.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Pulver

L-histidin

Mannitol

Natriumfosfatmonohydrat

Dinatriumfosfatheptahydrat

Vätska

Vatten för injektionsvätskor

6.2Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3Hållbarhet

Oöppnade injektionsflaskor 24 månader.

Rekonstituerad produkt

Kemisk och fysisk stabilitet under användning har påvisats vara 24 timmar vid upp till 25 °C.

Ur mikrobiologisk synvinkel ska läkemedlet användas omedelbart, såvida inte beredningsmetoden förhindrar risken för mikrobiologisk kontaminering.

Om beredningen inte används omedelbart ligger ansvaret för förvaringstid och förhållanden under användning på användaren. Beredningen ska förvaras vid 2 till 8 °C i högst 24 timmar, såvida den inte har gjorts under kontrollerade och godkända aseptiska förhållanden.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C). Får ej frysas.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Pulver

3 ml injektionsflaska (glas) med en gummipropp (brombutyl) innehållande 1,25 mg teduglutid-pulver.

Vätska

Förfylld spruta (glas) med en kolvstång (bromobutyl) innehållande 0,5 ml vätska.

Förpackningsstorlek 28 injektionsflaskor med pulver med 28 förfyllda sprutor.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Hur många injektionsflaskor som krävs för administrering av en dos ska baseras på den enskilda patientens vikt och den rekommenderade dosen på 0,05 mg/kg/dag. Läkaren bör vid varje besök väga

patienten för att bestämma den dagliga dosen som ska administreras fram till nästa besök och patienten bör informeras om detta.

En tabell med injektionsvolymer baserat på den rekommenderade dosen per kroppsvikt för pediatriska patienter tillhandahålls i avsnitt 4.2.

Den förfyllda sprutan måste sättas samman med beredningsnålen.

Lös upp pulvret i injektionsflaskan genom att tillsätta all vätska från den förfyllda sprutan.

Injektionsflaskan ska inte skakas, men kan rullas mellan handflatorna och försiktigt vändas upp och ner en gång. När det har bildats en klar, färglös lösning i injektionsflaskan, sugs lösningen upp i en injektionsspruta på 1 ml (eller en injektionsspruta på 0,5 ml eller mindre för pediatrisk användning) med en gradering på 0,02 ml eller mindre (ej inkluderat i förpackningen).

Om det erfordras två injektionsflaskor upprepas proceduren för den andra flaskan och den ytterligare lösningen sugs upp i injektionssprutan som innehåller lösningen från den första injektionsflaskan. Tryck ut och kassera eventuell volym som överskrider den förskrivna dosen i ml.

Lösningen måste injiceras subkutant i ett rengjort område på buken, eller om detta inte är möjligt, i låret (se avsnitt 4.2 Administreringssätt) med en fin nål för subkutan injektion lämplig för pediatrisk användning.

Utförliga anvisningar för beredning och injektion av Revestive tillhandahålls i bipacksedeln.

Lösningen får inte användas om den är grumlig eller innehåller partiklar.

Endast för engångsbruk.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Alla nålar och sprutor ska kasseras i behållare för stickande och skärande avfall.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

5 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irland

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/12/787/003

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 30 augusti 2012

Datum för den senaste förnyelsen:

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Revestive 5 mg pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En injektionsflaska med pulver innehåller 5 mg teduglutid*:

Efter beredning innehåller varje injektionsflaska 5 mg teduglutid i 0,5 ml lösning, motsvarande en koncentration på 10 mg/ml.

*En analog till glukagonliknande peptid-2 (GLP-2), tillverkad av celler från Escherichia coli genom rekombinant DNA-teknik.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

Pulvret är vitt och vätskan är klar och färglös.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Revestive är avsett för behandling av patienter i åldern 1 år och äldre med korttarmssyndrom (SBS, Short Bowel Syndrome). Patienter ska vara stabila efter en period med tarmadaptation efter operation.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling ska sättas in under tillsyn av en läkare med erfarenhet från behandling av SBS.

Behandling ska inte initieras innan det är rimligt att anta att patienten är stabil efter en period av tarmadaptation. Optimering och stabilisering av intravenös vätske- och näringsadministrering ska göras innan behandlingen påbörjas.

Klinisk bedömning av läkaren ska beakta individuella behandlingsmål och patientpreferenser. Behandlingen ska avbrytas om ingen generell förbättring av patientens tillstånd uppnås. Effekt och säkerhet hos alla patienter ska löpande monitoreras noggrant enligt behandlingsriktlinjer.

Dosering

Vuxna

Rekommenderad dos av Revestive är 0,05 mg/kg kroppsvikt en gång dagligen. Injektionsvolym per kroppsvikt återfinns nedan i tabell 1. På grund av heterogenitet hos SBS-populationen, kan en nedtitrering av den dagliga dosen ske under noggrann uppsikt för vissa patienter för att optimera tolerabiliteten för behandlingen. Om en dos glöms ska den injiceras så snart som möjligt under den dagen. Behandlingseffekt ska utvärderas efter 6 månader. Fortsatt behandling rekommenderas för patienter som har avvants från parenteral nutrition.

Tabell 1

Kroppsvikt

Styrka 5 mg

Volym som ska injiceras

 

38–41 kg

0,20 ml

 

 

42–45 kg

0,22 ml

46–49 kg

0,24 ml

50–53 kg

0,26 ml

54–57 kg

0,28 ml

58–61 kg

0,30 ml

62–65 kg

0,32 ml

66–69 kg

0,34 ml

70–73 kg

0,36 ml

74–77 kg

0,38 ml

78–81 kg

0,40 ml

82–85 kg

0,42 ml

86–89 kg

0,44 ml

90–93 kg

0,46 ml

Pediatrisk population (≥1 år)

Behandling ska inledas under överinseende av en läkare med erfarenhet av behandlingen av SBS hos barn.

Rekommenderad dos av Revestive för barn och ungdomar (i åldern 1 till 17 år) är densamma som för vuxna (0,05 mg/kg kroppsvikt en gång dagligen). Injektionsvolym per kroppsvikt vid användning av injektionsflaskan med styrkan 5 mg tillhandahålls i tabell 2 nedan. Det finns även en injektionsflaska med styrkan 1,25 mg för användning till barn (patienter med en kroppsvikt på < 20 kg).

Om en dos missas ska den injiceras snarast möjligt samma dag. En behandlingsperiod på 12 veckor rekommenderas varefter behandlingseffekten ska utvärderas. Det finns inga tillgängliga data för pediatriska patienter efter 12 veckor.

Tabell 2

Kroppsvikt

Styrka 5 mg

Volym som ska injiceras

 

10–11 kg

0,05 ml

12–13 kg

0,06 ml

14–17 kg

0,08 ml

18–21 kg

0,10 ml

22–25 kg

0,12 ml

26–29 kg

0,14 ml

30–33 kg

0,16 ml

34–37 kg

0,18 ml

38–41 kg

0,20 ml

42–45 kg

0,22 ml

46–49 kg

0,24 ml

≥50 kg

Se tabell 1 i avsnittet ”Vuxna”.

Särskilda patientgrupper

Äldre

Det krävs ingen dosjustering för patienter äldre än 65 år.

Nedsatt njurfunktion

Det krävs ingen dosjustering för vuxna eller pediatriska patienter med lätt nedsatt njurfunktion. För vuxna eller pediatriska patienter med måttligt till gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance lägre än 50 ml/min) samt terminal njursjukdom ska den dagliga dosen sänkas med 50 % (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Det krävs ingen dosjustering för patienter med lätt och måttligt nedsatt leverfunktion. Detta grundar sig på en studie utförd på patienter med Child-Pugh klass B. Revestive har inte studerats på patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Revestive hos barn under 1 års ålder har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Den beredda lösningen ska administreras genom subkutan injektion en gång dagligen. Administreringsstället ska varieras mellan bukens fyra kvadranter. Om injektion i buken hämmas av smärta, ärrbildning eller förhårdnade vävnader kan injektionen ges i låret istället. Revestive ska inte administreras intravenöst eller intramuskulärt.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 eller mot tetracyklinrester.

Aktiv eller misstänkt malignitet.

Patienter som någon gång under de fem föregående åren haft en malignitet i mag-tarmkanalen inklusive lever och gallvägar och bukspottkörteln.

4.4 Varningar och försiktighet

Det rekommenderas starkt att varje gång Revestive administreras till en patient ska läkemedlets namn och lot-nummer registreras för att upprätthålla en koppling mellan patienten och läkemedlets lot- nummer.

Vuxna

Kolorektala polyper

Polyper ska avlägsnas via koloskopi i samband med att behandlingen med Revestive inleds. Uppföljande koloskopiundersökningar (eller annan bildtagning) en gång om året rekommenderas under de 2 första åren av Revestive-behandling. Efterföljande koloskopiundersökningar rekommenderas minst vart femte år. En individuell bedömning bör göras för att se om ökad frekvens av övervakning är nödvändig baserat på patientens egenskaper (t.ex. ålder, underliggande sjukdom). Se även avsnitt 5.1. Om en polyp påträffas rekommenderas att man följer befintliga riktlinjer för uppföljning av polyper. Om en malignitet påträffas måste behandlingen med Revestive sättas ut (se avsnitt 4.3).

Neoplasier i mag-tarmkanalen, inklusive lever och gallvägar

I en karcinogenicitetsstudie på råttor upptäcktes godartade tumörer i tunntarmen och i extrahepatiska gallgångarna. Dessa observationer kunde inte bekräftas i kliniska studier som pågick under mer än ett

år. Om en neoplasi upptäcks ska den avlägsnas. Om en malignitet påträffas måste behandlingen med Revestive sättas ut (se avsnitt 4.3 och 5.3).

Gallblåsa och gallgångar

Fall av kolecystit, kolangit och kolelitiasis har rapporterats från kliniska studier. Vid symtom relaterade till gallblåsan eller gallgångarna ska behovet av fortsatt behandling med Revestive utvärderas.

Bukspottkörtelsjukdomar

Biverkningar från bukspottkörteln såsom kronisk och akut pankreatit, stenos i bukspottkörtelgången, infektion i bukspottkörteln och ökat blodamylas och lipas har rapporterats i kliniska studier. Vid fall av bukspottkörtelbiverkningar ska behovet av fortsatt behandling med Revestive utvärderas.

Monitorering av tunntarm, gallblåsa, gallgångar och bukspottkörtel

Patienter som behandlas för SBS ska monitoreras noggrant enligt behandlingsriktlinjer. Detta inkluderar vanligen monitorering av tunntarmens funktion, gallblåsa, gallgångar och bukspottkörteln avseende tecken och symtom, och vid behov ytterligare laboratorieundersökningar och lämpliga bildtagningsmetoder.

Tarmobstruktion

Fall av tarmobstruktion har rapporterats i kliniska studier. Vid fall av återkommande tarmobstruktion ska behovet av fortsatt behandling med Revestive utvärderas.

Övervätskning

Övervätskning har observerats i kliniska prövningar. Biverkningar med övervätskning inträffade oftast under de 4 första behandlingsveckorna och minskade över tiden.

På grund av ökad vätskeabsorption ska patienter med hjärt-kärlsjukdomar, såsom hjärtsvikt och hypertoni, övervakas med avseende på vätskeansamling, i synnerhet under behandlingens början. Patienter ska uppmanas att kontakta läkare om de drabbas av plötslig viktökning, svullna fotleder och/eller dyspné. I allmänhet kan vätskeansamling förebyggas genom lämpliga och välavvägda utvärderingar av behovet av parenteral näring. Utvärderingen ska utföras oftare under de första behandlingsmånaderna.

Hjärtsvikt har observerats i kliniska prövningar. I händelse av en kraftig försämring av hjärt- kärlsjukdomen, ska behovet av fortsatt behandling med Revestive utvärderas.

Vätskekontroll under behandling med Revestive

Hos patienter som får Revestive ska parenteralt stöd reduceras med försiktighet och bör inte avbrytas abrupt. Patientens vätskestatus ska utvärderas efter reduktion av parenteralt stöd och motsvarande justeringar utföras vid behov.

Samtidiga läkemedel

Patienter som samtidigt behandlas peroralt med läkemedel som kräver titrering eller med ett snävt terapeutiskt index ska övervakas noggrant avseende en potentiellt ökad absorption (se avsnitt 4.5)

Särskilda kliniska tillstånd

Revestive har inte studerats på patienter som samtidigt har svåra, kliniskt instabila sjukdomar (t.ex. kardiovaskulära, respiratoriska, renala, smittsamma, endokrina, lever- eller CNS-sjukdomar) eller på patienter som har haft en malignitet någon gång under de fem föregående åren (se avsnitt 4.3). Försiktighet ska iakttas vid förskrivning av Revestive.

Nedsatt leverfunktion

Revestive har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion. Data från användning hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion tyder inte på att det är nödvändigt att begränsa användningen.

Behandlingsutsättning

På grund av risken för uttorkning bör utsättningen av Revestive göras under noggrann uppsikt av patienten.

Pediatrisk population

Se även allmänna försiktighetsåtgärder för vuxna i detta avsnitt.

Kolorektala polyper/neoplasi

Innan behandling med Revestive inleds bör test av ockult blod i avföringen, (F-Hb), utföras hos samtliga barn och ungdomar. Fortsatta tester bör utföras årligen under behandling med Revestive.

Innan behandling med Revestive inleds ska barn och ungdomar som är 12 år och äldre genomgå en koloskopi/sigmoidoskopi, såvida detta inte har gjorts under det senaste året. Barn under 12 år ska också genomgå denna undersökning om det av oförklarliga skäl finns blod i avföringen. Koloskopi rekommenderas för alla barn och ungdomar efter ett års behandling och minst vart femte år därefter under fortsatt behandling med Revestive.

Hjälpämnen

Revestive innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, dvs. det är näst intill ”natriumfritt”.

Försiktighet krävs vid administrering av Revestive till personer med känd överkänslighet mot tetracyklin (se avsnitt 4.3).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts. En in vitro-studie tyder på att teduglutid inte hämmar de läkemedelsmetaboliserande cytokrom P450-enzymerna. Utifrån teduglutids farmakodynamiska effekt finns en risk för ökad absorption av andra läkemedel som tas samtidigt (se avsnitt 4.4).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga data från användningen av Revestive hos gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Revestive under graviditet.

Amning

Det är okänt om teduglutid utsöndras i bröstmjölk. Hos råttor var medelkoncentrationen av teduglutid i mjölk mindre än 3 % av plasmakoncentrationen hos modern efter en subkutan engångsinjektion på

25 mg/kg. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet som ammas kan inte uteslutas. Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Revestive under amning.

Fertilitet

Det finns inga data tillgängliga över teduglutids effekter på människors fertilitet. Djurstudier tyder inte på någon försämrad fertilitet.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Revestive har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Fall av synkope har dock rapporterats i kliniska studier (se avsnitt 4.8). Sådana händelser kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Rapporter om biverkningar erhölls från 2 placebokontrollerade kliniska studier med teduglutid där 109 patienter med korttarmssyndrom behandlades med doser om 0,05 mg/kg/dag eller 0,10 mg/kg/dag

under upp till 24 veckor. Ungefär 52 % av patienterna som behandlades med teduglutid drabbades av biverkningar (jämfört med 36 % av patienterna som fick placebo). De vanligaste biverkningarna var buksmärtor och uppblåsthet (45 %), luftvägsinfektioner (28 %) (inklusive nasofaryngit, influensa, övre luftvägsinfektion och nedre luftvägsinfektion), illamående (26 %), reaktioner vid injektionsstället

(26 %), huvudvärk (16 %) och kräkningar (14 %). Ungefär 38 % av de behandlade patienterna med stomi drabbades av gastrointestinala stomikomplikationer. Majoriteten av dessa reaktioner var lätta till måttliga.

Inga nya säkerhetssignaler har identifierats hos patienter exponerade för 0,05 mg/kg/dag av teduglutid i upp till 30 månader i en långsiktig öppen förlängningsstudie.

Tabell över biverkningar

Biverkningar anges nedan enligt MedDRA-klassificeringen av organsystem och frekvens.

Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter minskande allvarlighetsgrad. Alla biverkningar som identifierats efter marknadsintroduktionen är i kursiv stil.

Frekvens

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre

Ingen känd

Organsystem

 

 

vanliga

frekvens

 

 

 

 

Infektioner och

Luftvägsinfektion*

Influensaliknande

 

 

infestationer

 

sjukdom

 

 

Immunsystemet

 

 

 

Överkänslighet

Metabolism och nutrition

 

Minskad aptit

 

 

 

 

Övervätskning

 

 

Psykiska störningar

 

Ångest

 

 

 

 

Sömnlöshet

 

 

Centrala och perifera

Huvudvärk

 

 

 

nervsystemet

 

 

 

 

Hjärtat

 

Hjärtsvikt

 

 

Blodkärl

 

 

Synkope

 

Andningsvägar,

 

Hosta

 

 

bröstkorg och

 

Dyspné

 

 

mediastinum

 

 

 

 

Magtarmkanalen

Uppblåsthet

Kolorektal polyp

Polyp i

Polyp i

 

Buksmärtor

Kolonstenos

duodenu

magsäcken

 

Illamående

Flatulens

m

 

 

Kräkningar

Tarmobstruktion

 

 

 

 

Stenos i

 

 

 

 

pankreasgången

 

 

 

 

Pankreatit

 

 

 

 

Tunntarmsstenos

 

 

Lever och gallvägar

 

Kolecystit

 

 

 

 

Akut kolecystit

 

 

Allmänna symtom

Reaktion vid

Perifert ödem

 

Vätskeretention

och/eller symtom vid

injektionstället

 

 

 

administreringsstället

 

 

 

 

Skador och förgiftningar

Komplikation till

 

 

 

och

gastrointestinal stomi

 

 

 

behandlingskomplikation

 

 

 

 

er

 

 

 

 

*Inkluderar följande föredragna termer: nasofaryngit, influensa, övre luftvägsinfektion och nedre luftvägsinfektion.

Inkluderar följande föredragna termer: pankreatit, akut pankreatit och kronisk pankreatit.

Inkluderar följande föredragna termer: hematom vid injektionsstället, rodnad vid injektionsstället, smärta vid injektionsstället, svullnad vid injektionsstället och blödning vid injektionsstället.

* Gastrointestinala stomikomplikationer (stomisvullnad och relaterade komplikationer) betraktas snarare som ett tecken på effekt än som en biverkning.

Beskrivning av valda biverkningar

Immunogenicitet

I enlighet med de potentiellt immunogena egenskaperna hos läkemedel som innehåller peptider, kan administrering av Revestive potentiellt utlösa utvecklingen av antikroppar. Baserat på integrerade data från två kliniska prövningar hos vuxna med korttarmssyndrom (en randomiserad placebokontrollerad prövning under 6 månader följt av en öppen studie under 24 månader) var utvecklingen av antikroppar mot teduglutid hos patienter som fick subkutan administrering av 0,05 mg/kg teduglutid en gång dagligen 3 % (2/60) i månad 3, 17 % (13/77) i månad 6, 24 % (16/67) i månad 12, 33 % (11/3) i månad 24 och 48 % (14/29) i månad 30. I fas III-studier på patienter med korttarmssyndrom som behandlades med teduglutid under ≥ 2 år, utvecklade 28 % av patienterna antikroppar mot

E. coli-protein (protein från värdcellen som är kvar efter tillverkningen). Bildandet av antikroppar har inte förknippats med kliniskt relevanta säkerhetsrisker, minskad effekt eller förändrad farmakokinetik hos Revestive.

Reaktioner vid injektionsstället

Reaktioner vid injektionsstället inträffade hos 26 % av patienterna med korttarmssyndrom som behandlades med teduglutid, jämfört med 5 % av patienterna i placeboarmen. De reaktioner som rapporterades var hematom, rodnad, smärta, svullnad och blödning vid injektionsstället (se även avsnitt 5.3). De flesta reaktionerna var av måttlig svårighetsgrad och inga ledde till läkemedelsutsättning.

C-reaktivt protein

Små ökningar av C-reaktivt protein på cirka 25 mg/l har observerats under de sju första dagarna av teduglutid-behandlingen, vilket minskade kontinuerligt under de pågående dagliga injektionerna. Efter 24 veckors behandling med teduglutid visade patienten en liten ökning av C-reaktivt protein på ungefär 1,5 mg/l i genomsnitt. Dessa förändringar var inte associerade med några förändringar av andra laboratorievärden och inte heller med några rapporterade kliniska symtom. Det förelåg inga kliniskt relevanta genomsnittliga ökningar av C-reaktivt protein från baslinje efter långvarig behandling med teduglutid i upp till 30 månader.

Pediatrisk population

I en slutförd klinisk studie rekryterades 37 pediatriska patienter (i åldern 1 till 14 år) och exponerades för teduglutid under en period på 12 veckor. Ingen patient avbröt studien på grund av en biverkning. Totalt sett var säkerhetsprofilen för teduglutid hos barn och ungdomar (1-17 år) likartad med den för vuxna. Följande biverkningar rapporterades med högre frekvens hos pediatriska patienter jämfört med vuxna: trötthet (mycket vanliga), smärtsam tarmtömning (mycket vanliga) och yrsel (vanliga). Säkerhetsdatabasen för barn och ungdomar är dock begränsad.

Långsiktiga säkerhetsdata är ännu inte tillgängliga för denna pediatriska population. Inga data är tillgängliga för barn under 1 års ålder.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Den högsta dosen teduglutid som studerades under den kliniska utvecklingen var 86 mg/dag under 8 dagar. Inga oväntade systemiska biverkningar observerades (se avsnitt 4.8).

I händelse av en överdos ska patienten övervakas noggrant av en läkare.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel för matsmältning och ämnesomsättning, övriga medel för matsmältning och ämnesomsättning, ATC-kod: A16AX08.

Verkningsmekanism

Den naturligt förekommande glukagonliknande peptid-2 (GLP-2) är en peptid som utsöndras av tarmens L-celler och ökar blodflödet i tarmar och portasystemet, hämmar utsöndring av magsyra och minskar tarmrörelserna. Teduglutid är en analog till GLP-2. I flera icke-kliniska studier har teduglutid visats bevara slemhinnans integritet genom att främja reparation och normal tillväxt hos tarmen via en ökning av höjden hos tarmvilli och kryptdjupet.

Farmakodynamisk effekt

I likhet med GLP-2 är teduglutid en peptid med 33 aminosyror, men där aminosyran alanin bytts ut till glycin vid position två sett från N-terminalen. Denna enda ändring av aminosyrasekvens jämfört med den hos naturligt förekommande GLP-2 ger resistens mot in vivo-nedbrytning via enzymet dipeptidylpeptidas-IV (DPP-IV), vilket leder till förlängd halveringstid. Teduglutid ökar höjden hos tarmvilli och kryptdjupet i tarmepitelet.

Baserat på fynden från de prekliniska studierna (se avsnitt 4.4 och 5.3) och den föreslagna verkningsmekanismen med trofiska effekter på tarmslemhinnan, förefaller det finnas en risk för att främja tunntarms- och/eller kolonneoplasi. De kliniska studier som har genomförts kunde varken utesluta eller bekräfta en sådan ökad risk. Flera fall av godartade kolorektala polyper inträffade under försöken, dock var frekvensen inte högre jämfört med placebobehandlade patienter. Förutom behovet av att ta bort polyper med koloskopi vid tidpunkten för inledandet av behandling (se avsnitt 4.4), bör varje patient bedömas med avseende på behovet av förstärkt övervakning baserat på patientens egenskaper (t.ex. ålder, bakomliggande sjukdom, tidigare förekomst av polyper och så vidare).

Klinisk effekt

Vuxna

Teduglutid studerades hos 17 patienter med korttarmssyndrom. De indelades i fem behandlingsgrupper som fick doser om 0,03, 0,10 eller 0,15 mg/kg teduglutid en gång dagligen eller 0,05 eller 0,075 mg/kg två gånger dagligen i en 21 dagar lång öppen, multicenter, dosintervallstudie. Behandlingen ledde till ökad absorption av vätska i mag-tarmkanalen med ungefär 750–1000 ml/dag, med förbättrad absorption av makronäringsämnen och elektrolyter, minskad mängd stomi- eller fecesvätska och minskad utsöndring av makronäringsämnen, samt ökad strukturell och funktionell adaptation av tarmslemhinnan. De strukturella adaptationerna var övergående och återgick till baslinjen inom tre veckor från avslutad behandling.

I en pivotal, dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie på patienter med korttarmssyndrom som krävde parenteral nutrition var 43 patienter randomiserade till en 0,05 mg/kg/dag dosering av teduglutid och 43 patienter fick placebo i upp till 24 veckor.

Andelen patienter behandlade med teduglutid som uppnådde 20–100 % minskning av parenteral nutrition vid vecka 20 och 24, var statistiskt signifikant högre jämfört med dem som fick placebo (27 av 43 patienter, 62,8 % jämfört med 13 av 43 patienter, 30,2 %, p=0,002). Behandling med teduglutid resulterade i en minskning av behovet av parenteral nutrition med 4,4 l/vecka (från en baslinje före behandlingen på 12,9 liter) jämfört med 2,3 l/vecka (från en baslinje före behandling på 13,2 liter) för placebo efter 24 veckor. Tjugoen (21) patienter behandlade med teduglutid (48,8 %) jämfört med

9 placebopatienter (20,9 %) kunde minska administrering av parenteral nutrition (p=0,008) med minst en dag.

Nittiosju (97) procent av de patienter (37 av 39 patienter behandlade med teduglutid) som fullföljde den placebokontrollerade studien ingick i en långvarig förlängningsstudie där alla patienter fick 0,05 mg/kg Revestive dagligen i upp till ytterligare 2 år. Totalt 88 patienter deltog i denna

förlängningsstudie, varav 39 behandlades med placebo och 12 ingick i den tidigare studien, men var inte randomiserade; 65 av 88 patienter slutförde förlängningsstudien. Det förelåg fortsatta bevis på ökat svar på behandling i upp till 2,5 år i alla grupper exponerade för teduglutid avseende volymreduktion av parenteral nutrition, ökning av antalet dagar per vecka utan parenteral nutrition och åstadkommande av avvänjning från parenteralt stöd.

Trettio (30) av de 43 teduglutid-behandlade patienterna från den pivotala studien som skrevs in i förlängningsstudien slutförde sammanlagt 30 månaders behandling. Av dessa uppnådde 28 patienter (93 %) en 20-procentig eller större reduktion av parenteralt stöd. Av responders i den pivotala studien som slutförde förlängningsstudien, upprätthöll 21 av 22 (96 %) sitt svar på teduglutid efter ytterligare 2 år av kontinuerlig behandling.

Den genomsnittliga reduktionen i parenteral nutrition (n=30) var 7,55 l/vecka (65,6 % reduktion från baslinje). Tio (10) patienter avvandes från parenteralt stöd medan de fick teduglutid-behandling i

30 månader. Patienter fick teduglutid även om de inte längre erfordrade parenteralt stöd. Dessa 10 patienter hade erfordrat parenteralt nutritionsstöd i 1,2 till 15,5 år, och hade före teduglutid- behandling krävt mellan 3,5 l/vecka och 13,4 l/vecka av parenteralt nutritionsstöd. Vid slutet av

studien uppnådde 21 (70 %), 18 (60 %) och 18 (60 %) av de 30 som slutförde studien en reduktion av parenteralt stöd på 1 respektive 2 och 3 dagar per vecka.

Av de 39 placebo-patienterna slutförde 29 av dem 24 månader av behandling med teduglutid. Den genomsnittliga reduktionen av parenteral nutrition var 3,11 l/vecka (en ytterligare reduktion på 28,3 %). Sexton (16, 55,2 %) av de 29 som slutförde behandlingen uppnådde en 20-procentig eller

större reduktion av parenteral nutrition. Vid slutet av studien uppnådde 14 (48,3 %), 7 (24,1 %) och 5 (17,2 %) patienter en reduktion av parenteral nutrition på 1 respektive 2 och 3 dagar per vecka. Två (2) patienter avvandes från parenteralt stöd medan de fick teduglutid.

Av de 12 patienterna som inte randomiserades i den pivotala studien slutförde 6 av dem 24 månaders behandling med teduglutid. Den genomsnittliga reduktionen av parenteral nutrition var 4,0 l/vecka (39,4 % reduktion från baslinje – början på förlängningsstudien) och 4 av de 6 (66,7 %) som slutförde studien uppnådde en 20-procentig eller större reduktion av parenteralt stöd. Vid slutet av studien uppnådde 3 (50 %), 2 (33 %) och 2 (33 %) en reduktion av parenteral nutrition på 1 respektive 2 och 3 dagar per vecka. En patient avvandes från parenteralt stöd medan han/hon fick teduglutid.

I en annan dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie på patienter med korttarmssyndrom och som erfordrade parenteral nutrition, fick patienterna en teduglutid-dos på 0,05 mg/kg/dag (n = 35) eller 0,10 mg/kg/dag (n = 32) eller placebo (n = 16) under upp till 24 veckor.

Den primära effektanalysen av studieresultaten visade ingen statistiskt signifikant skillnad mellan gruppen som fick teduglutid 0,10 mg/kg/dag och gruppen som fick placebo, medan andelen patienter som fick den rekommenderade teduglutid-dosen på 0,05 mg/kg/dag och som kunde minska parenteral nutrition med minst 20 % vid vecka 20 och 24 var statistiskt signifikant högre jämfört med dem som fick placebo (46 % mot 6,3 %, p < 0,01). Behandling med teduglutid ledde till en minskning av behovet av parenteral nutrition vid vecka 24 med 2,5 l/vecka (från en baslinje före behandlingen på 9,6 liter) jämfört med 0,9 l/vecka för placebo (från en baslinje före behandlingen på 10,7 liter).

Behandling med teduglutid ledde till en ökning av det absorberande epitelet genom att signifikant inducera en ökning av tarmvillihöjden i tunntarmen.

Sextiofem (65) patienter inkluderades i en uppföljningsstudie av korttarmssyndrom under upp till ytterligare 28 veckors behandling. Patienter som behandlades med teduglutid fick samma dos som tidigare under hela förlängningsfasen, medan patienter som tidigare fick placebo randomiserades till aktiv behandling med 0,05 eller 0,10 mg/kg/dag.

För patienterna som minskat sin parenterala nutrition med minst 20 % vid vecka 20 och 24 i den inledande studien, kvarstod denna effekt hos 75 % av patienterna på teduglutid efter upp till 1 års sammanhängande behandling.

Den genomsnittliga minskningen av den parenterala nutritionsvolymen var 4,9 l/vecka (52 % minskning från baslinjen) efter ett års sammanhängande teduglutid-behandling.

Två (2) patienter som fick den rekommenderade dosen av teduglutid kunde sluta med parenteral nutrition vid vecka 24. Ytterligare en patient i uppföljningsstudien kunde sluta med parenteral nutrition.

Pediatrisk population

Teduglutid studerades i en 12 veckor lång, öppen, klinisk studie på 42 pediatriska patienter i åldern 1 år till och med 14 år med SBS som var beroende av parenteral nutrition. Målen med studien var att utvärdera säkerhet, tolerabilitet och effekt för teduglutid jämfört med standardvård. Tre (3) doser av

teduglutid, 0,0125 mg/kg/dag (n=8), 0,025 mg/kg/dag (n=14) och 0,05 mg/kg/dag (n=15), undersöktes i 12 veckor. Fem (5) patienter rekryterades till en standardvårdkohort.

Fullständig avvänjning

Tre patienter (3/15, 20 %) på den rekommenderade teduglutiddosen avvandes från parenteral nutrition vid vecka 12. Efter en läkemedelsfri period (washout) på 4 veckor hade två av dessa patienter återigen satts in på parenteralt nutritionsstöd.

Reduktion av parenteral nutritionsvolym

Medelförändringen av parenteral nutritionsvolym från baslinjen vid vecka 12 i ITT-populationen baserad på förskrivningsdata från läkare var −2,57 (± 3,56) l/vecka, motsvarande en medelminskning på −39,11 % (± 40,79), jämfört med 0,43 (± 0,75) l/vecka, motsvarande en ökning på 7,38 % (±12,76) i standardvårdkohorten. Vid vecka 16 (4 veckor efter avslutad behandling) var reduktionerna av parenteral nutritionsvolym fortfarande märkbara men lägre än vad som observerades vid vecka 12 när patienterna fortfarande stod på teduglutid (medelsänkning på −31,80 % [± 39,26] jämfört med en ökning på 3,92 % [±16,62] i standardvårdgruppen).

Reduktion av kalorier i parenteral nutrition

Vid vecka 12 fanns en medelförändring på −35,11 % (± 53,04) från baslinjen av kaloriförbrukning i parenteral nutrition i ITT-populationen baserat på förskrivningsdata från läkare. Den motsvarande förändringen i standardvårdkohorten var 4,31 % (±5,36). Vid vecka 16 fortsatte kaloriförbrukningen i parenteral nutrition att minska med procentuella medelförändringar från baslinjen på −39,15 %

(± 39,08) jämfört med −0,87 % (± 9,25) för standardvårdkohorten.

Ökning av enteral nutritionsvolym

Baserat på förskrivningsdata var medelförändringen i procent från baslinjen vid vecka 12 av enteral volym i ITT-populationen 25,82 % (±41,59) jämfört med 53,65 % (±57,01) i standardvårdkohorten. Vid vecka 16 visade både teduglutid- och standardvårdkohorten en ökning av enteral volym.

Ökning av enterala kalorier

Ökningarna av enteral nutritionsvolym motsvarade ökningar av enterala kalorier, vilka var högst vid den rekommenderade dosen. Vid vecka 12 i ITT-populationen var den procentuella ökningen från baslinjen av förskrivna enterala kalorier 58,80 % (± 64,20) jämfört med 57,02 % (± 55,25) i standardvårdkohorten. Vid vecka 16 fortsatte det enterala kaloriintaget att öka med procentuella förändringar från baslinjen på 64,57 % (± 57,53) jämfört med 59,63 % (± 52,62) i standardvårdkohorten.

Reduktion av infusionstid

Medelsänkningen från baslinjen vid vecka 12 av antalet dagar/veckor med parenteral nutrition i ITT- populationen baserat på förskrivningsdata från läkare var −1,36 (± 2,37) dagar/vecka motsvarande en procentuell sänkning på −24,49 % (± 42,46). Det skedde ingen förändring från baslinjen i standardvårdkohorten. Fyra patienter (26,7 %) på den rekommenderade teduglutiddosen uppnådde en reduktion på minst 3 dagar av de parenterala nutritionsbehoven.

Vid vecka 12, baserat på data från patientdagboken, visade patienter procentuella medelförändringar på 35,55 % (± 35,23) timmar per dag jämfört med baslinjen, vilket motsvarade reduktioner av timmarna/dag med användning av parenteral nutrition på −4,18 (± 4,08), medan patienter i standardvårdkohorten visade minimal förändring av denna parameter vid samma tidpunkt.

Inga nya oväntade säkerhetssignaler observerades i denna prövning.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Revestive för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av korttarmssyndrom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Teduglutid absorberades snabbt från subkutana injektionsställen med de högsta plasmanivåerna ungefär 3–5 timmar efter administreringen för samtliga dosnivåer. Den absoluta biotillgängligheten för subkutan teduglutid är hög (88 %). Ingen ackumulering av teduglutid observerades efter upprepad subkutan administrering.

Distribution

Efter subkutan administrering har teduglutid en synbar distributionsvolym på 26 liter hos patienter med korttarmssyndrom.

Metabolism

Teduglutids metabolism är inte helt klarlagd. Eftersom teduglutid är en peptid är det troligt att den följer den allmänna principen för peptidmetabolism.

Eliminering

Teduglutid har en halveringstid för terminal eliminering på ungefär 2 timmar. Efter intravenös administrering var plasmaclearance för teduglutid ungefär 127 ml/h/kg, vilket motsvarar den glomerulära filtrationshastigheten (GFR). Den renala elimineringen bekräftades i en studie som undersökte farmakokinetiken hos patienter med nedsatt njurfunktion. Ingen ackumulering av teduglutid observerades efter upprepade subkutana administreringar.

Doslinjäritet

Hastigheten och omfattningen av teduglutids absorption är dosproportionell vid enskilda och upprepade subkutana doser upp till 20 mg.

Farmakokinetik hos särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Efter subkutan administrering påvisades likartad Cmax för teduglutid över åldersgrupper genom farmakokinetisk populationsmodellering. Man såg emellertid en lägre exponering (AUC) och kortare halveringstid hos pediatriska patienter i åldern 1 till 17 år jämfört med vuxna. Den farmakokinetiska profilen för teduglutid i denna pediatriska population, utvärderad med clearance och distributionsvolym, skilde sig från den som observerades hos vuxna efter korrigering för kroppsvikt. Specifikt minskar clearance i takt med stigande ålder från 1 år till vuxen ålder. Det finns inga tillgängliga data för pediatriska patienter med måttligt till gravt nedsatt njurfunktion och terminal njursjukdom.

Kön

Inga kliniskt signifikanta skillnader mellan könen observerades i kliniska studier.

Äldre

I en fas I-studie upptäcktes inga skillnader i teduglutids farmakokinetik mellan friska försökspersoner yngre än 65 år och äldre än 65 år. Erfarenheten hos patienter som är äldre än 75 år är begränsad.

Nedsatt leverfunktion

I en fas I-studie undersöktes effekten av nedsatt leverfunktion på teduglutids farmakokinetik efter subkutan administrering av 20 mg teduglutid. Den högsta exponeringen och den totala exponeringen för teduglutid efter enskilda subkutana doser på 20 mg var lägre (10–15 %) hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska matchade kontrollpersoner.

Nedsatt njurfunktion

I en fas I-studie undersöktes effekten av nedsatt njurfunktion på teduglutids farmakokinetik efter subkutan administrering av 10 mg teduglutid. Med progressivt försämrad njurfunktion upp till och med terminal njursjukdom ökade teduglutids primära farmakokinetikparametrar med upp till en faktor på 2,6 (AUCinf) och 2,1 (Cmax) jämfört med friska försökspersoner.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Hyperplasi i gallblåsan, gallgångarna inuti levern och bukspottkörtelgångar observerades i studier av kronisk och subkronisk toxicitet. Dessa observationer kunde potentiellt relateras till teduglutids förväntade farmakologi och var i varierande grad reversibla inom en återhämtningsperiod på 8 till 13 veckor efter långtidsadministrering.

Reaktioner vid injektionsstället

I prekliniska studier observerades svåra granulomatösa inflammationer som associerades till injektionsstället.

Karcinogenicitet/mutagenicitet

I standarduppsättningen av gentoxicitetstester svarade teduglutid negativt.

I en karcinogenicitetsstudie på råttor observerades behandlingsrelaterade benigna tumörer i gallgångsepitelet hos hanar som exponerades för plasmanivåer av teduglutid som var ungefär 32 och 155 gånger högre än de som sågs hos patienter som administrerades den rekommenderade dagliga dosen (en incidens på 1 av 44 respektive 4 av 48). Adenom i den jejunala tarmslemhinnan observerades hos 1 av 50 hanar och 5 av 50 hanar som exponerats för plasmanivåer av teduglutid som var ungefär 10 och 155 gånger högre än de som sågs hos patienter som administrerats den rekommenderade dagliga dosen. Utöver detta observerades ett jejunalt adenokarcinom hos en hanråtta som administrerats den lägsta testade dosen (djur: human plasmaexponering med en marginal på ungefär 10 gånger).

Reproduktions- och utvecklingstoxicitet

Reproduktions- och utvecklingstoxikologiska studier för teduglutid har utförts på råttor och kaniner vid subkutana doser på 0, 2, 10 och 50 mg/kg/dag. Teduglutid var inte förknippat med effekter på reproduktionsfunktionen, in utero eller utvecklingsparametrar som mättes i studier som undersökt fertilitet, embryo-/fosterutveckling samt pre- och postnatal utveckling. Farmakokinetiska data visade att teduglutid-exponeringen hos kaninfoster och diande råttungar var mycket låg.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Pulver

L-histidin

Mannitol

Natriumfosfatmonohydrat

Dinatriumfosfatheptahydrat

Natriumhydroxid (pH-justering)

Saltsyra (pH-justering)

Vätska

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3 Hållbarhet

Oöppnade injektionsflaskor 4 år.

Rekonstituerad produkt

Kemisk och fysisk stabilitet under användning har visat sig vara 3 timmar vid upp till 25 °C.

Ur mikrobiologisk synvinkel ska lösningen användas omedelbart, såvida inte beredningsmetoden förhindrar risken för mikrobiologisk kontaminering.

Om beredningen inte används omedelbart ligger ansvaret för förvaringstid och förhållanden under användning på användaren. Beredningen ska förvaras vid 2 till 8 °C i högst 24 timmar, såvida den inte har gjorts under kontrollerade och godkända aseptiska förhållanden.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C.

Får ej frysas.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Pulver

3 ml injektionsflaska (glas) med en gummipropp (brombutyl) innehållande 5 mg teduglutid.

Vätska

Förfylld spruta (glas) med en kolvstång (bromobutyl) innehållande 0,5 ml vätska.

Förpackningsstorlekar om 1 injektionsflaska med pulver med 1 förfylld spruta eller 28 injektionsflaskor med pulver med 28 förfyllda sprutor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Hur många injektionsflaskor som krävs för administrering av en dos ska baseras på den enskilda patientens vikt och den rekommenderade dosen på 0,05 mg/kg/dag. Läkaren bör vid varje besök väga patienten för att bestämma den dagliga dosen som ska administreras fram till nästa besök och patienten bör informeras om detta.

Tabeller med injektionsvolymer baserat på den rekommenderade dosen per kroppsvikt för både vuxna och pediatriska patienter tillhandahålls i avsnitt 4.2.

Den förfyllda sprutan måste sättas samman med beredningsnålen.

Lös upp pulvret i injektionsflaskan genom att tillsätta all vätska från den förfyllda sprutan.

Injektionsflaskan ska inte skakas, men kan rullas mellan handflatorna och försiktigt vändas upp och ner en gång. När det har bildats en klar, färglös lösning i injektionsflaskan, sugs lösningen upp i en injektionsspruta på 1 ml (eller en injektionsspruta på 0,5 ml eller mindre för pediatrisk användning) med en gradering på 0,02 ml eller mindre (ej inkluderat i förpackningen).

Om det erfordras två injektionsflaskor upprepas proceduren för den andra flaskan och den ytterligare lösningen sugs upp i injektionssprutan som innehåller lösningen från den första injektionsflaskan. Tryck ut och kassera eventuell volym som överskrider den förskrivna dosen i ml.

Lösningen måste injiceras subkutant i ett rengjort område på buken, eller om detta inte är möjligt, i låret (se avsnitt 4.2 Administreringssätt) med en fin nål för subkutan injektion.

Utförliga anvisningar för beredning och injektion av Revestive tillhandahålls i bipacksedeln.

Lösningen får inte användas om den är grumlig eller innehåller partiklar.

Endast för engångsbruk.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Alla nålar och sprutor ska kasseras i behållare för stickande och skärande avfall.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

5 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irland

Tel.: +800 6774 4357

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/12/787/001

EU/1/12/787/002

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 30 augusti 2012

Datum för den senaste förnyelsen:

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel